KR100679677B1 - 생물학적 활성제의 점막흡수 증강을 위한 전달제 - Google Patents

생물학적 활성제의 점막흡수 증강을 위한 전달제 Download PDF

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Abstract

온혈동물에 생물학적 활성제의 점막 흡수 증강을 위해 개발된 전달제는 친수성 부위와 소수성 부위가 화학적으로 공유결합된 양친성 물질이다. 소수성 부위는 담즙산, 스테롤 또는 소수성 단미의 분자를 포함할 수 있다. 친수성 부위는 α-아미노산, 다이펩티드 또는 트리펩티드 또는 친수성 단미의 분자를 포함할 수 있다. 전달제는 구체적으로 예를 들면 Nα-데옥시콜릴-L-라이신-메틸에스테르를 들 수 있다. 점막 흡수 증강용 전달제는 생물학적 활성제와 물리적 복합체를 형성한 후 온혈동물에 투여한다. 상기의 전달제/생물학적 활성제 복합체는 경구 투여용으로 특히 유용하지만 다른 경로에 따른 투여도 가능하다.
전달제, 점막 흡수 증강제, 생체이용률

Description

생물학적 활성제의 점막흡수 증강을 위한 전달제{Delivery Agents for Enhancing Mucosal Absorption of Biologically Active Agents}
도 1은 Nα-데옥시콜릴-L-라이신-메틸에스테르의 화학구조식이다.
도 2a 및 2b는 Nα-데옥시콜릴-L-라이신-메틸에스테르/인슐린 복합체를 12 시간 절식한 후 스트렙토조신으로 유도된 제 1형 당뇨 쥐 모델에 경구 투여한 후, 질병 동물 모델의 혈당 수치 (ONETOUCH　 글루코스 모니터링 카드로 측정)와 점막 흡수된 혈장 인슐린 수치 (인슐린 RIA (radioimmuno assay) 정량분석법으로 측정) 변화를 시간 경과에 따라 나타낸 그래프이다. 그래프 중, 42 U/kg 인간 인슐린 (○); 42 U/kg 인간 인슐린 + 0.75 mg/kg Nα-데옥시콜릴-L-라이신-메틸에스테르 (●); 42 U/kg 인간 인슐린 + 1.5 mg/kg Nα-데옥시콜릴-L-라이신-메틸에스테르 (■); 42 U/kg 인간 인슐린 + 3.0 mg/kg Nα-데옥시콜릴-L-라이신-메틸에스테르 (□)로 나타내었다.
도 3은 시간 ‘0’에서 인슐린과 Nα-데옥시콜릴-L-라이신-메틸에스테르/인 슐린 복합체를 각각 제 1형 당뇨 쥐 모델에 경구 투여 후 1.5g/kg의 액상 글루코스(화살표) 투여 전후의 시간에 따른 혈당 수치 변화를 경구 당부하 검사 (Oral glucose tolerance test; OGTT)를 통하여 관찰한 그래프이다. 그래프 중, PBS 중 42 U/kg 인간 인슐린 (●); 42 U/kg 인간 인슐린 + 1.5 mg/kg Nα-데옥시콜릴-L-라이신-메틸에스테르 (○)로 나타내었다.
도 4는 천연 인슐린(●)과 Nα-데옥시콜릴-L-라이신-메틸에스테르/인슐린 (○) 복합체의 분해효소에 대한 안정성을 관찰한 그래프이다.
도 5는 전달제, Nα-데옥시콜릴-L-라이신-메틸에스테르, 가 인슐린 응집도의 변화에 미치는 영향을 관찰한 그래프이다. 그래프 중, 0.18 mM 인슐린 (●); 0.18 mM 인슐린 + 0.18 mM Nα-데옥시콜릴-L-라이신-메틸에스테르 (○); 0.18 mM 인슐린 + 0.37 mM Nα-데옥시콜릴-L-라이신-메틸에스테르 (▼); 0.18 mM 인슐린 + 0.55 mM Nα-데옥시콜릴-L-라이신-메틸에스테르 (▽); 0.18 mM 인슐린 + 27 mM Nα-데옥시콜릴-L-라이신-메틸에스테르 (■); 0.18 mM 인슐린 + 37 mM Nα-데옥시콜릴-L-라이신-메틸에스테르 (□) 로 나타내었다.
도 6은 Nα-데옥시콜릴-L-라이신-메틸에스테르가 저분자량 헤파린 (LMWH)의 경구 투여 후 점막 흡수 증가에 미치는 영향을 혈장 저분자량 헤파린 (antiFXa kit를 이용한 정량분석) 농도를 측정하여 관찰한 그래프이다. 그래프 중, LMWH 20 mg/kg (○); LMWH 20 mg/kg + Nα-데옥시콜릴-L-라이신-메틸에스테르 20 mg/kg (●)으로 나타내었다.
본 발명은 생물학적 활성제, 특히 약물 치료제의 효율적인 약물 전달을 위한 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 경구 또는 다른 경로로 생물학적 활성제를 투여 후 이의 점막 흡수를 증가시킬 수 있는 합성 약물 전달제를 그 구성으로 한다. 또한, 본 발명은 상기 조성물의 제조 방법 및 투여 방법에 관한 것이다.
일반적으로 생물학적 활성제는 생물학적, 화학적 또는 물리적인 장벽으로 인하여 약물의 효율적인 전달이 매우 어렵다. 일반적으로, 상기의 장벽은 전달이 발생하는 환경에 의해 형성되거나, 전달 표적 환경 또는 표적 그 자체에 의해 형성된다. 생물학적 활성제는 상기의 장벽에 특히 취약하다. 치료제의 전달에 있어서 신체가 상기 장벽으로 작용한다. 피부 및 여러 가지 기관막 등의 물리적 장벽에 대해 소정의 활성제는 비교적 비투과적이라 할지라도, 순환계 등의 표적에 도달하기 전에 선회하여 통과하여야 한다.
경구 투여는 인간을 포함한 동물에 생물학적 활성제를 투여하는 경로 중 가장 이상적인 경로이지만, 대부분의 활성제가 경구 투여 후 다양한 장벽으로 인하여 매우 제한적인 흡수율을 보여 이의 효율적인 전달이 어려운 실정이다. 일반적으로, 경구투여로 적절하지 않은 다수의 제제 중에는 예를 들면, 인슐린, 칼시토닌, 성장호르몬 및 글루카곤 유사 펩티드-1 등의 생물학적 활성 펩티드; 특별히 한정되지는 않지만, 헤파린 및 헤파리노이드를 포함한 뮤코폴리사카라이드 및 폴리사카라이드; 항생제; 및 기타 유기 물질 등을 들 수 있다. 상기의 제제들은 위장관내 (gastrointestinal; GI)에서 산 가수분해되어 또는 효소에 불안정하여 또는 제제 자체의 전하로 인하여 경구 투여 후 흡수율이 매우 낮고 또는 제제 자체가 위장 내에서 전혀 흡수되지 않는 구조를 이루고 있다.
다양한 기 개발된 약물 전달제는 대부분이 소수성인 물질인 반면 대부분의 생물학적 활성제는 친수성을 가지고 있다. 이와 같이, 전달제와 생물학적 활성제의 용해도의 차이가 크면, 상업적으로도 응용가능한 제형을 개발하는데 많은 어려움이 따른다. 이에 약물 전달제의 용해도를 생물학적 활성제의 용해도에 적절히 맞출 수 있다면 이의 생체이용률은 증가할 것이다.
많은 생물학적 활성제는 높은 친수성을 나타내기 때문에 경구 투여 후 위장내에서 낮은 흡수율을 보이며 결론적으로 낮은 생체이용률을 나타낸다. 이에 생물학적 활성제 자체를 화학적으로 개질하여 생물학적 활성제 자체의 소수성을 높여 주어 생체이용률을 증가시킬 수 도 있디만, 이는 물질의 합성과 제조공정에 비용이 매우 많이 소모된다. 이에 화학적인 개질이 아닌 단순한 물리적 결합으로 친수성의 생물학적 활성제에 소수성을 부여할 수 있는 약물전달제가 개발된다면 생물학적 활성제의 높은 생체이용률을 얻을 수 있음과 동시에 간단한 제조공정으로 많은 비 용 절감 효과를 기대할 수 있을 것이다.
전달제를 단순히 상기 생물학적 활성제와 혼합하는 것에 의해 천연 생물학적 활성제의 친유성을 증가시키는 경우, 생체이용률을 높일 수 있음과 동시에 제조공정이 간단하기 때문에 비용을 절감시킬 수 있다.
일반적인 경구용 약물전달제의 1회 복용량은 상당히 높기 때문에, 경구 투여 후 상당량의 전달제가 생리학적인 조건하에서 침전되어 더 이상 생물학적 활성제의 경구 흡수 촉진제로서의 역할을 수행하지 못하며 침전된 전달제는 자칫 심각한 독성을 나타낼 수도 있다. 이에 상당히 낮은 복용량의 약물 전달제를 개발 할 수 있다면, 보다 낮은 독성과 함께 효율적인 생물학적 활성제의 전달에 이바지 할 수 있을 것이다.
일반적으로, 생리학적인 조건하에서 전달제는 생물학적 활성제와 반응을 하지 않는데, 이는 생물학적 활성제를 전달하기 위해서는 상당량의 전달제 및/또는 촉진제가 의례 필요하기 때문이다. 전달제와 생물학적 활성제의 반응을 증가시키게 되는 경우, 훨씬 더 낮은 전달제 농도에서 상기의 전달은 보다 효과적으로 이루어지게 된다. 생물학적 활성제의 막 투과성을 증가시키기 위해서는 생물학적 활성제의 유효 전하를 보존하거나 조절하는 것이 중요하다. 전달제와 생물학적 활성제를 단순히 혼합하는 것에 의해 생물학적 활성제의 알짜 전하를 전달제가 제어할 수 있다면, 상기의 전달은 보다 효과적으로 이루어지게 된다.
GI 경로에서나 조직 표면에서의 단백질가수분해(proteolysis)에 있어서, 생물학적 활성제의 안정성은 전달 효능의 중요한 기여 인자일 수 있다. 그러므로, 단백질 가수분해시 전달제가 생물학적 활성제의 안정성을 증가시킬 수 있다면 상기의 전달은 보다 효과적으로 이루어지게 된다.
생물학적 활성제 (특히 펩티드 및 단백질 의약)의 응집도가 높으면, 경구 투여 후의 생체이용률은 낮아지게 된다. 그러므로, 전달제가 이러한 응집도를 변화시킬 수 있다면, 상기의 전달은 보다 효과적으로 이루어지게 된다.
따라서, 본 발명의 목적은 상기의 문제점을 극복하기 위하여 상기 생물학적 활성제의 분해 및 불활성화를 억제시키고, 용해도의 문제점을 감소시키며, 생물학적 활성제와 전달제 간의 반응을 증가시키며, 정전기적 전하를 조절하고, 생물학적 활성제의 친유성을 증가시키며, 또한 생물학적 활성제의 응집도를 변화시킴으로써 생물학적 활성제를 보다 효과적으로 전달하기 위한 조성물 및 전달 방법을 제공하기 위한 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 생물학적 활성제의 분해 및 불활성화를 억제시키는 것을 특징으로 하는 생물학적 활성제 전달용 조성물 및 그 방법을 제공한다.
또한, 상기의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 용해도의 문제점을 감소시 키고 생물학적 활성제와 전달제 간의 반응을 증가시키는 것을 특징으로 하는 생물학적 활성제 전달용 조성물 및 그 방법을 제공한다.
또한, 상기의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 생물학적 활성제의 정전기적 전하를 조절할 수 있는 것임을 특징으로 하는 생물학적 활성제 전달용 조성물 및 그 방법을 제공한다.
또한, 상기의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 생물학적 활성제의 친유성이 증가된 것임을 특징으로 하는 생물학적 활성제 전달용 조성물 및 그 방법을 제공한다.
또한, 상기의 목적을 당성하기 위하여 본 발명은 생물학적 활성제의 응집도를 변화시킬 수 있는 것임을 특징으로 하는 생물학적 활성제 전달용 조성물 및 그 방법을 제공한다.
또한, 상기의 목적 및 다른 목적은 생물학적 활성제를 온혈동물에 전달하기 위한 전달제를 제공함으로써 달성될 수 있는 것으로, 상기 전달제는 (1) 담즙산, 스테롤, 이들 담즙산 및 스테롤 유도체 및 분자량이 500 달톤 이하의 단미의 소수성 분자들로 구성된 군으로부터 선택된 소수성 부위와, (2) 상기 소수성 부위와 공유결합하고 양전하 또는 음전하를 띠거나 또는 이들의 염의 형태인 친수성 부위를 포함하여 이루어진 것임을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 친수성 부위는 구체적으로 예를 들면, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 아스파틱산 또는 글루탐산 등의 α-아미노산; 다이펩티드 또는 트리펩티드; 및 분자량이 약 100~3,000 정도의 친수성 단미의 분자들을 포함할 수 있다. 전달제는 구체적으로 예를 들면, 분자량이 대략 400~4,000 달톤의 분자를 가질 수 있다. 본 발명에 따른 전달제는 구체적으로는 Nα-데옥시콜릴-L-라이신-메틸에스테르이다.
본 발명의 다른 일실시예에 있어서, 본 발명은 생물학적 활성제 및 전달제의 혼합물을 함유한 조성물을 포함하며, 이때 상기 전달제는 (1) 담즙산, 스테롤, 이들 담즙산 및 스테롤 유도체 및 분자량이 500 달톤 이하의 단미의 소수성 분자들로 구성된 군으로부터 선택된 소수성 부위와 (2) 상기 소수성 부위와 공유결합하고 양전하 또는 음전하를 띠거나 또는 이들의 염의 형태인 친수성 부위를 포함하여 이루어진 것임을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 생물학적 활성제는 구체적으로 예를 들면, 인간 성장호르몬, 재조합 인간 성장호르몬, 소 성장호르몬, 돼지 성장호르몬, 성장호르몬-방출호르몬, α-인터페론, β-인터페론, γ-인터페론, 인터루킨-1, 인터루킨-2, 인슐린, 돼지 인슐린, 소 인슐린, 인간 인슐린, 인간 재조합 인슐린, 인슐린 유사 성장인자 (Insulin-like Growth Factor; IGF), 인슐린 유사 성장인자-1 (IGF-1), 글루카곤 유사 펩티디-1 (GLP-1), 헤파린, 미분획 헤파린, 헤파리노이드, 더마탄, 콘드로이 틴, 저분자량 헤파린, 펜타사카라이드, 칼시토닌, 연어 칼시토닌, 뱀장어 칼시토닌, 인간 칼시토닌, 에리스로포에틴, 심방 이뇨인자, 항원, 단일클론 항체, 소마토스타틴, 프로테아제 억제제, 아드레노코르티코트로핀, 고나도트로핀 방출호르몬, 옥시토신, 류틴화호르몬-방출호르몬, 여포자극호르몬, 글루코시리브로시다아제, 트롬보프로틴, 퓨그라스팀, 프로스타글란딘, 사이클로스포린, 바소프레신, 크로몰린 소디움, 소디움 크로모글리케이트, 다이소디움 크로모글리케이트, 반코마이신, 파라티로이드 호르몬, 파라티로이드 호르몬 단편, 데스페리옥사민, 항생균제, 항진균제 및 비타민; 유사체, 단편, 모방제 및 이들의 폴리에틸렌글리콜-개질 유도체; 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있으나, 보다 바람직하게는 인슐린, 저분자량 헤파린 및 칼시토닌이다. 또한, 본 발명의 조성물에는 부형제, 희석제, 붕해제, 윤활제, 가소제, 착색제 및 이들의 혼합물을 첨가하여 조제할 수 있다.
본 발명의 또 다른 일실시예는 온혈동물에 전달될 수 있는 생물학적 활성제의 제형인 것으로, 상기 제형은 상기 생물학적 활성제 및 전달제의 혼합물을 함유한 것으로서, 상기 전달제는 (1) 담즙산, 스테롤, 이들 담즙산 및 스테롤 유도체 및 분자량이 500 달톤 이하의 단미의 소수성 분자들로 구성된 군으로부터 선택된 소수성 부위와 (2) 상기 소수성 부위와 공유결합하고 양전하 또는 음전하를 띠거나 또는 이들의 염의 형태인 친수성 부위를 포함하여 이루어진 것임을 특징으로 한다. 상기 제형은 정제, 갭슐제, 산제, 액제, 또는 유화제일 수 있다.
본 발명의 또 다른 일실시예는 온혈동물에 생물학적 활성제를 투여하기 위한 방법으로, 상기 방법은 상기 생물학적 활성제 및 전달제의 혼합물을 함유한 조성물 을 투여하는 것을 특징으로 하는 방법으로서, 상기 전달제는 (1) 담즙산, 스테롤, 이들 담즙산 및 스테롤 유도체 및 분자량이 500 달톤 이하의 단미의 소수성 분자들로 구성된 군으로부터 선택된 소수성 부위와 (2) 상기 소수성 부위와 공유결합하고 양전하 또는 음전하를 띠거나 또는 이들의 염의 형태인 친수성 부위를 포함하여 이루어진 것임을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 바람직한 투여 경로는 경구 투여 및 제주 회장(回腸)내(intra-jeju-ileum) 투여인 것을 특징으로 한다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
먼저, 치료제 전달을 목적으로 한 본 발명의 조성물 및 방법을 개시 및 기술하기 전에 요해하여야 할 점은 본 발명이 본 발명에 개시된 구성, 제조 방법 및 물질에 특별히 국한되지 않으며 이들을 다소 변형하여 응용할 수 있다는 점이다. 또한, 본 발명의 명세서에 사용되는 용어는 구체적인 실시예만을 기술할 목적으로 사용된 것이며 본 발명을 제한할 목적으로 사용된 것은 아니다. 즉, 본 발명의 범위는 오로지 본 발명의 청구범위 및 그 균등범위로 해석되어야 한다.
본 발명의 배경기술 및 그 실시예와 관련하여 상세한 설명을 제공하기 위해 인용된 간행물 및 기타 참고자료는 인용에 의하여 본 명세서에 삽입된다. 본 명세서에 인용된 참고자료는 본 발명의 출원일 전에 개시된 것만을 다룬다. 본 발명자들의 발명이 개시된 자료보다 선행하여 발명된 선발명으로서의 권리를 가지는 것으 로 이해되어서는 안된다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 단수형의 "하나(a/an)", 및 "상기(the)"는 해당 문단에서 특별히 기술하지 않는 한 복수개의 대상을 지칭하는 것으로 해석될 수 있음을 유념하여야 한다. 그러므로, 예를 들면, "하나의 생물학적 활성제를 포함한 제형"인 경우는 두개 또는 그 이상의 생물학적 활성제를 포함한 제형을 포함할 수 있고, "하나의 α-아미노산"인 경우는 두개 또는 그 이상의 α-아미노산을 포함할 수 있으며, "하나의 양전하를 띤 기"는 두개 또는 그 이상의 양전하를 띤 기를 포함할 수 있는 것으로 해석될 수 있다.
본 발명의 명세서 및 청구범위에서 사용된 용어는 하기의 정의에 따른다.
본 명세서에서 사용된 "포함하는(comprising)", "포함하는(including)" "함유하는(containing)", "~을 특징으로 하는(characterized by)" 및 이들과 문법적으로 동일성을 갖는 용어는 추가적인 요소, 언급되지 않은 요소 또는 방법적인 공정을 배제하지 않는 포괄적(inclusive)이거나 제한이 없는(open-ended) 용어를 가리킨다. 상기의 "포함하는(comprising)"은 보다 더 한정적인 용어인 "구성되는(consisting of)" 및 "본질적으로 구성되는(consisting essentially of)"을 포함하는 것으로 해석된다.
본 명세서에서 사용된 "구성되는" 및 이와 문법적으로 동일성을 갖는 용어는 청구범위에서 특정하지 않은 요소, 단계 또는 구성성분은 배제된다는 의미이다.
본 명세서에서 사용된 "본질적으로 구성되는" 및 이와 문법적으로 동일성을 갖는 용어는 특정의 물질이나 단계 및 청구된 발명의 기본적이고 신규한 특징 또는 특징들에 물질적으로 영향을 미치지 않는 물질이나 단계에 의해서만 발명의 범위가 제한된다는 의미이다.
본 명세서에서 사용된 "담즙산"은 특별히 한정되지는 않지만, 바람직하게는 콜릭산, 데옥시콜릭산, 체노데옥시콜릭산, 리쏘콜릭산, 우르소콜릭산, 우르소데옥시콜릭산, 이소우르소데옥시콜릭산, 라고데옥시콜릭산, 글라이코콜릭산, 타우로콜릭산, 글라이코데옥시콜릭산, 글라이코체노데옥시콜릭산, 디하이드로콜릭산, 하이오콜릭산 및 하이오데옥시콜릭산을 포함한 천연 또는 합성의 스테로이드, 콜라닉산의 유도체를 가리킨다.
본 명세서에서 사용된 "스테롤'은 특별히 한정되지는 않지만, 바람직하게는 콜레스테롤, 코프로스탄올, 콜레스테롤, 에피콜레스테롤, 에르고스테롤 및 에르고칼시페롤을 포함한 스테로이드와 구조적으로 연관이 있는 알코올을 가리킨다.
본 명세서에서 사용된 "개질된 펩티드 (modified peptide)"는 합성된 다이펩티드 또는 트리펩티드로서 생체활성 물질과 물리적 이온결합을 이룰 수 있으며 생체 내에서 높은 용해도를 나타내기 위한 양전하 또는 음전하를 가지고 잇다. 당업계의 기술전문가들에게 잘 알려진 바와 같이, 불필요한 부반응을 피하고, 치료제의 전달 효율을 높이기 위해서 보호기(protecting group)를 사용할 수 있다. 또한, 개질된 단백질로 펩티드 등의 에스테르기를 고려할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "단미의 약품(small chemical)" 또는 "단미의 분자(small molecule)"는 적당한 염과 전하를 띤 관능기를 포함한 대략 100~3,000 정도의 분자량을 갖는 화학약품을 가리킨다.
본 명세서에서 사용된 "약학적으로 허용가능한"은 생리학적 내성을 가지며, 인체에 투여시 일반적으로 알레르기나 위산 역류, 현기증 등의 부작용이 발생하지 않는 물질 및 조성물을 가리킨다. 또한, 본 명세서에서 사용된 "약학적으로 허용가능한"은 연방 또는 주 정부 또는 미국약전에 기재된 기관 또는 기타 통상적인 약전 규제기관에 의해 동물용으로, 특히 인체용으로 승인된 것을 가리킨다.
본 명세서에서 사용된 "유효량"은 의학치료시 바람직한 국부적인 또는 체계적인 효과 및 효능을 유의적인 이득/위험 비율로 제공하는 의약 또는 약리학적 활성제의 비독성적이면서도 충분한 양을 가리킨다.
본 명세서에서 사용된 "희석제"는 정제가 투여되기 용이한 크기로 압착시킬 목적으로 제형 부피를 늘리기 위해 첨가되는 비휘발성 물질을 가리킨다. 일반적으로 사용되는 희석제는 인산칼슘, 황산칼슘, 락토오스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 건조 녹말, 분당(powdered sugar), 실리카 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "붕괴제" 또는 "붕해제"는 정제가 투여된 후 용이하게 해산되거나 분산되는 물질을 가리킨다. 붕해제로 제공되는 물질은 화학적으로 녹말, 점토, 셀룰로오스, 알긴 또는 검으로서 분류된다. 또한, 기타 붕해제는 메틸셀룰로오스, 한천(agar), 벤토나이트, 셀룰로오스 및 모제품(wool product), 천연 스폰지, 양이온교환수지, 알기닉산, 구아검, 시트러스 펄프, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "윤활제(lubricant)"는 정제로 제조시 다양한 기능: 정제 과립화 유속 개선 기능; 다이(die) 및 펀치(punch) 표면과 상기 정제와의 유 착 방지 기능; 입자간 마찰 감소 기능; 및 다이공동(die cavity)으로부터 정제의 용이한 배출 기능을 수행하는 물질을 가리킨다. 일반적으로 사용되는 윤활제는 예를 들면, 탈크, 마그네슘스테아레이트, 칼슘스테아레이트, 스테아릭산 및 수소화된 식물성 오일 등을 들 수 있다. 윤활제의 적량은 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량% 범위가 적당하다.
본 명세서에서 사용된 "착색화 제제(coloring agent)" 또는 "착색제(colorant)"는 정제를 보기 좋게 만드는 것으로, 제조자에게는 그 제조시의 제품관리에 도움이 되고, 소비자에게는 제품을 인식하는데 도움을 주는 제제를 가리킨다. 인가를 받아 인증을 받은 수용성 FD&C 염료, 이들의 혼합물 또는 이들에 상당하는 레이크(lake)를 색상 정제(color tablet)에 사용할 수 있다. 색상 레이크(color lake)는 중금속의 가수 산화물(hydrous oxide)에 수용성 염료를 흡착시킨 조합물로서 염료의 불용성 형태가 된다.
본 명세서에서 사용된 "향미료(flavoring agent)"는 치료제의 불쾌한 맛을 차단하기 위한 제제이다. 향미료는 간단한 에스테르, 알코올 및 알데하이드로부터 카르보하이드레이트 및 복합체인 휘발성 오일에 이르기까지 매우 다양한 화학 구조를 가질 수 있다. 바람직게는 여러 가지 종류가 있지만 합성 향미료가 요즘 통용되고 있다.
본 발명에 적당한 생물학적 활성제로는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 단백질, 폴리펩티드, 펩티드, 호르몬, 폴리사카라이드 및 무코폴리사카라이드 및 이들의 혼합물, 탄수화물, 지방, 기타 유기 화합물 및 자체로는 위장관막을 통과하 지 못하고/또는 특이 화합물로 위장관 경로 중의 산 및 효소에 의해 화학적 및/또는 효소 절단에 민감한 화합물 또는 이들의 조합으로 이루어진 물질을 들 수 있다.
생물학적 활성제는 더욱 구체적으로 예를 들면, 합성이나 천연의 또는 이들의 재조합원: 인간 성장호르몬 (rGH), 재조합 인간 성장호르몬 (rhGH), 소 성장호르몬 및 돼지 성장호르몬을 포함한 성장호르몬; 성장호르몬-방출호르몬; α-, β-, 및 γ-인터페론을 포함한 인터페론; 인터루킨-1; 인터루킨-2; 소, 돼지, 인간 및 인간 재조합 인슐린을 포함하고, 선택적으로는 나트륨, 아연, 칼슘 및 암모늄 이온을 포함하는 인슐린; IGF-1을 포함한 인슐린 유사 성장인자; 미분획 헤파린, 헤파리노이드, 더마탄, 콘드로이틴, 저분자량 헤파린, 극저분자량 헤파린, 및 펜타사카리이드를 포함한 초저분자량 헤파린을 포함한 헤파린; 연어, 뱀장어 및 인간 칼시토닌을 포함한 칼시토닌; 에리스로포에틴; 심방 이뇨인자; 항원; 단일클론 항체; 소마토스타틴; 프로테아제 저해제; 아드레노코르티코트로핀, 고나도트로핀 방출 호르몬; 옥시토신; 류틴화 호르몬-방출호르몬; 여포자극호르몬; 글루코시리브로시다아제; 트롬보포에틴; 필그라스팀; 프로스타글란딘; 사이클로스포린; 바소프레신; 크로몰라인 소디움 (소디움 또는 다이소디움 크로모글라이케이트); 반코마이신; 데스페록사민 (DFO); 단편을 포함한 파라티로이드 호르몬 (PTH); 항진균제를 포함한 항생균; 비타민; 유사체, 단편, 모방약; 또는 상기 치료제들 중 어느 하나의 폴리(에틸렌 글리콜)-결합형 (페길화된) 버전(version)을 들 수 있다.
본 발명에 따른 전달제는 구체적으로 예를 들면, 친수성 부위와 공유결합된 소수성 부위를 포함한다. 상기 소수성 부위는 담즙산 잔기, 스테롤 잔기 또는 소수성 단 미의 분자를 포함한다. 상기 소수성 부위는 (1) 상기 전달제와 치료학상 활성제와 이온결합을 한 후 치료학상 활성제의 친유성이 증가되어 복합체를 형성하고, (2) 상기 복합체의 소수성 부분을 제공함으로써 상기 복합체의 미립자 구조를 형성하도록 도와주며, (3) 고응집성 단백질 형태를 탈응집시키며, 및 (4) 담즙산 수송체 등의 소정의 수송체에 의해 인식될 수 있어 상기 복합체를 용이하게 흡수할 수 있게 된다. 상기 친수성 부위는 개질된 펩티드, 단미의 전하를 띤 분자, 스퍼리딘 유도체 및 에틸렌다이아민테트라아세틱에시드 (EDTA) 및 다이에틸렌 트리아민펜타아세틱에시드 (DTPA) 등의 킬레이트화제(chelating agent) 등을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 상기 친수성 부위는 (1) 양이온성 또는 음이온성 및/또는 주피터 이온일 수 있다. 상기 친수성 부위는 상기 전달제의 전하를 띤 부위를 제공함으로써 상기 치료학적 활성제와 정전기적으로 상호작용 할 수 있고, (2) 염의 형태를 형성하므로써 상기 전달제의 용해도를 증가할 수 있으며, (3) 다이(di-)및 트리(tri-) 펩티드 수송체 등의 소정의 수송체에 의해 인식되어 상기 복합체를 용이하게 흡수할 수 있게 된다.
개질된 펩티드가 상기 소장 내에서 각종 다양한 경구형 펩티드 유사 의약 흡수 효능을 조절할 수 있는 다이- 및 트리- 펩티드 수송체 (PEPT1 및 PEPT2)에 의해 인식될 수 있다.
담즙산과 개질된 펩티드 간의 접합으로 제조된 전달제는 펩티드 수송체에 이해 인식될 수 있고, 또한 위장관 (GI) 막 내 각종의 전달제/생물학적 활성제 복합체의 효과적인 흡수를 조절하는 답즙산 수송체에 의해 인식될 수 있다.
본 발명에 따른 양전하를 띤 전달제는 구체적으로 수용성이면서 양의 전하를 띤다. 본 발명에 사용할 수 있는 양전하를 띤 전달제는 하기 식의 제제이나, 이에 한정되지 않는다.
X-Y-R
식중, X는 담즙산 또는 스테롤 잔기 또는 분자량이 500 달톤 이하의 단미의 소수성 분자를 포함한 소수성 부위를 가리키고, Y는 양전하를 띤 분자를 포함한 친수성 부위로, 특별히 제한되지는 않으나, 예를 들면 양전하를 띤 α-아미노산 (Lys, Arg, 및 His); Lys, Arg, 또는 His를 함유한 다이- 또는 트리- 펩티드; 스퍼미딘 및 스퍼민 등의 폴리아민; 및 양의 전하를 띤 알킬 사슬 유도체; 또는 이들의 조합을 들 수 있다. 이때 상기 양의 전하는 1차, 2차, 3차 및/또는 적절한 염을 가질 수 있는 4차 아민과 같은 적절한 관능기에 의해 제공될 수 있음며, R은 상기 적절한 관능기로서, 예를 들면 -OCH3, -OCH2CH3, -OH, -O-Na +, -SO3-, 또는 적절한 염을 소유한 NH2 를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 음전하를 띤 전달제는 구체적으로는 수용성이면서 음전하를 띤 제제이다. 예를 들면, 본 발명에 이용될 수 있는 음전하를 띤 제제로는 특별히 제한되지 않지만, 하기 식을 가진 제제를 포함한다.
X-Y'-R
식중, X는 담즙산 또는 스테롤 잔기 또는 분자량이 500 달톤 이하인 단미의 소수성 분자를 포함한 소수성 부위를 가리키고, Y'은 음전하를 띤 분자를 포함한 친수성 부위로서, 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면 음전하를 띤 α-아미노산 (Glu 및 Asp); Glu 또는 Asp를 함유한 다이- 또는 트리- 펩티드; DTPA 또는 EDTA 등의 음전하를 띤 킬레이트화제; 또는 이들의 조합, 이때 상기 음전하는 -COOH 또는 적절한 염을 가질 수 있는 -SO3 - 등의 적절한 관능기에 의해 제공되며, R은 상기 적절한 관능기로서, 예를 들면 -OCH3, -OCH2CH3, -OH, -O-Na +, -SO3-, 또는 NH2 를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 전달제는 상기 소수성 및 친수성 부위를 서로 접합시켜 합성할 수 있다. 예를 들면, 상기 소수성 부위 또는 상기 친수성 부위가 활성화된 다음 다른 부위와 반응할 수 있다. 상기한 일련의 과정을 구체적으로 예를 들면, 담즙산의 숙신이미도 유도체를 형성한 다음, 상기 활성 담즙산과 α-아미노, 다이펩티드 또는 트리펩티드와 반응해서 포합체(conjugate)를 형성하는 것이다. 친수성 부위 또는 소수성 부위을 활성화키는 단계를 구체적으로 예를 들면, 티오닐클로라이드를 가진 카르복실릭에시드기를 활성화시킨 다음, 상기 에시드클로라이드를 반응성 아민, 알코올, 티올, 그라이나드(Grignard) 시약 등과 반응시켜 아미드, 에스테르, 티오에스테르, 케톤 또는 기타 상기 포합체와 접합된 결합를 형성한다. 이와 마찬가지로, 술포닉에시드기가 티오닐 클로라이드와 함께 활성화되어 술포닐클로라이드기를 형성한 다음, 아민, 알코올 등과 반응해서 술폰아미드, 술포네이트 에스테르 또는 기타 결합을 형성할 수 있다. 미국 등록특허 제5,618,433호에는 상기 결합을 갖는 제형에 대하여 개시하고 있다. 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 상기 소수성 부위 또는 친수성 부위를 반응성 -NH2, -OH, -SH 또는 MgX 부위를 함유하도록 개조하여 상기 소수성 부위가 상기 친수성 부위와 용이하게 결합될 수 있도록 한다. 더욱이, 이형이중관능성 접합기(heterobifunctional linker) 등의 접합기를 상기 소수성 부및 친수성 부위를 서로 접합시키는데 사용할 수 있다. 상기 접합기는 당업계에서서는 잘 알려져 있으며 상업적으로 입수가능하다.
제형
본 발명의 조성물은 하나 또는 그 이상의 생물학적 활성제를 포함할 수 있다. 본 발명의 일실시예에 있어서, 투여전에 본 발명의 전달제를 상기 생물학적 활성제와 간단히 혼합하여 사용할 수 있다. 상기 전달제의 수용액을 상기 활성 성분의 수용액을 투여 바로 직전에 혼합하여 조제할 수 있다.
또한, 상기 전달제 및 생물학적 활성제를 상기 제형 공정 시에 혼합할 수도 있다. 상기 용액은 약리학적으로 유용한 첨가제를 함유할 수도 있다.
안정화 첨가제(stabilizing additive) 상기 전달제 용액에 첨가할 수 있다. 몇몇 생물학적 활성제와 함께 상기 첨가제를 첨가하는 경우 용액내 상기 제제의 안정성 및 분산성을 촉진시킬 수 있다. 상기 안정화 첨가제는 약 0.1 ~ 50% (w/v) 범위의 농도에서 사용할 수 있으나, 보다 바람직하게는 약 1% (w/v) 이다. 상기 안정화 첨가제로는 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 프로필렌 글리콜, Tween ™ 계면활성제, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 및 디메틸설폭사이드 (DMSO), 알코올, 카르복실릭에시드 및 이들의 염 등의 유기용매를 들 수 있다.
생물학적 활성제의 일회 투여량이란 상기 특정의 생물학적 활성제의 목적을 달성하기에 유효한 양을 가리킨다. 당업계의 기술전문가는 상기 유효량을 용이하게 결정할 수 있다. 일반적으로, 상기 조성물의 양은 약리학적 또는 생물학적 유효량이다. 그러나, 상기 조성물이 예를 들면 고형제, 캡슐제, 정제 또는 산제, 유화제, 또는 액제 등의 단위 제형으로 사용되는 경우, 상기 양은 약리학적 또는 생물학적 유효량보다 적은 양일 수 있다. 이는 상기 단위 제형이 여러 가지의 전달제 또는 생물학적 활성제 조성물을 함유할 수 있거나, 약리학적 또는 생물학적 유효량을 따로 함유할 수 있다. 그 다음, 상기 유효 전량을 생물학적 또는 약리학적 생물학적 활성제의 약리학적 또는 생물학적 활성량을 함유하는 누적 단위제형으로 투여할 수 있다.
당업계의 기술전문가라면 생물학적 활성제의 전량을 결정할 수 있다. 그러나, 현재까지 개시된 전달제가 우수한 전달 효능을 제공하기 때문에, 종래의 단위 제형 또는 전달 체계에서 사용된 것보다 더 적은 양의 생물학적 활성제를 개체에 투여해도, 동일한 혈액 수치 및 생물학적 효과를 달성할 수 있다.
본 발명의 조성물에 있어서 전달제의 양은 특정의 생물학적 활성제의 전달에 유효한 양으로서, 당업계에의 기술전문가에게 알려진 방법에 의해 특정의 전달제 또는 생물학적 활성제에 대한 실험을 수행하지 않고 결정할 수 있다. 그러므로, 본 발명에 따른 조성물에 있어서 전달제의 양은 특정의 전달 경로에 의해 상기 생물학적 활성제의 전달에 유효한 양일 수 있다.
또한, 단위 제형은 부형제, 희석제, 붕해제, 유화제, 착색제, 향미제 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물 또는 단위 제형은 경구, 결장내 또는 십이지장내 투여될 수 있다. 특히, 본 발명의 조성물은 으례 경구전달될 수 없는 경구 투여 활성제로 유용하다.
또한, 본 발명의 전달 조성물은 하나 또는 그 이상의 효소 저해제를 포함할 수 있다. 상기의 효소 저해제는 특별히 제한되지 않으나, 액틴오닌 (H. Umezawa et al. Production of actinonin, an inhibitor of aminopeptidase M, by atinomycetes, 38 J. Antibiot (Tokyo) 1629-1630 (1985)), 또는 에피액틴오닌 및 이들의 유도체 등의 화합물을 포함한다.
본 발명의 조성물은 인간을 포함한 동물에게 투여하기 위한 생물학적 활성제로 유용하다. 상기 체계는 생물학적 활성제를 전달하기에 특별한 장점을 갖는데, 그렇지 않으면 상기 생물학적 활성제가 그 표적영역(예를 들면, 상기 전달 조성물의 생물학적 활성제가 방출하게 되는 영역) 및 투여받은 동물의 체내에 도달하기 전에 직면하는 조건들에 의해 비교적 파괴가 덜 되거나 효과가 미미하게 된다.
하기 실시예를 통해 본 발명을 보다 상세히 설명하나 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의하여 제한되는 것은 아니며, 당업계의 기술전문가라면 본 명세서에 기술된 내용을 통하여 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 아니하는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 변형 및 변경할 수 있다.
<실시예 1>
N α -데옥시코일-L-라이신-메틸에스테르의 합성
무수 테트라하이드로퓨란 (20 ml)에 데옥시콜릭에시드 (200 mg, 0.5 mmol) 및 N-하이드록시숙신이미드 (76 mg, 067 mmol)를 용해하였다. 이 용액에 1,3-다이사이클로헥실카르보디이미드 (136 mg, 0.67 mmol)를 첨가하고 4℃에서 6 시간동안 교반한 다음, 여과하여 요소(urea) 유도체를 제거하였고, 상기 여과액을 냉각 n-헥산 (120 ml)에 부어 침전시킨 후, 감압건조하였다. 그 다음, 생성물 숙신이미도데옥시콜레이트 (230 mg, 0.48 mmol)를 트리에틸 아민 (200 ㎕, 1.7 mmol)을 함유한 다이메틸포름아미드 (10 ml) 중의 Nα-tBOC-Lys-OCH3 (150 mg, 0.58 mmol) 1차 아민기와 실온에서 12 시간 동안 반응시켰다. 반응 후, 상기 혼합물을 에틸아세테이트 (30 ml)로 희석시키고, 연속하여 0.5 N HCL 10 ml, 증류수, 0.5 N NaOH 및 증류수로 수세하였다. 상기 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 증발시켜 건조물을 만들었다. 상기 라이신 잔기의 보호 ε-아민기를 트리플루오로아세틱에시드/다이클로로메탄 (50/50, v/v)과 실온에서 2 시간동안 혼합하여 탈보호시켰다. 상기 반응체적을 감압증발시켜 최소화하고 감압건조하였다. 그 다음, 상기 건조물을 증류수에 용해하여 Sep-Pak　 C18 칼럼 (Waters, Milford, Messachusetts)로 정 제하였다. 마지막으로, 정제된 Nα-데옥시코일-L-라이신-메틸에스테르 (DCK; 도 1)를 동결건조시켜 흰색 분말을 수득하였다.
<실시예 2>
경구 제형의 전달제/인슐린의 생체내 평가
인간 인슐린과 본 발명에 따른 전달제, 예를 들면 실시예 1의 공정에 따라 제조된 Nα-데옥시코일-L-라이신-메틸에스테르를 혼합하여 제조하였다. 아연 인간 인슐린을 5 mmol/l HCl의 체적에 용해시켜 PBS (10 mM, pH 7.4)로 희석하여 잔존 용액으로 최종 42 U/ml 의 농도가 되게 하였다. 전달제를 PBS (1.5 mg/ml)에 용해하였다. 원심분리하는 동안 인슐린 용액에 전달제 용액을 기설정된 투여량으로 첨가하여 제조하였다. 그 다음, 위관(gavage) 침을 사용하여 액상 형태로 랫에 인슐린 복합체를 경구 투여하였다.
암컷의 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 랫 (230-250g)를 스테인레스 강철 대상성 우리(metabolic cage)에 수용하고, 설치류 차우(chow)를 먹였다. 최초 3 일 적응기간을 거친 후, 당뇨병을 유발하기 위해 12 시간 동안 굶겼다. 스트렙토조토신 (STZ) 용액 (60 mg/ml)을 아세테이트 완충용액 (pH 4.5) 으로 새롭게 제조하여 1 시간 내에 사용하였다. 혈당 수치의 기준선을 정한 후, 랫에 STZ와 함께 60 mg/kg씩 복강내 (intraperitoneal; i.p.) 주사하였다. STZ 처리한 후 5일째, 굶긴 랫 중에서 혈장 당수치가 300 mg/dl 보다 큰 쥐를 당뇨에 걸린 랫로 선택하여 더 조사하였다.
상기 당뇨 랫를 12 시간 동안 밤새 굶긴 다음 위관(gavage) 침을 사용하여 PBS 용액 (10 mM, pH 7.4) 중의 플라시보 (PBS) 또는 전달제와 같이 인슐린을 경구 투여하였다. 각각의 군을 그 평균 몸무게와 단식중인 혈당 수치에 따라 무작위 추출하였다. 상기 인슐린 투여량을 고정하였다 (1.5 mg/kg에 상당하는 42 U/kg). 그러나, 전달제의 양은 0.75, 1.5 및 3 mg/kg 사이에서 다양하게 변화시켰다. 상기 처리된 랫를 대사성 우리에 가두고 물만을 자유롭게 먹게하였다. 기설정된 시간에서 (0, 30, 30, 120, 180, 240, 300 및 360 분) 안와근(ocular orbital)의 혈액 샘플을 수집하였다. ONETOUCH　 혈당 추적계를 사용하여 신선한 샘플로부터 바로 혈당 수치를 결정하여 항당뇨 효과를 mg/dl (도 2a)로 표현하였다. 공급자의 지시에 따라 Coat-A-Tube™ 인간 인슐린 RIA 키트(Diagnostic Products, L.A., California) 로 혈장 인슐린을 측정하였고, 그 결과를 μU/ml (도 2b)로 나타내었다. 이 결과로 부터 본 발명에 따른 전달제가 혈장 인슐린 수치를 증가시키고, 상기 생물학적 활성제와 함께 경구 투여되는 경우와 비교하여 혈당 수치를 그에 상당하게 감소시킨다는 것을 알 수 있었다.
밤새 단식한 두 마리의 다른 랫군(플라시보 및 경구 인슐린)을 무작위 추출하였다. 투여시간 0 분에서, 플라시보 (PBS) 및 경구 인슐린 (PBS 내 전달제의 1.5 mg/kg 중의 42 U/kg의 인슐린)을 위관침을 사용하여 경구 투여하였다. 투여시간 20분에서, PBS 중 1.5 g/kg의 글루코스 용액을 각 군에 경구 투여하였다. 혈액 샘플을 수집하여 상술한 바와 같이 0, 40, 60, 90, 120, 180 및 240 분마다 혈당을 측정하였다. 상기 시험결과를 도 3에 나타내었다. 이 결과로부터 본 발명에 다른 전달제와 인슐린을 함게 투여한 경우 상기 전달제 없이 인슐린을 투여한 경우에 비해 혈당 수치가 감소된 것을 알 수 있었다.
<실시예 3>
단백질 가수분해 안정성
인슐린 (100 ㎕, 1 mg/ml)과 그와 같은 양인 인슐린/DCK (1:1, w/w) 혼합물을 HEPES 완충용액 (50 mmol/l; pH 7.4) 중에서 합성하였다. 그 다음, α-키모트립신 (10 ㎕, 150 ㎍/㎖)을 첨가하고 그 수용액을 37℃에서 배양시켰다. 상기 지정 시간에서, 앨리쿼트(aliquot)를 0.1% 트리플루오로아세틱에시드 890 ㎕로 산성화시켰다. (t=0 에서 100 ㎍의 단백질을 함유하는) 각 샘플을 55 분에 걸쳐 5%~60% 용매 B (용매 A: 0.1% 트리플루오로아세틱에시드; 용매 B: 95% 아세토니트릴 중 0.1% 트리플루오로아세틱에시드) 직선의 기울기를 갖는 C18 Bondapak　 칼럼(Waters Associates, Milford, MA, USA) 상에 역상 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC, Shimadzu, 도쿄, 일본)로 분석하였다. t=0에서의 단백질 피크 면적을 100%로 설정하였다. 상기 시험 결과를 도 4에 도시하였다. 이 결과로부터, 인슐린과 본 발명에 따른 전달제의 혼합물이 상기 전달제가 없는 것과는 달리 상기 인슐린이 단백질 가수분해의 퇴보를 보호한다는 것을 알 수 있다.
<실시예 4>
고단백질 응집의 붕해
인슐린 응집도 상의 전달 담체의 효과를 측정하기 위해 원형의 다이크로이즘 스펙트로폴라리미터 (Jasco J-715, 도쿄, 일본)를 사용하였다. 0.18 mM 인슐린 및 다른 농도의 MP-DCK (0.18-37 mM)을 함유하는 용액을 실온에서 50 nm/min 의 스캐닝 속도로 0.1 ㎝의 광행길이(pathlength)를 가진 큐벳을 사용하여 300 에서부터 250 nm 까지 스캐닝하였다. 상기 시험결과를 도 5에 도시하였다. 이 결과로부터 전달제의 양을 증가시키면 상기 인슐린의 응집도가 감소된다는 것을 알 수 있었다.
<실시예 5>
경구 제형용 전달제/저분자량 헤파린 (LMWH)의 생체내 측정
LMWH 용액 및 전달제 용액, Nα-데옥시코일-L-라이신-메틸에스테르를 혼합하여 경구 LMWH 제형을 조제하였다. Centaparinux™ LMWH를 2% Tween　 80을 함유하는 PBS (10 mM, pH 7.4)에 용해하여 누적 용액으로서 최종 농도가 20 mg/ml가 되게 하였다. 원심분리하는 동안 LMWH 용액에 기설정된 전달제 용액 투여량을 첨가하여 LMWH 복합체를 조제하였다. 그 다음, LMWH 복합체를 위관침을 사용하여 액제로 동물에 경구 투여하였다.
SD 랫 (우리당 4 마리의 랫를 포함한 군) 을 밤새 굶겼다. 그 다음, 디에틸 에테르로 상기 랫를 약간 마취시키고, 상기 LMWH 경구형 제형을 위 속으로 경구 위관주사하였다. 전체 투여 용량은 0.4 ㎖ 이었다. 상기 완와경총(orbital plexus)으로부터 혈액 (450 ㎕)를 수집하여 소디움 시트레이트 완충용액 50 ㎕와 혼합하였다. 상기 혈액 샘플을 4℃에서 20 분동안 2,500 g 원심분리하였다. 상기 혈청 내 헤파린 유도체의 농도를 antiFXa 정량분석기로 측정하였다. 그 결과를 도 6에 나타내었다. 이 결과로부터, 저분자량 헤파린에 본 발명에 따른 전달제를 동시에 투여하는 경우 상기 전달제의 부존재하에 LMWH를 투여한 경우에 비해 antiFXa 활성이 상당히 증가된 것을 알 수 있었다.
상기의 구성을 갖는 본 발명에 의하면 제조 공정이 간단하고, 막투과성, 용해성, 안정성 등이 우수하며 적은 양으로도 생체내 전달이 효과적으로 이루어질 수 있는 생체이용률이 우수한 전달제를 제조할 수 있다.

Claims (32)

  1. 온혈동물에 생물학적 활성제를 전달하기 위한 전달제에 있어서, 상기 전달제가 (1) 담즙산, 스테롤, 담즙산 유도체 및 스테롤 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 소수성 부위와, (2) 전하를 띤 α-아미노산, 상기 전하를 띤 α-아미노산을 함유하는 다이 펩타이드 또는 트리 펩타이드, 폴리아민 및 킬레이트화제로 이루어진 군으로부터 선택되는 친수성 부위를 포함하고 있으며, (3) 상기 소수성 부위와 상기 친수성 부위가 공유결합하고 있는 것을 특징으로 하는 전달제.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 소수성 부위가 콜릭산, 데옥시콜릭산, 체노데옥시콜릭산, 리쏘콜릭산, 우르소콜릭산, 우르소데옥시콜릭산, 이소우르소데옥시콜릭산, 라고데옥시콜리드산, 글라이코콜릭산, 타우로콜릭산, 글라이코데옥시콜릭산, 글라이코체노데옥시콜릭산, 디하이드로콜릭산, 하이오콜릭산, 하이오데옥시콜릭산 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 담즙산인 것임을 특징으로 하는 전달제.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 소수성 부위가 데옥시콜릭산을 포함한 것임을 특징으로 하는 전달제.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 소수성 부위가 콜레스탄올, 코프로스탄올, 콜레스테롤, 에피콜레스테롤, 에르고스테롤, 에르고칼시페롤 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 스테롤인 것임을 특징으로 하는 전달제.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 소수성 부위가 콜레스테롤인 것임을 특징으로 하는 전달제.
  6. 삭제
  7. 제 1항에 있어서, 상기 전하를 띤 α-아미노산이 라이신, 아르기닌 또는 히스티딘을 포함한 것임을 특징으로 하는 전달제.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 전하를 띤 α-아미노산이 아스파틱산 또는 글루탐산을 포함한 것임을 특징으로 하는 전달제.
  9. 삭제
  10. 제 1항에 있어서, 상기 전하를 띤 다이 펩티드 또는 트리 펩티드가 라이신, 아르기닌 또는 히스티딘을 포함한 것임을 특징으로 하는 전달제.
  11. 제 1항에 있어서, 상기 전하를 띤 다이 펩티드 또는 트리 펩티드가 아스파틱산 또는 글루탐산을 포함한 것임을 특징으로 하는 전달제.
  12. 삭제
  13. 제 1항에 있어서, 상기 폴리아민이 스퍼미딘 또는 스퍼민을 포함한 것임을 특징으로 하는 전달제.
  14. 삭제
  15. 제 1항에 있어서, 상기 킬레이트화제가 에틸렌다이아민테트라아세틱산(EDTA) 또는 다이에틸렌트리아민펜타아세틱에시드 (DTPA)를 포함한 것임을 특징으로 하는 전달제.
  16. 제 1항에 있어서, 상기 친수성 부위에 -OCH3, -OCH2CH3, -OH, -ONa, -SO3 및 -NH2로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 관능기가 결합되어 있는 것을 특징으로 하는 전달제.
  17. 제 1 항에 있어서, 상기 친수성 부위가 분자량이 100~3,000인 것을 특징으로 하는 전달제.
  18. 제 1 항에 있어서, 상기 친수성 부위가 1차 아민기, 2차 아민기, 3차 아민 기, 4차 아민기 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 양전하를 띤 기를 포함한 것임을 특징으로 하는 전달제.
  19. 제 1 항에 있어서, 상기 전달제의 분자량이 400~4,000 달톤인 것임을 특징으로 하는 전달제.
  20. 제 1 항에 있어서, 상기 전달제가 Nα-데옥시콜릴-L-라이신-메틸에스테르를 포함한 것임을 특징으로 하는 전달제.
  21. 생물학적 활성제 및 청구항 제 1 항 내지 제 5항, 제 7항 내지 제 8항, 제 10항 내지 제 11항, 제 13항 및 제 15항 내지 제 20항 중 어느 한 항의 전달제의 혼합물을 포함하여 이루어진 조성물.
  22. 제 21 항에 있어서, 상기 조성물이 온혈동물에 전달된 후 혈류에서 탈복합체화되는 가역성 복합체를 포함한 것임을 특징으로 하는 조성물.
  23. 제 21 항에 있어서, 상기 생물학적 활성제가 인간 성장호르몬, 재조합 인간 성장호르몬, 소 성장호르몬, 돼지 성장호르몬, 성장호르몬 방출호르몬, α-인터페론, β-인터페론, γ-인터페론, 인터루킨-1, 인터루킨-2, 인슐린, 돼지 인슐린, 소 인슐린, 인간 인슐린, 인간 재조합 인슐린, 인슐린유사 성장인자(IGF), 인슐린유사 성장인자-1(IGF-1), 글루카곤유사 펩티드-1(GLP-1), 헤파린, 미분획 헤파린, 헤파리노이드, 더마탄, 콘드로이틴, 저분자량 헤파린, 펜타사카라이드, 칼시토닌, 에리스로포에틴, 심방이뇨인자, 항원, 단일클론항체, 소마토스타틴, 프로테아제 저해제, 아드레노코르티코트로핀, 고나도트로핀 방출호르몬, 옥시토신, 류틴화호르몬-방출호르몬, 여포자극호르몬, 글루코시리브로시다아제, 트롬보프로틴, 퓨그라스팀, 프로스타글란딘, 사이클로스포린, 바소프레신, 크로몰린 소디움, 소디움 크로모글리케이트, 다이소디움 크로모글리케이트, 반코마이신, 파라티로이드 호르몬, 파라티로이드 호르몬 단편, 데스페리옥사민, 항생균제, 항진균제 및 비타민; 유사체, 단편, 모방체 및 이들의 폴리에틸렌글리콜 개질 유도체; 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 제제인 것임을 특징으로 하는 조성물.
  24. 제 21 항에 있어서, 상기 생물학적 활성제가 인슐린을 포함한 것임을 특징으로 하는 조성물.
  25. 제 21 항에 있어서, 상기 생물학적 활성제가 저분자량의 헤파린을 포함한 것임을 특징으로 하는 조성물.
  26. 제 21 항에 있어서, 상기 생물학적 활성제가 칼시토닌을 포함한 것임을 특징으로 하는 조성물.
  27. 제 21 항에 있어서, 상기 조성물이 부형제, 희석제, 붕해제, 유화제, 가소제, 착색제 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 제제를 더 포함한 것임을 특징으로 하는 조성물.
  28. 생물학적 활성제 및 청구항 제 1 항 내지 제 5항, 제 7항 내지 제 8항, 제 10항 내지 제 11항, 제 13항 및 제 15항 내지 제 20항 중 어느 한 항의 전달제의 혼합물을 포함하는 제형
  29. 제 28 항에 있어서, 상기 제형이 부형제, 희석제, 붕해제, 유화제, 가소제, 착색제 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 제제를 더 포함한 것임을 특징으로 하는 제형.
  30. 제 28 항에 있어서, 상기 제형이 정제, 캡슐제, 산제, 액제 또는 유화제를 포함한 것임을 특징으로 하는 제형.
  31. 제 28 항에 있어서, 상기 제형은 경구 또는 제주-회장내 투여되는 것을 특징으로 하는 제형.
  32. 온혈동물에 생물학적 활성제를 전달하기 위한 전달제에 있어서, 상기 전달제가 (1) 담즙산, 스테롤, 담즙산 유도체 및 스테롤 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 소수성 부위와, (2) 전하를 띤 α-아미노산, 상기 전하를 띤 α-아미노산을 포함하는 다이 펩타이드 또는 트리 펩타이드, 폴리아민 및 킬레이트화제로 이루어진 군으로부터 선택되는 친수성 부위를 포함하고, (3) 상기 소수성 부위와 상기 친수성 부위가 공유결합하고 있으며, 상기 전달제의 분자량이 400~4,000 달톤인 것임을 특징으로 하는 전달제.
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