JP2024518058A - 浸食性錠剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、経口投与に好適な治療用ペプチドを含む浸食性錠剤に関し、更に浸食性錠剤を作製するための非造粒プロセスに関する。
Description
背景技術
本発明は、医薬品の分野に属する。より詳細には、本発明は、経口送達に好適な治療用ペプチドを含む浸食性錠剤に関し、更に、浸食性錠剤を作製するための非造粒プロセスに関する。より詳細には、本発明は、治療用ペプチドがグルカゴン様ペプチド（Glucagon-Like Peptide、ＧＬＰ－１）受容体及び／又はグルコース依存性インシュリン分泌性ポリペプチド（Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide、ＧＩＰ）受容体において活性を有するインクレチン類似体である医薬製剤を含む浸食性錠剤に関する。このような治療用ペプチドはまた、グルカゴン（glucagon、ＧＣＧ）受容体において活性を有する場合がある。本発明の浸食性錠剤は、単一ＧＩＰ、ＧＬＰ－１、若しくはＧＣＧ受容体アゴニスト、二重ＧＩＰ／ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、又は三重ＧＩＰ／ＧＬＰ－１／ＧＣＧ受容体アゴニストである治療用ペプチドを含み、少なくともＩＩ型糖尿病（Type 2 Diabetes、Ｔ２Ｄ）、肥満、非アルコール性脂肪肝疾患（Non Alcoholic Fatty Liver Disease、ＮＡＦＬＤ）及び／若しくは非アルコール性脂肪肝炎（Non Alcoholic Steato Hepatitis、ＮＡＳＨ）の治療において、並びに／又は認知低下の予防において有用であり得る。
本発明は、医薬品の分野に属する。より詳細には、本発明は、経口送達に好適な治療用ペプチドを含む浸食性錠剤に関し、更に、浸食性錠剤を作製するための非造粒プロセスに関する。より詳細には、本発明は、治療用ペプチドがグルカゴン様ペプチド（Glucagon-Like Peptide、ＧＬＰ－１）受容体及び／又はグルコース依存性インシュリン分泌性ポリペプチド（Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide、ＧＩＰ）受容体において活性を有するインクレチン類似体である医薬製剤を含む浸食性錠剤に関する。このような治療用ペプチドはまた、グルカゴン（glucagon、ＧＣＧ）受容体において活性を有する場合がある。本発明の浸食性錠剤は、単一ＧＩＰ、ＧＬＰ－１、若しくはＧＣＧ受容体アゴニスト、二重ＧＩＰ／ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、又は三重ＧＩＰ／ＧＬＰ－１／ＧＣＧ受容体アゴニストである治療用ペプチドを含み、少なくともＩＩ型糖尿病（Type 2 Diabetes、Ｔ２Ｄ）、肥満、非アルコール性脂肪肝疾患（Non Alcoholic Fatty Liver Disease、ＮＡＦＬＤ）及び／若しくは非アルコール性脂肪肝炎（Non Alcoholic Steato Hepatitis、ＮＡＳＨ）の治療において、並びに／又は認知低下の予防において有用であり得る。
このようなアゴニストの医薬組成物は、少なくともＩＩ型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、肥満、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び／又は非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）を有する患者の治療に有用である。このような治療用ペプチドの投与は、経口投与による。経口投与は、より高い患者コンプライアンスを促進し、患者が治療用ペプチドを自己投与することを可能にする。
特定の濃度のアゴニストペプチドは、有効用量を患者に経口送達するために医薬製剤に必要とされる。したがって、投与される錠剤がペプチドの物理的安定性及び化学的安定性を適切に維持することが重要である。治療用ペプチドを経口製剤へと製剤化することは、依然として困難かつ予測不可能である。
経口投与に好適であるように治療用ペプチドを製剤化することに関連する課題及び予測不可能性は、部分的には、医薬製剤が錠剤形態で治療的に実行可能であるために、同時に治療有効性に必須の治療用ペプチドの機能的特徴を維持するために有さなければならない多数の特性に起因する。なお、医薬製剤は、患者への投与に関して安全であり、患者がそれに対して良好な耐容性を示し、同様に、製造及び保管にも好適でなければならない。したがって、製剤は、商業的に許容可能な保存期間安定性、使用中の安定性、及び患者による許容可能な体験を提供する薬剤を含まなければならない。
胃及び／又は腸壁にわたるインクレチンペプチドを含む生物学的製剤の非効率的な運搬は、治療薬の経口送達にとって技術課題であった。医薬品有効成分（Active Pharmaceutical Ingredient、ＡＰＩ）の大部分は急速に分解される、又は吸収されず、約１％の全身性生物学的利用能しかもたらさない。したがって、有効な治療薬用量を投与するためには大量のＡＰＩが必要である。したがって、高価なＡＰＩのほとんどが無駄になり、大きな錠剤は患者にとって嚥下が困難である場合がある。
国際公開第２０１９／１４９８８０号（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）は、ＧＬＰ－１ペプチドなどのペプチドと、Ｎ－（－８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸と、を含む、医薬組成物を記載している。医薬組成物は、造粒法によって調製される。
驚くべきことに、本発明の錠剤が造粒工程なしで製造されるにもかかわらず、本発明の浸食性錠剤は、許容可能な物理的特性を有するだけでなく、所望の溶解プロファイルを達成し、経口投与後に十分な生物学的利用能をもたらすことが見出された。
特に非造粒プロセスにおいて圧縮助剤として使用される微結晶性セルロース（microcrystalline cellulose、ＭＣＣ）の非存在下で高い固形分率及び許容可能な圧縮特性を有する、より速く浸食される錠剤の製造は、予想外のことであった。ＭＣＣを使用せずに製剤化された本発明の錠剤組成物は、許容可能な錠剤の物理的特性及びより小さい錠剤サイズを維持しながら、より広い範囲の浸食プロファイルの選択肢を提供し、ＧＩＰ／ＧＬＰ－１アゴニスト及びその他のペプチドの生物学的利用能調節を可能にする。
本発明は、経口経路を介した効率的なペプチド（インクレチン）送達を提供し、同時に、経口有効性に必要なＡＰＩの量を低減しようとするものである。
本発明は、経口投与に好適な、ＧＩＰ受容体及びＧＬＰ－１受容体に対するアゴニスト活性を有する治療用ペプチドのための経口製剤を提供しようとするものである。
本発明はまた、ＡＰＩ生成に関連するコストを低減する一方で、経口丸剤を服用する利便性及びコンプライアンスの利点を依然として可能にする、浸食性錠剤を製造するプロセスを提供しようとするものである。このようなプロセスは、造粒工程を含まない。
更に、本発明は、現在達成可能なレベルを超えて改善された薬物生物学的利用能を達成するために、経口経路を介したインクレチンの効率的な送達を達成することができる浸食性錠剤を提供しようとするものである。
本発明はまた、制御された浸食性錠剤を提供しようとするものである。ここで一実施形態において、錠剤は、ＭＣＣを使用するより浸食が遅い浸食性錠剤であり、別の実施形態において、ＭＣＣが低減されている、又は存在しない、より浸食が速い浸食性錠剤である。
本発明の第１の態様によれば、経口投与用の浸食性錠剤であって、治療用ペプチド又はその薬学的に許容可能な塩と、
透過促進剤と、
錠剤の平均固形分率が０．７５～０．９８である滑沢剤、を含む、浸食性錠剤が提供される。
透過促進剤と、
錠剤の平均固形分率が０．７５～０．９８である滑沢剤、を含む、浸食性錠剤が提供される。
好ましくは、本発明による浸食性錠剤は、０．８～０．９８の錠剤の平均固形分率を有する。より好ましくは、本発明による浸食性錠剤は、０．８２～０．９６の錠剤の平均固形分率を有する。本発明による浸食性錠剤は、０．８２、０．８９、０．９０、０．９１、０．９２、０．９３、０．９６の平均固形分率を有する。
好ましくは、本発明による浸食性錠剤は、任意選択で微結晶性セルロース（ＭＣＣ）を更に含む。錠剤中のＭＣＣは、好ましくは１７５ｍｇまでである。より好ましくは１６９ｍｇまでである。より好ましくは８４～１６９ｍｇである。更により好ましくは８４、８６、９２、９７、１１０、１４３、１４３及び１６９ｍｇである。最も好ましくは約３０～約９０ｍｇである。
好ましい実施形態によれば、錠剤中の透過促進剤が、Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸ナトリウム、（ＳＮＡＣ又はサルカプロザートナトリウム）、カプリン酸ナトリウム（Ｃ１０）、又は８－（Ｎ－２－ヒドロキシ－５－クロロベンゾイル）－アミノ－カプリル酸（５－ＣＮＡＣ）である、本発明による浸食性錠剤が提供される。好ましくは、透過促進剤はＳＮＡＣであり、錠剤中約３００～６００ｍｇである。より好ましくは、錠剤中のＳＮＡＣは３００ｍｇ又は６００ｍｇである。
あるいは、透過促進剤は３００～５００ｍｇであるＣ１０である。好ましくは、錠剤中のＣ１０は、３００ｍｇ又は５００ｍｇである。更なる代替の透過促進剤は、約５００ｍｇである５－ＣＮＡＣである。
別の好ましい実施形態によれば、滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、本発明による浸食性錠剤が提供される。好ましくは、錠剤中のステアリン酸マグネシウムは３～３０ｍｇである。より好ましくは、錠剤中のステアリン酸マグネシウムは３．１０、４、６．１７、６．５、７、８、及び９．８２ｍｇである。
本発明の別の好ましい実施形態は、錠剤中の治療用ペプチドが１～５０ｍｇである、本発明による浸食性錠剤である。より好ましくは、治療用錠剤は、１～３６ｍｇの範囲である。依然としてより好ましくは、錠剤中の治療用ペプチドは、４、１０、２４、又は３６ｍｇである。より好ましくは、治療用ペプチドは、グルコース依存性インシュリン分泌性ポリペプチド（ＧＩＰ）受容体、グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）受容体、又はグルカゴン（ＧＣＧ）受容体に対してアゴニスト活性を有する。好ましくは、治療用ペプチドは、グルコース依存性インシュリン分泌性ポリペプチド（ＧＩＰ）受容体及びグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）受容体に対してアゴニスト活性を有する。更により好ましくは、治療用ペプチドは、グルカゴン（ＧＣＧ）受容体活性を更に有する。
好ましい実施形態によれば、治療用ペプチドは、化合物１又は化合物２である。これらの化合物は、国際公開第２０２０／０２３３８６号に記載されている。ＧＩＰ活性及びＧＬＰ活性を有するその他のペプチドは、国際公開第２０１６／１１１９７１号及び同第２０１３／１６４４８３号に記載されている。
更に好ましい実施形態は、治療用ペプチド及び透過促進剤が同時に放出される、本発明による浸食性錠剤を提供する。好ましくは、治療用ペプチド及び透過促進剤の８０％超の同時放出が達成される。より好ましくは、治療用ペプチド及び透過促進剤の８０％超の放出が６０分以内に達成され、更により好ましくは、治療用ペプチド及び透過促進剤の８０％の放出が４５分以内に達成される。最も好ましくは、治療用ペプチド及び透過促進剤の８０％超の放出が３０分以内に達成される。好ましくは、８０％放出は、２０～６０分、より好ましくは２５～６０分、更により好ましくは３０～６０分又は４５～６０分にわたって達成される。好ましい実施形態は、治療用ペプチド及び透過促進剤が３０～６０分にわたって放出される場合である。透過促進剤の放出は、ＨＰＬＣ（Ｈｉｇｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、高速液体クロマトグラフィー）を使用して測定される。
更により好ましい実施形態によれば、治療用ペプチド及び透過促進剤が１５～３０分にわたって放出される、ＭＣＣを全く含有しない本発明による浸食性錠剤が提供される。あるいは、ＭＣＣは低減されてもよい。
本発明のいずれかによる浸食性錠剤は、好ましくは、４％±１％（ｗ／ｗ）のコーティングでフィルムコーティングされている。
本発明の第２の態様によれば、錠剤が４％±１％（ｗ／ｗ）のコーティングでフィルムコーティングされている、本発明による浸食性錠剤を含む表面加工組成物が提供される。
本発明の好ましい実施形態によれば、錠剤の成形型サイズが約１０～約１２ｍｍの丸さである、本発明による浸食性錠剤が提供される。
本発明の第３の態様によれば、本発明による浸食性錠剤を製造する方法であって、治療用ペプチド、透過促進剤、滑沢剤、及び任意選択では微結晶性セルロースをブレンドすることと、ブレンドされた成分を圧縮して０．７５～０．９８の平均固形分率を達成することと、を含む方法が提供される。
好ましくは、上記の方法は、０．８～０．９８の錠剤の平均固形分率を有する。更により好ましくは、錠剤の平均固形分率は０．８２～０．９６である。より好ましくは、それは、０．８２、０．８９、０．９０、０．９１、０．９２、０．９３、０．９６である。しかしながら、本発明のプロセスは、造粒工程を含まない、又は造粒の使用を含まない。好ましくは、本発明のプロセスは、直接圧縮プロセスである。
本発明の第４の態様によれば、上記の方法によって製造された経口投与用の浸食性錠剤が提供される。好ましくは、浸食性錠剤は、０．７５～０．９８、より好ましくは、０．８２～０．９８、更により好ましくは、０．８２～０．９６の平均固形分率を有する。
本発明の第５の態様によれば、糖尿病を治療する方法であって、それを必要とする個体に本発明による浸食性錠剤を投与する工程を含む方法が提供される。好ましくは、浸食性錠剤は、１日１回、１日２回、隔日、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、又は週１回投与される。好ましい実施形態は、毎日の投与である。
本発明の第６の態様によれば、肥満を治療する方法であって、それを必要とする個体に本発明による浸食性錠剤を経口投与する工程を含む方法が提供される。好ましくは、浸食性錠剤は、１日１回、１日２回、隔日、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、又は週１回投与される。好ましい実施形態は、毎日の投与である。
本発明の第７の態様によれば、真性糖尿病、脂質異常症、脂肪肝疾患、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪肝炎、及び肥満の治療、又は認知低下の予防において使用するための、浸食性錠剤が提供される。好ましくは、錠剤は、ＩＩ型真性糖尿病の治療に使用するためのものである。
別の好ましい実施形態によれば、肥満の治療において使用するための本発明による浸食性錠剤が提供される。
本発明の好ましい実施形態によれば、経口投与用の浸食性錠剤であって、治療用ペプチド又はその薬学的に許容可能な塩と、
透過促進剤と、
滑沢剤であって、錠剤の平均固形分率が０．８２～０．９６であり、錠剤が８４～１６９ｍｇのＭＣＣもまた含む、滑沢剤と、を含む浸食性錠剤が提供される。
透過促進剤と、
滑沢剤であって、錠剤の平均固形分率が０．８２～０．９６であり、錠剤が８４～１６９ｍｇのＭＣＣもまた含む、滑沢剤と、を含む浸食性錠剤が提供される。
本発明の更に好ましい実施形態によれば、経口投与用の浸食性錠剤であって、治療用ペプチド又はその薬学的に許容可能な塩と、
透過促進剤と、
滑沢剤であって、錠剤の平均固形分率が０．８２～０．９６であり、錠剤が約３０～約９０ｍｇのＭＣＣもまた含み、透過促進剤が３００～６００ｍｇのＳＮＡＣである、滑沢剤と、を含む浸食性錠剤が提供される。
透過促進剤と、
滑沢剤であって、錠剤の平均固形分率が０．８２～０．９６であり、錠剤が約３０～約９０ｍｇのＭＣＣもまた含み、透過促進剤が３００～６００ｍｇのＳＮＡＣである、滑沢剤と、を含む浸食性錠剤が提供される。
本発明の別の好ましい実施形態によれば、経口投与用の浸食性錠剤であって、治療用ペプチド又はその薬学的に許容可能な塩と、
透過促進剤と、
滑沢剤であって、錠剤の平均固形分率が０．８２～０．９６であり、錠剤が約３０～約９０ｍｇのＭＣＣもまた含み、透過促進剤が３００～６００ｍｇのＳＮＡＣであり、滑沢剤が３～３０ｍｇのステアリン酸マグネシウムである、滑沢剤と、を含む浸食性錠剤が提供される。
透過促進剤と、
滑沢剤であって、錠剤の平均固形分率が０．８２～０．９６であり、錠剤が約３０～約９０ｍｇのＭＣＣもまた含み、透過促進剤が３００～６００ｍｇのＳＮＡＣであり、滑沢剤が３～３０ｍｇのステアリン酸マグネシウムである、滑沢剤と、を含む浸食性錠剤が提供される。
本発明の好ましい実施形態によれば、経口投与用の浸食性錠剤であって、治療用ペプチド又はその薬学的に許容可能な塩と、
透過促進剤と、
滑沢剤であって、錠剤の平均固形分率が０．８２～０．９６であり、錠剤が約３０～約９０ｍｇのＭＣＣもまた含み、治療用ペプチド及び透過促進剤の８０％超の同時放出が達成されるように、治療用ペプチド及び透過促進剤が同時に放出される、滑沢剤と、を含む浸食性錠剤が提供される。
透過促進剤と、
滑沢剤であって、錠剤の平均固形分率が０．８２～０．９６であり、錠剤が約３０～約９０ｍｇのＭＣＣもまた含み、治療用ペプチド及び透過促進剤の８０％超の同時放出が達成されるように、治療用ペプチド及び透過促進剤が同時に放出される、滑沢剤と、を含む浸食性錠剤が提供される。
本発明の好ましい実施形態によれば、経口投与用の浸食性錠剤であって、治療用ペプチド又はその薬学的に許容可能な塩と、
透過促進剤と、
滑沢剤であって、錠剤の平均固形分率が０．８２～０．９６であり、錠剤が約３０～約９０ｍｇのＭＣＣもまた含み、治療用ペプチド及び透過促進剤の８０％超の放出が３０分以内に達成される、滑沢剤と、を含む浸食性錠剤が提供される。
透過促進剤と、
滑沢剤であって、錠剤の平均固形分率が０．８２～０．９６であり、錠剤が約３０～約９０ｍｇのＭＣＣもまた含み、治療用ペプチド及び透過促進剤の８０％超の放出が３０分以内に達成される、滑沢剤と、を含む浸食性錠剤が提供される。
本発明の好ましい実施形態によれば、経口投与用の浸食性錠剤であって、治療用ペプチド又はその薬学的に許容可能な塩と、
透過促進剤と、
滑沢剤であって、錠剤の平均固形分率が０．８２～０．９６であり、錠剤が約３０～約９０ｍｇのＭＣＣもまた含み、錠剤のコアが４％±１％（ｗ／ｗ）でフィルムコーティングされている、滑沢剤と、を含む浸食性錠剤が提供される。
透過促進剤と、
滑沢剤であって、錠剤の平均固形分率が０．８２～０．９６であり、錠剤が約３０～約９０ｍｇのＭＣＣもまた含み、錠剤のコアが４％±１％（ｗ／ｗ）でフィルムコーティングされている、滑沢剤と、を含む浸食性錠剤が提供される。
本発明の好ましい実施形態によれば、経口投与用の浸食性錠剤であって、治療用ペプチド又はその薬学的に許容可能な塩と、
透過促進剤と、
滑沢剤であって、錠剤の平均固形分率が０．８２～０．９６であり、錠剤が約３０～約９０ｍｇのＭＣＣも含み、治療用ペプチド及び透過促進剤が３０～６０分にわたって放出され、治療用ペプチドがグルコース依存性インシュリン分泌性ポリペプチド（ＧＩＰ）受容体及びグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）のそれぞれに対して活性を有する、滑沢剤と、を含む浸食性錠剤が提供される。
透過促進剤と、
滑沢剤であって、錠剤の平均固形分率が０．８２～０．９６であり、錠剤が約３０～約９０ｍｇのＭＣＣも含み、治療用ペプチド及び透過促進剤が３０～６０分にわたって放出され、治療用ペプチドがグルコース依存性インシュリン分泌性ポリペプチド（ＧＩＰ）受容体及びグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）のそれぞれに対して活性を有する、滑沢剤と、を含む浸食性錠剤が提供される。
本発明の好ましい実施形態によれば、経口投与用の浸食性錠剤であって、治療用ペプチド又はその薬学的に許容可能な塩と、
透過促進剤と、
滑沢剤であって、錠剤の平均固形分率が０．８２～０．９６であり、錠剤が約３０～約９０ｍｇのＭＣＣも含み、治療用ペプチド及び透過促進剤が３０～６０分にわたって放出され、治療用ペプチドがグルコース依存性インシュリン分泌性ポリペプチド（ＧＩＰ）受容体及びグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）受容体及びグルカゴン（ＧＣＧ）受容体のそれぞれに対して活性を有する、滑沢剤と、を含む浸食性錠剤が提供される。
透過促進剤と、
滑沢剤であって、錠剤の平均固形分率が０．８２～０．９６であり、錠剤が約３０～約９０ｍｇのＭＣＣも含み、治療用ペプチド及び透過促進剤が３０～６０分にわたって放出され、治療用ペプチドがグルコース依存性インシュリン分泌性ポリペプチド（ＧＩＰ）受容体及びグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）受容体及びグルカゴン（ＧＣＧ）受容体のそれぞれに対して活性を有する、滑沢剤と、を含む浸食性錠剤が提供される。
依然として別の好ましい実施形態によれば、経口投与用の浸食性錠剤であって、治療用ペプチド又はその薬学的に許容可能な塩と、
透過促進剤と、
滑沢剤であって、錠剤の平均固形分率が０．８２～０．９６であり、治療用ペプチド及び透過促進剤が１５～３０分にわたって放出される、滑沢剤と、を含む浸食性錠剤が提供される。
透過促進剤と、
滑沢剤であって、錠剤の平均固形分率が０．８２～０．９６であり、治療用ペプチド及び透過促進剤が１５～３０分にわたって放出される、滑沢剤と、を含む浸食性錠剤が提供される。
依然として別の好ましい実施形態によれば、経口投与用の浸食性錠剤であって、治療用ペプチド又はその薬学的に許容可能な塩と、
透過促進剤と、
滑沢剤であって、錠剤の平均固形分率が０．８２～０．９６であり、治療用ペプチド及び透過促進剤が１５～３０分にわたって放出され、錠剤のコアが４％±１％（ｗ／ｗ）でフィルムコーティングされている、滑沢剤と、を含む浸食性錠剤が提供される。
透過促進剤と、
滑沢剤であって、錠剤の平均固形分率が０．８２～０．９６であり、治療用ペプチド及び透過促進剤が１５～３０分にわたって放出され、錠剤のコアが４％±１％（ｗ／ｗ）でフィルムコーティングされている、滑沢剤と、を含む浸食性錠剤が提供される。
依然として別の好ましい実施形態によれば、経口投与用の浸食性錠剤であって、治療用ペプチド又はその薬学的に許容可能な塩と、
透過促進剤と、
滑沢剤であって、錠剤の平均固形分率が０．８２～０．９６であり、治療用ペプチド及び透過促進剤が１５～３０分にわたって放出され、治療用ペプチド及び透過促進剤の８０％超の同時放出が達成される、滑沢剤と、を含む浸食性錠剤が提供される。
透過促進剤と、
滑沢剤であって、錠剤の平均固形分率が０．８２～０．９６であり、治療用ペプチド及び透過促進剤が１５～３０分にわたって放出され、治療用ペプチド及び透過促進剤の８０％超の同時放出が達成される、滑沢剤と、を含む浸食性錠剤が提供される。
一実施形態において、透過促進剤は、デカン酸ナトリウム（「Ｃ１０」）、タウロデオキシコール酸ナトリウム（sodium taurodeoxycholate、ＮａＴＤＣ」）、ラウロイルカルニチン（「Lauroyl Carnitine、ＬＣ」）、ドデシルマルトシド（「Ｃ１２－マルトシド」）、ドデシルホスファチジルコリン（「Dodecyl Phosphatidyl Choline、ＤＰＣ」）、Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸ナトリウム（「ＳＮＡＣ」）、及びラムノリピドからなる群から選択される。
本明細書で使用される「ＧＬＰ－１アゴニスト」又は「ＧＬＰ－１活性を有する治療用ペプチド」という用語は、ヒトＧＬＰ－１受容体を完全に又は部分的に活性化する化合物を指す。ＧＬＰ－１アゴニストという用語並びに本明細書に記載される特定のアゴニストは、その塩形態を包含することを意味する。「ＧＬＰ－１アゴニスト」という用語は、ＧＬＰ類似体を含んでもよい。
いくつかの実施形態において、「ＧＬＰ－１類似体」という用語は、ヒトグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１（７－３７））の変異体であるペプチド又は化合物を指す。ヒトＧＬＰ－１（７－３７）は、配列ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧを有する。
本明細書で使用される「ＧＩＰアゴニスト」又は「ＧＩＰ活性を有する治療用ペプチド」という用語は、ヒトＧＩＰ受容体を完全に又は部分的に活性化する化合物を指す。ＧＩＰは４２アミノ酸ペプチドであり、これは、ＧＬＰ－１と同様にインクレチンとしても周知である。ＧＩＰは、グルコースの存在下で膵臓β細胞からのインシュリン分泌を刺激することによって、グルコース恒常性において生理学的役割を果たす。
いくつかの実施形態において、「ＧＩＰ類似体」という用語は、ヒトＧＩＰの変異体であるペプチド又は化合物を指す。ヒトＧＩＰは、配列ＹＡＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＭＤＫＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱを有する。
本明細書で使用される「ＧＣＧアゴニスト」又は「グルカゴン活性を有する治療用ペプチド」という用語は、ヒトグルカゴン受容体を完全に又は部分的に活性化する化合物を指す。グルカゴンは、血流中のグルコース及び脂肪酸の濃度を上昇させる。
いくつかの態様において、「ＧＣＧ類似体」という用語は、ヒトＧＣＧの変異体であるペプチド又は化合物を指す。ヒトＧＣＧは、配列ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴを有する。
本発明の治療用ペプチドのそれぞれは、ペプチドの半減期を延長するために、又は所望の生理学的効果を提供するために、修飾され得る。
本明細書で使用される「透過促進剤」という用語は、経細胞透過を増加させるため、薬物の傍細胞通過を促進すること、密着結合を開くこと、及び／又は上皮膜を変化させることのいずれかによって受動的透過性を増加させることで治療用ペプチドの経口送達を改善する薬剤を指す。
本発明は、経口投与用の錠剤を提供する。錠剤は浸食性であり、治療用ペプチド又はその薬学的に許容可能な塩、透過促進剤、及び滑沢剤を含み、錠剤の平均固形分率は０．７５～０．９８である。
本発明の浸食性錠剤は、好ましくは胃の中での活性成分と透過促進剤との同時放出を意図したモノリシック剤形であり、開発されている。これらのモノリシック剤形は、コーティングされていない錠剤、又はフィルムコーティングを有する錠剤の形態をとることができる。浸食性錠剤の錠剤のコアは崩壊せず、その結果、浸食を介して薬物及び透過促進剤を放出する。
本発明の浸食性錠剤は、崩壊を可能にするために錠剤製剤において通常使用されるクロスポビドンなどの崩壊剤を必要としない。更に、本発明の錠剤は、造粒プロセスではなく直接圧縮プロセスによって製造される。したがって、本明細書に記載されるプロセス及び製造方法は、明示的に別段の定めがある場合を除き、乾式造粒工程又は粉砕工程を含まないものとして理解されるべきである。
崩壊剤が存在しないことと高い圧縮圧力（例えば、６０～３００ＭＰａ）などの適切な加工条件とを組み合わせると、ゆっくりと浸食される錠剤が製造され、錠剤崩壊による急速な放出ではなく、薬物及び透過促進剤の同時持続放出がもたらされる。
本発明の浸食性錠剤は、治療用ペプチド薬物、及び多量（例えば、錠剤あたり３００ｍｇ又は６００ｍｇの透過促進剤など）で添加される透過促進剤（例えば、ＳＮＡＣ、５－ＣＮＡＣ又はＣ－１０）を含み、治療用ペプチド及び透過促進剤の８０％超の放出が６０分以内に達成されるように浸食されるように設計されている。好ましくは、治療用ペプチド及び透過促進剤の８０％超の放出は、４５分以内、より好ましくは３０分以内に達成される。
本発明はまた、本発明による浸食性錠剤を製造する直接圧縮プロセスに関する。本発明の圧縮プロセスは、造粒プロセスと比較して単位操作の数が少ないという利点を有する。次に、化学的であろうと物理的であろうと、これはペプチド不安定性のリスクを減少させる。意外なことに、錠剤の物理的特性は、直接圧縮プロセスを使用して驚くほど維持されたことが見出された。経口投与に好適な治療用ペプチド含有錠剤を得るためには、欧州特許第２８２７８４５（Ｂ）号に記載されているような造粒プロセスを使用することが必要であると当技術分野で一般に理解されているが、これは、治療用ペプチドが一般に、造粒プロセスの使用を必要とする不十分な物理的特性を有するためである。
本方法の重要な特徴は、得られる錠剤の多孔度である。この点に関して、圧縮圧力は、所望の多孔度を達成するように調節される。高い目標圧縮圧力が適用されており、得られる平均固形分率は、０．７５～０．９８、好ましくは０．８～０．９８、更により好ましくは０．８２～０．９６である。錠剤固形分率は、錠剤のうちのどれだけが固形であるか、すなわち多孔質でないかを定量化する。それは、錠剤の密度を材料の真密度で割ることによって計算される。錠剤の密度はその重量及び体積を測定することによって決定され得るが、体積は錠剤の厚さ及び成形型設計情報によって決定される。粉末ブレンドの真密度は、典型的には、全ての空隙を除いた密度が測定されるヘリウムピクノメトリーによって決定される。あるいは、多孔度は、多孔度＝（１－固形分率）という計算を使用して計算されてもよい。錠剤の多孔度は、好ましくは、０．０４～０．１８である。より好ましくは、０．０４、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．１１、０．１４、又は０．１８である。
直接圧縮プロセスによって作製される治療用ペプチドを含む浸食性錠剤は、化合物１又は化合物２を使用して例示される。このようなアゴニストは、ＧＩＰ／ＧＬＰ－１ペプチドアゴニストである。
本発明の好ましい実施形態によれば、比較的速い溶解プロファイルを有する浸食性錠剤の別の変形が提供される。これらの錠剤は、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）の低減又は完全な除去によって３０分以内に浸食されるように設計されている。ＭＣＣは一般に、圧縮助剤として使用される。微結晶性セルロースの除去又は低減はより小さな錠剤を製造する利点を有する。より小さい錠剤の利点は、嚥下がより容易であり、そのため、患者、特に嚥下困難を有する患者のコンプライアンスをより促進する可能性が高いことである。これらの錠剤は、より多量の微結晶性セルロースを含有する錠剤製剤と比較してより速い浸食速度を有するが、驚くべきことに、錠剤圧縮プロファイルに顕著な影響はない。１０ｍｇの治療用ペプチド（以下に示す化合物１又は化合物２）と、３００ｍｇ又は６００ｍｇのＳＮＡＣとを含み、微結晶性セルロースを添加せず、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを使用する本発明による浸食性錠剤は、上記のより速い溶解を提供することが示される。
本発明による浸食性錠剤は、より溶解が遅い錠剤のコア及びより溶解が速い錠剤のコアの両方に適用され得るフィルムコーティングを更に有してもよい。フィルムコーティングは、錠剤のコアに適用される水性コーティング溶液である。好ましくは、約４％±１％（ｗ／ｗ）のコーティングが錠剤のコアに適用される。得られる表面的にコーティングされた持続放出性及び速放性の浸食性錠剤は、より滑らかな仕上げの結果として患者による取り扱い及び嚥下の容易さという利点を有する。表面的フィルムコーティングの実施例は、Ｏｐａｄｒｙ Ｂｌｕｅ ０３Ｋ １０５００８であり、これは、ＨＰＭＣ２９１０、ＴｉＯ２、トリアセチン、及びＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ２アルミニウムレーキから構成される。
以下の実施例は、直接圧縮プロセスによって作製された浸食性錠剤を記載する。好ましくは、本発明による浸食性錠剤は、グルコース依存性インシュリン分泌性ポリペプチド（ＧＩＰ）受容体、グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）受容体又はグルカゴン（ＧＣＧ）受容体に対してアゴニスト活性を有する治療用ペプチドを含む。より好ましくは、本発明による浸食性錠剤は、グルコース依存性インシュリン分泌性ポリペプチド（ＧＩＰ）受容体及びグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）のそれぞれに対してアゴニスト活性を有する治療用ペプチドを含む。好ましくは、治療用ペプチドは、以下に定義される化合物１又は化合物２である。
治療用ペプチドはまた、ＧＬＰ－１受容体、ＧＩＰ受容体、及びグルカゴン（ＧＣＧ）受容体に対してアゴニスト活性を有してもよい。直接圧縮プロセスはまた、アミリン受容体で作動するペプチド並びにアミリン受容体及びカルシトニン受容体の両方を作動するペプチドを含むその他の治療用ペプチドに適用されてもよい。
本発明はまた、本発明による治療用ペプチドアゴニストと、１種以上の追加の治療用ペプチドアゴニスト又は非ペプチドアゴニストとの同時投与を提供する。
その他のペプチドアゴニスト又は非ペプチドアゴニストを、本発明の浸食性錠剤中に共製剤化してもよい。本発明の浸食性錠剤は、メトホルミン、チアゾリジンジオン、スルフォニル尿素、ジペプチジルペプチダーゼ４阻害剤、ナトリウムグルコース共輸送体、ＳＧＬＴ－２阻害剤、増殖分化因子１５修飾因子（「Growth Differentiation Factor 15 modulator、ＧＤＦ１５」）、ペプチドチロシン修飾因子（「peptide tyrosine modulator、ＰＹＹ」）、修飾インシュリン、アミリン、二重アミリンカルシトニン受容体アゴニスト、及びオキシントモジュリンアゴニスト（「oxyntomodulin agonist、ＯＸＭ」）からなる群から選択される１種以上の薬剤と共に、治療用ペプチドを含む共製剤化され得る。一実施形態では、本発明の浸食性錠剤は、メトホルミン、チアゾリジンジオン、スルフォニル尿素、ジペプチジルペプチダーゼ４阻害剤、ナトリウムグルコース共輸送体、ＳＧＬＴ－２阻害剤、ＧＤＦ１５、ＰＹＹ、修飾インシュリン、アミリン、二重アミリンカルシトニン受容体アゴニスト、及びＯＸＭからなる群から選択される１種以上の薬剤と固定用量で組み合わされた治療用ペプチドを含む。
浸食性錠剤は、圧縮プロセスに必要な滑沢剤の量が様々であってもよく、典型的には、０．５％～５％、より好ましくは、約１％～約５％の範囲である。
スケールアップ時の最適な浸食性錠剤形成のために、より溶解が遅い錠剤及びより溶解が速い錠剤に関して上述した範囲内である同時放出をもたらす強固な錠剤製剤を達成するために、適切な量の微結晶性セルロースを添加することが必要である場合がある。所望の溶解プロファイルを維持しながら強固な製造プロセスを可能にするために、微結晶性セルロースの代わりに、又は微結晶性セルロースに加えて、マンニトール、ラクトース、又はその他の希釈剤を添加することが好ましい場合がある。
化合物１及び化合物２の調製は、ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０４２８２２号、公開番号ＷＯ２０２０／０２３３８６号に開示されている。化合物２はまた、国際公開第２０２１／０３４８１５号に開示されている方法によって調製されてもよい。
化合物１
（Ｄ－Ｔｙｒ）－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩ－αＭｅＬ－ＬＤＫＫ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル） ２ －（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ ２ ） １８ －ＣＯ ２ Ｈ）ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩＥ－αＭｅＹ－ＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ ２ （配列番号：１）
配列番号１の構造を標準的な１文字のアミノ酸コードを使用して以下に示すが、但し、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Ｄ－Ｔｙｒ１、Ａｉｂ２、αＭｅＬ１３、Ｋ１７、Ａｉｂ２０、αＭｅＹ２５、及びＳｅｒ３９は例外とする。
（Ｄ－Ｔｙｒ）－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩ－αＭｅＬ－ＬＤＫＫ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル） ２ －（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ ２ ） １８ －ＣＯ ２ Ｈ）ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩＥ－αＭｅＹ－ＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ ２ （配列番号：１）
配列番号１の構造を標準的な１文字のアミノ酸コードを使用して以下に示すが、但し、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Ｄ－Ｔｙｒ１、Ａｉｂ２、αＭｅＬ１３、Ｋ１７、Ａｉｂ２０、αＭｅＹ２５、及びＳｅｒ３９は例外とする。
化合物２
Ｙ－Ａｉｂ－ＥＧＴ－αＭｅＦ（２Ｆ）－ＴＳＤ－４Ｐａｌ－ＳＩ－αＭｅＬ－ＬＤ－Ｏｒｎ－Ｋ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル） ２ －（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ ２ ） １６ －ＣＯ ２ Ｈ）ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩ－（Ｄ－Ｇｌｕ）－αＭｅＹ－ＬＩＥＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ ２ （配列番号：２）
配列番号２の構造を標準的な１文字のアミノ酸コードを使用して以下に示すが、但し、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Ａｉｂ２、αＭｅＦ（２Ｆ）６、４Ｐａｌ１０、αＭｅＬ１３、Ｏｒｎ１６、Ｋ１７、Ａｉｂ２０、Ｄ－Ｇｌｕ２４、αＭｅＹ２５、及びＳｅｒ３９は例外とする。
Ｙ－Ａｉｂ－ＥＧＴ－αＭｅＦ（２Ｆ）－ＴＳＤ－４Ｐａｌ－ＳＩ－αＭｅＬ－ＬＤ－Ｏｒｎ－Ｋ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル） ２ －（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ ２ ） １６ －ＣＯ ２ Ｈ）ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩ－（Ｄ－Ｇｌｕ）－αＭｅＹ－ＬＩＥＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ ２ （配列番号：２）
配列番号２の構造を標準的な１文字のアミノ酸コードを使用して以下に示すが、但し、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Ａｉｂ２、αＭｅＦ（２Ｆ）６、４Ｐａｌ１０、αＭｅＬ１３、Ｏｒｎ１６、Ｋ１７、Ａｉｂ２０、Ｄ－Ｇｌｕ２４、αＭｅＹ２５、及びＳｅｒ３９は例外とする。
化合物１及び化合物２の両方は、国際公開第２０２０／０２３３８６号に記載されているように、ＧＩＰ受容体及びＧＬＰ－１受容体の両方における治療用ペプチドアゴニストである。
経口ペプチド送達のための固形製剤の説明及び実施例
胃における活性成分及び透過促進剤の同時放出を意図したモノリシック剤形が開発されている。これらのモノリシック剤形は、コーティングされていない錠剤、又はフィルムコーティングを有する錠剤として設計される。錠剤のコアは非崩壊性であり、浸食を介して薬物及び透過促進剤を放出する。
胃における活性成分及び透過促進剤の同時放出を意図したモノリシック剤形が開発されている。これらのモノリシック剤形は、コーティングされていない錠剤、又はフィルムコーティングを有する錠剤として設計される。錠剤のコアは非崩壊性であり、浸食を介して薬物及び透過促進剤を放出する。
ペプチド薬物、及び多量（錠剤当たり３００ｍｇ又は６００ｍｇなど）で添加された透過促進剤（ＳＮＡＣなど）を含有する錠剤は、４５分にわたって浸食されるように設計されている。特定の透過促進剤がペプチドの吸収を促進することができるかどうかは、先験的に予測することができない。これらの錠剤は、錠剤製剤において通常利用される崩壊剤を含有せず、直接圧縮によって作製される。崩壊剤が存在しないことは、適切な加工条件（例えば、高い圧縮圧力）と組み合わされて、錠剤のゆっくりとした浸食を容易にし、錠剤崩壊に起因する迅速な放出ではなく、薬物及び透過促進剤の同時持続放出を生じる。直接圧縮プロセスは、単位操作の数を減少させるために利用され、したがって、化学的であるか物理的であるかにかかわらず、ペプチド不安定性のリスクを減少させる。直接圧縮プロセスの利用は、一般に、造粒プロセスを利用することを必要とするペプチドの不十分な物理的特性に起因して明らかであるということではない。これは、治療用ペプチドアゴニストとして化合物１及び化合物２を使用して例示される。
新規組成物を有するこのような錠剤の別の変形形態は、比較的速い溶解プロファイルを有するように開発される。これらの錠剤は、典型的に使用される圧縮助剤である微結晶性セルロースの低減又は完全な除去によって、３０分にわたって浸食されるように設計される。微結晶性セルロースの低減又は除去によってより小さい錠剤がもたらされる。こうした錠剤は嚥下するのがより容易であり、患者、特に嚥下困難を有する患者にとってより望ましい可能性が高い。これらの錠剤は、より多量の微結晶性セルロースを含有する錠剤製剤と比較してより速い浸食速度を有し、驚くべきことに、錠剤圧縮プロファイルに顕著な影響を及ぼさない。１０ｍｇのペプチド薬物（化合物１、化合物２）と３００ｍｇ又は６００ｍｇのＳＮＡＣとを含有し、微結晶性セルロースを添加せず、典型的な量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として使用する錠剤製剤は、上記のより速い溶解を提供することが示される。
更に、フィルムコーティングを有する錠剤もまた、より良好な取り扱い性及び嚥下可能性を有する最終生成物を提供することを目的として、より溶解が遅いコア及びより溶解が速いコアの両方を使用して開発される。
本概念は、記載される２種のペプチドを使用して試験されるが、本概念は加工のために必要とされるような滑沢剤の量の変動（典型的には、０．５％～５％の範囲）を伴いながら、その他のペプチドに適用され得る。必要であれば、スケールアップ時の最適な製造可能性のために、適切な量の微結晶性セルロースを添加して、上述のより溶解が遅い錠剤及びより溶解が速い錠剤によって記載される範囲内である同時放出をもたらす強固な錠剤製剤を達成する。所望の溶解プロファイルを維持しながら強固な製造プロセスを可能にし得る、微結晶性セルロースの代わりの、又は微結晶性セルロースに加えた、マンニトール又はその他の希釈剤を添加することもまた、選択肢の１つである。
前述の剤形の実施例、それらの調製方法、及び溶解データを、以下に提供する。
実施例１～実施例６の組成物：化合物１及び異なる量のＳＮＡＣを含有する錠剤
化合物１及び異なる量のＳＮＡＣを含有する錠剤を、成分を好適なブレンダ中でブレンドし、次に、適切な錠剤化装置を使用してそれらを錠剤へと圧縮することによって調製する。小規模では、全ての構成成分を秤量し、乳鉢へと移す。乳棒を使用して５～１０分間混合した後、乳鉢からの混合物をバイアル瓶へと移し、Ｔｕｒｂｕｌａミキサ（Turbula mixer）中で更に５～１０分間ブレンドする。本ブレンドの目標重量を、手動シングルステーション油圧プレス上に適切な杵と共に設置された成形型に加え、錠剤に圧縮する。化合物１の錠剤実施例のそれぞれについての組成、錠剤重量、錠剤の成形型サイズ、及び目標圧縮圧力を表１に示す。最適な製造可能性及び必要とされる錠剤属性を達成するために、利用される規模及び製造装置に依存して、ブレンド条件、錠剤成形パラメータ及び錠剤化パラメータをスケールアップ時に更に修正する。
化合物１及び異なる量のＳＮＡＣを含有する錠剤を、成分を好適なブレンダ中でブレンドし、次に、適切な錠剤化装置を使用してそれらを錠剤へと圧縮することによって調製する。小規模では、全ての構成成分を秤量し、乳鉢へと移す。乳棒を使用して５～１０分間混合した後、乳鉢からの混合物をバイアル瓶へと移し、Ｔｕｒｂｕｌａミキサ（Turbula mixer）中で更に５～１０分間ブレンドする。本ブレンドの目標重量を、手動シングルステーション油圧プレス上に適切な杵と共に設置された成形型に加え、錠剤に圧縮する。化合物１の錠剤実施例のそれぞれについての組成、錠剤重量、錠剤の成形型サイズ、及び目標圧縮圧力を表１に示す。最適な製造可能性及び必要とされる錠剤属性を達成するために、利用される規模及び製造装置に依存して、ブレンド条件、錠剤成形パラメータ及び錠剤化パラメータをスケールアップ時に更に修正する。
ａ．薬物の量を効力について補正し、対応する微結晶性セルロースの量を調節して一定の総錠剤重量を維持する
ｂ．薬物の量を効力について補正し、それに応じて総錠剤重量を調節する
実施例１～実施例６に記載される錠剤の溶解試験を、５０ｍＭ ｐＨ６．８リン酸緩衝液５００ｍＬを含有するＵＳＰ装置２（１Ｌの容器及び適合パドルを備える）を使用して、３７℃及び７５ｒｐｍのパドル速度で実施する。放出された化合物及びＳＮＡＣの量をＨＰＬＣによって測定する。薬物及びＳＮＡＣの８０％超の同時放出は、実施例２、実施例４、及び実施例６については３０分以内に、実施例１、実施例３、及び実施例５については４５分以内に達成される。表２Ａ、表Ｂは、実施例１～実施例６に記載の錠剤についてのこれらの溶解試験結果を示す。
表２Ａ、表Ｂ：化合物１を含有する実施例１～実施例６に記載の錠剤についての溶解試験結果
組成物の実施例７～実施例１３：異なる薬物装薬量及び圧縮圧力を有する化合物２及びＳＮＡＣを含有する錠剤
異なる薬物装薬量及び圧縮圧力を有する化合物２及びＳＮＡＣを含有する錠剤を、Ｔｕｒｂｕｌａミキサ中でのブレンド工程を行わなかったことを除いて実施例１～実施例６について記載したのと同じ手順を使用して調製する。化合物２の錠剤実施例のそれぞれについての組成、錠剤重量、錠剤の成形型サイズ、及び圧縮圧力を表３に示す。
異なる薬物装薬量及び圧縮圧力を有する化合物２及びＳＮＡＣを含有する錠剤を、Ｔｕｒｂｕｌａミキサ中でのブレンド工程を行わなかったことを除いて実施例１～実施例６について記載したのと同じ手順を使用して調製する。化合物２の錠剤実施例のそれぞれについての組成、錠剤重量、錠剤の成形型サイズ、及び圧縮圧力を表３に示す。
実施例７における単一錠剤の溶解試験を、３７℃で予め平衡化された０．０１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ２．０）の５０ｍＬの溶解媒体を含有するＵＳＰ装置２（１００ｍＬの容器及び適合パドルを備える）、及び７５ｒｐｍのパドル速度を使用して実行する。溶解試験中、特定の時点で錠剤を取り出し、残りの部分のサイズを測定する。放出された化合物及びＳＮＡＣの量を、ＨＰＬＣによって測定する。錠剤は崩壊ではなく、浸食される。時間０では、錠剤サイズは１０ｍｍである。２１分では錠剤サイズは６ｍｍであり、４１分では錠剤サイズは３ｍｍである。錠剤の主成分（ＳＮＡＣ）が低い溶解度を有する低ｐＨであっても、完全な錠剤浸食は４５分にわたって依然として達成される。
実施例８～実施例１３における錠剤の溶解試験は、３７℃で予め平衡化された５０ｍＭ ｐＨ６．８リン酸緩衝液の溶解媒体５００ｍＬを含有するＵＳＰ装置２（１Ｌの容器及び適合パドルを備える）、及び７５ｒｐｍのパドル速度を使用して行われる。表４Ａ、Ｂに示されるように、化合物２及びＳＮＡＣはゆっくりと同時に放出され、８０％超の放出が４５分以内に達成される。
表４Ａ、表４Ｂ：化合物２を含有する実施例８～実施例１３に記載の錠剤についての溶解試験結果
組成物の実施例１４～実施例１９：化合物２、並びに異なる種類及び量の透過促進剤を含有する、固形剤形
錠剤の実施例１４、実施例１５、実施例１７～実施例１９は、Ｔｕｒｂｕｌａミキサ中でのブレンド工程を実施しないことを除いて、実施例１～実施例６について記載したのと同じ手順を使用して調製される。実施例１４、実施例１８は、ＳＮＡＣを含有し、実施例１５は、ＣＮＡＣを含有し、実施例１６、実施例１７、及び実施例１９は、Ｃ１０を含有する。化合物２の錠剤実施例のそれぞれについての組成、錠剤重量、錠剤の成形型サイズ、及び圧縮圧力を表５に示す。
錠剤の実施例１４、実施例１５、実施例１７～実施例１９は、Ｔｕｒｂｕｌａミキサ中でのブレンド工程を実施しないことを除いて、実施例１～実施例６について記載したのと同じ手順を使用して調製される。実施例１４、実施例１８は、ＳＮＡＣを含有し、実施例１５は、ＣＮＡＣを含有し、実施例１６、実施例１７、及び実施例１９は、Ｃ１０を含有する。化合物２の錠剤実施例のそれぞれについての組成、錠剤重量、錠剤の成形型サイズ、及び圧縮圧力を表５に示す。
即時放出カプセル（実施例１６）を、成分を好適なブレンダ中でブレンドし、次に、カプセルシェル内へと充填することによって調製する。小規模では、全ての構成成分を秤量して乳鉢へと移す。乳棒を使用して５～１０分間混合した後、この混合物の目標重量を、複数回のタンピング及びプレス加工を用いてカプセルシェルへと手動で充填する。組成、製剤重量、及びカプセルサイズを表５に示す。ブレンド条件、カプセルサイズ、及びカプセル化パラメータを、利用されるスケール及び製造装置に依存して、最適な製造可能性を達成するためにスケールアップ時に更に修正する。
ＮＡ：非適用可能
実施例１４及び実施例１７～実施例１９における錠剤の溶解試験を、３７℃で予め平衡化した５０ｍＭ ｐＨ ６．８リン酸緩衝液の溶解媒体５００ｍＬを含有するＵＳＰ装置２（１Ｌの容器及び対応するパドルを備える）、及び７５ｒｐｍのパドル速度を使用して行う。放出された化合物及びＰＥの量をＨＰＬＣによって測定する。表６Ａ及び表６Ｂに示されるように、化合物２及び透過促進剤はゆっくりと同時に放出され、８０％超の放出が４５分以内に達成される。
実施例１５、実施例１６における単位剤形の溶解試験を、３７℃で予め平衡化された５０ｍＭ ｐＨ６．８リン酸緩衝液の溶解媒体５０ｍＬを含有するＵＳＰ装置２（１００ｍＬの容器及び適合パドルを備える）、及び７５ｒｐｍのパドル速度を使用して行う。表６Ａに示すように、ペプチド及び５－ＣＮＡＣはゆっくりと同時に放出され、８０％超の放出が４５分以内に達成される。即時放出カプセル（実施例１６）については、化合物２及びＣ１０は即時にかつ同時に放出され、８０％超の放出がカプセルシェルの水和（放出開始）後３０分以内に達成される。
表６Ａ、表６Ｂ：実施例１４～実施１９に記載の剤形についての溶解試験結果
実施例２０～実施例２４の組成物：化合物２及びＳＮＡＣを含有し、フィルムコーティングを有する、及びフィルムコーティングを有さない錠剤
錠剤のコアは、Ｔｕｒｂｕｌａミキサ中でのブレンド工程を行わなかったことを除いて、実施例１～実施例６について記載したのと同じ手順を使用して調製される。化合物２の錠剤実施例のそれぞれについての組成、錠剤重量、錠剤の成形型サイズ、及び圧縮圧力を表７に示す。
錠剤のコアは、Ｔｕｒｂｕｌａミキサ中でのブレンド工程を行わなかったことを除いて、実施例１～実施例６について記載したのと同じ手順を使用して調製される。化合物２の錠剤実施例のそれぞれについての組成、錠剤重量、錠剤の成形型サイズ、及び圧縮圧力を表７に示す。
フィルムコーティングのために、卓上型パンコータを使用して、ＨＰＭＣ系の水性コーティング溶液（Ｏｐａｄｒｙ ０３Ｋシステム）を錠剤のコアに適用する。約４％＋／－１％（ｗ／ｗ）コーティングを錠剤のコアに適用して、視覚的に美しいコーティング結果を達成する。
ａ．薬物の量を効力について補正し、対応する微結晶性セルロースの量を調節して一定の総錠剤重量を維持する
ｂ．薬物の量を効力について補正し、それに応じて総錠剤重量を調節する
実施例２０～実施例２４の錠剤の溶解試験を、５０ｍＭ ｐＨ６．８リン酸緩衝液５００ｍＬを含有するＵＳＰ装置２（１Ｌの容器及び適合パドルを備える）を使用して、３７℃及び７５ｒｐｍのパドル速度で実施する。放出された化合物及びＳＮＡＣの量をＨＰＬＣによって測定する。表８Ａ、表８Ｂに示されるように、薬物及びＳＮＡＣの８０％超の同時放出が、実施例２１、実施例２３、及び実施例２４については３０分以内に、実施例２０、及び実施例２２については４５分以内に達成される。錠剤のコアへのフィルムコーティングの添加は、インビトロ放出プロファイルに影響を及ぼさない。
表８：実施例２０～実施例２４に記載の錠剤についての溶解試験結果
乾式造粒法を使用して調製された組成物
錠剤を、粒内成分を好適なブレンダ中で予備ブレンドし、続いてスラッギング又はローラ圧縮アプローチのいずれかを使用して乾式造粒し、適切な篩を使用してこれらの圧縮物を顆粒へと粉砕し、顆粒外成分を添加し、ブレンドし、最終的に適切な錠剤化装置を使用してそれらを錠剤へと圧縮することで調製する。本実施例で使用したペプチド薬物及び透過促進剤は、それぞれ、化合物２及びＳＮＡＣである。小規模では、化合物２、ＳＮＡＣ、及びステアリン酸マグネシウムを秤量し、乳鉢へと移す。乳棒を使用して３分間混合した後、乳鉢からの混合物をボトルへと移し、Ｔｕｒｂｕｌａミキサ中で更に１０分間ブレンドする。少量のこのブレンドを、手動シングルステーション油圧プレス上に適合成形型と共に設置された適切な成形型内へと添加し、約３８ＭＰａの圧力を使用して圧縮して、０．６７～０．７４の固形分率を有するスラッグと称される薄い圧縮物を形成する。これらの圧縮物を３０メッシュスクリーンに通過させ、穏やかに手で篩分けすることによって顆粒へと変換する。これらの顆粒をボトル内へと戻し、必要量の微結晶性セルロースを添加した後、Ｔｕｒｂｕｌａミキサで５分間ブレンドする。最終的に、必要量のステアリン酸マグネシウムを添加し、Ｔｕｒｂｕｌａミキサ中で更に５分間ブレンドする。本ブレンドの目標重量を、手動シングルステーション油圧プレス上に適切な杵と共に設置された成形型に加え、錠剤に圧縮する。この乾式造粒錠剤の実施例についての組成、錠剤重量、錠剤の成形型サイズ、及び目標圧縮圧力を表９に示す。
錠剤を、粒内成分を好適なブレンダ中で予備ブレンドし、続いてスラッギング又はローラ圧縮アプローチのいずれかを使用して乾式造粒し、適切な篩を使用してこれらの圧縮物を顆粒へと粉砕し、顆粒外成分を添加し、ブレンドし、最終的に適切な錠剤化装置を使用してそれらを錠剤へと圧縮することで調製する。本実施例で使用したペプチド薬物及び透過促進剤は、それぞれ、化合物２及びＳＮＡＣである。小規模では、化合物２、ＳＮＡＣ、及びステアリン酸マグネシウムを秤量し、乳鉢へと移す。乳棒を使用して３分間混合した後、乳鉢からの混合物をボトルへと移し、Ｔｕｒｂｕｌａミキサ中で更に１０分間ブレンドする。少量のこのブレンドを、手動シングルステーション油圧プレス上に適合成形型と共に設置された適切な成形型内へと添加し、約３８ＭＰａの圧力を使用して圧縮して、０．６７～０．７４の固形分率を有するスラッグと称される薄い圧縮物を形成する。これらの圧縮物を３０メッシュスクリーンに通過させ、穏やかに手で篩分けすることによって顆粒へと変換する。これらの顆粒をボトル内へと戻し、必要量の微結晶性セルロースを添加した後、Ｔｕｒｂｕｌａミキサで５分間ブレンドする。最終的に、必要量のステアリン酸マグネシウムを添加し、Ｔｕｒｂｕｌａミキサ中で更に５分間ブレンドする。本ブレンドの目標重量を、手動シングルステーション油圧プレス上に適切な杵と共に設置された成形型に加え、錠剤に圧縮する。この乾式造粒錠剤の実施例についての組成、錠剤重量、錠剤の成形型サイズ、及び目標圧縮圧力を表９に示す。
ａ．薬物の量を効力について補正し、対応する微結晶性セルロースの量を調節して一定の総錠剤重量を維持する
これらの錠剤の溶解試験を、５０ｍＭ ｐＨ６．８リン酸緩衝液５００ｍＬを含有するＵＳＰ装置２（１Ｌの容器及び適合パドルを備える）を使用して、３７℃及び７５ｒｐｍのパドル速度で実施する。結果を以下の表９に示す。
カニクイザルにおける化合物１の経口製剤試験
生物学的分析法：
化合物１の血漿濃度を、無処置化合物１、ペプチド＋連結時間延長を測定するＬＣ／ＭＳ法（Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ－Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ、液体クロマトグラフィー質量分析法）によって決定する。各アッセイについて、化合物１及びＩＳ（Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄ、内部標準物質）を、１００％のサル血漿から抽出する。本手順は、最初に、血漿試料（５０μｌ）をアセトニトリル：水：ギ酸（５０：５０：０．１、２５μｌ）＋２－プロパノール：メタノール（５０：５０、２５０μｌ）で十分に混合することを伴う。化合物１と上清層に含有されるＩＳとに遠心分離すると、２つの異なる層が形成される。２００μＬの上清層を、シロッコ・タンパク質沈殿プレート（Sirocco Protein Precipitation plate）に移した後、そのプレートを遠心分離にかける（追試験）。次に６００μＬの水：ギ酸（１００：２、６００μｌ）をシロッコ・プレートの各ウェルに添加し、そのプレートをボルテックスし、密封し、遠心分離にかける。ＳＰＥプレート調整後、シロッコ・プレートからの試料（７００μｌ）を、ＷａｔｅｒｓのＳＰＥ（Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ、固相抽出）プレートに移し、遠心分離にかける。洗浄後、ＳＰＥプレートを、アセトニトリル：ギ酸（１００：２、８０μｌ）で、Ｉｎｖｉｔｒｏｓｏｌ：水：水：ギ酸１００：２（３５：１５：５０、１００μｌ）へ溶出する。最終試料（２５μｌ）を、Ｗａｔｅｒｓ、ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム、１３０Å（２．１ｍｍ×１００ｍｍ、１．７μｍ）に充填する。検出及び定量のために、カラム流出液をＳｃｉｅｘ ＡＰＩ ５５００質量分析計内へと注入する。
生物学的分析法：
化合物１の血漿濃度を、無処置化合物１、ペプチド＋連結時間延長を測定するＬＣ／ＭＳ法（Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ－Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ、液体クロマトグラフィー質量分析法）によって決定する。各アッセイについて、化合物１及びＩＳ（Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄ、内部標準物質）を、１００％のサル血漿から抽出する。本手順は、最初に、血漿試料（５０μｌ）をアセトニトリル：水：ギ酸（５０：５０：０．１、２５μｌ）＋２－プロパノール：メタノール（５０：５０、２５０μｌ）で十分に混合することを伴う。化合物１と上清層に含有されるＩＳとに遠心分離すると、２つの異なる層が形成される。２００μＬの上清層を、シロッコ・タンパク質沈殿プレート（Sirocco Protein Precipitation plate）に移した後、そのプレートを遠心分離にかける（追試験）。次に６００μＬの水：ギ酸（１００：２、６００μｌ）をシロッコ・プレートの各ウェルに添加し、そのプレートをボルテックスし、密封し、遠心分離にかける。ＳＰＥプレート調整後、シロッコ・プレートからの試料（７００μｌ）を、ＷａｔｅｒｓのＳＰＥ（Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ、固相抽出）プレートに移し、遠心分離にかける。洗浄後、ＳＰＥプレートを、アセトニトリル：ギ酸（１００：２、８０μｌ）で、Ｉｎｖｉｔｒｏｓｏｌ：水：水：ギ酸１００：２（３５：１５：５０、１００μｌ）へ溶出する。最終試料（２５μｌ）を、Ｗａｔｅｒｓ、ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム、１３０Å（２．１ｍｍ×１００ｍｍ、１．７μｍ）に充填する。検出及び定量のために、カラム流出液をＳｃｉｅｘ ＡＰＩ ５５００質量分析計内へと注入する。
薬物動態学的試験
雄のカニクイザルに、化合物１の単回静脈内用量（０．０５ｍｇ／ｋｇ）又は経口製剤（１０ｍｇ／錠剤）を投与する。静脈内用量は、４０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ ８中、０．５ｍＬ／ｋｇの投与容量である。薬物動態学的特性評価のために、投与前及び投与後０．５、３、６、１２、２４、７２、９６、１６８、２４０、３３６、及び５０４時間で、各動物から血液を採取する。
雄のカニクイザルに、化合物１の単回静脈内用量（０．０５ｍｇ／ｋｇ）又は経口製剤（１０ｍｇ／錠剤）を投与する。静脈内用量は、４０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ ８中、０．５ｍＬ／ｋｇの投与容量である。薬物動態学的特性評価のために、投与前及び投与後０．５、３、６、１２、２４、７２、９６、１６８、２４０、３３６、及び５０４時間で、各動物から血液を採取する。
雄のカニクイザル及び雌のカニクイザルに、化合物１の単回経口製剤（１０ｍｇ／錠剤）を投与する。薬物動態学的特性評価のために、投与前及び投与後０．５、３、６、１２、２４、７２、９６、１６８、２４０、３３６、及び５０４時間で各動物から血液を採取する。
薬物動態学的パラメータ：
略称：ＡＵＣ０－無限大＝時間０時間から無限大までの曲線下面積、ＣＬ＝クリアランス、Ｃ０＝時間０における推定血漿濃度、Ｔ１／２＝半減期。
略称：ＡＵＣ０－無限大＝時間０時間から無限大までの曲線下面積、ＣＬ／Ｆ＝クリアランス／生物学的利用能、Ｔｍａｘ＝最大濃度までの時間、Ｃｍａｘ＝観察される最大血漿濃度、Ｔ１／２＝半減期、Ｆ＝経口生物学的利用能。
略称：ＡＵＣ０－無限大＝時間０時間から無限大までの曲線下面積、ＣＬ／Ｆ＝クリアランス／生物学的利用能、Ｔｍａｘ＝最大濃度までの時間、Ｃｍａｘ＝観察される最大血漿濃度、Ｔ１／２＝半減期、Ｆ＝経口生物学的利用能。
カニクイザルにおける化合物２の経口製剤試験
カニクイザルにおける化合物２の薬物動態学：静脈内投与
生物学的分析の概要：
化合物２の血漿濃度は、ＬＣ／ＭＳ法によって測定される。化合物２及び内部標準物質（ＩＳ）を、５０ｍＭの重炭酸アンモニウムを使用して１００％のサル血漿（２５μＬ）から抽出する。遠心分離後、上清を移し、５Ｃ９ビオチン化抗体と共に２Ｂ１０ビオチン化抗体を（各５μＬ）添加する。次に、試料を遠心分離にかけ、Ｔ１ストレプトアビジンビーズを３０分間添加し（２０μＬ）、水中で５％のギ酸を含む３０％アセトニトリルでビーズから分析物を溶出させ、続いて混合する。１０％のギ酸中に３１％アセトニトリルを含有する最終試料（１０μＬ）を、ＬＣ／ＭＳ分析のために、Ｓｕｐｅｌｃｏ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＢＩＯ Ｗｉｄｅ Ｐｏｒｅ Ｃ５－３、５ｃｍ×０．１ｍｍ上に装填する。
カニクイザルにおける化合物２の薬物動態学：静脈内投与
生物学的分析の概要：
化合物２の血漿濃度は、ＬＣ／ＭＳ法によって測定される。化合物２及び内部標準物質（ＩＳ）を、５０ｍＭの重炭酸アンモニウムを使用して１００％のサル血漿（２５μＬ）から抽出する。遠心分離後、上清を移し、５Ｃ９ビオチン化抗体と共に２Ｂ１０ビオチン化抗体を（各５μＬ）添加する。次に、試料を遠心分離にかけ、Ｔ１ストレプトアビジンビーズを３０分間添加し（２０μＬ）、水中で５％のギ酸を含む３０％アセトニトリルでビーズから分析物を溶出させ、続いて混合する。１０％のギ酸中に３１％アセトニトリルを含有する最終試料（１０μＬ）を、ＬＣ／ＭＳ分析のために、Ｓｕｐｅｌｃｏ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＢＩＯ Ｗｉｄｅ Ｐｏｒｅ Ｃ５－３、５ｃｍ×０．１ｍｍ上に装填する。
薬物動態学
化合物２の血漿ＰＫを、単回ＩＶ投与（５０ｎｍｏｌ／ｋｇ）後の雄のカニクイザルにおいて評価する。血液試料を、５０４時間にわたって収集する。血漿を、血液試料から遠心分離によって採取し、分析まで凍結保存する。化合物２の血漿濃度を、投与後５０４時間にわたって検出する。１匹の動物についてのＰＫパラメータを、投与後７２時間までの濃度対時間データを使用して外挿する。
化合物２の血漿ＰＫを、単回ＩＶ投与（５０ｎｍｏｌ／ｋｇ）後の雄のカニクイザルにおいて評価する。血液試料を、５０４時間にわたって収集する。血漿を、血液試料から遠心分離によって採取し、分析まで凍結保存する。化合物２の血漿濃度を、投与後５０４時間にわたって検出する。１匹の動物についてのＰＫパラメータを、投与後７２時間までの濃度対時間データを使用して外挿する。
略称：ＡＵＣ０－無限大＝０から無限大までの曲線下面積。ＣＬ＝クリアランス、Ｃ最大＝最大濃度、Ｔ最大＝最大濃度での時間、Ｔ１／２＝排出半減期、ＮＲ＝報告されていない。＊動物１についての試料－７２時間を通して収集した。
カニクイザルにおける化合物２の薬物動態学：経口投与
生物学的分析の概要：
高分解能液体クロマトグラフィー／質量分析法（High Resolution Liquid Chromatography Mass Spectrometer、ＨＲ－ＬＣ／ＭＳ）を使用して、カニクイザルの血漿中の化合物２の濃度を測定する。化合物２を使用してカニクイザルの血漿中で標準物質及び対照物質を調製し、試料を定量範囲にするのに必要な任意の希釈もまた対照カニクイザルの血漿中で実施する。アッセイ変動性を制御するために、ＩＳを全ての標準物質及び試料に添加する。
生物学的分析の概要：
高分解能液体クロマトグラフィー／質量分析法（High Resolution Liquid Chromatography Mass Spectrometer、ＨＲ－ＬＣ／ＭＳ）を使用して、カニクイザルの血漿中の化合物２の濃度を測定する。化合物２を使用してカニクイザルの血漿中で標準物質及び対照物質を調製し、試料を定量範囲にするのに必要な任意の希釈もまた対照カニクイザルの血漿中で実施する。アッセイ変動性を制御するために、ＩＳを全ての標準物質及び試料に添加する。
実施例１４、実施例１５、実施例１６、実施例１７、実施例１８、実施例１９を用いた研究について：化合物２及びＩＳを、イソプロピルアルコール及びメタノール（５０：５０ ｖ／ｖ）を使用したタンパク質沈殿によって、サルの血漿中（５０μＬ）から抽出する。次に、試料を遠心分離にかけ（４０００ｒｐｍで１０分間）、上清をシロッコ・タンパク質沈殿プレートに移す。遠心分離（４０００ｒｐｍで２０分間）後、試料を、水中で２％のギ酸で調整したＳｅｐ－Ｐａｋ ｔＣ１８ ＳＰＥマイクロ溶出プレート上に装填する。次に、化合物を水中の２％のギ酸で洗浄し、アセトニトリル中の２％ギの酸を使用して、１×Ｉｎｖｉｔｒｏｓｏｌ及び水中の１％のギ酸を含有するプレートへと溶出した後、ＬＣ／ＭＳ分析のために、アリコート（２０μＬ）をＡｄｖａｎｔａｇｅ Ａｒｍｏｒ Ｃ１８、３μｍ、３０×０．５ｍｍに注入する。
実施例２０、実施例２１、実施例２２、実施例２３、実施例２４での研究について：化合物２及びＩＳを、ビオチン化抗体ＩＢＡ３９５及びＩＢＡ５Ｃ９（１：１、２μｇ／ウェル）を使用する抗体捕捉によって、サルの血漿（５０μＬ）から抽出する。試料をプレートシェーカ上で１時間混合した後、２０μＬの高容量磁気ビーズを添加する。次に、試料を３０分間混合した後、リン酸緩衝生理食塩水で２回洗浄し、水及びアセトニトリル（７０／３０％ ｖ／ｖ）中の、１００μＬの１％のギ酸で溶出する。アリコート（２０μＬ）を、ＬＣ／ＭＳ分析のために、２×Ｓｐｒｉｔｅ ＡＣ１８４２ Ｃ１８、５μｍ、４０×２．１ｍｍに注入する。
乾式造粒法を使用して調製される組成物を用いた研究について：
化合物２及びＩＳを、メタノールを使用するタンパク質沈殿によって、サルの血漿（５０μＬ）から抽出する。次に、試料を遠心分離にかけて（３０００ｒｐｍで１０分間）、上清をＬｏ－ｂｉｎｄプレートに移し、５５℃で１時間又は乾燥するまで乾燥させる。次に、試料を、水及びアセトニトリル（５０：５０ ｖ／ｖ）中の１％のギ酸で復元し、アリコート（２０μＬ）を、ＬＣ／ＭＳ分析のために、２×Ｓｐｒｉｔｅ ＡＣ１８４２ Ａｒｍｏｒ Ｃ１８、５ｕｍ、４０×２．１ｍｍに注入する。
化合物２及びＩＳを、メタノールを使用するタンパク質沈殿によって、サルの血漿（５０μＬ）から抽出する。次に、試料を遠心分離にかけて（３０００ｒｐｍで１０分間）、上清をＬｏ－ｂｉｎｄプレートに移し、５５℃で１時間又は乾燥するまで乾燥させる。次に、試料を、水及びアセトニトリル（５０：５０ ｖ／ｖ）中の１％のギ酸で復元し、アリコート（２０μＬ）を、ＬＣ／ＭＳ分析のために、２×Ｓｐｒｉｔｅ ＡＣ１８４２ Ａｒｍｏｒ Ｃ１８、５ｕｍ、４０×２．１ｍｍに注入する。
薬物動態学：
化合物２の薬物動態学的（Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ、ＰＫ）パラメータを、異なる製剤中の化合物２を単回で１０ｍｇ、雄のカニクイザル及び雌のカニクイザルへの経口投与後に決定する。血液試料を投与後５０４時間まで収集する。血漿を、遠心分離によって血液試料から採取し、分析まで凍結保存する。化合物２の血漿濃度を、投与後５０４時間にわたって検出する。カニクイザルへの化合物２の単回ＩＶ投与又は単回経口用量後の平均薬物動態学的パラメータを表１４、表１５、表１６、及び表１７に示す。
化合物２の薬物動態学的（Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ、ＰＫ）パラメータを、異なる製剤中の化合物２を単回で１０ｍｇ、雄のカニクイザル及び雌のカニクイザルへの経口投与後に決定する。血液試料を投与後５０４時間まで収集する。血漿を、遠心分離によって血液試料から採取し、分析まで凍結保存する。化合物２の血漿濃度を、投与後５０４時間にわたって検出する。カニクイザルへの化合物２の単回ＩＶ投与又は単回経口用量後の平均薬物動態学的パラメータを表１４、表１５、表１６、及び表１７に示す。
略称：ＡＵＣ０－無限大＝時間０時間から無限大までの曲線下面積、ＣＬ／Ｆ＝見かけのクリアランス、Ｔｍａｘ＝最大濃度までの時間、Ｃｍａｘ＝最大血漿濃度、Ｔ１／２＝半減期、Ｆ＝生物学的利用能。
略称：ＡＵＣ０－無限大＝時間０時間から無限大までの曲線下面積、ＣＬ／Ｆ＝見かけのクリアランス、Ｔｍａｘ＝最大濃度までの時間、Ｃｍａｘ＝最大血漿濃度、Ｔ１／２＝半減期、Ｆ＝生物学的利用能。
略称：ＡＵＣ０－無限大＝時間０時間から無限大までの曲線下面積、ＣＬ／Ｆ＝見かけのクリアランス、Ｔｍａｘ＝最大濃度までの時間、Ｃｍａｘ＝最大血漿濃度、Ｔ１／２＝半減期、Ｆ＝生物学的利用能。
乾式造粒プロセスは、不十分な物理的特性及び／又は低用量を有する材料を含有する錠剤に対してより一般的に使用されるが、直接圧縮を使用して化合物２及びＳＮＡＣを用いて調製された代表的な組成物は、乾式造粒法を使用して化合物２及びＳＮＡＣを用いて調製された組成物と比較して、より高い生物学的利用能をもたらした。
治験
反復用量漸増試験（multiple-ascending dose study）を実行して、健康な参加者において、３回の連続した１日１回の経口用量として投与される化合物２を含有する浸食性錠剤の安全性、認容性、及び薬物動態を試験する。上記表７の実施例２２に記載の直接圧縮プロセスを使用して、下記表１８に記載の組成物を有する錠剤を調製する。錠剤の平均固形分率は、０．９０であった。
反復用量漸増試験（multiple-ascending dose study）を実行して、健康な参加者において、３回の連続した１日１回の経口用量として投与される化合物２を含有する浸食性錠剤の安全性、認容性、及び薬物動態を試験する。上記表７の実施例２２に記載の直接圧縮プロセスを使用して、下記表１８に記載の組成物を有する錠剤を調製する。錠剤の平均固形分率は、０．９０であった。
本試験のための化合物２の経口用量を、以下の４つの「用量コホート」にまとめる。
・コホート１、４ｍｇの用量：４ｍｇの化合物２＋３００ｍｇのＳＮＡＣの錠剤１個
・コホート２、８ｍｇの用量：４ｍｇの化合物２＋３００ｍｇのＳＮＡＣの錠剤２個
・コホート３、１２ｍｇの用量：１２ｍｇの化合物２＋３００ｍｇのＳＮＡＣの錠剤１個
・コホート４、２４ｍｇの用量：１２ｍｇの化合物２＋３００ｍｇのＳＮＡＣの錠剤２個
・コホート１、４ｍｇの用量：４ｍｇの化合物２＋３００ｍｇのＳＮＡＣの錠剤１個
・コホート２、８ｍｇの用量：４ｍｇの化合物２＋３００ｍｇのＳＮＡＣの錠剤２個
・コホート３、１２ｍｇの用量：１２ｍｇの化合物２＋３００ｍｇのＳＮＡＣの錠剤１個
・コホート４、２４ｍｇの用量：１２ｍｇの化合物２＋３００ｍｇのＳＮＡＣの錠剤２個
４つの用量コホートのそれぞれから、およそ１０人の評価可能な参加者（８人は化合物２を受け、２人はプラセボを受ける）が試験を確実に完了するために、十分な参加者を試験介入へと無作為に割り当てる。各コホートにおいて、適格な参加者を無作為に割り当て、化合物２又はプラセボのいずれかの１日１回の用量を３回投与する。同様のプロトコール設計を有し、かつ同じ臨床現場で実行された別個の試験からのＩＶデータの比較するとともに、４つのコホートについてのデータを以下の表１８に提供する。
略称：ＡＵＣ（０～１６８）＝時間０から１６８時間までの濃度対時間曲線下面積ＡＵＣ（０－∞）＝時間０から無限大までの濃度対時間曲線下面積ＩＶ＝静脈内（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ）、ＳＮＡＣ＝サルカプロザートナトリウム。
ａ用量正規化ＡＵＣ（０～１６８）＝ＡＵＣ（０～１６８）／３日間にわたる化合物２の総経口用量
ｂＡＵＣ（０－１６８）に基づく経口生物学的利用能＝用量正規化経口ＡＵＣ（０－１６８）／用量正規化静脈内ＡＵＣ（０－１６８）
ｃ用量－正規化ＡＵＣ（０－∞）＝ＡＵＣ（０－∞）／３日間にわたる化合物２の総経口用量。
ｄＡＵＣ（０－∞）に基づく経口生物学的利用能＝用量正規化経口ＡＵＣ（０－∞）／用量正規化静脈内ＡＵＣ（０－∞）
略称：ＡＵＣ（０～１６８）＝時間０から１６８時間までの濃度対時間曲線下面積ＡＵＣ（０－∞）＝時間０から無限大までの濃度対時間曲線下面積ＩＶ＝静脈内（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ）、ＳＮＡＣ＝サルカプロザートナトリウム。
ａ用量正規化ＡＵＣ（０～１６８）＝ＡＵＣ（０～１６８）／３日間にわたる化合物２の総経口用量
ｂＡＵＣ（０－１６８）に基づく経口生物学的利用能＝用量正規化経口ＡＵＣ（０－１６８）／用量正規化静脈内ＡＵＣ（０－１６８）
ｃ用量－正規化ＡＵＣ（０－∞）＝ＡＵＣ（０－∞）／３日間にわたる化合物２の総経口用量。
ｄＡＵＣ（０－∞）に基づく経口生物学的利用能＝用量正規化経口ＡＵＣ（０－∞）／用量正規化静脈内ＡＵＣ（０－∞）
本発明は、以下の態様を含む。
＜１＞
経口投与のための浸食性錠剤であって、前記浸食性錠剤が、治療用ペプチド又はその薬学的に許容可能な塩と、
透過促進剤と、
滑沢剤と、を含み、前記錠剤の平均固形分率が０．７５～０．９８である、浸食性錠剤。
＜２＞
前記錠剤の前記平均固形分率が０．８～０．９８である、＜１＞に記載の浸食性錠剤。
＜３＞
前記錠剤の前記平均固形分率が０．８２～０．９６である、＜１＞又は＜２＞に記載の浸食性錠剤。
＜４＞
微結晶性セルロース（ＭＣＣ）を任意選択で更に含む、＜１＞～＜３＞のいずれかに記載の浸食性錠剤。
＜５＞
前記錠剤の前記ＭＣＣが最大１７５ｍｇまでである、＜４＞に記載の浸食性錠剤。
＜６＞
前記錠剤の前記ＭＣＣが最大１６９ｍｇまでである、＜４＞又は＜５＞に記載の浸食性錠剤。
＜７＞
前記錠剤の前記ＭＣＣが約３０～約９０ｍｇである、＜４＞～＜６＞のいずれかに記載の浸食性錠剤。
＜８＞
前記錠剤中の前記透過促進剤が、Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）、サルカプロザートナトリウム、カプリン酸ナトリウム（Ｃ１０）、又は８－（Ｎ－２－ヒドロキシ－５－クロロベンゾイル）－アミノ－カプリル酸（５－ＣＮＡＣ）である、＜１＞～＜７＞のいずれかに記載の浸食性錠剤。
＜９＞
前記透過促進剤が約３００～６００ｍｇのＳＮＡＣである、＜８＞に記載の浸食性錠剤。
＜１０＞
前記錠剤中の前記ＳＮＡＣが３００ｍｇ又は６００ｍｇである、＜８＞又は＜９＞に記載の浸食性錠剤。
＜１１＞
前記透過促進剤が３００～５００ｍｇのＣ１０である、＜８＞に記載の浸食性錠剤。
＜１２＞
前記錠剤中の前記Ｃ１０が３００ｍｇ又は５００ｍｇである、＜１１＞に記載の浸食性錠剤。
＜１３＞
前記透過促進剤が５－ＣＮＡＣであり、前記錠剤中の前記５－ＣＮＡＣが約５００ｍｇである、＜８＞に記載の浸食性錠剤。
＜１４＞
前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、＜１＞～＜１３＞のいずれかに記載の浸食性錠剤。
＜１５＞
前記錠剤中の前記ステアリン酸マグネシウムが３～３０ｍｇである、＜１４＞に記載の浸食性錠剤。
＜１６＞
前記錠剤中の前記治療用ペプチドが１～５０ｍｇである、＜１＞～＜１５＞のいずれかに記載の浸食性錠剤。
＜１７＞
前記錠剤中の前記治療用ペプチドが１～３６ｍｇである、＜１６＞に記載の浸食性錠剤。
＜１８＞
前記治療用ペプチドが、グルコース依存性インシュリン分泌性ポリペプチド（ＧＩＰ）受容体、グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）受容体及びグルカゴン（ＧＣＧ）受容体のうちの１種以上に対してアゴニスト活性を有する、＜１６＞又は＜１７＞に記載の浸食性錠剤。
＜１９＞
前記治療用ペプチドが、グルコース依存性インシュリン分泌性ポリペプチド（ＧＩＰ）受容体及びグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）のそれぞれに対してアゴニスト活性を有する、＜１８＞に記載の浸食性錠剤。
＜２０＞
前記治療用ペプチドが、グルカゴン（ＧＣＧ）受容体アゴニスト活性を更に有する、＜１８＞又は＜１９＞に記載の浸食性錠剤。
＜２１＞
前記治療用ペプチドが、化合物１又はその薬学的に許容可能な塩である、＜１９＞に記載の浸食性錠剤。
＜２２＞
前記治療用ペプチドが、化合物２又はその薬学的に許容可能な塩である、＜１９＞に記載の浸食性錠剤。
＜２３＞
前記治療用ペプチド及び前記透過促進剤が同時に放出される、＜１＞～＜２２＞のいずれかに記載の浸食性錠剤。
＜２４＞
前記治療用ペプチド及び前記透過促進剤の８０％超の同時放出が達成される、＜２３＞に記載の浸食性錠剤。
＜２５＞
前記治療用ペプチド及び前記透過促進剤の８０％超の放出が６０分以内に達成される、＜１＞～＜２４＞のいずれかに記載の浸食性錠剤。
＜２６＞
前記治療用ペプチド及び前記透過促進剤の８０％超の放出が４５分以内に達成される、＜２５＞に記載の浸食性錠剤。
＜２７＞
前記治療用ペプチド及び前記透過促進剤の８０％超の放出が３０分以内に達成される、＜１＞～＜３＞及び＜８＞～＜２４＞のいずれかに記載の浸食性錠剤。
＜２８＞
前記錠剤のコアが、４％±１％（ｗ／ｗ）のコーティングでフィルムコーティングされている、＜１＞～＜２７＞のいずれかに記載の浸食性錠剤。
＜２９＞
前記錠剤が、４％＋／－１％（ｗ／ｗ）のコーティングでフィルムコーティングされている、＜１＞～＜２８＞のいずれかに記載の浸食性錠剤を含む表面加工組成物。
＜３０＞
治療用ペプチド又はその薬学的に許容可能な塩、透過促進剤、滑沢剤、及び任意選択で微結晶性セルロースをブレンドすることと、前記ブレンドされた成分を圧縮して、０．７５～０．９８の平均固形分率を達成することと、を含む、浸食性錠剤を製造する方法。
＜３１＞
前記錠剤の前記平均固形分率が０．８～０．９８である、＜３０＞に記載の方法。
＜３２＞
前記錠剤の前記平均固形分率が０．８２～０．９６である、＜３０＞又は＜３１＞に記載の方法。
＜３３＞
＜３０＞～＜３２＞のいずれかに記載の方法によって製造される、経口投与用の浸食性錠剤。
＜３４＞
前記浸食性錠剤が、治療用ペプチド又はその薬学的に許容可能な塩と、
透過促進剤と、
滑沢剤と、を含み、前記錠剤の前記平均固形分率が０．７５～０．９８である、＜３３＞に記載の経口投与のための浸食性錠剤。
＜３５＞
糖尿病を治療する方法であって、
＜１＞～＜２８＞及び＜３３＞～＜３４＞のいずれかに記載の浸食性錠剤を、それを必要とする個体に経口投与する工程を含む、方法。
＜３６＞
前記浸食性錠剤が、１日１回、１日２回、隔日、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、又は週１回投与される、＜３５＞に記載の糖尿病を治療する方法。
＜３７＞
前記浸食性錠剤が、１日１回投与される、＜３５＞又は＜３６＞に記載の糖尿病を治療する方法。
＜３８＞
肥満を治療する方法であって、
＜１＞～＜２８＞及び＜３３＞～＜３４＞のいずれかに記載の浸食性錠剤を、それを必要とする個体に経口投与する工程を含む、方法。
＜３９＞
前記浸食性錠剤が、１日１回、１日２回、隔日、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、又は週１回投与される、＜３８＞に記載の肥満を治療する方法。
＜４０＞
前記浸食性錠剤が、１日１回投与される、＜３８＞又は＜３９＞に記載の肥満を治療する方法。
＜４１＞
真性糖尿病、脂質異常症、脂肪肝疾患、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪肝炎、肥満からなる群から選択される少なくとも１種の状態を治療する方法、及び認知低下を予防する方法であって、＜１＞～＜２８＞及び＜３３＞～＜３４＞のいずれかに記載の浸食性錠剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
＜４２＞
真性糖尿病、脂質異常症、脂肪肝疾患、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪肝炎、肥満の治療、及び認知低下の予防に使用するための、＜１＞～＜２８＞及び＜３３＞～＜３４＞のいずれかに記載の浸食性錠剤。
＜４３＞
ＩＩ型真性糖尿病の治療における使用のための＜１＞～＜２８＞及び＜３３＞～＜３４＞のいずれかに記載の浸食性錠剤。
＜４４＞
肥満の治療における使用のための＜１＞～＜２８＞及び＜３３＞～＜３４＞のいずれかに記載の浸食性錠剤。
Claims (44)
- 経口投与のための浸食性錠剤であって、前記浸食性錠剤が、治療用ペプチド又はその薬学的に許容可能な塩と、
透過促進剤と、
滑沢剤と、を含み、前記錠剤の平均固形分率が０．７５～０．９８である、浸食性錠剤。 - 前記錠剤の前記平均固形分率が０．８～０．９８である、請求項１に記載の浸食性錠剤。
- 前記錠剤の前記平均固形分率が０．８２～０．９６である、請求項１又は２に記載の浸食性錠剤。
- 微結晶性セルロース（ＭＣＣ）を任意選択で更に含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の浸食性錠剤。
- 前記錠剤の前記ＭＣＣが最大１７５ｍｇまでである、請求項４に記載の浸食性錠剤。
- 前記錠剤の前記ＭＣＣが最大１６９ｍｇまでである、請求項４又は５に記載の浸食性錠剤。
- 前記錠剤の前記ＭＣＣが約３０～約９０ｍｇである、請求項４～６のいずれか一項に記載の浸食性錠剤。
- 前記錠剤中の前記透過促進剤が、Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）、サルカプロザートナトリウム、カプリン酸ナトリウム（Ｃ１０）、又は８－（Ｎ－２－ヒドロキシ－５－クロロベンゾイル）－アミノ－カプリル酸（５－ＣＮＡＣ）である、請求項１～７のいずれか一項に記載の浸食性錠剤。
- 前記透過促進剤が約３００～６００ｍｇのＳＮＡＣである、請求項８に記載の浸食性錠剤。
- 前記錠剤中の前記ＳＮＡＣが３００ｍｇ又は６００ｍｇである、請求項８又は９に記載の浸食性錠剤。
- 前記透過促進剤が３００～５００ｍｇのＣ１０である、請求項８に記載の浸食性錠剤。
- 前記錠剤中の前記Ｃ１０が３００ｍｇ又は５００ｍｇである、請求項１１に記載の浸食性錠剤。
- 前記透過促進剤が５－ＣＮＡＣであり、前記錠剤中の前記５－ＣＮＡＣが約５００ｍｇである、請求項８に記載の浸食性錠剤。
- 前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の浸食性錠剤。
- 前記錠剤中の前記ステアリン酸マグネシウムが３～３０ｍｇである、請求項１４に記載の浸食性錠剤。
- 前記錠剤中の前記治療用ペプチドが１～５０ｍｇである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の浸食性錠剤。
- 前記錠剤中の前記治療用ペプチドが１～３６ｍｇである、請求項１６に記載の浸食性錠剤。
- 前記治療用ペプチドが、グルコース依存性インシュリン分泌性ポリペプチド（ＧＩＰ）受容体、グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）受容体及びグルカゴン（ＧＣＧ）受容体のうちの１種以上に対してアゴニスト活性を有する、請求項１６又は１７に記載の浸食性錠剤。
- 前記治療用ペプチドが、グルコース依存性インシュリン分泌性ポリペプチド（ＧＩＰ）受容体及びグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）のそれぞれに対してアゴニスト活性を有する、請求項１８に記載の浸食性錠剤。
- 前記治療用ペプチドが、グルカゴン（ＧＣＧ）受容体アゴニスト活性を更に有する、請求項１８又は１９に記載の浸食性錠剤。
- 前記治療用ペプチドが、化合物１又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１９に記載の浸食性錠剤。
- 前記治療用ペプチドが、化合物２又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１９に記載の浸食性錠剤。
- 前記治療用ペプチド及び前記透過促進剤が同時に放出される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の浸食性錠剤。
- 前記治療用ペプチド及び前記透過促進剤の８０％超の同時放出が達成される、請求項２３に記載の浸食性錠剤。
- 前記治療用ペプチド及び前記透過促進剤の８０％超の放出が６０分以内に達成される、請求項１～２４のいずれか一項に記載の浸食性錠剤。
- 前記治療用ペプチド及び前記透過促進剤の８０％超の放出が４５分以内に達成される、請求項２５に記載の浸食性錠剤。
- 前記治療用ペプチド及び前記透過促進剤の８０％超の放出が３０分以内に達成される、請求項１～３及び８～２４のいずれか一項に記載の浸食性錠剤。
- 前記錠剤のコアが、４％±１％（ｗ／ｗ）のコーティングでフィルムコーティングされている、請求項１～２７のいずれか一項に記載の浸食性錠剤。
- 前記錠剤が、４％＋／－１％（ｗ／ｗ）のコーティングでフィルムコーティングされている、請求項１～２８のいずれか一項に記載の浸食性錠剤を含む表面加工組成物。
- 治療用ペプチド又はその薬学的に許容可能な塩、透過促進剤、滑沢剤、及び任意選択で微結晶性セルロースをブレンドすることと、前記ブレンドされた成分を圧縮して、０．７５～０．９８の平均固形分率を達成することと、を含む、浸食性錠剤を製造する方法。
- 前記錠剤の前記平均固形分率が０．８～０．９８である、請求項３０に記載の方法。
- 前記錠剤の前記平均固形分率が０．８２～０．９６である、請求項３０又は３１に記載の方法。
- 請求項３０～３２のいずれか一項に記載の方法によって製造される、経口投与用の浸食性錠剤。
- 前記浸食性錠剤が、治療用ペプチド又はその薬学的に許容可能な塩と、
透過促進剤と、
滑沢剤と、を含み、前記錠剤の前記平均固形分率が０．７５～０．９８である、請求項３３に記載の経口投与のための浸食性錠剤。 - 糖尿病を治療する方法であって、
請求項１～２９及び３３～３４のいずれか一項に記載の浸食性錠剤を、それを必要とする個体に経口投与する工程を含む、方法。 - 前記浸食性錠剤が、１日１回、１日２回、隔日、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、又は週１回投与される、請求項３５に記載の糖尿病を治療する方法。
- 前記浸食性錠剤が、１日１回投与される、請求項３５又は３６に記載の糖尿病を治療する方法。
- 肥満を治療する方法であって、
請求項１～２９及び３３～３４のいずれか一項に記載の浸食性錠剤を、それを必要とする個体に経口投与する工程を含む、方法。 - 前記浸食性錠剤が、１日１回、１日２回、隔日、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、又は週１回投与される、請求項３８に記載の肥満を治療する方法。
- 前記浸食性錠剤が、１日１回投与される、請求項３８又は３９に記載の肥満を治療する方法。
- 真性糖尿病、脂質異常症、脂肪肝疾患、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪肝炎、肥満からなる群から選択される少なくとも１種の状態を治療する方法、及び認知低下を予防する方法であって、請求項１～２９及び３３～３４のいずれか一項に記載の浸食性錠剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
- 真性糖尿病、脂質異常症、脂肪肝疾患、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪肝炎、肥満の治療、及び認知低下の予防に使用するための、請求項１～２９及び３３～３４のいずれか一項に記載の浸食性錠剤。
- ＩＩ型真性糖尿病の治療における使用のための請求項１～２９及び３３～３４のいずれか一項に記載の浸食性錠剤。
- 肥満の治療における使用のための請求項１～２９及び３３～３４のいずれか一項に記載の浸食性錠剤。
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