CN105796503B - 一种沙格列汀微丸及其制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种沙格列汀微丸及其制剂。该沙格列汀微丸从内到外依次由丸芯、第一隔离层、含药层和第二隔离层组成；第二隔离层含有包衣材料，包衣材料为尤特奇或乙基纤维素。本发明提供的微丸稳定性提高，有关物质含量增长较慢，耐贮存；本发明提供的微丸具有很好的缓释效果，服用后既可使血药浓度迅速达到治疗效果，又能维持较长作用时间，血药浓度平稳，重现性好，不良反应发生率低；本发明提供的微丸生产时便于控制质量，外形美观，流动性好，粉尘少。

Description

一种沙格列汀微丸及其制剂

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种沙格列汀微丸及其制剂。

背景技术

由于生活水平的提高、饮食结构的改变、日趋紧张的生活节奏以及少动多坐的生活方式等诸多因素，全球糖尿病发病率增长迅速，糖尿病已经成为继肿瘤、心血管病变之后第三大严重威胁人类健康的慢性疾病。全球当前有近2.9亿人患有糖尿病，其中2型糖尿病占90％～95％。如果不阻止糖尿病的蔓延，世界糖尿病人口在2030年前将达到4.4亿，糖尿病已成为当今世界上导致死亡的第四大疾病。因此预防和治疗Ⅱ型糖尿病的药物将有广泛的市场需求。

1932年，研究人员发现了人体自然分泌的肠促胰素，它是摄食后由小肠内分泌细胞反应性分泌的激素，通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素来降低血糖。多项国际研究表明，肠促胰素类不仅能促进胰岛β细胞分泌胰岛素，降低血糖，还能减少β细胞的凋亡，从而延缓疾病进程，有望从根本上遏制Ⅱ型糖尿病的进程。

肠促胰素独特的降糖机制，加速了糖尿病新药的研发进程。当前基于肠促胰素作用机理的药物有两类，但其作用机制不完全相同。一类通过补充外源性肠促胰素的类似物，来增强糖尿病患者的肠促胰素以刺激β细胞分泌胰岛素，被称为外源性肠促胰素。另一类是以沙格列汀为代表的DPP-4(二肽基肽酶)抑制剂，称为内源性肠促胰素。DPP-4抑制剂是通过延长患者自身肠促胰素的作用时间，达到降糖的目的，且其副作用极小，用药方便。

国际上首个由两大全球性制药企业联合研发的基于肠促胰素作用机理的降糖药物沙格列汀，已在包括美国、印度和欧盟多个国家在内的46个国家获得上市批准，目前中国已经上市。沙格列汀是一种高效二肽基肽酶-4抑制剂，通过选择性抑制DPP-4，可以升高内源性胰高血糖素样肽-1和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽水平，从而调节血糖。沙格列汀的结构式如下：

进餐后GLP-1在肠道即时分泌，进而刺激胰腺产生葡萄糖依赖性胰岛素分泌，同时抑制胰高血糖素分泌，延迟胃排空。在生理状态下，DPP-4可快速降解GLP-1和GIP，使其失去活性，而服用DPP-4抑制剂可以使内源性GLP-1水平升高3～4倍，有效降低糖化血红蛋白(HbA1c)和餐后血糖，且不影响体重，没有明显的低血糖风险。多项沙格列汀临床研究相继发表，一致证实了其降低HbA1c、空腹血糖(FPG)、餐后血糖(PPG)水平及良好的耐受性和安全性作用。

目前，报道了一种沙格列汀包衣片制剂和方法，该包衣片包含片芯和：a)内密封包衣层，其包被在片芯上；b)第二包衣层，其包含包被在片芯内密封层上的药物；和c)任选的外保护包衣层，其包被在片芯第二包衣层上，该工艺中所用包衣聚合物为基于PVA(聚乙烯醇)的聚合物。但是该包衣片在贮存过程中随着时间的延长，有关物质等杂质增加比较严重，导致片剂中药物有效成分减少，使得药物的治疗效果不佳。因此，有必要寻找其它能够使沙格列汀稳定的制剂形式。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种沙格列汀微丸及其制剂。本发明提供的微丸稳定性提高，有关物质含量增长较慢，耐贮存；该微丸具有很好的缓释效果，服用后既可使血药浓度迅速达到治疗效果，又能维持较长作用时间，血药浓度平稳，重现性好，不良反应发生率低；本发明提供的微丸生产时便于控制质量，外形美观，流动性好，粉尘少。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种沙格列汀微丸，从内到外依次由丸芯、第一隔离层、含药层和第二隔离层组成；

第二隔离层含有包衣材料，包衣材料为尤特奇或乙基纤维素。

本发明在研究中发现沙格列汀分子结构上腈基易于与氨基发生交联，药物很容易发生环化，从而降解成没有治疗活性的环脒(顺-CA)，且在固态和溶液状态均可发生，因此常用的湿法制粒、碾压或压片等外力时，分子内环化速率加快；同时，大部分常用赋形剂与该化合物混合，可加速环化速率；此外，当药物与赋形剂比率增加，环化水平也增加。在本发明中，通过选择合适的辅料、工艺，且通过探索最佳配比来提高药物组合物的稳定性，既能避免贮存过程中药物发生内酯化(环化)，又能够使生产过程中避免接触有机溶剂或水，尽可能减少了工艺过程接触外力，同时在储存时保持较好的稳定性。

本发明选用微丸包衣技术避免了活性成分接触其它辅料，尽可能减少了活性成分受工艺的影响，同时在释放时保持较好的平稳性。同时，研究者发现使用尤特奇可以减少沙格列汀的杂质，同时发现乙基纤维素相对羟丙甲纤维素、聚维酮K90可以减少沙格列汀的酰胺、顺-CA、反-CA等杂质。

本发明的微丸服用后可广泛分布在胃肠道内，使药物生物利用度增大的同时对胃肠道的刺激性较小；同时微丸重现性较好，也可以按需要制成胶囊，服用后既可使血药浓度迅速达到治疗效果，又能维持较长作用时间，血药浓度平稳，不良反应发生率低。

在本发明提供的一些实施例中，丸芯、第一隔离层、含药层与第二隔离层的质量比为(100～500)：(30～180)：(10～20)：(200～500)。

在本发明提供的一些实施例中，丸芯、第一隔离层、含药层与第二隔离层的质量比为300:160.5:15:462。

在本发明提供的另一些实施例中，丸芯、第一隔离层、含药层与第二隔离层的质量比为500:30:15:210。

作为优选，第二隔离层还含有抗粘剂、增塑剂或遮光剂中的一种或两者以上的混合物。

抗粘剂的作用是防止原辅料粘着于冲头表面的物质。在本发明提供的一些实施例中，抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁或单硬脂酸甘油酯中的一种或两者以上的混合物。

为了使药物制剂具有良好的可塑性，不粘连且分散性好，在第二隔离层中需加入增塑剂。在本发明提供的一些实施例中，增塑剂为聚乙二醇、丙二醇、柠檬酸三乙酯或乙酰柠檬酸三丁酯中的一种或两者以上的混合物。

为了减少光对药物制剂的影响，在第二隔离层中需加入遮光剂。在本发明提供的一些实施例中，遮光剂为二氧化钛、色淀或氧化铁中的一种或两者以上的混合物。

在本发明提供的一些实施例中，第二隔离层中的尤特奇为尤特奇水分散体L30D-55。

在本发明提供的一些实施例中，含药层的有效成分为沙格列汀或其药学上可接受的盐。

在本发明提供的一些实施例中，药学上可接受的盐为磷酸盐、盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、草酸盐、富马酸盐或柠檬酸盐。

作为优选，药学上可接受的盐为盐酸盐。

在本发明提供的一些实施例中，丸芯为微晶纤维素丸芯或蔗糖丸芯。

在本发明提供的一些实施例中，丸芯的粒径为0.3～1mm。

作为优选，丸芯为0.5～0.6mm的微晶纤维素丸芯。

作为优选，丸芯为0.5～0.7mm的蔗糖丸芯。

在本发明提供的一些实施例中，第一隔离层包括包衣材料、表面活性剂、抗粘剂。

作为优选，第一隔离层的包衣材料为尤特奇。

在本发明提供的一些实施例中，尤特奇为尤特奇E PO。

在本发明提供的一些实施例中，第一隔离层的表面活性剂为十二烷基硫酸钠。

在本发明提供的一些实施例中，第一隔离层的抗粘剂为硬脂酸和/或硬脂酸镁。

在本发明提供的一些实施例中，第一隔离层中，包衣材料、表面活性剂与抗粘剂的质量比为100.5:10:50。

在本发明提供的另一些实施例中，第一隔离层中，包衣材料、表面活性剂与抗粘剂的质量比为110:15:55。

在本发明提供的另一些实施例中，第一隔离层仅有包衣材料。

作为优选，第一隔离层的包衣材料为欧巴代。

在本发明提供的一些实施例中，欧巴代为欧巴代295F610002。

在本发明提供的一些实施例中，含药层包括药物活性成分和粘合剂。

作为优选，含药层中的粘合剂为羟丙甲纤维素。

在本发明提供的一些实施例中，药物活性成分与粘合剂的质量比为(2～4):1。

在本发明提供的一些实施例中，第二隔离层包括包衣材料、抗粘剂、增塑剂和遮光剂。

作为优选，第二隔离层中，包衣材料、抗粘剂、增塑剂与遮光剂的质量比为(90～220)：(30～85)：(30～190)：(2～50)。

在本发明提供的一些实施例中，第二隔离层中，包衣材料、抗粘剂、增塑剂与遮光剂的质量比为200:80:180:2。

在本发明提供的另一些实施例中，第二隔离层中，包衣材料、抗粘剂、增塑剂与遮光剂的质量比为100:30:30:50。

在本发明提供的另一些实施例中，第二隔离层中，包衣材料、抗粘剂、增塑剂与遮光剂的质量比为220:85:190:5。

在本发明提供的另一些实施例中，第二隔离层中，包衣材料、抗粘剂、增塑剂与遮光剂的质量比为90:30:30:50。

本发明还提供了该沙格列汀微丸的制备方法，包括如下步骤：

配制获得第一隔离层包衣液和含药层包衣液；

将包衣材料和药学上可接受的辅料、溶剂混合，获得第二隔离层包衣液，所述包衣材料为尤特奇或乙基纤维素；

依次将第一隔离层包衣液、含药层包衣液和第二隔离层包衣液对丸芯进行包衣，获得沙格列汀微丸。

本发明还提供了一种沙格列汀微丸制剂，包括本发明提供的沙格列汀微丸；该沙格列汀微丸从内到外依次由丸芯、第一隔离层、含药层和第二隔离层组成；第二隔离层含有包衣材料，包衣材料为尤特奇或乙基纤维素；在本发明提供的一些实施例中，丸芯、第一隔离层、含药层与第二隔离层的质量比为(100～500)：(30～180)：(10～20)：(200～500)；在本发明提供的一些实施例中，丸芯、第一隔离层、含药层与第二隔离层的质量比为300:160.5:15:462；在本发明提供的另一些实施例中，丸芯、第一隔离层、含药层与第二隔离层的质量比为500:30:15:210；作为优选，第二隔离层还含有抗粘剂、增塑剂或遮光剂中的一种或两者以上的混合物；在本发明提供的另一些实施例中，抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁或单硬脂酸甘油酯中的一种或两者以上的混合物；在本发明提供的另一些实施例中，增塑剂为聚乙二醇、丙二醇、柠檬酸三乙酯或乙酰柠檬酸三丁酯中的一种或两者以上的混合物；在本发明提供的另一些实施例中，遮光剂为二氧化钛、色淀或氧化铁中的一种或两者以上的混合物；在本发明提供的另一些实施例中，含药层的有效成分为沙格列汀或其药学上可接受的盐；在本发明提供的另一些实施例中，药学上可接受的盐为磷酸盐、盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、草酸盐、富马酸盐或柠檬酸盐；作为优选，药学上可接受的盐为盐酸盐；在本发明提供的一些实施例中，丸芯为微晶纤维素丸芯或蔗糖丸芯；在本发明提供的一些实施例中，丸芯的粒径为0.3～1mm；作为优选，丸芯为0.5～0.6mm的微晶纤维素丸芯；作为优选，丸芯为0.5～0.7mm的蔗糖丸芯；在本发明提供的一些实施例中，第一隔离层包括包衣材料、表面活性剂、抗粘剂；作为优选，第一隔离层的包衣材料为尤特奇；在本发明提供的一些实施例中，第一隔离层的表面活性剂为十二烷基硫酸钠；在本发明提供的一些实施例中，第一隔离层的抗粘剂为硬脂酸和/或硬脂酸镁；在本发明提供的一些实施例中，第一隔离层中，包衣材料、表面活性剂与抗粘剂的质量比为100.5:10:50；在本发明提供的另一些实施例中，第一隔离层中，包衣材料、表面活性剂与抗粘剂的质量比为110:15:55；在本发明提供的另一些实施例中，第一隔离层仅有包衣材料；作为优选，第一隔离层的包衣材料为欧巴代；在本发明提供的一些实施例中，含药层包括药物活性成分和粘合剂；作为优选，含药层中的粘合剂为羟丙甲纤维素；在本发明提供的一些实施例中，药物活性成分与粘合剂的质量比为(2～4):1；在本发明提供的一些实施例中，第二隔离层包括包衣材料、抗粘剂、增塑剂和遮光剂；作为优选，第二隔离层中，包衣材料、抗粘剂、增塑剂与遮光剂的质量比为(90～220)：(30～85)：(30～190)：(2～50)；在本发明提供的一些实施例中，第二隔离层中，包衣材料、抗粘剂、增塑剂与遮光剂的质量比为200:80:180:2；在本发明提供的另一些实施例中，第二隔离层中，包衣材料、抗粘剂、增塑剂与遮光剂的质量比为100:30:30:50；在本发明提供的另一些实施例中，第二隔离层中，包衣材料、抗粘剂、增塑剂与遮光剂的质量比为220:85:190:5；在本发明提供的另一些实施例中，第二隔离层中，包衣材料、抗粘剂、增塑剂与遮光剂的质量比为90:30:30:50；本发明还提供了该沙格列汀微丸的制备方法，包括：配制获得第一隔离层包衣液和含药层包衣液；将包衣材料和药学上可接受的辅料、溶剂混合，获得第二隔离层包衣液，所述包衣材料为尤特奇或乙基纤维素；依次将第一隔离层包衣液、含药层包衣液和第二隔离层包衣液对丸芯进行包衣，获得沙格列汀微丸。

作为优选，沙格列汀微丸制剂的剂型为片剂或胶囊剂。

在本发明提供的一些实施例中，片剂为普通片剂和肠溶片剂。

在本发明提供的一些实施例中，胶囊剂为普通胶囊剂和肠溶胶囊剂。

本发明提供了一种沙格列汀微丸及其制剂。该沙格列汀微丸从内到外依次由丸芯、第一隔离层、含药层和第二隔离层组成；第二隔离层含有包衣材料，包衣材料为尤特奇或乙基纤维素。本发明至少具有如下优势之一：

本发明中，由于第二隔离层中包衣材料选择尤特奇或乙基纤维素，从而降低了有效活性成分发生环化的几率，降低了有关物质生成速率，使得本发明提供的微丸稳定性提高，有关物质含量增长较慢，耐贮存；

本发明提供的微丸具有很好的缓释效果，服用后既可使血药浓度迅速达到治疗效果，又能维持较长作用时间，血药浓度平稳，重现性好，不良反应发生率低；

本发明提供的微丸生产时便于控制质量，外形美观，流动性好，粉尘少。

具体实施方式

本发明公开了一种沙格列汀微丸及其制剂，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

本发明提供的沙格列汀微丸及其制剂中所用原料或辅料均可由市场购得。

下面结合实施例，进一步阐述本发明：

实施例1沙格列汀肠溶微丸的制备

沙格列汀肠溶微丸的配方如表1所示：

表1沙格列汀肠溶微丸的配方

沙格列汀肠溶微丸的制备方法如下：

称量：按处方量，称取原、辅料备用。

含药层包衣液、第一隔离层包衣液、第二隔离层包衣液配制：

(1)第一隔离层包衣液的制备方法为：在高剪切分散低速搅拌的条件下，将十二烷基硫酸钠和硬脂酸加入水中，再加入尤特奇，最后加入硬脂酸镁，分散均匀后，得到第一隔离层包衣液，备用；

(2)含药层包衣液的制备方法：在搅拌下，将羟丙甲纤维素加入蒸馏水中，搅拌分散后加入盐酸沙格列汀，得到含药包衣液，备用；

(3)第二隔离层包衣液的制备方法：将尤特奇水分散体在高剪切低搅拌下加入蒸馏水中，加入滑石粉剪切后继续加入柠檬酸三乙酯和二氧化钛，搅拌均匀后备用。

第一隔离层包衣：使用流化床底喷系统，加入丸芯，调节进风量，使物料具有良好流化状态，预热后，喷入第一隔离层包衣液，通过控制物料温度，同时保证物料流化状态良好，得到第一隔离层包衣微丸。

含药层包衣：对上述得到的第一隔离层包衣微丸继续喷入含药层包衣液直至到规定的增重，继续流化干燥，得到含药层包衣微丸。

第二隔离层包衣：对上述得到的含药层包衣微丸继续喷入第二隔离层包衣液至规定的增重，流化干燥，将得到的微丸进行筛分，获得18～20目的沙格列汀肠溶微丸。

取盐酸沙格列汀肠溶微丸300mg，采用溶出度测定法Ⅰ法：篮法进行溶出速率检测，先在介质为900mL pH0.1M盐酸溶液做2h释放，供试品无裂缝和崩解现象，释放度为零，后测定在pH6.8缓冲盐释放，分别10、15、30、60min取样，溶出度分别为88％、90％、92％、95％。

实施例2沙格列汀缓释微丸的制备

沙格列汀缓释微丸的配方如表2所示：

表2沙格列汀缓释微丸的配方

沙格列汀缓释微丸的制备方法如下：

称量：按处方量，称取原辅料备用。

含药层包衣液、第一隔离层包衣液、第二隔离层包衣液配制：

(1)第一隔离层包衣液的制备方法为：在搅拌下，将欧巴代295F610002加入到水中，搅拌使分散后，得到第一隔离层包衣液，备用；

(2)含药层包衣液的制备方法：在搅拌下，将羟丙甲纤维素加入蒸馏水中，搅拌分散后加入盐酸沙格列汀，得到含药包衣液，备用；

(3)第二隔离层包衣液的制备方法：将乙基纤维素加至95％乙醇，搅拌溶解后加入蒸馏水，将聚乙二醇6000、柠檬酸三乙酯加入搅拌使溶解，最后剪切搅拌下，加入滑石粉和二氧化钛，使其充分混悬。

第一隔离层包衣：使用流化床底喷系统，加入丸芯，调节进风量，使物料具有良好流化状态，预热后，喷入第一隔离层包衣液，通过控制物料温度，同时保证物料流化状态良好，得到第一隔离层包衣微丸。

含药层包衣：对上述得到的第一隔离层包衣微丸继续喷入含药层包衣液直至到规定的增重，继续流化干燥，得到含药层包衣微丸。

第二隔离层包衣：对上述得到的含药层包衣微丸继续喷入第二隔离层包衣液至规定的增重，流化干燥，将得到的微丸进行筛分，获得18～20目的沙格列汀缓释微丸。

取上述制得的盐酸沙格列汀缓释微丸300mg，采用溶出度测定法Ⅰ法：篮法进行溶出速率检测，介质为900mL pH0.1M盐酸溶液，分别在1、3、8h取样，溶出度分别为35％、62％、87％。

实施例3沙格列汀肠溶微丸的制备

沙格列汀肠溶微丸的配方如表3所示：

表3沙格列汀肠溶微丸的配方

沙格列汀肠溶微丸的制备方法如下：

称量：按处方量，称取原、辅料备用。

含药层包衣液、第一隔离层包衣液、第二隔离层包衣液配制：

(1)第一隔离层包衣液的制备方法为：在高剪切分散低速搅拌的条件下，将十二烷基硫酸钠和硬脂酸加入水中，再加入尤特奇，最后加入硬脂酸镁，分散均匀后，得到第一隔离层包衣液，备用；

(2)含药层包衣液的制备方法：在搅拌下，将羟丙甲纤维素加入蒸馏水中，搅拌分散后加入沙格列汀，得到含药包衣液，备用；

(3)第二隔离层包衣液的制备方法：将尤特奇水分散体在高剪切低搅拌下加入蒸馏水中，加入硬脂酸镁剪切后继续加入丙二醇和色淀，搅拌均匀后备用。

第一隔离层包衣：使用流化床底喷系统，加入丸芯，调节进风量，使物料具有良好流化状态，预热后，喷入第一隔离层包衣液，通过控制物料温度，同时保证物料流化状态良好，得到第一隔离层包衣微丸。

含药层包衣：对上述得到的第一隔离层包衣微丸继续喷入含药层包衣液直至到规定的增重，继续流化干燥，得到含药层包衣微丸。

第二隔离层包衣：对上述得到的含药层包衣微丸继续喷入第二隔离层包衣液至规定的增重，流化干燥，将得到的微丸进行筛分，获得18～20目的沙格列汀肠溶微丸。

取沙格列汀肠溶微丸300mg，采用溶出度测定法Ⅰ法：篮法进行溶出速率检测，先在介质为900mL pH0.1M盐酸溶液做2h释放，后测定在pH6.8缓冲盐释放，分别10、15、30、60min取样。在两介质中的溶出度与实施例1中的结果相近。

实施例4沙格列汀缓释微丸的制备

沙格列汀缓释微丸的配方如表4所示：

表4沙格列汀缓释微丸的配方

沙格列汀缓释微丸的制备方法如下：

称量：按处方量，称取原辅料备用。

含药层包衣液、第一隔离层包衣液、第二隔离层包衣液配制：

(1)第一隔离层包衣液的制备方法为：在搅拌下，将欧巴代295F610002加入到水中，搅拌使分散后，得到第一隔离层包衣液，备用；

(2)含药层包衣液的制备方法：在搅拌下，将羟丙甲纤维素加入蒸馏水中，搅拌分散后加入盐酸沙格列汀，得到含药包衣液，备用；

(3)第二隔离层包衣液的制备方法：将乙基纤维素加至95％乙醇中，搅拌使溶解加入蒸馏水，将聚乙二醇6000、乙酰柠檬酸三丁酯加入搅拌使溶解，最后剪切搅拌下，加入单硬脂酸甘油酯和氧化铁，使其充分混悬。

第一隔离层包衣：使用流化床底喷系统，加入丸芯，调节进风量，使物料具有良好流化状态，预热后，喷入第一隔离层包衣液，通过控制物料温度，同时保证物料流化状态良好，得到第一隔离层包衣微丸。

含药层包衣：对上述得到的第一隔离层包衣微丸继续喷入含药层包衣液直至到规定的增重，继续流化干燥，得到含药层包衣微丸。

第二隔离层包衣：对上述得到的含药层包衣微丸继续喷入第二隔离层包衣液至规定的增重，流化干燥，将得到的微丸进行筛分，获得18～20目的沙格列汀缓释微丸。

取上述制得的沙格列汀缓释微丸300mg，采用溶出度测定法Ⅰ法：篮法进行溶出速率检测，介质为900mL pH0.1M盐酸溶液，分别在1、3、8h取样，溶出度与实施例2中的结果相近。

实施例5沙格列汀缓释微丸制剂的制备

取实施例1制得的沙格列汀缓释微丸填充入胶囊，获得沙格列汀缓释微丸肠溶胶囊。

实施例6沙格列汀缓释微丸制剂的制备

取实施例2制得的沙格列汀缓释微丸填充入胶囊，获得沙格列汀缓释微丸胶囊。

实施例7沙格列汀缓释微丸制剂的制备

取实施例3制得的沙格列汀缓释微丸与常规辅料混合压片，获得沙格列汀缓释微丸肠溶片剂。

实施例8沙格列汀缓释微丸制剂的制备

取实施例4制得的沙格列汀缓释微丸与常规辅料混合压片，获得沙格列汀缓释微丸片剂。

对比例1沙格列汀速释片的制备

沙格列汀速释片的配方如表5所示：

表5沙格列汀速释片的配方(1000片)

先将盐酸沙格列汀、微晶纤维素102、直压乳糖、交联羧甲基纤维素钠、共聚维酮混合均匀，再加入硬脂酸镁混合均匀，压片，使用欧巴代295F610002包衣，增重为2％，获得沙格列汀速释片。

取上述制得的沙格列汀速释片，采用溶出度测定法Ⅰ法：篮法进行溶出速率检测，测定在900mL pH0.1M盐酸溶液中释放，分别10、15、30、60min取样，溶出度分别为65％、84％、89％、92％。

对比例2沙格列汀缓释微丸的制备

沙格列汀缓释微丸的配方如表6所示：

表6沙格列汀缓释微丸的配方

沙格列汀缓释微丸的制备方法如下：

称量：按处方量，称取原辅料备用。

含药层包衣液、第一隔离层包衣液、第二隔离层包衣液配制：

(1)第一隔离层包衣液的制备方法为：在搅拌下，将欧巴代295F610002加入到水中，搅拌使分散后，得到第一隔离层包衣液，备用；

(2)含药层包衣液的制备方法：在搅拌下，将羟丙甲纤维素加入蒸馏水中，搅拌分散后加入盐酸沙格列汀，得到含药包衣液，备用；

(3)第二隔离层包衣液的制备方法：将羟丙甲纤维素加至蒸馏水中，搅拌使溶解，将聚乙二醇6000，柠檬酸三酯加入搅拌使溶解，最后剪切搅拌下，加入滑石粉和二氧化钛，使其充分混悬。

第一隔离层包衣：使用流化床底喷系统，加入丸芯，调节进风量，使物料具有良好流化状态，预热后，喷入第一隔离层包衣液，通过控制物料温度，同时保证物料流化状态良好，得到第一隔离层包衣微丸。

含药层包衣：对上述得到的第一隔离层包衣微丸继续喷入含药层包衣液直至到规定的增重，继续流化干燥，得到含药层包衣微丸。

第二隔离层包衣：对上述得到的含药层包衣微丸继续喷入第二隔离层包衣液至规定的增重，流化干燥，将得到的微丸进行筛分，获得18～20目的沙格列汀缓释微丸。

取上述制得的沙格列汀缓释微丸300mg，采用溶出度测定法Ⅰ法：篮法进行溶出速率检测，介质为900mL pH0.1M盐酸溶液，分别在1、3、8h取样，溶出度分别为30％、67％、90％。

对比例3沙格列汀缓释微丸的制备

沙格列汀缓释微丸的配方如表7所示：

表7沙格列汀缓释微丸的配方

沙格列汀缓释微丸的制备方法如下：

称量：按处方量，称取原辅料备用。

含药层包衣液、第一隔离层包衣液、第二隔离层包衣液配制：

(1)第一隔离层包衣液的制备方法为：在搅拌下，将欧巴代295F610002加入到水中，搅拌使分散后，得到第一隔离层包衣液，备用；

(2)含药层包衣液的制备方法：在搅拌下，将聚维酮K90加入蒸馏水中，搅拌分散后加入盐酸沙格列汀，得到含药包衣液，备用；

(3)第二隔离层包衣液的制备方法：将羟丙甲纤维素加至蒸馏水中，搅拌使溶解，将聚乙二醇6000，柠檬酸三酯加入搅拌使溶解，最后剪切搅拌下，加入滑石粉和二氧化钛，使其充分混悬。

第一隔离层包衣：使用流化床底喷系统，加入丸芯，调节进风量，使物料具有良好流化状态，预热后，喷入第一隔离层包衣液，通过控制物料温度，同时保证物料流化状态良好，得到第一隔离层包衣微丸。

含药层包衣：对上述得到的第一隔离层包衣微丸继续喷入含药层包衣液直至到规定的增重，继续流化干燥，得到含药层包衣微丸。

第二隔离层包衣：对上述得到的含药层包衣微丸继续喷入第二隔离层包衣液至规定的增重，流化干燥，将得到的微丸进行筛分，获得18～20目的沙格列汀缓释微丸。

取上述制得的沙格列汀缓释微丸300mg，采用溶出度测定法Ⅰ法：篮法进行溶出速率检测，介质为900mL pH0.1M盐酸溶液，分别在1、3、8h取样，溶出度分别为37％、71％、92％。

对比例4沙格列汀包衣片的制备

沙格列汀速释片的配方如表8所示：

表8沙格列汀速释片的配方(1000片)

先将盐酸沙格列汀、微晶纤维素102、直压乳糖、交联羧甲基纤维素钠、混合均匀，再加入硬脂酸镁混合均匀，压片，使用欧巴代295F610002先包隔离衣，再包上药层，最后包隔离层，获得沙格列汀速释片。

取上述制得的沙格列汀速释片，采用溶出度测定法Ⅰ法：篮法进行溶出速率检测，测定在900mL pH0.1M盐酸溶液中释放，分别10、15、30、60min取样，溶出度分别为61％、82％、91％、95％。

稳定性试验

试验是按《中国药典》2000版二部附录XIXC药物稳定性试验指导原则设计。

检测项目：干燥失重、有关物质、含量。

检测方法：稳定性中有关物质检测方法为HPLC法，该法用于检查有关物质(最大单杂与总杂)。

加速试验：取本发明实施例1、2、对比例1至4的沙格列汀样品，放入相对湿度75％，温度为40℃恒温恒湿箱内放置6个月，于0、1、2、3、6个月取样检测各项指标，其结果见表9。

表9盐酸沙格列汀40℃、75％RH加速试验结果

由表9的结果可以看到，实施例1和2的微丸放置过程中干燥失重均无明显变化，不同实施例放置稳定性过程后从杂质的变化趋势可以看出，不同实施例中酰胺杂质均未检测到，顺-CA杂质随着时间的延长杂质有所增加，反-CA杂质在3，6个月有微量检测到。

而对比例1片剂的0天有关物质顺-CA较高(0.37％)，可能与压片等外力有关，处方中使用的赋形剂也加快了环化速率，同时在放置稳定性过程中杂质增加的速率也较其他处方快，同时酰胺，反-CA杂质也较其它微丸处方较高；对比例2、3、4相对实施例2的杂质增加的较快，可能与处方有关，特别是实施例2处方中使用了乙基纤维素，而对比实施例2、3、4使用了其它辅料，导致杂质增加得较多。

取实施例3、4的微丸进行稳定性检测，结果与本发明实施例1、2的沙格列汀微丸的稳定性数据相近。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种沙格列汀微丸，其特征在于，从内到外依次由丸芯、第一隔离层、含药层和第二隔离层组成；

所述第二隔离层含有包衣材料，所述包衣材料为尤特奇或乙基纤维素；

所述丸芯、所述第一隔离层、所述含药层与所述第二隔离层的质量比为(100～500)：(30～180)：(10～20)：(200～500)。

2.根据权利要求1所述的沙格列汀微丸，其特征在于，所述第二隔离层还含有抗粘剂、增塑剂或遮光剂中的一种或两者以上的混合物。

3.根据权利要求2所述的沙格列汀微丸，其特征在于，所述抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁或单硬脂酸甘油酯中的一种或两者以上的混合物。

4.根据权利要求2所述的沙格列汀微丸，其特征在于，所述增塑剂为聚乙二醇、丙二醇、柠檬酸三乙酯或乙酰柠檬酸三丁酯中的一种或两者以上的混合物。

5.根据权利要求2所述的沙格列汀微丸，其特征在于，所述遮光剂为二氧化钛、色淀或氧化铁中的一种或两者以上的混合物。

6.根据权利要求1所述的沙格列汀微丸，其特征在于，所述含药层的有效成分为沙格列汀或其药学上可接受的盐。

7.根据权利要求6所述的沙格列汀微丸，其特征在于，所述药学上可接受的盐为磷酸盐、盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、草酸盐、富马酸盐或柠檬酸盐。

8.一种沙格列汀微丸制剂，其特征在于，包括如权利要求1至7中任一项所述的沙格列汀微丸。

9.根据权利要求8所述的沙格列汀微丸制剂，其特征在于，所述沙格列汀微丸制剂的剂型为片剂或胶囊剂。