CN104672243B - 维格列汀降解杂质的制备方法 - Google Patents

维格列汀降解杂质的制备方法 Download PDF

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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明公开了一种维格列汀降解杂质2‑(3‑羟基‑金刚烷‑1‑基)‑1‑亚胺基‑六氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑4‑酮和2‑(3‑羟基‑金刚烷‑1‑基)‑六氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑1,4‑二酮的制备方法。该方法使用维格列汀作为起始物料，经过高温降解、柱层析分离得到2‑(3‑羟基‑金刚烷‑1‑基)‑1‑亚胺基‑六氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑4‑酮，再经与水反应和柱分离得到2‑(3‑羟基‑金刚烷‑1‑基)‑六氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑1,4‑二酮。本发明的有益效果：本发明制备出了纯度大于97％的维格列汀降解杂质2‑(3‑羟基‑金刚烷‑1‑基)‑1‑亚胺基‑六氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑4‑酮和2‑(3‑羟基‑金刚烷‑1‑基)‑六氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑1,4‑二酮的标准品。

Description

维格列汀降解杂质的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及维格列汀两个降解杂质的制备方法。
背景技术
维格列汀(Vildagliptin)是瑞士诺华公司(Novartis)开发的一种二肽基酶Ⅳ型(DPPⅣ)抑制剂，可用来治疗2型糖尿病。2007年9月被欧盟批准上市，2011年在中国上市。该药的主要成分为1-[2-(3-羟基-金刚烷-1-氨基)-乙酰基]吡咯烷-2(S)-腈。
在维格列汀的质量标准中，有两个降解杂质，分别为：2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮，2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮。
其中，2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮的结构式如下所示：
其中，2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮的结构式如下所示：
为了更好地对维格列汀的质量研究，非常有必要得到这两个杂质的标准品。所以规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到维格列汀的质量及安全性。对于维格列汀杂质的合成意义重大，它可以用于维格列汀生产中杂质的定性及定量分析，从而可以提高维格列汀的质量标准，为安全用药提供重要的指导意义。
发明内容
本发明的目的在于提供维格列汀在降解过程中所产生的两种杂质，通过对这两种杂质的进一步研究，可以更好的控制维格列汀的质量，提高药品的安全性。
本发明所述的维格列汀的两种杂质，分别为：2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮，2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮。
本发明的另一个目的在于提供维格列汀的两种杂质的制备方法。
本发明所述杂质之一，2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮，是以维格列汀作为起始物料，经过高温降解、柱层析分离得到的，在上述杂质的基础上，再经与水反应和柱分离得到本发明另一杂质，2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮。
本发明所述杂质的制备方法，包括以下步骤：
(a)维格列汀在有机溶剂中加热反应制备杂质2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮粗品；
(b)将上步所得粗品经过柱层析分离得到杂质2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮纯品；
(c)将上步所得2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮与水反应得到杂质2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮粗品；
(d)将上步粗品经柱层析分离得到杂质2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮纯品。
其中步骤(a)的有机溶剂选自：二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或两种以上混合。
其中步骤(a)的反应温度为135～140℃。
其中步骤(a)的反应时间为8～12h。
其中步骤(b)的柱层析方法为：
(1)将粗品溶液加适量硅胶，蒸干以拌样，
(2)选择10-20倍于样品量的硅胶作为固定相，
(3)选择二氯甲烷/甲醇的混合溶液作为流动相。
其中步骤(c)的反应温度为85～95℃。
其中步骤(c)的反应时间为2h。
其中步骤(d)的柱层析方法为：
(1)将粗品溶液加适量硅胶，蒸干以拌样，
(2)选择20-30倍于样品量的硅胶作为固定相，
(3)选择二氯甲烷/甲醇的混合溶液作为流动相。
具体的，本发明所述杂质2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮的制备方法，包括以下步骤：
(1)维格列汀高温降解
将维格列汀加入至10-30体积倍量的二甲苯中，搅拌并加热，保温反应8～12h，待新生成的点与维格列汀点基本等大后，降温至25～30℃，搅拌后抽滤，得到2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮的粗产品。
(2)柱层析分离2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮的粗产品
将上一步所得的2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮的粗产品加10-20倍体积量的二氯甲烷中溶解，加入200～300目硅胶，旋蒸至瓶内固体为流沙状，备用；同时，将另一200～300目硅胶加入至二氯甲烷中，搅拌均匀后加入至玻璃层析柱中，将拌好的流沙状的固体样品上样至柱子，用二氯甲烷：甲醇＝10:1的混合溶剂作为流动相，收集目标点溶液并减压旋干得到固体产物，即为2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮。
优选的，2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮的制备方法，包括以下步骤：
(1)维格列汀高温降解
将10g维格列汀加入至15-20倍体积量的二甲苯中，搅拌并加热至135～140℃，保温反应8～12h，待新生成的点与维格列汀点基本等大后，降温至25～30℃，搅拌1h后抽滤，得到2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮的粗产品；
(2)柱层析分离2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮的粗产品
将上一步所得的2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮的粗产品加入到9-15倍体积量的二氯甲烷溶解，加入200～300目硅胶，旋蒸至瓶内固体为流沙状，备用，同时，将另一200～300目硅胶加入至二氯甲烷中，搅拌均匀后加入至玻璃层析柱中，加压将柱子压实，将拌好的样品上样至柱子，用二氯甲烷：甲醇＝10:1的混合溶剂作为流动相，收集目标点溶液并减压旋干得到固体产物，即为2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮。
具体的，本发明所述的另一杂质，2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮的制备方法，包括以下步骤：
(1)2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮与水反应
将2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮溶于10-20倍体积量的水中，升温反应，待原料反应完毕，将溶液加异丙醇直接减压旋蒸至干，得到油状物，即为2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮的粗产品，
(2)柱层析分离2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮的粗产品
将上一步所得的2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮的粗产品加15-20倍体积量的二氯甲烷中溶解，加入200～300目硅胶，旋蒸至瓶内固体为流沙状，备用，同时，将另一200～300目硅胶加入至二氯甲烷中，搅拌均匀后加入至玻璃层析柱中，将拌好的流沙状的固体的样品上样至柱子，用二氯甲烷：甲醇＝20:1的混合溶剂作为流动相，收集目标点溶液并减压旋干得到固体产物，即为2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮。
优选的，本发明所述2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮的制备方法，包括以下步骤：
(1)2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮与水反应
将2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮溶于10-15倍体积量的水中，升温至85～95℃反应2-4h，待原料反应完毕，将溶液加异丙醇直接减压旋蒸至干，得到油状物，即为2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮的粗产品；
(2)柱层析分离2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮的粗产品
将上一步所得的2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮的粗产品加15-20倍体积量的二氯甲烷溶解，加入200～300目硅胶，旋蒸至瓶内固体为流沙状，同时，将另一200～300目硅胶加入至二氯甲烷中，搅拌均匀后加入至玻璃层析柱中，加压将柱子压实，将拌好的样品上样至柱子，用二氯甲烷：甲醇＝20:1的混合溶剂作为流动相，收集目标点溶液并减压旋干得到固体产物，即为2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮。
本发明所述杂质的制备方法是经过优选得到的，其有益效果主要表现在以下几个方面：
维格列汀降解杂质2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮的合成过程中，
1、有机溶剂以及其用量的筛选
有机溶剂选自：二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或两种以上混合。
溶剂种类 用量 反应效果
二甲苯 10 原料不全溶，反应进行度低
二甲苯 20 原料全溶，反应进行度较高
二甲苯 30 原料全溶，反应进行度较高
N,N-二甲基甲酰胺 30 反应进行度较高
二甲基亚砜 30 反应进行度较高
2、反应时间、反应温度的筛选
反应温度 反应时间 反应效果
135～140℃ 6h 反应进行度较低
135～140℃ 8h 反应进行度高，原料基本反应完毕
135～140℃ 10h 反应进行度高，原料基本反应完毕
135～140℃ 12h 反应进行度高，原料基本反应完毕
125～130℃ 12h 反应进行度较低
115～120℃ 24h 反应进行度较低
3、柱层析过程中固定相和流动相的选择
维格列汀降解杂质2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮的合成过程中，反应条件的筛选：
4、水降解过程中，用水量的选择
水量 反应效果 后处理效果
5倍 原料未全溶，反应进行度不好 水量较少，易于后处理
10倍 原料全溶，反应进行度好 水量较少，易于后处理
15倍 原料全溶，反应进行度好 水量较多，不易后处理
20倍 原料全溶，反应进行度好 水量较多，不易后处理
5、反应时间、反应温度的筛选
反应温度 反应时间 反应效果
85～95℃ 1h 原料未反应完，反应进行度不好。
85～95℃ 2h 原料反应完，反应进行度较好。
85～95℃ 4h 原料反应完，反应进行度较好。
70～80℃ 8h 原料反应完，但反应时间太长。
6、柱层析过程中固定相和流动相的选择
通过上述一系列优选，才得到本发明杂质的制备方法。
本发明的有益效果还表现在：本发明的制备工艺简单，用时短，成本低，通过本发明所述方法制备的两种杂质具有收率高、纯度高等特点，本发明制备出了纯度大于97％的维格列汀降解杂质2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮和2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮的标准品。
具体实施方式
实施例一：维格列汀降解杂质2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮的合成
维格列汀高温降解
将10g维格列汀加入至200ml二甲苯中，搅拌并加热至135～140℃，保温反应8～12h，TLC监控反应(二氯甲烷：甲醇＝1:1)，待新生成的点与维格列汀点基本等大后，降温至25～30℃，搅拌1h后抽滤，滤饼湿重11g，即为2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮的粗产品。
柱层析分离2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮的粗产品
将上一步所得的2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮的粗产品11g加100ml二氯甲烷溶解，加入15g 200～300目硅胶，旋蒸至瓶内固体为流沙状。同时，将200g 200～300目硅胶加入至500ml二氯甲烷中，搅拌均匀后加入至玻璃层析柱中，加压将柱子压实，将拌好的样品上样至柱子，用二氯甲烷：甲醇＝10:1的混合溶剂作为流动相，收集目标点溶液并减压旋干得到1g固体产物，即为2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮，收率10％，纯度97.7％。
1HNMR(MeOD,400MHz):δ1.563～1.593(m,1H),1.700～1.854(m,5H),2.097～2.184(m,9H),2.402(s,2H),2.615～2.627(m,1H),3.477～3.520(m,1H),3.597～3.642(m,1H),4.120～4.160(d,1H,J＝16),4.376～4.416(d,1H,J＝16),4.616～4.637(m,1H)。
ES-API(m/z,％):304.2(M+H+),97.7％。
实施例二：维格列汀降解杂质2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮的合成
2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮与水反应
将1g 2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮纯品溶于10ml水中，升温至85～95℃反应2h，TLC监控反应(二氯甲烷：甲醇＝1:1)，待原料反应完毕，将溶液加异丙醇直接减压旋蒸至干。得到1.2g油状物，即为2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮的粗产品。
柱层析分离2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮的粗产品
将上一步所得的2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮的粗产品1.2g加20ml二氯甲烷溶解，加入2g 200～300目硅胶，旋蒸至瓶内固体为流沙状。同时，将30g 200～300目硅胶加入至100ml二氯甲烷中，搅拌均匀后加入至玻璃层析柱中，加压将柱子压实，将拌好的样品上样至柱子，用二氯甲烷：甲醇＝20:1的混合溶剂作为流动相，收集目标点溶液并减压旋干得到0.8g固体产物，即为2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮，收率80％，纯度99.8％。
1HNMR(MeOD,400MHz):δ1.563～1.699(m,6H),1.918～2.157(m,9H),2.278(s,3H),3.495～3.507(m,2H),4.016～4.057(m,2H),4.140～4.160(m,1H)。
ES-API(m/z,％):305.2(M+H+),609.4(2M+H+)；99.8％。
实施例三、维格列汀降解杂质2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮的合成
将10g维格列汀加入至150ml二甲苯中，搅拌并加热至135～140℃，保温反应8～12h，TLC监控反应(二氯甲烷：甲醇＝1:1)，待新生成的点与维格列汀点基本等大后，降温至25～30℃，搅拌1h后抽滤，滤饼湿重11g，即为2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮的粗产品。
柱层析分离2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮的粗产品
将上一步所得的2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮的粗产品11g加150ml二氯甲烷溶解，加入20g 200～300目硅胶，旋蒸至瓶内固体为流沙状。同时，将200g 200～300目硅胶加入至500ml二氯甲烷中，搅拌均匀后加入至玻璃层析柱中，加压将柱子压实，将拌好的样品上样至柱子，用二氯甲烷：甲醇＝10:1的混合溶剂作为流动相，收集目标点溶液并减压旋干得到固体产物，即为2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮。
实施例四、维格列汀降解杂质2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮的合成
将10g维格列汀加入至100ml二甲苯中，搅拌并加热至135～140℃，保温反应8～12h，TLC监控反应(二氯甲烷：甲醇＝1:1)，待新生成的点与维格列汀点基本等大后，降温至25～30℃，搅拌1h后抽滤，即得2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮的粗产品。
柱层析分离2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮的粗产品
将上一步所得的2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮的粗产品11g加120ml二氯甲烷溶解，加入20g 200～300目硅胶，旋蒸至瓶内固体为流沙状。同时，将200g 200～300目硅胶加入至500ml二氯甲烷中，搅拌均匀后加入至玻璃层析柱中，加压将柱子压实，将拌好的样品上样至柱子，用二氯甲烷：甲醇＝10:1的混合溶剂作为流动相，收集目标点溶液并减压旋干得到固体产物，即为2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮。
实施例五：维格列汀降解杂质2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮的合成
将1g 2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮溶于15ml水中，升温至85～95℃反应2h，TLC监控反应(二氯甲烷：甲醇＝1:1)，待原料反应完毕，将溶液加异丙醇直接减压旋蒸至干，得到油状物，即为2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮的粗产品。
柱层析分离2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮的粗产品
将上一步所得的2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮的粗产品1.2g加16ml二氯甲烷溶解，加入2g 200～300目硅胶，旋蒸至瓶内固体为流沙状。同时，将30g 200～300目硅胶加入至100ml二氯甲烷中，搅拌均匀后加入至玻璃层析柱中，加压将柱子压实，将拌好的样品上样至柱子，用二氯甲烷：甲醇＝20:1的混合溶剂作为流动相，收集目标点溶液并减压旋干得到固体产物，即为2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮。
实施例六：维格列汀降解杂质2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮的合成
将1g 2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮溶于10ml水中，升温至85～95℃反应2h，TLC监控反应(二氯甲烷：甲醇＝1:1)，待原料反应完毕，将溶液加异丙醇直接减压旋蒸至干，得到油状物，即为2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮。
柱层析分离2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮的粗产品
将上一步所得的2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮的粗产品1.2g加24ml二氯甲烷溶解，加入2g 200～300目硅胶，旋蒸至瓶内固体为流沙状。同时，将30g 200～300目硅胶加入至100ml二氯甲烷中，搅拌均匀后加入至玻璃层析柱中，加压将柱子压实，将拌好的样品上样至柱子，用二氯甲烷：甲醇＝20:1的混合溶剂作为流动相，收集目标点溶液并减压旋干得到固体产物，即为2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (1)

1.维格列汀降解杂质2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮的合成方法，及反应式及操作步骤如下：
将1g 2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮纯品溶于10ml水中，升温至85～95℃反应2h，TLC监控反应，展开剂及比例为二氯甲烷：甲醇＝1:1，待原料反应完毕，将溶液加异丙醇直接减压旋蒸至干，得到1.2g油状物，即为2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮的粗产品，
将上一步所得的2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮的粗产品1.2g加20ml二氯甲烷溶解，加入2g 200～300目硅胶，旋蒸至瓶内固体为流沙状，同时，将30g 200～300目硅胶加入至100ml二氯甲烷中，搅拌均匀后加入至玻璃层析柱中，加压将柱子压实，将拌好的样品上样至柱子，用二氯甲烷：甲醇＝20:1的混合溶剂作为流动相，收集目标点溶液并减压旋干得到0.8g固体产物，即为2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮。
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