CN114375229A - 分级分离用于药物组合物的颗粒的方法和设备 - Google Patents
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Abstract
筛分引导组件和使用筛分引导组件的分级分离方法，所述筛分引导组件包含可安装在分级分离装置中的圆形筛分筛网(190)和筛分引导件310，其中所述分级分离装置包含驱动器，所述驱动器适于：(i)与筛分筛网组合但不与筛分引导件组合，在所述筛分筛网(190)上诱导限定横向流线31a.1、31b.1、31c.1、31d.1的颗粒横向流和限定轨道流线31a.2、31b.2、31c.2、31d.2、31d.3的轨道流，以及(ii)与所述筛分引导组件组合，在所述筛分筛网(190)上诱导限定导向横向流线(331.3)的导向颗粒横向流和限定中心轨道流线(331.2)的中心导向轨道流，由此，所述筛分引导组件适于提供所述颗粒向所述筛分筛网的均匀、可控且有效的暴露。
Description
本发明涉及筛分引导组件，其包含可安装在用于分级分离用于固体剂型如片剂、胶囊或囊剂的粉末和/或颗粒的分级分离装置中的筛分筛网和筛分引导件；用于分级分离用于固体剂型如片剂、胶囊或囊剂的粉末和/或颗粒的分级分离装置，其包含筛分引导组件；使用具有筛分引导组件的分级分离装置对粉末和/或颗粒进行分级分离的方法；以及使用包含筛分引导组件的分级分离装置对颗粒进行分级分离的方法。本发明进一步涉及包含具有筛分引导组件的筛分台的筛分台组件，和用于筛分台的筛分引导件。
发明背景
用于形成固体剂型如片剂、胶囊或囊剂的粉末和/或颗粒可以使用辊压机通过干法制粒来生产。粉末和/或颗粒用作制造各种固体剂型如片剂、胶囊和囊剂的中间体。粉末和/或颗粒可以原样使用或与其他辅料组合使用。
可以使用分级分离来改善辊压后的粉末和/或颗粒的性质。分级分离可以通过几种方法来完成，例如振动或离心分离。通过筛分对粉末和/或颗粒进行分级分离用于例如获得粉末和/或颗粒的特定大小和大小分布、密度、流动性和压片性。此类粉末和/或颗粒可以包含药物活性成分(API)，或者将它们与包含API的其他粉末和/或颗粒掺混，之后进行例如压片。
WO2008/056021 A2涉及用于压片的颗粒的分级分离，该颗粒可以包含API。该文件描述了在许多情况下，干法制粒似乎是生产含有API的产品如片剂的最佳方法，但由于在生产所需种类的颗粒以及在制造过程中管理粒化材料方面存在挑战，干法制粒的使用相对较少。现有技术中已知的干法制粒方法产生的颗粒很少用于片剂制造过程。冲突的工艺设计参数通常会导致折衷，其中所得颗粒产品的某些质量可能很好，但缺少或不存在其他所需的质量。例如，颗粒的流动性特性可能不足，颗粒的不均匀性可能导致制造过程中的离析或片剂的封盖，或者某些颗粒可能表现出过高的硬度，所有这些都会使压片过程非常困难、缓慢，有时甚至使压片过程无法进行。此外，散料颗粒可能难以压成片剂。替代地或附加地，所得片剂的崩解特性可能不是最佳的。这些问题通常与由压机产生的颗粒团块的不均匀性和颗粒结构有关。例如，团块中细微粒的百分比可能过高，或者由压机产生的某些颗粒可能太致密而无法有效压片。本领域还公知，为了获得均匀的片剂，待压片的散料应该是均匀的并且应该具有良好的流动特性。在现有技术中，诸如辊压的干法制粒过程中，所得的散料通常不是均匀流动的，这例如是因为存在相对较大(1-3mm)且致密的颗粒以及非常小(例如1-30微米)的微粒。这可能导致离析，因为当在制造过程中(例如压片期间)输送颗粒团块时，例如现有技术的大的、通常致密和/或硬的颗粒以与细微粒不同的方式流动。由于存在离析，因此通常难以确保生产出可接受的片剂。出于这个原因，在本领域中存在一些已知的装置，其中借助分级分离装置如(一组)振动筛网将小微粒，有时还将最大微粒与其余颗粒分离。根据现有技术，该过程通常是复杂且杂乱的，结果是相对均匀流动的散料，其中颗粒坚硬且难以压成片剂。此外，如果材料较黏且筛网大小过小，则分离小微粒与颗粒的过程将变得非常困难。通常，在这个过程中，现有技术发现筛网的孔必须具有至少500μm的最小尺寸。
WO008/056021进一步描述了一种辊压机，其与用于从由压机产生的颗粒团块中去除细微粒和/或小颗粒的分级分离装置联机(in line)。细微粒和/或小颗粒被沿颗粒团块的相反方向流动的载气从分级分离装置中带走。接受的颗粒在重力作用下通过装置底部的管从分级分离装置中落下。在另一实施方案中，通过利用穿孔的旋转圆筒来增强分离。圆筒内的螺旋将颗粒团块从入口向接受的颗粒的出口输送，载气沿相反方向流动并确保只有接受的颗粒才能在重力作用下流出出口。
US2011/0220745涉及颗粒团块的分级分离。该文件描述了使用以颗粒团块的相反方向流动的载气的分级分离装置的其他方面。
US6623756描述了使用制粒机1进行干法制粒并使用筛选设备进行筛选的方法。进料的材料在两个压辊之间被压缩，随后落入预破碎机构26中。预破碎机构26将压缩的各种大小的碎片破碎成薄片，然后这些薄片落入磨碎机28中。磨碎机随后进一步将薄片破碎成颗粒微粒，这些颗粒微粒通过筛网30落下。颗粒微粒然后落入筛选设备32中，该筛选设备通常含有多个分离掉过大和过小(即，细)微粒的筛网。所需大小的微粒被送入产品仓36。过大和过小的微粒38通过进料机构40再循环。
振动筛通过使用振动使颗粒在筛网周围和通过筛网移动，使颗粒通过筛目大小不断减小的筛网层而将颗粒分级分离成特定的大小和大小分布。此外，振动筛可能需要筛的特定旋转运动和通过超声处理来清洗，以获得颗粒的有效分级分离并防止所谓的筛网堵塞。出口存在于不同的筛网中，并产生不同部分的颗粒，其中一些可用，而另一些尺寸过小或过大，因此被丢弃。
振动筛分是一个连续过程，需要连续输入材料，并且需要相同大小的连续输出以防止积聚。因此，通过振动筛分的分级分离是一个连续的过程，其将颗粒分级分离成具有下一个工艺步骤所需的特定性质的特定大小和大小分布。
WO 2004/050263 A1描述了一种用于去除干燥颗粒固体和液体的过大微粒的筛，特别是其中激发源提供筛分筛网的疏通激发的筛。
WO 2005/049229描述并示出了一种筛选设备，该筛选设备设有上壳和下壳，它们各自包含支撑结构74，该支撑结构74设有圆形部分75和径向部分76，上网和下网分别搁置在该圆形部分和径向部分上。在上壳和下壳内设有导流器73，每个导流器均设有具有预定高度的壁79。每个导流器73被布置在网上方，使得壁79从网突出一定的量，该量使得在运行期间，待筛选材料被迫遵循更长的路径，该路径长于在不存在导流器73时待筛选材料将遵循的路径。以这种方式，材料的固体微粒以这样的方式在网上长时间保留，使得液体材料的部分在较粗的部分排出之前从微粒中完全分离。每个导流器73包含另外的径向部分78和另外的圆形部分77，该另外的圆形部分77以小于圆角的角度延伸，从而限定通道间隙80。另外的圆形部分77的形状使得以连接的方式与位于网正下方的圆形部分77耦合。类似地，另外的径向部分78的形状使得以连接的方式与径向部分76之一耦合。
如图4和图5所示，将与导流器73的径向部分78耦合的支撑结构74的径向部分76与出口开口106的下游侧对齐，由此，间隙80和出口开口106设置在径向部分78的相对侧上。如图所示，间隙80相对于出口106的这种对齐和定位是为了强制形成围绕圆形部分77的完整360度流径，以获得延长材料留在网上的时间的效果。
显然，所述设备是为了通过延长在网上的时间来分离液体和固体微粒而设计的，这不可避免地会导致颗粒磨损的增加。
当前包含振动筛的分级分离装置的效率对进料速率非常敏感，并且在某些应用中，可能希望在不影响产品质量和分级分离装置效率的情况下降低进料速率，或者只是获得所需的粒度分布、流动性、密度和压片性。当分级分离装置在联机(in-line)设置下运行且其中另一个联机单元确定生产速率，即进料速率时，可能会出现这种情况。这种情况也可能出现在将要分级分离相对少量的脱机(off-line)设置中。在后一种情况下，可能需要通过降低进料速率来延长生产时间，以避免或减少启动和关闭的最终影响。
发明内容
本发明的一个目的是提供用于分级分离用于固体剂型如片剂、胶囊或囊剂的颗粒的其他装置和方法。本发明的另一个目的是提供用于分级分离的其他装置和方法，该分级分离的实现是通过改变未分级分离的颗粒向分级分离装置的进料速率，同时获得期望质量的分级分离产品。本发明的另一个目的是提供用于分级分离用于固体剂型如片剂、胶囊或囊剂的颗粒的其他装置和方法，从而使颗粒有效且均匀地暴露于筛分筛网。
本发明的另一个目的是提供用于对包含N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐(在本文中也称为NAC的盐)的颗粒进行分级分离的其他装置和方法。在一个实施方案中，N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐选自NAC的钠盐、钾盐和/或铵盐。在一个实施方案中，N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐是钠盐或钾盐。在一个实施方案中，N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐是钠盐——N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸钠，其也被命名为沙波立沙钠(salcaprozate sodium)并称为SNAC。
N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐可以使用例如WO96/030036、WO00/046182、WO01/092206或WO2008/028859中所述的方法制备。
本发明的另一个目的是提供用于联机分级分离颗粒以供压片的其他装置和方法。本发明的另一个目的是提供采用联机分级分离颗粒以供压片的用于辊压的装置和方法。
在本发明中，发明人解决了实现改变未分级分离颗粒向包含筛分筛网的常规分级分离装置的进料速率，同时获得期望质量的分级分离产品的问题。常规分级分离装置包含驱动器，该驱动器适于与筛分筛网组合，诱导颗粒的横向流，即在平面中的流，其中位移矢量包括径向方向的分量，并且在大多数实际情况中还包括旋转或角方向的分量。该横向流限定在径向方向上延伸的横向流线。流线还指示并限定流的方向。下游方向是箭头和流的方向。上游方向是相反的。分级分离装置还可以诱导轨道流，其中位移矢量包括主要在旋转或角方向上的分量。轨道流限定了筛分筛网上的轨道流线，其中旋转轴垂直于筛面并限定在筛网的中心。对于这种常规的分级分离装置，筛的进料速率对于将会通过分级分离去除的尺寸过小颗粒的量至关重要，因此直接影响产率和颗粒性质，如粒度分布、流动性、密度和压片性。此外，颗粒的颗粒性质的变化将改变可得到的含量均匀度、机械强度、破碎力、脆性以及后续压片、胶囊填充或囊剂填充的制造步骤的可加工性。所有参数都会受到负面影响。
在本发明中，发明人进一步解决了确保颗粒有效且可控地均匀暴露于分级分离装置中的筛分筛网的问题。
在本发明的公开内容中，描述了将解决一个或多个上述目的或问题的实施方案和方面。实施方案和方面还将解决从以下公开内容以及从示例性实施方案的描述中可以明显看出的目的或问题。
在第一方面，提供了筛分引导组件，其包含可安装在用于对颗粒进行分级分离以供压片的分级分离装置中的圆形筛分筛网和筛分引导件；
其中所述分级分离装置包含用于接纳所述筛分引导组件的管状边缘部分，其中所述边缘部分包含出口，
其中所述筛分引导件固定地附接至所述筛分筛网，其中所述筛分引导件包含：
-适于引导中心导向轨道流的圆形引导部分，其中所述中心导向轨道流限定轨道下游方向，其中所述圆形部分被中心定位在所述筛分筛网上并由此限定所述筛分筛网针对待分级分离的颗粒的中心装载区域，并且其中所述圆形引导部分包含在上游轨道方向上从第一侧延伸到第二侧的第一径向开口，其中所述上游轨道方向与下游轨道方向相反，
-适于从所述中心装载区域引导颗粒横向导向流的横向引导部分，其中所述横向引导部分包含第一引导构件，所述第一引导构件在横向方向上从所述第一径向开口的所述第一侧延伸到所述筛分筛网的外围，
其中分级分离装置的所述出口包含在所述管状边缘部分中的开口，并且其中所述出口的所述开口在所述上游轨道方向上从第一侧延伸到第二侧；并且
其中所述筛分引导组件适于被安装在分级分离装置中的特定角位置，其中所述第一横向引导构件与分级分离装置的所述出口的所述第一侧对齐；并且
由此，当所述筛分引导组件被安装在分级分离装置中的所述特定角位置时，并且当所述分级分离装置诱导轨道流和横向流时，所述颗粒横向导向流可以沿着所述第一横向引导构件被引导至所述出口。
当所述筛分引导件被安装在所述分级分离装置中时，所述筛分引导组件提供从所述装载区域到在所述外围的所述出口的均匀行进距离，并且最小化或防止外围轨道流。所述引导组件适于提供所述颗粒向所述筛分筛网的均匀且有效的暴露。此外，由于减少或防止所述外围轨道流以及通过确保所述横向流直接从所述装载区域朝向所述出口引导，所述颗粒的磨损减少。只有当所述筛分引导组件适于被安装在所述分级分离装置中的特定角位置且其中所述第一横向引导构件与所述分级分离装置的所述出口的第一侧对齐时，这才可能实现。
在另一方面，所述第一横向引导构件是弯曲的。所述横向引导构件的曲率由被定位在所述横向引导构件的下游侧上的圆限定，如由所述轨道方向所限定的，由此，所述引导构件适于引导弯曲的横向流，即，同时具有径向位移和角位移的流。
在另一方面，所述筛分引导组件进一步包含在所述横向方向上从所述第一径向开口的所述第二侧延伸的第二横向引导构件，由此，所述颗粒可以在所述第一横向引导构件与所述第二横向引导构件之间被引导。
在另一方面，所述第二横向引导构件是弯曲的。
在另一方面，所述筛分引导组件包含适于确保所述组件安装在所述特定角位置的匙或匙-孔。
在另一方面，所述筛分引导组件适合于是角度可调的，并且所述筛分引导件进一步适于被固定或夹在所述特定角位置。
在另一方面，提供了用于对颗粒进行分级分离的分级分离装置的筛分引导组件，其中所述筛分引导组件包含：
-可安装在用于对颗粒进行分级分离以供压片的分级分离装置中的圆形筛分筛网和筛分引导件；
其中所述筛分引导件固定地附接至所述筛分筛网，其中所述筛分引导件包含：
-圆形引导部分，其中所述圆形部分被中心定位在所述筛分筛网上并由此限定所述筛分筛网针对待分级分离的颗粒的中心装载区域，并且其中所述圆形引导部分包含从第一侧延伸到第二侧的第一径向开口，
-横向引导部分，其包含从所述第一径向开口的所述第一侧延伸到所述筛分筛网的外围的第一横向引导构件，和从所述第一径向开口的所述第二侧延伸向所述外围的第二横向引导构件，
由此，当所述筛分引导组件被安装在分级分离装置中时，并且当所述分级分离装置诱导轨道流和横向流时，所述颗粒横向导向流可以沿着所述第一横向引导构件和所述第二横向引导构件直接朝向出口被引导。
在本发明的另一方面，提供了筛分引导组件，其包含可安装在用于分级分离用于固体剂型如片剂、胶囊或囊剂的颗粒的分级分离装置中的圆形筛分筛网和筛分引导件，其中所述分级分离装置包含驱动器，所述驱动器适于：(i)与筛分筛网组合但不与筛分引导件组合，在所述筛分筛网上诱导限定横向流线的颗粒横向流和限定轨道流线的轨道流，以及(ii)与所述筛分引导组件组合，在所述筛分筛网上诱导限定导向横向流线的导向颗粒横向流和限定中心轨道流线的中心导向轨道流；
其中所述筛分引导件固定地附接至所述筛分筛网，其中所述筛分引导件包含：
-适于引导所述中心导向轨道流的圆形引导部分，其中所述圆形部分被中心定位在所述筛分筛网上并由此限定所述筛分筛网针对待分级分离的颗粒的中心装载区域，并且其中所述圆形引导部分包含第一径向开口，
-适于从所述中心装载区域引导所述导向颗粒横向流的横向引导部分，其包含从所述第一径向开口的各侧延伸到所述筛分筛网的外围的第一和第二横向引导构件，其中所述横向引导构件限定在所述外围处的第二径向开口，由此，所述横向引导构件限定具有在所述第一径向开口处的入口和在所述第二径向开口处的出口的横向流径，并由此确保从所述装载区域到在所述第二径向开口处的所述出口的均匀行进距离；并且
由此，所述引导组件适于提供所述颗粒向所述筛分筛网的可控、均匀且有效的暴露。
在此提供了消除所述颗粒的过度磨损的筛分引导件。
在另一方面，所述第一和第二横向引导构件是弯曲的，并且其中所述弯曲的引导构件的形状适应于所述导向横向流线，以提供所述导向颗粒横向流的层的均匀厚度。
在另一方面，所述筛分引导件围出所述筛分筛网的区域，所述区域限定包含所述中心装载区域和所述横向流径的主要筛分区域，其中所述筛分筛网的剩余区域限定次要筛分区域，并且由此，少于20％的所述颗粒将暴露于所述筛分筛网的次要筛分区域。
在另一方面，所述中心轨道流限定运动方向，其中所述第一横向引导构件相对于所述第二横向引导构件在所述运动方向上定位，其中所述第二横向引导构件包含在所述筛分筛网的所述外围处的开口，所述开口适于允许离开所述筛分引导件并遵循限定外围轨道流线的外围轨道流的颗粒通过所述第二引导构件中的所述开口进入所述横向流径。
在另一方面，所述中心轨道流限定运动方向，其中所述第一径向开口被定位在第一角位置并且所述第二径向开口被定位在第二角位置，其中所述第二角位置相对于所述第一角位置处于所述运动方向上，由此，来自所述中心装载区域的所述横向流径是弯曲的。
在另一方面，由所述第二径向开口和所述筛分筛网的中心限定的拱形长度限定了具有小于70度的角度的圆形扇区，其中颗粒可以从所述第一径向开口向所述第二径向开口流动，以将所述导向横向流线中的一个或多个导向横向流线完全限定在由所述圆形扇区限定的区域内。
在另一方面，由所述第二径向开口和所述筛分筛网的中心限定的拱形长度限定了具有在40度到60度之间的角度的圆形扇区，其中颗粒可以从所述第一径向开口向所述第二径向开口流动，以将所述导向横向流线中的一个或多个导向横向流线完全限定在由所述圆形扇区限定的区域内。
在另一方面，所述中心装载区域和所述横向流径限定主要筛分区域，所述主要筛分区域是所述筛分筛网的总可能面积的一部分，并且其中所述部分在10％-30％的范围内。
在另一方面，提供了用于分级分离用于固体剂型如片剂、胶囊或囊剂的颗粒的分级分离装置，其中所述分级分离装置包含如本文所述的筛分引导组件，
其中所述分级分离装置包含用于接纳所述筛分引导组件的管状边缘部分，其中所述边缘部分包含出口，其中所述分级分离装置的所述出口(132)被提供作为所述管状边缘部分中的开口，所述开口在上游轨道方向上从第一侧延伸到第二侧。
在另一方面，提供了用于对颗粒进行分级分离的分级分离装置，其中所述分级分离装置包含：
-筛分台，其具有入口和包含出口的管状边缘部分，
-被接纳在所述筛分台中的筛分筛网和筛分引导件，其中所述筛分引导件固定地附接至所述筛分筛网，并且其中所述筛分引导件包含：
-圆形引导部分，其中所述圆形部分被中心定位在所述筛分筛网上并由此限定所述筛分筛网的适于接纳通过所述入口接纳的颗粒的中心装载区域，并且其中所述圆形引导部分包含从第一侧延伸到第二侧的第一径向开口，
-横向引导部分，其包含从所述第一径向开口的所述第一侧延伸到所述筛分筛网的外围的第一引导构件，
其中所述筛分台的所述出口包含从第一侧延伸到第二侧的开口；并且
其中所述筛分引导件被布置在特定角位置，其中所述第一横向引导构件与所述筛分台的所述出口的所述第一侧对齐，其中所述第一径向开口被布置成与所述出口角度重叠，
由此，当所述分级分离装置诱导轨道流和横向流时，所述颗粒可以沿着所述第一横向引导构件被引导，直至所述出口。
因此所述颗粒从所述装载区域被直接引导至所述出口，并且可以减少所述颗粒的磨损。
在另一方面，所述第一横向引导构件是弯曲的。
在另一方面，所述分级分离装置进一步包含在所述横向方向上从所述第一径向开口的所述第二侧延伸的第二横向引导构件。
在另一方面，提供了用于对颗粒进行分级分离以供压片的分级分离装置，其中所述分级分离装置包含如上所述的筛分引导组件，以及驱动器，所述驱动器适于与所述筛分引导组件组合，在所述筛分筛网上诱导限定导向横向流线的导向颗粒横向流和限定中心轨道流线的中心导向轨道流。
在另一方面，所述分级分离装置进一步包含筛分台，其中所述筛分台包括包含边缘的管状台部分，其中所述管状部分包含限定入口的第一端和适于与所述筛分筛网组装的第二端，其中所述边缘包含限定出口的开口，并且其中所述入口使得能够将颗粒装载到所述筛分筛网的所述中心装载区域上。所述出口与所述第二径向开口对齐，由此使得分级分离的颗粒能够离开。
在另一方面，所述边缘支持使颗粒离开所述筛分引导件的外围轨道流，所述外围轨道流限定外围轨道流线和运动方向，其中所述第一横向引导构件相对于所述第二横向引导构件在所述运动方向上定位，其中所述第二横向引导构件包含在所述筛分筛网的所述外围处的开口，所述开口适于允许离开所述筛分引导件并遵循所述外围轨道流的颗粒通过所述第二引导构件中的所述开口进入所述横向流径。
在另一方面，所述分级分离装置包含如上所述的筛分引导组件，以及驱动器，所述驱动器适于：(i)与筛分筛网组合但不与筛分引导件组合，在所述筛分筛网上诱导限定横向流线的颗粒横向流和限定轨道流线的轨道流，以及(ii)与所述筛分引导组件组合，在所述筛分筛网上诱导限定导向横向流线的导向颗粒横向流和限定中心轨道流线的中心导向轨道流。
在另一方面，所述分级分离进一步包含振动器，所述振动器被布置用于振动并疏通(deblind)所述筛分筛网。
在另一方面，提供了分级分离用于固体剂型如片剂、胶囊或囊剂的颗粒的方法，其包括使用如本文所述的分级分离装置对颗粒进行分级分离。
在使用如本文所述的分级分离装置对用于固体剂型如片剂、胶囊或囊剂的颗粒进行分级分离的方法的另一方面，所述方法包括对所述颗粒进行分级分离，将所述颗粒均匀地暴露于所述筛分筛网，以及将所述颗粒从所述中心装载区域直接引导至所述出口(132)。
在另一方面，提供了分级分离用于固体剂型如片剂、胶囊或囊剂的颗粒的方法，其包括：
a)将待分级分离的所述颗粒装载到如本文所述的分级分离装置的筛网的中心装载区域上，
b)对所述颗粒进行分级分离，以及
c)在出口处收集分级分离的颗粒。
在另一方面，提供了使用本文所述的分级分离对颗粒进行分级分离以供压片的方法，其中所述方法包括对所述颗粒进行分级分离，以及将所述颗粒均匀地暴露于所述筛分筛网。
在另一方面，提供了使用如本文所述的分级分离对包含SNAC的颗粒进行分级分离的方法，其中所述方法包括对所述包含SNAC的颗粒进行分级分离，以及将所述颗粒均匀地暴露于所述筛分筛网。
在另一方面，所述方法进一步包括在均匀厚度的层中沿着所述横向流径引导所述颗粒。
在另一方面，所述方法进一步包括对颗粒连续地进行分级分离。
在另一方面，所述方法进一步包括在联机设置下对颗粒进行分级分离。
在另一方面，所述方法进一步包括提供与所述分级分离装置联机的辊压机，由此，所述辊压机将未分级分离的颗粒进料到所述分级分离装置中。
在另一方面，所述辊压机向所述分级分离装置中直接进料，由此，不存在积聚并且向所述分级分离装置有稳态的进料速率。
在另一方面，所述方法进一步包括将所述颗粒的大部分暴露于所述筛分筛网的主要筛分区域，所述主要筛分区域包含所述中心装载区域和所述横向流径，其中所述颗粒的所述大部分占未分级分离颗粒总量的超过80％。
在另一方面，所述方法进一步包括将所述颗粒的小部分暴露于所述筛分筛网的次要筛分区域，所述次要筛分区域包含所述筛分筛网的不属于所述中心装载区域且不属于所述横向流径区域的区域，其中所述小部分占未分级分离颗粒总量的低于20％。
在另一方面，提供了筛分台组件，其包含筛分台，所述筛分台包括包含边缘的管状台部分，其中所述管状部分包含限定入口的第一端和适于与所述筛分筛网和筛分筛网框架组装的第二端，其中所述边缘包含限定出口的开口；如上所述的筛分引导组件。
在另一方面，提供了用于筛分台组件的筛分引导件，其可安装在用于对颗粒进行分级分离以供压片的分级分离装置中，
其中所述分级分离装置包含筛分筛网和驱动器，所述驱动器适于：(i)与所述筛分筛网组合但不与筛分引导件组合，在所述筛分筛网上诱导限定横向流线的颗粒横向流和限定轨道流线的轨道流，以及(ii)与所述筛分引导件和所述筛分筛网组合，在所述筛分筛网上诱导限定导向横向流线的导向颗粒横向流和限定中心轨道流线的中心导向轨道流；
其中所述筛分台组件进一步包含筛分台和支撑所述筛分筛网的筛分筛网框架；
其中所述筛分台包括包含边缘的管状台部分，其中所述管状部分包含限定入口的第一端和适于与所述筛分筛网和筛分筛网框架组装的第二端，其中所述边缘包含限定出口的开口；并且
其中，对于在组装状态下的所述筛分台组件，所述筛分台与所述筛分筛网框架和所述筛分筛网组装，由此：
-所述入口使得能够将颗粒装载到所述筛分筛网的中心装载区域上，
-所述出口使得一部分装载的颗粒能够流出所述筛分台组件；
其中所述筛分引导件包含圆形部分，其中所述筛分引导件适于固定地附接至所述筛分筛网，并且由此，所述圆形部分限定所述中心装载区域；
其中所述圆形部分适于引导所述中心导向轨道流，其中所述圆形部分进一步包含开口，所述开口用于将颗粒从所述中心轨道流引导至所述横向导向流；
其中所述筛分引导件进一步包含从所述圆形部分的所述开口延伸到所述出口的横向部分，其中所述横向部分适于沿着所述导向横向流引导所述颗粒，
其中所述横向部分适于遵循所述导向横向流的所述流线，由此确保所述颗粒可以在具有均匀厚度的层中从所述中心部分向所述出口流动。
在另一方面，本发明提供了组合物，其包含N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸(NAC)的盐如SNAC的颗粒。
所述组合物中的所述NAC盐的颗粒的大小分布可以变化。在一个实施方案中，包含颗粒的所述组合物已使用筛进行分级分离，所述筛提供90μm的截留值以去除较小的微粒。注意到，如此获得的组合物仍可以包含小于90μm的颗粒，但其量(％w/w)通过所述分级分离而减少。
在一个实施方案中，所述组合物具有超过5％w/w的小于(<)90μm的颗粒。在一个实施方案中，所述组合物具有8-20％w/w的小于(<)90μm的颗粒，或如8-18％w/w、9-15％w/w或如9-12％w/w的小于(<)90μm的颗粒。
在一个实施方案中，包含N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐的颗粒的所述组合物具有超过5％w/w的小于(<)90μm的颗粒。在一个实施方案中，包含N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐的颗粒的所述组合物具有8-20％w/w的小于(<)90μm的颗粒，或如8-18％w/w、9-15％w/w或如9-12％w/w的小于(<)90μm的颗粒。
颗粒组合物的可加工性可以进一步根据所述组合物的特性而变化。这样的特性可以是流动性，更具体地是漏斗流动性，其可以如本文实施例4所述测量。
在一个实施方案中，所述组合物具有低于50g/s，如5-40g/s，如10-35g/s，如5-30g/s或如15-25g/s的漏斗流动性。
在一个实施方案中，包含N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐的颗粒的所述组合物具有低于(<)50g/s的漏斗流动性，如5-30g/s的漏斗流动性。
颗粒组合物的可加工性可以进一步根据主成分1而变化，该主成分1可以如本文实施例5所述测量。
在一个实施方案中，包含颗粒的所述组合物具有低于0的主成分1(PC1)得分。
在一个实施方案中，包含颗粒的所述组合物具有-2到0，如-2到-0.5，如-2到-0.7的主成分1(PC1)得分。
在一个实施方案中，包含N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐的颗粒的所述组合物具有低于0的主成分1(PC1)得分。
在一个实施方案中，包含N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐的颗粒的所述组合物具有-2到0，如-2到-0.5，如-2到-0.7的主成分1(PC1)得分。
在一个实施方案中，包含颗粒的所述组合物具有超过(>)0.51g/mL的体积密度。
颗粒组合物的可加工性可以进一步根据压缩性而变化，该压缩性可以如本文实施例3所述测量。
在一个实施方案中，包含颗粒的所述组合物具有超过(>)15％的压缩性。
在一个实施方案中，包含N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐的颗粒的所述组合物具有超过(>)15％的压缩性。
在一个实施方案中，包含N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐的颗粒的所述组合物具有超过(>)0.51g/mL的体积密度。
在进一步的实施方案中，所述组合物具有
a)8-20％w/w，如8-18％w/w、9-15％w/w或如9-12％w/w的小于(<)90μm的颗粒，
b)高于15％的压缩性，
c)低于50g/s，如5-40g/s、8-30g/s、5-30g/s、10-20g/s或如12-18g/s的漏斗流动性，和/或
d)低于0的主成分1得分，如-2到0、如-2到-0.5、如-2到-0.7的PC1得分。
根据本发明，这样的组合物可以进一步包含药物辅料。
在一个实施方案中，N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐的颗粒进一步包含润滑剂，如硬脂酸镁。在一个实施方案中，包含N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐的颗粒进一步包含填充剂，如微晶纤维素。在一个实施方案中，所述颗粒包含N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐、诸如硬脂酸镁的润滑剂和诸如微晶纤维素(MCC)的填充剂。
根据本发明，这样的颗粒组合物可以包含药物活性成分。或者，药物活性成分可以在包含这样的颗粒组合物的固体剂型的生产中的任何时间被包含在固体剂型中。
在另一方面，提供了生产固体剂型如片剂、胶囊或囊剂的方法，其包括：
a)获得包含N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸(NAC)的盐的颗粒，
b)使用如本文所述的分级分离装置对所述颗粒进行分级分离，以及
c)使用分级分离的颗粒制备所述固体剂型。
在另一方面，所述分级分离的颗粒是包含如上所述的颗粒的组合物。
在生产固体剂型如片剂、胶囊或囊剂的方法的另一方面，所述固体剂型包含一种或多种药物活性成分和可选的一种或多种另外的药学上可接受的辅料。
附图说明
下面结合附图对本发明的实施方案进行说明：
图1示意性地示出了分级分离装置110的联机设置。提供未分级分离的颗粒以供压片的辊压机170被布置在分级分离装置110上方，由此颗粒可以通过重力向分级分离装置流动。
图2A示出了在横截面剖面图中看到的常规筛分台130。
图2B以鸟瞰图示出了图2A的常规筛分台130。
图3A、3B和3C显示了根据本公开的筛分引导件310的示例性实施方案。
图3D示意性地显示了固定地附接至筛分筛网190的筛分引导件310的工作原理。
图3E示出了由径向出口开口310.6和圆形筛分筛网190的中心303限定的圆形扇区304。
图4A至图4D示出了不同的流动模式，这取决于在具有正常筛分筛网的振动筛中诱导振动的偏心驱动器的偏心度。
在附图中，类似的结构基本由类似的附图标记表示。例如200、201、202的数字用来表示附图上的特征。数字与字母的组合，例如212a、212b，用来表示具有相似功能的特征，这些特征可以分别被称为212a和212b，或者被统称为212。特征的进一步细节可以用数字后跟一个点和1或2位数字的顺序号来表示。
示例性实施方案的描述
当在下文使用诸如“上”和“下”、“右”和“左”、“水平”和“垂直”等术语或类似的相对表达时，仅指附图，不一定指实际使用情况。所示图是示意图，因此不同结构的配置以及它们的相对尺寸旨在仅用于说明目的。当术语成员用于给定组件时，它可用于定义具有一个或多个功能的单一组件或组件的一部分。
在以下详细描述中，阐述了许多具体细节，以提供对本公开内容的透彻理解。然而，对于本领域普通技术人员而言显而易见的是，可以在没有这些具体细节的情况下实践本公开内容。在其他情况下，没有详细描述众所周知的方法、过程、组件、电路和网络，以免不必要地混淆实施方案的方面。
还应当理解，尽管术语第一、第二等可以在本文中用于描述各种要素，但是这些要素不应受这些术语的限制。这些术语仅用于区分一个元素与另一个元素。例如，第一受试者可以被称为第二受试者，并且类似地，第二受试者可以被称为第一受试者，而不脱离本公开的范围。第一受试者和第二受试者都是受试者，但不是同一个受试者。此外，术语“受试者”、“用户”和“患者”在本文中可互换使用。
如本文所用，术语“如果”可以被解释为表示“当……时”或“在……时”或“响应于确定”或“响应于检测”，这取决于上下文。类似地，短语“如果确定”或“如果检测到[规定的条件或事件]”可以被解释为表示“在确定时”或“响应于确定”或“在检测到[规定的条件或事件]时”或“响应于检测到[规定的条件或事件]”，这取决于上下文。
如本文所用，术语“连续时段”用来描述没有中断的时段或不间断的扩展期。“连续方法”用来描述可以持续进行的方法，其不会因由过程性质决定的外部条件而间断，例如，由于需要清洁设备而停止过程，或由于过度积聚阻断过程或阻止设备运行而停止过程。
如本文所用，术语“颗粒”泛指任何形式的药物成分，例如用于制备固体剂量制剂的粉末、微粒、颗粒和聚集体。本文所述的设置对通过干法制粒获得的颗粒进行分级分离，但显然该分级分离可以应用于在制备固体剂量制剂之前需要分级分离的任何形式的药物成分。
图1示意性地示出了分级分离装置110的联机设置。具有制粒机的辊压机170(例如，压缩未分级分离的颗粒以供压片的辊机)被布置在分级分离装置110上方，由此颗粒可以通过重力向分级分离装置流动。可以使用阀装置调节颗粒向分级分离装置110中的进料速率。在连续联机工艺中，最大进料速率将是辊压机生产未分级分离的颗粒的速率。
图2A示出了在从上向下看的横截面剖面图中看到的常规筛分台130。未分级分离的颗粒通过入口131装载到筛分台的中心部分，并通过出口132从筛分台离开。可以使用漏斗形入口溜槽或带有一体式入口溜槽的盖子(图中未显示)使装载集中。图中还显示了超声探头133，用以在分级分离过程中疏通筛分筛网(未显示)，否则颗粒往往会堵塞或阻塞孔口。筛分框架134适于跨越筛分台130的宽度并且适于支撑筛分筛网。筛分框架包括连接中心部分134.2和边缘部分134.3的梁134.1。筛分框架134的中心部分可以连接到超声探头133以通过框架和支撑的筛分筛网传递振动。筛分台130包含边缘135，边缘135在筛分筛网上围住颗粒。该边缘形成类似于圆筒的管状部分。未分级分离的颗粒的流动用框箭头101表示，细颗粒向底部台(底部台未显示)的流动用框箭头103表示，分级分离的产品的流动用框箭头102表示。
图2B以鸟瞰图，即从上向下看，示出了图2A的常规筛分台130。框架134被示为从中心支撑部分134.2向边缘部分134.3延伸的梁134.1。尽管该图仅示出了两个梁134.1，但在一些实施方案中，框架可以包含超过两个围绕中心部分134.2对称分布的梁，例如，四个对称分布的梁。图中未显示筛分筛网。超声探头133包含电缆133.1。
根据本公开的一个实施方案，图1和图2中描述的常规分级分离装置与常规筛分筛网结合使用。筛分筛网的孔径通常以微米(μm)为单位。
在一些实施方案中，孔径的度量是孔径的最小尺寸，而在其他实施方案中，该度量是直径的内切圆的直径。在一个实施方案中，可以使用50-250、55-180、60-150或70-125μm范围内的筛分筛网，并且在其他实施方案中，可以使用80-100μm范围内的筛分筛网。在根据本公开的实验中，在如图1所示的联机设置下使用常规的90μm筛分筛网时，发现在辊压机给定的生产速率下，振动筛通过分级分离去除的尺寸过小颗粒和微粒的量高得无法接受，因而导致分级分离产品的产率为65％，低得令人无法接受，因为26％损失于尺寸过小的颗粒(表1)。
90μm筛分筛网导致的尺寸过小颗粒的高损失是由于过度有效地暴露于筛分网，使得在辊压机规定的给定生产速率下的分级分离效率太高。此外，过于有效的暴露会引入或增加颗粒的磨损，这会放大负面后果，从而降低产率。
另外，大量去除尺寸过小的颗粒和微粒也导致分级分离产品中的小颗粒和微粒的含量低，从而导致流动性过高，压缩性过小(表2.1、表2.2、表3和表4)。用于压片的颗粒的相关性质尤其包括含量均匀性、机械强度、破碎力、脆性和可加工性，这些性质可能受到分级分离颗粒的粒度、流动性和压缩性的变化的负面影响(表6)。此外，如果阻止通过振动筛的连续流动，那么这些负面影响甚至会更高，因为不可接受的大量尺寸过小的颗粒和微粒将通过筛分台130用于较大尺寸微粒的出口排出。因此，当将常规的分级分离装置与辊压机联机放置时，最终片剂的性质将受到辊压机的生产速率的影响。
图3A、3B、3C、3D和3E显示了根据本公开的筛分引导件310的示例性实施方案。用于振动筛的筛分引导件310确保有效地暴露于筛分网，同时确保颗粒有效地穿过筛分网直接从筛向出口132传送。图示的筛分引导件包含限定被支撑的筛的装载部分的圆形部分310.1，即，筛分筛网将被支撑在支撑梁134.1与筛分引导件310之间。该圆形部分适于在分级分离期间引导轨道流。此外，该圆形部分包含朝向筛分台出口的开口，从而在横向方向上引导所述流。图示的筛分引导件还包含用于进一步引导横向流的横向部分310.2、310.3。该横向部分包含第一横向构件310.2和第二横向构件310.3。第一横向构件310.2从圆形部分310.1延伸到筛分框架134的边缘134.3，或延伸到支撑的筛分筛网190的外围(见图3D)。第一横向构件310.2是弯曲的，以遵循横向流的流线。第二横向构件310.3从圆形部分朝向边缘134.3延伸。然而，在端部与边缘134.3之间设置有小间隙310.4。当框架134和筛分引导件310被安装在筛分台130中时，第一横向引导构件310.2在邻近出口的位置处延伸到边缘134.3，以允许导向颗粒横向流通过第一径向开口进入并且沿着第一横向引导构件310.2连续流动，以通过出口排出，从而使筛分筛网190外围的外围轨道流最小化。对于第二横向引导构件310.3，在第二横向引导构件310.3的端部与边缘134.3或筛分筛网190的外围之间设有小间隙310.4，以允许离开筛分引导件并在外围开始轨道运动的颗粒通过间隙310.4进入并通过出口132排出。筛分引导件310包含将要附接到筛网的法兰310.7。可以通过焊接和/或螺栓和螺母来提供附接。如图3D所示，筛分引导件310限定了主要筛分区域301和次要筛分区域302。如果颗粒从主要筛分区域301离开，由于顺时针轨道流的诱导，它们将通过间隙310.4重新进入，如图3D中所示及后面的说明中所述。如果诱导的轨道流是逆时针方向的，则筛分引导件的设计应相应地倒置。
如在实施例(表1)中所见，分级分离产品的产率显著增加至可接受的分级分离产品的84％，因为使用筛分引导件仅损失了9％的尺寸过小的颗粒。分级分离产品的改善的产率是由于筛分引导件的不对称布置，其将颗粒直接从由圆形部分限定的装载区域沿着第一横向引导构件310.2直接朝向出口132引导。由此提供了有效且可控的均匀输送，相比之外，对于没有筛分引导件的筛，其中颗粒散布在整个筛上，并且其中大部分颗粒可能在筛分筛网的外围进行轨道运动。当筛分引导件被安装在分级分离装置中时，筛分引导件提供从装载区域到外围190.1并由此到出口132的直接流动。因此，有效筛分区域的减少和所有颗粒到出口的较短的均匀行进距离使得带有筛分引导件的筛具有优越性。
另外，当使用筛分引导件时，粒度分布仅发生轻微变化，因为它只产生稍微多一点的细微粒(<90μm)和稍微少一点的大微粒(>355μm)(表2.1，表2.2)，但却显著增加了产率。因此，这表明通过筛分引导件将颗粒从筛直接朝向出口引导防止了在筛分过程中颗粒的过度磨损，从而提高了产率。此外，使用筛分引导件增加了体积密度和振实密度以及压缩性(表3)，从而由于散料的体积减少，因此能够实现更有效的储存、输送和压片。使用筛分引导件也改善了流动性，因为它将流动性降低到15g/s左右(表4)，从而防止片剂中的含量均匀度差，因为流动性不再像不使用引导件的筛分那样过度自由流动并易于离析。基于显著不同的近红外光谱(表5)，进一步显示了当使用筛分引导件时，分级分离产品的物理性质的这些差异。最后，分级分离产品的性质对片剂的机械强度也有有益影响(表6)。
因此，使用筛分引导件310获得了最高产率(表1)，同时确保分级分离的颗粒在流动性、密度、粒度和大小分布以及可加工性方面具有改善的性质。因此，实现使用联机分级分离来连续制造颗粒对制造设施的能力具有巨大影响，因为它几乎将制造颗粒所需的时间和资源需求减半。因此，根据本公开的筛分引导件对于该成功实现至关重要。
图3A和图3D示意性地显示了固定地附接至筛分筛网190的筛分引导件310的工作原理。筛分引导件310的中心圆形部分310.1限定了用于装载未分级分离颗粒的区域，装载的颗粒是横向分散的，这用横向流线331.1示出。中心部分适于支持中心导向轨道流，其用流线331.2示出。由于中心部分包含第一径向开口310.5，即径向上的开口，因此遵循中心轨道流的颗粒被引导至由筛分引导件310的横向引导部分引导的横向流径上，并通过第二径向开口310.6(径向上的开口)离开。包括中心装载区域和横向流径的筛分筛网区域被定义为主要筛分区域301，其中大部分未分级分离的颗粒仅暴露于该区域。一些颗粒可能会离开由筛分引导件限定的主要区域，并进入在筛分引导件的外表面与筛分筛网的外围190.1之间限定的次要筛分区域302。筛分台130的边缘135适于支持外围轨道流，其由流线331.4示出。离开筛分引导件的颗粒将进入次要筛分区域并朝外围横向移动(图中未显示)，在外围，颗粒将开始轨道运动，并通过横向引导部分中外围定位的开口310.4进入主要筛分区域301，更具体地，在第二横向引导构件310.3的端部与分级分离装置的边缘之间。
图3E示出了由径向出口开口310.6和圆形筛分筛网190的中心303限定的圆形扇区304。圆形扇区304是横向流径的不对称布置程度的量度，并且限定了将要与筛分台130的出口132对齐的筛网外围的角部分。该流径不绕中心旋转或盘旋，整个横向流径位于中心的一侧。颗粒可以在圆形扇区限定的区域内通过第二开口310.6从中心装载部分向出口132行进，并且颗粒在不进入圆形扇区的区域的情况下不能到达出口132。由第一横向引导构件310.2引导从第一径向开口310.5向第二径向开口310.6流动的颗粒限定了一个或多个导向横向流线331.3，它们完全在由圆形扇区304限定的区域内，并且没有一条导向横向流线完全位于该区域外。
图4A至图4D示出了不同的流动模式，这取决于在具有正常筛分筛网的振动筛中诱导振动的偏心驱动器的偏心度。偏心度从图4A所示的流动模式增加到图4D所示的流动模式。根据本公开的分级分离过程的优选流动模式是图4B和图4C中所示的流动模式，并且最优选地是图4B中的流动模式。图4A中的流动模式显示了横向和几乎笔直的径向横向流线31a.1，以及具有轨道流线31a.2的轨道流。图4B中的流动模式显示了弯曲的横向流线31b.1，以及具有轨道流线31b.2的轨道流。图4C中的流动模式显示了弯曲的横向流线31c.1，以及具有轨道流线31c.2的轨道流。图4C中流动模式的横向流线31c.1的曲率大于图4B中流动模式的横向流线31b.1的曲率。图4D中的流动模式显示了弯曲的横向流线31d.1、具有轨道流线31d.2的第一轨道流和具有轨道流线31d.3的第二轨道流。
可以通过施加与如图4B所示的流动模式相对应的偏心度并且将颗粒装载到由筛分引导件310的圆形部分310.1限定的筛分台130的中心部分上，从而实现利用根据本公开的筛分引导件310进行分级分离。如果在顺时针方向上诱导轨道流，如图所示，轨道流将沿着圆形部分的引导壁诱导。在所描述的示例中，轨道流是顺时针方向的。圆形部分包括径向开口，该径向开口布置成将颗粒导向筛分台的出口。在开口处，颗粒将在横向上流动，并且由于驱动器的偏心，流线将是弯曲的。筛分引导件310还包含至少一个径向延伸的横向引导构件，其适于遵循流线并由此进一步支持横向流并防止颗粒开始在筛分筛网上轨道运动。第一横向引导构件310.2从圆形部分一直延伸到限定在边缘135中的出口。第二横向引导构件310.3被布置成与第一横向引导构件310.2呈逆时针方向，从圆形部分向边缘135延伸。然而，由第二横向引导构件的端部和边缘135限定了小间隙310.4，以允许已经离开筛分引导件310的颗粒进入或重新进入该引导件并接近边缘135中的出口。
在示例性实施方案中，提供了筛分引导组件，其包含可安装在用于对颗粒进行分级分离以供压片的分级分离装置中的圆形筛分筛网190和筛分引导件310。分级分离装置包含驱动器，该驱动器适于：(i)与筛分筛网组合但不与筛分引导件组合，在筛分筛网190上诱导限定横向流线31a.1、31b.1、31c.1、31d.1的颗粒横向流和限定轨道流线31a.2、31b.2、31c.2、31d.2、31d.3的轨道流，以及(ii)与筛分引导组件组合，在筛分筛网190上诱导限定导向横向流线331.3的导向颗粒横向流和限定中心轨道流线331.2的中心导向轨道流。
筛分引导件310固定地附接至筛分筛网190，其中筛分引导件310包含适于引导中心导向轨道流的圆形引导部分310.1。圆形部分310.1被中心定位在筛分筛网190上并由此限定筛分筛网针对待分级分离的颗粒的中心装载区域。圆形引导部分310.1包含第一径向开口310.5。
筛分引导件310还包含适于从中心装载区域引导颗粒横向流的横向引导部分。该横向引导部分包含第一横向引导构件310.2和第二横向引导构件310.3，它们从第一径向开口310.5的各侧延伸到筛分筛网的外围190.1。横向引导构件限定在外围处的第二径向开口310.6，由此，横向引导构件限定具有在第一径向开口310.5处的入口和在第二径向开口310.6处的出口的横向流径。由此筛分引导件确保从装载区域到在第二径向开口310.6处的出口的均匀行进距离。此外，所述引导组件适于提供颗粒向筛分筛网的均匀且有效的暴露。
筛分引导件适于通过将第一横向引导构件与出口132对齐而被安装在特定角位置。
通过使筛分引导件在插入和安装过程中角度可调，可以实现特定角位置，并且其中筛分引导件还适于固定或夹在特定角位置。
或者，可以通过提供带有适于确保组件安装在特定角位置的匙或匙-孔的筛分引导组件来实现特定角位置。
另外，在筛分引导组件的实施方案的进一步发展中，第一横向引导构件和第二横向引导构件是弯曲的，并且弯曲的引导构件310.2、310.3的形状适应于导向横向流线331.3，以提供导向颗粒横向流的层的均匀厚度。
另外，在任何前述筛分引导组件的实施方案的进一步发展中，筛分引导件310围出筛分筛网190的区域，该区域限定包含中心装载区域和横向流径的主要筛分区域301，其中筛分筛网190的剩余区域限定次要筛分区域302，并且由此，少于20％的颗粒将暴露于筛分筛网的次要筛分区域。
另外，在任何前述筛分引导组件的实施方案的进一步发展中，中心轨道流限定运动方向，其中第一横向引导构件310.2相对于第二横向引导构件310.3在运动方向上定位，其中第二横向引导构件310.3包含在筛分筛网的外围190.1处的开口，该开口适于允许离开筛分引导件并遵循限定外围轨道流线331.4的外围轨道流的颗粒通过第二引导构件中的开口310.4进入横向流径。
另外，在任何前述筛分引导组件的实施方案的进一步发展中，中心轨道流限定运动方向，其中第一径向开口310.5被定位在第一角位置并且第二径向开口310.6被定位在第二角位置，其中第二角位置相对于第一角位置处于运动方向上，由此，来自中心装载区域的横向流径是弯曲的。
另外，在任何前述筛分引导组件的实施方案的进一步发展中，由第二径向开口310.6和筛分筛网190的中心303限定的拱形长度限定了具有小于70度的角度的圆形扇区304，其中颗粒可以从第一径向开口310.5向第二径向开口310.6流动，以将导向横向流线331.2中的一个或多个导向横向流线完全限定在由圆形扇区304限定的区域内。
或者，在任何前述筛分引导组件的实施方案的进一步发展中，由第二径向开口310.6和筛分筛网190的中心303限定的拱形长度限定了具有在40度到60度之间的角度的圆形扇区304，其中颗粒可以从第一径向开口310.5向第二径向开口310.6流动，以将导向横向流线331.2中的一个或多个导向横向流线完全限定在由圆形扇区304限定的区域内。
另外，在任何前述筛分引导组件的实施方案的进一步发展中，中心装载区域和横向流径限定主要筛分区域，该主要筛分区域是筛分筛网的总面积的一部分，并且其中该部分在10％-30％的范围内。
在示例性实施方案中，提供了用于对颗粒进行分级分离以供压片的分级分离装置，其中该分级分离装置包含根据任何前述实施方案的筛分引导组件，以及驱动器，该驱动器适于与筛分引导组件组合，在筛分筛网190上诱导限定导向横向流线331.3的导向颗粒横向流和限定中心轨道流线331.2的中心导向轨道流。
另外，在分级分离装置的进一步发展中，该分级分离装置包含筛分台130，其中该筛分台包括包含边缘135的管状台部分，其中该管状部分包含限定入口131的第一端和适于与筛分筛网(190)组装的第二端，其中边缘135包含限定出口132的开口。入口131适于使得能够将颗粒装载到筛分筛网190的中心装载区域上，并且出口132与第二径向开口310.6对齐，并由此适于使得分级分离的颗粒能够离开筛分筛网。
另外，在任何前述分级分离装置的进一步发展中，边缘135支持使颗粒离开筛分引导件的外围轨道流，该外围轨道流限定外围轨道流线331.4和运动方向，其中第一横向引导构件310.2相对于第二横向引导构件310.3在运动方向上定位。第二横向引导构件310.3包含在筛分筛网的外围190.1处的开口，该开口适于允许离开筛分引导件并遵循外围轨道流的颗粒通过第二引导构件中的开口310.4进入横向流径。
另外，在任何前述分级分离装置的进一步发展中，该分级分离装置包含根据任何前述实施方案的筛分引导组件，以及驱动器，该驱动器适于：(i)与筛分筛网组合但不与筛分引导件组合，在筛分筛网190上诱导限定横向流线31a.1、31b.1、31c.1、31d.1的颗粒横向流和限定轨道流线31a.2、31b.2、31c.2、31d.2、31d.3的轨道流，以及(ii)与筛分引导组件组合，在筛分筛网190上诱导限定导向横向流线331.3的导向颗粒横向流和限定中心轨道流线331.2的中心导向轨道流。
另外，在任何前述分级分离装置的进一步发展中，该分级分离装置进一步包含振动器，该振动器被布置用于振动并疏通筛分筛网190。该振动器可以是超声振动器。
在示例性实施方案中，提供了使用根据任何前述分级分离装置的分级分离装置对包含SNAC的颗粒进行分级分离的方法，其中该方法包括对颗粒进行分级分离，以及将颗粒均匀地暴露于筛分筛网。
另外，在上述方法的进一步发展中，该方法进一步包括在均匀厚度的层中沿着横向流径引导颗粒。
另外，在任何前述方法的进一步发展中，该方法进一步包括对颗粒连续地进行分级分离。
另外，在任何前述方法的进一步发展中，该方法进一步包括提供与分级分离装置联机的辊压机，由此，该辊压机将未分级分离的颗粒进料到分级分离装置中。
另外，在任何前述方法的进一步发展中，辊压机向分级分离装置中直接进料，由此，不存在积聚并且向分级分离装置有稳态的进料速率，即在辊压机与分级分离装置之间没有集料罐或缓冲器。
另外，在任何前述方法的进一步发展中，该方法进一步包括将颗粒的大部分暴露于筛分筛网的主要筛分区域，该主要筛分区域包含中心装载区域和横向流径，其中所述颗粒的大部分占未分级分离颗粒总量的超过80％。
另外，在任何前述方法的进一步发展中，该方法进一步包括将颗粒的小部分暴露于筛分筛网的次要筛分区域，该次要筛分区域包含筛分筛网的不属于中心装载区域且不属于横向流径区域的区域，其中所述小部分占未分级分离颗粒总量的低于20％。
在示例性实施方案中，提供了包含筛分台130的筛分台组件，该筛分台包括包含边缘135的管状台部分，其中该管状部分包含限定入口131的第一端和适于与筛分筛网190和筛分筛网框架134组装的第二端，其中边缘135包含限定出口132的开口。该筛分台组件进一步包含根据任何前述实施方案的筛分引导组件。
在示例性实施方案中，提供了用于筛分台组件的筛分引导件310，其可安装在用于对颗粒进行分级分离以供压片的分级分离装置中。该分级分离装置包含筛分筛网190和驱动器，该驱动器适于：(i)与筛分筛网组合但不与筛分引导件组合，在筛分筛网190上诱导限定横向流线31a.1、31b.1、31c.1、31d.1的颗粒横向流和限定轨道流线31a.2、31b.2、31c.2、31d.2、31d.3的轨道流，以及(ii)与筛分引导件310和筛分筛网190组合，在筛分筛网190上诱导限定导向横向流线331.3的导向颗粒横向流和限定中心轨道流线331.2的中心导向轨道流。
所述筛分台组件进一步包含支撑筛分筛网190的筛分筛网框架130。筛分台130包括包含边缘135的管状台部分。该管状部分包含限定入口131的第一端和适于与筛分筛网190和筛分筛网框架134组装的第二端。边缘135包含限定出口132的开口。
对于在组装状态下的筛分台组件，筛分台130与筛分筛网框架134和筛分筛网190组装，由此入口131适于使得能够将颗粒装载到筛分筛网190的中心装载区域上。此外，出口132适于使得一部分装载的颗粒能够流出筛分台组件。
筛分引导件310包含圆形部分310.1，其中该筛分引导件适于固定地附接至筛分筛网190，并且由此，该圆形部分限定中心装载区域。
圆形部分310.1适于引导中心导向轨道流，并且该圆形部分进一步包含开口310.5，开口310.5用于将颗粒从中心轨道流引导至横向导向流。
筛分引导件310进一步包含从圆形部分的开口310.5延伸到出口132的横向部分，其中该横向部分适于沿着导向横向流引导颗粒。
所述横向部分适于遵循导向横向流的流线，由此确保颗粒可以在具有均匀厚度的层中从中心部分向出口流动。
实施方案的第一列表
1.筛分引导组件，其包含可安装在用于对颗粒进行分级分离以供压片的分级分离装置中的圆形筛分筛网190和筛分引导件310，其中所述分级分离装置包含驱动器，所述驱动器适于：(i)与筛分筛网组合但不与筛分引导件组合，在所述筛分筛网190上诱导限定横向流线31a.1、31b.1、31c.1、31d.1的颗粒横向流和限定轨道流线31a.2、31b.2、31c.2、31d.2、31d.3的轨道流，以及(ii)与所述筛分引导组件组合，在所述筛分筛网190上诱导限定导向横向流线331.3的导向颗粒横向流和限定中心轨道流线331.2的中心导向轨道流；
其中所述筛分引导件310固定地附接至所述筛分筛网190，其中所述筛分引导件310包含：
-适于引导所述中心导向轨道流的圆形引导部分310.1，其中所述圆形部分310.1被中心定位在所述筛分筛网190上并由此限定所述筛分筛网针对待分级分离的颗粒的中心装载区域，并且其中所述圆形引导部分310.1包含第一径向开口310.5，
-适于从所述中心装载区域引导所述颗粒横向流的横向引导部分，其包含从所述第一径向开口310.5的各侧延伸到所述筛分筛网的外围190.1的第一横向引导构件310.2和第二横向引导构件310.3，其中所述横向引导构件限定在所述外围处的第二径向开口310.6，由此，所述横向引导构件限定具有在所述第一径向开口310.5处的入口和在所述第二径向开口310.6处的出口的横向流径，并由此确保从所述装载区域到在所述第二径向开口310.6处的所述出口的均匀行进距离；并且
由此，所述引导组件适于提供所述颗粒向所述筛分筛网的均匀且有效的暴露。
2.根据实施方案1所述的筛分引导组件，其中所述第一横向引导构件和所述第二横向引导构件是弯曲的，并且其中所述弯曲的引导构件310.2、310.3的形状适应于所述导向横向流线331.3，以提供所述导向颗粒横向流的层的均匀厚度。
3.根据实施方案1和2中任一项所述的筛分引导组件，其中所述筛分引导件310围出所述筛分筛网190的区域，所述区域限定包含所述中心装载区域和所述横向流径的主要筛分区域301，其中所述筛分筛网190的剩余区域限定次要筛分区域302，并且由此，所述颗粒的总量的少于20％将暴露于所述筛分筛网的所述次要筛分区域。
4.根据前述实施方案中任一项所述的筛分引导组件，其中所述中心轨道流限定运动方向，其中所述第一横向引导构件310.2相对于所述第二横向引导构件310.3在所述运动方向上定位，其中所述第二横向引导构件310.3包含在所述筛分筛网的所述外围190.1处的开口，所述开口适于允许离开所述筛分引导件并遵循限定外围轨道流线331.4的外围轨道流的颗粒通过所述第二引导构件中的所述开口310.4进入所述横向流径。
5.根据实施方案1所述的筛分引导组件，其中所述中心轨道流限定运动方向，其中所述第一径向开口310.5被定位在第一角位置并且所述第二径向开口310.6被定位在第二角位置，其中所述第二角位置相对于所述第一角位置处于所述运动方向上，由此，来自所述中心装载区域的所述横向流径是弯曲的。
6.根据前述实施方案中任一项所述的筛分引导组件，其中由所述第二径向开口310.6和所述筛分筛网190的中心303限定的拱形长度限定了具有小于70度的角度的圆形扇区304，其中颗粒可以从第一径向开口310.5向所述第二径向开口310.6流动，以将所述导向横向流线331.2中的一个或多个导向横向流线完全限定在由所述圆形扇区304限定的区域内。
7.根据实施方案1-6中任一项所述的筛分引导组件，其中由所述第二径向开口310.6和所述筛分筛网190的中心303限定的拱形长度限定了具有在40度到60度之间的角度的圆形扇区304，其中颗粒可以从第一径向开口310.5向所述第二径向开口310.6流动，以将所述导向横向流线(331.2)中的一个或多个导向横向流线完全限定在由所述圆形扇区304限定的区域内。
8.根据前述实施方案中任一项所述的筛分引导组件，其中所述中心装载区域和所述横向流径限定主要筛分区域，所述主要筛分区域是所述筛分筛网的总面积的一部分，并且其中所述部分在10％-30％的范围内。
9.用于分级分离用于固体剂型如片剂、胶囊或囊剂的颗粒的分级分离装置，其中所述分级分离装置包含根据实施方案1-8中任一项所述的筛分引导组件，以及驱动器，所述驱动器适于与所述筛分引导组件组合，在所述筛分筛网190上诱导限定导向横向流线331.3的导向颗粒横向流和限定中心轨道流线331.2的中心导向轨道流。
10.根据实施方案9所述的分级分离装置，其中所述分级分离装置进一步包含筛分台130，其中所述筛分台包括包含边缘135的管状台部分，其中所述管状部分包含限定入口131的第一端和适于与所述筛分筛网190组装的第二端，其中所述边缘(135)包含限定出口132的开口；
其中所述入口131使得能够将颗粒装载到所述筛分筛网190的所述中心装载区域上，并且
-所述出口132与所述第二径向开口310.6对齐，由此使得分级分离的颗粒能够离开。
11.根据实施方案10所述的分级分离装置，其中所述边缘135支持使颗粒离开所述筛分引导件的外围轨道流，所述外围轨道流限定外围轨道流线331.4和运动方向，其中所述第一横向引导构件310.2相对于所述第二横向引导构件310.3在所述运动方向上定位，其中所述第二横向引导构件310.3包含在所述筛分筛网的所述外围190.1处的开口，所述开口适于允许离开所述筛分引导件并遵循所述外围轨道流的颗粒通过所述第二引导构件中的所述开口310.4进入所述横向流径。
12.用于对颗粒进行分级分离以供压片的分级分离装置，其中所述分级分离装置包含根据实施方案1-8中任一项所述的筛分引导组件，以及驱动器，所述驱动器适于：(i)与筛分筛网组合但不与筛分引导件组合，在所述筛分筛网190上诱导限定横向流线31a.1、31b.1、31c.1、31d.1的颗粒横向流和限定轨道流线31a.2、31b.2、31c.2、31d.2、31d.3的轨道流，以及(ii)与所述筛分引导组件组合，在所述筛分筛网190上诱导限定导向横向流线331.3的导向颗粒横向流和限定中心轨道流线331.2的中心导向轨道流。
13.根据实施方案9-12中任一项所述的分级分离装置，其进一步包含振动器，所述振动器被布置用于振动并疏通所述筛分筛网190。
14.使用根据实施方案9-13中任一项所述的分级分离装置对包含SNAC的颗粒进行分级分离的方法，其包括对所述颗粒进行分级分离以及将所述颗粒均匀地暴露于所述筛分筛网。
15.根据实施方案14所述的分级分离方法，其进一步包括在均匀厚度的层中沿着所述横向流径引导所述颗粒。
16.根据实施方案14-15中任一项所述的分级分离方法，其进一步包括对颗粒连续地进行分级分离。
17.根据实施方案14-16中任一项所述的方法，其进一步包括提供与所述分级分离装置联机的辊压机，由此，所述辊压机将未分级分离的颗粒进料到所述分级分离装置中。
18.根据实施方案17所述的方法，其中所述辊压机向所述分级分离装置中直接进料，由此，不存在积聚并且向所述分级分离装置有稳态的进料速率。
19.根据实施方案14-18中任一项所述的分级分离方法，其进一步包括将所述颗粒的大部分暴露于所述筛分筛网的主要筛分区域，所述主要筛分区域包含所述中心装载区域和所述横向流径，其中所述颗粒的所述大部分占未分级分离颗粒总量的超过80％。
20.根据实施方案14-19中任一项所述的分级分离方法，其进一步包括将所述颗粒的小部分暴露于所述筛分筛网的次要筛分区域，所述次要筛分区域包含所述筛分筛网的不属于所述中心装载区域且不属于所述横向流径区域的区域，其中所述小部分占未分级分离颗粒总量的低于20％。
21.筛分台组件，其包含筛分台130，所述筛分台130包括包含边缘135的管状台部分，其中所述管状部分包含限定入口131的第一端和适于与所述筛分筛网190和筛分筛网框架134组装的第二端，其中所述边缘135包含限定出口132的开口；根据实施方案1-8中任一项所述的筛分引导组件。
22.用于筛分台组件的筛分引导件310，其可安装在用于分级分离用于固体剂型如片剂、胶囊或囊剂的颗粒的分级分离装置中，
其中所述分级分离装置包含筛分筛网190和驱动器，所述驱动器适于：(i)与所述筛分筛网组合但不与筛分引导件组合，在所述筛分筛网190上诱导限定横向流线31a.1、31b.1、31c.1、31d.1的颗粒横向流和限定轨道流线31a.2、31b.2、31c.2、31d.2、31d.3的轨道流，以及(ii)与所述筛分引导件310和所述筛分筛网190组合，在所述筛分筛网190上诱导限定导向横向流线331.3的导向颗粒横向流和限定中心轨道流线331.2的中心导向轨道流；
其中所述筛分台组件进一步包含筛分台130和支撑所述筛分筛网190的筛分筛网框架134；
其中所述筛分台130包括包含边缘135的管状台部分，其中所述管状部分包含限定入口131的第一端和适于与所述筛分筛网190和所述筛分筛网框架134组装的第二端，其中所述边缘135包含限定出口132的开口；并且
其中，对于在组装状态下的所述筛分台组件，所述筛分台130与所述筛分筛网框架134和所述筛分筛网190组装，由此：
-所述入口131使得能够将颗粒装载到所述筛分筛网190的中心装载区域上，
-所述出口132使得一部分装载的颗粒能够流出所述筛分台组件；
其中所述筛分引导件310包含圆形部分310.1，其中所述筛分引导件适于固定地附接至所述筛分筛网(190)，并且由此，所述圆形部分限定所述中心装载区域；
其中所述圆形部分310.1适于引导所述中心导向轨道流，其中所述圆形部分进一步包含开口310.5，所述开口用于将颗粒从所述中心轨道流引导至所述横向导向流；
其中所述筛分引导件310进一步包含从所述圆形部分的所述开口310.5延伸到所述出口132的横向部分，其中所述横向部分适于沿着所述导向横向流引导所述颗粒，
其中所述横向部分适于遵循所述导向横向流的所述流线，由此确保所述颗粒可以在具有均匀厚度的层中从所述中心部分向所述出口流动。
23.包含NAC盐的颗粒的组合物，其中所述组合物具有8-20％w/w的小于(<)90μm的颗粒，如8-18％w/w、9-15％w/w或如9-12％w/w的小于(<)90μm的颗粒。
24.包含NAC盐的颗粒的组合物，其中所述组合物具有低于50g/s，如5-40g/s、8-30g/s、5-30g/s、10-20g/s或如12-18g/s的漏斗流动性。
25.包含NAC盐的颗粒的组合物，其中所述组合物具有高于15％的压缩性。
26.包含NAC盐的颗粒的组合物，其中所述组合物具有低于0的主成分1得分，如-2到0、如-2到-0.5、如-2到-0.7的PC1得分。
27.根据实施方案23、25或26所述的组合物，其中所述组合物具有低于50g/s，如5-40g/s、8-30g/s、5-30g/s、10-20g/s或如12-18g/s的漏斗流动性。
28.根据实施方案24、25或26所述的组合物，其中所述组合物具有超过8％w/w的小于(<)90μm的颗粒，如8-20％w/w、9-15％w/w或如9-12％w/w的小于(<)90μm的颗粒。
29.包含NAC盐的颗粒的组合物，其中所述组合物
a)具有8-20％w/w，如8-18％w/w、9-15％w/w或如9-12％w/w的小于(<)90μm的颗粒，
a)具有高于15％的压缩性，
b)具有低于50g/s，如5-40g/s、8-30g/s、5-30g/s、10-20g/s或如12-18g/s的漏斗流动性，并且/或者
具有低于0的主成分1得分，如-2到0、如-2到-0.5、如-2到-0.7的PC1得分。
30.包含NAC盐的颗粒的组合物，其中所述组合物
a)具有8-20％w/w，如8-18％w/w、9-15％w/w或如9-12％w/w的小于(<)90μm的颗粒，
b)高于15％的压缩性，
c)具有低于50g/s，如5-40g/s、8-30g/s、5-30g/s、10-20g/s或如12-18g/s的漏斗流动性，并且
d)具有低于0的主成分1得分，如-2到0、如-2到-0.5、如-2到-0.7的PC1得分。
31.根据实施方案23-30中任一项所述的组合物，其中所述流动性用25mm的漏斗孔口测量，例如通过实施例4中所述的方法测量。
32.根据实施方案23-31中任一项所述的组合物，其中5％w/w的小于(<)90μm的颗粒是通过例如方法3中所述的分析筛分来测量的。
33.根据实施方案23-32中任一项所述的组合物，其中所述PC1得分如实施例5所述确定。
34.根据实施方案23-33中任一项所述的组合物，其中所述压缩性如实施例3所述确定。
35.根据实施方案23-34中任一项所述的组合物，其中所述NAC盐是SNAC。
36.根据实施方案23-35中任一项所述的组合物，其中所述颗粒进一步包含润滑剂。
37.根据实施方案36所述的组合物，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。
38.根据实施方案23-37中任一项所述的组合物，其中所述颗粒进一步包含填充剂。
39.根据实施方案38所述的组合物，其中所述填充剂是微晶纤维素(MCC)。
尽管本文已经说明并描述了本发明的某些特征，但是本领域普通技术人员现在将会想到许多修改、替换、改变和等同方案。因此，应当理解，意欲以所附示例涵盖落入本发明真正精神内的所有这些修改和变化。
实施方案的第二列表
1.筛分引导组件，其包含可安装在用于对颗粒进行分级分离以供压片的分级分离装置中的圆形筛分筛网190和筛分引导件310，其中所述分级分离装置包含具有出口132的管状边缘部分，以及驱动器，所述驱动器适于与所述筛分引导组件组合，在所述筛分筛网190上诱导限定具有流方向的导向横向流线331.3的导向颗粒横向流和限定具有流方向的中心轨道流线331.2的中心导向轨道流，其中所述出口132被提供作为所述管状边缘部分中的开口，所述开口在上游方向上从第一侧延伸到第二侧，如通过所述中心轨道流的方向所限定的；
其中所述筛分引导件310固定地附接至所述筛分筛网190，其中所述筛分引导件310包含：
-适于引导所述中心导向轨道流的圆形引导部分310.1，其中所述圆形部分310.1被中心定位在所述筛分筛网190上并由此限定所述筛分筛网针对待分级分离的颗粒的中心装载区域，并且其中所述圆形引导部分310.1包含第一径向开口310.5，所述第一径向开口310.5在下游方向上从第一侧延伸到第二侧，如通过所述中心导向轨道流所限定的，
-适于从所述中心装载区域引导所述颗粒横向流的横向引导部分，其包含从所述第一径向开口310.5的所述第一侧延伸到所述筛分筛网的外围190.1的第一引导构件310.2，
其中所述筛分引导组件适于被安装在所述分级分离装置中，其中所述第一横向引导构件310.2与所述出口132的所述第一侧对齐，
由此，当所述筛分引导组件被安装在所述分级分离装置中时，所述第一横向引导构件限定沿着所述第一横向引导构件310.2的上游侧从所述第一径向开口310.5处的入口朝向所述外围190.1的导向横向流径，如由所述中心导向轨道流所限定的。
2.根据实施方案1所述的筛分引导组件，其中所述第一横向引导构件是弯曲的。
3.根据实施方案1或2中任一项所述的筛分引导组件，其进一步包含支撑所述筛分筛网190和所述筛分引导件310的筛分框架134，其中所述框架包含用于与所述分级分离装置接合以及用于以特定角位置安装所述筛分引导组件的匙134.1，从而确保与所述出口132对齐。
4.根据前述实施方案中任一项所述的筛分引导组件，其中所述横向引导部分进一步包含从所述第一径向开口310.5的所述第二侧延伸向所述外围的第二横向引导构件310.3，其中所述第一横向引导构件和所述第二横向引导构件限定在所述筛网的所述外围190.1处的第二径向开口310.6。
5.根据实施方案4所述的筛分引导组件，其中所述第一横向引导构件和所述第二横向引导构件是弯曲的，并且其中所述弯曲的引导构件310.2、310.3的形状适应于所述导向横向流线331.3，以提供所述导向颗粒横向流的层的均匀厚度。
6.根据实施方案2-5中任一项所述的筛分引导组件，其中弯曲的横向引导构件的曲率由中心在所述弯曲的横向引导构件的下游侧上的圆限定，如由所述中心导向轨道流的方向所限定的。
7.根据前述实施方案中任一项所述的筛分引导组件，其中所述筛分引导件310标出所述筛分筛网190的区域，所述区域限定包含所述中心装载区域和所述横向流径的主要筛分区域301，其中所述筛分筛网190的剩余区域限定次要筛分区域302，并且由此，所述颗粒的总量的少于20％将暴露于所述筛分筛网的所述次要筛分区域。
8.根据实施方案7所述的筛分引导组件，其中所述筛分引导件通过部分地包围所述主要筛分区域而标出所述主要筛分区域。
9.根据实施方案4-8中任一项所述的筛分引导组件，其中所述第二横向引导构件310.3包含在所述筛分筛网的所述外围190.1处的开口，所述开口适于允许离开所述筛分引导件并遵循限定外围轨道流线331.4的外围轨道流的颗粒通过所述第二引导构件中的所述开口310.4进入所述横向流径。
10.根据实施方案4-9中任一项所述的筛分引导组件，其中所述第一径向开口310.5被定位在第一角位置并且所述第二径向开口310.6被定位在第二角位置，其中所述第二角位置相对于所述第一角位置处于所述运动方向上，由此，来自所述中心装载区域的所述横向流径是弯曲的。
11.根据前述实施方案中任一项所述的筛分引导组件，其中由所述第二径向开口310.6和所述筛分筛网190的中心303限定的拱形长度限定了具有小于70度的角度的圆形扇区304，其中颗粒可以从第一径向开口310.5向所述第二径向开口310.6流动，以将所述导向横向流线331.2中的一个或多个导向横向流线完全限定在由所述圆形扇区304限定的区域内。
12.根据实施方案1-11中任一项所述的筛分引导组件，其中由所述第二径向开口310.6和所述筛分筛网190的中心303限定的拱形长度限定了具有在40度到60度之间的角度的圆形扇区304，其中颗粒可以从第一径向开口310.5向所述第二径向开口310.6流动，以将所述导向横向流线331.2中的一个或多个导向横向流线完全限定在由所述圆形扇区304限定的区域内。
13.根据前述实施方案中任一项所述的筛分引导组件，其中所述中心装载区域和所述横向流径限定主要筛分区域，所述主要筛分区域是所述筛分筛网的总面积的一部分，并且其中所述部分在10％-30％的范围内。
14.用于分级分离用于固体剂型如片剂、胶囊或囊剂的颗粒的分级分离装置，其中所述分级分离装置包含根据实施方案1-13中任一项所述的筛分引导组件、具有出口132的边缘部分，以及驱动器，所述驱动器适于与所述筛分引导组件组合，在所述筛分筛网190上诱导限定具有流方向的导向横向流线331.3的导向颗粒横向流和限定具有流方向的中心轨道流线331.2的中心导向轨道流。
方法和实施例
方法和实施例
方法1:制粒
将沙波立沙钠(SNAC)和硬脂酸镁在扩散混合器中以25rpm掺混50分钟，然后加入微晶纤维素，并将所有组分再掺混20分钟，之后制粒。制粒是在Gerteis辊压机上使用滚花辊、0.63mm丝网筛和不低于75rpm的制粒机速度通过辊压进行的。将速度设置为5.3rpm，并以2mm的间隙施加7kN/cm的压缩力。在干法制粒之后，将模制品粉碎成颗粒，然后使颗粒进入振动筛，如方法2中所述。
方法2:使用振动筛分进行分级分离
在与辊压机联机的Russell Finex 22"上，通过振动筛分对含有沙波立沙钠(SNAC)、微晶纤维素(MCC)和硬脂酸镁的颗粒进行分级分离。将振动筛设置为水平移动20°，垂直移动E，下筛分台的超声处理水平恒定。下筛分台安装有90μm的筛孔，带有或未带筛分引导件。从下筛分台上方获得的“颗粒部分”是所需的颗粒组成，被称为颗粒产品。从下筛分台下方获得的“颗粒部分”是不希望的，被称为尺寸过小的颗粒。
方法3:筛分分析
粒度，即量的分布，是使用约50g的样品量、6分钟的筛分时间、1.5mm的振幅、连续筛分模式和分析筛分塔通过分析筛分(Retsch AS200)来确定的，该筛分塔由底部和63(可选的)、90、125、180、250、355、500和710μm的筛孔大小组成。测定每个筛和底部上的量，并计算粒度的相对量分布。
实施例1:颗粒产品的产率
根据方法2分级分离后测量颗粒产品(>90μm)的产率。产率以辊压量的百分比计算，结果列于表1中。
表1–分级分离后的产率。
结果表明，尺寸过小的颗粒(<90μm)和颗粒产品(>90μm)的产率受到筛分引导件的影响。结果表明，当使用筛分引导件进行分级分离时，颗粒产品(>90μm)的产率增加。
实施例2:通过筛分分析得到的粒度分布
根据方法2对颗粒进行分级分离，并通过筛分分析(方法3)对所得颗粒产品(>90μm)进行粒度分析。对来自两个测试(测试1和测试2)的颗粒产品进行了分析，这两个测试分别具有两次重复(表2.1)和三次重复(表2.2)。结果包含在下面的表2.1和表2.2中。
表2.1–颗粒产品的粒度分布(测试1)
表2.2–颗粒产品的粒度分布(测试2)
结果表明，与使用没有引导件的筛获得的颗粒产品相比，使用筛分引导件获得的颗粒产品含有更大量的<90μm的微粒。类似地，结果表明，与使用没有引导件的筛获得的产品相比，使用筛分引导件获得的颗粒产品含有更少量的>355μm的微粒。对来自另外两个测试(测试3和测试4)的颗粒产品(>90μm)的分析得出了类似的结果。
实施例3:密度和压缩性
根据方法2对颗粒进行分级分离，并使用6次重复对来自测试2的所得颗粒产品(>90μm)进行密度分析。体积密度是在100mL量筒中使用大约50g的样品量测定的。测定样品的体积，并计算体积密度。振实密度是使用相同样品在5000次振实后的沉降体积来测定的，而压缩性被计算为振实密度与体积密度之差除以振实密度，并以百分比形式给出。包括平均值的结果显示在下面的表3中。
表3-筛分后的体积密度、振实密度和压缩性(测试2)
结果表明，通过使用带有引导件的筛进行分级分离得到的颗粒产品比使用没有引导件的筛得到的颗粒产品具有更高的体积密度和振实密度。此外，结果表明，通过使用带有引导件的筛进行分级分离获得的颗粒产品的压缩性(>15％)高于使用没有引导件的筛获得的颗粒产品(<15％)。对来自另外两个测试(测试3和测试4)的颗粒产品(>90μm)的分析得出了类似的结果。
实施例4:漏斗流动性–使用具有25mm孔口的漏斗
根据方法2对颗粒进行分级分离，并对来自测试2、测试3和测试4的所得颗粒产品(>90μm)进行流动性分析。使用底部孔口直径为25mm的漏斗并使用100-250g的样品量测定漏斗流动性。测定通过漏斗孔口排空样品的时间和在该时间跨度内排空的量，并计算漏斗流动性。结果包含在表4中。
表4–筛分后的流动性
结果表明，通过使用带有引导件的筛进行分级分离获得的颗粒产品的漏斗流动性(<25g/s)低于使用没有引导件的筛获得的颗粒产品(>40g/s)。
实施例5:近红外光谱分析
根据方法2对颗粒进行分级分离，并使用Bruker MPA对来自测试2、测试3和测试4的所得颗粒产品(>90μm)进行近红外(NIR)光谱分析。对NIR光谱进行主成分分析，并建立模型，其中平均值居中作为光谱的预处理，并且主成分1的得分解释了超过(>)90％的差异(variance)。得分列于表5中。
表5–筛分后NIR光谱的主成分1(PC1)得分
结果表明，使用带有引导件的筛获得的颗粒产品的NIR光谱与不使用筛分引导件获得的颗粒产品的NIR光谱显著不同。由NIR光谱确定的差异是由颗粒的物理性质引起的，其导致NIR光谱的散射效应。该差异非常明显，因为PC1得分要么在-1左右，要么在1左右，因此表现出明显的分离。
实施例6:片剂的机械强度
为了评估使用筛分引导件和不使用筛分引导件获得的颗粒对片剂机械强度的影响，使用来自上述测试2、测试3和测试4的颗粒产品生产了一系列片剂。将片剂制备为WO2013/139695中所述的实验X中的E型组合物，该制备使用从测试2、测试3和测试4获得的“颗粒产品”作为第一颗粒，除了第二颗粒中仅包含23mg MCC。使用Fette 102i压片机，以约3至15kN的主压缩力和20rpm的转速压制片剂。组成在以下指定。
根据2012年第7版欧洲药典7.5中的第2.9.7节，使用用来自测试2、测试3和测试4的颗粒产品在约3kN的主压缩力下制备的片剂测定片剂脆性，结果显示在表6.1中。
表6.1片剂脆性
结果表明，使用用筛分引导件获得的颗粒产品制备的片剂比使用未用筛分引导件获得的颗粒产品制备的片剂具有显著更低的脆性。因此，使用用带有引导件的筛得到的颗粒产品制备的片剂使得片剂具有更高的机械强度。
为了进一步分析所制备的片剂的机械强度，评估了片剂的抗破碎性。根据2012年第7版欧洲药典7.5中的第2.9.8节确定片剂的抗破碎性，其中使用20个片剂的样品量和1.2mm/s的狭口速度，并定向为使得片剂的碎裂沿片剂的主轴发生。结果包含在表6.2中。
表6.2–片剂抗破碎性
结果表明，使用用筛分引导件获得的颗粒产品制备的片剂比使用未用筛分引导件获得的颗粒产品制备的片剂具有更高的破碎力。与片剂脆性的结果一起，这表明与使用未用筛分引导件获得的颗粒产品获得的片剂相比，使用用筛分引导件获得的颗粒产品获得的片剂具有改善的机械强度。
Claims (15)
1.筛分引导组件，其包含可安装在用于对颗粒进行分级分离以供压片的分级分离装置中的圆形筛分筛网(190)和筛分引导件(310)；
其中所述分级分离装置包含用于接纳所述筛分引导组件的管状边缘部分，其中所述边缘部分包含出口(132)，
其中所述筛分引导件(310)固定地附接至所述筛分筛网(190)，其中所述筛分引导件(310)包含：
-适于引导中心导向轨道流的圆形引导部分(310.1)，其中所述中心导向轨道流限定轨道下游方向，其中所述圆形部分(310.1)被中心定位在所述筛分筛网(190)上并由此限定所述筛分筛网针对待分级分离的颗粒的中心装载区域，并且其中所述圆形引导部分(310.1)包含在上游轨道方向上从第一侧延伸到第二侧的第一径向开口(310.5)，其中所述上游轨道方向与下游轨道方向相反，
-适于从所述中心装载区域引导颗粒横向导向流的横向引导部分，其中所述横向引导部分包含第一引导构件(310.2)，所述第一引导构件(310.2)在横向方向上从所述第一径向开口(310.5)的所述第一侧延伸到所述筛分筛网(190)的外围(190.1)，
其中分级分离装置的所述出口(132)包含在所述管状边缘部分中的开口，并且其中所述出口(132)的所述开口在所述上游轨道方向上从第一侧延伸到第二侧；并且
其中所述筛分引导组件适于被安装在分级分离装置中的特定角位置，其中所述第一横向引导构件(310.2)与分级分离装置的所述出口(132)的所述第一侧对齐；并且
由此，当所述筛分引导组件被安装在分级分离装置中的所述特定角位置时，并且当所述分级分离装置诱导轨道流和横向流时，所述颗粒横向导向流能够沿着所述第一横向引导构件被引导至所述出口(132)。
2.根据权利要求1所述的筛分引导组件，其中所述第一横向引导构件(310.2)是弯曲的。
3.根据前述权利要求中任一项所述的筛分引导组件，其进一步包含在所述横向方向上从所述第一径向开口(310.5)的所述第二侧延伸的第二横向引导构件(310.3)。
4.根据权利要求3所述的筛分引导组件，其中所述第二横向引导构件(310.3)是弯曲的。
5.根据前述权利要求中任一项所述的筛分引导组件，其中所述筛分引导组件包含适于确保所述组件安装在所述特定角位置的匙或匙-孔。
6.根据前述权利要求中任一项所述的筛分引导组件，其中所述筛分引导组件适合于是角度可调的，并且其中所述筛分引导件进一步适于被固定或夹在所述特定角位置。
7.用于对颗粒进行分级分离的分级分离装置的筛分引导组件，其中所述筛分引导组件包含：
-可安装在用于对颗粒进行分级分离以供压片的分级分离装置中的圆形筛分筛网(190)和筛分引导件(310)；
其中所述筛分引导件(310)固定地附接至所述筛分筛网(190)，其中所述筛分引导件(310)包含：
-圆形引导部分(310.1)，其中所述圆形部分(310.1)被中心定位在所述筛分筛网(190)上并由此限定所述筛分筛网针对待分级分离的颗粒的中心装载区域，并且其中所述圆形引导部分(310.1)包含从第一侧延伸到第二侧的第一径向开口(310.5)，
-横向引导部分，其包含从所述第一径向开口(310.5)的所述第一侧延伸到所述筛分筛网(190)的外围(190.1)的第一横向引导构件(310.2)，和从所述第一径向开口(310.5)的所述第二侧延伸向所述外围(190.1)的第二横向引导构件(310.3)，
由此，当所述筛分引导组件被安装在分级分离装置中时，并且当所述分级分离装置诱导轨道流和横向流时，所述颗粒横向导向流能够沿着所述第一横向引导构件(310.2)和所述第二横向引导构件(310.3)直接朝向出口被引导。
8.用于分级分离用于固体剂型如片剂、胶囊或囊剂的颗粒的分级分离装置，其中所述分级分离装置包含根据权利要求1-7中任一项所述的筛分引导组件：
其中所述分级分离装置包含用于接纳所述筛分引导组件的管状边缘部分，其中所述边缘部分包含出口(132)，其中所述分级分离装置的所述出口(132)被提供作为所述管状边缘部分中的开口，所述开口在上游轨道方向上从第一侧延伸到第二侧。
9.用于对颗粒进行分级分离的分级分离装置，其中所述分级分离装置包含：
-筛分台(130)，其具有入口(131)和包含出口(132)的管状边缘部分，
-被接纳在所述筛分台(130)中的筛分筛网(190)和筛分引导件(310)，其中所述筛分引导件(310)固定地附接至所述筛分筛网(190)，并且其中所述筛分引导件(310)包含：
-圆形引导部分(310.1)，其中所述圆形部分(310.1)被中心定位在所述筛分筛网(190)上并由此限定所述筛分筛网的适于接纳通过所述入口(131)接纳的颗粒的中心装载区域，其中所述圆形引导部分(310.1)包含从第一侧延伸到第二侧的第一径向开口(310.5)，
-横向引导部分，其包含从所述第一径向开口(310.5)的所述第一侧延伸到所述筛分筛网(190)的外围(190.1)的第一引导构件(310.2)，
其中所述筛分台的所述出口(132)包含从第一侧延伸到第二侧的开口；并且
其中所述筛分引导件被布置在特定角位置，其中所述第一横向引导构件(310.2)与所述筛分台(130)的所述出口(132)的所述第一侧对齐，其中所述第一径向开口(310.5)被布置成与所述出口(132)角度重叠，
由此，当所述分级分离装置诱导轨道流和横向流时，所述颗粒能够沿着所述第一横向引导构件被引导至所述出口(132)。
10.根据权利要求9所述的分级分离装置，其中所述第一横向引导构件(310.2)是弯曲的。
11.根据权利要求9-10中任一项所述的分级分离装置，其进一步包含在所述横向方向上从所述第一径向开口(310.5)的所述第二侧延伸的第二横向引导构件(310.3)。
12.分级分离用于固体剂型如片剂、胶囊或囊剂的颗粒的方法，其包括使用根据权利要求8-11中任一项所述的分级分离装置对颗粒进行分级分离。
13.分级分离用于固体剂型如片剂、胶囊或囊剂的颗粒的方法，其包括：
a)将待分级分离的所述颗粒装载到根据权利要求8-11中任一项所述的分级分离装置的所述筛网的所述中心装载区域上，
b)对所述颗粒进行分级分离，以及
c)在所述出口处收集分级分离的颗粒。
14.生产固体剂型如片剂、胶囊或囊剂的方法，其包括：
a)获得包含N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸(NAC)的盐的颗粒，
b)使用根据权利要求8-11中任一项所述的分级分离装置对所述颗粒进行分级分离，以及
c)使用分级分离的颗粒制备所述固体剂型。
15.根据权利要求14所述的生产固体剂型如片剂、胶囊或囊剂的方法，其中所述固体剂型包含一种或多种药物活性成分和任选的一种或多种另外的药学上可接受的辅料。
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