CN117642153A

CN117642153A - 易蚀片剂

Info

Publication number: CN117642153A
Application number: CN202280033041.3A
Authority: CN
Inventors: A·阿布鲁布; M·多格拉; M·E·H·埃尔赛义德; 黄思远; P·J·帕特尔; H·T·陈
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 2021-05-07
Filing date: 2022-05-06
Publication date: 2024-03-01
Also published as: AU2022269659A1; AU2022269659A9; BR112023022400A2; WO2022235991A1; JP2024518058A; EP4333814A1; IL308280A; CA3218339A1; KR20240004943A

Abstract

本发明涉及适合于口服施用的包含治疗性肽的易蚀片剂，并且另外，还涉及用于制备易蚀片剂的非制粒方法。

Description

易蚀片剂

发明背景

本发明属于医学领域。更具体地，本发明涉及适合于口服递送的包含治疗性肽的易蚀片剂，并且另外，还涉及用于制备易蚀片剂的非制粒方法。更具体地，本发明涉及包含药物制剂的易蚀片剂，其中所述治疗性肽是具有针对胰高血糖素样肽(GLP-1)受体和/或针对葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体的活性的肠降血糖素类似物。此类治疗性肽还可以具有针对胰高血糖素(GCG)受体的活性。本发明的易蚀片剂包含其为单一GIP、GLP-1或GCG受体激动剂，双重GIP/GLP-1受体激动剂，或三重GIP/GLP-1/GCG受体激动剂的治疗性肽，并且可以用于治疗至少2型糖尿病(T2D)、肥胖、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和/或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和/或预防认知下降。

此类激动剂的药物组合物可用于治疗至少患有2型糖尿病(T2D)、肥胖、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和/或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的患者。此类治疗性肽的施用是通过口服施用。口服施用促进更多的患者依从性，并且允许患者自行施用治疗性肽。

对于药物制剂需要一定浓度的激动剂肽，以将有效剂量口服递送至患者。因此，重要的是待施用的片剂充分维持肽的物理和化学稳定性。将治疗性肽配制成口服制剂仍然具有挑战性和不可预测性。

与这样配制治疗性肽，使得它们适合于口服施用相关的挑战和不可预测性部分是由于药物制剂必须具有众多性质，以便以片剂形式在治疗上可行，同时维持治疗性肽对于治疗功效必要的功能特性。另外，药物制剂还必须对于施用于患者是安全的并且由患者良好地耐受，以及适合于制造和贮存。因此，制剂必须包含提供商业上可接受的贮存期限稳定性、使用中稳定性和可接受的患者体验的药剂。

生物制剂包括肠降血糖素肽穿过胃和/或肠壁的低效转运一直是治疗剂的口服递送的技术挑战。大多数活性药物成分(API)快速降解或不被吸收，导致仅1％左右的全身生物利用度。因此，需要大量的API以便施用有效的治疗剂量。大部分昂贵的API因此被浪费，并且大片剂可能难以让患者吞咽。

WO 2019/149880(Novo Nordisk)描述了包含肽例如GLP-1肽和N-(-8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐的药物组合物。药物组合物通过制粒方法进行制备。

发明简述

已惊讶地发现，尽管本发明的片剂无需制粒步骤而生产，但本发明的易蚀片剂在口服施用之后不仅具有可接受的物理性质，而且实现了所需的溶出曲线并导致足够的生物利用度。

在微晶纤维素(MCC)(其尤其是在非制粒方法中用作压片助剂)不存在的情况下，具有高固体分数和可接受的压缩性质的更快溶蚀的片剂的生产是出乎意料的。无需使用MCC配制的本发明的片剂组合物提供了关于更宽范围的溶蚀概况的选项，并且允许GIP/GLP-1激动剂和其它肽的生物利用度调节，同时维持可接受的片剂物理性质和更小的片剂尺寸。

本发明寻求经由口服途径提供有效的肽(肠降血糖素)递送，并且同时降低对于口服功效所需的API的量。

本发明寻求提供关于适合于口服施用的治疗性肽的口服制剂，所述治疗性肽具有针对GIP和GLP-1受体的激动剂活性。

本发明还寻求提供生产易蚀片剂的方法，其降低与API生成相关的成本，同时仍允许服用口服丸剂的便利性和依从性优点。这种方法并不包括制粒步骤。

另外，本发明寻求提供易蚀片剂，其能够经由口服途径实现肠降血糖素的有效递送，以实现超过当前可达到水平的改善的药物生物利用度。

本发明还寻求提供受控的易蚀片剂，其中在一个实施方案中，片剂是使用MCC的较慢的易蚀片剂，并且在另一个实施方案中，是具有MCC降低或不存在的较快溶蚀的片剂。

根据本发明的第一个方面，提供了用于口服施用的易蚀片剂，其中所述易蚀片剂包含治疗性肽或其药学上可接受的盐；

渗透促进剂；和

润滑剂，其中所述片剂的平均固体分数为0.75至0.98。

优选地，根据本发明的易蚀片剂具有0.8至0.98的片剂的平均固体分数。更优选地，根据本发明的易蚀片剂具有0.82至0.96的片剂的平均固体分数。根据本发明的易蚀片剂具有0.82、0.89、0.90、0.91、0.92、0.93、0.96的平均固体分数。

优选地，根据本发明的易蚀片剂任选进一步包含微晶纤维素(MCC)。片剂中的MCC优选至多175mg。它更优选至多169mg。更优选地，它为84至169mg。甚至更优选地，它为84、86、92、97、110、143、143和169mg。最优选为约30至约90mg。

根据一个优选实施方案，提供了根据本发明的易蚀片剂，其中所述片剂中的渗透促进剂是N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠(SNAC或沙波立沙钠(SalcaprozateSodium))、癸酸钠(C10)或8-(N-2-羟基-5-氯苯甲酰基)-氨基-辛酸(5-CNAC)。优选地，渗透促进剂是SNAC，其在片剂中为约300至600mg。更优选地，片剂中的SNAC为300mg或600mg。

可替代地，渗透促进剂是C10，其为300至500mg。优选地，片剂中的C10为300mg或500mg。进一步的替代渗透促进剂是约500mg的5-CNAC。

根据另一个优选实施方案，提供了根据本发明的易蚀片剂，其中润滑剂是硬脂酸镁。优选地，片剂中的硬脂酸镁为3至30mg。更优选地，片剂中的硬脂酸镁为3.10、4、6.17、6.5、7、8和9.82mg。

本发明的另一个优选实施方案是根据本发明的易蚀片剂，其中所述片剂中的治疗性肽为1mg至50mg。更优选地，治疗片剂在1至36mg的范围内。还更优选地，片剂中的治疗性肽为4、10、24或36mg。更优选地，治疗性肽具有针对葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)或胰高血糖素(GCG)受体的激动剂活性。优选地，治疗性肽具有针对葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体的激动剂活性。甚至更优选地，治疗性肽进一步具有胰高血糖素(GCG)受体活性。

根据一个优选实施方案，治疗性肽是化合物1或化合物2。这些化合物在WO2020/023386中进行描述。具有GIP和GLP活性的其它肽在WO2016/111971和WO2013/164483中进行描述。

一个进一步的优选实施方案提供了根据本发明的易蚀片剂，其中所述治疗性肽和渗透促进剂同时释放。优选地，实现治疗性肽和渗透促进剂的大于80％的同时释放。更优选地，在60分钟内实现治疗性肽和渗透促进剂的大于80％的释放，甚至更优选地在45分钟内实现治疗性肽和渗透促进剂的80％的释放。最优选的是在30分钟内实现治疗性肽和渗透促进剂的80％的释放。优选地，经20至60分钟、更优选25至60分钟、甚至更优选30至60分钟或45至60分钟实现80％的释放。一个优选实施方案是其中所述治疗性肽和渗透促进剂经30至60分钟释放。使用HPLC测量渗透促进剂的释放。

根据一个甚至更优选的实施方案，提供了根据本发明的易蚀片剂，其不含任何MCC，其中所述治疗性肽和渗透促进剂经15至30分钟释放。可替代地，MCC可以是降低的。

根据本发明任一种的易蚀片剂优选用4％±1％(w/w)包衣进行薄膜包衣。

根据本发明的第二个方面，提供了包含根据本发明的易蚀片剂的修饰包衣(cosmetic)组合物，其中所述片剂用4％±1％(w/w)包衣进行薄膜包衣。

根据本发明的一个优选实施方案，提供了根据本发明的易蚀片剂，其中片剂的模具尺寸为约10至约12mm圆形。

根据本发明的第三个方面，提供了制造根据本发明的易蚀片剂的方法，其包括将治疗性肽、渗透促进剂、润滑剂和任选的微晶纤维素混合，并且压制混合的组成成分，以实现0.75至0.98的平均固体分数。

优选地，如上所述的方法具有0.8至0.98的片剂的平均固体分数。甚至更优选地，片剂的平均固体分数为0.82至0.96。更优选地，它为0.82、0.89、0.90、0.91、0.92、0.93、0.96。然而，本发明的方法并不包括制粒步骤或不包括颗粒的使用。优选地，本发明的方法是直接压片方法。

根据本发明的第四个方面，提供了通过上述方法生产的用于口服施用的易蚀片剂。优选地，易蚀片剂具有0.75至0.98，更优选0.82至0.98，且甚至更优选0.82至0.96的平均固体分数。

根据本发明的第五个方面，提供了治疗糖尿病的方法，其包括以下步骤：向有此需要的个体施用根据本发明的易蚀片剂。优选地，易蚀片剂每天一次、每天两次、每隔一天、每三天、每四天、每五天、每六天或每周一次进行施用。优选实施方案是每天施用。

根据本发明的第六个方面，提供了治疗肥胖的方法，其包括以下步骤：向有此需要的个体口服施用根据本发明的易蚀片剂。优选地，易蚀片剂每天一次、每天两次、每隔一天、每三天、每四天、每五天、每六天或每周一次进行施用。优选实施方案是每天施用。

根据本发明的第七个方面，提供了用于治疗糖尿病、血脂异常、脂肪肝病、代谢综合征、非酒精性脂肪性肝炎和肥胖或预防认知下降的易蚀片剂。优选地，片剂用于治疗II型糖尿病。

根据另一个优选实施方案，提供了根据本发明的易蚀片剂，其用于治疗肥胖。

根据本发明的一个优选实施方案，提供了用于口服施用的易蚀片剂，其中所述易蚀片剂包含治疗性肽或其药学上可接受的盐；

渗透促进剂；和

润滑剂，其中所述片剂的平均固体分数为0.82至0.96，其中所述片剂还包含84至169mg的MCC。

根据本发明的一个进一步的优选实施方案，提供了用于口服施用的易蚀片剂，其中所述易蚀片剂包含治疗性肽或其药学上可接受的盐；

渗透促进剂；和

润滑剂，其中所述片剂的平均固体分数为0.82至0.96，其中所述片剂还包含约30至约90mg的MCC，并且其中所述渗透促进剂为300至600mg的SNAC。

根据本发明的另一个优选实施方案，提供了用于口服施用的易蚀片剂，其中所述易蚀片剂包含治疗性肽或其药学上可接受的盐；

渗透促进剂；和

润滑剂，其中所述片剂的平均固体分数为0.82至0.96，其中所述片剂还包含约30至约90mg的MCC，并且其中所述渗透促进剂为300至600mg的SNAC，其中所述润滑剂为3至30mg的硬脂酸镁。

渗透促进剂；和

润滑剂，其中所述片剂的平均固体分数为0.82至0.96，其中所述片剂还包含约30至约90mg的MCC，并且其中所述治疗性肽和渗透促进剂同时释放，使得实现治疗性肽和渗透促进剂的大于80％的同时释放。

渗透促进剂；和

润滑剂，其中所述片剂的平均固体分数为0.82至0.96，其中所述片剂还包含约30至约90mg的MCC，其中在30分钟内实现治疗性肽和渗透促进剂的大于80％的释放。

渗透促进剂；和

润滑剂，其中所述片剂的平均固体分数为0.82至0.96，其中所述片剂还包含约30至约90mg的MCC，其中所述片剂芯用4％±1％(w/w)进行薄膜包衣。

渗透促进剂；和

润滑剂，其中所述片剂的平均固体分数为0.82至0.96，其中所述片剂还包含约30至约90mg的MCC，其中所述治疗性肽和渗透促进剂经30至60分钟释放，其中所述治疗性肽具有针对葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)各自的活性。

渗透促进剂；和

润滑剂，其中所述片剂的平均固体分数为0.82至0.96，其中所述片剂还包含约30至约90mg的MCC，其中所述治疗性肽和渗透促进剂经30至60分钟释放，其中所述治疗性肽具有针对葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体和胰高血糖素(GCG)受体各自的活性。

根据另外一个优选实施方案，提供了用于口服施用的易蚀片剂，其中所述易蚀片剂包含治疗性肽或其药学上可接受的盐；

渗透促进剂；和

润滑剂，其中所述片剂的平均固体分数为0.82至0.96，其中所述治疗性肽和渗透促进剂经15至30分钟释放。

渗透促进剂；和

润滑剂，其中所述片剂的平均固体分数为0.82至0.96，其中所述治疗性肽和渗透促进剂经15至30分钟释放，并且其中所述片剂芯用4％±1％(w/w)进行薄膜包衣。

渗透促进剂；和

润滑剂，其中所述片剂的平均固体分数为0.82至0.96，其中所述治疗性肽和渗透促进剂经15至30分钟释放，其中实现治疗性肽和渗透促进剂的大于80％的同时释放。

在一个实施方案中，渗透促进剂选自癸酸钠(“C10”)、牛磺脱氧胆酸钠(“NaTDC”)、月桂酰肉碱(“LC”)、十二烷基麦芽糖苷(“C12-麦芽糖苷”)、十二烷基磷脂酰胆碱(“DPC”)、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠(“SNAC”)和鼠李糖脂。

如本文使用的，术语“GLP-1激动剂”或“具有GLP-1活性的治疗性肽”指完全或部分激活人GLP-1受体的化合物。本文描述的术语GLP-1激动剂以及特异性激动剂意欲涵盖其盐形式。术语“GLP-1激动剂”可以包括GLP类似物。

在一些实施方案中，术语“GLP-1类似物”指其为人胰高血糖素样肽-1(GLP-1(7-37)的变体的肽或化合物。人GLP-1(7-37)具有序列HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG。

如本文使用的，术语“GIP激动剂”或“具有GIP活性的治疗性肽”指完全或部分激活人GIP受体的化合物。GIP是一种42氨基酸的肽，其如同GLP-1，也称为肠降血糖素。GIP通过在葡萄糖的存在下刺激来自胰腺β细胞的胰岛素分泌，在葡萄糖稳态中发挥生理作用。

在一些实施方案中，术语“GIP类似物”指其为人GIP的变体的肽或化合物。人GIP具有序列YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNITQ。

如本文使用的，术语“GCG激动剂”或具有胰高血糖素活性的治疗性肽”指完全或部分激活人胰高血糖素受体的化合物。胰高血糖素使血液中的葡萄糖和脂肪酸浓度升高。

在一些实施方案中，术语“GCG类似物”指其为人GCG的变体的肽或化合物。人GCG具有序列HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT。

本发明的治疗性肽各自可以进行修饰，以便延长肽的半衰期或提供所需的生理效应。

如本文使用的，术语“渗透促进剂”指这样的试剂，其通过经由促进药物的细胞旁通过、经由打开紧密连接和/或改变上皮膜以增加跨细胞渗透来增加被动渗透性，以改善治疗性肽的口服递送。

发明详述

本发明提供了用于口服施用的片剂。片剂是易蚀的，并且包含治疗性肽或其药学上可接受的盐、渗透促进剂和润滑剂，其中所述片剂的平均固体分数为0.75至0.98。

本发明的易蚀片剂优选为整体剂型，预期用于在胃中同时释放活性成分和渗透促进剂。这些整体剂型可以采取未包衣片剂或具有薄膜包衣的片剂的形式。易蚀片剂的片剂芯并不崩解，并且因此，它们经由溶蚀释放药物和渗透促进剂。

本发明的易蚀片剂并不需要崩解剂，例如交聚维酮，其通常用于片剂制剂中以便允许崩解。此外，本发明的片剂通过直接压片方法而不是通过制粒方法进行生产。因此，本文描述的制造工艺和方法应该理解为不包括干法制粒或研磨步骤，除非另有明确说明。

与适当的工艺条件例如高压片压力(例如60至300MPa)组合的崩解剂的缺乏产生这样的片剂，其缓慢溶蚀，导致药物和渗透促进剂的同时缓慢释放，而不是由于片剂崩解的快速释放。

包含治疗性肽药物和以大量(例如300mg或600mg渗透促进剂/片剂)添加的渗透促进剂(例如SNAC、5-CNAC或C-10)的本发明的易蚀片剂被设计为这样溶蚀，使得在60分钟内实现治疗性肽和渗透促进剂的大于80％的释放。优选地，在45分钟内且更优选在30分钟内实现治疗性肽和渗透促进剂的大于80％的释放。

本发明还涉及生产根据本发明的易蚀片剂的直接压片方法。与制粒方法相比，本发明的压片方法具有单元操作数目减少的优点。依次地，这又减少了肽不稳定性的风险，无论是化学的还是物理的。出乎意料地发现，使用直接压片方法令人惊讶地维持了片剂的物理性质。本领域一般理解的是，有必要使用例如EP2827845B中描述的制粒方法，以便获得适合于口服施用的含有治疗性肽的片剂，因为治疗性肽具有较差的物理性质，其一般需要使用制粒方法。

该方法的一个重要特征是所得到的片剂的孔隙率。在这方面，调整压片压力以实现所需的孔隙率。施加高目标压片压力，并且所得到的平均固体分数0.75至0.98，优选0.8至0.98且甚至更优选0.82至0.96。片剂固体分数定量片剂的多少是固体，即非多孔的。它通过用片剂的密度除以材料的真实密度进行计算。片剂的密度可以通过测量其重量和体积进行确定，其中体积通过片剂厚度和模具设计信息进行确定。粉末混合物的真实密度通常通过氦比重瓶法(pycnometry)进行确定，其中测量排除所有空隙的密度。可替代地，可以使用以下计算来计算孔隙率：孔隙率＝(1-固体分数)。片剂的孔隙率优选为0.04至0.18。更优选地，它为0.04、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.14或0.18，

使用化合物1或化合物2举例说明了通过直接压片方法制备的包含治疗性肽的易蚀片剂。此类激动剂是GIP/GLP-1肽激动剂。

根据本发明的一个优选实施方案，提供了具有相对较快的溶出曲线的易蚀片剂的另一种变体。这些片剂设计为通过微晶纤维素(MCC)的降低或完全去除在30分钟内溶蚀。MCC一般用作压片助剂。微晶纤维素的去除或降低具有生产更小片剂的优点。更小片剂的益处是更容易吞咽，并且因此有可能促进更多患者的依从性，尤其是具有吞咽困难的那些患者。相对于含有较高量的微晶纤维素的片剂制剂，这些片剂具有更快的溶蚀速率，但令人惊讶的是，不存在对片剂压缩曲线的显著影响。包含10mg治疗性肽(化合物1或化合物2，如下文所示)和300mg或600mg SNAC，不添加微晶纤维素，并使用硬脂酸镁作为润滑剂的根据本发明的易蚀片剂，显示提供如上所述的更快溶出。

根据本发明的易蚀片剂可以另外具有薄膜包衣，其可以应用于较慢和较快溶出的片剂芯两者。薄膜包衣是应用到片剂芯上的水性包衣溶液。优选地，将约4％±1％(w/w)包衣应用于片剂芯。所得到的修饰包衣(cosmetically coated)的较慢释放和较快释放的易蚀片剂具有以下优点：由于更光滑的饰面，它们更容易被患者处理和吞咽。修饰薄膜包衣的一个实例是Opadry Blue 03K 105008，其由HPMC 2910、TiO2、三醋精和FD&C Blue 2铝色淀构成。

下文实施例描述了通过直接压片方法制备的易蚀片剂。优选地，根据本发明的易蚀片剂包含这样的治疗性肽，其具有针对葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)或胰高血糖素(GCG)受体的激动剂活性。更优选地，根据本发明的易蚀片剂包含这样的治疗性肽，其具有针对葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)各自的激动剂活性。优选地，治疗性肽是如下文定义的化合物1或化合物2。

治疗性肽还可以具有针对GLP-1、GIP和胰高血糖素(GCG)受体的激动剂活性。直接压片方法也可以应用于其它治疗性肽，包括使胰淀素受体激动的肽以及使胰淀素和降钙素受体两者激动的那些肽。

本发明还提供了根据本发明的治疗性肽激动剂与一种或多种另外的治疗性肽激动剂或非肽激动剂的共施用。

其它肽激动剂或非肽激动剂可以在本发明的易蚀片剂中进行共配制。本发明的易蚀片剂可以是共配制的，其包含治疗性肽与选自以下的一种或多种药剂：二甲双胍、噻唑烷二酮、磺酰脲、二肽基肽酶4抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白、SGLT-2抑制剂、生长分化因子15调节剂(“GDF15”)、肽酪氨酸调节剂(“PYY”)、修饰的胰岛素、胰淀素、双重胰淀素降钙素受体激动剂和胃泌酸调节素激动剂(“OXM”)。在一个实施方案中，本发明的易蚀片剂包含在具有选自以下的一种或多种药剂的固定剂量组合中的治疗性肽：二甲双胍、噻唑烷二酮、磺酰脲、二肽基肽酶4抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白、SGLT-2抑制剂、GDF15、PYY、修饰的胰岛素、胰淀素、双重胰淀素降钙素受体激动剂和OXM。

易蚀片剂可以在压片方法所需的润滑剂的量方面变化，通常范围为0.5％至5％，且更优选为约1％至约5％。

对于在按比例增加时的最佳易蚀片剂形成，可能有必要添加适当量的微晶纤维素，以便实现稳固的片剂制剂，其导致关于较慢和较快的片剂在上述范围内的同时释放。甘露糖醇、乳糖或其它稀释剂代替微晶纤维素或加上微晶纤维素的添加可以是优选的，以便允许稳固的制造方法，同时维持所需的溶出曲线。

化合物1和2的制备公开于PCT申请号PCT/US2019/042822、公开号WO2020/023386中。化合物2还可以通过WO2021/034815中公开的方法进行制备。

化合物1

(D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)₂-(γ-Glu)-CO-(CH₂)₁₈-CO₂H)AQ-Aib-EFIE-αMeY-LIAGGPSSGAPPPS-NH₂(SEQ ID NO：1)

下文使用标准单字母氨基酸代码描绘了SEQ ID NO：1的结构，除了残基D-Tyr1、Aib2、αMeL13、K17、Aib20、αMeY25和Ser39之外，其中这些氨基酸残基的结构已进行展开：

化合物2

Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)₂-(γ-Glu)-CO-(CH₂)₁₆-CO₂H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH₂(SEQ ID NO：2)

下文使用标准单字母氨基酸代码描绘了SEQ ID NO：2的结构，除了残基Aib2、αMeF(2F)6、4Pa110、αMeL13、Orn16、K17、Aib20、D-Glu24αMeY25和Ser39之外，其中这些氨基酸残基的结构已进行展开：

化合物1和2均为针对GIP和GLP-1受体两者的治疗性肽激动剂，如WO2020/023386中所述的。

用于口服肽递送的固体制剂的描述和实例

开发了预期用于在胃中同时释放活性成分和渗透促进剂的整体剂型。这些整体剂型被设计为未包衣片剂或具有薄膜包衣的片剂。片剂芯是非崩解的，并且它们经由溶蚀释放药物和渗透促进剂。

含有肽药物和以大量(例如300mg或600mg/片剂)添加的渗透促进剂(例如SNAC)的片剂被设计为经45分钟溶蚀。无法先验地预测特定的渗透促进剂是否能够增强肽的吸收。这些片剂不合通常用于片剂制剂中的崩解剂，并且通过直接压片进行制备。与适当的工艺条件例如高压片压力组合的崩解剂的缺乏促进片剂的缓慢溶蚀，导致药物和渗透促进剂的同时缓慢释放，而不是由于片剂崩解的快速释放。利用直接压片方法，以便减少单元操作的数目且从而减少肽不稳定性的风险，无论是化学还是物理方面。由于肽的物理性质较差(其一般需要利用制粒方法)，因此利用直接压片方法并非显而易见的。这使用化合物1和2作为治疗性肽激动剂进行举例说明。

具有新型组成的此类片剂的另一种变化伴随相对较快的溶出曲线开发。这些片剂设计为通过通常使用的压片助剂微晶纤维素的降低或完全去除经30分钟溶蚀。微晶纤维素的降低或去除导致更小的片剂，其更容易吞咽，并且有可能是由患者特别是具有吞咽困难的那些患者更期望的。相对于含有较高量的微晶纤维素的片剂制剂，这些片剂具有更快的溶蚀速率，并且令人惊讶地对片剂压片概况没有显著影响。含有10mg肽药物(化合物1、化合物2)和300mg或600mg SNAC，不添加微晶纤维素，并使用典型量的硬脂酸镁作为润滑剂的片剂制剂，显示提供如上所述的更快溶出。

此外，还使用较慢和较快溶出芯两者开发了具有薄膜包衣的片剂，旨在提供具有更好的可操作性和可吞咽性的最终产品。

尽管该概念使用所述的两种肽进行测试，但它也可以应用于其它肽，并且根据加工需要具有润滑剂的量的变化，通常范围为0.5％至5％。需要时，为了在按比例增加时的最佳可制造性，添加适当量的微晶纤维素，以实现稳固的片剂制剂，其导致通过上文提到的较慢和较快的片剂在所述范围内的同时释放。可以允许稳固的制造方法，同时维持所需的溶出曲线的甘露糖醇或其它稀释剂代替微晶纤维素或加上微晶纤维素的添加也是一个选项。

下文提供了上述剂型的实例、其制备方法和溶出数据。

组合物实施例1-6：含有化合物1和不同量的SNAC的片剂

含有化合物1和不同量的SNAC的片剂通过以下进行制备：在合适的混合器中混合成分，然后使用适当的制片设备将其压制成片剂。在小规模时，将所有组分称重并转移到研钵内。在使用研棒混合5-10分钟后，混合物从研钵转移到小瓶内，并且在Turbula混合器中进一步混合5-10分钟。将目标重量的该混合物加入冲模内并压制成片剂，所述冲模连同适当的冲头一起安装在手动单工位液压机(single station hydraulic press)上。关于化合物1片剂实施例各自的组成、片剂重量、片剂模具尺寸和目标压片压力显示于表1中。取决于规模和所利用的制造设备，混合条件、片剂模具和压片参数在按比例增加时进行进一步修改，用于实现最佳的可制造性和所需的片剂属性。

表1：关于含有化合物1的片剂制剂实施例1-6的组成和制片参数

a.对于效力校正药物的量，并且相应地调整微晶纤维素的量，以维持恒定的片剂总重量

b.对于效力校正药物的量，并且相应地调整片剂总重量

使用在37℃下含有500mL 50mM pH 6.8磷酸盐缓冲液的USP仪器2(配备有1L容器和匹配的桨)和75rpm桨速度，执行实施例1-6中描述的片剂的溶出测试。通过HPLC测量所释放的化合物和SNAC的量。药物和SNAC的大于80％的同时释放对于实施例2、4和6在30分钟内实现，并且对于实施例1、3和5在45分钟内实现。表2A、B显示了关于实施例1-6中所述片剂的这些溶出测试的结果。

表2A、B：关于实施例1-6中所述的含有化合物1的片剂的溶出测试结果

表2A

表2B

组合物实施例7-13：具有不同载药量和压片压力的含有化合物2和SNAC的片剂

使用与对于实施例1-6所述的相同程序，制备具有不同载药量和压片压力的含有化合物2和SNAC的片剂，除了不执行在Turbula混合器中的混合步骤之外。关于化合物2片剂实施例各自的组成、片剂重量、片剂模具尺寸和压片压力显示于表3中。

表3：关于含有化合物2的片剂制剂实施例7-13的组成和制片参数

使用含有50mL 0.01N HCl(pH 2.0)的溶出介质的USP仪器2(配备有100mL容器和匹配的桨)(其在37℃下预平衡)和75rpm桨速度，进行实施例7中的单个片剂的溶出测试。在溶出测试过程中的某些时间点取出片剂，以测量剩余部分的尺寸。通过HPLC测量所释放的化合物和SNAC的量。片剂溶蚀而不是崩解。在时间0时，片剂尺寸为10mm。在21分钟时，片剂尺寸为6mm，并且在41分钟时，片剂尺寸为3mm。即使在其中片剂的主要组分(SNAC)具有低溶解度的低pH下，完全片剂溶蚀仍经45分钟实现。

使用含有500mL 50mM pH 6.8磷酸盐缓冲液的溶出介质的USP仪器2(配备有1L容器和匹配的桨)(其在37℃下预平衡)和75rpm桨速度，完成实施例8-13中的片剂的溶出测试。如表4A、B中所示，化合物2和SNAC缓慢且同时释放，并且在45分钟内实现大于80％的释放。

表4A、B：关于实施例8-13中所述的含有化合物2的片剂的溶出测试结果

表4A

表4B

组合物实施例14-19：含有化合物2以及不同类型和量的渗透促进剂的固体剂型

使用与对于实施例1-6所述的相同程序，制备片剂实施例14、15、17-19，除了不执行在Turbula混合器中的混合步骤之外。实施例14、18含有SNAC，实施例15含有CNAC，并且实施例16、17和19含有C10。关于化合物2片剂实施例各自的组成、片剂重量、片剂模具尺寸和压片压力显示于表5中。

速释胶囊(实施例16)通过以下进行制备：在合适的混合器中混合成分，然后填充到胶囊壳内。在小规模时，将所有组分称重并转移到研钵内。在使用研棒混合5-10分钟后，通过多次捣实和按压，将目标重量的该混合物手动填充到胶囊壳内。组成、制剂重量和胶囊尺寸显示于表5中。取决于规模和所利用的制造设备，混合条件、胶囊尺寸和封装参数在按比例增加时进行进一步修改，用于实现最佳的可制造性。

表5：关于化合物2制剂实施例14-19的组成和剂量单位细节

N/A：不适用

使用含有500mL 50mM pH 6.8磷酸盐缓冲液的溶出介质的USP仪器2(配备有1L容器和匹配的桨)(其在37℃下预平衡)和75rpm桨速度，完成实施例14和17-19中的片剂的溶出测试。通过HPLC测量所释放的化合物和PE的量。如表6A和6B中所示，化合物2和渗透促进剂缓慢且同时释放，并且在45分钟内实现大于80％的释放。

使用含有50mL 50mM pH 6.8磷酸盐缓冲液的溶出介质的USP仪器2(配备有100mL容器和匹配的桨)(其在37℃下预平衡)和75rpm桨速度，完成实施例15、16中的单位剂型的溶出测试。如表6A中所示，肽和5-CNAC缓慢且同时释放，并且在45分钟内实现大于80％的释放。对于速释胶囊(实施例16)，化合物2和C10立即且同时释放，并且在胶囊壳水合(释放起始)后的30分钟内实现大于80％的释放。

表6A、B：关于实施例14-19中所述的剂型的溶出测试结果

表6A

表6B

组合物实施例20-24：具有或不具有薄膜包衣的含有化合物2和SNAC的片剂

使用与对于实施例1-6所述的相同程序，制备片剂芯，除了不执行在Turbula混合器中的混合步骤之外。关于化合物2片剂实施例各自的组成、片剂重量、片剂模具尺寸和压片压力显示于表7中。

对于薄膜包衣，台式包衣锅用于将基于HPMC的水性包衣溶液(Opadry 03K系统)应用到片剂芯上。将大约4％+/-1％(w/w)包衣应用到片剂芯上，以达到视觉上令人愉悦的包衣结果。

表7：关于含有化合物2的片剂制剂实施例20-24的组成和制片参数

b.对于效力校正药物的量，并且相应地调整片剂总重量

使用在37℃下含有500mL 50mM pH 6.8磷酸盐缓冲液的USP仪器2(配备有1L容器和匹配的桨)和75rpm桨速度，执行实施例20-24的片剂的溶出测试。通过HPLC测量所释放的化合物和SNAC的量。如表8A、8B中所示，药物和SNAC的大于80％的同时释放对于实施例21、23和24在30分钟内实现，并且对于实施例20和22在45分钟内实现。对片剂芯添加薄膜包衣并不影响体外释放曲线。

表8：关于实施例20-24中所述的片剂的溶出测试结果

表8A

表8B

使用干法制粒制备的组合物

片剂通过以下进行制备：在合适的混合器中预混合颗粒内成分，随后为使用重压(slugging)或滚筒压实方法的干法制粒，使用适当的筛子将这些压块研磨成颗粒，添加颗粒外成分，混合且最后使用适当的制片设备将其压制成片剂。本实施例中使用的肽药物和渗透促进剂分别为化合物2和SNAC。在小规模时，将化合物2、SNAC和硬脂酸镁称重并转移到研钵内。在使用研棒混合3分钟后，混合物从研钵转移到瓶内，并且在Turbula混合器中进一步混合10分钟。将少量的这种混合物加入适当的冲模内，所述冲模连同匹配的冲头一起安装在手动单工位液压机上，并且使用大约38MPa的压力进行压片，以形成固体分数为0.67-0.74的薄压块(compact)，其称为丸状物(slug)。这些压块通过经过30目筛网通过轻柔的手工筛分转化成颗粒。将这些颗粒转移回瓶内，并且添加所需量的微晶纤维素，随后在Turbula混合器中混合5分钟。最后，添加所需量的硬脂酸镁，并且在Turbula混合器中进一步混合5分钟。将目标重量的该混合物加入冲模内并压制成片剂，所述冲模连同适当的冲头一起安装在手动单工位液压机上。关于该干法制粒的片剂实施例的组成、片剂重量、片剂模具尺寸和目标压片压力显示于表9中。

表9：关于使用干法制粒制备的含有的组合物的组成和制片参数

^a对于效力校正药物的量，并且相应地调整微晶纤维素的量，以维持恒定的片剂总重量。

使用在37℃下含有500mL 50mM pH 6.8磷酸盐缓冲液的USP仪器2(配备有1L容器和匹配的桨)和75rpm桨速度，执行这些片剂的溶出测试。结果在下表9中提供：

表9：关于使用干法制粒制备的片剂的溶出测试结果

关于化合物1在食蟹猴中的口服制剂研究

生物分析方法：

化合物1的血浆浓度通过LC/MS方法进行确定，所述LC/MS方法测量完整的化合物1，肽加上关联的时间延长。对于每次测定，化合物1和IS从100％猴血浆中进行提取。该程序涉及最初将血浆样品(50μl)与乙腈∶水∶甲酸(50∶50∶0.1；25μl)加上2-丙醇∶甲醇(50∶50；250μl)彻底混合。在离心后形成两个不同的层，其中化合物1和IS包含在上清液层中。在将200-μL上清液层移动到Sirocco Protein Precipitation板后，将板离心(调节(conditions))。接下来，将600-μL水∶甲酸(100∶2；600μl)加入Sirocco板的每个孔中，并且将板涡旋、密封并离心。在SPE板调节后，将来自Sirocco板的样品(700μl)转移到Waters，SPE板并离心。在洗涤后，将SPE板用乙腈∶甲酸(100∶2；80μl)至Invitrosol：水∶水∶甲酸100∶2(35∶15∶50；100μl)进行洗脱。将最终样品(25μl)加载到Waters，ACQUITY UPLC BEH C18柱，(2.1mm X 100mm，1.7μm)上。将柱流脱物注入Sciex API5500质谱仪内用于检测和定量。

药代动力学研究：

向雄性食蟹猴施用化合物1的单个静脉内剂量(0.05mg/kg)或口服制剂(10mg/片)。静脉内剂量以0.5mL/kg的剂量体积在40mM Tris pH8中。在给药前、给药后0.5、3、6、12、24、72、96、168、240、336和504小时，从每只动物中收集血液，用于药代动力学表征。

向雄性和雌性食蟹猴施用化合物1的单个口服制剂(10mg/片)。在给药前、给药后0.5、3、6、12、24、72、96、168、240、336和504小时，从每只动物中收集血液，用于药代动力学表征。

药代动力学参数：

表10：在单个10.2nmol/kg(0.05mg/kg)静脉内剂量给予雄性食蟹猴(n＝2)之后的个体和平均药代动力学参数

缩写：AUC_0-inf＝从时间0小时到无穷大的曲线下面积，CL＝清除率，C₀＝在时间零时的估计血浆浓度，T_1/2＝半衰期。

表11：在化合物1+300mg SNAC的单个口服剂量给予食蟹猴之后的平均药代动力学参数

缩写：AUC_0-inf＝从时间0小时到无穷大的曲线下面积，CL/F＝清除率/生物利用度，Tmax＝达到最大浓度的时间，Cmax＝观察到的最大血浆浓度，T1/2＝半衰期，F＝口服生物利用度。

表12：在化合物1+600mg SNAC的单个口服剂量给予食蟹猴之后的平均药代动力学参数

关于化合物2在食蟹猴中的口服制剂研究

化合物2在食蟹猴中的药代动力学：静脉内施用

生物分析概述：

化合物2的血浆浓度通过LC/MS方法进行确定。使用50mM碳酸氢铵，从100％猴血浆(25μL)中提取化合物2和内部标准(IS)。在离心后，转移上清液并添加2B10生物素化抗体连同5C9生物素化抗体(各5μL)。然后将样品离心，添加T1链霉抗生物素蛋白珠(20μL)持续30分钟，并且用30％乙腈与5％甲酸水溶液从珠中洗脱分析物，随后混合。将在10％甲酸中含有31％乙腈的最终样品(10μL)加载到Supelco Analytical Discovery BIO Wide PoreC5-3，5cm x 0.1mm上，用于LC/MS分析。

药代动力学：

在单个IV剂量(50nmol/kg)之后，在雄性食蟹猴中评估化合物2的血浆PK。血液样品经504小时进行收集。通过离心从血液样品中收获血浆并冷冻贮存直至分析。直至给药后504小时检测化合物2的血浆浓度。使用直到给药后72小时的浓度相对于时间数据，外推关于一只动物的PK参数。

表13：在50nmol/kg的单个IV剂量之后，化合物2在食蟹猴中的药代动力学参数

缩写：AUC_0-inf＝从0到无穷大的曲线下面积；CL＝清除率；Cmax＝最大浓度；Tmax＝达到最大浓度的时间；T1/2＝清除半衰期；NR＝未报告。*关于动物1的样品-收集直至72小时。

化合物2在食蟹猴中的药代动力学：口服施用

生物分析概述：

高分辨率液相层析/质谱法(HR-LC/MS)用于测量食蟹猴血浆中的化合物2浓度。使用化合物2在食蟹猴血浆中制备标准和对照，并且还在对照食蟹猴血浆中执行使样品达到定量范围所需的任何稀释。为了控制测定的变异性，将IS加入所有标准和样品中。

对于用实施例14、15、16、17、18、19的研究：通过使用异丙醇和甲醇(50∶50v/v)的蛋白质沉淀，从猴血浆(50μL)中提取化合物2和IS。然后将样品离心(4000rpm，10分钟)，并且将上清液转移到Siricco Protein Precipitation Plate。在离心(4000rpm，20分钟)后，将样品加载到用2％甲酸的水溶液调节的Sep-Pak tC18SPE微洗脱板上。然后用2％甲酸的水溶液洗涤化合物，并且使用2％甲酸的乙腈溶液将其洗脱到含有1x Invitrosol和1％甲酸的水溶液的板内，然后将等分试样(20μL)注射到Advantage Armor C18，3μm，30x0.5mm上，用于LC/MS分析。

对于用实施例20、21、22、23、24的研究：通过使用生物素化抗体IBA395和IBA5C9(1∶1，2μg/孔)的抗体捕获，从猴血浆(50μL)中提取化合物2和IS。将样品在板振荡器上混合1小时，然后添加20μL高容量磁珠。然后将样品混合30分钟，然后用磷酸盐缓冲盐水洗涤两次，并且用100μL 1％甲酸的水和乙腈(70/30％v/v)溶液洗脱。将等分试样(20μL)注射到2xSprite AC1842C18，5μm，40x2.1mm上，用于LC/MS分析。

对于使用干法制粒制备的组合物的研究：

通过使用甲醇的蛋白质沉淀，从猴血浆(50μL)中提取化合物2和IS。然后将样品离心(3000rpm，10分钟)，并且将上清液转移到Lo-bind板并在55℃下干燥1小时或直至干燥。样品然后用1％甲酸的水和乙腈(50∶50v/v)溶液进行重构，并且将等分试样(20μL)注射到2x Sprite AC1842Armor C18，5um，40x2.1mm上，用于LC/MS分析。

药代动力学：

在不同制剂中的化合物2的单个10-mg口服剂量给予雄性和雌性食蟹猴后，确定化合物2的药代动力学(PK)参数。直到给药后504小时收集血液样品。通过离心从血液样品中收获血浆并冷冻贮存直至分析。直至给药后504小时检测化合物2的血浆浓度。表14、15、16和17中呈现了在化合物2的单个IV或口服剂量给予食蟹猴之后的平均药代动力学参数。

表14：在化合物2(10mg或590nmol/kg)与SNAC(300或600mg)的单个口服剂量给予食蟹猴之后的平均药代动力学参数

缩写：AUC_0-inf＝从时间0小时到无穷大的曲线下面积，CL/F＝表观清除率，T_max＝达到最大浓度的时间，C_max＝最大血浆浓度，T_1/2＝半衰期，F＝生物利用度。

表15：在化合物2(10mg或569nmol/kg)与癸酸钠(C10，300或500mg)的单个口服剂量给予食蟹猴之后的平均药代动力学参数

/>

表16：在化合物2(10mg或619nmol/kg)与8-(N-2-羟基-5-氯苯甲酰基)-氨基-辛酸(5-CNAC，300mg)的单个口服剂量给予食蟹猴(n＝3)之后的平均药代动力学参数

表17：在使用干法制粒制备的化合物2(10mg或590nmol/kg)与SNAC(300mg)的单个口服剂量之后，在食蟹猴中的平均药代动力学参数

尽管干法制粒方法更常用于含有物理性质差和/或低剂量的材料的片剂，但与使用干法制粒的化合物2和SNAC制备的组合物相比，使用直接压片的化合物2和SNAC制备的示例性组合物导致更高的生物利用度。

临床试验

进行多剂量递增研究，以研究在健康参与者中，作为连续3个每天一次的口服剂量施用的含有化合物2的易蚀片剂的安全性、耐受性和药代动力学。使用如上表7中关于实施例22所述的直接压片方法制备具有下表18中阐述的组成的片剂。片剂的平均固体分数为0.90。

表18：制备的用于临床试验的片剂。

用于本研究的化合物2口服剂量以下述4个“剂量队列”概述：

·队列1，4-mg剂量：1片4mg化合物2+300mg SNAC

·队列2，8-mg剂量：2片4mg化合物2+300mg SNAC

·队列3，12-mg剂量：1片12mg化合物2+300mg SNAC

·队列4，24-mg剂量：2片12mg化合物2+300mg SNAC

足够的参与者被随机分配到研究干预，以确保来自4个剂量队列各自的大约10个可评估参与者(8个接受化合物2且2个接受安慰剂)完成研究。在每个队列中，合格的参与者被随机分配，以接受3个每天一次剂量的化合物2或安慰剂。下表18提供了关于4个队列的数据，连同与来自具有相似方案设计并在同一临床地点进行的分开研究的IV数据的比较。

表18.剂量归一化的化合物2AUC(0-168)和AUC(0-∞)

缩写：AUC(0-168)＝从时间零到168小时的浓度相对于时间的曲线下面积；AUC(0∞)＝从时间零到无穷大的浓度相对于时间的曲线下面积；IV＝静脉内；SNAC＝沙波立沙钠。

^a剂量归一化的AUC(0-168)＝AUC(0-168)/经3天的化合物2的口服总剂量

^b基于AUC(0-168)的口服生物利用度＝剂量归一化的口服AUC(0-168)/剂量归一化的iv AUC(0-168)

^c剂量归一化的AUC(0-∞)＝AUC(0-∞)/经3天的化合物2的口服总剂量

^d基于AUC(0-∞)的口服生物利用度＝剂量归一化的口服AUC(0-∞)/剂量归一化的iv AUC(0-∞)

序列表

<110> Eli Lilly and Company

<120> 易蚀片剂

<130> P22809

<160> 2

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> 在位置1处的Xaa是D-Tyr

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> 在位置2处的Xaa是Aib

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (13)..(13)

<223> 在位置13处的Xaa是α-甲基-Leu

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> 在位置17处的Lys通过Lys侧链的ε-氨基与(2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H的缀合进行化学修饰

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (20)..(20)

<223> 在位置20处的Xaa是Aib

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (25)..(25)

<223> 在位置25处的Xaa是α-甲基-Tyr

<220>

<221> MOD_RES

<222> (39)..(39)

<223> 在位置39处的Ser是酰胺化的

<400> 1

Xaa Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys

1 5 10 15

Lys Ala Gln Xaa Glu Phe Ile Glu Xaa Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser

20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser

35

<210> 2

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> 在位置2处的Xaa是Aib

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> 在位置6处的Xaa是α-MeF(2F)

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (10)..(10)

<223> 在位置10处的Xaa是4Pal

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (13)..(13)

<223> 在位置13处的Xaa是α-MeL

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (16)..(16)

<223> 在位置16处的Xaa是Orn

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> 在位置17处的K通过K侧链的ε-氨基与(2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)16-CO2H的缀合进行化学修饰

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (20)..(20)

<223> 在位置20处的Xaa是Aib

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (24)..(24)

<223> 在位置24处的Xaa是D-Glu

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (25)..(25)

<223> 在位置25处的Xaa是α-MeY

<220>

<221> MOD_RES

<222> (39)..(39)

<223> 在位置39处的丝氨酸是酰胺化的

<400> 2

Tyr Xaa Glu Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Ser Ile Xaa Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Lys Ala Gln Xaa Glu Phe Ile Xaa Xaa Leu Ile Glu Gly Gly Pro Ser

20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser

35

Claims

1.一种用于口服施用的易蚀片剂，其中所述易蚀片剂包含治疗性肽或其药学上可接受的盐；

渗透促进剂；和

润滑剂，其中所述片剂的平均固体分数为0.75至0.98。

2.根据权利要求1的易蚀片剂，其中所述片剂的平均固体分数为0.8至0.98。

3.根据权利要求1或权利要求2的易蚀片剂，其中所述片剂的平均固体分数为0.82至0.96。

4.根据前述权利要求中任一项的易蚀片剂，其任选地进一步包含微晶纤维素(MCC)。

5.根据权利要求4的易蚀片剂，其中所述片剂的MCC为至多175mg的最大值。

6.根据权利要求4或权利要求5的易蚀片剂，其中所述片剂的MCC为至多169mg的最大值。

7.根据权利要求4至6中任一项的易蚀片剂，其中所述片剂的MCC为约30至约90mg。

8.根据权利要求1至7中任一项的易蚀片剂，其中所述片剂中的渗透促进剂是N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠(SNAC)、沙波立沙钠、癸酸钠(C10)或8-(N-2-羟基-5-氯苯甲酰基)-氨基-辛酸(5-CNAC)。

9.根据权利要求8的易蚀片剂，其中所述渗透促进剂是约300至600mg的SNAC。

10.根据权利要求8或权利要求9的易蚀片剂，其中所述片剂中的SNAC为300mg或600mg。

11.根据权利要求8的易蚀片剂，其中所述渗透促进剂是300至500mg的C10。

12.根据权利要求11的易蚀片剂，其中所述片剂中的C10为300mg或500mg。

13.根据权利要求8的易蚀片剂，其中所述渗透促进剂是5-CNAC并且其中所述片剂中的5-CNAC为约500mg。

14.根据权利要求1至13中任一项的易蚀片剂，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。

15.根据权利要求14的易蚀片剂，其中所述片剂中的硬脂酸镁为3至30mg。

16.根据权利要求1至15中任一项的易蚀片剂，其中所述片剂中的治疗性肽为1至50mg。

17.根据权利要求16的易蚀片剂，其中所述片剂中的治疗性肽为1至36mg。

18.根据权利要求16或权利要求17的易蚀片剂，其中所述治疗性肽具有针对葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体和胰高血糖素(GCG)受体中的一种或多种的激动活性。

19.根据权利要求18的易蚀片剂，其中所述治疗性肽具有针对葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)各自的激动活性。

20.根据权利要求18或权利要求19的易蚀片剂，其中所述治疗性肽进一步具有胰高血糖素(GCG)受体激动活性。

21.根据权利要求19的易蚀片剂，其中所述治疗性肽是化合物1或其药学上可接受的盐。

22.根据权利要求19的易蚀片剂，其中所述治疗性肽是化合物2或其药学上可接受的盐。

23.根据权利要求1至22中任一项的易蚀片剂，其中所述治疗性肽和所述渗透促进剂同时释放。

24.根据权利要求23的易蚀片剂，其中实现所述治疗性肽和渗透促进剂的大于80％的同时释放。

25.根据权利要求1至24中任一项的易蚀片剂，其中在60分钟内实现所述治疗性肽和渗透促进剂的大于80％的释放。

26.根据权利要求25的易蚀片剂，其中在45分钟内实现所述治疗性肽和渗透促进剂的大于80％的释放。

27.根据权利要求1至3和8至24中任一项的易蚀片剂，其中在30分钟内实现所述治疗性肽和渗透促进剂的大于80％的释放。

28.根据权利要求1至27中任一项的易蚀片剂，其中所述片剂芯用4％±1％(w/w)包衣进行薄膜包衣。

29.一种修饰包衣组合物，其包含根据权利要求1至28中任一项的易蚀片剂，其中所述片剂用4％+/-1％(w/w)包衣进行薄膜包衣。

30.一种制造易蚀片剂的方法，其包括将治疗性肽或其药学上可接受的盐、渗透促进剂、润滑剂和任选的微晶纤维素混合，并且压制混合的组成成分，以实现0.75至0.98的平均固体分数。

31.根据权利要求30的方法，其中所述片剂的平均固体分数为0.8至0.98。

32.根据权利要求30或权利要求31的方法，其中所述片剂的平均固体分数为0.82至0.96。

33.一种用于口服施用的易蚀片剂，其通过根据权利要求30至32中任一项的方法生产。

34.根据权利要求33的用于口服施用的易蚀片剂，其中所述易蚀片剂包含治疗性肽或其药学上可接受的盐；

渗透促进剂；和

润滑剂，其中所述片剂的平均固体分数为0.75至0.98。

35.一种治疗糖尿病的方法，其包括以下步骤：

向有此需要的个体口服施用根据权利要求1至29和33至34中任一项的易蚀片剂。

36.根据权利要求35的治疗糖尿病的方法，其中所述易蚀片剂每天一次、每天两次、每隔一天、每三天、每四天、每五天、每六天或每周一次进行施用。

37.根据权利要求35或权利要求36的治疗糖尿病的方法，其中所述易蚀片剂每天施用一次。

38.一种治疗肥胖的方法，其包括以下步骤：

39.根据权利要求38的治疗肥胖的方法，其中所述易蚀片剂每天一次、每天两次、每隔一天、每三天、每四天、每五天、每六天或每周一次进行施用。

40.根据权利要求38或权利要求39的治疗肥胖的方法，其中所述易蚀片剂每天施用一次。

41.一种治疗选自糖尿病、血脂异常、脂肪肝病、代谢综合征、非酒精性脂肪性肝炎、肥胖的至少一种病况和预防认知下降的方法，其包括向有此需要的患者施用权利要求1至29和33至34中任一项的易蚀片剂。

42.权利要求1至29和33至34中任一项的易蚀片剂，其用于治疗糖尿病、血脂异常、脂肪肝病、代谢综合征、非酒精性脂肪性肝炎、肥胖和预防认知下降。

43.权利要求1至29和33至34中任一项的易蚀片剂，其用于治疗II型糖尿病。

44.权利要求1至29和33至34中任一项的易蚀片剂，其用于治疗肥胖。