ES2965469T3 - Composiciones que comprenden un agente de suministro y preparación de estas - Google Patents
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Abstract
La invención se refiere a gránulos y composiciones farmacéuticas que comprenden una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y un lubricante obtenido mezclando los mismos durante más de 5 minutos antes de la granulación, así como a procesos para su preparación y uso. del mismo en medicina. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composiciones que comprenden un agente de suministro y preparación de estas
La presente invención se dirige a composiciones que comprenden un agente de suministro, así como también a procesos para su preparación y uso de estas en medicina.
Antecedentes de la invención
Las formulaciones farmacéuticas que comprenden proteínas y péptidos pueden fabricarse a partir de, por ejemplo, gránulos, que se comprimen en comprimidos, o a partir de mezclas de gránulos y excipiente(s), que se comprimen en comprimidos.
El documento US 2009/124639 describe formulaciones farmacéuticas orales que comprenden valaciclovir y uno o más agentes de suministro y ejemplos de formulaciones que comprenden granulados de valaciclovir y el agente de suministro.
El proceso de granulación puede llevarse a cabo como un proceso de granulación en seco donde los gránulos se forman ya sea a partir de mezclas que contienen excipientes o a partir de mezclas que comprenden el ingrediente farmacéutico activo y uno o más excipientes. La granulación en seco puede llevarse a cabo mediante compactación de la mezcla en cintas en un compactador de rodillo seguido por molienda de las cintas. Un proceso de granulación en seco también puede llevarse a cabo mediante compresión de la mezcla en comprimidos seguida por la molienda de los comprimidos, es decir, troceado.
En los procesos de granulación en seco, la adherencia del material ya sea a los rodillos del compactador de rodillos que se usa para la granulación en seco o al troquel y los perforadores de la prensa de comprimidos que se usan para formar gránulos/comprimidos puede impedir un procesamiento adecuado, lo que resulta en una calidad del producto inaceptable, es decir calidad de los gránulos o calidad de los comprimidos, o en un rendimiento del proceso inaceptablemente bajo, o en ninguna procesabilidad. Para evitar tal adherencia, frecuentemente se añade(n) lubricante(s) a la mezcla. Los lubricantes pueden comprender estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, etc. Se conoce bien que la lubricación de la mezcla usada para la granulación en seco es una causa principal de disminución de la resistencia mecánica y de prolongación del tiempo de desintegración de los comprimidos finales. Igualmente se conoce bien que la lubricación de la mezcla para la compresión de comprimidos reduce la resistencia mecánica de los comprimidos, prolonga el tiempo de desintegración de los comprimidos, prolonga la liberación del ingrediente farmacéutico activo del comprimido y aumenta la friabilidad de los comprimidos. Este fenómeno se conoce como sobrelubricación.
La sobrelubricación es provocada por una alta concentración de lubricante(s) o por un tiempo de mezclado largo del (de los) lubricante(s) con los restantes ingredientes de la mezcla que se usaron ya sea para la granulación en seco o la compresión de los comprimidos. La sobrelubricación puede estar provocada por la formación de una capa hidrófoba alrededor de los polvos y/o gránulos usados para fabricar el comprimido, lo que conduce, por ejemplo, a una disolución más lenta y/o propiedades de humectación y/o aglutinación reducidas. Por lo tanto, el tiempo de mezclado del (de los) lubricante(s) debe controlarse cuidadosamente y mantenerse a un mínimo, a la vez que se mantiene la concentración del (de los) lubricante(s) tan baja como sea posible para evitar los efectos indeseables de la sobrelubricación.
Resumen de la invención
La invención se refiere a una composición que comprende un gránulo que comprende una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y un lubricante, en donde dicho gránulo se fabrica mediante granulación en seco y se obtiene al mezclar dicha sal de N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y dicho lubricante durante más de 5 minutos antes de la granulación en seco y en donde la cantidad de dicho lubricante es al menos 2 % (p/p) de dicho gránulo y en donde la composición comprende una o más partes intragranulares y una parte extragranular y en donde la(s) parte(s) intragranular(es) se ha(n) granulado, y en donde la parte extragranular se ha añadido después de la granulación.
En algunas modalidades la composición comprende un gránulo producido mediante granulación en seco que comprende una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y un lubricante, en donde la composición se obtiene mediante la mezcla de dicha sal de N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y dicho lubricante durante más de 5 minutos antes de la granulación en seco mediante compactación con rodillo.
En algunas modalidades el proceso para producir una composición farmacéutica que comprende gránulos que comprenden una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y un lubricante, tal como estearato de magnesio, en donde dicho proceso comprende las etapas de: a) mezclar dicha sal de ácido N-(8-(2hidroxibenzoil)amino)caprílico y dicho lubricante durante más de 5 minutos; y b) opcionalmente compactar con rodillo la mezcla de la etapa a.
En algunas modalidades, la invención se refiere a una composición farmacéutica obtenida mediante el proceso como se define en la presente descripción. En algunas modalidades la invención se refiere a una composición que comprende un gránulo obtenido mediante el proceso como se define en la presente descripción.
En algunas modalidades, la invención se refiere a una composición que comprende un gránulo como se define en la presente descripción para su uso en medicina, tal como para el tratamiento de la diabetes u obesidad.
Descripción
En algunas modalidades la presente invención se refiere a comprimidos preparados a partir de una mezcla de gránulos y excipientes. En algunas modalidades, el término “gránulo” se refiere a partículas congregadas en partículas más grandes. En algunas modalidades un “gránulo” se forma mediante la congregación de pequeñas partículas en una gran masa. En algunas modalidades el término "granulado" se refiere a varios gránulos, tal como dos o más gránulos. Los gránulos, que comprenden una sustancia que promueve la absorción de fármacos, se prepararon mediante compactación con rodillo mediante el uso de una concentración alta del lubricante estearato de magnesio, es decir 2 a 5 % (p/p). Los presentes inventores sorprendentemente encontraron que el tiempo de mezclado de la mezcla de lubricante/excipiente para los gránulos, que se usó para el proceso de granulación en seco, no tuvo un efecto desventajoso en términos de la reducción de la resistencia mecánica de los comprimidos, prolongación del tiempo de desintegración de los comprimidos o aumento de la friabilidad de los comprimidos. Contrario al conocimiento general común no se observó un impacto, o incluso se observó un impacto beneficioso, del tiempo de mezclado de la mezcla de lubricante/excipiente para los gránulos en las propiedades técnicas farmacéuticas de los comprimidos, es decir se obtuvo una resistencia a la trituración mayor o sin cambios, y una friabilidad menor o sin cambios de los comprimidos finales.
Igualmente, el tamaño de los gránulos y el grado de granulación sorprendentemente no se afectaron por los cambios en el tiempo de mezclado de la mezcla de lubricante/excipiente para los gránulos.
En consecuencia, en algunas modalidades la presente invención proporciona una ventana de tiempo más grande en la que pueden realizarse la etapa de mezclado de la mezcla de lubricante/excipiente para los gránulos en la fabricación de comprimidos sin efectos perjudiciales sobre las propiedades de los comprimidos, tales como resistencia mecánica y/o friabilidad.
Composiciones farmacéuticas
En algunas modalidades la invención se refiere a una composición que comprende un gránulo producido mediante granulación en seco que comprende una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y un lubricante, en donde la composición se obtiene mediante la mezcla de dicha sal de N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y dicho lubricante durante más de 5 minutos antes de la granulación en seco. En algunas modalidades la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y un lubricante, en donde la composición se obtiene mediante la mezcla de dicha sal de N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y dicho lubricante durante más de 5 minutos.
En algunas modalidades la duración de dicho mezclado es de al menos 6 minutos, tal como al menos 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45 o 50 minutos. En algunas modalidades la duración de dicho mezclado es de al menos 30 minutos o al menos 40 minutos, tal como al menos 50 minutos. En algunas modalidades la duración de dicho mezclado no es de más de 12 horas, tal como no más de 10, 8, 6, 4 o 2 horas.
En algunas modalidades la cantidad de lubricante es de al menos 0,25 % (p/p) o al menos 0,5 % (p/p), tal como al menos 1 % (p/p) o al menos 2 % (p/p), de dicha composición. En algunas modalidades la cantidad de lubricante no es de más del 10 % (p/p), tal como no más de 8, 7 o 6 % (p/p), de dicha composición. En algunas modalidades el lubricante es estearato de magnesio.
En algunas modalidades, la composición comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas modalidades la composición comprende un relleno, tal como celulosa microcristalina. En algunas modalidades la composición comprende un aglutinante, tal como povidona. Como se usa en la presente descripción el término "composición" se refiere a una composición farmacéutica.
En algunas modalidades la composición comprende gránulos que se han fabricado mediante granulación en seco. En algunas modalidades la composición comprende gránulos que se han fabricado mediante compactación con rodillo. En algunas modalidades, las piezas moldeadas del proceso de compactación con rodillo se trituran en gránulos.
En algunas modalidades la composición tiene forma de una forma de dosificación sólida. En algunas modalidades la composición tiene forma de un comprimido. En algunas modalidades la composición tiene forma de una cápsula. En algunas modalidades la composición tiene forma de una bolsita.
En algunas modalidades, la composición o gránulo comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. El término "excipiente" como se usa en la presente descripción, se refiere a cualquier componente distinto del (de los) ingrediente(s) terapéutico(s) activo(s). El excipiente puede ser una sustancia inerte, que es inerte en el sentido de que sustancialmente no tiene ningún efecto terapéutico y/o profiláctico en sí. El excipiente puede servir para diversos propósitos, por ejemplo, como un agente de suministro, potenciador de la absorción, vehículo, relleno (también conocidos como diluyentes), aglutinante, lubricante, deslizante, desintegrante, retardantes de la cristalización, agente acidificante, agente alcalinizante, conservante, antioxidante, agente tamponante, agente quelante, agentes formadores de complejos, agente surfactante, agentes emulsificante y/o solubilizantes, agentes edulcorantes, agentes humectantes, agente estabilizante, agente colorante, agente saborizante, y/o para mejorar la administración y/o la absorción de la sustancia activa. Un experto en la técnica puede seleccionar uno o más de los excipientes anteriormente mencionados con respecto a las propiedades deseadas particulares de la forma de dosificación oral sólida mediante experimentación de rutina y sin ninguna carga excesiva. La cantidad de cada excipiente usado puede variar dentro de los intervalos convencionales en la técnica. Las técnicas y excipientes que pueden usarse para formular formas de dosificación oral se describen en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6ta Edición, Rowe y otros, Eds., American Pharmaceuticals Association and the Pharmaceutical Press, departamento de publicaciones de la Real Sociedad Farmacéutica de Gran Bretaña (2009); y Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 21va Edición, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005).
En algunas modalidades, la composición o gránulo comprende un relleno, tal como lactosa (por ejemplo, lactosa secada por pulverización, a-lactosa, p-lactosa, Tabletose®, diversos grados de Pharmatose®, Microtose® o Fast-FloC®), celulosa microcristalina (diversos grados de Avicel®, Elcema®, Vivacel®, Ming Tai® o Solka-Floc®), otros derivados de celulosa, sacarosa, sorbitol, manitol, dextrinas, dextranos, maltodextrinas, dextrosa, fructosa, caolín, manitol, sorbitol, sacarosa, azúcar, almidones o almidones modificados (que incluye almidón de patata, almidón de maíz y almidón de arroz), fosfato de calcio (por ejemplo, fosfato de calcio básico, hidrogenofosfato de calcio, fosfato dicálcico hidratado), sulfato de calcio, carbonato de calcio o alginato de sodio. En algunas modalidades el relleno es celulosa microcristalina, tal como Avicel PH 101.
En algunas modalidades la composición o gránulo comprende un aglutinante, tal como lactosa (por ejemplo, lactosa secada por pulverización, a-lactosa, p-lactosa, Tabletose®, diversos grados de Pharmatose®, Microtose® o Fast-FloC®), celulosa microcristalina (diversos grados de Avicel®, Elcema®, Vivacel®, Ming Tai® o Solka-Floc®), hidroxipropilcelulosa, L-hidroxipropilcelulosa (poco sustituida), hipromelosa (HPMC) (por ejemplo, Methocel E, F y K, Metolose SH de Shin-Etsu, Ltd, tal como, por ejemplo, los grados de 4000 cps de Methocel E y Metolose 60 SH, los grados de 4000 cps de Methocel F y Metolose 65 SH, los grados de 4000, 15000 y 100000 cps de Methocel K; y los grados de 4000, 15000, 39000 y 100000 cps de Metolose 90 SH), polímeros de metilcelulosa (tales como, por ejemplo, Methocel A, Methocel A4C, Methocel A15C, Methocel A4M), hidroxietilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, otros derivados de celulosa, sacarosa, dextrinas, maltodextrinas, almidones o almidones modificados (que incluye almidón de patata, almidón de maíz y almidón de arroz), lactato de calcio, carbonato de calcio, acacia, alginato de sodio, agar, carragenano, gelatina, goma guar, pectina, PEG o povidona. En algunas modalidades el aglutinante es povidona, tal como Povidona K 90.
En algunas modalidades la composición o gránulo comprende un desintegrante, tal como ácido algínico, alginatos, celulosa microcristalina, hidroxipropil celulosa, otros derivados de celulosa, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polacrilina potásica, almidón glicolato de sodio, almidón, almidón pregelatinizado o carboximetilalmidón (por ejemplo, Primogel® y Explotab®).
En algunas modalidades la composición o gránulo comprende un lubricante, tal como ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio u otro estearato metálico, talco, ceras, glicéridos, aceite mineral ligero, behenato de glicerilo, aceites vegetales hidrogenados, estearilfumarato de sodio, polietilenglicoles, alquilsulfatos o benzoato de sodio. En algunas modalidades la composición o gránulo comprende un lubricante, tal como silicato de magnesio, talco o sílice coloidal. En algunas modalidades el lubricante es estearato de magnesio.
En algunas modalidades la composición o el gránulo comprende uno o más excipientes seleccionados a partir de retardadores de la cristalización, tales como povidona, etcétera; agentes solubilizantes (también conocidos como surfactantes), tales como surfactantes aniónicos (por ejemplo, Plurónico o Povidona), surfactantes catiónicos, surfactantes no iónicos y/o surfactantes zwitteriónicos; agentes colorantes, que incluyen colorantes y pigmentos, tales como óxido de hierro rojo o amarillo, dióxido de titanio y/o talco; y/o agentes de control del pH, tales como ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fumárico, citrato de sodio, fosfato dibásico de calcio y/o fosfato dibásico de sodio.
En algunas modalidades, la composición comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas modalidades la composición comprende un relleno y/o un aglutinante. En algunas modalidades el relleno es celulosa microcristalina. En algunas modalidades el aglutinante es povidona. En algunas modalidades la composición comprende un lubricante. En algunas modalidades el lubricante es estearato de magnesio.
En algunas modalidades la composición comprende al menos 60 % (p/p) de agente de suministro, menos de 10 % (p/p) de aglutinante, 5-40 % (p/p) de relleno y menos de 10 % (p/p) de lubricante.
En algunas modalidades la composición comprende al menos 60 % (p/p), tal como 65-75 % (p/p), 60-80 % (p/p) o 50-90 % (p/p), de agente de suministro. En algunas modalidades la composición comprende al menos 70 % (p/p), tal como 70-80 % (p/p), de agente de suministro.
En algunas modalidades la composición comprende 0,1-10 % (p/p), tal como 0,2-4 % (p/p) o 0,5-3 % (p/p), de aglutinante. En algunas modalidades la composición comprende 1,5-2,5 % (p/p), tal como 1,7-2,3 % (p/p), 1,8-2,2 % (p/p) o 1,9-2,1 % (p/p), de aglutinante. En algunas modalidades la composición comprende 1 % (p/p) o 2 % (p/p) de aglutinante.
En algunas modalidades, la composición comprende 5-40 % (p/p), tal como 10-30 % (p/p) o 5-25 % (p/p), de relleno. En algunas modalidades la composición comprende 10-25 % (p/p), tal como 17-23 % (p/p), 18-22 % (p/p) o 19-21 % (p/p), de relleno. En algunas modalidades la composición comprende 10,9 % (p/p) o 18 % (p/p) de relleno, o comprende un 19,5 % (p/p) o 20,5 (p/p) de relleno.
En algunas modalidades la composición comprende 0,1-10 % (p/p) o 0,5-5 % (p/p), tal como 1-3,5 % (p/p) o 1 % (p/p), de lubricante. En algunas modalidades, la composición comprende 1,5-3 % (p/p), tal como 2,1-2,7 % (p/p), 2,2 2,6 % (p/p) o 2,3-2,5 % (p/p), de lubricante.
Aún más, la composición o gránulo de la invención puede formularse como se conoce en la técnica de las formulaciones orales de compuestos insulinotrópicos.
En algunas modalidades la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un primer y un segundo tipo de gránulos. En algunas modalidades la composición farmacéutica comprende, además, un lubricante extragranular tal como estearato de magnesio.
En algunas modalidades la invención se refiere a un primer gránulo que comprende al menos 75 % (p/p) de agente de suministro, menos de 10 % (p/p) de lubricante y opcionalmente menos de 20 % de relleno y ningún péptido GLP-1. En algunas modalidades la invención se refiere a un primer gránulo que comprende al menos 80 % (p/p) de agente de suministro, menos de 10 % (p/p) de lubricante y opcionalmente menos de 20 % de relleno y ningún péptido GLP-1. En algunas modalidades el primer gránulo comprende 75-90 % (p/p), tal como 78-88 % (p/p), 80-86 % (p/p) o 82-84 % (p/p), de agente de suministro. En algunas modalidades el primer gránulo comprende menos del 10 % (p/p), tal como 1-3 % (p/p), 1,5-2,5 % (p/p) o 1,9-2,3 % (p/p) de lubricante. En algunas modalidades el primer gránulo comprende menos del 20 %, tal como 10-20 % (p/p), 12-18 % (p/p) o 14-17 % (p/p), de relleno. En algunas modalidades el primer gránulo no comprende péptido GLP-1. En algunas modalidades el gránulo comprende al menos 80 % (p/p) de agente de suministro, menos de 10 % (p/p) de lubricante y opcionalmente menos de 20 % de relleno.
En algunas modalidades la invención se refiere a un segundo gránulo que comprende un péptido GLP-1, al menos 15 % (p/p) de relleno y menos de 40 % (p/p) de aglutinante y ninguna sal de NAC. En algunas modalidades el segundo gránulo comprende al menos 1 %, tal como 1-70 % (p/p), 2-40 % (p/p) o 4-30 % (p/p), de péptido GLP-1. En algunas modalidades el segundo gránulo comprende al menos 20 %, tal como 40-80 % (p/p) o 50-75 % (p/p), de relleno. En algunas modalidades el segundo gránulo comprende menos del 30 %, tal como 5-30 % (p/p), 10-28 % (p/p) o 15-25 % (p/p), de aglutinante. En algunas modalidades el segundo gránulo no comprende sal de NAC. En algunas modalidades el gránulo comprende un péptido GLP-1, al menos 15 % (p/p) de relleno y menos de 40 % (p/p) de aglutinante. En algunas modalidades el gránulo comprende al menos 60 % (p/p) de relleno y menos del 40 % (p/p) de aglutinante. La composición o gránulo puede administrarse en numerosas formas de dosificación, por ejemplo, como un comprimido; una cápsula tal como cápsulas duras, bolsitas o un polvo. La composición o gránulo puede combinarse adicionalmente en un portador o sistema de suministro de fármacos, por ejemplo, para mejorar la estabilidad y/o la solubilidad o mejorar aún más la biodisponibilidad. En algunas modalidades la composición tiene forma de una forma de dosificación sólida. En algunas modalidades la forma de dosificación sólida es un comprimido. En algunas modalidades la composición tiene forma de una cápsula. En algunas modalidades la composición tiene forma de una bolsita.
En algunas modalidades el peso del comprimido está en el intervalo de 150 mg a 1000 mg, tal como en el intervalo de 300-600 mg o 350-450 mg.
Métodos de preparación de composiciones farmacéuticas
La composición de la invención puede prepararse como se conoce en la técnica. En algunas modalidades la composición o el gránulo pueden prepararse como se describió en los ejemplos en la presente descripción. En algunas modalidades la composición puede granularse antes de comprimirse en forma de comprimidos. En algunas modalidades los gránulos de la invención se fabrican mediante granulación en seco, tal como mediante compactación con rodillo. En algunas modalidades, las piezas moldeadas del proceso de compactación con rodillo se trituran en gránulos. La composición puede comprender una o más partes intragranulares y una parte extragranular, en donde las partes intragranulares se han granulado, y en donde la parte extragranular se añadió después de la granulación. Una primera parte intragranular puede comprender el péptido GLP-1 y uno o más excipientes, y una segunda parte intragranular puede comprender el agente de suministro y opcionalmente uno o más excipientes. Una primera parte intragranular puede comprender el péptido GLP-1, relleno y/o un aglutinante y una segunda parte intragranular puede comprender el agente de suministro, lubricante y/o relleno. En algunas modalidades la primera parte intragranular comprende el agonista de GLP-1 (es decir, el péptido GLP-1), celulosa microcristalina y/o povidona y la segunda parte intragranular comprende el agente de suministro, estearato de magnesio y/o celulosa microcristalina. La parte extragranular puede comprender un lubricante. En algunas modalidades la parte extragranular comprende estearato de magnesio. En algunas modalidades el relleno y/o un aglutinante es un relleno o y relleno y un aglutinante.
Para preparar una mezcla seca del material de formación de comprimidos, los diversos componentes se pesan, opcionalmente, se desaglomeran y después se combinan. La mezcla de los componentes puede llevarse a cabo hasta que se obtenga una mezcla homogénea.
Si van a usarse gránulos en el material para formar comprimidos, los gránulos pueden producirse de una manera conocida por un experto en la técnica, por ejemplo mediante técnicas de granulación en seco en las que el agente farmacéuticamente activo y/o los agentes de suministro se compactan con los excipientes para formar piezas moldeadas relativamente grandes, por ejemplo trozos o cintas, que se trituran mediante moledura, y el material triturado sirve como el material para formar comprimidos para más tarde comprimirse en forma de comprimidos. El equipo adecuado para la granulación en seco incluye el equipo de compactación con rodillo de Gerteis, tal como Gerteis MINI-PACTOR.
Para comprimir el material de formación de comprimidos en una forma de dosificación oral sólida, por ejemplo, un comprimido, puede usarse una prensa de comprimidos. En una prensa de formación de comprimidos, el material para la formación de comprimidos se rellena (por ejemplo, se alimenta a presión o se alimenta por gravedad) en una cavidad de troquel. Después, el material para la formación de comprimidos se comprime mediante un perforador con presión. Subsecuentemente, el compactado o comprimido resultante se expulsa de la prensa de formación de comprimidos. El proceso de compresión mencionado anteriormente se denomina subsecuentemente en la presente descripción como el "proceso de compresión". Las prensas de formación de comprimidos adecuadas incluyen las prensas de comprimidos rotativas y las prensas de comprimidos excéntricas. Los ejemplos de prensas de formación de comprimidos incluyen la Fette 102i (Fette GmbH), la Korsch XL100, la prensa de comprimidos rotativa Korsch PH 106 (Korsch AG, Alemania), la prensa de comprimidos excéntrica Korsch EK-O (Korsch AG, Alemania) y la Manesty F-Press (Manesty Machines Ltd., Reino Unido).
En algunas modalidades el método de preparación de los comprimidos comprende i) granular en seco una mezcla que comprende el agonista de GLP-1 (es decir, el péptido GLP-1), relleno y un aglutinante; ii) granular en seco una mezcla que comprende el agente de suministro, lubricante y/o relleno; iii) mezclar los gránulos con un lubricante; y después iv) ejecutar compresión de la mezcla en comprimidos.
En algunas modalidades la invención se refiere a un proceso para producir una composición farmacéutica que comprende gránulos que comprenden una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y un lubricante, tal como estearato de magnesio, en donde dicho proceso comprende las etapas de: a) mezclar dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y dicho lubricante durante más de 5 minutos; y b) opcionalmente compactar con rodillo la mezcla de la etapa a. En algunas modalidades la invención se refiere a un proceso para producir una composición farmacéutica que comprende una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y un lubricante, tal como estearato de magnesio, en donde dicho proceso comprende las etapas de: a) mezclar dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y dicho lubricante durante más de 5 minutos; y b) opcionalmente compactar con rodillo la mezcla de la etapa a. En algunas modalidades el mezclado en la etapa a es de al menos 6 minutos, tal como al menos 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45 o 50 minutos. En algunas modalidades el mezclado en la etapa a es de al menos 10 minutos o al menos 20 minutos. En algunas modalidades el mezclado en la etapa a es de al menos 30 minutos o al menos 40 minutos, tal como al menos 50 minutos. En algunas modalidades el mezclado en la etapa a está en el intervalo de 6 minutos a 12 horas, tal como de 10 minutos a 10 horas o de 15 minutos a 8 horas. En algunas modalidades la duración de dicho mezclado en la etapa a no es de más de 12 horas, tal como no más de 10, 8, 6, 4 o 2 horas. En algunas modalidades la cantidad de lubricante es de al menos 0,25 % (p/p) o al menos 0,5 % (p/p), tal como al menos 1 % (p/p) o al menos 2 % (p/p), de dicha composición. En algunas modalidades la cantidad de lubricante no es de más del 10 % (p/p), tal como no más de 8, 7 o 6 % (p/p), de dicha composición.
En algunas modalidades la invención se refiere a una composición obtenida mediante el proceso como se define en la presente descripción.
En algunas modalidades la granulación en seco se lleva a cabo mediante compactación con rodillo.
En algunas modalidades el término "resistencia a la trituración de los comprimidos" tiene el significado definido en la sección 2.9.8 en la Farmacopea Europea 7.5, 7ma edición de 2012; la resistencia a la trituración puede medirse, entre otros, en Newton (N) o kilopondio (kP) mediante el uso de una velocidad de mandíbula de 20 N/s (1 kP es igual a 9,807 N).
En algunas modalidades el término "friabilidad" tiene el significado definido en la sección 2.9.7 en la Farmacopea europea 7.5, 7ma edición 2012.
En algunas modalidades el término "tamaño de partícula" se refiere a la distribución en volumen de los diámetros esféricos equivalentes según se determina mediante difracción de láser a una presión dispersiva de 3 bar y en un oscurecimiento en el intervalo de 0,05-8 % en un Malvern Mastersizer 2000 Scirocco 2000 (modo seco) mediante el uso de sensibilidad potenciada de propósito general (aproximación de Mie) y un índice de refracción de 1,65.
En algunas modalidades el término "tiempo de desintegración" tiene el significado definido en la sección 2.9.1 en la Farmacopea europea 7.5, 7ma edición 2012 y el medio líquido usado para la prueba de desintegración es agua-R como se define en la Farmacopea europea 7.5, 7ma edición 2012.
En algunas modalidades el término "fuerza de compresión" se refiere a la fuerza ejercida entre los perforadores superior e inferior cuando se comprimen materiales en un comprimido según se determina mediante un transductor de celda de carga que convierte la fuerza en una señal eléctrica mediante el uso de un medidor de deformación; la fuerza de compresión puede medirse, entre otros, en Newton (N) o kilopondio (kP) (1 kP es igual a 9,807 N).
En algunas modalidades, el término "fuerza de compactación con rodillo" significa la fuerza entre los rodillos del compactador de rodillo cuando los materiales se compactan en una tira continua de material comprimido según se determina mediante un transductor de presión que convierte la presión hidráulica en señal eléctrica; la fuerza de compactación con rodillo puede medirse en kiloNewton (kN) o en kiloNewton por ancho del rodillo (kN/cm).
Sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico
El agente de suministro usado en la presente invención es una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico. En algunas modalidades, el agente de suministro es un potenciador de la absorción. La fórmula estructural del N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato se muestra en la Fórmula (I).
En algunas modalidades la sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico está en la forma de ácido caprílico y/o en la forma de caprilato. En algunas modalidades la sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico comprende un catión monovalente, dos cationes monovalentes o un catión divalente. En algunas modalidades la sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico se selecciona a partir del grupo que consiste en la sal de sodio, la sal de potasio y la sal de calcio del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico.
Las sales de N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato pueden prepararse mediante el uso del método descrito en, por ejemplo, los documentos WO96/030036, WO00/046182, WO01/092206 o WO2008/028859.
La sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico puede ser cristalina y/o amorfa. En algunas modalidades el agente de suministro comprende el anhidrato, monohidrato, dihidrato, trihidrato, un solvato o un tercio de un hidrato de la sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, así como también sus combinaciones. En algunas modalidades el agente de suministro es una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico como se describió en el documento WO2007/121318. La sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico puede ser cualquiera de sus polimorfos.
En algunas modalidades el agente de suministro es el N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato de sodio (denominado “SNAC” en la presente descripción), también conocido como 8-(saliciloilamino)octanoato de sodio.
En algunas modalidades la cantidad de la sal de ácido N-(8-(2-h¡drox¡benzo¡l)am¡no)caprílico en la composición está en el intervalo de 0,6-3,5 mmol. En algunas modalidades, la cantidad de la sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico en la composición es al menos 0,6 mmol, tal como se seleccionó del grupo de al menos 0,8 mmol o al menos 0,9 mmol. En algunas modalidades la cantidad de la sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico en la composición es de hasta 2,5 mmol. En algunas modalidades la cantidad de la sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico en la composición es de 0,6-2,0 mmol. En algunas modalidades la cantidad de la sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico es de 1 mmol, tal como 1,08 mmol.
En algunas modalidades, la cantidad de SNAC en la composición está en el intervalo de 100-1000 mg. En algunas modalidades la cantidad de SNAC en la composición es de al menos 150 mg o al menos 250 mg. En algunas modalidades, la cantidad de SNAC en la composición es hasta 800 mg, tal como hasta 700 mg o hasta 600 mg. En algunas modalidades, la cantidad de SNAC en la composición es 300 mg.
En algunas modalidades la relación molar entre el agonista de GLP-1 (es decir, el péptido GLP-1) y el agente de suministro en la composición es de menos de 10, tal como menos de 5 o menos de 1. En algunas modalidades la relación molar entre el agonista de GLP-1 (es decir, el péptido GLP-1) y el agente de suministro en la composición es menos de 1/10, tal como menos de 1/100 o menos de 5/1000.
Agentes farmacéuticamente activos
En algunas modalidades la composición de la invención comprende un agente farmacéuticamente activo, tal como un péptido o una proteína. En algunas modalidades dicho agente farmacéuticamente activo es un péptido GLP-1. En algunas modalidades el péptido GLP-1 se denomina como un agonista de GLP-1.
El término “péptido GLP-1”, como se usa en la presente descripción, se refiere a un compuesto, que activa total o parcialmente el receptor de GLP-1 humano. En algunas modalidades, el “péptido GLP-1” se une a un receptor de GLP-1, por ejemplo, con una constante de afinidad (Kd) o activa el receptor con una potencia (EC<50>) por debajo de 1 pM, por ejemplo, por debajo de 100 nM como se mide mediante métodos conocidos en la técnica (ver, por ejemplo, el documento WO 98/08871) y exhibe actividad insulinotrópica, donde la actividad insulinotrópica puede medirse mediante ensayosin vivooin vitroconocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el péptido GLP-1 puede administrarse a un animal con glucosa en sangre aumentada (por ejemplo, que se obtiene mediante el uso de una prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa (IVGTT), un experto en la técnica será capaz de determinar una dosis de glucosa adecuada y un régimen de muestreo de sangre adecuado, por ejemplo, en dependencia de la especie del animal, para la IVGTT) y la concentración de insulina en plasma medida a lo largo del tiempo.
En algunas modalidades, el péptido GLP-1 es un GLP-1 análogo, que comprende opcionalmente un sustituyente. El término "análogo" como se usa en la presente descripción en referencia a un péptido GLP-1 (en lo sucesivo “péptido”) significa un péptido en donde al menos un residuo de aminoácido del péptido se sustituyó con otro residuo de aminoácido, y/o en donde al menos un residuo de aminoácido se eliminó del péptido, y/o en donde al menos un residuo de aminoácido se añadió al péptido, y/o en donde al menos un residuo de aminoácido del péptido se modificó. Tal adición o eliminación de residuos de aminoácidos puede tener lugar en el extremo N-terminal del péptido y/o en el extremo C-terminal del péptido. En algunas modalidades, se usa una nomenclatura simple para describir el péptido GLP-1, por ejemplo, [Aib8] GLP-1(7-37) designa un análogo de GLP-1(7-37), en donde la Ala de origen natural en la posición 8 se sustituyó con Aib. En algunas modalidades, el péptido GLP-1 comprende un máximo de doce, tal como un máximo de 10, 8 o 6 aminoácidos que se alteraron, por ejemplo, mediante sustitución, eliminación, inserción y/o modificación, en comparación con, por ejemplo, GLP-1(7-37). En algunas modalidades, el análogo comprende hasta 10 sustituciones, eliminaciones, adiciones y/o inserciones, tales como hasta 9 sustituciones, eliminaciones, adiciones y/o inserciones, hasta 8 sustituciones, eliminaciones, adiciones y/o inserciones, hasta 7 sustituciones, eliminaciones, adiciones y/o inserciones, hasta 6 sustituciones, eliminaciones, adiciones y/o inserciones, hasta 5 sustituciones, eliminaciones, adiciones y/o inserciones, hasta 4 sustituciones, eliminaciones, adiciones y/o inserciones o hasta 3 sustituciones, eliminaciones, adiciones y/o inserciones, en comparación con, por ejemplo, GLP-1(7-37). A menos que se indique de cualquier otra manera, el GLP-1 solo comprende L-aminoácidos.
En algunas modalidades, el término “GLP-1 análogo” o “análogo de GLP-1”, como se usa en la presente descripción, se refiere a un péptido, o un compuesto, que es una variante del péptido similar al glucagón 1 humano (GLP-1(7-37)). El GLP-1(7-37) tiene la secuencia HAEGTFTSDV SSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG (SEQ ID NO: 1). En algunas modalidades, el término “variante” se refiere a un compuesto que comprende una o más sustituciones, eliminaciones, adiciones y/o inserciones de aminoácidos.
En algunas modalidades, el péptido GLP-1 exhibe al menos 60 %, 65 %, 70 %, 80 % o 90 % de identidad de secuencia con GLP-1(7-37) en toda la longitud de GLP-1(7-37). Como un ejemplo de un método para la determinación de la identidad de secuencia entre dos análogos, se alinean los dos péptidos [Aib8]GLP-1(7-37) y GLP-1(7-37). La identidad de secuencia de [Aib8]GLP-1(7-37) con relación a GLP-1(7-37) está dada por el número de residuos idénticos alineados menos el número de residuos diferentes dividido por el número total de residuos en GLP-1(7-37). En consecuencia, en dicho ejemplo la identidad de secuencia es (31 -1 )/31.
En algunas modalidades, el extremo C-terminal del péptido GLP-1 es una amida.
En algunas modalidades, el péptido GLP-1 es GLP-1(7-37) o GLP-1(7-36)amida. En algunas modalidades, el péptido GLP-1 es exendina-4, cuya secuencia es HGEGTFITSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 2).
En algunas modalidades, el péptido GLP-1 comprende un sustituyente que se une covalentemente al péptido. En algunas modalidades, el sustituyente comprende un ácido graso o un diácido graso. En algunas modalidades, el sustituyente comprende un ácido graso C16, C18 o C20. En algunas modalidades, el sustituyente comprende un diácido graso C16, C18 o C20. En algunas modalidades, el sustituyente comprende la Fórmula (X)
(X), en donde n es al menos 13, tal como n es 13, 14, 15, 16, 17, 18 o 19. En algunas modalidades, el sustituyente comprende la Fórmula (X), en donde n está en el intervalo de 13 a 19, tal como en el intervalo de 13 a 17. En algunas modalidades, el sustituyente comprende la Fórmula (X), en donde n es 13, 15 o 17. En algunas modalidades, el sustituyente comprende la Fórmula (X), en donde n es 13. En algunas modalidades, el sustituyente comprende la Fórmula (X), en donde n es 15. En algunas modalidades, el sustituyente comprende la Fórmula (X), en donde n es 17. En algunas modalidades, el sustituyente comprende uno o más del ácido 8-amino-3,6-dioxaoctanoico (OEG), tal como dos OEG.
En algunas modalidades, el sustituyente es [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetilo].
En algunas modalidades, el sustituyente es [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetilo].
En algunas modalidades el péptido GLP-1 es semaglutida, también conocida como W-épsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi]-4-(17-carboxiheptadecanoilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37), que puede prepararse como se describió en el documento WO2006/097537, Ejemplo 4.
En algunas modalidades, la composición comprende el péptido GLP-1 o una sal, amida o éster farmacéuticamente aceptable de este. En algunas modalidades, la composición comprende el péptido GLP-1, uno o más contraiones farmacéuticamente aceptables.
En algunas modalidades la dosificación del péptido GLP-1 se encuentra en el intervalo de 0,01 mg a 100 mg. En algunas modalidades la composición comprende una cantidad de un péptido GLP-1 que está en el intervalo de 1 a 80 mg o 5 a 60 mg. En algunas modalidades la composición comprende una cantidad de un péptido GLP-1 de 5 mg, tal como 10 mg o 60 mg.
En algunas modalidades, la composición comprende una cantidad de un péptido GLP-1 en el intervalo de 0,05 a 25 pmol, tal como en el intervalo de 0,5 a 20 pmol.
En algunas modalidades, el péptido GLP-1 se selecciona de uno o más de los péptidos GLP-1 mencionados en los documentos WO93/19175, WO96/29342, WO98/08871, WO99/43707, WO99/43706, WO99/43341, WO99/43708, WO2005/027978, WO2005/058954, WO2005/058958, WO2006/005667, WO2006/037810, WO2006/037811, WO2006/097537, WO2006/097538, WO2008/023050, WO2009/030738, WO2009/030771 y WO2009/030774.
En algunas modalidades, el péptido GLP-1 se selecciona del grupo que consiste en N-épsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-carboxi-3-{[1-(19-carboxinonadecanoil) piperidin-4-carbonil]amino}propionilamino)etoxi]etoxi}acetilamino)etoxi]etoxi}acetil [desaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)amida; N-épsilon26{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-carboxi-3-{[1-(19-carboxinonadecanoil) piperidin-4-carbonil]amino} propionilamino)etoxi]etoxi}acetilamino)etoxi] etoxi}acetil [desaminoHis7, Arg34] GLP-1-(7-37); N-épsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-carboxi-3-{[1-(19-carboxi-nonadecanoil) piperidin-4-carbonil]amino}propionilamino)etoxi] etoxi} acetilamino)etoxi] etoxi}acetil[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-((R)-3-[1-(17-carboxiheptadecanoil)piperidin-4-ilcarbonilamino]3-carboxipropionilamino)etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi] etoxi)acetil][,DesaminoHis7, Glu22 Arg26, Arg 34, Phe(m-CF3)28]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon26-[(S)-4-carboxi-4({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino)metil] ciclohexanocarbonil}amino)butiril][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-{4-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino) metiljciclohexanocarbonil} amino)butirilamino]butiril}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino) metil]ciclohexanocarbonil} amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxi-nonadecanoilamino)metil] ciclohexanocarbonil}amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi) acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino) butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Glu22,Arg26, Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino) butirilamino] etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][DesaminoHis7,Glu22, Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({4-[(trans-19-carboxi-nonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino) butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][DesaminoHis7,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino) butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-épsilon26[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({4-[(19-carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino)butirilamino] etoxi}etoxi) acetilamino]etoxi}etoxi)acetil[Aib8, Lys 26]GLP-1 (7-37)amida; N-épsilon26 [2-(2-[2-(2-[2-(2-((S)-2-[trans-4-((9-carboxinonadecanoilamino] metil) ciclohexilcarbonilamino]-4-carboxibutanoilamino)etoxi)etoxi]acetilamino) etoxi]etoxi)acetil][Aib8, Lys26] GLP-1 (7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxi-nonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil} amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil] [DesaminoHis7,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil} amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{4-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)-hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]-butirilamino}butirilamino) butirilamino] etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]dodecanoilamino}butirilamino) butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]hexanoilamino} butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi) acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{4-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino] butirilamino}butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]-dodecanoilamino}butirilamino) butirilamino] etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil) butirilamino]hexanoilamino}butirilamino) butirilamino]etoxi}etoxi)acetil] [Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoil-sulfamoil)butirilamino]dodecanoilamino} butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35); N-épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]hexanoilamino} butirilamino)butirilamino] etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35) ; N-épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino] hexanoilamino}butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-36) amida; N-épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil) butirilamino]hexanoilamino}butirilamino) butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35); N-épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]dodecanoilamino}butiril-amino)butirilamino]etoxi} etoxi)acetil][Aib8,Lys33,Arg34]GLP-1-(7-34); N-épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino] dodecanoilamino}butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-36)amida; N-épsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil) butirilamino]dodecanoilamino}butirilamino) butirilamino]etoxi}etoxi) acetilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)a cetil][Aib8,Lys26,Arg34]GLP-1-(7-36)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino] dodecanoilamino}butirilamino) butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]dodecanoilamino}butirilamino) butirilamino] etoxi}etoxi)acetil][DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-carboxi-3-{[1-(19-carboxi-nonadecanoil) piperidin-4-carbonil]amino}propionilamino)etoxi]etoxi} acetilamino)etoxi] etoxi}acetil [desaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)amida; N-épsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-carboxi-3-{[1-(19-carboxinonadecanoil) piperidin-4-carbonil]amino} propionilamino) etoxi]etoxi}acetilamino)etoxi] etoxi} acetil [Aib8,Glu22, Arg26,Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-((R)-3-[1-(17-carboxiheptadecanoil)piperidin-4-ilcarbonilamino]3-carboxi-propionilamino) etoxi)etoxi] acetilamino) etoxi] etoxi)acetil] [DesaminoHis7, Glu22,Arg26, Arg34,Phe(m-CF3)28] GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxi-nonadecanoilamino)metil] ciclohexanocarbonil} amino)butirilamino]etoxi} etoxi)acetilamino] etoxi}etoxi)acetil] [Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxi-nonadecanoilamino)metil]ciclohexano-carbonil} amino)butirilamino]etoxi}etoxi) acetilamino]etoxi}etoxi)acetil] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxi-nonadecanoilamino)metil] ciclohexanocarbonil}amino)butirilamino]etoxi}etoxi) acetilamino]etoxi} etoxi)acetil] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37); N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxi-nonadecanoilamino) metil]ciclohexano-carbonil}amino)butirilamino]etoxi}etoxi) acetilamino] etoxi}etoxi)acetil] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37); N-épsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoil-sulfamoil) butirilamino]dodecanoilamino} butirilamino) butirilamino] etoxi}etoxi)acetil] [Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil) butirilamino]dodecanoilamino}butirilamino) butirilamino] etoxi}etoxi)acetil] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-(3-((2-(2-(2-(2-(2-Hexadeciloxietoxi)etoxi)etoxi) etoxi) etoxi)) propionil)[DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-amida; N-épsilon37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(hexadecanoilamino)-4-carboxibutiril-amino)etoxi) etoxi] acetil)etoxi)etoxi)acetil)}-[desaminoHis7,Glu22,Arg26, Glu30,Arg34,Lys37] GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(hexadecanoilamino)-4-carboxi-butiril-amino) etoxi)etoxi]acetil)etoxi)etoxi) acetil)}-[desaminoHis7,Glu22, Arg26, Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(octadecanoil-amino)etoxi)etoxi) acetilamino)etoxi) etoxi)acetilamino) etoxi)etoxi) acetil)[desaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37] GLP-1 (7-37)amida; N-épsilon37-[4-(16-(1H-Tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil) butiril] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26, Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(19-carboxinonadecanoilamino) butirilamino] etoxi}etoxi) acetilamino]etoxi} etoxi)acetil] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26, Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-épsilon37-(2-{2-[2-((S)-4-carboxi-4-{(S)-4-carboxi-4-[(S)-4-carboxi-4-(19-carboxi-nonadecanoilamino)butirilamino]butirilamino} butirilamino)etoxi]etoxi} acetil)[DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-épsilon37-{2-[2-(2-{(S)-4-[(S)-4-(12-{4-[16-(2-terc-Butil-2H-tetrazol-5-il)-hexadecanoilsulfamoil] butirilamino}dodecanoilamino)-4-carboxibutirilamino]-4-carboxibutirilamino} etoxi)etoxi]acetil}[DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37] GLP-1 (7-37); N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(17-carboxi-heptadecanoilamino)-butirilamino]-etoxi}-etoxi)-acetilamino]-etoxi}-etoxi)-acetil] [Aib8,Glu22, Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-alpha37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(17-carboxi-heptadecanoilamino)-butirilamino]-etoxi}-etoxi)-acetilamino]-etoxi}-etoxi)-acetil] [Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,épsilon-Lys37]GLP-1-(7-37)péptido; N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(17-carboxi-heptadecanoilamino)-butirilamino]-etoxi}-etoxi)-acetilamino]-etoxi}-etoxi)-acetil] [desaminoHis7, Glu22,Arg26,Arg34,Lys37] GLP-1-(7-37); péptido N-épsilon36-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(15-carboxipentadecanoilamino)-butirilamino]-etoxi}-etoxi)-acetilamino]-etoxi}-etoxi)-acetil] [desaminoHis7, Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys36] GLP-1-(7-37)-Glu-Lys; N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanecarbonil}amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(17-carboxi-heptadecanoilamino)-butirilamino]-etoxi}-etoxi)-acetilamino]-etoxi}-etoxi)-acetil]-[Aib8,Glu22, Arg26,Arg34,Aib35,Lys37]GLP-1 -(7-37); N-épsilon37-[(S)-4-carboxi-4-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(17-carboxiheptadecanoilamino) etoxi] etoxi} acetilamino) etoxi] etoxi} acetilamino) butiril] [Aib8,Glu22,Arg26,34,Lys37] GLP-1 (7-37); N-épsilon37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil] [ImPr7,Glu22, Arg26,34,Lys37], GLP-1-(7-37); N-épsilon26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-carboxi-4-[10-(4-carboxifenoxi) decanoilamino]butirilamino}etoxi)etoxi] acetilamino}etoxi) etoxi]acetil}, N-épsilon37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-carboxi-4-[10-(4-carboxi-fenoxi) decanoilamino] butirilamino}etoxi)etoxi]acetilamino}etoxi) etoxi]acetil}-[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-OH; N-épsilon26 (17-carboxihepta-decanoil)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-péptido; N-épsilon26-(19-carboxinonadecanoil)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-(4-{[N-(2-carboxietil)-N-(15-carboxipenta-decanoil)amino]metil}benzoil[Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi] acetilamino) etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19-carboxinonadecanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi] acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi] acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][3-(4-Imidazolil)Propionil7,Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-(carboximetil-amino)acetilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-3(S)-Sulfopropionilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Gly8,Arg34] GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-amida; N-épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil] [Aib8,Arg34,Pro37]GLP-1-(7-37)amida; Aib8,Lys26(N-épsilon26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(pentadecanoilamino)-4-carboxibutirilamino)etoxi)etoxi]acetil)etoxi) etoxi)acetil)}), Arg34)GLP-1<h>(7-37)-OH; N-épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-carboxietil)-N-(17-carboxiheptadecanoil)amino]metil}benzoil)amino]etoxi) etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1 (7-37); N-alfa7-formil, N-épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoil-amino)-4(S)-carboxi-butirilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil] [Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon2626-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8, Glu22, Arg34] GLP-1-(7-37); N-épsilon26{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(15-(N-((S)-1,3-dicarboxipropil) carbamoil)pentadecanoilamino)-(S)-4-carboxibutirilamino] etoxi)etoxi] etoxi}etoxi )etoxi ]etoxi}etoxi )etoxi]pro pionil} [Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-carboxietil)-N-(17-carboxi-heptadecanoil)amino]metil}benzoil)amino](4(S)-carboxibutiril-amino)etoxi) etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34] GLP-1(7-37); N-épsilon26-{(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-(19-carboxi-nonadecanoilamino)butirilamino)butirilamino)butirilamino) butirilamino} [Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-4-(17-carboxiheptadecanoil-amino)-4(S)-carboxibutiril-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]etoxi} etoxi)etoxi]etoxi}etoxi)etoxi]propionil}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4-carboxibutirilamino) etoxi)etoxi]acetil)etoxi)etoxi)acetil)}-[Aib8,22,27,30,35,Arg34,Pro37, Lys26] GLP-1 (7-37)amida; N-épsilon26-[2-(2-[2-[4-(21-carboxiuneicosanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); y N-épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-carboxiuneicosanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino] etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37).
En una modalidad los péptidos GLP-1 pueden producirse mediante derivatización apropiada de una cadena principal peptídica apropiada que se produjo mediante tecnología de ADN recombinante o mediante síntesis peptídica (por ejemplo, síntesis en fase sólida de tipo Merrifield) como se conoce en la técnica de síntesis de péptidos y química de péptidos.
En una modalidad la producción de péptidos similares a GLP-1(7-37) y análogos de GLP-1 se conoce bien en la técnica. La porción GLP-1 del péptido GLP-1 de la invención (o los fragmentos de este) puede producirse, por ejemplo, mediante síntesis peptídica clásica, por ejemplo, síntesis peptídica en fase sólida mediante el uso de química t-Boc o Fmoc u otras técnicas bien establecidas, ver, por ejemplo, Greene y Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, 1999, Florencio Zaragoza Dorwald, “Organic Synthesis on solid Phase”, Wiley-VCH Verlag GmbH, 2000, y “Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis”, editado por W.C. Chan y P.D. White, Oxford University Press, 2000.
En una modalidad los péptidos GLP-1 pueden producirse mediante métodos recombinantes, a saber, mediante el cultivo de una célula hospedadora que contiene una secuencia de ADN que codifica el péptido GLP-1 y es capaz de expresar el péptido en un medio nutriente adecuado en condiciones que permitan la expresión del péptido. Los ejemplos no limitantes de células hospedadoras adecuadas para la expresión de estos péptidos son: Escherichia coli, Saccharomyces cerevisiae, así como también las líneas celulares de mamíferos BHK o CHO.
En una modalidad los péptidos GLP-1 de la invención que incluyen aminoácidos no naturales y/o un mimético monopéptido o dipéptido unido covalentemente en el extremo N-terminal pueden, por ejemplo, producirse como se describió en la parte experimental. O ver, por ejemplo, Hodgson y otros: "The synthesis of peptides and proteins containing non-natural amino acids", Chemical Society Reviews, vol. 33, núm. 7 (2004), páginas 422-430; y el documento WO 2009/083549 A1 titulado "Semi-recombinant preparation of GLP-1 analogues".
Indicaciones farmacéuticas
La presente invención se refiere, además, a una composición de la invención para usar como un medicamento.
En modalidades particulares, la composición de la invención puede usarse para los siguientes tratamientos médicos, todos relacionados, preferentemente, de una manera o de otra con la diabetes:
(i) prevención y/o tratamiento de todas las formas de diabetes, tales como hiperglucemia, diabetes tipo 2, tolerancia a la glucosa alterada, diabetes tipo 1, diabetes no dependiente de insulina, MODY (diabetes de aparición en la madurez de los jóvenes), diabetes gestacional y/o para la reducción de HbA1C;
(ii) retardar o prevenir la progresión de la enfermedad diabética, tal como la progresión en la diabetes tipo 2, retardar la progresión de la tolerancia alterada a la glucosa (IGT) a diabetes tipo 2 que requiere insulina, y/o retardar la progresión de la diabetes tipo 2 que no requiere insulina a diabetes tipo 2 que requiere insulina;
(iii) mejorar la función de las células p, tal como disminuir la apoptosis de las células p, aumentar la función de las células p y/o la masa de células p, y/o restablecer la sensibilidad a la glucosa de las células p;
(iv) prevención y/o tratamiento de trastornos cognitivos;
(v) prevención y/o tratamiento de trastornos alimentarios, tales como obesidad, por ejemplo, mediante disminución de la ingestión de alimentos, la reducción del peso del cuerpo, la supresión del apetito, por inducción de saciedad; tratamiento o prevención de los trastornos por atracón, bulimia nerviosa y/u obesidad inducida por la administración de un antipsicótico o un esteroide; la reducción de la motilidad gástrica; y/o el retardo del vaciamiento gástrico;
(vi) prevención y/o tratamiento de complicaciones diabéticas, tales como neuropatía, lo que incluye la neuropatía periférica; nefropatía; o retinopatía;
(vii) mejorar los parámetros lipídicos, tales como la prevención y/o el tratamiento de la dislipidemia, la disminución de los lípidos séricos totales; disminución de HDL; disminución de LDL densa y pequeña; disminución de VLDL: disminución de triglicéridos; reducción del colesterol; aumentar HDL; reducir los niveles plasmáticos de lipoproteína a (Lp(a)) en un humano; inhibir la generación de apolipoproteína a (apo(a)) in vitro y/o in vivo;
(iix) prevención y/o tratamiento de enfermedades cardiovasculares, tales como el síndrome X; aterosclerosis; infarto de miocardio; enfermedad coronaria; accidente cerebrovascular, isquemia cerebral; una enfermedad cardíaca temprana o cardiovascular temprana, tal como la hipertrofia ventricular izquierda; enfermedad de la arteria coronaria; hipertensión esencial; emergencia hipertensiva aguda; cardiomiopatía; insuficiencia cardíaca; tolerancia al ejercicio; insuficiencia cardíaca crónica; arritmia; disritmia cardíaca; síncope, aterosclerosis; insuficiencia cardíaca crónica leve; angina de pecho; reoclusión de derivación cardíaca; claudicación intermitente (aterosclerosis obliterante); disfunción diastólica; y/o disfunción sistólica;
(ix) prevención y/o tratamiento de enfermedades gastrointestinales, tales como síndrome inflamatorio del intestino; síndrome del intestino delgado o enfermedad de Crohn; dispepsia; y/o úlceras gástricas;
(x) prevención y/o tratamiento de enfermedades críticas, tales como el tratamiento de un paciente crítico, un paciente de polinefropatía por enfermedad crítica (CIPNP), y/o un paciente con CIPNP potencial; prevención de enfermedades críticas o desarrollo de CIPNP; prevención, tratamiento y/o curación del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) en un paciente; y/o para la prevención o reducción de la posibilidad de que un paciente sufra de bacteriemia, septicemia y/o choque séptico durante la hospitalización; y/o
(xi) prevención y/o tratamiento del síndrome del ovario poliquístico (PCOS).
En una modalidad particular, la indicación se selecciona del grupo que consiste en (i)-(iii) y (v)-(iix), tal como las indicaciones (i), (ii) y/o (iii); o indicación (v), indicación (vi), indicación (vii), y/o indicación (iix).
En otra modalidad particular, la indicación es (i). En una modalidad particular adicional la indicación es (v). Aún en otra modalidad particular la indicación es (iix).
Se prefieren particularmente las siguientes indicaciones: Diabetes tipo 2 y/u obesidad.
Ejemplos
Materiales y métodos
Métodos generales de preparación
Granulación en seco
La granulación en seco se llevó a cabo mediante compactación con rodillo en un MINI-PACTOR Gerteis mediante el uso de rodillos lisos, un tamiz de malla de alambre de 0,63 mm y una velocidad del granulador de 60 rpm. La velocidad del rodillo se ajustó a 1,5 o 3,0 rpm y se aplicaron fuerzas de compactación con rodillo de alrededor de 1 a 13 kN/cm a una abertura de 1,0 mm. Después de la granulación en seco, se llevó a cabo la trituración de las piezas moldeadas en gránulos.
Preparación de comprimidos
Los comprimidos se produjeron en un Korsch PH106 o un Fette 102i montado con un alimentador por gravedad y uno o cuatro perforadores, respectivamente, que dan como resultado comprimidos convexos de forma oval de 13 mm x 7,5 mm sin estrías. La velocidad de la prensa del Korsch PH106 se estableció alrededor de 25 rpm y la contrapresión se ajustó a 40 kN. La velocidad de la prensa del Fette 102i se estableció a 20 rpm. El volumen de llenado se ajustó para obtener comprimidos con los pesos objetivo de 404 a 414 mg y se aplicaron fuerzas de compresión de alrededor de 2 a 17 kN.
Métodos generales de detección y caracterización
Resistencia a la trituración de los comprimidos
La resistencia a la trituración de los comprimidos se determinó de acuerdo con la sección 2,9,8 en la Farmacopea Europea 7.5, 7ma edición de 2012 y con una velocidad de mandíbula de 20 N/s.
Friabilidad
La friabilidad se determinó de acuerdo con la sección 2,9,7 en la Farmacopea europea 7.5, 7ma edición 2012.
Tamaño de partícula
El tamaño de partícula, es decir la distribución en volumen de diámetros esféricos equivalentes, se determinó mediante difracción de láser a una presión dispersiva de 3 bar y en un oscurecimiento en el intervalo de 0,05-8 % en un Mastersizer Malvern 2000 Scirocco 2000 (modo seco) mediante el uso de sensibilidad potenciada de propósito general (aproximación de Mie) y un índice de refracción de 1,65.
Tiempo de desintegración
El tiempo de desintegración se determinó de acuerdo con la sección 2,9,1 en la Farmacopea europea 7.5, 7ma edición 2012 y el medio líquido usado para la prueba de desintegración fue agua-R como se define en la Farmacopea europea 7.5, 7ma edición 2012.
Fuerza de compresión
La fuerza de compresión, es decir la fuerza ejercida entre el perforador superior e inferior cuando se comprimen materiales en un comprimido, se determinó mediante un transductor de celda de carga que convierte la fuerza en una señal eléctrica mediante el uso de un medidor de deformación.
Fuerza de compactación con rodillo
La fuerza de compactación con rodillo, es decir, la fuerza entre los rodillos del compactador de rodillo al compactar materiales en una tira continua de material comprimido, se determinó mediante un transductor de presión que convierte la presión hidráulica en señal eléctrica; la fuerza de compactación del rodillo puede medirse en kiloNewton (kN) o en kiloNewton por ancho del rodillo (kN/cm).
Ejemplo 1: Preparación y caracterización de composiciones que comprenden diferentes cantidades de lubricante Tres composiciones de gránulos cada una de las cuales contiene 2, 2,5, o 5 % (p/p) de estearato de magnesio, respectivamente, se fabricaron para tres composiciones diferentes de comprimidos; sus composiciones se describen en la Tabla 1.
Tabla 1. Composición de los comprimidos
Fracción de Tipo de composición Componente gránulos/
Extragranular<A B C>SNAC Primera fracción de 300 300 300
gránulos mg/comprimido mg/comprimido mg/comprimido Primera fracción de 2 % (p/p) 2,5 % (p/p) 5 % (p/p) Estearato de magnesio gránulos 6 8 16
mg/comprimido mg/comprimido mg/comprimido Celulosa microcristalina (Avicel Segunda fracción 90 90 90 PH 101) de gránulos mg/comprimido mg/comprimido mg/comprimido Povidona K 90 (Kollidon 90F) Extragranular<8>8 8
mg/comprimidomg/comprimido mg/comprimido Peso del comprimido 404 mg 406 mg 414 mg Las composiciones de los comprimidos se prepararon mediante la mezcla del agente de suministro SNAC y estearato de magnesio a 25 rpm antes de la granulación en seco; el tiempo de mezclado del potenciador y el lubricante antes de la granulación para cada experimento se muestra en la Tabla 2.
Tabla 2. Pre aración de los com rimidos
La granulación en seco se llevó a cabo como se describió en la sección de Métodos generales de preparación. Las partículas <180 pm se retiraron de ambas fracciones de gránulos antes de pesar y mezclar para el proceso de formación de comprimidos. El mezclado antes del proceso de formación de comprimidos se realizó durante 5 min a 32 rpm. La formación de comprimidos se llevó a cabo como se describió en la sección de Métodos generales de preparación.
El tamaño de partícula de la primera fracción de gránulos en las composiciones de comprimidos se caracterizó mediante difracción de láser como se describió en la sección de Métodos generales de detección y caracterización. Los resultados se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3. Tamaños de partícula de los gránulos determinados mediante difracción de láser.
La resistencia a la trituración y la fuerza de compresión de los comprimidos se determinaron como se describió en la sección de Métodos generales de detección y caracterización. Los resultados se muestran en la Tabla 4.
Tabla 4. Resistencia de los comprimidos a la trituración como una función de la fuerza de compresión para los
1) CF: Fuerza de compresión. 2) TRC: Resistencia de los comprimidos a la trituración.
El tiempo de desintegración y la fuerza de compresión de los comprimidos se determinaron como se describió en la sección de Métodos generales de detección y caracterización. Los resultados se muestran en la Tabla 5.
Tabla 5. Tiempo de desintegración de los comprimidos como una función de la fuerza de compresión para los ex erimentos.
1) CF: Fuerza de compresión. 2) TDT: Tiempo de desintegración de los comprimidos.
La friabilidad de los comprimidos se determinó como se describió en la sección de Métodos generales de detección y caracterización. La friabilidad de los comprimidos del experimento 1-5 se encontró que es <0,2 % (p/p).
Estos resultados muestran que para cada una de las tres composiciones A, B y C, el tiempo usado para mezclar la mezcla de estearato de magnesio y SNAC (4, 20 o 40 minutos) antes de la granulación no influyó en el tamaño de los gránulos (ver la Tabla 3) mientras que el grado de granulación aumentó con el aumento del tiempo de mezclado. En adición, la resistencia a la trituración (ver Tabla 4), el tiempo de desintegración (ver Tabla 5) y la friabilidad (<0,2 % (p/p)) de los comprimidos del experimento 1-5 no se influenciaron por el tiempo de mezclado usado para mezclar el estearato de magnesio y SNAC antes de la granulación.
Ejemplo 2: Preparación y caracterización de composiciones preparadas mediante el uso de diferentes métodos de granulación
Las composiciones de comprimidos que contenían los componentes mostrados en la Tabla 6 se prepararon mediante el uso de diferentes métodos de preparación.
Tabla 6. Composición de los comprimidos
Componentes<Fracción de gránulos/>
ExtragranularTipo de composición D Tipo de composición E SNAC 300 mg/comprimido 300 mg/comprimido Estearato de magnesio 7,7 mg/comprimido 7,7 mg/comprimido Celulosa microcristalina
(Avicel PH 101)Ninguno 57 mg/comprimido Celulosa microcristalina
(Avicel PH 101) Segunda fracción de90 mg/comprimido 33 mg/comprimido Povidona K 90 (Kollidon<gránulos>8 mg/comprimido 8 mg/comprimido
90F)
Estearato de magnesio Extragranular 2 mg/comprimido 2 mg/comprimido
Peso del comprimido 407,7 mg 407,7 mg
Los comprimidos con el Tipo de composición E se fabricaron mediante la preparación de dos fracciones de gránulos mediante granulación en seco; la primera fracción de gránulos contenía el agente de suministro SNAC, celulosa microcristalina y estearato de magnesio al 2,1 % y la segunda fracción de gránulos contenía celulosa microcristalina y povidona. Un procedimiento de mezclado en dos etapas se realizó para la primera fracción de gránulos, es decir que contenían SNAC, antes del proceso de granulación en seco: En la primera etapa de mezclado se mezclaron SNAC y estearato de magnesio durante 50 minutos a 25 rpm y en la segunda etapa de mezclado se añadió celulosa microcristalina a la mezcla de SNAC/estearato de magnesio y se mezcló durante otros 5, 20, o 25 min a 25 rpm; por lo tanto, el proceso de lubricación se realizó para un total de 55, 70, o 75 minutos, respectivamente, a 25 rpm antes de la granulación en seco. Para la segunda fracción de gránulos, es decir que contenían celulosa microcristalina y povidona el mezclado se realizó durante 40 min a 25 rpm, antes de la granulación en seco. La granulación en seco se llevó a cabo como se describió en la sección de Métodos generales de preparación. Las partículas <90 pm se retiraron de la primera fracción de gránulos antes de pesar y mezclar con la segunda fracción de gránulos y estearato de magnesio extragranular. Las dos fracciones de gránulos se mezclaron durante 10 min a 25 rpm antes de mezclar el estearato de magnesio extragranular con las dos fracciones de gránulos durante 2 minutos adicionales a 25 rpm antes del proceso de formación de comprimidos. Los comprimidos se prepararon como se describió en la sección de Métodos generales de preparación.
Los comprimidos con el Tipo de composición D se fabricaron mediante la preparación de dos fracciones de gránulos mediante granulación en seco; la primera fracción de gránulos contenía el agente de suministro SNAC y estearato de magnesio al 2,5 % y la segunda fracción de gránulos contenía celulosa microcristalina y povidona. SNAC y estearato de magnesio se mezclaron durante 20, 50, o 75 min, respectivamente, a 25 rpm antes de la granulación en seco. Para la segunda fracción de gránulos, es decir que contenía celulosa microcristalina y povidona, el mezclado se realizó durante 20 min a 25 rpm, antes de la granulación en seco. La granulación en seco se llevó a cabo como se describió en la sección de Métodos generales de preparación. Las partículas <90 pm se retiraron de la primera fracción de gránulos antes de pesar y mezclar con la segunda fracción de gránulos y estearato de magnesio extragranular. Las dos fracciones de gránulos se mezclaron durante 10 min a 25 rpm antes de mezclar el estearato de magnesio extragranular con las dos fracciones de gránulos durante 2 minutos adicionales a 25 rpm antes del proceso de formación de comprimidos. Los comprimidos se prepararon como se describió en la sección de Métodos generales de preparación.
El tiempo de mezclado antes de la granulación de la primera fracción de gránulos para cada experimento se muestra en la Tabla 7.
Tabla 7. Pre aración de la rimera fracción de ránulos
1) El primer tiempo de mezclado es el tiempo de mezclado del potenciador y el lubricante solamente.2) El segundo tiempo de mezclado es el tiempo de mezclado de la mezcla del potenciador/lubricante y celulosa microcristalina.
Las primeras fracciones de gránulos se caracterizaron mediante difracción de láser como se describió en la sección de Métodos generales de detección y caracterización. Los resultados se muestran en las Tablas 8-13 como una función de la fuerza de compactación con rodillo que se usó para preparar la primera fracción de gránulos.
Tabla 8. Tamaños de partícula de la primera fracción de gránulos para el experimento V (tiempo de mezclado de 75 min antes de la granulación) determinados mediante difracción de láser y mostrados como una función de la fuerza de compactación con rodillo.
Tabla 9. Tamaños de partícula de la primera fracción de gránulos para el experimento VI (tiempo de mezclado de 20 min antes de la granulación) determinados mediante difracción de láser y mostrados como una función de la fuerza de com actación con rodillo.
Tabla 10. Tamaños de partículas de la primera fracción de gránulos para el experimento VII (tiempo de mezclado de 50 min antes de la granulación) determinados mediante difracción de láser y mostrados como una función de la fuerza de compactación con rodillo.______ ________________________
Volumen en
maño (p Exp. VI
4 kN/cm 7 kN/cm
0,011 0,00 0,00
0,013 0,00 0,00
0,015 0,00 0,00
0,017 0,00 0,00
0,020 0,00 0,00
0,023 0,00 0,00
0,026 0,00 0,00
0,030 0,00 0,00
0,035 0,00 0,00
0,040 0,00 0,00
0,046 0,00 0,00
0,052 0,00 0,00
0,060 0,00 0,00
0,069 0,00 0,00
0,079 0,00 0,00
0,091 0,00 0,00
0,105 0,00 0,00
0,120 0,00 0,00
0,138 0,00 0,00
0,158 0,00 0,00
0,182 0,00 0,00
0,209 0,00 0,00
0,240 0,00 0,00
0,275 0,00 0,00
0,316 0,00 0,00
0,363 0,00 0,00
0,417 0,00 0,00
0,479 0,00 0,00
0,550 0,00 0,00
0,631 0,07 0,03
0,724 0,17 0,10
0,832 0,30 0,22
0,955 0,43 0,32
1,096 0,59 0,43
1,259 0,76 0,54
1,445 0,95 0,66
Tabla 11. Tamaños de partículas de la primera fracción de gránulos para el experimento VIII (tiempo de mezclado de 75 min antes de la granulación) determinados mediante difracción de láser y mostrados como una función de la fuerza de compactación con rodillo.__________________________________________________________
Volumen en % (v/v)
Tamaño (p Exp. VIII
4 kN/cm 7 kN/cm 10 kN/c 3 kN/c
0,011 0,00 0,00 0,00 0,00
0,013 0,00 0,00 0,00 0,00
0,015 0,00 0,00 0,00 0,00
0,017 0,00 0,00 0,00 0,00
0,020 0,00 0,00 0,00 0,00
0,023 0,00 0,00 0,00 0,00
0,026 0,00 0,00 0,00 0,00
0,030 0,00 0,00 0,00 0,00
0,035 0,00 0,00 0,00 0,00
0,040 0,00 0,00 0,00 0,00
0,046 0,00 0,00 0,00 0,00
0,052 0,00 0,00 0,00 0,00
0,060 0,00 0,00 0,00 0,00
0,069 0,00 0,00 0,00 0,00
0,079 0,00 0,00 0,00 0,00
0,091 0,00 0,00 0,00 0,00
0,105 0,00 0,00 0,00 0,00
0,120 0,00 0,00 0,00 0,00
0,138 0,00 0,00 0,00 0,00
0,158 0,00 0,00 0,00 0,00
0,182 0,00 0,00 0,00 0,00
0,209 0,00 0,00 0,00 0,00
0,240 0,00 0,00 0,00 0,00
0,275 0,00 0,00 0,00 0,00
0,316 0,00 0,00 0,00 0,00
0,363 0,00 0,00 0,00 0,00
0,417 0,00 0,00 0,00 0,00
0,479 0,00 0,00 0,00 0,00
0,550 0,00 0,00 0,00 0,00
0,631 0,07 0,06 0,02 0,01
0,724 0,18 0,13 0,06 0,08
0,832 0,31 0,23 0,09 0,14
0,955 0,44 0,32 0,13 0,23
1,096 0,59 0,43 0,16 0,30
1,259 0,75 0,54 0,20 0,39
1,445 0,93 0,65 0,25 0,47
1,660 1,13 0,77 0,40 0,56
1,905 1,33 0,89 0,53 0,65
2,188 1,54 1,01 0,65 0,73
2,512 1,75 1,12 0,75 0,81
2,884 1,93 1,22 0,83 0,89
3,311 2,09 1,30 0,89 0,95
3,802 2,20 1,35 0,92 0,99
4,365 2,26 1,38 0,93 1,02
5,012 2,25 1,38 0,92 1,04
5,754 2,18 1,35 0,89 1,03
6,607 2,06 1,30 0,86 1,00
7,586 1,88 1,22 0,81 0,96
8,710 1,67 1,13 0,77 0,90
Tabla 12. Tamaños de partículas de la primera fracción de gránulos para el experimento IX (tiempo de mezclado de 55 min antes de la granulación) determinados mediante difracción de láser y mostrados como una función de la fuerza de compactación con rodillo.__________________________________________________________
Volumen en % (v/v)
Tamaño (p Exp. IX
4 kN/cm 7 kN/cm 10 kN/cm 13 kN/cm
0,011 0,00 0,00 0,00 0,00
0,013 0,00 0,00 0,00 0,00
Tabla 13. Tamaños de partículas de la primera fracción de gránulos para el experimento X (tiempo de mezclado de 70 min antes de la granulación) determinados mediante difracción de láser y mostrados como una función de la fuerza de compactación con rodillo.
La resistencia de los comprimidos a la trituración se determinó como se describió en la sección de Métodos generales de detección y caracterización. Los resultados se muestran en las Tablas 14-17 como una función de la fuerza de compresión que se usó para preparar los comprimidos y como una función de la fuerza de compactación con rodillo que se usó para preparar la primera fracción de gránulos.
Tabla 14. Resistencia de los comprimidos a la trituración como una función de la fuerza de compresión para el experimento V y la fuerza de compactación con rodillo aplicada para la primera fracción de gránulos (tiempo de m z l 7 min n l r n l i n Ti m i i n D.
Tabla 15. Resistencia de los comprimidos a la trituración como una función de la fuerza de compresión para el experimento VI y la fuerza de compactación con rodillo aplicada para la primera fracción de gránulos (tiempo de m zl 2 min n l r n l i n Ti m i i n D.
Tabla 16. Resistencia de los comprimidos a la trituración como una función de la fuerza de compresión para el experimento VIII y la fuerza de compactación con rodillo aplicada para la primera fracción de gránulos (tiempo de m z l 7 min n l r n l i n Ti m i i n E.
Tabla 17. Resistencia de los comprimidos a la trituración como una función de la fuerza de compresión para el experimento IX y la fuerza de compactación con rodillo aplicada para la primera fracción de gránulos (tiempo de m z l min n l r n l i n Ti m i i n E.
La friabilidad de los comprimidos se determinó como se describió en la sección de Métodos generales de detección y caracterización. Los resultados se muestran en las Tablas 18-21 como una función de la fuerza de compresión que se usó para preparar los comprimidos y como una función de la fuerza de compactación con rodillo que se usó para preparar la primera fracción de gránulos.
Tabla 18. Friabilidad de los comprimidos como una función de la fuerza de compresión para el experimento V y la fuerza de compactación con rodillo aplicada para la primera fracción de gránulos (tiempo de mezclado de 75 min antes de la granulación, Tipo de composición D).
Tabla 19. Friabilidad de los comprimidos como una función de la fuerza de compresión para el experimento VI y la fuerza de compactación con rodillo aplicada para la primera fracción de gránulos (tiempo de mezclado de 20 min antes de la^ r n l i n Ti m i i n D.
Tabla 20. Friabilidad de los comprimidos como una función de la fuerza de compresión para el experimento VIII y la fuerza de compactación con rodillo aplicada para la primera fracción de gránulos (tiempo de mezclado de 75 minutos n l r n l i n Ti m i i n E.
Tabla 21. Friabilidad de los comprimidos como una función de la fuerza de compresión para el experimento IX y la fuerza de compactación con rodillo aplicada para la primera fracción de gránulos (tiempo de mezclado de 55 minutos antes de la ranulación Ti o de com osición E.
El tiempo de desintegración de los comprimidos se determinó como se describió en la sección de Métodos generales de detección y caracterización. Los resultados se muestran en las Tablas 22-23 como una función de la fuerza de compresión que se usó para preparar los comprimidos y como una función de la fuerza de compactación con rodillo que se usó para preparar la primera fracción de gránulos.
Tabla 22. Tiempo de desintegración de los comprimidos como una función de la fuerza de compresión para el experimento VIII y la fuerza de compactación con rodillo aplicada para la primera fracción de gránulos (tiempo de mezclado de 75 min antes de la granulación, Tipo de composición E).
Tabla 23. Tiempo de desintegración de los comprimidos como una función de la fuerza de compresión para el experimento IX y la fuerza de compactación con rodillo aplicada para la primera fracción de gránulos (tiempo de m z l min n l r n l i n Ti m i i n E.
Los resultados muestran que las propiedades técnicas farmacéuticas de los comprimidos preparados a partir del Tipo de composición D no tuvieron alteración o mejoraron cuando se usó un tiempo de mezclado más largo antes de la granulación para mezclar el estearato de magnesio y SNAC, es decir la resistencia a la trituración de los comprimidos aumentó o no se alteró y la friabilidad de los comprimidos no se alteró o se redujo. En adición, el tiempo usado para mezclar la mezcla de estearato de magnesio y SNAC antes de la granulación no influyó en el tamaño o el grado de granulación.
Los resultados muestran que las propiedades técnicas farmacéuticas de los comprimidos preparados a partir del Tipo de composición E no tuvieron alteración o mejoraron cuando se usó un tiempo de mezclado más largo antes de la granulación para mezclar estearato de magnesio, SNAC y celulosa microcristalina, es decir la resistencia a la trituración de los comprimidos aumentó o no se alteró, la friabilidad de los comprimidos no tuvo alteración o se redujo, y el tiempo de desintegración de los comprimidos no se alteró. En adición, el tiempo usado para mezclar la mezcla de estearato de magnesio, SNAC, y celulosa microcristalina antes de la granulación no influyó en el tamaño o el grado de granulación.
Claims (17)
1. Una composición que comprende un gránulo que comprende una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y un lubricante, en donde dicho gránulo se fabrica mediante granulación en seco y se obtiene al mezclar dicha sal de N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y dicho lubricante durante más de 5 minutos antes de la granulación en seco y en donde la cantidad de dicho lubricante es al menos 2 % (p/p) de dicho gránulo y en donde la composición comprende una o más partes intragranulares y una parte extragranular y en donde la(s) parte(s) intragranular(es) se ha(n) granulado, y en donde la parte extragranular se añadió después de la granulación.
2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la duración de dicho mezclado es de 10, 20 o 30 minutos.
3. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la duración de dicho mezclado es al menos 30 minutos o al menos 40 minutos, tal como al menos 50 minutos.
4. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la cantidad de dicho lubricante es de no más del 10 % (p/p), tal como no más del 8, 7 o 6 % (p/p), de dicho gránulo.
5. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el lubricante es estearato de magnesio.
6. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la duración de dicho mezclado es de no más de 12 horas, tal como no más de 10, 8, 6, 4 o 2 horas.
7. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dichos gránulos que se han fabricado mediante compactación con rodillo.
8. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico es N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato de sodio (SNAC).
9. Una composición farmacéutica que comprende una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición comprende una o más partes intragranulares y una parte extragranular en donde la(s) parte(s) intragranular(es) se ha(n) granulado, y en donde la parte extragranular se ha añadido después de la granulación.
10. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la composición farmacéutica comprende, además, un ingrediente farmacéuticamente activo, tal como un péptido GLP-1.
11. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, en donde dicho péptido GLP-1 comprende una porción de unión a albúmina.
12. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, en donde dicho péptido GLP-1 comprende un sustituyente que se une covalentemente al péptido, tal como un ácido graso o un diácido graso.
13. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, en donde dicho péptido GLP-1 es semaglutida también conocida como N-épsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino) butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37).
14. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores 9-13, en donde dicha composición farmacéutica comprende, además, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como uno o más ingredientes seleccionados del grupo que consiste en un relleno, tal como celulosa microcristalina, y un aglutinante, tal como povidona.
15. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores 9-14, en donde dicha composición farmacéutica tiene forma de una forma de dosificación sólida, tal como un comprimido, cápsula o bolsita.
16. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, en donde dicha composición farmacéutica es para administrarse por vía oral/para administración oral.
17. Una composición farmacéutica como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 9-16 para su uso en la medicina, tal como para el tratamiento de la diabetes u obesidad.
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