NO343907B1

NO343907B1 - Belagt tablett og fremgangsmåte for fremstilling derav

Info

Publication number: NO343907B1
Application number: NO20065870A
Authority: NO
Inventors: Divyakant Desai; Bing V Li
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2004-05-28
Filing date: 2006-12-15
Publication date: 2019-07-01
Also published as: SI1753406T2; HRP20161210T1; DK2298288T3; CN1988891B; SI1753406T1; RU2006146971A; AU2005249467B2; HRP20161210T4; PT1753406E; RS54929B1; CA2568391C; KR20070027560A; CN1988891A; CY1118162T1; CN102895208B; PE20060425A1; ME02643B; PT2298288T; US20140120163A1; US8628799B2

Description

Oppfinnelsens område

Foreliggende oppfinnelse angår en belagt tablett-formulering som omfatter en tablettkjerne belagt med en DPP4-hemmer, som er saxagliptin, og en fremgangsmåte for fremstilling av en slik belagt tablett-formulering.

Bakgrunn for oppfinnelsen

Forbindelsen med strukturen

eller dens HCl-salt,

(heretter den ovennevnte DPP4-hemmer eller saxagliptin) er en oralt aktiv, reversibel dipeptidylpeptidase-4-(DPP4) hemmer, som er et terapeutisk middel for behandling av type 2 diabetes mellitus som er beskrevet i US-patent nr.

6.395.767.

Etter inntak av et måltid blir det insulinotrope hormon GLP-1 frigjort, noe som i sin tur bevirker insulinfrigjøring fra bukspyttkjertelen. Noe av GLP-1 blir inaktivert av DPP4 til stede i plasma og det intestinale kapillær-endotel. Derfor vil mer GLP-1, hvis DPP4 blir hemmet, være tilgjengelig til å aktivere insulinfrigjøring fra bukspyttkjertelen. Fordelen med denne mekanismen ved insulinfrigjøring, er at insulin blir utskilt bare som respons på et måltid. Derfor vil problemer med hypoglykemi forbundet med andre diabetesmedikamenter være mindre sannsynlig med en DPP4-hemmer.

Ovennevnte DPP4-hemmer er en labil forbindelse som har tilbøyelighet til en intra-molekylær cyklisering, som vist nedenfor.

DP PPP4-4in-hi ebimtormer C Cyykclliisck am amidiindein

Dannelse av cyklisk amidin (CA)

Det resulterende, nedbrytende, cykliske amidin (hovedsakelig cis-cyklisk amidin (CA)), er ikke terapeutisk aktivt, og derfor er dannelse av det ikke ønskelig. Denne cykliseringsreaksjon kan forekomme både i faststoff-tilstand og løsningstilstand. Graden av intra-molekylær cyklisering blir akselerert når formuleringene blir utsatt for vanlig anvendte bearbeidingsaktiviteter, så som våtgranulering, valsekompaktering eller tablettering. I tillegg kan de mest vanlig anvendte tilsetningsmidler, når de blir blandet med denne forbindelse, akselerere graden av cyklisering. Videre øker nivået av cis-cyklisk amidin når forholdet mellom medikament og tilsetningsmiddel øker, og gir flere utfordringer for doseformer med lav styrke. Gitt disse egenskaper til molekylet, er fremstilling av en konvensjonell tablettdoseform for DPP4-hemmeren, som er en foretrukket doseform, ikke et mulig valg.

For tiden blir kapselformuleringer inneholdende en tørrblanding av DPP4-hemmeren og vanlig anvendte tilsetningsmidler fremstilt i liten skala og anvendt i kliniske undersøkelser. Oppskalering av kapselformuleringer inneholdende DPP4-hemmeren vil også være problematisk, siden det vil involvere maling for å kontrollere partikkelstørrelsen til DPP4-hemmeren, slik at kapsler med lavere styrke blir fremstilt uten problemer med ensartet innhold.

I tillegg er mesteparten av de terapeutiske midler som én enkelt enhet eller som et kombinasjonsprodukt for behandling av diabetes, tilgjengelig som tablettdoseform. Siden en tablettdoseform ved anvendelse av en tradisjonell produksjonsprosess ikke er mulig for DPP4-hemmeren, vil produksjon av den med andre terapeutiske midler som en kombinasjonstablett, være enda mer

problematisk.

Således ser man at det helt klart er behov for stabile farmasøytiske formuleringer inneholdende medikamenter som utsettes for intra-molekylær cyklisering, noe som resulterer i dannelse av nedbrytningsprodukter så som cykliske amidiner, som ikke er terapeutisk aktive.

US-patent nr.6.395.767, Robl et al. (heretter Robl et al.), beskriver cyklopropyl-kondensert pyrrolidin-baserte dipeptidylpeptidase IV-hemmere (DPP4-hemmere) som omfatter forbindelser som har strukturen

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori det farmasøytisk akseptable salt kan være hydrokloridsaltet eller trifluoreddiksyresaltet.

Robl et al. beskriver at DPP4-hemmerne, omfattende dem angitt ovenfor, kan formuleres som tabletter, kapsler, granuler eller pulvere.

Kort beskrivelse av oppfinnelsen

I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes det en belagt tablett som kan omfatte et medikament som utsettes for intra-molekylær cyklisering, men som er overraskende stabilt under normale lagringsbetingelser, dvs. ved 30 ºC og 60% relativ fuktighet.

Den belagte tabletten ifølge oppfinnelsen omfatter en tablettkjerne (også referert til som en “kjerne”, “tablettkjerne”, “placebo”, “placebokjernetablett”, “tablettkjernepreparat” eller “kjernepreparat”), og

a) et belegningssjikt lagt på kjernen, idet belegningssjiktet er et indre forseglende belegg som omfatter en PVA-basert polymer;

b) et andre belegningssjikt, plassert over det indre, forseglende belegg, hvor det andre belegningssjikt omfatter et medikament som er saxagliptin eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav og en PVA-basert polymer; og

c) et ytre, beskyttende belegningssjikt, plassert over det andre belegningssjiktet, dannet av minst én belegningspolymer, som fortrinnsvis er den samme belegningspolymer som i det andre belegningssjiktet og det indre, forseglende belegg, men som ikke nødvendigvis behøver å omfatte de samme mengder av en slik polymer, og omfattende en PVA-basert polymer.

Medikamentet er DPP4-hemmeren med strukturen

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, slik som HCl-saltet, også referert til som forbindelse A.

Den belagte tablett ifølge oppfinnelsen omfatter en tablettkjerne,

a) et indre, forseglende belegningssjikt som omfatter en belegningspolymer-formulering som omfatter er en polyvinylalkohol (PVA) basert polymer;

b) et andre belegningssjikt plassert over det forseglende belegningssjikt a) som omfatter et medikament som er saxagliptin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en belegningspolymer-formulering som omfatter en PVA-basert polymer, og fortrinnsvis den samme som belegningspolymeren i det indre, forseglende belegningssjikt.

De ovennevnte belegningssjikt blir fortrinnsvis påført tablettkjernen ved sprøytebelegning på tablettkjernen.

Det ytre, beskyttende eller tredje belegningssjikt blir belagt over det andre belegningssjiktet (som inneholder medikamentet), og vil fungere som et beskyttende lag. Det tredje eller beskyttende belegningssjikt kan fortrinnsvis omfatte lignende komponenter som i det andre belegningssjikt, bortsett fra at det ikke vil omfatte et medikament, men kan eventuelt omfatte ett eller flere fargemidler, og må ikke nødvendigvis omfatte de samme mengder av slike komponenter. Eventuelt kan et fjerde sjikt (som omfatter lignende komponenter som i det tredje sjiktet), inneholdende fargemidler og en belegningspolymer, også påføres for å skille mellom tabletter med forskjellig styrke. Det første, andre, tredje og fjerde belegningssjikt kan dannes omfattende de samme belegningspolymerer.

Det er funnet at de belagte tablettene ifølge oppfinnelsen viser overlegen kjemisk stabilitet sammenlignet med tradisjonelle tabletter fremstilt ved anvendelse av konvensjonelle tørrgranulerings- eller våtgranuleringsteknikker.

Fremgangsmåten med belegning vil også lette fremstilling av en kombinasjonsformulering av et problematisk medikament med et annet medikament, ved å anvende den andre medikamenttabletten som en utgangstablett (istedenfor tablettkjernen eller placeboet nevnt ovenfor), og påføre det indre, forseglende belegget og det andre belegget inneholdende det problematiske medikamentet og belegningspolymeren, og det ytre, beskyttende belegg over den andre medikamenttabletten.

De belagte tablettene ifølge oppfinnelsen kan fortrinnsvis fremstilles ved anvendelse av perforerte digelbelegningsanordninger. Fluidsjiktbelegning og sprøytebelegning kan også anvendes.

I tillegg tilveiebringes det, i henhold til foreliggende oppfinnelse, en fremgangsmåte for fremstilling av den belagte tablett ifølge oppfinnelsen, idet fremgangsmåten omfatter trinnene:

a) å tilveiebringe en tablettkjerne;

b) å belegge tabletten med en indre, forseglende belegningssjikt-formulering som omfatter minst én PVA-basert belegningspolymer;

c) å tørke den belagte tablett for å danne et indre, forseglende belegg på denne;

d) å belegge den sådan belagte tablett med en andre belegningssjiktformulering som omfatter medikament som er saxagliptin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og minst én PVA-basert belegningspolymer;

e) å tørke den sådan belagte tablett for å danne et andre belegningssjikt på denne;

f) å belegge den sådan belagte tablett med en tredje, ytre, beskyttende belegningssjikt-formulering som omfatter minst én PVA-basert belegningspolymer; og

g) å tørke den sådan belagte tablett for å danne den belagte tablett ifølge oppfinnelsen.

Den sådan belagte tablett kan eventuelt belegges med et fjerde, ytre, beskyttende belegningssjikt som omfatter minst én belegningspolymer og fargemiddel.

I en foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, vil den indre, forseglende belegningssjikt-formulering, den andre belegningssjiktformulering og den/de ytre, beskyttende belegningssjikt-formulering(er) hver bli påført som en suspensjon av belegningspolymeren i et belegningsløsningsmiddel.

Det tredje og fjerde, ytre, beskyttende belegningssjikt behøver ikke omfatte et medikament (selv om det, om ønsket, kan det), og kan dannes av de andre komponentene i det første belegningssjikt og/eller andre belegningssjikt. Det andre belegningssjikt kan være dannet av komponentene i det første belegningssjikt og/eller tredje og/eller fjerde belegningssjikt, men ikke nødvendigvis de samme mengder av slike komponenter.

Ved fremstilling av den belagte tablett ifølge oppfinnelsen, blir belegningssuspensjoner som omfatter belegningspolymer i vann fremstilt. Andre belegningsløsningsmidler som kan anvendes omfatter etanol, metanol og isopropylalkohol, idet vann er foretrukket. Tabletter som er placebo (inneholder ikke noe medikament) og utgjør tablettkjerner, blir belagt med den indre, forseglende belegningssuspensjon og tørket. Den andre belegningssjiktsuspensjonen som inneholder medikament og belegningspolymer, blir påført over de sådan belagte tabletter, som deretter blir tørket.

Den belagte tablett ifølge oppfinnelsen skal omfatte et ytre, beskyttende sjikt, for hvilket det blir fremstilt en belegningssuspensjon, som i tilfellet med den indre, forseglende belegningssuspensjon, men uten medikament. Belegningssuspensjonen vil deretter bli belagt på de tidligere belagte tabletter, som beskrevet for det indre, forseglende belegg og det andre belegg, for å danne et beskyttende belegningssjikt på dem.

De belagte tablettene ifølge oppfinnelsen er nyttige ved behandling av pattedyr, så som mennesker, hunder og katter, for type II diabetes.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Tablettkjernen eller placeboet anvendt i den belagte tablett ifølge oppfinnelsen, vil omfatte konvensjonelle farmasøytiske tilsetningsmidler for å muliggjøre dannelse av en farmasøytisk akseptabel tablettkjerne i faststoff-form. Tablettkjernen kan være i form av en tablett, kule, liten perle, eller pille, idet alle de ovennevnte blir kollektivt referert til som en tablettkjerne.

Den belagte tabletten ifølge oppfinnelsen vil inneholde medikament, som er den ovennevnte DPP4-hemmer saxagliptin, i en mengde innen området fra 0,1 til 70 vekt%, og fortrinnsvis fra 1 til 50 vekt% av tablettkjernen.

Tablettkjernen anvendt i den belagte tablett ifølge oppfinnelsen, vil fortrinnsvis inneholde:

a) minst ett fyllmiddel eller fyllstoff;

b) eventuelt minst et bindemiddel;

c) eventuelt minst ett desintegreringsmiddel; og

d) fortrinnsvis, men eventuelt, minst ett glattemiddel;

hvori:

a) fyllmiddelet eller fyllstoffet er til stede i en mengde innen området fra 1 til 95 vekt%, fortrinnsvis fra 10 til 85 vekt%;

b) bindemidlet er til stede i en mengde innen området fra 0 til 20 vekt%, fortrinnsvis fra 1 til 10 vekt%;

c) desintegreringsmidlet er til stede i en mengde innen området fra 0 til 20 vekt%, og fortrinnsvis fra 0,25 til 10 vekt%; og

d) glattemidlet er til stede i en mengde innen området fra 0 til 5 vekt%, fortrinnsvis fra 0,2 til 2 vekt%,

idet alle de ovennevnte vekt%-verdiene er basert på vekten av tablettkjernen.

Det er foretrukket at fyllmidlene er mikrokrystallinsk cellulose og laktosemonohydrat;

desintegreringsmidlet er krysskarmellose-natrium; og

glattemidlet er magnesiumstearat.

Tablettkjernene til stede i de belagte tablettene ifølge foreliggende oppfinnelse, kan fremstilles ved hjelp av en rekke fremgangsmåter og rekkefølge for tilsetning av tilsetningsmidler. Anvendbarheten av disse formuleringene er ikke begrenset til en spesifikk doseform eller produksjonsprosess. Tablettkjerner kan fremstilles ved våtgranulering, tørrgranulering, direkte blanding, eller en hvilken som helst annen farmasøytisk akseptabel fremgangsmåte.

I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes det en foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av tablettkjernene anvendt i de belagte tablettene ifølge oppfinnelsen, som omfatter trinnene å blande ett eller flere tilsetningsmidler, så som fyllmidler, eventuelt bindemiddel og eventuelt desintegreringsmiddel. Et glattemiddel vil fortrinnsvis bli tilsatt blandingen for å lette tablettdannelsen.

Fyllmidlene eller fyllstoffene vil være til stede i tablettkjernepreparatene ifølge oppfinnelsen i en mengde innen området fra 1 til 95 vekt%, og fortrinnsvis fra 10 til 85 vekt% av kjernepreparatet. Eksempler på fyllmidler eller fyllstoffer egnet for anvendelse her omfatter, men er ikke begrenset til, cellulosederivater, så som mikrokrystallinsk cellulose eller trecellulose, laktose, sukrose, stivelse, pregelatinert stivelse, dekstrose, mannitol, fruktose, xylitol, sorbitol, maisstivelse, modifisert maisstivelse, uorganiske salter, så som kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat, dikalsiumfosfat, kalsiumsulfat, dekstrin/dekstrater, maltodekstrin, komprimerbare sukkere, og andre kjente fyllmidler eller fyllstoffer, og/eller blandinger av to eller flere derav, fortrinnsvis mikrokrystallinsk cellulose.

Bindemidlet vil eventuelt være til stede i de farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelse i en mengde innen området fra 0 til 20% vekt, fortrinnsvis fra 1 til 10 vekt%, av kjernepreparatet. Eksempler på bindemidler egnet for anvendelse her omfatter, men er ikke begrenset til, hydroksypropylcellulose, maisstivelse, pregelatinert stivelse, modifisert maisstivelse, polyvinylpyrrolidon (PVP) (molekylvekt i området fra 5.000 til 1.000.000, fortrinnsvis ca.40.000), hydroksypropyl-metylcellulose (HPMC), laktose, akasiegummi, etylcellulose, celluloseacetat, så vel som et voksbindemiddel, så som karnaubavoks, paraffin, spermasett, polyetylener eller mikrokrystallinsk voks, så vel som annet konvensjonelt bindemiddel og/eller blandinger av to eller flere derav, fortrinnsvis hydroksypropylcellulose.

Desintegreringsmidlet vil eventuelt være til stede i det farmasøytiske preparatet ifølge oppfinnelsen i en mengde innen området fra 0 til 20 vekt%, fortrinnsvis fra 0,25 til 10 vekt%, av kjernepreparatet. Eksempler på desintegreringsmidler egnet for anvendelse her omfatter, men er ikke begrenset til, krysskarmellose-natrium, krysspovidon, stivelse, potetstivelse, pregelatinert stivelse, maisstivelse, natriumstivelsesglykolat, mikrokrystallinsk cellulose, lav substituert hydroksypropylcellulose eller annet kjent disintegreringsmiddel, fortrinnsvis krysskarmellose-natrium.

Glattemidlet vil optimalt være til stede i det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen i en mengde innen området fra 0,1 til 5 vekt%, fortrinnsvis fra 0,2 til 2 vekt%, av kjernepreparatet. Eksempler på tabletteringsglattemidler egnet for anvendelse her omfatter, men er ikke begrenset til, magnesiumstearat, sinkstearat, kalsiumstearat, talk, karnauba-voks, stearinsyresyre, palmitinsyre, natriumstearylfumarat eller hydrogenerte vegetabilske oljer og fett, eller andre kjente tabletteringsglattemidler, og/eller blandinger av to eller flere derav, fortrinnsvis magnesiumstearat.

Den indre, forseglende belegningssjikt-formulering (også referert til som det første belegningssjikt) vil omfatte opptil 95% polymer, basert på vekten av det indre, forseglende belegningssjikt, og kan fremstilles som beskrevet ovenfor.

Formuleringen vil inneholde minst én belegningssjiktpolymer og et belegningsløsningsmiddel som beskrevet ovenfor, som fortrinnsvis er vann, som blir anvendt for bearbeiding og fjernet ved tørking. Belegningssjiktpolymeren kan være hydroksypropyl-metylcellulose, polyvinylalkohol (PVA), etylcellulose, metakrylsyre-polymerer eller hydroksypropylcellulose, fortrinnsvis PVA.

Belegningssjiktet kan også eventuelt omfatte en mykner, så som triacetin, dietylftalat, tributylsebacat eller polyetylenglykol (PEG), fortrinnsvis PEG; og et anti-klebemiddel eller flytfremmende middel, så som talk, røksilika eller magnesiumstearat, et opasitetsmiddel, så som titandioksid. Belegningssjiktet kan også omfatte jernoksid-baserte fargemidler. Belegningsmaterialet er kommersielt tilgjengelig under handelsnavnet Opadry ® HP eller Opadry ® II hvit.

Den andre belegningssjikt-formuleringen vil fortrinnsvis ha lik sammensetning som den første belegningssjikt-formuleringen, selv om den vil omfatte medikament, fortrinnsvis DPP4-hemmeren, i en mengde innen området fra 0,5 til 70%, fortrinnsvis fra 30 til 50 vekt%, basert på vekten av det andre belegningssjikt.

Det tredje, ytre, beskyttende belegningssjikt vil fortrinnsvis ha lik sammensetning som det første belegningssjikt.

Det fjerde belegningssjikt, når det er til stede, vil fortrinnsvis ha lik sammensetning som det tredje, ytre, beskyttende belegningssjikt, og vil omfatte fargemiddel etter ønske, så som innen området fra 0,5 til 5,0 vekt%, basert på vekten av det fjerde belegningssjikt.

Det indre, forseglende belegningssjikt vil fortrinnsvis være dannet av belegningssjiktpolymer i en mengde innen området fra 10 til 95%, fortrinnsvis fra 20 til 90 vekt%, av det indre, forseglende belegningssjikt, eventuelt mykner i en mengde innen området fra 10 til 30%, fortrinnsvis fra 15 til 20 vekt% av belegningssjiktet, og anti-klebemiddel eller flytfremmende middel i en mengde innen området fra 15 til 30%, fortrinnsvis fra 10 til 15 vekt%, av det indre, forseglende belegningssjikt.

Det andre belegningssjikt vil være fortrinnsvis være dannet av belegningssjiktpolymer i en mengde innen området fra 30 til 99,5%, fortrinnsvis fra 40 til 60 vekt% av det andre belegningssjikt, og medikament i en mengde innen området fra 0,25% til 70%, fortrinnsvis fra 20 til 50 vekt%, av det andre belegningssjikt.

Belegningssjiktpolymeren i det andre belegningssjikt vil være minst 5 mg med en 200 mg tablettkjerne, og medikamentet (saxagliptin) vil være minst 0,5 mg.

Det indre, forseglende belegningssjikt vil være til stede i en mengde innen området fra 1 til 5%, fortrinnsvis fra 1 til 3 vekt%, av den ferdig belagte tablett; det andre belegningssjikt (som inneholder medikament) vil være til stede i en mengde innen området fra 0,25 til 70%, fortrinnsvis fra 1 til 50 vekt%, av den ferdig belagte tablett, avhengig av styrke; og det tredje, ytre, beskyttende belegningssjikt, og eventuelt det fjerde sjikt vil hver være til stede i en mengde innen området fra 1 til 10%, fortrinnsvis fra 1 til 5 vekt%, av den ferdig belagte tablett.

Foretrukne belagte tablettformuleringer i henhold til oppfinnelsen, er angitt nedenfor.

Det følgende utførelseseksempel representerer en foretrukket utførelsesform ifølge oppfinnelsen.

EKSEMPEL

En 500 g batch av 2,5 mg DPP4-belagte tabletter som har følgende sammensetning, ble fremstilt som beskrevet nedenfor

De 500 g tablettkjernene ble fremstilt som følger:

Laktose-monohydrat, krysskarmellose-natrium og mikrokrystallinsk cellulose ble blandet i en planetblandemaskin. Blandingen ble deretter gjort glatt ved å blande med forhåndssiktet magnesiumstearat ved anvendelse av en Turbula-blandemaskin. Den glattgjorte blandingen ble sammenpresset ved anvendelse av en enkelt-stasjonspresse, eller ved anvendelse av en roterende presse, til 200 mg placebotabletter.

Indre, forseglende belegningssjikt.

Den indre, forseglende belegningssuspensjon ble fremstilt som følger: 0,1 N HCl (ca.226,7 g) i en metallbeholder ble kontinuerlig omrørt med en ”lightening”-blandemaskin. 40 g Opadry ® HP-pulver ble raskt tilsatt til virvelblandeapparatet. Etter at pulvertilsetningen var fullført ble blanding fortsatt ved lav hastighet inntil en jevn blanding ble synlig. pH i den resulterende suspensjon ble målt, og pH ble regulert til 2 ved anvendelse av konsentrert HCl eller NaOH.

En Glatt-belegningsanordning ble montert i henhold til følgende parametre:

Glatt-belegningsanordningsparameter

Tablettkjernene ble forhåndsoppvarmet i en belegningsdigel i 10 til 15 minutter. 30 oppvarmede tabletter ble veiet. Tørking av tablettene ble fortsatt inntil fuktigheten var drevet ut av tabletten og tablettvekten var konstant. Den endelige vekt av 30 tabletter, ble betegnet A.

De 30 tablettene ble belagt med den indre, forseglende belegningssuspensjon som fremstilt ovenfor, ved anvendelse av Glattbelegningsanordningen.

De 30 tablettene ble veiet hvert 10. minutt (og vekten registrert), inntil tablettvekten nådde mål-vekten (ligning 1). De belagte tablettene ble tørket ved oppvarmning inntil tablettvekten var konstant. Den endelige vekt av de sådan belagte tabletter, ble betegnet B.

Ligning 1:

Målvekt = A x 1,02 = B

Midtre (medikament) belegningssjikt.

Den midtre, medikament-inneholdende belegningssjiktsuspensjon ble fremstilt som følger.

12,5 g av DPP4-hemmeren saxagliptin (fri base) ble tilsatt til 1000 ml 0,1 N HCl i en metallbeholder. pH ble målt og regulert til 2. HCl ble kontinuerlig omrørt og 100 g Opadry ® HP ble raskt tilsatt til virvelblandeapparatet. Blandingen ble deretter omrørt ved lav hastighet inntil en jevn blanding ble synlig. pH i suspensjonen ble holdt ved 2 ved anvendelse av enten konsentrert HCl eller 1N HCl etter behov.

Tablettkjernene belagt med forsegling fremstilt ovenfor ble belagt med belegningssuspensjonen inneholdende DPP4-hemmeren fremstilt ovenfor, ved anvendelse av Glatt-belegningsanordningen. De 30 tablettene belagt med forsegling ble innledningsvis veiet hvert 30. minutt, deretter hvert 15. minutt, og vekten registrert inntil målvekten var nådd (ligning 2). De sådan belagte tabletter ble tørket ved oppvarming inntil tablettvekten var konstant. Den endelige vekt av 30 tabletter ble betegnet C.

Ligning 2:

Målvekt =

B 30 x (2,925 (ekvivalent med 2,5 mg fri base) 20 mg) = B 687,75 mg = C Mengden av medikament belagt på tablettene ble bestemt ved anvendelse av HPLC, fiberoptisk sonde, eller NIR eller annet egnet hjelpemiddel. Belegning ble stanset når målmengden av medikament var avsatt.

Ytre, beskyttende belegningssjikt.

De sådan belagte tabletter ble deretter belagt med en suspensjon av Opadry ® HP som anvendt ved dannelsen av det indre, forseglende belegg. De 30 tablettene ble veiet hvert 10. minutt og vekten registrert, inntil tablettvekten nådde målvekten (ligning 3). Tablettene ble tørket ved oppvarming inntil tablettvekten var konstant.

Den endelige vekt av 30 tabletter ble betegnet D.

Ligning 3:

Målvekt = C 30 x 4 mg = C 120 mg = D

De sådan belagte tabletter ble overført til en egnet beholder.

Tablettene ifølge oppfinnelsen sådan fremstilte tabletter hadde overlegen stabilitet i forhold til konvensjonelle tablettformuleringer (hvori medikamentet var i kjernen) og kapselformuleringer.

De ovennevnte, belagte tabletter ifølge oppfinnelsen med styrke 2,5 mg ble lagret ved forskjellige lagringsbetingelser opp til, og omfattende, 41 uker, og stabilitetsdata relatert til tilstedeværelse av det nedbrytende cykliske amidin (hovedsakelig cis-cyklisk amidin (Cis-CA)) ble innsamlet. Som vist i tabell 1 nedenfor, ble ikke noe cis-CA påvist ved lagringsbetingelser 25 ºC/60% RH. cis-CA-nivåene var 0,22% og 0,32% ved lagringsbetingelser 30 ºC/60% RH, henholdsvis 40 ºC/75% RH. Disse nivåer er betydelig lavere enn dem observert i kapselformuleringene med 5 mg og 20 mg styrke vist i tabell 2.

TABELL 1

Tjueseks ukers stabilitetsdata for tabletter med styrke 2,5 mg belagt med Opadry<®>HP, fri bas belegningssjikt. For stabilitetsevaluering ble tabletter pakket i HDPE-flasker.

NA betyr “data ikke tilgjengelig”

TABELL 2

Stabilitetsdata for kapselformuleringer (benzoatsalt av DPP44,8%, vannfri laktose 50,2%, van krysskarmellose-natrium 2%, og natriumstearylfumarat 3%, fyllvekt for kapsler på 5 mg og 20 350 mg.)

Claims

Patentkrav 1. Belagt tablett, k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter en tablettkjerne og a) et indre, forseglende belegningssjikt belagt på tablettkjernen som omfatter en belegningspolymerformulering omfattende en polyvinylalkohol (PVA) basert polymer; b) et andre belegningssjikt belagt på tablettkjernens indre forseglende belegg, hvori det andre belegningssjiktet omfatter saxagliptin

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en belegningspolymerformulering omfattende en PVA-basert polymer; og c) et ytre, beskyttende belegningssjikt belagt på det andre belegningssjikt på tablettkjernen, hvori det ytre beskyttende belegningssjikt omfatter en belegningssjiktformulering som omfatter en PVA-basert polymer.
2. Belagt tablett som definert i krav 1, hvori nevnte andre belegningssjikt består av fra 0,1 til 70 vekt% saxagliptin eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav og fra 30 til 99,5 vekt% belegningspolymer, basert på vekten av det andre belegningssjikt.
3. Belagt tablett som definert i krav 2, hvori belegningspolymer-formuleringen i det andre belegningssjikt er minst 2 mg med en 200 mg tablettkjerne, og saxagliptin eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav er minst 0,2 mg med en 200 mg tablett.
4. Belagt tablett som definert i krav 1, hvori den PVA-baserte polymer i det andre belegningssjikt er den samme som den PVA-baserte polymer i de andre belegningssjikt.
5. Belagt tablett som definert i krav 1, hvori den PVA-baserte polymer består av polyvinylalkohol.
6. Belagt tablett som definert i krav 1, hvori saxagliptin eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav et tilstede i det andre belegningssjikt i en mengde innen området fra 0,2 til 140 mg og belegningspolymeren er til stede i en mengde innen området fra 2 til 140 mg, og hvori belegningspolymeren er til stede i en mengde innen området fra 1 til 100 mg i hvert av de indre, forseglende belegningssjikt og det ytre, beskyttende belegningssjikt.
7. Belagt tablett som definert i krav 1, hvori tablettkjernen består av ett eller flere fyllstoffer, eventuelt ett eller flere bindemidler, eventuelt ett eller flere desintegreringsmidler og eventuelt ett eller flere tabletterings-glattemidler.
8. Belagt tablett som definert i krav 7, hvori tablettkjernen består av mikrokrystallinsk cellulose, laktose-monohydrat, krysskarmellose-natrium og magnesiumstearat.
9. Belagt tablett som definert i krav 1, hvori hvert belegningssjikt omfatter en mykner.
10. Belagt tablett som definert i krav 9, hvori mykneren er poly(etylenglykol).
11. Belagt tablett som definert i krav 1, hvori en utgangstablett anvendes i stedet for en tablettkjerne.
12. Belagt tablett som definert i krav 11, hvori utgangstabletten er en annen medikament-tablett.
13. Belagt tablett som definert i krav 1, som har følgende sammensetning:
14. Belagt tablett som definert i krav 1, hvori det andre belegningssjikt, for en styrke på 5 mg, består av 5 mg saxagliptin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og 5 mg polymerbasert belegg, og hvori belegningssjiktet, for en styrke på 2,5 mg, består av 2,5 mg saxagliptin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og 20 mg polymerbasert belegg.
15. Fremgangsmåte for fremstilling av en belagt tablett som definert i krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter: a) å tilveiebringe en tablettkjerne; b) å belegge tabletten med en indre, forseglende belegningssjiktformulering som omfatter minst én PVA-basert belegningspolymer; c) å tørke den belagte tablett for å danne et indre, forseglende belegg på denne; d) å belegge den sådan belagte tablett med en andre belegningssjiktformulering som omfatter medikament som er saxagliptin eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav og minst én PVA-basert belegningspolymer; e) å tørke den sådan belagte tablett for å danne et andre belegningssjikt på denne; og f) å belegge den sådan belagte tablett med en tredje, ytre, beskyttende belegningssjikt-formulering som omfatter minst én PVA-basert belegningspolymer; og g) å tørke den sådan belagte tablett for å danne den belagte tablett ifølge oppfinnelsen.
16. Fremgangsmåte som definert i krav 15, hvori belegningssjiktet blir påført som en suspensjon av den minst ene PVA-baserte belegningspolymeren.