TWI354569B - Coated tablet formulation and method - Google Patents

Description

1354569 Ο) 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 國臨時 方式納 有塗覆 ，以及 本申請案主張2004年5月28日提出申請的美 申請第60/5 75，3 19號之優先權，其整體內容以引用 入本文。 本發明係有關一種加衣錠片調製物，其包括一 藥物例如DPP4-抑制劑，如saxaglipitin之錠片核 有關製備此等加衣錠片調製物之方法。 【先前技術】 具有下面的結構的化合物或其HC1鹽

(後文稱爲上述DPP4-抑制劑或saxaglipitin)爲一種 性可逆性二肽基肽酶-4(DPP4)抑制劑，其爲一種治 型糖尿病的治療劑且揭示於美國專利第6,395,767 | 於一餐攝取後，促胰島素分泌激素GLP-1即 其轉而誘導胰島素從胰臟釋放出。某些GLP-1會 和腸毛細內及中所含的DPP4所抑活化。所以，若 受到抑制，就會有較多的GLP-1可用來活化從胰 島素釋放。此種胰島素釋放機制的優點在於胰島素 於餐食而分泌。如此一來，伴隨其他糖尿病藥物的 症問題就較不可能發明於DPP4-抑制劑。 -4- 口服活 療第2 j中。 釋出， 被血漿 DPP4- 臟的胰 只對應 低糖血 (2) 1354569 上述DPP4抑制劑爲一種不安定性化合物，易於發生 分子內環化，如下面所示者。

DPP4-抑制劑

獄脒(CA)之形成 p 所得降解物，環狀脒（主要爲順式環狀脒（CA)不具治 療活性因而，其形成係不宜者。此種環狀反應可能在固態 和溶液狀態中發生。當對調製物施予常用的處理活動例如 _ 濕式造粒，滚筒壓緊，或製片之時，分子內環化速率可獲 •得加速。此外，用最常用的賦形劑與此化合物混合時，也 可加速環化速率。再者，當藥物對賦形劑比例增加時，順 式環脒含量增加可對低強度劑型給予更大挑戰。在給予此 等分子性質之下，傳統DPP4-抑制劑錠片劑型（此爲較佳 φ劑型）之製造變成一種不實際的抉擇。 目前，係以小規模製造裝有DPP4-抑制劑與常用賦形 劑的乾混合物且用於臨床硏究中。裝有DPP4-抑制劑的膠 囊調製物之規模放大也有問題，因爲其中要涉及硏磨以控 制DPP4-抑制劑的粒度使得可製出較低強度的膠囊而不會 有含量均一性問題。 此外，以單一個體形式或組合產形式用於糖尿病治療 的大部份治療劑都是以錠片劑型取用。由於使用傳統製造 方法的錠片劑型對於DPP4-抑制劑係不可行者，因此其與 (3) (3)1354569 其他治療劑作爲組合錠片之製造甚至更具問題性。 如此，可以看出對於含有會發生分子內環化導致形成 不具治療活性的降解物例如環狀脒之藥物的穩定藥學調製 物明顯有其需要。 給Robl等人的美國專利第6,3 95,767號（後文稱爲 Robl等）揭示出以環丙基稠合吡咯啶爲基底的二肽基肽酶 IV抑制劑（DPP4抑制劑），其包括具有下面結構之化合物

或其藥學上可接受之鹽，其中該藥學上可接受之鹽可爲鹽 酸鹽或三氟乙酸鹽。

Robl等揭示出包括上列者之DPP4抑制劑可調配成錠 片，膠囊，顆粒或粉末。 【發明內容】 -6- (4) (4)1354569 根據本發明，提供一種加衣錠片，其可包括易發生分 子內環化的藥物，但在正常貯存條件，例如3 Ot和60% 相對濕度下卻令人訝異地穩定者。 本發明加衣錠片包括一 錠片核（也稱爲 '核" ， 疑 片核"，^無效劑錠核"， 1錠片核組成物 '或' ‘核組成 物'）及 a) 塗覆在核上的塗層，該塗層爲由至少一種塗覆聚合 物形成的內部封合塗層； b) 第二塗層，其係配置在該內部封合塗層上，由一藥 物與至少一種較佳地相同於該內部封合塗層所含塗覆聚合 物之塗覆聚合物所形成；及視需要選用的 〇—外部保護塗層，其係配置在該第二塗層之上，由 至少一種塗覆聚合物所形成，該塗覆聚合物較佳地係相同 於在第二塗層和內部封合塗層中之塗覆聚合物，但不一定 需要包括相同量的此等聚合物。 該藥物較佳者爲具有下面結構的DPP4-抑制劑

或其藥學上可接受之鹽，例如HC1鹽，也稱爲化合物A。 於一較佳具體實例中，本發明加衣錠片係包括一錠片 核，該核係由一或多種塡充劑或塡料，視需要選用的一或 (5) 1354569 多種4合劑’視需要選用的一或多種崩解劑，與視需要選 用的一或多種製錠潤滑劑所形成， a) —內部封合塗層，其包括至少—塗覆聚合物，該聚 合物較佳者爲以聚乙烯醇（PVA)爲基底之聚合物； b) 一經配置在該內部封合塗層a)之上的第二塗層，其 包括至少一藥物及至少一塗覆聚合物，該聚合物較佳者爲 以PVA爲基底的聚合物’且較佳者係與該內部封合塗層 | 的塗覆聚合物相同。 上述諸塗層較佳者係經由噴塗在錠片核上而施加在該 銳片核上。 - 於本發明一更佳具體實例中，在該第二塗層（包含藥 物）上塗覆著一外部保護或第三塗層且具有作爲保護層之 功能。該第三或保護塗層較佳者可包括與在該二塗層中者 類似之成分’不同處在於其不包括藥物，不過可視需要包 括一或多種著色劑，且可不必包括相同量的此等成分。視 φ需要地，也可以施加含有著色劑和塗覆聚合物的第四層（ 其括與第三層相似之成分）以區別具有不同強度之錠片。 該第一，第二，第三和第四塗覆層可由相同或不同的塗覆 聚合物所形成。 業經發現者，本發明塗覆錠片展現出相對於使用傳統 乾式造粒或濕式造粒技術所製的傳統錠片較優良的化學穩 定性。 塗覆作法也可經由使用其他藥物錠片作爲起始錠片（ 取代上述錠片核或無效劑）’且在該其他藥物錠片上施加 -8- (6) (6)1354569 內部封合塗層及含有問題藥物和塗覆聚合物的第二塗層， 及視需要選用但較佳者，外部保護塗層，而幫助有問題的 藥物與另一種藥物的組合調製物之製備。 本發明加衣錠片較佳者係使用穿孔盤塗覆器來製備。 不過也可以使用流體床塗覆和噴塗。 此外，根據本發明，提出一種製備本發明加衣錠片之 方法，該方法包括下列步驟 a) 提供錠衣核； b) 用包括至少一種塗覆聚合物的內部封合塗層調製物 塗覆該錠片； c) 乾燥該塗過的錠片以在其上形成一內部封合塗層； d) 用包括藥物和至少一種塗覆聚合物的第二塗層調製 物塗覆經如此塗過的錠片； e) 乾燥該經如此塗過的錠片以在其上形成一第二塗層 (包含藥物）； f) 視需要選用地，但爲較佳者，用包括至少一種塗覆 聚合物的第三外部保護塗層調製物塗覆經如此塗覆過的錠 片；及 g) 視需要選用地，用包括至少一種塗覆聚合物和著色 劑的第四外部保護塗層調製物塗覆經如此塗覆過的錠片； 及 h) 乾燥經如此塗覆過的錠片以形成本發明加衣錠片。 於本發明方法的一較佳具體實例中，該內部封合塗層 調製物，該第二塗層調製物，及該外部保護塗層調製物都 -9- ⑧ (7) 1354569 分別是以塗覆聚合物在塗覆溶劑內的懸浮液之形式塗布。 該第三和第四外部保護塗層不需要包括藥物（不過於 需要時可以包括藥物），且可由該第一塗層及/或第二塗層 的其他成分所形成。該第二塗層可由該第一塗層及/或第 三及/或第四塗層的成分所形成，但不必用相同量的此等 成分。 於製備本發明加衣錠片之中，係製備包括塗覆聚合物 B 在水中的塗覆懸浮液。可用的其他塗覆溶劑包括乙醇，甲 醇，和異丙醇，不過以水爲較佳者。無效劑（不含藥物）且 形成錠片核的錠片係用內部封合塗覆懸浮液予以塗覆並乾 •燥。接著將含藥物和塗覆聚合物的第二塗層懸浮液塗布在 . 隨後乾燥的經如此塗覆之錠片上。 在本發明加衣錠片要包括一外部保護層之情況中，係 如內部封合塗覆懸浮液之情況中製備一塗覆懸浮液，但其 中沒有藥物。然後將該塗覆懸浮液按照對內部封合塗層和 φ 第二塗層所述者塗覆在先前塗覆過的錠片上以在其上形成 一保護塗層。 本發明加衣錠片可用於治療哺乳動物例如人類，狗和 猫的第II型糖尿病。 【實施方式】 發明之詳細說明 本發明加衣錠片中所用的錠片核或無效劑可包括習用 的藥學賦形劑以促成藥學上可接受的固體錠片核之形成。 -10- (8) (8)1354569 錠片核可呈錠片，珠粒，小珠，或九之形式，所有上述都 總稱爲淀片核。 本發明加衣錠片包括藥物，例如上述DPP4-抑制劑， saxaglipitin，其量係錠在片核的從約0.1至約70重量％ 且較佳者從約1至約50重量％的範圍之內。 於本發明加衣錠片中採用的錠片核較佳者係包含 a) 至少一種塡充劑或塡料； b) 視需要選用的至少一種黏合劑； <0視需要選用的至少一種崩解劑；和 d)較佳但視需要選用的至少一種潤滑劑。 其中 a) 該塡充料或塡料的含量係在從約1至約95重量％， 較佳者從約10至約85重量％的範圍之內； b) 該黏合劑的含量爲在從約0至約20重量％，較佳者 從約1至約10重量％的範圍內； c) 該崩解劑的含量爲在從約〇至約5重量％，且較佳 者從約0.25至約10重量％的範圍內；且 d) 潤滑劑的含量爲在從約〇至約5重量％，較佳者從 約0.2至約2重量％的範圍內， 所有上述重量％都是以錠片核的重要爲基準。 較佳者，該塡充劑爲微晶纖維素和乳糖一水合物； 該崩解劑爲交聯羧甲基纖維素鈉；且 該潤滑劑爲硬脂酸鎂。 本發明加衣錠片中所含錠片核可由多種方法及賦形劑 -11 - (9) 1354569 添加順序予以製備。此等調製物的用法不限於特定型或製 造方法。錠片核可由濕式造粒，乾式造粒，直接摻合或任 何別的藥學上可接受之方法予以製造。 根據本發明，提出一種較佳的用於製備本發明加衣旋 片中所用錠片核之方，其包括將一或多種賦形劑例如塡充 劑’選用的黏合劑和選用的崩解劑予以摻合之步驟。於摻 合物中較佳地加入潤滑劑以幫助錠片形成。 B 塡充劑或塡料在本發明錠片核組成物中的含量爲在從 核組成物的約1至約95重量％且較佳者從約1〇至約85 重量％的範圍內。適用於此的塡充劑或塡料之例子包括， ' 但不限於，纖維素衍生物例如微晶纖維素或木質纖維素， - 乳糖，蔗糖，澱粉，預膠凝澱粉，右旋糖，甘露醇，果糖 ，木糖醇，山梨醇，玉米澱粉，改質玉米澱粉，無機鹽類 例如碳酸鈣，磷酸鈣，磷酸二鈣，硫酸鈣，糊精/dextrate ，麥芽糊精，可壓縮糖類，和其他已知塡充劑或塡料，及 φ /或二或多種彼等之混合物，較佳者爲微晶纖維素。 黏合劑在本發明藥學組成物中的含量視需要者係在核 組成物的從約〇至約20重量％，較佳者從約1至約1〇重 量％的範圍內。適用於此的黏合劑之例子包括，但不限於 ，羥丙基纖維素，玉米殿粉，預膠凝澱粉，改質玉米澱粉 ，聚乙烯基吡咯烷酮（PCP)(分子量範圍從約5，〇 〇〇至約 1，000,000，較佳者約40,000)，羥內基甲基纖維素（HPMC) ，乳糖，阿膠，乙基纖維素，纖維素乙酸酯，以及蠟黏合 劑例如巴西棕櫚蠟，石蠟，鯨蠟，聚乙烯類或微晶型蠟， -12- (10) 1354569 以及其他習用的黏合劑及/或二或多種彼等之混合物，較 佳者爲羥丙基纖維素。 崩解劑在本發明藥學組成物中視需用之含量係在核心 組成物的從約0至約20重量％，較佳者從約0.25至約10 重量％的範圍內。適用於本發明的崩解劑之例子包括，但 不限於，交聯羧甲基纖維素鈉，交聯聚乙基吡咯烷酮，澱 粉，馬鈴薯澱粉，預膠凝澱粉，玉米澱粉，澱粉乙醇酸酯 φ 鈉，微晶纖維素’低取代度羥丙基纖維素或其他已知的崩 解劑，較佳者交聯羧甲基纖維素鈉。 潤滑劑在本發明藥學組成物的最谭含量係在核組成物 • 的從約0.1至約5重量％，較佳者從約0.2至約2重量％。 * 適合用於本發明的製片潤滑劑之例子包括，但不限於，硬 脂酸鎂’硬脂酸鋅，硬脂酸鈣，滑石，巴西棕櫚蠟，硬脂 酸，棕櫚酸，月桂基反丁烯二酸鈉或氫化植物油和脂肪， 或其他已知的製片潤滑劑，及/或二或多種彼等的混合物 % ，較佳者爲硬脂鎂。 內部封合塗層調製物（也稱爲第一塗層）包括以內部封 合塗層的重量計爲高達95 %的聚合物）。該調製物包含至 少一種塗層聚合物和上述塗覆溶劑，較佳者爲水，其係用 於加工且可乾燥移除》塗層聚合物可爲羥丙基甲基纖維素 ’聚乙烯醇（PVA)，乙基纖維素，甲基丙烯酸系聚合物或 羥丙基纖維素，較佳者爲PVA。塗層也可視需要包括增塑 劑例如甘油三乙酸酯，酞酸二乙酯，癸二酸三丁酯或聚乙 二醇（PEG)，較佳者爲PEG ;乃抗黏劑或助流劑例如滑石

-13- (11) 1354569 ，發煙矽石或硬脂酸鎂；不透光劑例如二氧化鈦。塗覆物 質可在市面上於商品名Opadry®HP或Opadry®II白等名下 取得。 第二塗層調製物較佳者在組成上類似於第一塗層調製 物，不過其要包含藥物，較佳者DPP4抑制劑，其量爲在 以第二塗層的重量計從約0_5至約70%，較佳者從約30 至約50重量％的範圍內。 | 第三外部保護層較佳者在組成上類似於第一塗層。 第四塗層於有含有，其組成較佳者係類似於第三外部 保護塗層且視需要包括著色劑，例如在以該第四塗層的重 •量計從約0.5至約5.0重量％的範圍之內。 .該內部封合塗層較佳者係由塗層聚合物所形成，其量 係在該內部封合塗層的從約10至約95重量％，較佳者從 約20至約90重量％的範圍內，視需要另含增塑劑，其量 係在該塗層的從約10至約3 0%，較佳者從約15至約20 ^ 重量％的範圍內，及抗黏劑或助流劑，其量爲該內部封合 塗層的從約15至約30%，較佳者從約10至約15重量％ 的範圍內。 該第二塗層較佳者係由塗層聚合物所形成，其量爲該 第二塗層的從約30至約99.5%，較佳者從約40至約60 重量％的範圍之內，且包括藥物，其量爲該第二塗層的從 約0.25至約70%，較佳者從約20至約50重量％。 第二塗層中的塗層聚合物爲2 00毫克錠片核的至少約 5毫克，且該藥物爲至少約0.5毫克。 -14- (12) (12)1354569 第三外部保護塗層較佳者具有與第一塗層相似的組成 〇 該內部封合塗層的含量爲在成品加衣錠片的從約1至 約5%，較佳者從約1至約3重量％之範圍內：該第二塗 層（包含藥物）的含量係在成品加衣錠片的從約0.25至約 70%，較佳者從約1至約50重量％的範圍之內，取決於效 力；且該第三外部保護塗層和第四層的含量力在該成品加 衣錠片重量的從約1至約1〇%，較佳者從約1至約5 %的 範圍內。 k 下面列出本發明的較佳錠片調製物。 -15- 1354569

較佳範圍 重量％/毫克/200毫克無效劑錠片核 10至85%/20至170毫克 20 至 75%/40 至 150 毫 20 至 75%/40 至 150 毫 0.25 至 10〇/〇/0.5 至 20 毫 2至10%/4至20毫 0.2 至 2%/0.4 至 4 毫 0.2 至 2%/0.4 至 4 毫 可能範圍 重量％/毫克/200毫克無效劑錠片核 2至90%/4至190毫 0至95%/0至190毫 0 至 95°/〇/0 至 190 毫 0 至 20°/。/0 至 40 毫 0至20%/0至40毫 0.1 至 5%/0.2 至 10 毫 0.1 至 5%/0.2 至 10 毫 方法 無效劑錠片 塡充劑 乳糖 微晶纖維素 崩解劑 交聯羧甲基纖維素鈉 潤滑劑 硬脂酸鎂 重量％/毫克/200毫克無效劑錠片核 1至3%/2至6毫克 重量％/毫克/200毫克無效劑錠片核 0.5至50%/1至100毫克 第一內部封合塗層 塗覆聚合物，和選用的增塑劑和助 流劑 重量％/毫克/200毫克無效劑錠片核 1至50%/2至100毫克 1至50%/2至100毫克 重量％/毫克/200毫克無效劑錠片核 0.1 至 70%/0.2至 140毫克 1至70%/2至140毫克 第二塗層 DPP4-抑制劑(游離鹼或HCI鹽） 塗覆聚合物，和選用的增塑劑和助 流劑 重量％/毫克/200毫克無效劑錠片核 1至5%/2至10毫克 重量％/毫克/200毫克無效劑錠片核 0.5至50%/1至100毫克 第三外部保護塗層 蘅 劉 S 旺 忌 ^ Μ 髢迎 <〇 W 嵌居 Κ蘅 劁琚 -16- (14) (14)1354569 下面的操作實施例代表本發明較佳具體實例。 實施例 按照下述製備具有下示組成的500克一批之2.5毫克 DPP4加衣錠片。

-17- (15)1354569

錠片核 重量（毫克）％/20毫克無效 劑錠片核 乳糖一水合物NF 99 毫克（49.5%) 微晶纖維素NF 90 毫克（45%) 交聯羧甲基纖維素鈉NF 1 〇毫克（5%) 硬脂酸鎂NF 1 毫克（0 · 5 %) 合計 2〇〇 毫克（100.0%) 內部封合塗層 4毫克（2%) 〇padry®HP，含有下列諸成分 聚乙烯醇40% P F G 2 0 % 滑石1 5 % 二氧化鈦2 5 % 中間層 DPP4-抑制劑，Saxaglipitin 2.5 毫克（1.25%) Opadry®HP 20 毫克（10%) 外部保護層 Opadry®HP 4毫克（2%) 按下述製備500克錠片核。 -18- (16) 1354569 將乳糖一水合物’交聯羧甲基纖維素鈉，和微晶纖維 素在一行星型混合內摻合。然後與預篩過的硬脂酸鎂使用 Turbula混合器摻合將該摻合物潤滑。使用單站壓機或使 用旋轉壓機將潤滑過的摻合物壓成2 00毫克無效劑片。 內部封合塗層 按下述製備內部封合塗覆懸浮液。 將在金屬容器內的0.1N HC1(約226.7克）用減輕混合 器連續攪拌。於渦流中迅速加入40克〇padry®HP粉末。 於粉末添加完畢後，以低速繼續混合直到目視下爲明顯均 勻混合物爲止。測量所得懸浮液之PH且使用濃HC1或 NaOH將pH調整到2。 根據下列參數調定Glatt塗覆器

Glatt塗覆器 泵速率 3.5-5毫升/分鐘 盤速度 20rpm 空氣壓力 1.5巴 入口空氣溫度 5 0°C 排氣溫度 約 3 8°C 空氣流速 80立方米/小時 槍到床距離 6.5吋 噴嘴尺寸 0.8毫米 -19- (17) 1354569 將錠片核置於一塗盤內預熱約10至15分鐘。稱取 30經加熱過的錠片。繼續乾燥該錠片直到從錠片驅除掉 水分且錠片重量變成固定爲止。將30錠片的最後重量定 爲A。 採用Glatt塗覆器以上面所製內部封合塗覆懸浮液塗 覆該30錠片。 每隔10分鐘稱取該30錠片（且記錄其重量）直到錠片 重量達到目標重量爲止（方程式1)。加熱乾燥經塗覆的錠 片直到錠片重量度成固定爲止。將如此塗覆過的錠片之最 後重量定爲B。 方程式1 : 目標重量=Axl .02 = B 中間（藥物）塗層 按下述製備中間含藥物塗覆懸浮液。 於金屬容器內的1000毫升0. IN HC1中加入12.5克 的DPP4-抑制劑（游離鹼）。測量pH且調整到2。繼續攪拌 該HC1且將100克Opadry®HP迅速加到渦流內。然後以 低速攪拌混合物直到目視爲明顯均勻混合物爲止。視需要 使用濃HC1或IN HC1維持懸浮液的PH在2。

使用Glatt塗覆器用上面製備的含DPP4-抑制劑之塗 覆懸浮液塗覆上面製備的封合塗覆錠片核。稱取30封合 塗覆錠片的重量’於最初係每隔30分鐘，然後每隔15分 -20- (18) 1354569 鐘且記錄該重量直到達到目標重量爲止（方程式2)。加熱 乾燥經如此塗過的錠片直到錠片重量變成固定爲止。將 3〇錠片的最後重量定爲C。 方程式2

目標重量=B+3 0(2.925(等於2.5毫克游離鹼）+ 20毫克 ) = B + 687.75 毫克=C

塗在錠片上的藥物量係使用 HPLC，光纖探器，或 NIR或其他適當手段予以測定。在沈積目標量的藥物時即 停止塗覆。 外部保護塗層 然後用在形成內部封合塗層中所用的〇padry®HP懸 浮液塗覆經如此塗覆過的錠片每分鐘稱取30錠片的重 φ 量且記錄重量直到達到目標重量爲止（方程式3)。加熱乾 燥該錠片直到錠片重量度成固定爲止。 30錠片的最後重量定爲D。 方程式3

目標重量=C + 3 0x4毫克=C+120毫克=D 將經如此塗過的錠片轉移到一適當容器之內。 經如此製成的本發明錠片具有較傳統錠片調製物（其 -21 - (19) (19)1354569 中藥物係在核心中）和膠囊調製物更優良的穩定性。 上述本發明2.5毫克效價的加衣錠片經貯存於各種貯 存條件長達且包括41週且收集相關於降解物環狀脒（主要 爲順式環狀脒（Cis-CA)之穩定性數據。如下面所示表1中 所顯示者，在25°C /60%RH貯存條件下沒有偵檢到順式-CA。在30°C/60%RH和40°C/75%RH貯存條件下的順式_ CA含量分別爲0.22%和0.32%。此等含量明顯低於表2 中所示在5毫克和20毫克效價的膠囊調製物中所觀測到 者。

-22 1354569

(20)iT _ig。謹露養壽 SI 劍 "e^wdaHw^^ic 所有封閉條件41週 反式_ CA% 〇 〇 〇 〇 〇 ΝΑ ΝΑ 順式- CA% 〇 〇 0.17 0.90 (N VO ΝΑ ΝΑ 醯胺 % 〇 0.03 0.03 0.03 〇 1 1 所有封閉條件26週 反式- CA% 〇 〇 〇 〇 〇 ί ΝΑ ΝΑ 順式- CA% 〇 〇 0.22 0.32 〇 ΝΑ ΝΑ 醯胺 % 〇 〇 〇 〇 〇 ΝΑ ΝΑ 所有封閉條件12週 反式- CA% 〇 〇 〇 0.05 0.15 ΝΑ ΝΑ 順式· CA% 〇 〇 〇 厂 0.20 0.75 ΝΑ ΝΑ 醯胺 % 〇 〇 〇 〇 〇 1 ΝΑ ΝΑ m | m ?τ* »rj s i 起运 反式- CA% 〇 〇 〇 〇 j ί 0.12 1 ! 0.06 0.42 順式- CA% 〇 〇 〇 0.09 0.52 0.20 3.22 ΙΠΕ SE 1 ^ 醯胺: % 〇 〇 〇 〇 ο ο ο If 靈s 32 链 反式- CA% 〇 〇 〇 〇 0.15 ο 0.15 順式_ CA% 〇 〇 〇 0.05 0.33 ο 0.68 1 醯胺 1 1 % 〇 〇 〇 〇 ο ο ο 所有封閉條件2週 反式- CA% 〇 〇 〇 〇 ο 1 I ΝΑ 1 1 1 ΝΑ 順式- CA% 〇 〇 〇 〇 1- I 0.17 ΝΑ ΝΑ 醯胺 % 〇 〇 〇 〇 Ο ΝΑ ΝΑ 貯存條件 5°C-封閉 25t；/60%RH·封閉 | 30°C/60%RH-封閉 40°C/75%RH-封閉 5°C-封閉 30°C/60%RH-開放 40°C/75%RH-開放 -23- 1354569

(踩_05£惡职_0$1濉固汆¥_枳»£«鹽职wofN^wws - %£瘓氍：Γ 裝.1¾ 稍 逝叨品，％0|翟踩_籍»1-澎_以，％5盤忒«擗，％^05鹅忒«摧，％00_寸癰氍阼擀2<1°韜鐮#1识鰌盈蓉藏||«鹞 £ 20毫克膠囊 26週 順式-CA% 0.26 0.62 NA 13週 順式-CA% 0.14 0.46 Os 團 順式-CA% 0.05 0.26 0.43 m <N 順式-CA% 0.08 0.22 NA 5毫克膠囊 26週 順式-CA% 0.31 0.95 NA 13週 順式-CA% 0.20 0.61 卜 m 寸 順式-CA% 0.13 0.35 0.73 m (N 順式-CA% 〇 0.23 NA 條件 25°C/60%RH-封閉 40°C/75%RH-封閉 5°C-封閉 -24-

Claims (1)

1354569 I公告本j 附件3A :第094116772號申請專利範圍修士本 民國100年9月27曰修正 十、申請專利範圍 1· 一種加衣錠片，其包括錠片核及 a) 塗覆在該錠片核上的內部封合塗層，該內部封合塗 層包括10至95重量％之以聚乙烯醇爲底質之聚合物； b) 塗覆在該錠片核之該內部封合塗層上的第二塗層， 其包括30至99.5重量％之以聚乙烯醇爲底質之聚合物及 0.25 至 70 重量 ％之 saxaglipitin

或其藥學上可接受之鹽；及 Ο視需要選用的塗覆在該第二塗層上的第三外部保護 塗層，其包括10至95重量％之以聚乙烯醇爲底質之聚合 物。 2 .如申請專利範圍第1項之加衣錠片，其中該第二塗 層包括以該第二塗層的重量計 20至 50重量％的 saxaglipitin或其藥學上可接受之鹽和40至60重量％的以 聚乙烯醇爲底質之聚合物。 3.如申請專利範圍第1項之加衣錠片，其中該內部封 合塗層包括20至90重量％之以聚乙烯醇爲底質之聚合物 1354569 4. 如申請專利範圍第1項之加衣錠片’其中該第三外 部保護塗層存在且包括20至90重量％之以聚乙烯醇爲底 質之聚合物。 5. 如申請專利範圍第1項之加衣錠片，其中該第二塗 層中的該以聚乙烯醇爲底質之聚合物爲至少2毫克/2 00毫 克錠片核，且該saxaglipitin或其藥學上可接受之鹽爲至 少0.2毫克》 6. 如申請專利範圍第1項之加衣錠片，其中該第三外 部保護塗層存在。 7. 如申請專利範圍第1項之加衣錠片，其中該第二塗 層中的該以聚乙烯醇爲底質之聚合物實質上係與該其他塗 層中的該以聚乙烯醇爲底質之聚合物相同。 8. 如申請專利範圍第1項之加衣錠片，其中該第二塗 層中該saxaglipitin或其藥學上可接受之鹽的含量範圍係 0.2至140毫克且該以聚乙烯醇爲底質之聚合物的含量範 圍係2至140毫克；且於各該內部封合塗層和視需要選用 的第三外部保護塗層中，該以聚乙烯醇爲底質之聚合物的 含量範圍係1至100毫克。 9. 如申請專利範圍第1項之加衣錠片，其中該錠片核 包括一或多種塡料、可隨意選用的一或多種黏合劑、可隨 意選用的一或多種崩解劑及可隨意選用的一或多種製錠潤 滑劑。 1 〇.如申請專利範圍第1項之加衣錠片，其中該錠片 核包括微晶纖維素、乳糖單水合物、交聯羧甲基纖維素鈉 丄354569 及硬脂酸鎂。 11.如申請專利範圍第1項之加衣錠片，其具有如下 所示之組成： 安慰劑材料 範圍 重量％/200毫克安慰劑錠片 srs - — 20至75%/40至1 50毫克 Μ晶纖維素 20至75%/40至1 50毫克 父聯羧甲基纖羅素鈉 2至1 0%/4至20毫克 硬If"酸鎂 0.2至2%/0.4至4毫克 第一內部封合塗層 20 0毫克安慰劑錠核的重量％ 以聚乙烯醇爲底質之聚合 物、和可隨意選用的增塑 塑和助流劑 1至3%/2至6毫克 第二塗層 200毫克安慰劑錠核的重量％ saxaglipitin (游離鹼或 HC1 鹽） 0.25 至 70%/0.5 至 140毫克 以聚乙烯醇爲底質之聚合 物、和可隨意選用的增塑 劑和助流劑 1至50%/2至100毫克 第三外部保護塗層 200毫克安慰劑錠核的重量％ 以聚乙烯醇爲底質之聚合 物、和可隨意選用的增塑 劑、助流劑和著色劑 1至5°/。/2至10毫克 12. 如申請專利範圍第1項之加衣錠片，其中對5毫 克效價，該第二塗層包括5毫克saxaglipitin或其藥學上 可接受之鹽和5毫克以聚合物爲底質的塗層，且對2.5毫 克效價，該塗層包括2.5毫克saxaglipitin或其藥學上可 接受之鹽和20毫克以聚合物爲底質的塗層。 13. 如申請專利範圍第1項之加衣錠片，其中使用起 始錠片以替代該錠片核。 -3- 1354569 14. 如申請專利範圍第13項之加衣錠片，其中該起始 錠片係另一藥片錠片9 15. 如申請專利範圍第1〇項之加衣錠片，其中 a) 該內部封合塗層包括40%聚乙烯醇、20%聚乙二 醇、15%滑石及25%二氧化鈦； b) 置於塗覆材料內之該第二塗層包括0.25至70重量 %之saxaglipitin或其藥學上可接受之鹽，該塗覆材料包 括40%聚乙烯醇、20%聚乙二醇、15%滑石及25%二氧化 鈦：且 〇該第三外部保護塗層存在且包括4〇%聚乙烯醇、 20%聚乙二醇、25%滑石及25%二氧化鈦。 16. —種製備如申請專利範圍第1項之加衣錠片之方 法，其包括 a) 提供錠片核； b) 於該錠片核上塗覆內部封合塗層調製物’該內部封 合塗層調製物包括於PH2.0之水溶性酸中的以聚乙烯醇爲 底質之聚合物； c) 乾燥該經塗覆之錠片以在其上形成內部封合塗層， 該內部封合塗層包括10至95重量％之以聚乙烯醇爲底質 之聚合物； d) 於前述經塗覆的錠片上塗覆第二塗層調製物，該第 二塗層調製物包括於PH2.0之水溶性酸中的saxaglipitin 或其藥學上可接受之鹽和以聚乙烯醇爲底質之聚合物； e) 乾燥前述經塗覆的錠片以在其上形成第二塗層’該 1354569 二塗層包括30至99.5重量％之以聚乙烯醇爲底質之聚合 物和0.25至70重量％之saxaglipitin或其藥學上可接受 之鹽；及 f)任意地利用第三外部保護塗層調製物塗覆前述經塗 覆的錠片，該第三外部保護塗層調製物包括於PH2.0之水 溶性酸中的以聚乙烯醇爲底質之聚合物；及乾燥前述經塗 覆的錠片以形成塗覆在該第二塗層上的第三外部保護塗層 ’該第三外部保護塗層包括1〇至95重量％之以聚乙烯醇 爲底質之聚合物。 17.如申請專利範圍第16項之方法，其中該等塗層係 以該塗覆聚合物的懸浮液之形式施加。

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