KR101234540B1 - 경구 투여가능한 고형 약제학적 조성물 및 그 제조방법 - Google Patents

경구 투여가능한 고형 약제학적 조성물 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 개 및 인간에서 당뇨병의 효능 모델에서 바람직한 약동학적 양상 및 잠재성을 나타내는 단백질/펩타이드 혹은 그들의 컨쥬게이트 및/또는 양이온-인슐린 컨쥬게이트 착체의 경구 전달을 통한 섭취를 가능하게 하는 즉석제조된 약제학적 조성물에 관한 것이다. 바람직한 제형은 0.01% - 20% w/w의 인슐린, 인슐린 화합물 컨쥬게이트 및/또는 양이온 인슐린 컨쥬게이트; 및 포화 혹은 불포화 C4 - C12 지방산 및/또는 그러한 지방산의 염으로부터 선택된 10% - 60% w/w의 1종 이상의 지방산 성분을 포함하고, 부가적으로 최적량의 기타 약제학적으로 적합한 폴리머 부형제를 함유하며, 이것은 난수용성 조성물의 개량된 용해도, 용해 속도 및 효율적인 생체 이용률, 그리고 제조 동안 규모 가변성에 대해 일정한 생체내 방출을 허용한다. 본 발명의 추가의 측면은 상기 제형을 제조하는 방법을 특징으로 한다.

Description

경구 투여가능한 고형 약제학적 조성물 및 그 제조방법{AN ORALLY ADMINISTERABLE SOLID PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND A PROCESS THEREOF}
본 발명은 개 및 인간에서 당뇨병의 효능 모델에서 바람직한 약동학적 양상 및 잠재성을 나타내는 단백질/펩타이드 혹은 그들의 컨쥬게이트 및/또는 양이온-인슐린 컨쥬게이트 착체(cation-insulin conjugate complex)의 경구 전달을 통한 섭취를 가능하게 하는 즉석제조된(improvised) 약제학적 조성물에 관한 것이다. 바람직한 제제, 즉, 제형(formulation)은 0.01% - 20% w/w의 인슐린, 인슐린 화합물 컨쥬게이트 및/또는 양이온 인슐린 컨쥬게이트; 및 포화 혹은 불포화 C4 - C12 지방산 및/또는 그러한 지방산의 염으로부터 선택된 10% - 60% w/w의 1종 이상의 지방산 성분을 포함하고, 부가적으로 최적량의 기타 약제학적으로 적합한 폴리머 부형제를 함유하며, 이것은 난수용성 조성물의 개량된 용해도, 용해 속도 및 효율적인 생체 이용률, 그리고 제조 동안 규모 가변성(scalability)에 대해 일정한 생체내 방출을 허용한다. 본 발명의 추가의 측면은 상기 제형을 제조하는 방법을 특징으로 한다.
인슐린 투여의 종래의 피하 경로는 그들의 생리학적 임상 활성을 변경시키지 않는 경구 약물 전달 기전으로 대체하도록 연구가 증가되고 있다. 생물학적 거대분자를 위한 유효 경구 약물 전달 시스템을 설계함에 있어서 당업계에서 직면하고 있는 문제는 낮은 상피 침투성과 효소에 의한 분해(enzymatic degradation)에 대한 그의 감수성에 주로 기인되어 왔다. 또, 인슐린의 구조와 입체형태는 생물학적 활성의 손실을 초래하는 처리 조건과 제형에 대해서 노출된 경우 용이하게 변화된다. 이들 규제에 다투기 위한 접근법의 일부는 인슐린 유사체의 이용, 아밀린, 글루카곤 유사 펩타이드, C-펩타이드 등과 같은 펩타이드, 흡입 형태, 비강내 형태의 투여 등을 내포하지만, 이들은 개별적으로 생체 이용률의 규제에 충분히 대처하지 못한다.
당업계에서는 기존의 컨주게이트에 대한 증가된 생체 이용률 혹은 기타 향상된 약제학적 속성을 지닌 유도된 인슐린 컨쥬게이트를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 착체가 요구되고 있다. 또, 이들 향상된 컨쥬게이트는 단백질의 경구 전달의 이득을 용이하게 최대화하는 안정하고도 즉석제조된 제형의 형태로 전달될 필요가 있다. 본 발명은 인슐린 전달의 규제에 대처하도록 증가된 생체 이용률과 향상된 제형을 지닌 개선된 인슐린 컨쥬게이트의 조합된 접근법을 적용한다.
인슐린 화합물의 예로는 인간 인슐린, 라이스프로 인슐린(lyspro insulin), des30 인슐린, 천연 프로인슐린, 인공 프로인슐린 등을 들 수 있다. 양이온 성분은, 예를 들어, Zn++, Mn++, Ca++, Fe++, Ni++, Cu++, Co++ 및 Mg++로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 금속 양이온일 수 있다. 또, 양이온-인슐린 화합물 컨쥬게이트 착체는 또한 인슐린 화합물 컨쥬게이트를 제공하도록 인슐린 화합물에 (예를 들어, 공유 혹은 이온적으로) 결합된 수식(혹은 변성) 부분(modifying moity)을 포함한다. 또한, 수식 부분은 대응하는 비컨쥬게이트된 인슐린 화합물과 동등하게 혹은 그 이상으로 가용성인 인슐린 화합물 컨쥬게이트를 부여하도록 선택되고, 인슐린 화합물 컨쥬게이트의 수 용해도(water solubility)는 아연의 첨가에 의해 저감된다. 상기 수식 부분은 대응하는 비컨쥬게이트된 인슐린 화합물과 동등하게 혹은 그 이상으로 가용성인 인슐린 화합물 컨쥬게이트를 부여하도록 선택되고, 인슐린 화합물 컨쥬게이트의 수 용해도는 아연의 첨가에 의해 저감되며, 얻어진 착체의 수 용해도는 인슐린 화합물의 수 용해도보다 크다.
조성물의 조제에 유용한 적절한 수식 부분과 인슐린 컨쥬게이트의 예는 미국 특허 제7,060,675호, 제6,303,569호, 제6,214,330호, 제6,113,906호, 제5,985,263호, 제5,900,402호, 제5,681,811호, 제5,637,749호, 제5,612,640호, 제5,567,422호, 제5,405,877호 및 제5,359,030호 공보에서 발견할 수 있고, 이들 특허 공보의 전체 개시내용은 참조로 본원에 포함된다. 이러한 양이온-인슐린 화합물 컨쥬게이트 착체의 추가예는 미국 특허출원 제US2003/083232호 및 제US2006/0019874호 공보에 제공된다.
기존의 종래 기술과 대조적으로, 본 발명의 화합물은 인슈겐(Insugen)(등록상표)보다 거의 3배 낮은 저감된 분열촉진 잠재능(mitogenic potential)을 나타낸다.
인슐린은 그의 동족체(cognate)인 서브-나노몰 친화도를 지닌 인슐린 수용체(IR: Insulin receptor)와 결합하여 활성화시킨다. 인슐린은 또 구조적으로 관련된 인슐린 성장 인자 수용체(IGFR: Insulin growth factor receptor)와 결합하지만 인슐린 수용체보다 약 1000배 낮은 친화도를 지닌다. 따라서, 생리학적 인슐린 농도에서, IGFR은 인슐린의 효과를 매개함에 있어서 아무런 역할도 하지 않는다. 그러나, 매우 높은 인슐린 농도(인슐린을 공급받는 당뇨병 환자)에서, 인슐린 수용체보다 더욱 효율적으로 성장 자극을 전달하는 IGFR을 통해서 분열촉진 작용을 발휘한다(Lammers R, et al., EMBO 1989).
아스파르트산 B10 잔기에서 수식된 초기 확인된 인슐린 유사체들 중 하나는, 빠르게 작용하는 인슐린 효과를 제공하는 것을 목적으로 했지만, 해당 수식은 그 유사체의 분열촉진성에 상당한 증가를 초래하였다[Drejer, K., The bioactivity of insulin analogues from in vitro receptor binding to in vivo glucose uptake. Diabetes Metab Rev, 1992. 8(3): p. 259-85]. IGF-1(insulin growth factor-1) 수용체 및 인슐린 수용체에 대한 수개의 인슐린 유사체의 결합을 연구하기 위하여 연구가 수행되었다. 결합 상수가 측정되었고, 연구된 인슐린 유사체의 대사 및 분열촉진 잠재성과 상관이 있었다[Kurtzhals, P., et al., Correlations of receptor binding and metabolic and mitogenic potencies of insulin analogs designed for clinical use. Diabetes, 2000.49(6): p. 999-1005]. 수행된 연구에 따르면, 통상의 인슐린과 비교해서, 인슐린 리스프로, 인슐린 아스파르트 및 인슐린 글라진(insulin glargine)은 인슐린 수용체에 대한 결합 변화가 최소로 된 반면, 인슐린 디터미르(insulin detemir)는 상당히 낮았다. 이들 유사체는 각각 IGF 수용체로부터 유사하거나 혹은 증가된 해리 속도를 지녔으며, 이것은 그들의 분열촉진 거동과 상관이 있었다.
단백질/펩타이드 및 그들의 컨쥬게이트, 양이온-펩타이드 컨쥬게이트 착체, 양이온-인슐린 컨쥬게이트 착체의 분열촉진 잠재성은 인간 유방 상피 세포의 성장과 증가된 분열촉진성의 위험에 주로 기여한다. 연구 결과, 인슐린 아스파르트의 IGF-1의 결합은 천연 인간 인슐린의 결합과 유사한 것으로 판명되었다. 인슐린 리스프로 및 인슐린 글라진은 IGF-1 수용체에 대한 결합 친화도를 1.5 내지 6.5배 증가시켰고, 이것은 각각 인슐린 글라진이 상당히 큰 분열촉진 반응을 지니는 것을 의미한다.
인슐린 유사체, 그들의 컨쥬게이트, 양이온-펩타이드 컨쥬게이트, 양이온-인슐린 컨쥬게이트 착체의 분열촉진 성질의 장기 효과는 계속 중요한 인자인 것으로 간주된다. 인슐린 유사체의 발암 잠재성의 비임상적 평가에 대한 문헌 CPMP/SWP/372/01을 참작하는 포인츠('Points)는 "천연 인간 인슐린은 그의 대사 작용에 부가해서 약한 분열촉진 효과를 지닌다. 이 효과는, 인슐린 분자의 구조적 변형이 분열촉진 잠재성을 증가시킬 수 있었고, 따라서 기존의 신생물의 성장 자극을 초래하는 가능성이 있었으므로 인슐린 유사체의 안전성에 대해 중요하게 되었다."라고 진술하고 있다. "증강된 인슐린 유사 성장 인자 1(IGF-1) 수용체 활성 및/또는 인슐린 수용체를 통한 비정상적인 신호가 연루되어 있었지만, 인슐린 유사체의 분열촉진 활성을 맡고 있는 기전(들)은 앞으로 분명히 밝혀야 한다".
IGF-1이 결장암, 유방암, 전립선암 및 폐암 성장을 촉진시킨다고 하는 증거가 축적됨에 따라, 세포 증식 아세이에서 평가되어 장기 요법 동안 안전하다고 말할 수 있는 최소의 분열촉진 위험을 지니는 단백질/펩타이드 및 그들의 컨쥬게이트, 양이온-펩타이드 컨쥬게이트 착체, 양이온-인슐린 컨쥬게이트 착체의 개발의 필요성이 대두되고 있다.
본 발명은 인슈겐(등록상표)에 비해서 3배 낮은 분열촉진 특성을 나타내는 단백질/펩타이드, 그들의 컨쥬게이트, 및/또는 양이온-폴리펩타이드 컨쥬게이트 착체에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 측면은 약물 제품 중의 부형제가 당해 약물 물질의 분열촉진 잠재 특성에 통계학적으로 영향을 미치지 않는다는 사실에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 개나 인간에서 당뇨병의 효능 모델에 있어서 바람직한 약동학적 양상 및 잠재성을 입증하는 단백질/펩타이드 또는 그들의 컨쥬게이트, 및/또는 양이온-인슐린 컨쥬게이트 착체의 경구 전달을 통한 섭취를 허용하는 즉석제조된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
WO00/50012호 공보는 약물과 증진제를 포함하는 고형 경구 투약 형태(oral dosage form)를 개시하고 있으며, 여기서 증진제는 약 6 내지 20개의 탄소 원자의 탄소 사슬 길이를 지닌 중쇄 지방산의 염이다. US2006/0018874호 공보는 0.1 내지 75% w/w의 지방산 성분을 지닌, 섭취에 의한 경구 투여를 위해 조제된 고형 약제학적 조성물에 관한 것으로, 여기서 지방산 성분은 포화 혹은 불포화 지방산 및/또는 염 및 치료제를 포함한다.
이상의 내용에도 불구하고, 제조 동안 생물학적 활성의 손실과 연관된 문제를 극복할 수 있는 동시에 섭취 후 생체내 효소에 의한 분해에 대한 증강된 내성을 나타낼 수 있는 실용적인 경구 인슐린 제형의 제조에 대한 필요성이 여전히 남아 있다. 본 발명은 이들 두 요건에 대처한다. 이에 의해, 본 발명은 고도로 효율적인 경구 인슐린-컨쥬게이트 약물 전달 기전을 설계하기 위하여 당업계에서 직면한 문제에 대처한다.
본 발명은 투여 용량 및 편리한 투여 방법에 대해서 각종 이점을 발휘한다. 본 발명은, 다른 부형제의 계측된 성분을 지닌 IN-105의 청구된 적합하게 설계된 경구 제형 및 경구 투여가능한 태블릿을 제조하는 방법이 용이하게 규모가변성이라는 것을 본 발명자들이 제안한 바와 같이 종래의 조성물에 비해서 또 다른 이점을 구성한다. 또한, 이 적합하게 설계된 경구 제형 및 그의 제조방법으로 인해, 규모가변성 인자는 생체내 약물 성능이나 그의 생체내 방출 양상에 영향을 미치지 않는다.
현재 이용가능한 경구 인슐린 제형은 이러한 치료제의 경구 투여의 가능성을 막는 낮은 수준의 안정성을 발휘한다. 본 발명의 가장 유의한 측면들 중 하나는 경도, 분해 시간, 고분자량 불순물의 축적 및 용해 속도 등과 같은 태블릿 안정성의 각종 파라미터에 악영향을 미치는 일없이 소정 온도 범위에 걸쳐 안정하다는 사실을 특징으로 한다. 이와 같이 해서, 상기 태블릿은 40℃/75% 상대 습도의 가속된 안정성 조건 하에서도 우수한 안정성을 발휘하였다. 상기 분자의 고유한 안정한 특징과 제조방법은 제형의 안정한 속성에 기인한다.
본 발명의 다른 측면은 임의선택적인 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 양이온-인슐린 컨쥬게이트 착체 및 적어도 하나의 지방산 성분의 수성 현탁액을 제조하는 단계를 포함하는 규조가변적인 분무 건조(spray drying) 절차에 의해 제조된 양이온-인슐린 컨쥬게이트 착체의 개량된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
분무 건조 공법을 이용한 미립자에 대한 전형적인 제법에 있어서, 해당 미립자의 덩어리를 형성하도록 의도된 성분 등과 같은 재료가 적절한 용매에 용해되어 용액을 형성한다. 대안적으로, 분무 건조되도록 의도된 상기 재료는 비용매(non-solvent) 중에 현탁되거나 유화되어 현탁액이나 유화액을 형성할 수 있다. 약물, 약제학적으로 허용가능한 부형제 혹은 기공 형성제 등의 기타 성분이 임의선택적으로 이 단계에서 첨가된다. 이어서, 이 용액은 분무화되어 액적의 미립자를 형성한다. 해당 액적은 즉시 건조실 내로 도입되어 건조 가스와 접촉된다. 상기 용매는 액적으로부터 건조 가스 내로 증발되어 액적을 고형화시킴으로써, 입상체, 즉, 미립자를 형성한다. 이들 입상체는 이어서 건조 가스로부터 분리되어 회수된다.
이러한 분무 건조 공정의 규모를, 예를 들어, 실험실 혹은 파일럿 공장 규모로부터 상업적 공장 규모로 높임에 있어서, 소정의 문제에 조우할 수 있다. 건조 속도 및 건조 용량이 적절하게 최적화되지 않는다면, 바람직하지 않은 문제가 용매 입상체의 적절한 건조 등에 직면하게 되어, 제품 수율, 순도 등을 저감시킬 수 있다. 한편, 부적절한 규모로 되는 건조 속도를 증가시키면, 정밀하게 규정된 성능 사양을 지닌 것 등과 같은 소정의 제품 입상체에 대해 적절하지 않은 입자 형태 및/또는 크기 분포로 되어 버린다. 더욱 중요하게는, 용매가 증발됨에 따라 고체형성 재료가 석출됨으로써, 상기 입상체의 구조(예컨대, 다공도)가 규격 표준을 벗어나도록 변화되어, 진단 혹은 치료제를 적절하게 수용하여 전달할 수 없는 입상체를 부여하게 될 수 있는 방식을 변경하는 것도 가능하다.
따라서, 당업계에서는, 개선된 흐름 특성, 개선된 함량 균일성 및 개선된 수집 효율을 지닌 고순도의 균질한 고형의 무정형(amorphous) 분산액의 제조가 얻어지는 개선된 분무건조 공법에 대한 필요가 있다.
본 발명의 목적들 중 하나는 제품 순도, 수율 및 안정성을 유해하게 저해하는 일없이 입상체의 개선된 건조를 제공하는 건조 공법을 내포하는 양이온-인슐린 컨쥬게이트 착체의 분무 건조된 조성물을 제공하는 데 있다. 이 방법은 양이온-인슐린 컨쥬게이트 착체의 경구 약제학적 조성물을 얻기 위하여 다른 필수의 부형제와 함께 더욱 조제된 목표 치료제의 균질한 분무건조된 고형 입상체를 생산한다.
본 발명의 기타 목적 및 이점들은 이하의 개시 내용 및 첨부된 특허청구범위를 감안해서 당업자에게 더욱 전적으로 명백해질 것이다.
본 발명의 주된 목적은, 약 0.01% - 20% w/w의 IN-105; 약 10% - 60% w/w의 포화 혹은 불포화 C4 - C12 지방산, 그의 지방산 에스터 혹은 그의 염; 및 임의선택적으로 바인더, 가소제, 침투 증진제 및 가용화제를 포함하는, 적어도 10% w/w의 붕해제, 10% w/w의 희석제, 0.5% w/w의 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3종의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, IN-105의 경구 투여가능한 고형의 약제학적 조성물을 개발하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은, 경구 투약 형태가 태블릿, 캡슐, 입상체, 분말 혹은 사쉐(sachet) 혹은 건식 현탁액(dry suspension)인 것인, 경구 투여가능한 고형 약제학적 조성물을 개발하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 IN-105의 경구 투여가능한 고형 약제학적 조성물의 제조방법을 개발하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 IN-105의 태블릿 조성물을 개발하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 투여 후 5 내지 60분 내에 당뇨 환자에서 식후 혈당 농도의 최대 제어를 얻기 위한, 경구 투여가능한 고형 약제학적 조성물의 용량(dose)을 개발하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은, 조성물이 안정하게 유지되는 것을 특징으로 하는 IN-105의 안정한 경구 투여가능한 약제학적 조성물을 개발하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 무정형의 분무 건조된 입상체의 제조방법을 개발하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은, 그의 천연 등가물(native counterpart)과 비교해서 3배 저감된 분열촉진성(mitogenicity)을 나타내는 것을 특징으로 하는, IN-105의 약제학적 조성물을 개발하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 컨쥬게이트의 분열촉진 잠재성을 저해하지 않는, 양이온-펩타이드 컨쥬게이트 착체를 포함하는 약제학적 조성물을 개발하는 데 있다.
따라서, 본 발명은 약 0.01% - 20% w/w의 IN-105; 약 10% - 60% w/w의 포화 혹은 불포화 C4 - C12 지방산, 그의 지방산 에스터 혹은 그의 염; 및 임의선택적으로 바인더, 가소제, 침투 증진제 및 가용화제를 포함하는, 적어도 10% w/w의 붕해제, 10% w/w의 희석제, 0.5% w/w의 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3종의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, IN-105의 경구 투여가능한 고형의 약제학적 조성물; 경구 투약 형태가 태블릿, 캡슐, 입상체, 분말 혹은 사쉐(sachet) 혹은 건식 현탁액의 형태인 것인, 경구 투여가능한 고형 약제학적 조성물; 약 0.01% - 20% w/w의 IN-105; 약 10% - 60% w/w의 포화 혹은 불포화 C4 - C12 지방산, 그의 지방산 에스터 혹은 그의 염; 및 임의선택적으로 바인더, 가소제, 침투 증진제 및 가용화제를 포함하는, 적어도 10% w/w의 붕해제, 10% w/w의 희석제, 0.5% w/w의 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3종의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, IN-105의 경구 투여가능한 고형의 약제학적 조성물을 제조하는 방법으로서, a) 적절한 포화 혹은 불포화 C4 - C12 지방산 및/또는 그러한 지방산의 염을 분쇄하는 단계; b) 상기 a) 단계에서 얻어진 지방산을 유기 용매와 함께 과립화하는 단계; c) 상기 b) 단계에서 얻어진 과립을 공기 건조시키는 단계; d) 상기 건조된 과립을 메시(mesh)를 통해 강판질하여(rasp) 소정 입자 크기를 지니는 과립을 얻는 단계; e) 얻어진 지방산 과립을 다른 부형제를 지니는 양이온-인슐린 컨쥬게이트 착체와 함께 배합시키는 단계; 및 f) 얻어진 배합된 혼합물을 태블릿 형성을 위해 압착시키는 단계를 포함하는, 경구 투여가능한 고형 약제학적 조성물의 제조방법; 약 0.01% - 20% w/w의 IN-105; 약 10% - 60% w/w의 포화 혹은 불포화 C4 - C12 지방산, 그의 지방산 에스터 혹은 그의 염; 및 임의선택적으로 바인더, 가소제, 침투 증진제 및 가용화제를 포함하는, 적어도 10% w/w의 붕해제, 10% w/w의 희석제, 0.5% w/w의 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3종의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, IN-105의 경구 투여가능한 고형의 약제학적 조성물을 제조하는 방법으로서, a) 적절한 포화 혹은 불포화 C4 - C12 지방산 및/또는 그러한 지방산의 염과 바인더를 분쇄하는 단계; b) 상기 바인더를 이용해서 유기 용매 중에 양이온-인슐린 컨쥬게이트 착체를 현탁시켜 습윤체(wet mass)를 형성하는 단계; c) 상기 바인더를 이용해서 상기 b) 단계에서 얻어진 성분들을 과립화하는 단계; d) 상기 c) 단계의 건조된 과립을 강판질하는 단계; e) 상기 과립을 다른 부형제와 배합하는 단계; 및 f) 태블릿 형성을 위하여 배합된 혼합물을 압착시키는 단계를 포함하는, 경구 투여가능한 고형 약제학적 조성물의 제조방법; 이용된 유기 용매가 아이소프로판올, 아세톤, 메틸 알코올, 메틸 아이소뷰틸 케톤, 클로로포름, 1-프로판올, 2-프로판올, 아세토나이트릴, 1-뷰탄올, 2-뷰탄올, 에틸 알코올, 사이클로헥세인, 다이옥세인, 아세트산 에틸, 다이메틸포름아마이드, 다이클로로에테인, 헥세인, 아이소옥테인, 염화메틸렌, tert-뷰틸 알코올, 톨루엔, 사염화탄소, 또는 그의 조합물을 포함하는 군으로부터 선택된 것인 방법; 약 0.01% - 20% w/w의 IN-105; 약 10% - 60% w/w의 포화 혹은 불포화 C4 - C12 지방산, 그의 지방산 에스터 혹은 그의 염; 및 임의선택적으로 바인더, 가소제, 침투 증진제 및 가용화제를 포함하는, 적어도 10% w/w의 붕해제, 10% w/w의 희석제, 0.5% w/w의 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3종의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, IN-105의 경구 투여가능한 고형 약제학적 조성물의 5-500㎎ 태블릿; 약 0.01% - 20% w/w의 IN-105; 약 10% - 60% w/w의 포화 혹은 불포화 C4 - C12 지방산, 그의 지방산 에스터 혹은 그의 염; 및 임의선택적으로 바인더, 가소제, 침투 증진제 및 가용화제를 포함하는, 적어도 10% w/w의 붕해제, 10% w/w의 희석제, 0.5% w/w의 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3종의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, IN-105의 경구 투여가능한 고형 약제학적 조성물의 50㎎ 태블릿; 약 0.01% - 20% w/w의 IN-105; 약 10% - 60% w/w의 포화 혹은 불포화 C4 - C12 지방산, 그의 지방산 에스터 혹은 그의 염; 및 임의선택적으로 바인더, 가소제, 침투 증진제 및 가용화제를 포함하는, 적어도 10% w/w의 붕해제, 10% w/w의 희석제, 0.5% w/w의 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3종의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, IN-105의 경구 투여가능한 고형 약제학적 조성물의 100㎎ 태블릿; 약 0.01% - 20% w/w의 IN-105; 약 10% - 60% w/w의 포화 혹은 불포화 C4 - C12 지방산, 그의 지방산 에스터 혹은 그의 염; 및 임의선택적으로 바인더, 가소제, 침투 증진제 및 가용화제를 포함하는, 적어도 10% w/w의 붕해제, 10% w/w의 희석제, 0.5% w/w의 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3종의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, IN-105의 경구 투여가능한 고형 약제학적 조성물의 150㎎ 태블릿; 약 0.01% - 20% w/w의 IN-105; 약 10% - 60% w/w의 포화 혹은 불포화 C4 - C12 지방산, 그의 지방산 에스터 혹은 그의 염; 및 임의선택적으로 바인더, 가소제, 침투 증진제 및 가용화제를 포함하는, 적어도 10% w/w의 붕해제, 10% w/w의 희석제, 0.5% w/w의 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3종의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, IN-105의 경구 투여가능한 고형 약제학적 조성물의 200㎎ 태블릿; 약 0.01% - 20% w/w의 IN-105; 약 10% - 60% w/w의 포화 혹은 불포화 C4 - C12 지방산, 그의 지방산 에스터 혹은 그의 염; 및 임의선택적으로 바인더, 가소제, 침투 증진제 및 가용화제를 포함하는, 적어도 10% w/w의 붕해제, 10% w/w의 희석제, 0.5% w/w의 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3종의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, IN-105의 경구 투여가능한 고형 약제학적 조성물의 250㎎ 태블릿; 투여 후 5 내지 60분 내에 당뇨 환자에서 식후 혈당 농도의 최대 제어를 얻기 위한, 상기 경구 투여가능한 고형 약제학적 조성물의 용량; 약 0.01% - 20% w/w의 IN-105; 약 10% - 60% w/w의 포화 혹은 불포화 C4 - C12 지방산, 그의 지방산 에스터 혹은 그의 염; 및 임의선택적으로 바인더, 가소제, 침투 증진제 및 가용화제를 포함하는, 적어도 10% w/w의 붕해제, 10% w/w의 희석제, 0.5% w/w의 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3종의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, IN-105의 안정한 경구 투여가능한 고형 약제학적 조성물로서, 상기 조성물은 적어도 6개월의 기간에 걸쳐 이하의 (a) 및 (b)를 포함하는 군으로부터 선택된 조건에 대한 노출에 대해서 안정하게 유지되는 것을 특징으로 하는, 안정한 경구 투여가능한 약제학적 조성물: (a) 약 2 내지 40℃의 온도 범위; 및 (b) 25℃±2℃/60%±5% 상대 습도(RH), 30℃±2℃/65%±5% 상대 습도, 40℃±2℃/75%±5% 상대 습도; 약 0.01% - 20% w/w의 IN-105; 약 10% - 60% w/w의 포화 혹은 불포화 C4 - C12 지방산, 그의 지방산 에스터 혹은 그의 염; 및 임의선택적으로 바인더, 가소제, 침투 증진제 및 가용화제를 포함하는, 적어도 10% w/w의 붕해제, 10% w/w의 희석제, 0.5% w/w의 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3종의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 무정형의 분무건조된 입상체를 제조하는 방법으로서, a) 용매 중에서 양이온-인슐린 화합물 컨쥬게이트와 지방산 성분을 포함하는 용액 혹은 현탁액을 제조하는 단계; b) 실질적인 양의 상기 용매가 제거될 수 있는 조건 하에 챔버 내로 상기 용액을 분무하는 단계; 및 c) 상기 양이온-인슐린 화합물 컨쥬게이트의 분무 건조된 입상체를 얻는 단계를 포함하는, 무정형의 분무건조된 입상체의 제조방법; 약 0.01% - 20% w/w의 IN-105; 약 10% - 60% w/w의 포화 혹은 불포화 C4 - C12 지방산, 그의 지방산 에스터 혹은 그의 염; 및 임의선택적으로 바인더, 가소제, 침투 증진제 및 가용화제를 포함하는, 적어도 10% w/w의 붕해제, 10% w/w의 희석제, 0.5% w/w의 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3종의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, IN-105의 인슐린 분비촉진(insulinotropic) 약제학적 조성물로서, 그의 천연 등가물과 비교해서 3배 저감된 분열촉진성을 나타내는 것을 특징으로 하는, IN-105의 인슐린 분비촉진 약제학적 조성물; 약 0.01% - 20% w/w의 IN-105; 약 10% - 60% w/w의 포화 혹은 불포화 C4 - C12 지방산, 그의 지방산 에스터 혹은 그의 염; 및 임의선택적으로 바인더, 가소제, 침투 증진제 및 가용화제를 포함하는, 적어도 10% w/w의 붕해제, 10% w/w의 희석제, 0.5% w/w의 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3종의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 부형제가 컨쥬게이트의 분열촉진 잠재성(mitogenic potency)을 저해하지 않는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제공한다.
도 1은 평균 혈장 인슐린 양상(혹은 분포상) - IN-105 제형 태블릿(FDT-3)을 나타낸 그래프;
도 2는 FDT-3의 투여 시의 정규화된 포도당 양상을 나타낸 그래프;
도 3은 평균 혈장 인슐린 양상 - IN-105 제형 태블릿(FDT-19)을 나타낸 그래프
도 4는 FDT-19 투여 시의 정규화된 포도당 양상을 나타낸 그래프;
도 5는 평균 혈장 인슐린 양상 - IN-105 제형 태블릿(FDT-20)을 나타낸 그래프
도 6은 FDT-20 투여 후의 포도당 양상을 나타낸 그래프;
도 7은 혈장 인슐린 양상을 나타낸 그래프;
도 8은 포도당 주입 속도 양상을 나타낸 그래프;
도 9는 혈장 포도당 양상을 나타낸 그래프;
도 10은 PLA 소프트웨어에 의해 구한 인슈겐(등록상표) 및 IN-105의 각종 농도에 대한 바이오아세이(생물학적 검정)의 평행도 및 선형성을 나타낸 그래프로, 데이터는 3회의 실험치의 평균±SEM을 나타냄;
도 11은 선형 영역 내의 4점을 이용한 PLA 분석으로부터 인슈겐 대 IN-105 및 HIM-2의 분열촉진 잠재성 비교결과를 나타낸 도면;
도 12는 PLA 소프트웨어에 의해 구한 인슈겐(등록상표) 대 IN-105(A) 및 인슈겐 대 HIM-2(B)의 각종 농도에 대한 바이오아세이의 평행도 및 선형성을 나타낸 그래프로, 데이터는 3회의 실험치의 평균±SEM을 나타냄;
도 13은 선형 영역 내의 4점을 이용한 PLA 분석에 대해서 IN-105 분말과 비교된 IN-105 투석형의 분열촉진 활성을 나타낸 그래프;
도 14는 인슈겐(등록상표), IN-105 및 HIM-2 간의 분열촉진 잠재성의 비교결과를 나타낸 그래프;
도 15는 PLA 소프트웨어에 의해 구한 인슈겐(등록상표) 대 IN-105(A) 및 인슈겐 대 HIM-2(B)의 각종 농도에 대한 바이오아세이의 평행도 및 선형성을 나타낸 그래프로, 데이터는 3회의 실험치의 평균±SEM을 나타냄;
도 16은 (A) 인슈겐(등록상표), (B) IN-105 및 (C) HIM-2의 각각의 경쟁 곡선으로, 각 곡선은 그라프 패드 버전-4 소프트웨어(Graph Pad version-4 software)에 의해 구해졌으며, 데이터는 3회의 실험치의 평균±SEM을 나타냄.
본 발명은 약 0.01% - 20% w/w의 IN-105; 약 10% - 60% w/w의 포화 혹은 불포화 C4 - C12 지방산, 그의 지방산 에스터 혹은 그의 염; 및 임의선택적으로 바인더, 가소제, 침투 증진제 및 가용화제를 포함하는, 적어도 10% w/w의 붕해제, 10% w/w의 희석제, 0.5% w/w의 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3종의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, IN-105의 경구 투여가능한 고형의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
삭제
본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 상기 지방산 성분은 카프르산 및/또는 라우르산 혹은 그의 염이다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 지방산은 카프르산 나트륨이다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 바인더는 폴리비닐피롤리돈, 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 전분, 젤라틴, 당, 천연 고무 및 합성 고무 또는 이들의 조합물을 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 바인더는 폴리비닐피롤리돈이다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 희석제는 칼슘염, 셀룰로스 혹은 셀룰로스 유도체, 팔라티노스(palatinos), 유기산, 당 및 당알코올, 펙트산염 또는 그의 조합물을 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 희석제는 만니톨이다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 붕해제는 가교 폴리비닐피롤리돈, 카복시메틸셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 양이온 교환수지, 알긴산, 구아 고무 또는 이들의 조합물을 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 윤활제는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 나트륨, 벤조산 나트륨, 아세트산 나트륨, 포름산, 폴리에틸렌글라이콜, 알라닌 및 글라이신을 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 윤활제는 스테아르산 마그네슘이다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 침투 증진제는 라우릴황산 나트륨, 라우르산 나트륨, 팔미토일 카르니틴, 포스파티딜콜린, 사이클로덱스트린 및 그의 유도체, 카르니틴 및 그의 유도체, 점막점착성 고분자(muco-adhesive polymer), ZOT(zonula occludans toxin), 담즙염, 지방산 또는 그의 조합물을 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 침투 증진제는 라우릴황산 나트륨이다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 침투 증진제는 베타-사이클로덱스트린이다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 가소제는 폴리에틸렌글라이콜, 프로필렌 글라이콜, 아세틸 시트레이트, 트라이아세틴, 아세틸화 모노글라이세라이드, 평지씨유, 올리브유, 참기름, 아세틸트라이에틸 시트레이트, 글라이세린 소르비톨, 다이에틸옥살레이트, 다이에틸말레이트, 다이에틸푸마레이트, 다이뷰틸숙시네이트, 다이뷰틸 프탈레이트, 다이옥틸프탈레이트, 다이뷰틸세바케이트, 트라이에틸시트레이트, 트라이뷰틸시트레이트, 글라이세롤트라이뷰티레이트, 글라이세롤 트라이아세테이트 및 그의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 가소제는 폴리에틸렌글라이콜이다.
본 발명은 또한 경구 투약 형태가 태블릿, 캡슐, 입상체, 분말 혹은 사쉐 혹은 건식 현탁액의 형태인 것인 경구 투약가능한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 약 0.01% - 20% w/w의 IN-105; 약 10% - 60% w/w의 포화 혹은 불포화 C4 - C12 지방산, 그의 지방산 에스터 혹은 그의 염; 및 임의선택적으로 바인더, 가소제, 침투 증진제 및 가용화제를 포함하는, 적어도 10% w/w의 붕해제, 10% w/w의 희석제, 0.5% w/w의 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3종의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 경구 투여가능한 고형의 약제학적 조성물을 제조하는 방법으로서,
삭제
a. 적절한 포화 혹은 불포화 C4 - C12 지방산 및/또는 그러한 지방산의 염을 분쇄하는 단계;
b. 상기 a 단계에서 얻어진 지방산을 유기 용매와 함께 과립화하는 단계;
c. 상기 b 단계에서 얻어진 과립을 공기 건조시키는 단계;
d. 얻어진 건조된 과립을 메시를 통해 강판질하여 소정 입자 크기를 지니는 과립을 얻는 단계;
e. 얻어진 지방산 과립을 다른 부형제를 지니는 양이온-인슐린 컨쥬게이트 착체와 함께 배합시키는 단계; 및
f. 얻어진 배합된 혼합물을 태블릿 형성을 위해 압착시키는 단계를 포함하는, 경구 투여가능한 고형 약제학적 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 약 0.01% - 20% w/w의 IN-105; 약 10% - 60% w/w의 포화 혹은 불포화 C4 - C12 지방산, 그의 지방산 에스터 혹은 그의 염; 및 임의선택적으로 바인더, 가소제, 침투 증진제 및 가용화제를 포함하는, 적어도 10% w/w의 붕해제, 10% w/w의 희석제, 0.5% w/w의 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3종의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 경구 투여가능한 고형의 약제학적 조성물을 제조하는 방법으로서,
a) 적절한 포화 혹은 불포화 C4 - C12 지방산 및/또는 그러한 지방산의 염과 바인더를 분쇄하는 단계;
b) 상기 바인더를 이용해서 유기 용매 중에 양이온-인슐린 컨쥬게이트 착체를 현탁시켜 습윤체를 형성하는 단계;
c) 상기 바인더를 이용해서 상기 b) 단계에서 얻어진 성분들을 과립화하는 단계;
d) 상기 c) 단계의 건조된 과립을 강판질하는 단계;
e) 상기 과립을 다른 부형제와 배합하는 단계; 및
f) 태블릿 형성을 위하여 상기 배합된 혼합물을 압착시키는 단계를 포함하는, 경구 투여가능한 고형 약제학적 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 이용된 상기 유기 용매는 아이소프로판올, 아세톤, 메틸 알코올, 메틸 아이소뷰틸 케톤, 클로로포름, 1-프로판올, 2-프로판올, 아세토나이트릴, 1-뷰탄올, 2-뷰탄올, 에틸 알코올, 사이클로헥세인, 다이옥세인, 아세트산 에틸, 다이메틸포름아마이드, 다이클로로에테인, 헥세인, 아이소옥테인, 염화메틸렌, tert-뷰틸 알코올, 톨루엔, 사염화탄소, 또는 그의 조합물을 포함하는 군으로부터 선택된다.
또, 본 발명은 약 0.01% - 20% w/w의 IN-105; 약 10% - 60% w/w의 포화 혹은 불포화 C4 - C12 지방산, 그의 지방산 에스터 혹은 그의 염; 및 임의선택적으로 바인더, 가소제, 침투 증진제 및 가용화제를 포함하는, 적어도 10% w/w의 붕해제, 10% w/w의 희석제, 0.5% w/w의 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3종의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, IN-105의 경구 투여가능한 고형 약제학적 조성물의 5-500㎎ 태블릿에 관한 것이다.
본 발명은 또한 약 0.01% - 20% w/w의 IN-105; 약 10% - 60% w/w의 포화 혹은 불포화 C4 - C12 지방산, 그의 지방산 에스터 혹은 그의 염; 및 임의선택적으로 바인더, 가소제, 침투 증진제 및 가용화제를 포함하는, 적어도 10% w/w의 붕해제, 10% w/w의 희석제, 0.5% w/w의 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3종의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, IN-105의 경구 투여가능한 고형 약제학적 조성물의 50㎎ 태블릿에 관한 것이다.
또, 본 발명은 약 0.01% - 20% w/w의 IN-105; 약 10% - 60% w/w의 포화 혹은 불포화 C4 - C12 지방산, 그의 지방산 에스터 혹은 그의 염; 및 임의선택적으로 바인더, 가소제, 침투 증진제 및 가용화제를 포함하는, 적어도 10% w/w의 붕해제, 10% w/w의 희석제, 0.5% w/w의 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3종의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, IN-105의 경구 투여가능한 고형 약제학적 조성물의 100㎎ 태블릿에 관한 것이다.
본 발명은 또한 약 0.01% - 20% w/w의 IN-105; 약 10% - 60% w/w의 포화 혹은 불포화 C4 - C12 지방산, 그의 지방산 에스터 혹은 그의 염; 및 임의선택적으로 바인더, 가소제, 침투 증진제 및 가용화제를 포함하는, 적어도 10% w/w의 붕해제, 10% w/w의 희석제, 0.5% w/w의 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3종의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, IN-105의 경구 투여가능한 고형 약제학적 조성물의 150㎎ 태블릿에 관한 것이다.
또, 본 발명은 약 0.01% - 20% w/w의 IN-105; 약 10% - 60% w/w의 포화 혹은 불포화 C4 - C12 지방산, 그의 지방산 에스터 혹은 그의 염; 및 임의선택적으로 바인더, 가소제, 침투 증진제 및 가용화제를 포함하는, 적어도 10% w/w의 붕해제, 10% w/w의 희석제, 0.5% w/w의 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3종의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, IN-105의 경구 투여가능한 고형 약제학적 조성물의 200㎎ 태블릿에 관한 것이다.
본 발명은 또한 약 0.01% - 20% w/w의 IN-105; 약 10% - 60% w/w의 포화 혹은 불포화 C4 - C12 지방산, 그의 지방산 에스터 혹은 그의 염; 및 임의선택적으로 바인더, 가소제, 침투 증진제 및 가용화제를 포함하는, 적어도 10% w/w의 붕해제, 10% w/w의 희석제, 0.5% w/w의 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3종의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, IN-105의 경구 투여가능한 고형 약제학적 조성물의 250㎎ 태블릿에 관한 것이다.
또, 본 발명은 투여 후 5 내지 60분 내에 당뇨 환자에서 식후 혈당 농도의 최대 제어를 얻기 위한, 상기 경구 투여가능한 고형 약제학적 조성물의 용량에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 상기 경구 투여가능한 고형 약제학적 조성물은 경구 투여 후 120분 내에 인간 환자에서 적어도 5%만큼 저하된 혈청 포도당을 생산한다.
본 발명은 또한 약 0.01% - 20% w/w의 IN-105; 약 10% - 60% w/w의 포화 혹은 불포화 C4 - C12 지방산, 그의 지방산 에스터 혹은 그의 염; 및 임의선택적으로 바인더, 가소제, 침투 증진제 및 가용화제를 포함하는, 적어도 10% w/w의 붕해제, 10% w/w의 희석제, 0.5% w/w의 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3종의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, IN-105의 안정한 경구 투여가능한 고형 약제학적 조성물로서, 상기 조성물은 적어도 6개월의 기간에 걸쳐 이하의 (a) 및 (b)를 포함하는 군으로부터 선택된 조건에 대한 노출에 대해서 안정하게 유지되는 것을 특징으로 하는, IN-105의 안정한 경구 투여가능한 약제학적 조성물에 관한 것이다:
(a) 약 2 내지 40℃의 온도 범위; 및
(b) 25℃±2℃/60%±5% 상대 습도(RH), 30℃±2℃/65%±5% 상대 습도, 40℃±2℃/75%±5% 상대 습도.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 불순물은 제조 시의 불순물 수준과 비교할 때 5% 이상 증가되지 않는다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 불순물은 제조 시의 불순물 수준과 비교할 때 10% 이상 증가되지 않는다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 조성물 중의 상기 화합물의 아세이(assay)는 10% 이상 감소되지 않는다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 용해 양상(dissolution profile)은 소정의 시간 간격에서 적어도 75%이다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 시간 간격은 2년에 걸친 기간 동안의 범위이다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 경도 양상(hardness profile) 간의 차이는 제조 시의 경도 양상과 비교할 때 1 ㎏/㎠ 이하이다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 조성물의 적어도 95% ± 2%가 적어도 6개월의 기간에 걸쳐 이하의 (a) 및 (b)를 포함하는 군으로부터 선택된 조건에 대한 노출에 대해서 미분해 상태(undegraded)로 유지된다:
(a) 약 2 내지 8℃ 또는 25℃ 내지 40℃의 온도 범위; 및
(b) 25℃±2℃/60%±5% 상대 습도(RH), 30℃±2℃/65%±5% 상대 습도, 40℃±2℃/75%±5% 상대 습도.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 조성물의 적어도 90% ± 2%가 적어도 6개월의 기간에 걸쳐 이하의 (a) 및 (b)를 포함하는 군으로부터 선택된 조건에 대한 노출에 대해서 미분해 상태로 유지된다:
(a) 약 2 내지 8℃ 또는 25℃ 내지 40℃의 온도 범위; 및
(b) 25℃±2℃/60%±5% 상대 습도(RH), 30℃±2℃/65%±5% 상대 습도, 40℃±2℃/75%±5% 상대 습도.
또, 본 발명은, 약 0.01% - 20% w/w의 IN-105; 약 10% - 60% w/w의 포화 혹은 불포화 C4 - C12 지방산, 그의 지방산 에스터 혹은 그의 염; 및 임의선택적으로 바인더, 가소제, 침투 증진제 및 가용화제를 포함하는, 적어도 10% w/w의 붕해제, 10% w/w의 희석제, 0.5% w/w의 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3종의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 무정형의 분무건조된 입상체를 제조하는 방법으로서,
a. 용매 중에서 양이온-인슐린 화합물 컨쥬게이트와 지방산 성분을 포함하는 용액 혹은 현탁액을 제조하는 단계;
b. 실질적인 양의 상기 용매가 제거될 수 있는 조건 하에 챔버 내로 상기 용액을 분무하는 단계; 및
c. 상기 양이온-인슐린 화합물 컨쥬게이트의 분무 건조된 입상체를 얻는 단계를 포함하는, 무정형의 분무건조된 입상체의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 지방산 성분은 C4 - C12 지방산 및/또는 이러한 지방산의 염을 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 지방산 성분은 카프르산 나트륨이다.
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본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 용매는 물이다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 용매 중에 IN-105와 지방산 성분을 함유하는 용액 혹은 현탁액은 희석제를 추가로 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 희석제는 만니톨이다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 분무 건조된 입상체의 크기는 약 1 내지 100μ이다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 IN-105를 포함하는 용액 혹은 현탁액은 80℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서 분무 건조된다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 분무 건조에 이용되는 분사 압력(atomization pressure)이 0.5 ㎏/㎠ 내지 1.5 ㎏/㎠의 범위 내이다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 IN-105의 분무건조된 조성물의 순도가 적어도 95%이다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 양이온-인슐린 화합물 컨쥬게이트의 분무건조된 조성물의 순도가 적어도 98%이다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 IN-105의 분무건조된 조성물의 순도가 적어도 99%이다.
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본 발명은 또한 약 0.01% - 20% w/w의 IN-105; 약 10% - 60% w/w의 포화 혹은 불포화 C4 - C12 지방산, 그의 지방산 에스터 혹은 그의 염; 및 임의선택적으로 바인더, 가소제, 침투 증진제 및 가용화제를 포함하는, 적어도 10% w/w의 붕해제, 10% w/w의 희석제, 0.5% w/w의 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3종의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, IN-105의 인슐린 분비촉진 약제학적 조성물로서, 그의 천연 등가물과 비교해서 3배 저감된 분열촉진성을 나타내는 것을 특징으로 하는, 인슐린 분비촉진 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, IN-105의 인슐린 분비촉진 약제학적 조성물은 시험관내 및/또는 생체내 세포 증식을 그의 천연 등가물의 시험관내 및/또는 생체내 세포 증식보다 적어도 20% ± 5% 저감시킨다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, IN-105의 인슐린 분비촉진 약제학적 조성물은 시험관내 및/또는 생체내 세포 증식을 그의 천연 등가물의 시험관내 및/또는 생체내 세포 증식보다 적어도 2% ± 0.5% 저감시킨다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 조성물은 그의 천연 등가물과 유사한 대사 효율을 나타낸다.
본 발명은 약 0.01% - 20% w/w의 IN-105; 약 10% - 60% w/w의 포화 혹은 불포화 C4 - C12 지방산, 그의 지방산 에스터 혹은 그의 염; 및 임의선택적으로 바인더, 가소제, 침투 증진제 및 가용화제를 포함하는, 적어도 10% w/w의 붕해제, 10% w/w의 희석제, 0.5% w/w의 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3종의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 부형제가 컨쥬게이트의 분열촉진 잠재성을 저해하지 않는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 주된 목적은 경구 전달 시 인간에서의 당뇨병의 효능 모델에서 바람직한 약동학적 양상 및 잠재성을 나타내는 단백질/펩타이드, 그들의 컨쥬게이트, 및/또는 양이온-폴리펩타이드 컨쥬게이트 착체를 포함하는 즉시 방출형 제형을 제공하는 데 있다. 당해 기술의 현재 상태는 위장관에서의 비변성 인슐린의 불안정성을 인식하여, 즉시 방출을 위하여 적합하게 설계된 제형을 개발함으로써 이들 문제를 회피하기 위하여 애써왔다.
상기 양이온-펩타이드 컨쥬게이트 착체, 본 발명의 양이온-인슐린 컨쥬게이트 착체는 저감된 분열촉진 잠재성을 나타내는 것을 특징으로 한다. 본 발명에 기재된 컨쥬게이트는 장기간 사용 후에도 분열촉진의 유발 위험을 상대적으로 적게 하거나 없애므로, 당뇨병의 장기(long term) 요법 및 관리를 위해 안전하게 이용될 수 있다고 하는 사실로 인해 유리하다. 본 발명의 치료 화합물은 인슈겐(등록상표)에 비해서 3배 저감된 분열촉진 잠재성을 나타내는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 하나의 유의한 측면에 따르면, 약물 제품 중의 부형제는 약물 물질의 분열촉진 특징에 영향을 미치지 않으므로, 현재 시판되고 있는 인슐린 치료제와 비교할 때 상기 제형 혹은 조성물이 비교적 적은 분열촉진 잠재성을 유지한다.
본 발명의 다른 목적은 12개월까지에 이르는 시간 간격 동안 소정의 온도 범위에 대해서 안정성을 나타내는 단백질/펩타이드, 그들의 컨쥬게이트 및/또는 양이온-폴리펩타이드 컨쥬게이트 착체를 포함하는 즉시 방출형 제형을 제공하는 데 있다. 현재 개발된 제형은 실온에서 안정하며 또한 상승된 온도에서 안정성을 발휘한다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 그와 같이 제조된 약제학적 조성물은 12개월까지에 이르는 시간 간격에 대해서 상이한 온도의 시험조건에서 평가된다.
본 발명의 바람직한 실시형태는 0.01% - 20% w/w의 인슐린, 인슐린 화합물 컨쥬게이트 및/또는 양이온 인슐린 컨쥬게이트; 포화 혹은 불포화 C4 - C12 지방산 및/또는 그러한 지방산의 염으로부터 선택된 10% - 60% w/w의 1종 이상의 지방산 성분; 10% - 60% w/w의 희석제; 1% - 20%의 붕해제; 0.01% - 5%의 흡수제를 포함하는(단 기타 적절한 약제학적으로 허용가능한 담체도 포함하지만 이들로 제한되지는 않음) 경구 전달가능한 제형에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 일 측면은 인슐린 유사 활성을 지닌 기타 치료제를 포함하지만 이들로 제한되지는 않는 유도된 인슐린 컨쥬게이트, 인슐린 유사체, 인슐린 착체로부터 선택된 적어도 1종의 생물학적 활성 화합물을 포함하는 제형에 관한 것이다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 분해에 대한 치료학적으로 활성인 제제, 즉, 치료상 활성제의 내성을 증대시키는 적절한 부형제를 이용해서 최적 작동 조건 하에 상기 경구 전달가능한 제형을 제조하는 방법을 제공한다.
또 다른 바람직한 측면에 있어서, 효소에 의한 분해에 대한 내성을 갖춘 단백질/펩타이드, 그들의 컨쥬게이트 및/또는 양이온-폴리펩타이드 컨쥬게이트 착체로부터 선택된 적어도 하나의 생물학적 활성 화합물을 포함하는 경구 전달가능한 태블릿의 제조방법은
1. 적절한 포화 혹은 불포화 C4 - C12 지방산 및/또는 이러한 지방산의 염을 분쇄하는 단계;
2. 유기 용매와 함께 상기 단계 1에서 얻어진 과립을 분쇄하는 단계;
3. 상기 단계 2에서 얻어진 과립을 공기 건조시키는 단계;
4. 메시를 통해서 상기 건조된 과립을 강판질하여 약 250㎛의 소정의 크기를 지니는 과립을 얻는 단계;
5. 상기 지방산 과립, 양이온-인슐린 화합물 컨쥬게이트를 다른 부형제와 배합하는 단계; 및
6. 태블릿 형성을 위하여 상기 배합된 혼합물을 압착시키는 단계를 포함한다.
상기 목적 등에 따라서, 본 발명은 부분적으로는 투여 후 20 내지 30분 이내에 당뇨병 환자에서 식후 혈당 농도의 최대 제어를 달성하는 변성된 인슐린의 용량을 포함하는 경구 고형 투약 형태에 관한 것이다.
당업자는 용량 수준이 구체적인 화합물, 증상의 중증도 및 대상체의 부작용에 대한 민감도의 함수로서 변화될 수 있다는 것을 용이하게 이해할 수 있을 것이다. 부여된 화합물의 바람직한 복용량은 각종 수단에 의해 당업자에 의해 용이하게 결정가능하다. 바람직한 수단은 부여된 화합물의 생리학적 잠재성을 측정하는 것이다. 투약 단위 형태는, 분말 혹은 사쉐를 비롯하여, 태블릿, 캡슐 혹은 입상체 등과 같은 액체 혹은 고체일 수 있다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형체와 함께 치료 약물을 함유하는 1 내지 100μ의 분무건조된 입상체의 제조가 얻어지는 즉석 분무 건조 방법에 관한 것이다.
상기 방법은 (a) 치료 약물 및 임의선택적으로 0.001% w/w 내지 20% w/w의 농도의 희석제, 및 임의선택적으로 포화 혹은 불포화 C4 - C12 지방산 및/또는 그러한 지방산의 염으로부터 선택된 10% - 60% w/w의 1종 이상의 지방산 성분을 함유하는 용액의 조제 단계 및 (b) 얻어진 슬러리를 분무 건조시켜 분무 건조된 분말을 형성하는 단계를 포함한다.
본 발명의 후속의 측면은 기타 약제학적 부형제를 분무 건조된 분말과 조합하여 태블릿 형태로 압착하는 것에 관한 것이다.
본 발명의 방법은, 예를 들어, 주어진 열 입력 당 증가된 증발 효율을 제공하도록 조성되는 조건 하에 치료제와 균질 고형 입상체를 생성시키는 능력을 제공할 수 있다. 본 발명에서 이러한 분말화된 입상체를 제조하는 방법은, 예를 들어, 용액 혹은 현탁액의 혼합물을 형성하는 생활성 재료(bioactive material)의 수성 현탁액 혹은 용액을 준비하는 단계, 해당 혼합물을 감압함으로써 초미세 액적을 분무하는 단계 및 분무 기체를 건조 기체로 교환함으로써, 예컨대, 분무 건조 장치의 건조실 내로 분무함으로써 상기 액적을 분말화된 입상체로 건조시키는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 기타 목적과 이점들은 이하의 개시 내용 및 첨부된 특허청구범위를 감안해서 당업자에게 더욱 충분히 명백해질 것이다.
본 발명은 또한 당뇨병, 손상된 포도당 내성(glucose tolerance), 동물, 바람직하게는, 인간에서의 조기 상태 당뇨병 및 후기 상태 당뇨병의 치료 방법, 및 분해에 대한 치료상 활성제의 내성을 증진시키는 적절한 부형제와 함께 단백질/펩타이드, 그들의 컨쥬게이트 및/또는 양이온-폴리펩타이드 컨쥬게이트 착체를 포함하는 즉시 방출형 제형인 투약 형태의 하나 이상의 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 포도당 항상성(glucose homeostasis)을 얻는 방법을 제공한다.
정의:
본 발명을 설명하고 청구함에 있어서, 이하의 용어는 여기에 기재된 정의에 따라 이용될 것이다.
"양이온-인슐린 화합물 컨쥬게이트"는 임의의 인슐린 화합물 성분을 포함한다. 해당 인슐린 화합물은, 예를 들어, 포유류의 인슐린 화합물, 예컨대, 인간 인슐린, 혹은 인슐린 화합물 유도체 혹은 유사체일 수 있다. 치료제는 구체적으로는 분자 IN-105에 관한 것이다. IN-105는 구조식 CH3O-(C4H2O)3-CH2-CH2-COOH의 양친성 올리고머(ampiphilic oligomer)를 지닌 인슐린 B-사슬의 위치 B29에서 엡실론 아미노산인 리신에서 컨쥬게이트된 인슐린 분자이다. 이 분자는 A1, B1 및 B29에서 모노컨쥬게이트되거나, A1, B1 및 B29의 각종 조합에서 다이컨쥬게이트되거나, A1, B1 및 B29의 각종 조합에서 트라컨쥬게이트되어 있을 수 있다.
"치료상 유효량"이란 복용 간격 동안 절식 상태 혹은 급식 상태에서 인간 당뇨병 환자 내의 혈당 농도의 임상적 관련 제어를 효율적으로 얻는 데 충분한 본 발명의 투약 형태에 포함된 인슐린의 양을 의미한다.
여기서 이용되는 바와 같이, "희석제"/"필러"(fillers)/" 벌크제 "(bulking agents)는 태블릿을 압착을 위한 실제 크기로 만들기 위하여 제형의 부피를 증대시키도록 첨가된 불활성 물질이다. 본 발명에 이용하기 위해 상정되는 통상 이용되는 희석제는 당 알코올, 유기산, 갈렌 IQ, 팔라티노스, 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체, 인산 칼슘, 황산 칼슘, 락토스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 건조 전분, 분말화된 당, 실리카 등을 포함한다.
여기서 이용되는 바와 같이, "바인더"는 분말화된 재료에 점착성을 부여하는 데 이용되는 제제이다. 바인더 혹은 "과립기"(grannulator)는 그 자체로서 공지되어 있고, 원하는 경도 및 크기의 과립의 제형에 의해 흐름이 자유로운 성질을 향상시킬 뿐만 아니라 압착 후 태블릿을 본래대로 유지시키기에 충분한, 태블릿 제형에 점착력을 부여한다. 바인더로서 통상 이용되는 재료는 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 전분; 젤라틴; 수크로스, 글루코스(포도당), 덱스트로스, 당밀 및 락토스 등의 당류; 아카시아, 알긴산 나트륨, 뿔가사리(Irish moss), 팬워 검(panwar gum), 가티 검(ghatti gum), 아사폴 껍질의 점액(mucilage of isapol husks), 비검(Veegum), 미세결정성 셀룰로스, 미세결정성 덱스트로스, 아밀로스 및 낙엽송 아라보갈란탄(larch arabogalactan) 등의 천연 고무 및 합성 고무를 포함한다. 본 발명의 본문에서는 폴리비닐피롤리돈이 이용된다.
여기서 이용되는 바와 같이, "분해제" 혹은 "붕해제"는 투여 후 태블릿의 파괴를 용이하게 하거나 분해를 용이하게 하는 물질이다. 붕해제로서 역할하는 재료는 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴 혹은 검으로서 화학적으로 분류되어 있다. 기타 붕해제는 비검 HV, 메틸셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 셀룰로스 및 목제품, 천연 스펀지, 양이온 교환수지, 알긴산, 구아 고무, 감귤 펄프(citrus pulp), 가교 리빈폴리피롤리돈(corss-linked lyvinpoylpyrrolidone), 카복시메틸셀룰로스 등을 포함한다.
"윤활유"는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 나트륨, 벤조산 나트륨, 아세트산 나트륨, 포름산, 4000 이상의 폴리에틸렌글라이콜(PEG), 알라닌 및 글라이신을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 본문에서 바람직한 윤활제는 스테아르산 마그네슘 혹은 스테아르산 나트륨이다.
"스테아르산 마그네슘"은 지방으로부터 얻어진 고형 유기산의 혼합물을 지닌 마그네슘 화합물을 의미하며, 주로 스테아르산 마그네슘과 팔미트산 마그네슘의 가변적 비율로 구성된다. 이것은 압착된 태블릿의 제조에서 약제학적 필수품(윤활제)으로서 이용된다.
"침투 증진제"란 멤브레인 투과율을 증가시키고 생물학적 멤브레인을 통한 약물 수송을 용이하게 함으로써 전달된 치료제의 생체 이용률을 향상시키는 소정의 화합물을 의미한다. 적절한 멤브레인-침투 증진제로는 라우릴황산 나트륨, 라우르산 나트륨, 팔미토일 카르니틴, 라우레트-9(Laureth-9), 포스파티딜콜린, 사이클로덱스트린 및 그의 유도체 등의 계면활성제; 글라이콜산 나트륨, 데옥시콜산 나트륨, 타우로콜산 나트륨 및 푸시딘산 나트륨 등의 담즙염; EDTA, 구연산 및 살리실산염 등의 킬레이트제; 및 지방산(예컨대, 올레산, 라우르산, 아실카르니틴, 모노글리세라이드 및 다이글리세라이드), L-카르니틴 및 유도체, 점막점착성 고분자(muco-adhesive polymers), ZOT 또는 그의 조합물을 포함한다.
"가소제"는 아세틸 시트레이트, 트라이아세틴, 아세틸화 모노글라이세라이드, 평지씨유, 올리브유, 참기름, 아세틸트라이에틸 시트레이트, 글라이세린 소르비톨, 다이에틸옥살레이트, 다이에틸말레이트, 다이에틸푸마레이트, 다이뷰틸숙시네이트, 다이뷰틸 프탈레이트, 다이옥틸프탈레이트, 다이뷰틸세바케이트, 트라이에틸시트레이트, 트라이뷰틸시트레이트, 글라이세롤트라이뷰티레이트, 글라이세롤 트라이아세테이트, 폴리에틸렌글라이콜, 프로필렌 글라이콜, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가소제는 가장 바람직하게는 폴리에틸렌 글라이콜이다. 가소제는 필름 형성 고분자의 40%까지 제공될 수 있다. 본 발명의 본문에서 이용되는 대표적인 가소제는 PEG(polyethylene glycol)이다.
"폴리알킬렌 글라이콜" 혹은 "PAG "는 폴리에틸렌 글라이콜(PEG), 폴리프로필렌 글라이콜(PPG), 및 폴리뷰틸렌 글라이콜(PBG) 및 이들의 조합물(예컨대, PEG, PPG, PPG 및 PBG 서브유닛으로부터 선택된 2종 이상의 상이한 PAG 유닛 등과 같은 2종 이상의 상이한 PAG 서브유닛의 조합을 포함하는 직쇄 혹은 분지쇄 고분자) 등과 같은 치환 혹은 비치환된 직쇄 혹은 분지쇄의 폴리알킬렌 글라이콜 고분자(혹은 중합체)를 의미하며, 폴리알킬렌 글라이콜의 모노알킬에터를 포함한다. PAG 서브유닛이란 용어는 단일의 PAG 유닛을 의미하며, 예를 들어, "PEG 서브 유닛"은 단일의 폴리에틸렌 글라이콜 유닛, 예컨대, -(CH2CH2O)-를 의미하고, "PPG 서브유닛"은 단일의 폴리프로필렌 글라이콜 유닛, 예컨대, -(CH2CH2CH2O)-를 의미하며, "PBG 서브유닛"은 단일의 폴리프로필렌 글라이콜 유닛, 예컨대, -(CH2CH2CH2CH2O)-를 의미한다. PAG 및/또는 PAG 서브유닛은 또한 치환된 PAG 또는 PAG 서브유닛, 예를 들어, 메틸, 에틸 혹은 프로필 곁사슬 등의 알킬 곁사슬, 또는 카보닐 곁사슬을 포함하는 PAG뿐만 아니라, 아이소-PPG 혹은 아이소-PBG 등의 1개 이상의 분지된 PAG 서브유닛을 포함하는 PAG를 포함한다.
"가용화제"는 약물의 수성 용해도를 증대시키는 소정의 물질일 수 있다.
여기서 이용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용가능한 담체"는 탄수화물 및 변성된 탄수화물 및 그의 유도체, 폴리에틸렌 및/또는 폴리프로필렌 글라이콜 및 그의 유도체, 무기 필러 혹은 윤활제, 지방산 및 그들의 에스터 및 염, 방부제 및 코팅제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 혹은 수종의 제제를 포함한다.
본 명세서에서 지칭되는 바와 같이, "유효량"은 임의의 의약적 치료에 수반되는 적합한 유익/유해비율에서 소정의 국소 혹은 전신 효과와 성능을 제공하는 데 충분하지만 비독성인 임의의 제제의 양을 의미한다. 예를 들어, 유효량의 윤활제는, 어떠한 유해한 효과도 제공하는 일없이 태블릿화 목적을 위해 조성물을 윤활시키는 기능을 하는 데 충분한 양이다.
본 발명의 본문에서 "유기 용매"는 액체 고분자 및 그의 혼합물을 포함하는 비수계 원천의 용매이면 어느 것이라도 지칭한다. 본 발명에 적합한 유기 용매는 아세톤, 메틸 알코올, 메틸 아이소뷰틸 케톤, 클로로포름, 1-프로판올, 아이소프로판올, 2-프로판올, 아세토나이트릴, 1-뷰탄올, 2-뷰탄올, 에틸 알코올, 사이클로헥세인, 다이옥세인, 아세트산 에틸, 다이메틸포름아마이드, 다이클로로에테인, 헥세인, 아이소옥테인, 염화메틸렌, tert-뷰틸 알코올, 톨루엔, 사염화탄소, 또는 그의 조합물을 포함한다.
"아세이"는 특정 물질의 양을 구하여 측정하는 실험실 시험일 수 있다.
"불순물"은 이하의 특징들 중 어느 하나 혹은 이들 특징들의 임의의 것의 조합에 의해 주로 기인되는, 조성물의 양 혹은 조건을 불순하게 하는 순수 제형의 일부가 아닌 성분으로서 규정될 수 있다:
a. 오탁 혹은 오염.
b. 일관성(consistency) 혹은 균질성의 결여; 불순물 혼입(adulteration).
c. 그 밖의 다른 것을 불순하게 하는 것; 조악한 성분 혹은 첨가제.
"용해 시험"은 태블릿 혹은 캡슐 투약 형태를 위한 개별적인 모노그래프에 기술된 바와 같은 용해 요건을 구비한 순응도를 결정하도록 제공된다. 태블릿 용해는 투약 형태로부터 약물 해리 속도를 측정하기 위한 표준 방법이다. 용해 시험의 주된 기능은 a) 제품 개발 및 안정성 평가 동안 치료 효과의 최적화, b) 생산 로트 간의 균일성을 확보하기 위하여 제조 품질의 관례적인 평가 및 c) "생물학적 동등성"(bioequivalence), 즉, 하나 혹은 다른 제조사로부터의 제품의 개별적인 배취(batch)로부터 동일한 생물학적 활성의 생성의 평가 등과 같은 속성으로 요약될 수 있다.
용해는 약 37.0 ± 0.5℃의 배지의 최적 체적에서, 약 50rpm의 회전 속도로 태블릿을 용해시킴으로써 행해질 수 있다. 용해는 15분에 시작하는 각종 시간 간격에서 측정된다. 용해 시험을 수행하는 데 이용될 수 있는 각종 배지는 물, 완충제 및 1 내지 9의 범위, 바람직하게는 2 내지 7의 범위의 pH를 지닌 산성 배지를 포함한다.
"경도"는 일반적으로 직경 압축 시험에서 태블릿을 파괴시키는 데 요하는 힘으로서 측정된다. 이 시험은 태블릿이 파괴될 때까지 2개의 모루 사이에 태블릿을 배치하는 것으로 이루어진다. 태블릿을 파괴시키는 파쇄 강쇄가 기록된다. "경도"는 때로는 태블릿 파쇄 강도로 지칭된다. 태블릿 경도를 측정하는 데 이용되는 수개의 기구는 스트로크스(Stokes)(Monsanto) 테스터, 스트롱-코브 테스터(strong-Cobb tester), 파이자 테스터(Pfizer tester), 에르위카 테스터(Erweka tester), 허버레인 테스터(Heberlein tester)(또는 Schleuniger tester), 키 테스터(key tester), 반데르 캄프 테스터(van der Kamp tester)를 포함한다. 경도를 측정하는 단위는 ㎏/㎠이다.
"붕해"는, 불용성 코팅 혹은 캡슐 껍질의 단편을 제외하고 시험 장치의 스크린 상에 남아있는 유닛의 임의의 잔사가 명백하게 견고한 코어를 지니지 않는 연질의 덩어리인 상태로서 규정된다.
"분무건조"란 용어는 액체 혼합물을 작은 액적(미립자)으로 파손하는 단계 및 해당 액적으로부터 용매의 증발을 위한 강력한 구동력이 있는 분무 건조장치 내에서 혼합물로부터 신속하게 용매를 제거하는 단계를 포함하는 과정을 통상적이고도 광범위하게 일컫는 데 이용된다. 분무 건조 과정 및 분무 건조 장비는 대체로 문헌[Perry's Chemical Engineers' Handbook, pages 20-54 to 20-57 (Sixth Edition 1984)]에 기재되어 있다. 분무 건조 과정 및 장비에 대한 더욱 상세는 문헌에 의해 검토되어 있다[Marshall, "Atomization and Spray-Drying," 50 Chem. Eng. Prog. Monogram. Series 2 (1954), 및 Masters, Spray Drying Handbook (Fourth Edition 1985)].
여기서 이용되는 바와 같이, 액적 혹은 입상체와 관련하여 "건조하는"이란 용어는 해당 액적 혹은 입자로부터 용매의 제거 결과로서 형성된 것이다.
여기서 이용되는 바와 같이, "입자"란 용어는 마이크로입상체, 서브마이크로입상체 및 매크로입상체를 포함한다. 일반적으로, 입상체는 직경 혹은 최장 치수가 약 100㎚ 내지 5㎜ 사이이다. 해당 입상체는 구, 캡슐, 불규칙한 형상, 결정, 분말, 집괴 혹은 집합체일 수 있다.
본 발명은 셀룰로스계 고분자, 필름 코팅제 혹은 폴리메틸 아크릴레이트 및 당업자에게 공지된 기타 코팅제 등과 같은 비기능적(인스타 코트(insta-coat), 콜리코트(kollicoat) IR) 혹은 장용 코팅제를 양쪽 모두 포함할 수 있는 코팅제의 이용을 상정하고 있다.
본 발명은, 치료제가 상기 고분자의 친수성 부분, 예컨대, 폴리알킬렌 글라이콜 부분, 및 친지성 부분, 예컨대, 지방산 부분의 통합 부분으로서 편입되는 고분자의 하나 이상의 분자에 공유 결합되어 있는, 공유적으로 컨쥬게이트된 치료제 착체를 포함하는 제형에 대한 하나의 광범위한 조성적 측면에 관한 것이다. 하나의 바람직한 측면에 있어서, 상기 치료제는 그의 일체형 부분으로서 친지성 부분, 예를 들어, 지방산 부분이 편입되어 있는 직쇄 폴리알킬렌 글라이콜 고분자의 하나 이상의 분자와 공유 결합함으로써 공유적으로 컨쥬게이트되어 있을 수 있다.
본 발명에서 이용되는 바와 같은 변성된 인슐린 컨쥬게이트는, 알킬 사슬이 친지성인 한편 친수성인 폴리에틸렌 글라이콜 부분을 포함하는 양친성인 저분자량 고분자 혹은 올리고머를 부착함으로써 개발되어 있다. 이 부착은 약물 분자의 용해도를 변형시켜, 단백질 혹은 펩타이드를 위장관 내에서 효소에 의한 분해로부터 안정화시킨다. 컨쥬게이트된 약물은 그의 천연 상태의 약물보다 위장벽을 거쳐 더욱 효율적으로 흡수된다. 친수성 사슬과 소수성 사슬 간의 결합은, 혈류에 대해 횡단할 때, 가수분해되어 혈액 내에서 순환되는 고도로 활성인 인슐린-PEG 화합물을 남기므로 약물의 약물동태를 바람직하게 변화시킨다.
본 발명은 특별히 분자 IN-105에 관한 것이다. IN-105는 구조식 CH3O-(C4H2O)3-CH2-CH2-COOH의 양친성 올리고머와 함께 인슐린 B-사슬의 위치 B29에서 엡실론 아미노산인 리신에서 컨쥬게이트된 인슐린 분자이다.
본 발명의 가장 중요한 측면들 중 하나로서, 본 발명의 양이온-펩타이드 컨쥬게이트 착체, 양이온-인슐린 컨쥬게이트 착체는 저감된 분열촉진 잠재성을 나타내는 것을 특징으로 한다. 본 발명에 기재된 컨쥬게이트는 장기간 사용 후에도 분열촉진의 유발 위험을 상대적으로 적게 하거나 없애므로, 당뇨병의 장기 요법 및 관리를 위해 안전하게 이용될 수 있다고 하는 사실로 인해 유리하다. 본 발명의 치료 화합물은 인슈겐(등록상표)에 비해서 3배 저감된 분열촉진 잠재성을 나타내는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 하나의 유의한 측면에 따르면, 약물 제품 중의 부형제는 약물 물질의 분열촉진 특징에 영향을 미치지 않으므로, 현재 시판되고 있는 인슐린 치료제와 비교할 때 제형 혹은 조성물이 비교적 적은 분열촉진 잠재성을 유지한다.
"천연 등가물"이란 변성된 등가물의 것과 유사한 기본적인 시험관내 혹은 생체내 생물학적 활성을 나타내는 비변성된 펩타이드/단백질을 의미하며, 즉, 상기 분자는 어떠한 종류의 변성이 실시되기 전의 펩타이드/폴리펩타이드이다.
표준 용어에 따르면, "분열촉진"이란 용어는, 세포의 분할을 자극시키는 물질을 규정하는 것으로, 해당 세포는 그렇지 않으면 (즉, 이 물질의 영향 없이도) 매우 제한된 분할을 지닐 수도 있다.
본 발명에서 제시되는 물질의 발명적인 장점은, 구체적인 경험과 실험을 참조하여, 전문가가 물질 자체로서의 인슐린이 분열촉진되는 것으로 간주되었다고 믿고 있는 사실에서 드러나고 있다[DeMeyts P; The structural basis of insulin and insulin-like growth factor-1 receptor binding and negative cooperativity and its relevance to Mitogenic versus metabolic signaling. Diabetologia 37: S135-S148, 1994], Ish-Shalom D, Christoffersen CT, Vorwerk P, Sacerdoti-Sierra N, Shymko RM, Naor D and De Meyts P; 인슐린 수용체에 의해 매개된 인슐린 및 인슐린 유사체의 분열촉진 특성. 저널[Diabetologia 40: S25-S31] 및 본 발명의 단백질/펩타이드, 그들의 컨쥬게이트, 및/또는 양이온-폴리펩타이드 컨쥬게이트 착체는 Balb 3T3-A31 세포의 측정가능한 증식의 시험관내 유도에 의해 결정된 3배 저감된 분열촉진 잠재성을 나타낸다.
본 발명에 의한 일 측면에 따르면, 본 발명의 예시적인 화합물은 세포에 의해 흡수된 알라머 청색 염료(Alamar blue dye)에 의해 측정된 바와 같은 검출가능하게 보다 낮은 수준의 세포 증식을 유발한다면 인슈겐(등록상표)에 비해서 "저감된 분열촉진성"을 발휘한다고 말할 수 있다. 당업자는 기타 적절한 방법이 이용될 수 있고 본 발명은 어쨌든 특정 증식 아세이로 제한되지 않는 것을 인식할 것이다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 본 발명의 예시적인 화합물은 세포에 의해 흡수된 알라머 청색 염료에 의해 측정된 바와 같은 검출불가능하게 보다 낮은 수준의 세포 증식을 유발한다면 인슈겐(등록상표)에 비해서 실질적으로 "비-분열촉진성"(non-mitogenic)이라고 말할 수 있다. 당업자는 기타 적절한 방법이 이용될 수 있고 본 발명은 어쨌든 특정 증식 아세이로 제한되지 않는 것을 인식할 것이다.
비색 시험관내 바이오아세이는 분열촉진 활성을 정량화하는 데 이용되었다[Okajima T., Nakamura K., Zhang H., Ling N., Tanabe T., Yasuda T., and Rosenfeld R. G. Sensitive Colorimetric Bioassays for insulin-like Growth Factor (IGF) Stimulation of Cell Proliferation and Glucose Consumption: Use in Studies of IGF Analogs. Endocrinology, 1992, Vol. 120: 2201-2210].
생물학적 아세이는 평행선법(parallel-line method)의 도움으로 빈번하게 분석된다. 용량의 대수는 수평축 상에 그려지는 한편, 대응하는 반응은 수직축 상에 표시된다. 각 치료에 대한 개별적인 반응은 표준 제제에 대해서는 청색 삼각형으로, 샘플 제제에 대해서는 녹색 정사각형으로 표기하였다.
평행선 모델의 도움으로, 이하의 가설의 통계학적 타당성이 시험된다:
1. 용량-반응 관계는 표준 및 샘플 제제에 대해서 선형이다.
2. 용량-반응 곡선은 상당한 기울기를 갖는다.
3. 표준 및 샘플 제제의 용량-반응 곡선은 평행하다.
평행선 절차는 전통적인 단일점 아세이에 비해서 수개의 이점을 지닌다. 전술한 가설의 확인으로 인해,
1. 선형 용량-반응 상관이 가정일 뿐만 아니라 입증된다.
2. 용량-독립적인 상대 잠재성이 얻어진다.
분열촉진 잠재성의 재현성은 적어도 4개의 연속적인 점으로 이루어진 곡선의 선형 부분 상에 4-파라미터 기호논리학 곡선 적합성(4-parameter logistics curve fit)을 이용함으로써 분석되었다. 그 결과는 인슈겐(등록상표)에 비해서 IN-105의 분열촉진 잠재성이 통계학적으로 3배 낮은 것으로 나타났다.
본 발명의 하나의 유의한 측면에 따르면, 분말화된 형태 및 투석 용액 중에서의 IN-105 분자의 분열촉진 잠재성은 동일하다. IN-105는 인슈겐(등록상표)과 비교할 때 3배 낮은 분열촉진을 지닌다.
본 발명의 또 다른 유의한 측면에 따르면, HIM-2 분자의 분열촉진 잠재성은 인슈겐(등록상표)과 비교할 때 30배 낮다.
제한 없이, 예시적인 유도체, 예컨대, 본 발명의 IN-105는 그들의 천연 등가물에 대해서 시험관내 세포 증식이 적어도 20%, 혹은 적어도 25%, 혹은 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%로 저감되며, 더욱 바람직하게는, 적어도 30%의 수준으로 저감된다.
제한 없이, 예시적인 유도체, 예컨대, 본 발명의 HIM-2는 그들의 천연 등가물에 대해서 시험관내 세포 증식이 적어도 2%, 혹은 적어도 2.5%, 혹은 적어도 3%, 적어도 3.5%로 저감되며, 더욱 바람직하게는, 적어도 3.8%의 수준으로, 가장 바람직하게는 적어도 4%로 저감된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 그의 동족체 수용체(cognate receptor)에 대한 인슐린 결합의 평가는, 인슈겐(등록상표), IN-105 및 HIM-2로부터 약물 물질의 상대적인 결합 친화도를 비교하기 위하여, 수행된다. 본 발명의 가장 유의한 측면은, 본 발명의 예시적인 화합물의 대사 활성이 그들의 천연 등가물과 비교해서 분열촉진 잠재성의 상당한 저감에도 불구하고 영향받지 않은 채 있고 위협받지 않고 있다는 사실에 관한 것이다.
대사 작용으로서의 세포에 대한 인슐린의 효과는 인슐린 수용체에 결합되는 인슐린의 능력에 의존하며, 본 발명에 예시된 대사 아세이는 분화된 지방세포에 의해 흡수된 포도당에 대한 인슐린의 효과를 결정함으로써, 본 발명의 예시적인 약물 물질의 대사 효율의 평가 및 비교에 대한 데이터를 제공한다.
약물 제품으로부터의 약물 물질의 추출:
인슈겐(등록상표) 및 본 발명의 예시적인 화합물, 예컨대, IN-105 및 HIM-2는 Zn 무첨가(free) 및 부형제 무첨가 약물 물질을 제조하는 데 이용될 것이다. 바이알은 빙초산(pH ~3.4)을 이용해서 투명하게 될 것이다. 투명하게 된 용액은 C8 실리카 역상 칼럼 상에 장전되어 250mM 아세트산 및 100% 에탄올에 의한 구배 용리(gradient elution)를 이용해서 분리될 것이다. 각 분획은 용리 동안 회수되어, 99% 순도보다 높거나 동일한 것에 기초하여 저류(pool)시킨다. 이 용리 저류액은 10mM Tris, pH 8.0에 대해서 1KD 컷오프 멤브레인을 이용해서 15시간 투석된다. 최후로, pH 8.0에서 얻어진 투석된 Zn 무첨가 및 부형제 무첨가 인슐린은 분석적 RP-HPLC에 의해 분석될 것이다.
HepG2 세포는 ATCC로부터 얻었다. 둘베코의 변성 이글 배지(DMEM: Dulbecco's Modified Eagle's Medium), 가열 불활성화된 우태아 혈청(FBS: Fetal Bovine Serum), 100X 페니실린-스트렙토마이신 용액 및 100X HEPES 염 용액은 인비트로겐사(Invitrogen)로부터 입수하였다. 소 혈청 알부민, 수산화나트륨, Triton-X 100 및 중탄산 나트륨은 시그마 알드리치사로부터 입수하였다.
2200 Ci/mmole의 특정 방사능에 의한 방사 표지된 재결합 인간 인슐린은 Immunotech(Beckman Coulter)(카탈로그 번호 A36474)로부터 입수하였다.
방법:
HepG2 세포는 5% CO2의 분위기 중 37℃에서 가습 조건 하에 10% FBS 및 1X 페니실린-스트렙토마이신 용액으로 보충된 10mM HEPES-완충된 DMEM 중에 유지된다. 아세이를 위해서, HepG2 세포는 트립신화되고 24 웰 플레이트의 웰 당 400,000 세포의 밀도로 접종된다. 배양 3일 후, 이들 세포를 이용해서 방사선 표지된 결합 아세이(1, 2)를 수행한다.
아세이를 수행하기 전에, 배지를 제거하고, 세포는 결합 완충액(DMEM, 2.2 ㎎/㎖ 중탄산 나트륨, 1 ㎎/㎖ 소 혈청 알부민 및 50mM HEPES)으로 2회 세척하여 배지 중에 존재하는 성장 인자의 모든 흔적을 제거한다. 경쟁적 결합 실험은 고정된 양의 방사리간드(radioligand)(0.325 nM)를 이용하고 냉 인슐린 약물 물질(cold insulin drug substance)의 농도를 변화(10-13M 내지 10-5 M)시키면서 2회 행한다. 최종 반응 체적은 1㎖로 만든다. 이어서, 플레이트는 60 rpm(2)으로 설정된 진탕기를 이용해서 15℃에서 하룻밤 배양한다. 다음날 웰로부터 모든 배지를 따라 버리고 각 웰을 빙냉 결합 완충제로 2회 세척한다.
각 웰에는 1㎖의 가용화 시약(0.5M 수산화나트륨, 0.5% Triton-X 100)을 공급하였다. 가용화된 세포 펠릿은 방사면역측정관으로 옮기고, 결합 방사능은 감마 카운터(Stratec BioMedical Systems, Germany)로 판독되었다. 해당 기기는 교정되었고, 80%의 효율을 지니는 것으로 판정되었다.
결합 친화도 계산: 이용된 각종 농도의 인슐린에서의 분당 계수값(Counts per minute)(CPM값)의 정규화를 위하여, 결합 %는 다음 식을 이용해서 계산되었다;
결합 % = (CPM샘플 - CPM블랭크)/(CPM대조군 - CPM블랭크) × 100
CPM대조군이 어떠한 냉 인슐린이 첨가되는 일 없이 방사선 표지된 인슐린을 지닌 세포를 포함하는 웰의 평균 CPM인 경우, CPM블랭크는 냉 인슐린뿐만 아니라 방사선 표지된 인슐린도 함유하지 않는 웰의 평균 CPM이며, CPM샘플은 다양한 농도의 냉 인슐린뿐만 아니라 방사선 표지된 인슐린을 함유하는 웰의 평균 CPM이다.
경쟁적 결합 곡선의 분석:
경쟁적 결합 실험은 각종 농도의 미표지된 리간드의 존재 하에 단일 농도의 표지된 리간드의 결합을 측정한다. 경쟁적 결합 실험은 표지된 리간드와 미표지된 리간드로서 동일한 화합물을 이용해서 수용체 수와 친화도를 결정하는데 이용된다.
이 실험은 단일 농도의 방사능 리간드로 수행된다. 배양은, 전형적으로는, 약 6 차수의 크기에 걸쳐 미표지된 화합물의 농도를 변화시키면서 평형에 도달할 때까지 수행되어야 한다.
곡선의 정상부는 경쟁적인 미표지된 약물의 부재 시 방사능 리간드 결합과 동일한 값에서 편평부를 지닌다. 이것은 총 결합이다. 곡선의 바닥부는 비특이 결합(NS: nonspecific binding)과 동일한 편평부를 지닌다. 정상부 편평부와 바닥부 편평부 간의 차이는 특이 결합이다.
Y축은 cpm으로 표현될 수 있거나, 혹은, 단백질 ㎎ 당 fmol 결합 혹은 세포당 결합 부위의 개수와 같은 더욱 유용한 단위로 전환될 수 있다. 데이터를 100%(경쟁 상대 없음)에서 0%(경쟁 상대의 최대 농도에서의 비특이 결합)까지 정규화하는 것이 가능하다.
상부 편평부와 하부 편평부 간의 도중에 방사능 리간드 결합을 유발하는 미표지된 약물의 농도는 EC50(유효 농도 50%)로도 불리는 IC50(저해 농도 50%)이라 칭한다. IC50은 특이 결합의 절반을 차단하는 미표지된 약물의 농도이다.
표지된 리간드와 미표지된 리간드가 단일 결합 부위에 대해서 경쟁하면, 경쟁적 결합 곡선의 기울기는 질량 작용의 법칙에 의해 결정된다.
비선형 회귀법은 Log(IC50)를 결정하기 위하여 경쟁적 결합 곡선을 적합화시키는 데 이용된다. 전형적으로 그라프 패드 프리즘 소프트웨어가 이용되며, 원 사이트 경쟁 모델 방정식(One Site Competition model equation)을 이용해서 Log(IC50)이 결정된다.
IC 50(방사능 리간드의 특이 결합의 50%를 차단하는 미표지된 약물의 농도)의 최량적합값(best-fit value)을 결정하기 위하여, 비선형 회귀 문제는 100%(총합) 및 0%(비특이) 편평부를 결정하는 것이 가능해야만 만다. 미표지된 약물의 넓은 범위의 농도에 걸쳐 수집된 데이터에 의해, 곡선은 바닥부 편평부와 정상부 편평부를 명확하게 규정하고 있고, 프로그램은 3가지 값(두 편평부와 IC 50) 모두를 적합화하는 데 문제는 없어야만 한다.
적합하게 조제된 조성은 즉시 방출 시 생체 이용가능하다. 전술한 유형의 연합적으로 컨쥬게이트된 치료제에 있어서, 고분자 성분이 적절하게 구성, 변성 혹은 적합하게 기능화되어 선택적인 방식으로 연합적 컨쥬게이션을 위한 능력을 부여할 수 있다.
일 측면에 있어서, 본 발명은 1종 이상의 포화 혹은 불포화 C4, C5, C6, C7, C8, C9 또는 C10 지방산 및/또는 그러한 지방산의 염을 지닌 지방산 조성물을 제공한다. 바람직한 지방산은 카프릴산, 카프르산, 미리스트산 및 라우르산이다. 바람직한 지방산염은 카프릴산, 카프르산, 미리스트산 및 라우르산의 나트륨염이다.
수식(즉, 변성) 부분은 다른 친수성 고분자를 포함할 수 있다. 그 예로는, 폴리(옥시에틸화 글라이세롤), 폴리(옥시에틸화 소르비톨) 및 폴리(옥시에틸화 글루코스) 등의 폴리(옥시에틸화 폴리올); 폴리(비닐 알코올)("PVA"); 덱스트란; 탄수화물계 고분자 등을 들 수 있다. 해당 고분자는 전술한 직쇄 혹은 분지쇄의 고분자의 모노머에 기초한 호모폴리머 혹은 랜덤 혹은 블록 코폴리머 및 터폴리머일 수 있다.
양이온-인슐린 화합물 컨쥬게이트의 총 이용량은 당업자에 의해 결정될 수 있다. 치료제의 양은 특정 활성제의 목적을 달성하는 데 유효한 양이다. 상기 조성물의 양은 치료상 유효한 용량, 즉, 약동학적으로 혹은 생물학적으로 유효한 양이다. 그러나, 이 양은, 해당 조성물이 예컨대 캡슐, 태블릿 혹은 액체 등과 같은 투약 단위로 이용될 경우에는, 약동학적으로 혹은 생물학적으로 유효한 양 미만일 수 있으며, 그 이유는 해당 투약 단위가 다수의 전달제/생물학적 혹은 화학적으로 활성인 제제 조성물을 함유할 수 있거나 혹은 분할된 약동학적으로 혹은 생물학적으로 유효한 양을 함유할 수 있기 때문이다. 이어서, 총 유효량은, 약동학적으로 혹은 생물학적으로 혹은 화학적으로 유효한 양의 생물학적으로 혹은 약동학적으로 활성인 제제를 총합하여 함유하는 누적 단위로 투여될 수 있다.
바람직한 소정의 실시형태에 있어서, 하나 이상의 투약 형태에 함유된 약제학적 조성물은 전달제를 약 5㎎ 내지 약 800㎎, 바람직하게는 약 10㎎ 내지 약 600㎎, 더욱 바람직하게는 약 10㎎ 내지 약 400㎎, 더욱더 바람직하게는 약 25㎎ 내지 약 200㎎, 가장 바람직하게는 약 75㎎, 100㎎ 혹은 150㎎ 포함한다. 더욱 바람직하게는, 상기 조성물은 당뇨병 환자에게 공급되는 경구 투여 후에 약 15분 내지 약 60분 이내, 더욱 바람직하게는 경구 투여 후에 약 10 내지 20분 이내에 피크 혈장 인슐린 농도를 제공한다.
본 발명의 목적을 위하여, 치료상 유효량의 인슐린을 포함하는 본 발명의 투약 형태가 하나 이상의 단위 용량(예컨대, 태블릿, 캡슐, 분말, 반고형, 경구 스프레이, 설하 태블릿(예컨대, 겔캡(gelcap) 혹은 필름))을 포함하여 치료상 유효량을 얻을 수 있도록 하는 것이 상정된다. 또, 본 발명의 목적을 위하여, 투약 형태의 바람직한 실시형태가 경구 투약 형태인 것이 상정된다.
몇몇 경우에 있어서, 착체화된 인슐린 화합물 컨쥬게이트는 대응하는 미착체화된 인슐린 화합물 컨쥬게이트 등과 같은 과학적으로 허용가능한 대조군에 대한 광범위한 혹은 그렇지 않으면 변경된 pK 양상을 발휘할 것이다. pK 양상은 생체내 실험에서의 표준, 예를 들어, 마우스, 래트, 개 혹은 인간을 이용해서 평가될 수 있다. 양이온-인슐린 화합물 컨쥬게이트 착체의 속성을 평가하기 위하여 본 명세서에 기재된 아세이는 본 발명의 하나의 측면이다.
바람직한 측면에 있어서, 효소에 의한 분해에 대한 내성을 갖는 단백질/펩타이드, 그들의 컨쥬게이트 및/또는 양이온-폴리펩타이드 컨쥬게이트 착체로부터 선택된 적어도 1종의 생물학적 활성 화합물을 포함하는 경구 전달가능한 태블릿의 제조방법은,
1. 적절한 포화 혹은 불포화 C4 - C12 지방산 및/또는 이러한 지방산의 염을 분쇄하는 단계;
2. 유기 용매와 함께 상기 1 단계로부터 얻어진 지방산을 과립화하는 단계;
3. 상기 단계 2로부터 얻어진 과립을 공기 건조시키는 단계;
4. 소망의 입자 크기의 과립을 얻기 위하여 메시를 통해 상기 건조된 과립을 강판질하는 단계;
5. 상기 지방산 과립을 양이온-인슐린 화합물 컨쥬게이트, 붕해제, 바인더 및 기타 부형제와 배합하는 단계; 및
6. 얻어진 생성물을 태블릿 형태로 압착, 연마 및 포장하는 단계를 포함한다.
또 다른 바람직한 측면에 있어서, 효소에 의한 분해에 대한 내성을 갖는 단백질/펩타이드, 그들의 컨쥬게이트 및/또는 양이온-폴리펩타이드 컨쥬게이트 착체로부터 선택된 적어도 1종의 생물학적 활성 화합물을 포함하는 경구 전달가능한 태블릿의 제조방법은,
1. 적절한 포화 혹은 불포화 C4 - C12 지방산 및/또는 카프르산 나트륨, PVP-K-30 등과 같은 이러한 지방산의 염을 분쇄하는 단계;
2. 바인더로서 PVPK-30을 이용해서 유기 용매 중에서 IN-105를 현탁시켜 습식체를 형성하는 단계;
3. 얻어진 성분을 바인더로서 PVP-K30을 이용해서 과립화하는 단계;
4. 건조된 카프르산 나트륨 과립을 45#(355㎛)를 통해서 강판질하는 단계;
5. 카프르산 나트륨 과립을 다른 부형제와 함께 배합하는 단계; 및
6. 얻어진 생성물을 태블릿 형태로 압착, 연마 및 포장하는 단계를 포함한다.
본 발명의 가장 유의한 측면에 따르면, 본 발명의 조성물에 적용되는 바와 같은 "안정한"이란 용어는, 본 발명의 목적을 위하여, 적어도 1년 동안 (i) 약 2℃ 내지 8℃, 25℃, 30℃ 및 40℃의 온도 및 (ii) 25℃/60% 상대 습도(RH), 30℃/65% 상대 습도, 40℃/75% 상대 습도, 또는 예시된 조건의 소정의 조합을 포함하는 군으로부터 선택된 보존 조건의 범위에 대해서 제형의 노출 후에도 해당 제형이 허용가능하지 않은 정도까지 분해되지 않거나 미분해상태로 유지되어 있는 것을 의미한다. 본 발명의 성질의 내용에 있어서, 허용가능하지 않은 정도까지 분해되지 않거나 미분해상태로 유지되는 것이란, 투약 성분이 시험 기간 동안 안정성의 허용가능한 한계 내에서 충분히 유지되어 있는 것을 의미한다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 안정성을 위한 시험은 1 내지 12개월, 바람직하게는 1개월, 바람직하게는 2개월, 바람직하게는 3개월, 바람직하게는 4개월, 바람직하게는 5개월, 바람직하게는 6개월, 바람직하게는 7개월, 바람직하게는 9개월, 바람직하게는 11개월, 가장 바람직하게는 12개월의 기간 동안 수행된다. 본 발명은 약 2년까지 연장된 기간 동안 적합하게 유지되는 투약 형태의 안정성 속성을 상정한다.
본 발명의 약제학적 조성물의 안정성 속성은 2℃ 내지 8℃ 범위의 저온 조건, 25℃ 내지 30℃의 주위 실온조건 및 40℃의 다소 상승된 온도 조건 등과 같은 온도의 상이한 시힘 조건에서 평가된다. 당업자에게 명백할 수 있는 바와 같이, 온도 조건 및 상기 온도 조건에서 확립된 안정성은 여기에서 시험된 온도 조건으로 엄격하게 제한되지 않을 수도 있다. 본 발명은 강온 및 승온의 광범위한 영역의 범위 내에서 확립되는 시험 조건 동안 나타내는 안정성 속성의 확대를 상정한다. 상기 조성물 및 그의 안정성 속성은 2 내지 40℃ 범위의 온도에서 많은 변형을 받지 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물의 안정성 속성은 예컨대 25℃/60% 상대 습도(RH), 30℃/65% 상대 습도, 40℃/75% 상대 습도 등의 RH 조건 혹은 여기에 예시된 조건들의 조합 등과 같은 상대 습도의 상이한 시험 조건에서 평가된다. 당업자에게 명백할 수 있는 바와 같이, 상대 습도 조건 및 상기 온도 조건에서 확립된 안정성은 여기에서 시험된 상대 습도 조건으로 엄격하게 제한되지 않을 수도 있다. 본 발명은 여기에 명백하지 개시되어 않은 상대 습도의 광범위한 영역의 범위 내에서 확립되는 시험 조건 동안 나타내는 안정성 속성의 확대를 상정한다. 상기 조성물 및 그의 안정성 속성은 25℃/60% 내지 40℃/75% 범위의 상대 습도에서 많은 변형을 받지 않는다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 본 발명의 조성물은, 해당 조성물의 적어도 95% ± 2%가 적어도 6개월의 기간에 걸쳐 이하의 (a) 및 (b)를 포함하는 군으로부터 선택된 조건에 대한 노출에 대해서 미분해 상태로 유지되는 것을 특징으로 한다:
(a) 약 2 내지 8℃ 또는 25℃ 내지 40℃의 온도 범위; 및
(b) 25℃/60% 상대 습도(RH), 30℃/65% 상대 습도, 40℃/75% 상대 습도.
본 발명의 일 측면에 따르면, 본 발명의 조성물은, 해당 조성물의 적어도 95% ± 2%가 적어도 6개월의 기간에 걸쳐 이하의 (a) 및 (b)를 포함하는 군으로부터 선택된 조건에 대한 노출에 대해서 미분해 상태로 유지되는 것을 특징으로 한다:
(a) 약 2 내지 8℃ 또는 25℃ 내지 40℃의 온도 범위; 및
(b) 25℃/60% 상대 습도(RH), 30℃/65% 상대 습도, 40℃/75% 상대 습도.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 태블릿 조성물에 대해 시험된 각종 안정성 속성은, 경도, 분해 시간 용해 양상 및 크로마토그래피 순도를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
따라서, 본 발명의 각종 실시형태에 따르면, 용량 및 투여의 편리한 방법에 대해서 다양한 이점을 나타낸다. 본 발명은, 다른 부형제의 측정된 성분을 지닌 IN-105의 청구된 적합하게 설계된 경구 제형 및 경구 투여가능한 태블릿을 제조하는 방법이 방출 양상 시험관내 혹은 생체내에 영향을 미치는 일 없이 용이하게 규모가변적이라고 하는 본 발명자들이 목적으로 하는 바와 같이 종래의 조성물에 비해서 또 다른 이점을 구성한다. 또한, 이 적합하게 설계된 경구 제형 및 이를 제조하는 방법으로 인해, 규모가변성 인자는 생체내 약물 성능 혹은 그의 생체내 방출 양상에 영향을 미치지 않는다.
본 발명의 주된 측면의 하나는 양이온-인슐린 컨쥬게이트 착체의 균질한 무정형의 혼합물을 얻기 위하여 상기 조성물을 분무 건조하는 것에 관한 것이다.
각종 파라미터는 액적의 평균 크기를 변경하도록 최적화될 수 있다. 액적 크기는, 예를 들어, 고압 가스의 압력 혹은 초임계 근방 유체압력을 조정하거나, 현탁액 혹은 용액 압력을 조정하거나, 현탁액 혹은 용액의 유량을 조정하거나, 노즐 도관 내부 직경을 선택하거나, 건조 가스의 온도를 조정하거나, 현탁액 혹은 용액 성분의 농도를 변경하거나 하는 등에 의해 영향받을 수 있다. 예를 들어, 현탁액 혹은 용액은 약 0.5 ㎖/min 내지 약 40 ㎖/min에서 혼합실로 공급되어 100㎛ 내부 직경 노즐 오리피스로부터 분무될 수 있으며, 이때, 보다 낮은 속도는 보다 적은 액적을 형성하고 보다 빠른 속도는 보다 큰 액적을 형성한다. 상기 방법에 있어서, 약 1㎛ 내지 약 200㎛의 질량 평균 직경의 범위의 액적 형성이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 분무 건조가 효율적으로 수행되는 온도는 통상 약 80℃ 내지 약 300℃, 바람직하게는, 약 100℃ 내지 약 180℃의 범위이다. 온도 제어는 고온 민감성 물질을 포함하거나 형성되는 제품 입상체의 안정성을 유지하는 것이 특히 중요할 수 있다.
본 발명의 특정 실시형태를 이용해서 얻어지는 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물의 유익한 효과를 경험할 수 있는 임의의 동물에게 투여될 수 있다. 이러한 동물 중 무엇보다도 중요한 것은 인간이지만, 본 발명은 이것으로 제한되도록 의도되어 있지 않다.
본 발명에서 분말화된 제형 입상체를 제조하는 방법은, 예를 들어, 임의선택적으로 1종 이상의 다른 상용성 약제학적 부형제와 함께 생활성 재료 및 폴리올의 수성 현탁액 혹은 용액을 준비하는 단계; 상기 용액 혹은 현탁액과 가압 가스와의 혼합물을 형성하는 단계; 상기 혼합물을 감압함으로써 초미세 액적을 분무하는 단계; 및 분무 가스를 건조 가스로 교환함으로써, 예를 들어, 분무 건조 장치의 건조실 내에 분무함으로써 상기 액적을 분말 입상체로 건조시키는 단계를 포함할 수 있다.
"용매"란 용어는, 액체가 재료의 용매인지 혹은 비용매인지에 관계없이, 대량의 분무 건조된 입자를 형성하는 재료를 분무 건조기의 분사기에 전달하기 위하여 용해, 현탁 혹은 유화시키고, 건조 가스로 증발되는 액체를 의미한다. 용매의 선택은, 벌크 재료(bulk material) 및 원자화기로 공급되는 재료의 형태, 예를 들어, 재료가 용매 중에 용해, 현탁 혹은 유화되는지의 여부에 의존한다. 본 발명의 내용에서 가장 바람직한 용매는 물이다.
분무 건조법을 이용할 경우, 희석제와 조합하여 양이온-인슐린 화합물 컨쥬게이트로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 활성 성분을 포함하는 용액 형태의 원료가 분무 건조되어 입상체를 생성한다.
약물 용액의 입상체의 크기는 고분자 용액을 분무하는 데 이용되는 분무기, 분무기 압력, 유량, 사용된 성분, 그들의 농도, 용매의 종류, 점도, 분무 온도(입구 온도와 출구 온도 모두) 및 치료제의 분자량의 함수이다. 일반적으로, 농도가 동일하다는 가정 하에, 분자량이 높을수록, 입자 크기는 크다.
본 발명의 측면들 중 하나는 직접 압착 방법 및 분무 건조 방법에 의해 제조된 양이온-인슐린 화합물 컨쥬게이트 경구 조성물의 두 기본형 제형(prototype formulation)의 비교적인 도그 클램프 연구(dog clamp study)에 관한 것이다.
포도당 주입 속도, 혈장 인슐린 농도 및 혈장 포도당 수준에 대해서 측정을 행하였다(내인성 인슐린 화합물 방출의 추정을 가능하도록). 정상혈당을 유지하는 데 요구되는 포도당 주입 속도는 인슐린 화합물 작용의 지수를 제공한다. 포도당 주입 속도 및 혈장 인슐린 수준이 평가되고 비교되었다.
분무 건조법에 의해 제조된 기본형 제형은 일정한 수준의 약물 흡수 및 안정성 및 생물학적 활성이 손실 없이 얻어지는 포도당 주입 속도를 나타낸다.
기본형 제형 I(제형 862)은 이하의 표 1에 기재된 조성을 지닌다.
성분 태블릿당의 양(㎎)
IN-105 6
카프르산 나트륨 150
만니톨 150
익스플로탭(Explotab)(크로스카멜로스 나트륨) 25
본 발명은 이하의 실시예에 더욱 규정된다. 이들 실시예는 본 발명의 바람직한 실시형태를 나타내는 한편 단지 예시로서 부여된 것임을 이해할 필요가 있다. 상기의 개시내용 및 이들 실시예로부터, 당업자라면, 본 발명의 중요한 특징을 확인할 수 있고, 그의 정신과 범위로부터 벗어나는 일 없이, 다양한 용도 및 조건에 적합하도록 본 발명의 각종 변화와 수정을 행할 수 있다.
본 발명은 이하의 실시예로부터 더욱 잘 이해될 것이다. 그러나, 당업자라면, 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명은 이후의 특허청구범위에 규정되어 있다는 것을 용이하게 이해할 것이다.
이하의 실시예는 본 발명의 바람직한 실시형태를 대표한다.
실시예 I:
본 발명에 따른 약물 제형이 제조되고 시험되었다. 따라서, 필요한 양의 분쇄된 카프르산 나트륨을 700㎖의 아이소프로필 알코올과 함께 플래너터리 혼합물(planetary mixture) 및 상기 과립 속에 정확하게 칭량해넣었다. 분말 혼합물을 과립 형태로 전환하기 위해 첨가되는 아이소프로필 알코올의 양을 계산하였다. 습윤체를 5분마다 긁어내어, 해당 혼합물이 플래너터리 혼합물의 벽에 달라붙지 않게 하였다. 습윤체를 습식 과립화기 내에서 18# 체를 통해 통과시키고 후드 내에서 하룻밤 공기 건조시켰다.
과립의 수분 함량: 샘플 중량 = 0.662 gm; 수분 함량 % = 2.27%
적당량의 IN-105, 카프르산 나트륨 과립, 콜리돈 CL 및 페어리톨(pearlitol)을 칭량하여 60# 체를 통해 통과시키고, 12 r.p.m의 속도에서 20분 동안 더블 콘 블렌더(double cone blender)에서 혼합하였다. 20분 동안의 균질 혼합 후, 얻어진 배합물을 88 내지 90 r.p.m의 속도에서 3분간 에어로졸 및 스테아르산 마그네슘으로 윤활시켰다. 실시예 1에서 이용된 각 성분의 조성을 하기 표 2에 표시한다.
성분 태블릿 당( MG ) 1000 gm 에 대해서
IN-105* 5.8207 17.27
카프르산 나트륨 과립 150.000 445.10
콜리돈 CL 33.700 100.00
페어리톨 SD 200 144.1093 427.62
에어로실 200 파마
(Aerosil 200 pharma)		 1.685 5.00
스테아르산 마그네슘 1.685 5.00
합계-337 ㎎ 합계-1000 gm
실시예 1과 같이 제조된 태블릿은 26시간 절식시킨 6마리의 건강한 수컷 비글개(beagle dog)에서 시험되었다. 각 태블릿은 물 20㎖와 함께 투여되었다. 혈액 샘플을 수집하여 혈당 및 혈장 인슐린 수준을 측정하였다. 도 1 및 도 2에 나타낸 바와 같이, 상기 태블릿은 혈장 포도당 농도 약 35%의 대응하는 강하를 초래하는 투여시간으로부터 20분의 Tmax에서 약 100mU/㎖의 Cmax를 나타내는 혈장 인슐린 수준의 급속한 증가를 초래하였다.
이와 같이 해서 생성된 태블릿에 대해서 ICH 지침에 따라 안정성 연구를 행하였다. 장기 연구(long term studies)는 2-8℃ 및 25℃에서 수행되었고, 가속 안정성은 30℃/65% RH 및 40℃/75% RH에서 수행되었다. 그 결과는 이하의 표 3 내지 표 6에 제시되어 있다.
2-8℃에서 5㎎ IN -105 태블릿의 안정성
시험
간격 		경도 붕해
시간 		HMWP 크로마토그래피 순도 아세이 % 아세이 용해
개월 NMT 5.0 ㎏/㎠ NMT 15
min 		NMT 3.0% NLT 93% (㎎) (w.r.t Label Claim ) 15분에서의 NLT 75.0%
0 1.58 1.49 0.053 95.3 5.08 102% 99.1%
1 1.58 1.50 0.052 94.8 5.07 101% 92.6%
3 1.51 1.50 0.059 94.5 5.07 101% 104.9%
6 1.42 1.44 0.065 94.5 5.14 103% 103.7%
9 1.38 1.41 0.056 94.7 5.1 102% 99.3%
12 1.40 1.45 0.060 94.4 5.08 102% 95.6%
25℃ 60% RH에서 5㎎ IN -105 태블릿의 안정성
시험
간격 		경도 붕해
시간 		HMWP 크로마토그래피 순도 아세이 % 아세이 용해
개월 NMT 5.0 ㎏/㎠ NMT 15
min 		NMT 3.0% NLT 93% (㎎) (w.r.t Label
Claim ) 		15분에서의 NLT 75.0%
0 1.58 1.49 0.053 95.3 5.08 102.0 99.1
1 1.70 1.40 0.13 94.8 5.06 101.0 77.2
2 1.63 1.38 0.26 94.0 5.04 101.0 85.6
3 1.66 1.36 0.23 94.5 5.09 102.0 95.9
6 1.84 1.34 0.19 94.7 4.71 94.0 84.7
9 1.59 1.33 0.19 94.0 4.69 94.0 85.2
12 1.74 1.38 0.25 94.3 4.85 97.0 85.6
30℃ 65% RH에서 5㎎ IN -105 태블릿의 안정성
시험
간격 		경도 붕해
시간 		HMWP 크로마토그래피 순도 아세이 % 아세이 용해
개월 NMT 5.0 ㎏/㎠ NMT 15
min 		NMT 3.0% NLT 93% (㎎) (w.r.t Label
Claim ) 		15분에서의 NLT 75.0%
0 1.58 1.49 0.053 95.3 5.08 102.0 99.1
1 1.69 1.48 0.06 95.2 5.10 102.0 84.1
2 1.55 1.50 0.059 94.8 5.12 102.0 82.6
3 1.55 1.50 0.070 94.6 5.13 102.0 100.4
6 1.63 1.44 0.130 94.3 4.92 98.0 94.3
40℃ 70% RH 에서 5㎎ IN -105 태블릿의 안정성
시험
간격 		경도 붕해
시간 		HMWP 크로마토그래피순도 아세이 % 아세이 용해
개월 NMT 5.0 ㎏/㎠ NMT 15
min 		NMT 3.0% NLT 93% (㎎) (w.r.t Label
Claim ) 		15분에서의 NLT 75.0%
0 1.58 1.49 0.053 95.3 5.08 102.0 99.1
1 1.58 1.43 0.110 94.2 4.84 97.0 86.0
2 1.54 1.45 0.130 93.8 4.79 96.0 90.0
3 1.51 1.48 0.150 93.9 4.64 93.0 79.0
6 1.42 1.53 0.200 93.3 4.75 96.0 78.0
실시예 2:
분쇄된 카프르산 나트륨을 정확하게 칭량해서 플래너터리 믹서(planetary mixer)에 넣고 2분간 혼합하였다. 필요한 양의 IN-105을 칭량하여 0.35% w/w의 폴리비닐피롤리돈을 지닌 아이소프로판올에 가하여 현탁액을 형성하고 자석 교반기를 이용해서 30분간 충분히 교반하였다. 과립화 동안 적절한 양의 아이소프로판올을 가하였다. 상기 실시예 2의 각 성분의 양은 하기 표 7에 제공되어 있다.
상기 과립을 플래너터리 믹서에서 15분간 혼합하고, 14# 체를 통해 통과시키고 30℃에서 2시간 온풍 오븐 속에서 건조시켰다.
성분 양( 태블릿 당 ) 양(G)
카프르산 나트륨 150㎎ 192.67
IN-105 5.7078㎎ 7.33
PVP-K 30 5.45㎎ 7.00
플래너터리 믹서의 속도 = 15분간 4. 첨가된 IPA의 부피 = 200㎖.
0.7gm (0.35%) PVP + 7.33GM. IN-105는 80㎖의 IPA에 현탁시켰다. 나머지 6.3gm의 PVP를 40㎖의 IPA에 현탁시켰다. 나머지 양의 IPA를 가하여 경질의 습윤체를 형성하였다.
배합 과정:
정확하게 칭량된 양의 IN-105 + 카프르산 나트륨 + PVP K-30 과립, 페어리톨 및 콜리돈 CL을 45# 체에 통과시키고 옥타고날 블렌더에서 혼합하였다. 균질 혼합 후, 얻어진 배합물을 에어로실 및 스테아르산 마그네슘으로 윤활시키고, 충분히 혼합하여 태블릿으로 압착시켰다. 이용된 성분의 조성은 이하의 표 8에 표시되어 있다.
성분 태블릿 당( MG ) 50 gm 에 대해서(G)
IN-105 5.7078 0.92
카프르산 나트륨 과립 150.00 24.19
PVP K-30 5.45 0.88
페어리톨 114.742 18.51
콜리돈 CL 31 5.00
에어로실 200 파마 1.55 0.25
스테아르산 마그네슘 1.55 0.25
합계-310㎎ 합계-50g
실시예 2와 같이 제조된 태블릿은 26시간 절식시킨 6마리의 건강한 수컷 비글개에서 시험되었다. 각 태블릿은 물 20㎖와 함께 투여되었다. 혈액 샘플을 수집하여 혈당 및 혈장 인슐린 수준을 측정하였다. 도 3 및 도 4에 나타낸 바와 같이, 상기 태블릿은 투여시간으로부터 20분의 Tmax에서 약 75mU/㎖의 Cmax를 나타내는 혈장 인슐린 수준의 급속한 증가를 초래하였다. 이것은 기준선으로부터 약 35%의 혈장 포도당 농도의 대응하는 강하를 가져왔다.
이와 같이 해서 생성된 태블릿에 대해서 ICH 지침에 따라 안정성 연구를 행하였다. 장기 연구는 2-8℃ 및 25℃에서 수행되었고, 가속 안정성은 30℃/65% RH 및 40℃/75% RH에서 수행되었다. 이들 결과는 이하의 표 9 내지 표 12에 제공되어 있다.
2-8℃에서 5㎎ IN -105 태블릿의 안정성
시간
간격 		경도 붕해
시간 		HMWP 크로마토그래피 순도 아세이 % 아세이 용해
개월 NMT 5.0 ㎏/㎠ NMT 15 min NMT 3.0% NLT 93% (㎎) w.r.t Label Claim 15분에서의 NLT 75.0%
0 1.88 2.10 0.13 95.3 5.34 107.0 94.0%
1 1.58 1.50 0.052 94.8 5.07 102.0 90.0%
3 1.51 1.50 0.059 94.5 5.07 102.0 102.0%
6 1.42 1.44 0.065 94.5 5.14 103.0 86.0
9 1.38 1.41 0.056 94.7 5.21 104.0 95.0
12 1.40 1.45 0.060 94.4 5.18 104.0 89.0
25℃ 60% RH에서 5㎎ IN -105 태블릿의 안정성
시간
간격 		경도 붕해
시간 		HMWP 크로마토그래피 순도 아세이 % 아세이 용해
개월 NMT 5.0 ㎏/㎠ NMT 15 min NMT 3.0% NLT 93% (㎎) w.r.t Label Claim 15분에서의 NLT 75.0%
0 1.88 2.1 0.13 95.3 5.34 107.0 94.0%
1 1.60 1.40 0.13 94.8 5.26 105.0 89.0
2 1.60 1.38 0.26 94.0 5.22 105.0 91.0
3 1.52 1.36 0.23 94.5 5.29 106.0 94.0
6 1.48 1.34 0.19 94.7 5.17 103.0 90.0
9 1.45 1.33 0.19 94.0 5.13 103.0 103.0
12 1.48 1.38 0.25 94.3 5.20 104.0 87.0
30℃ 65% RH 에서 5㎎ IN -105 태블릿의 안정성
시간
간격 		경도 붕해
시간 		HMWP 크로마토그래피 순도 아세이 %
아세이 		용해
개월 NMT 5.0 ㎏/㎠ NMT 15 min NMT 3.0% NLT 93% (㎎) w.r.t Label Claim 15분에서의 NLT 75.0%
0 1.88 2.1 0.13 95.3 5.34 107.0 94.0%
1 1.61 1.48 0.06 95.2 4.97 99.0 90.0%
2 1.58 1.50 0.059 94.8 4.92 98.0 102.0%
3 1.51 1.50 0.070 94.6 4.88 98.0 86.0%
6 1.42 1.44 0.130 94.3 4.79 96.0 79.0%
40℃ 75% RH 에서 5㎎ IN -105 태블릿의 안정성
시간
간격 		경도 붕해
시간 		HMWP 크로마토그래피 순도 아세이 %
아세이 		용해
개월 NMT 5.0 ㎏/㎠ NMT 15 min NMT 3.0% NLT 90% (㎎) w.r.t Label Claim 15분에서의 NLT 75.0%
0 1.88 2.1 0.13 95.3 5.34 107.0 94.0%
1 1.58 2.0 0.17 94.2 5.09 102.0 96.0%
2 1.54 2.3 0.19 93.7 5.06 101.0 84.0%
3 1.51 2.2 0.16 93.9 5.01 100.0 89.0%
6 1.42 1.9 0.29 93.3 4.91 98.0 92.0%
실시예 3:
정확하게 칭량된 양의 IN-105 + 카프르산 나트륨 + 베타-사이클로덱스트린 복합체, 중탄산 나트륨 및 콜리돈 CL을 45# 체에 통과시키고 폴리에틸렌 백 속에서 혼합하였다. 균질 혼합 후, 얻어진 배합물을 에어로실 및 스테아르산 마그네슘으로 윤활시키고, 충분히 혼합하여 태블릿으로 압착시켰다. 해당 실시예 3에서 이용된 성분의 양에 대해 표 13에 제공되어 있고, 얻어진 태블릿의 안정성 시험결과는 이하의 표 14 내지 표 17에 제공되어 있다.
성분 태블릿 당( MG ) 50 gm 에 대해서(G)
IN-105 5.7078 1.30
베타-사이클로덱스트린 40.38 9.18
카프르산 나트륨 과립 75.00 17.05
중탄산 나트륨 74.71 16.98
콜리돈 CL 22 5.00
에어로실 200 파마 1.1 0.25
스테아르산 마그네슘 1.1 0.25
합계-220㎎ 합계-50g
2-8℃에서 5㎎ IN -105 태블릿의 안정성
시험
간격 		경도 붕해
시간 		HMWP 크로마토그래피 순도 아세이 % 아세이 용해
개월 NMT 5.0 ㎏/㎠ NMT 15 min NMT 3.0% NLT 93% (㎎) w.r.t. Label Claim 15분에서 NLT 75.0%
0 1.58 1.49 0.053 95.3 4.99 99.0 95.0%
1 1.58 1.50 0.052 94.8 4.99 99.0 91.0%
3 1.51 1.50 0.059 94.5 5.01 100.0 85.0%
6 1.42 1.44 0.065 94.5 4.96 99.0 101.0%
9 1.38 1.41 0.056 94.7 4.93 99.0 92.0%
12 1.40 1.45 0.060 94.4 4.97 99.0 89.0%
25℃ 60% RH에서의 5㎎ IN -105 태블릿의 안정성
시험
간격 		경도 붕해
시간 		HMWP 크로마토그래피 순도 아세이 % 아세이 용해
개월 NMT 5.0 ㎏/㎠ NMT 15 min NMT 3.0% NLT 93% (㎎) w.r.t. Label Claim 15분에서 NLT 75.0%
0 1.58 1.49 0.053 95.3 4.99 99.0 95.0%
1 1.60 1.40 0.13 94.8 5.06 101.0 89.0%
2 1.60 1.38 0.26 94.0 4.93 99.0 91.0
3 1.52 1.36 0.23 94.5 4.92 98.0 101.0
6 1.48 1.34 0.19 94.7 4.95 99.0 87.0
9 1.45 1.33 0.19 94.0 4.91 98.0 90.0
12 1.48 1.38 0.25 94.3 4.87 97.0 85.0
30℃ 65% RH에서의 5㎎ IN -105 태블릿의 안정성
시험
간격 		경도 붕해
시간 		HMWP 크로마토그래피 순도 아세이 % 아세이 용해
개월 NMT 5.0 ㎏/㎠ NMT 15 min NMT 3.0% NLT 93% 　(㎎) w.r.t. Label Claim 15분에서 NLT 75.0%
0 1.58 1.49 0.053 95.3 4.99 99.0 95.0%
1 1.61 1.48 0.06 95.2 5.00 100.0 94.0%
2 1.58 1.50 0.059 94.8 4.81 96.0 92.0%
3 1.51 1.50 0.070 94.6 4.83 96.0 84.0%
6 1.42 1.44 0.130 94.3 4.72 94.0 90.0%
40℃ 75% RH에서의 5㎎ IN -105 태블릿의 안정성
시험
간격 		경도 붕해
시간 		HMWP 크로마토그래피 순도 아세이 % 아세이 용해
개월 NMT 5.0 ㎏/㎠ NMT 15 min NMT 3.0% NLT 93% 　(㎎) w.r.t. Label Claim 15분에서의 NLT 75.0%
0 1.58 1.49 0.053 95.3 4.99 99.0 95.0%
1 1.58 1.50 0.110 94.2 4.88 98.0 90.0
2 1.57 1.48 0.130 93.6 4.92 94.0 81.0
3 1.51 1.50 0.150 93.9 4.77 95.0 79.0
6 1.42 1.44 0.200 93.3 4.64 92.8 76.0
실시예 4:
정확하게 칭량된 양의 IN-105, 라우릴황산 나트륨, 콜리돈 CL 및 페어리톨을 45# 체에 통과시키고 옥타고날 블렌더에서 혼합하였다. 균질 혼합 후, 얻어진 배합물을 에어로실 및 스테아르산 마그네슘으로 윤활시키고, 충분히 혼합하여 태블릿으로 압착시켰다. 해당 실시예 4에서 이용된 성분의 양에 대해 표 18에 제공되어 있다.
성분 태블릿 당( MG ) 50 gm 에 대해서(G)
IN-105 60# 5.7078 1.90
라우릴 황산 나트륨 50.0 16.67
콜리돈 CL 15.00 5.00
페어리톨 SD 200 77.7922 25.93
에어로실 200 파마 0.75 0.25
스테아르산 마그네슘 0.75 0.25
합계-150㎎ 합계-50g
실시예 4에 기재된 바와 같이 제조된 태블릿은 26시간 절식시킨 6마리의 건강한 수컷 비글개에서 시험되었다. 각 태블릿은 물 20㎖와 함께 투여되었다. 혈액 샘플을 수집하여 혈당 및 혈장 인슐린 수준을 측정하였다. 얻어진 결과는 도 5 및 도 6에 표시되어 있다. 이와 같이 해서 생성된 태블릿에 대해서 ICH 지침에 따라 안정성 연구를 행하였다. 장기 연구는 2-8℃ 및 25℃에서 수행되었고, 가속 안정성은 30℃/65% RH 및 40℃/75% RH에서 수행되었다. 얻어진 태블릿의 안정성 시험결과는 이하의 표 14 내지 표 22에 제공되어 있다.
2-8℃에서의 5㎎ IN -105 태블릿의 안정성
시간
간격 		경도 붕해
시간 		HMWP 크로마토그래피 순도 아세이 % 아세이 용해
개월 NMT 5.0 ㎏/㎠ NMT 15 min NMT 3.0% NLT 93% 　(㎎) w.r.t. Label Claim 15분에서의 NLT 75.0%
0 1.64 1.62 0.064 95.7 5.16 103.2 97.6%
1 1.61 1.58 0.068 95.2 5.24 104.8 98.4%
2 1.62 1.56 0.072 95.5 5.20 104.0 97.2%
3 1.59 1.49 0.070 95.3 5.01 100.0 95.0%
6 1.59 1.54 0.076 94.8 4.94 98.8 92.7%
9 1.55 1.42 0.082 94.2 5.10 102.0 88.4%
12 1.50 1.46 0.090 94.1 4.91 98..2 90.0%
25℃ 60% RH 에서의 5㎎ IN -105 태블릿의 안정성
시간
간격 		경도 붕해
시간 		HMWP 크로마토그래피 순도 아세이 % 아세이 용해
개월 NMT 5.0 ㎏/㎠ NMT 15 min NMT 3.0% NLT 93% 　 (㎎) w.r.t. Label Claim 15분에서의 NLT 75.0%
0 1.64 1.62 0.064 95.7 5.16 103.2 97.6%
1 1.62 1.66 0.070 95.1 5.26 105.2 90.0%
2 1.60 1.54 0.074 95.0 5.14 102.8 94.1%
3 1.64 1.59 0.072 95.2 4.97 99.6 89.1%
6 1.57 1.56 0.081 94.6 4.82 96.4 92.0%
9 1.49 1.42 0.086 94.1 4.98 99.6 96.0%
12 1.44 1.47 0.092 93.7 4.87 97.4 98.4%
30℃ 65% RH 에서의 5㎎ IN -105 태블릿의 안정성
시간
간격 		경도 붕해
시간 		HMWP 크로마토그래피 순도 아세이 % 아세이 용해
개월 NMT 5.0 ㎏/㎠ NMT 15 min NMT 3.0% NLT 93% (㎎) w.r.t. Label Claim 15분에서의 NLT 75.0%
0 1.64 1.62 0.064 95.7 5.16 103.2 97.6%
1 1.62 1.62 0.072 95.3 5.10 102.0 98.6%
2 1.62 1.60 0.076 94.8 5.01 100.2 92.4%
3 1.50 1.46 0.082 94.4 4.84 96.8 94.0%
6 1.44 1.29 0.094 93.6 4.79 95.8 88.4%
40℃ 70% RH 에서의 5㎎ IN -105 태블릿의 안정성
시간
간격 		경도 붕해
시간 		HMWP 크로마토그래피 순도 아세이 % 아세이 용해
개월 NMT 5.0 ㎏/㎠ NMT 15 min NMT 3.0% NLT 93% (㎎) w.r.t. Label Claim 15분에서의 NLT 75.0%
0 1.64 1.62 0.064 95.7 5.16 103.2 97.6%
1 1.58 1.59 0.072 95.1 5.08 102.0 92.0%
2 1.52 1.54 0.079 94.5 4.92 98.4 94.5%
3 1.42 1.48 0.086 94.0 4.86 97.2 89.7%
6 1.38 1.46 0.102 93.2 4.64 92.8% 90.1%
실시예 5:
과립화 동안 첨가된 IN -105 및 가소제로서의 PEG 6000(1% W/W), 바인더로서의 PVP K-30(2%W/W)를 지닌 카프르산 나트륨, 중탄산 나트륨 및 페어리톨 과립의 제조
정확하게 칭량된 양의 분쇄된 카프르산 나트륨, 중탄산 나트륨 및 페어리톨을 플래너터리 믹서에 넣고, 5분간 건조 혼합하였다. 한편 PVP K 30을 IPA에 용해시키고, IN-105를 현탁시켰다. PEG 6000을 물 속에 용해시켰다(5% v/v). 이 용액을 자석 교반기를 이용해서 교반하였다. 카프르산 나트륨, 중탄산 나트륨 및 페어리톨은 과립화제로서 PVPK 및 PEG 용액을 이용해서 과립화하였다. 이 과정은 20분간 수행되었다. 형성된 습윤체를 습식 과립화기 내의 18# 체를 통과시키고 LAF 중에서 건조시켰다. 해당 실시예 5에서 이용된 성분의 양은 이하의 표 23 및 표 24에 제공되어 있다.
IPA 의 첨가된 부피 - 130 ㎖.
100 ㎖ = IN-105 + PVP k. 6 ㎖ = 수 중 PEG.
플래너터리 믹서의 속도 = 20분간 2-4.
습식 과립기의 속도 - 200 rpm.
과립의 수분 함량.
샘플의 중량 - 0.525 gm.
수분 함량% - 1.99 %.
성분 태블릿당의 양(㎎) 250 gm 배취에 대해서
IN-105 10.6952 8.60
카프르산 나트륨 150 120.55
중탄산 나트륨 90 72.33
페어리톨 200 SD 60.37 48.52
PVP k-30(2% w/w) 6.22 5
PEG 6000(1% w/w) 3.11 2.5
성분 태블릿 당( MG ) 200 gm 에 대해서(G)
IN-105 10.6952 5.94
카프르산 나트륨 150.00 83.33
중탄산 나트륨 90.00 50.00
페어리톨 200 SD 60.37 33.54
PVP K 30 6.22 3.46
PEG 6000 3.11 1.73
콜리돈 CL 36.00 20.00
에어로실 200 파마 1.8 1.00
스테아르산 마그네슘 1.8 1.00
합계-360 ㎎ 합계-200 gm
정확하게 칭량된 양의 IN-105 + 카프르산 나트륨 + 중탄산 나트륨 + 페어리톨 + PVP K 30 및 PEG 과립을 35# 체를 통해 통과시키고, 더블 콘 블렌더에서 콜리돈 CL과 혼합하였다. 균질 혼합 후, 얻어진 배합물을 에어로실 및 스테아르산 마그네슘으로 윤활시켰다.
이와 같이 해서 생성된 태블릿에 대해서 ICH 지침에 따라 안정성 연구를 행하였다. 장기 연구는 2-8℃ 및 25℃에서 수행되었고, 가속 안정성은 30℃/65% RH 및 40℃/75% RH에서 수행되었다. 얻어진 태블릿의 안정성 시험 결과를 표 25 내지 표 28에 표시한다.
2-8℃에서 5㎎ IN -105 태블릿의 안정성
시험
간격 		경도 붕해
시간 		HMWP 크로마토그래피 순도 아세이 % 아세이 용해
개월 NMT 5.0 ㎏/㎠ NMT 15
min 		NMT 3.0% NLT 93% 　(㎎) w.r.t Label Claim 15분에서의 NLT 75.0%
0 1.58 1.49 0.053 95.3 5.08 102.0 96.0%
1 1.58 1.50 0.052 94.8 5.07 102.0 92.0%
3 1.51 1.50 0.059 94.5 5.07 102.0 86.7%
6 1.42 1.44 0.065 94.5 5.14 103.0 90.3%
9 1.38 1.41 0.056 94.7 5.1 103.0 98.0%
12 1.40 1.45 0.060 94.4 5.08 102.0 89.2%
25℃ 60% RH에서 5㎎ IN -105 태블릿의 안정성
시간 간격 경도 붕해
시간 		HMWP 크로마토그래피 순도 아세이 % 아세이 용해
개월 NMT 5.0 ㎏/㎠ NMT 15
min 		NMT 3.0% NLT 93% (㎎) w.r.t Label Claim 15분에서의 NLT 75.0%
0 1.58 1.49 0.053 95.3 5.08 102.0 96.0%
1 1.60 1.40 0.13 94.8 5.06 102.0 102.0%
2 1.60 1.38 0.26 94.0 5.04 101.0 93.1%
3 1.52 1.36 0.23 94.5 5.09 102.0 91.2%
6 1.48 1.34 0.19 94.7 4.71 94.0 84.6%
9 1.45 1.33 0.19 94.0 4.69 94.0 81.9%
30℃ 65% RH에서 5㎎ IN -105 태블릿의 안정성
시험
간격 		경도 붕해
시간 		HMWP 크로마토그래 패 순도 아세이 % 아세이 용해
개월 NMT 5.0 ㎏/㎠ NMT 15
min 		NMT 3.0% NLT 93% (㎎) w.r.t Label Claim 15분에서의 NLT 75.0%
0 1.58 1.49 0.053 95.3 5.08 102.0 96.0%
1 1.61 1.48 0.06 95.2 5.10 104.0 89.2%
2 1.54 1.52 0.070 94.4 5.08 104.0 92.0%
3 1.51 1.50 0.070 94.6 5.13 104.0 89.0%
6 1.42 1.44 0.130 94.3 4.71 94.2 84.7%
40℃ 75% RH에서 5㎎ IN -105 태블릿이 안정성
시험
간격 		경도 붕해
시간 		HMWP 크로마토그래피 순도 아세이 % 아세이 용해
개월 NMT 5.0 ㎏/㎠ NMT 15 min NMT 3.0% NLT 93% (㎎) w.r.t Label Claim 15분에서의 NLT 75.0%
0 1.58 1.49 0.053 95.3 5.08 102.0 96.0%
1 1.58 1.50 0.110 94.2 4.84 97.0 98.0%
2 1.50 1.48 0.12 93.6 4.78 96.0 87.6%
3 1.51 1.50 0.150 93.9 4.64 88.0 84.7%
6 1.42 1.44 0.200 93.3 4.75 96.0 80.0%
이들은 바람직한 약물 방출 양상을 부여하는 바람직한 용량 비례형 제형이다. 이들 제형은 상정된 IN-105의 대략 일관성 있는 방출을 제공한다.
실시예 6: 10% 수산화나트륨을 이용해서 pH를 8.28까지 조정함으로써 물 속에 IN-105 1.663 gm 및 카프르산 나트륨 50 g을 용해시켰다. 분무 건조를 위하여 용액을 취하였다. 이 용액을 동시 방식으로 80℃에서 분무 건조시켰다. 이용된 분사 압력은 1.5 ㎏/㎠였고, 분무 건조기에의 공급 유량은 2 ㎖/min이었다. 분무 건조된 샘플의 순도는 ~ 98%였고, 총 예상되는 52 gm으로부터, 총 16mg의 과립 및 1.5 gm의 미분말이 회수되었다.
이 분무 건조된 분말을 만니톨, 익스플로탭, 콜로이드 실리카 및 스테아르산 마그네슘과 같은 경구 제형 부형제와 함께 혼합하고, 태블릿 형태로 압착하였다. 이어서, 이들 태블릿은 약동학적 및 약역학적 반응을 확인하기 위하여 도그 클램프 모델에서 시험되었다.
실시예 7: 분무 건조된 샘플을 얻기 위하여 농도 35 g/ℓ를 지닌 IN-105의 공급 슬러리가 이용되었다. 이용된 부형제는 만니톨과 카프르산 나트륨이었다. 1050㎎의 카프르산 나트륨과 1015㎎의 만니톨의 혼합물에, 1㎖의 공급 슬러리를 함유하는 용액 20㎖를 가하고 철저히 혼합하였다. 이 용액을 동시 방식으로 80℃에서 분무 건조시켰다. 이용된 분사 압력은 1.5 ㎏/㎠였고, 분무 건조기로의 공급 유속은 2 ㎖/min이었다. 이 샘플에 대해서 60% 정도의 회수율이 얻어졌고, 분무 건조된 샘플의 그의 순도는 ~ 98%였다.
실시예 8: 분무 건조된 샘플을 얻기 위하여 농도 35 g/ℓ를 지닌 IN-105의 공급 슬러리가 이용되었다. 이용된 부형제는 만니톨과 카프르산 나트륨이었다. 1050㎎의 카프르산 나트륨과 945㎎의 만니톨의 혼합물에, 3㎖의 공급 슬러리를 함유하는 용액 20㎖를 가하고 철저히 혼합하였다. 이 용액을 동시 방식으로 80℃에서 분무 건조시켰다. 이용된 분사 압력은 1.2 ㎏/㎠였고, 분무 건조기로의 공급 유속은 2 ㎖/min이었다. 이 샘플에 대해서 60% 정도의 회수율이 얻어졌고, 분무 건조된 샘플의 그의 순도는 이후에 98.6%인 것으로 판명되었다.
실시예 9: 분무 건조된 샘플을 얻기 위하여 농도 35 g/ℓ를 지닌 IN-105의 공급 슬러리가 이용되었다. 이용된 부형제는 만니톨과 카프르산 나트륨이었다. 1050㎎의 카프르산 나트륨과 1015㎎의 만니톨의 혼합물에, 1㎖의 공급 슬러리를 함유하는 용액 20㎖를 가하고 철저히 혼합하였다. 이 용액을 동시 방식으로 120℃에서 분무 건조시켰다. 이용된 분사 압력은 1.5 ㎏/㎠였고, 분무 건조기로의 공급 유속은 2 ㎖/min이었다. 이 샘플에 대해서 60% 정도의 회수율이 얻어졌고, 분무 건조된 샘플의 그의 순도는 이후에 99.5%인 것으로 판명되었다.
실시예 10: 분무 건조된 샘플을 얻기 위하여 농도 35 g/ℓ를 지닌 IN-105의 공급 슬러리가 이용되었다. 이용된 부형제는 만니톨과 카프르산 나트륨이었다. 1050㎎의 카프르산 나트륨과 945㎎의 만니톨의 혼합물에, 3㎖의 공급 슬러리를 함유하는 용액 20㎖를 가하고 철저히 혼합하였다. 이 용액을 동시 방식으로 120℃에서 분무 건조시켰다. 이용된 분사 압력은 1.2 ㎏/㎠였고, 분무 건조기로의 공급 유속은 2 ㎖/min이었다. 이 샘플에 대해서 60% 정도의 회수율이 얻어졌고, 분무 건조된 샘플의 그의 순도는 이후에 98.3%인 것으로 판명되었다.
실시예 11: 분무 건조된 샘플을 얻기 위하여 농도 11.5 g/ℓ를 지닌 IN-105의 공급 슬러리가 이용되었다. 이용된 부형제는 만니톨과 카프르산 나트륨이었다. 3000㎎의 카프르산 나트륨과 2885㎎의 만니톨의 혼합물에, 10㎖의 공급 슬러리를 함유하는 용액 50㎖를 가하고 철저히 혼합하였다. 이 용액을 동시 방식으로 150℃에서 분무 건조시켰다. 이용된 분사 압력은 0.86 ㎏/㎠였고, 분무 건조기로의 공급 유속은 4 ㎖/min이었다. 이 샘플 순도는 94.71%인 것으로 판명되었다.
도그 클램프 연구를 통해 선별된 두 기본형 제형 [제형-862: 직접 압착법에 의해 제조된 태블릿] 및 [제형-872: 분무 건조법에 의해 제조된 태블릿]은, 분무 건조법에 의해 제조된 제형-872가 안정성 혹은 생물학적 활성의 손실 없이 상당히 일정한 수준의 약물 흡수 및 얻어지는 포도당 주입 속도를 나타내어, 양이온-인슐린 화합물 컨쥬게이트 조성물을 제조하는 더욱 경제적이고도 상업적으로 실용가능하며 규모가변적인 방법을 제공하는 공법을 부여하는 것을 알 수 있었다. 이들 결과는 이하의 표 29 내지 표 31에 제공되어 있다.
　 862 872
시간 혈장 인슐린 SEM 혈장 인슐린 SEM
60 8.2 1.5 6.0 1.1
80 7.0 1.4 5.8 1.5
85 21.2 6.2 22.5 12.4
90 48.5 15.1 53.7 8.5
100 52.4 18.1 46.0 18.4
110 39.5 25.7 35.7 5.4
125 44.3 39.0 14.3 1.5
170 30.7 29.1 10.8 2.5
200 17.0 12.8 10.8 4.0
205 26.2 15.9 11.4 2.2
210 54.6 32.3 30.8 20.8
220 49.7 23.6 70.7 83.5
230 15.0 6.2 76.8 76.4
245 9.7 1.1 47.9 57.8
290 8.5 3.5 8.0 4.1
320 6.8 0.5 8.2 3.0
　 862 872
시간 GIR SEM GIR SEM
60 0.00 0.00 0.00 0.00
80 0.00 0.00 0.00 0.00
85 0.00 0.00 0.00 0.00
90 0.00 0.00 0.00 0.00
100 3.20 0.86 2.52 1.14
110 2.49 1.03 4.72 1.04
125 1.72 1.58 1.02 0.02
170 2.82 2.87 0.00 0.00
200 1.92 2.16 0.00 0.00
205 0.05 0.06 0.00 0.00
210 0.46 0.56 0.00 0.00
220 2.16 1.41 1.52 0.68
230 1.95 1.74 4.90 1.75
245 2.05 1.16 4.80 6.78
290 0.43 0.41 1.03 1.46
320 0.43 0.41 0.35 0.49
　 862 872
시간 혈장 포도당 SEM 혈장 포도당 SEM
60 111.3 1.8 106.5 2.1
80 108.8 2.0 106.0 1.4
85 108.5 2.2 105.0 1.4
90 106.8 2.6 102.0 1.4
100 109.5 5.3 99.5 4.9
110 110.8 2.7 111.5 3.5
125 109.8 1.6 105.5 2.1
170 108.8 2.4 107.5 2.1
200 107.8 1.8 106.5 0.7
205 106.3 2.5 104.5 0.7
210 103.3 3.9 103.5 0.7
220 106.3 4.7 99.0 1.4
230 105.7 3.5 112.0 19.8
245 111.3 4.5 102.5 0.7
290 110.3 4.1 106.5 3.5
320 107.3 1.1 103.5 2.1
실시예 12:
HPLC 정량화에 의해 결정된 농도를 지닌, 10mM Tris, pH 8 중의 인슈겐(등록상표) 및 IN-105로서 조제된 하룻밤 투석된 DS가 표 32에 제공되어 있다.
분열촉진 아세이 연구에 이용된 투석된 인슐린 농도
농도
(㎎/㎖)		 인슐린 샘플
인슈겐 IN-105 HIM-2
2.84 2.65 20
3T3-A31 세포는 ATCC(마우스 섬유모세포, ATCC CCL-163)로부터 얻었다. 둘베코의 변성 이글 배지(DMEM), 가열 불활성화된 우태아 혈청(FBS) 및 알라머 청색 염료는 인비트로겐사로부터 입수하였다. IGF1 및 1M HEPES 용액은 시그마 알드리치사로부터 입수하였다. 3T3-A31 세포는 5% CO2의 분위기 중 37℃에서 가습 조건 하에 10% FBS로 보충된 10mM HEPES-완충된 DMEM 중에 유지되었다. 아세이를 위해서, 3T3-A31 세포는 0.25% 트립신-EDTA을 이용해서 트립신화하였다. 세포 수는 트리판 청색 염색을 이용해서 혈구 계산기(hemocytometer)에 의해서 계수되었다. 웰 당 10,000개의 세포는 96 웰 플레이트 내에 0.5% FBS로 보충된 10mM HEPES-완충된 DMEM 중에 접종되었다. 각종 농도의 각각의 인슐린이 웰에 첨가되었으며, 이 첨가는 3회 실시되었다. 각종 농도의 성장 인자로 20시간 배양 후, 알라머 청색 염료(10% v/v)를 가하고, 플레이트는 37℃ 배양기에서 추가로 4시간 더욱 배양되었다. 형광성(여기 파장 = 530 ㎚; 발광 파장 = 590 ㎚)은 96 웰 플레이터 판독기를 이용해서 측정되었다. 선형 영역에서 4점을 이용하여 PLA 분석으로부터 얻어진 인슈겐 대 IN-105 대 HIM-2의 분열촉진 잠재성 비율의 비교 결과를 하기 표 33에 표시한다.
선형 영역에서 4점을 이용하여 PLA 분석으로부터 얻어진 인슈겐 대 IN-105 대 HIM-2의 분열촉진 잠재성 비율 비교
인슈겐 IN-105 HIM-2
1 0.237 0.044
1 0.256 0.021
1 0.286 0.048
평균 0.259±0.020 0.0376±0.020
실시예 13:
HPLC 정량화에 의해 결정된 농도를 지닌, 10mM Tris, pH 8 중의 인슈겐(등록상표) 및 IN-105로서 조제된 하룻밤 투석된 DS가 표 34에 제공되어 있다.
대사 연구를 위해 이용된 투석 농도
농도
(㎎/㎖)		 인슐린 샘플
인슈겐 IN -105 HIM -2
2.84 2.65 20
3T3-L1 세포는 ATCC로부터 얻었다. 둘베코의 변성 이글 배지(DMEM), 가열 불활성화된 우태아 혈청(FBS), 페니실린-스트렙토마이신 용액(10X) 및 1M HEPES 용액은 인비트로겐사로부터 입수하였다. 덱사메타손, 아이소뷰틸 메틸 잔틴, 4-아미노 안티피린, N-에틸 N-설포프로필 m-톨루이딘 및 포도당 산화효소/과산화효소 시약은 시그마 알드리치사로부터 입수하였다.
3T3-L1 세포는 5% CO2의 분위기 중 37℃에서 가습 조건 하에 10% FBS 및 100U/100㎍ 페니실린-스트렙토마이신으로 보충된 10mM HEPES-완충된 DMEM(유지 배지) 중에 유지된다. 대사작용 아세이를 수행하기 위해서, 3T3-L1 세포는 지방세포로 분화시킬 필요가 있었다. 3T3-L1 세포는 0.25% 트립신-EDTA를 이용해서 트립신화되었다. 셀 수는 트리판 청색 염색을 이용해서 혈구 계산기에 의해 계수되었다. 웰 당 25,000개의 세포가 96 웰 플레이트 내의 유기 배지 중에 접종되었다. 이 세포는 다음 2일 동안 방치하여 융합(confluency)을 이루도록 하였다. 3일째에, 세포를 추가로 4일 동안 분화 배지(유지 배지 중 0.5mM 덱사메타손 및 0.25μM 아이소뷰틸 메틸 잔틴)로 교체하였다. 7일째에, 상기 분화 배지를 도로 유기 배지로 3일 동안 교체하였다. 9일째에, 세포를 1X PBS로 세척하고, 0.5% FBS, 2mM L-글루타민 및 1X 페니실린-스트렙토마이신으로 보충된 저농도 포도당 배지 아세이 완충제 중에서 15㎖ 원심관 내에 각종 농도의 각각의 인슐린이 준비되었다. 이 희석액을 웰에 첨가하였으며, 이 첨가는 3회 실시되었다. 각종 농도의 인슐린으로 22시간 배양 후, 96 웰 플레이트를 포도당 평가용의 배양기로부터 제거하였다. 배지 중의 포도당을 글루콘산과 과산화수소로 전환시키는 GOPOD 시약을 이용해서 포도당을 평가하였다. 형성된 과산화수소는 기질(4-아미노 안티피린 및 N-에틸 N-설포프로필 m-톨루이딘)과 반응하여 550㎚ 파장에서 판독될 수 있는 자색으로 착색된 생성물로 되었다. 대사 활성 계산: 데이터 표시를 위해서, "인슐린이 없는 것"의 값을 100%로 간주해서, 배지 중에 남아 있는 포도당 %가 측정되었다.
이 아세이의 결과는, 인슈겐(등록상표), IN-105 및 HIM-2의 대사 잠재성이 유사하고 해당 잠재성은 PLA 분석의 허용가능한 한계(0.8 내지 1.2) 내이므로, 인슈겐과 IN-105는 도 14에 표시된 바와 같은 대사적으로 효능이 있는 것을 나타내었다(표 35 참조). 도 14는 인슈겐(등록상표) 대 IN-105 및 인슈겐(등록상표) 대 HIM-2의 대사 잠재성이 동일한 것을 나타내고 있다. IN-105에 대한 인슈겐(등록상표)의 대사 잠재성 비율은 1.166인 것으로 판명되었고, HIM-2에 대한 인슈겐(등록상표)의 대사 잠재성 비율은 1.149인 것으로 판명되었다. 데이터는 실험으로 3회 결정된 값의 평균±SEM을 나타내었다. 도 15는 PLA 소프트웨어에 의해 결정된 인슈겐(등록상표) 및 IN-105의 각종 농도에 대한 바이오아세이의 평행도 및 선형성을 표시하고 있다. 데이터는 3회의 실험치의 평균±SEM을 나타낸다.
선형 영역에서 4점을 이용해서 PLA 분석으로부터 얻어진 인슈겐 대 IN-105 대 HIM-2의 대사 잠재성 비율 비교
인슈겐 IN-105 HIM-2
1 1.121 1.19
1 1.2 1.104
1 1.179 1.153
평균 1.166±0.041 1.149±0.043
실시예 14:
각종 인슐린 바이알은 빙초산(pH ~3.4)을 이용해서 투명하게 하였다. 이어서, 투명하게 된 용액은 C8 실리카 역상 칼럼 상에 장전되어 250mM 아세트산 및 100% 에탄올에 의한 구배 용리를 이용해서 분리되었다. 각 분획은 용리 동안 회수되어, 99% 순도보다 높거나 동일한 것에 기초하여 저류시켰다. 이 용리 저류액은 10mM Tris, pH 8.0에 대해서 1KD 컷오프 멤브레인을 이용해서 15시간 투석되었다. 최후로, pH 8.0에서 얻어진 투석된 Zn 무첨가 및 부형제 무첨가 인슐린은 분석적 RP-HPLC에 의해 분석되었다. HPLC 정량화에 의해 구해진 농도를 지닌, 10mM Tris, pH 8에서의 인슈겐(등록상표), IN-105 및 HIM-2로서 조제된 하룻밤 투석된 DS 아연 무첨가 제제가 표 36에 제공되어 있다.

농도
(㎎/㎖)		 인슈린 샘플
인슈겐 IN-105 HIM-2
0.82 1.38 3.4
HepG2 세포는 ATCC(ATCC Catalogue No. HB-8065)로부터 얻었다. 둘베코의 변성 이글 배지(DMEM), 가열 불활성화된 우태아 혈청(FBS), 100X 페니실린-스트렙토마이신 용액 및 100X HEPES 염 용액은 인비트로겐사로부터 입수하였다. 소 혈청 알부민, 수산화나트륨, Triton-X 100 및 중탄산 나트륨은 시그마 알드리치사로부터 입수하였다.
2200 Ci/mmole의 특정 방사능에 의한 방사 표지된 재결합 인간 인슐린은 퍼킨 엘머사(Perkin Elmer)(카탈로그 번호 NEX420)로부터 입수하였다.
HepG2 세포는 5% CO2의 분위기 중 37℃에서 가습 조건 하에 10% FBS 및 1X 페니실린-스트렙토마이신 용액으로 보충된 10mM HEPES-완충된 DMEM 중에 유지된다. 아세이를 위해서, HepG2 세포는 트립신화되고 24 웰 플레이트의 웰 당 400,000 세포의 밀도로 접종된다. 배양 3일 후, 이들 세포를 이용해서 방사선 표지된 결합 아세이(1, 2)를 수행한다.
아세이를 수행하기 전에, 배지를 제거하고, 세포는 결합 완충액(DMEM, 2.2 ㎎/㎖ 중탄산 나트륨, 1 ㎎/㎖ 소 혈청 알부민 및 50mM HEPES)으로 2회 세척하여 배지 중에 존재하는 성장 인자의 모든 흔적을 제거한다. 경쟁적 결합 실험은 고정된 양의 방사리간드(0.325 nM)를 이용하고 냉 인슐린 약물 물질의 농도를 변화(10-12 M 내지 10-7 M)시키면서 2회 행한다. 최종 반응 체적은 1㎖로 만든다. 이어서, 플레이트는 100 rpm(2)으로 설정된 진탕기를 이용해서 15℃에서 하룻밤 배양한다. 다음날 웰로부터 모든 배지를 따라 버리고 각 웰을 빙냉 결합 완충제로 2회 세척한다.
각 웰에는 1㎖의 가용화 시약(0.5M 수산화나트륨, 0.5% Triton-X 100)을 공급하였다. 가용화된 세포는 방사면역측정관으로 옮기고, 결합 방사능은 감마 카운터(Stratec BioMedical Systems, Germany)로 판독되었다. 해당 기기는 교정되었고, 80%의 효율을 지니는 것으로 판정되었다.
결합 친화도 계산: 이용된 각종 농도의 인슐린에서의 분당 계수값(CPM값)의 정규화를 위하여, 결합 %는 다음 식을 이용해서 계산되었다;
결합 % = (CPM샘플 - CPM블랭크)/(CPM대조군 - CPM블랭크) × 100
CPM대조군이 어떠한 냉 인슐린도 첨가되는 일 없이 방사선 표지된 인슐린을 지닌 세포를 포함하는 웰의 평균 CPM인 경우, CPM블랭크는 냉 인슐린뿐만 아니라 방사선 표지된 인슐린도 함유하지 않는 웰의 평균 CPM이며, CPM샘플은 다양한 농도의 냉 인슐린뿐만 아니라 방사선 표지된 인슐린을 함유하는 웰의 평균 CPM이다. 95% 신뢰 간격(CI: Confidence Interval)을 지닌 EC50값으로 환산하여 결합 친화도의 비교 결과는 하기 표 37에 표시되어 있다.
95% 신뢰 간격(CI)을 지닌 EC50값으로 환산하여 결합 친화도의 비교
EC50(M) EC50(M)에 대한 95% CI
인슈겐(등록상표) 1.246 × 10-10 (1.005, 1.544) × 10-10
IN-105 1.185 × 10-10 (0.863, 1.626) × 10-10
HIM-2 1.157 × 10-10 (0.896, 1.495) × 10-10
이상의 설명 및 실시예는 단지 이해를 용이하게 하기 위하여 부여되어 있다. 본 발명이 첨부된 특허청구범위의 정신 내에서 변형과 수정해서 실행될 수 있다는 것을 인식하는 당업자에게는 변형이 명백한 바와 같이, 그러한 변형에는 불필요한 제한이 없다는 것을 이해할 수 있을 것이다.
출원 시점에서 출원인에게 공지된 본 발명의 최량의 형태 및 바람직한 실시형태의 이상의 설명이 제시되어 있으나 이는 예시 및 설명의 목적으로 의도된 것이다. 본 발명은 개시된 정확한 형태로 망라되거나 제한되도록 의도되어 있지 않고, 많은 변형과 수정이 상기 교시를 감안해서 가능하다. 상기 실시형태는 본 발명의 원리 및 그의 실제 응용을 가장 잘 설명하고 당업자가 본 발명을 다양한 실시형태로 그리고 상정된 특정 용도에 적합한 바와 같은 다양한 변형으로 가장 잘 활용할 수 있도록 채택되어 설명된 것이다.

Claims (62)

  1. 0.01% - 20% w/w의 IN-105; 10% - 60% w/w의 포화 혹은 불포화 C4 - C12 지방산, 그의 지방산 에스터 혹은 그의 염; 및 바인더, 가소제, 침투 증진제 및 가용화제를 포함하여 적어도 10% w/w의 붕해제, 10% w/w의 희석제, 0.5% w/w의 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3종의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, IN-105의 경구 투여가능한 고형의 약제학적 조성물로서, 상기 IN-105는 인슐린 컨쥬게이트 또는 인슐린 유도체인, 경구투여가능한 고형 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 지방산 성분은 카프르산 혹은 라우르산 또는 이들의 염인 것인, 경구 투여가능한 고형 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 지방산은 카프르산 나트륨인 것인, 경구 투여가능한 고형 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 바인더는 폴리비닐피롤리돈, 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 전분, 젤라틴, 당, 천연 고무 및 합성 고무 또는 이들의 조합물을 포함하는 군으로부터 선택된 것인, 경구 투여가능한 고형 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 바인더는 폴리비닐피롤리돈인 것인, 경구 투여가능한 고형 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 희석제는 칼슘염, 셀룰로스 혹은 셀룰로스 유도체, 팔라티노스, 유기산, 당 및 당알코올, 펙트산염 또는 그의 조합물을 포함하는 군으로부터 선택된 것인, 경구 투여가능한 고형 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 희석제는 만니톨인 것인, 경구 투여가능한 고형 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 붕해제는 가교 폴리비닐피롤리돈, 카복시메틸셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 양이온 교환수지, 알긴산, 구아 고무 또는 이들의 조합물을 포함하는 군으로부터 선택된 것인, 경구 투여가능한 고형 약제학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 윤활제는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 나트륨, 벤조산 나트륨, 아세트산 나트륨, 포름산, 폴리에틸렌글라이콜, 알라닌 및 글라이신을 포함하는 군으로부터 선택된 것인, 경구 투여가능한 고형 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 윤활제는 스테아르산 마그네슘인 것인, 경구 투여가능한 고형 약제학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 침투 증진제는 라우릴황산 나트륨, 라우르산 나트륨, 팔미토일 카르니틴, 포스파티딜콜린, 사이클로덱스트린 및 그의 유도체, 카르니틴 및 그의 유도체, 점막점착성 고분자, ZOT(zonula occludins toxin), 담즙염, 지방산 또는 그의 조합물을 포함하는 군으로부터 선택된 것인, 경구 투여가능한 고형 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 침투 증진제는 라우릴황산 나트륨인 것인, 경구 투여가능한 고형 약제학적 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 상기 침투 증진제는 베타-사이클로덱스트린인 것인, 경구 투여가능한 고형 약제학적 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 가소제는 폴리에틸렌글라이콜, 프로필렌 글라이콜, 아세틸 시트레이트, 트라이아세틴, 아세틸화 모노글라이세라이드, 평지씨유, 올리브유, 참기름(sesame oil), 아세틸트라이에틸 시트레이트, 글라이세린 소르비톨, 다이에틸옥살레이트, 다이에틸말레이트, 다이에틸푸마레이트, 다이뷰틸숙시네이트, 다이뷰틸 프탈레이트, 다이옥틸프탈레이트, 다이뷰틸세바케이트, 트라이에틸시트레이트, 트라이뷰틸시트레이트, 글라이세롤트라이뷰티레이트, 글라이세롤 트라이아세테이트 및 그의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된 것인, 경구 투여가능한 고형 약제학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 가소제는 폴리에틸렌글라이콜인 것인, 경구 투여가능한 고형 약제학적 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 상기 경구 투약 형태는 정제, 캡슐, 입상체, 분말 혹은 사쉐(sachet) 혹은 건식 현탁액의 형태인 것인, 경구 투여가능한 고형 약제학적 조성물.
  17. 0.01% - 20% w/w의 IN-105; 10% - 60% w/w의 포화 혹은 불포화 C4 - C12 지방산, 그의 지방산 에스터 혹은 그의 염; 및 바인더, 가소제, 침투 증진제 및 가용화제를 포함하여 적어도 10% w/w의 붕해제, 10% w/w의 희석제, 0.5% w/w의 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3종의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, IN-105의 경구 투여가능한 고형의 약제학적 조성물을 제조하는 방법으로서,여기서, 상기 IN-105는 인슐린 컨쥬게이트 또는 인슐린 유도체이며,
    a. 적절한 포화 혹은 불포화 C4 - C12 지방산 또는 그러한 지방산의 염을 분쇄하는 단계;
    b. 상기 a 단계에서 얻어진 지방산을 유기 용매와 함께 과립화하는 단계;
    c. 상기 b 단계에서 얻어진 과립을 공기 건조시키는 단계;
    d. 상기 건조된 과립을 메시(mesh)를 통해 강판질하여(rasp) 소정 입자 크기를 지니는 과립을 얻는 단계;
    e. 얻어진 지방산 과립을 다른 부형제를 지니는 양이온-인슐린 컨쥬게이트 착체(cation-insulin conjugate complex)와 함께 배합시키는 단계; 및
    f. 얻어진 배합된 혼합물을 정제 형성을 위해 압착시키는 단계를 포함하는, 경구 투여가능한 고형 약제학적 조성물의 제조방법.
  18. 0.01% - 20% w/w의 IN-105; 10% - 60% w/w의 포화 혹은 불포화 C4 - C12 지방산, 그의 지방산 에스터 혹은 그의 염; 및 바인더, 가소제, 침투 증진제 및 가용화제를 포함하여 적어도 10% w/w의 붕해제, 10% w/w의 희석제, 0.5% w/w의 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3종의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, IN-105의 경구 투여가능한 고형의 약제학적 조성물을 제조하는 방법으로서, 여기서, 상기 IN-105는 인슐린 컨쥬게이트 또는 인슐린 유도체이며,
    a. 적절한 포화 혹은 불포화 C4 - C12 지방산 또는 그러한 지방산의 염과 바인더를 분쇄하는 단계;
    b. 상기 바인더를 이용해서 유기 용매 중에 양이온-인슐린 컨쥬게이트 착체를 현탁시켜 습윤체(wet mass)를 형성하는 단계;
    c. 상기 바인더를 이용해서 상기 b 단계에서 얻어진 성분들을 과립화하는 단계;
    d. 상기 c 단계의 건조된 과립을 강판질하는 단계;
    e. 상기 과립을 다른 부형제와 배합하는 단계; 및
    f. 정제 형성을 위하여 배합된 혼합물을 압착시키는 단계를 포함하는, 경구 투여가능한 고형 약제학적 조성물의 제조방법.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 이용된 유기 용매는 아이소프로판올, 아세톤, 메틸 알코올, 메틸 아이소뷰틸 케톤, 클로로포름, 1-프로판올, 2-프로판올, 아세토나이트릴, 1-뷰탄올, 2-뷰탄올, 에틸 알코올, 사이클로헥세인, 다이옥세인, 아세트산 에틸, 다이메틸포름아마이드, 다이클로로에테인, 헥세인, 아이소옥테인, 염화메틸렌, tert-뷰틸 알코올, 톨루엔, 사염화탄소, 또는 그의 조합물을 포함하는 군으로부터 선택된 것인, 경구 투여가능한 고형 약제학적 조성물의 제조방법.
  20. 0.01% - 20% w/w의 IN-105; 10% - 60% w/w의 포화 혹은 불포화 C4 - C12 지방산, 그의 지방산 에스터 혹은 그의 염; 및 바인더, 가소제, 침투 증진제 및 가용화제를 포함하여 적어도 10% w/w의 붕해제, 10% w/w의 희석제, 0.5% w/w의 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3종의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, IN-105의 경구 투여가능한 고형 약제학적 조성물의 5-500㎎ 정제로서, 상기 IN-105는 인슐린 컨쥬게이트 또는 인슐린 유도체인 정제.
  21. 0.01% - 20% w/w의 IN-105; 10% - 60% w/w의 포화 혹은 불포화 C4 - C12 지방산, 그의 지방산 에스터 혹은 그의 염; 및 바인더, 가소제, 침투 증진제 및 가용화제를 포함하여 적어도 10% w/w의 붕해제, 10% w/w의 희석제, 0.5% w/w의 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3종의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, IN-105의 경구 투여가능한 고형 약제학적 조성물의 50㎎ 정제로서, 상기 IN-105는 인슐린 컨쥬게이트 또는 인슐린 유도체인 정제.
  22. 0.01% - 20% w/w의 IN-105; 10% - 60% w/w의 포화 혹은 불포화 C4 - C12 지방산, 그의 지방산 에스터 혹은 그의 염; 및 바인더, 가소제, 침투 증진제 및 가용화제를 포함하여 적어도 10% w/w의 붕해제, 10% w/w의 희석제, 0.5% w/w의 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3종의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, IN-105의 경구 투여가능한 고형 약제학적 조성물의 100㎎ 정제로서, 상기 IN-105는 인슐린 컨쥬게이트 또는 인슐린 유도체인 정제.
  23. 0.01% - 20% w/w의 IN-105; 10% - 60% w/w의 포화 혹은 불포화 C4 - C12 지방산, 그의 지방산 에스터 혹은 그의 염; 및 바인더, 가소제, 침투 증진제 및 가용화제를 포함하여 적어도 10% w/w의 붕해제, 10% w/w의 희석제, 0.5% w/w의 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3종의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, IN-105의 경구 투여가능한 고형 약제학적 조성물의 150㎎ 정제로서, 상기 IN-105는 인슐린 컨쥬게이트 또는 인슐린 유도체인 정제.
  24. 0.01% - 20% w/w의 IN-105; 10% - 60% w/w의 포화 혹은 불포화 C4 - C12 지방산, 그의 지방산 에스터 혹은 그의 염; 및 바인더, 가소제, 침투 증진제 및 가용화제를 포함하여 적어도 10% w/w의 붕해제, 10% w/w의 희석제, 0.5% w/w의 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3종의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, IN-105의 경구 투여가능한 고형 약제학적 조성물의 200㎎ 정제로서, 상기 IN-105는 인슐린 컨쥬게이트 또는 인슐린 유도체인 정제.
  25. 0.01% - 20% w/w의 IN-105; 10% - 60% w/w의 포화 혹은 불포화 C4 - C12 지방산, 그의 지방산 에스터 혹은 그의 염; 및 바인더, 가소제, 침투 증진제 및 가용화제를 포함하여 적어도 10% w/w의 붕해제, 10% w/w의 희석제, 0.5% w/w의 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3종의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, IN-105의 경구 투여가능한 고형 약제학적 조성물의 250㎎ 정제로서, 상기 IN-105는 인슐린 컨쥬게이트 또는 인슐린 유도체인 정제.
  26. 제1항의 조성물을 경구 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병 환자에서 식후 글루코오스 농도의 최대 제어를 얻기 위한 방법으로서, 상기 방법은 상기 투여 후 5 내지 60분 이내의 제어를 위한 것인 방법.
  27. 경구 투여 후 120분 내에 인간 환자에서 적어도 5%만큼 저하된 혈청 포도당을 생산하는, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 의한 경구 투여가능한 고형 약제학적 조성물.
  28. 0.01% - 20% w/w의 IN-105; 10% - 60% w/w의 포화 혹은 불포화 C4 - C12 지방산, 그의 지방산 에스터 혹은 그의 염; 및 바인더, 가소제, 침투 증진제 및 가용화제를 포함하여 적어도 10% w/w의 붕해제, 10% w/w의 희석제, 0.5% w/w의 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3종의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, IN-105의 안정한 경구 투여가능한 고형 약제학적 조성물로서, 상기 IN-105는 인슐린 컨쥬게이트 또는 인슐린 유도체이며,
    상기 조성물은 적어도 6개월의 기간에 걸쳐 이하의 a 및 b를 포함하는 군으로부터 선택된 조건에 대한 노출에 대해서 안정하게 유지되는 것을 특징으로 하는, 안정한 경구 투여가능한 약제학적 조성물:
    a. 2 내지 40℃의 온도 범위; 및
    b. 25℃±2℃ 또는 60%±5% 상대 습도(RH), 30℃±2℃ 또는 65%±5% 상대 습도, 40℃±2℃ 또는 75%±5% 상대 습도.
  29. 제28항에 있어서, 제조 시의 불순물 수준과 비교할 때 불순물이 5% (w/w) 이상 증가되지 않는 것을 특징으로 하는, 안정한 경구 투여가능한 약제학적 조성물.
  30. 제28항에 있어서, 제조 시의 불순물 수준과 비교할 때 불순물이 10% (w/w) 이상 증가되지 않는 것을 특징으로 하는, 안정한 경구 투여가능한 약제학적 조성물.
  31. 제28항에 있어서, 상기 조성물 중의 상기 화합물의 아세이(assay)는 10% (w/w) 이상 감소되지 않는 것을 특징으로 하는, 안정한 경구 투여가능한 약제학적 조성물.
  32. 제1항에 있어서, 상기 조성물의 용해 양상(dissolution profile)이 소정의 시간 간격에서 적어도 75%인 것을 특징으로 하는, 안정한 경구 투여가능한 약제학적 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 상기 시간 간격은 2년에 걸친 기간 동안의 범위인 것인 안정한 경구 투여가능한 약제학적 조성물.
  34. 제28항에 있어서, 상기 조성물의 제조시의 경도 양상과 비교할 때 경도 양상(hardness profile)의 차이가 1 ㎏/㎠ 이하인 것을 특징으로 하는, 안정한 경구 투여가능한 약제학적 조성물.
  35. 제28항에 있어서, 상기 조성물의 적어도 95% ± 2%가 적어도 6개월의 기간에 걸쳐 이하의 (a) 및 (b)를 포함하는 군으로부터 선택된 조건에 대한 노출에 대해서 미분해 상태(undegraded)로 유지되는 것을 특징으로 하는, 안정한 경구 투여가능한 약제학적 조성물:
    (a) 2 내지 8℃ 또는 25℃ 내지 40℃의 온도 범위; 및
    (b) 25℃±2℃ 또는 60%±5% 상대 습도(RH), 30℃±2℃ 또는 65%±5% 상대 습도, 40℃±2℃ 또는 75%±5% 상대 습도.
  36. 제28항에 있어서, 상기 조성물의 적어도 90% ± 2%가 적어도 6개월의 기간에 걸쳐 이하의 a 및 b를 포함하는 군으로부터 선택된 조건에 대한 노출에 대해서 미분해 상태로 유지되는 것을 특징으로 하는, 안정한 경구 투여가능한 약제학적 조성물:
    a. 2 내지 8℃ 또는 25℃ 내지 40℃의 온도 범위; 및
    b. 25℃±2℃ 또는 60%±5% 상대 습도(RH), 30℃±2℃ 또는 65%±5% 상대 습도, 40℃±2℃ 또는 75%±5% 상대 습도.
  37. 0.01% - 20% w/w의 IN-105; 10% - 60% w/w의 포화 혹은 불포화 C4 - C12 지방산, 그의 지방산 에스터 혹은 그의 염; 및 바인더, 가소제, 침투 증진제 및 가용화제를 포함하여 적어도 10% w/w의 붕해제, 10% w/w의 희석제, 0.5% w/w의 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3종의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 무정형의(amorphous) 분무건조된 입상체를 제조하는 방법으로서, 상기 IN-105는 인슐린 컨쥬게이트 또는 인슐린 유도체이며,
    a. 용매 중에서 양이온-인슐린 화합물 컨쥬게이트와 지방산 성분을 포함하는 용액 혹은 현탁액을 제조하는 단계;
    b. 실질적인 양의 상기 용매가 제거될 수 있는 조건 하에 챔버 내로 상기 용액을 분무하는 단계; 및
    c. 상기 양이온-인슐린 화합물 컨쥬게이트의 분무 건조된 입상체를 얻는 단계를 포함하는, 무정형의 분무건조된 입상체의 제조방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 지방산 성분은 C4 - C12 지방산 또는 이러한 지방산의 염을 포함하는 군으로부터 선택된 것인, 무정형의 분무건조된 입상체의 제조방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 지방산 성분은 카프르산 나트륨인 것인, 무정형의 분무건조된 입상체의 제조방법.
  40. 제37항에 있어서, 상기 용매는 물인 것인, 무정형의 분무건조된 입상체의 제조방법.
  41. 제37항에 있어서, 상기 용매 중에 IN-105와 지방산 성분을 포함하는 용액 혹은 현탁액은 희석제를 추가로 포함하는 것인, 무정형의 분무건조된 입상체의 제조방법.
  42. 제41항에 있어서, 상기 희석제는 만니톨인 것인, 무정형의 분무건조된 입상체의 제조방법.
  43. 제37항에 있어서, 상기 분무 건조된 입상체의 크기는 1 내지 100μm인 것인, 무정형의 분무건조된 입상체의 제조방법.
  44. 제37항에 있어서, 상기 IN-105를 포함하는 용액 혹은 현탁액은 80℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서 분무 건조되는 것인, 무정형의 분무건조된 입상체의 제조방법.
  45. 제37항에 있어서, 분무 건조에 이용되는 분사 압력(atomization pressure)이 0.5 ㎏/㎠ 내지 1.5 ㎏/㎠의 범위 내인 것인, 무정형의 분무건조된 입상체의 제조방법.
  46. 제37항에 있어서, 상기 IN-105의 분무건조된 조성물의 순도가 적어도 95%인 것인, 무정형의 분무건조된 입상체의 제조방법.
  47. 제37항에 있어서, 상기 IN-105의 분무건조된 조성물의 순도가 적어도 98%인 것인, 무정형의 분무건조된 입상체의 제조방법.
  48. 제37항에 있어서, 상기 IN-105의 분무건조된 조성물의 순도가 적어도 99%인 것인, 무정형의 분무건조된 입상체의 제조방법.
  49. 0.01% - 20% w/w의 IN-105; 10% - 60% w/w의 포화 혹은 불포화 C4 - C12 지방산, 그의 지방산 에스터 혹은 그의 염; 및 바인더, 가소제, 침투 증진제 및 가용화제를 포함하여 적어도 10% w/w의 붕해제, 10% w/w의 희석제, 0.5% w/w의 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3종의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고, 천연 인슐린과 비교해서 3배 저감된 분열촉진성(mitogenicity)을 나타내는 것을 특징으로 하며, 상기 IN-105는 인슐린 컨쥬게이트 또는 인슐린 유도체인 IN-105의 인슐린 분비촉진(insulinotropic) 약제학적 조성물.
  50. 제49항에 있어서, 0.01% - 20% w/w의 IN-105; 10% - 60% w/w의 포화 혹은 불포화 C4 - C12 지방산, 그의 지방산 에스터 혹은 그의 염; 및 바인더, 가소제, 침투 증진제 및 가용화제를 포함하여 적어도 10% w/w의 붕해제, 10% w/w의 희석제, 0.5% w/w의 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3종의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, IN-105의 인슐린 분비촉진 약제학적 조성물로서, 시험관내 또는 생체내 세포 증식을 천연 인슐린보다 적어도 20% ± 5% 저감시키는 것을 특징으로 하는, 인슐린 분비촉진 약제학적 조성물.
  51. 제49항에 있어서, 0.01% - 20% w/w의 IN-105; 10% - 60% w/w의 포화 혹은 불포화 C4 - C12 지방산, 그의 지방산 에스터 혹은 그의 염; 및 바인더, 가소제, 침투 증진제 및 가용화제를 포함하여 적어도 10% w/w의 붕해제, 10% w/w의 희석제, 0.5% w/w의 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3종의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 IN-105의 인슐린 분비촉진 약제학적 조성물로서, 시험관내 또는 생체내 세포 증식을 천연 인슐린보다 적어도 2% ± 0.5% 저감시키는 것을 특징으로 하는, 인슐린 분비촉진 약제학적 조성물.
  52. 제49항 내지 제 51항 중 어느 한 항에 있어서, 0.01% - 20% w/w의 IN-105; 10% - 60% w/w의 포화 혹은 불포화 C4 - C12 지방산, 그의 지방산 에스터 혹은 그의 염; 및 바인더, 가소제, 침투 증진제 및 가용화제를 포함하여 적어도 10% w/w의 붕해제, 10% w/w의 희석제, 0.5% w/w의 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3종의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, IN-105의 인슐린 분비촉진 약제학적 조성물로서, 천연 인슐린과 유사한 대사 효율을 나타내는 것을 특징으로 하는, 인슐린 분비촉진 약제학적 조성물.
  53. 제50항의 0.01% - 20% w/w의 IN-105; 10% - 60% w/w의 포화 혹은 불포화 C4 - C12 지방산, 그의 지방산 에스터 혹은 그의 염; 및 바인더, 가소제, 침투 증진제 및 가용화제를 포함하여 적어도 10% w/w의 붕해제, 10% w/w의 희석제, 0.5% w/w의 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3종의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 부형제가 컨쥬게이트의 분열촉진 잠재성(mitogenic potency)에 영향을 미치지 않는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  54. 삭제
  55. 삭제
  56. 삭제
  57. 삭제
  58. 삭제
  59. 삭제
  60. 삭제
  61. 삭제
  62. 삭제
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