KR101081149B1 - Ｓｎａｃ(살카프로제이트 나트륨)의 제조 방법 - Google Patents

Ｓｎａｃ(살카프로제이트 나트륨)의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

N-(8-[2-하이드록시벤조일]-아미노) 카프릴산의 개선된 합성 방법이 기술된다. 에스터 가수분해 반응 중에 포함되는 착색된 불순물의 형성을 방지하는 데 특정 화합물이 유용하다는 것이 밝혀졌다. 또한, 혐기성 조건에서 에스터 가수분해를 수행하는 것이, 착색된 불순물의 형성을 최소화한다는 것이 밝혀졌다. 또한, N-(8-[2-하이드록시벤조일]-아미노) 카프릴산의 나트륨 염의 개선된 합성 방법이 기술된다.

Description

ＳＮＡＣ(살카프로제이트 나트륨)의 제조 방법{A PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF SNAC (SALCAPROZATE SODIUM)}
본 발명은 N-(8-[2-하이드록시벤조일]-아미노) 카프릴산 및 이의 나트륨 염의 신규한 합성 방법을 제공한다.
N-(8-[2-하이드록시벤조일]-아미노) 카프릴산(SNAC)의 일반적인 제조는 미국특허 제 5,650,386 호 및 국제특허공개 제 WO 00/46182 호 및 제 WO 00/59863 호에 기재되어 있다.
본원에서 사용된 "SNAC"이란 용어는, N-(8-[2-하이드록시벤조일]-아미노) 카프릴산 및 이의 약학적으로 허용가능한 염(일나트륨 염 및 이나트륨 염 포함)을 지칭한다. "SNAC 자유산(free acid)"이란 용어는 N-(8-[2-하이드록시벤조일]-아미노) 카프릴산을 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, "SNAC"이란 용어는, 모든 형태의 SNAC, 예를 들어, SNAC 삼수화물 및 미국특허출원 제 60/619,418 호 및 제 60/569,476 호에 기술된 바와 같은 모든 비결정성 및 다형성 형태의 SNAC을 포함하며, 상기 특허들을, 필요한 만큼 본원에 참조로 인용한다.
비스포스포네이트에 대해 "치료 효과량"이란 용어는, 단독으로 또는 담체(예컨대, SNAC)와 조합되어, 질병의 증상을 치료하거나, 예방하거나, 완화하거나 또는 개선하기에 효과적인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 의미한다.
"약"이란 용어는, 허용가능한 오차 범위 내에서 당업자에 의해 결정되는 특정 값을 의미하며, 이것은 상기 값이 측정되거나 결정되는 방법, 즉, 측정 시스템의 한계에 어느 정도 의존할 수 있다. 예를 들어, "약"이란, 당분야의 관행에 따라, 표준 편차 1 또는 1 초과 이내를 의미할 수 있다. 다르게는, 제형에 대한 "약"은 10% 이하, 바람직하게는 5% 이하의 범위를 의미할 수 있다.
SNAC 또는 이의 염에 대해 적용될 때, "비스포스포네이트가 치료에 효과가 있도록, 위장관에서 비스포스포네이트의 흡수를 촉진하는 효과량"이란 용어는, 치료 효과를 달성하기 위해 단독으로 투여되는 경우에 필요한 비스포스포네이트의 양에 비해 비스포스포네이트의 양이 감소되도록, 위장관에서 비스포스포네이트의 흡수를 증가시키는 담체의 양을 의미한다.
"비스포스포네이트가 단독으로 경구 투여되는 경우, 치료에 효과적이지 않은 양으로 존재하는 비스포스포네이트"란 용어는, 비스포스포네이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양이, 질병의 증상을 치료하거나, 예방하거나, 완화하거나 또는 개선하는 데 효과가 없음을 의미한다. 예를 들어, 골다공증의 치료를 위한 이반드로네이트의 치료 효과량은, 자유산의 중량으로써 측정했을 때, 2.5 mg/일 또는 150 mg/달이다. 각각의 투여 기간에 대해, 상기보다 더 적은 양의 이반드로네이트는 치료적으로 효과가 없는 것으로 간주될 수 있다. "비스포스포네이트가 단독으로 경구 투여되는 경우"는, 비스포스포네이트가, 위장관에서 비스포스포네이트의 흡수를 촉진하는 제제와 함께 경구 투여되지 않는 경우를 의미한다. 이러한 용어는, 비제한적으로, 락토스 일수화물, 크로스카멜로스 나트륨, 포비돈, 물, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 등을 포함하는 제형에 일반적으로 포함되는 통상적인 첨가제를 배제하는 것이 아니다. 바람직한 경구 투여 형태는 정제, 가장 바람직하게는 포비돈을 함유하는 정제이다.
"약학적으로 허용가능한"이라는 용어, 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 등은, 약리학적으로 허용가능하고, 특정 화합물이 투여되는 대상에 실질적으로 비독성인 것을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는, 본 발명의 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 보유하고, 적합한 비독성 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성된, 통상적인 산 첨가 염 또는 염기 첨가 염을 지칭한다. 산 첨가 염의 예는 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산과 같은 무기 산으로부터 유도된 염, 및 p-톨루엔설폰산, 살리실산, 메탄설폰산, 옥살산, 석신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 등의 유기 산으로부터 유도된 염을 포함한다. 염기 첨가 염의 예는, 암모늄, 칼륨, 나트륨, 및 4급 수산화 암모늄(예컨대, 수산화 테트라메틸암모늄)으로부터 유도된 염을 포함한다. 약학적 화합물(즉, 약물)에서 염으로의 화학적 개질은, 화합물의 개선된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성 및 가용성을 수득하기 위한, 약사들에게 주지된 기술이다(예를 들어, 문헌[H. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 196 and 1456-1457] 참조).
"착색체(color body)"란 용어는, 물질에 색상을 부여하는 불순물을 의미한다. 착색체는 ppb(parts per billion) 정도의 적은 양으로 존재할 수 있으며, 또한 물질의 색상에 영향을 줄 수 있다.
"전구약물(prodrug)"이란 용어는, 약리학적 효과를 나타내기 전에 생체 내 개질이 일어나는 화합물을 지칭한다. 또한, 약학적 문제를 극복하기 위한 약물의 이러한 화학적 개질을 "약물 잠재화(latentiation)"라 부른다. 약물 잠재화는, 생체 내 효소의 공격 시 모(parent) 화합물을 방출할 수 있는 새로운 화합물을 형성하기 위한, 생물학적으로 활성인 화합물의 화학적 개질이다. 모 화합물의 화학적 개질은, 물리화학적 특성에 있어서의 변화로 흡수, 분배 및 효소적 물질대사에 영향을 줄 수 있도록 한다. 또한, 약물 잠재화의 정의는 모 화합물의 비효소적 재생을 포함하는 데까지 연장된다. 재생은 가수분해적, 해리적, 및 반드시 효소가 매개되는 것이 아닌 다른 반응의 결과로서 일어난다. "전구약물," "잠재화된 약물" 및 "생체-가역적 유도체"란 용어는 상호교환적으로 사용된다. 함축적으로, "잠재화"는, 생체 내에서 생활성 모 화합물을 재생하는 데 관련된 시간 지연 요소 또는 시간 성분을 의미한다. "전구약물"이란 용어는, 잠재화된 약물 유도체뿐만 아니라, 투여 후, 수용체와 결합하는 작용 물질로 전환되는 물질을 포함하는 것이 일반적이다. "전구약물"이란 용어는, 약리학적 작용을 나타내기 전에, 생체 내 변환을 겪게 되는 제제에 대한 일반적인 용어이다.
일부 예로서, SNAC의 제조는 착색체를 포함하는 생성물을 생성시킬 수 있다. 이러한 착색체의 생성은 pH에 의존하지 않는 것으로 보인다. 분홍색으로 보이게 하는 착색체의 정체를 결정하기 위해, 연장된 4일의 기간 동안 환류 하에 가수분해 반응을 실시하였다. 이로써, 진분홍색 SNAC 자유산을 수득하였으며, 이를 아세톤에 용해시키고, 실리카 겔을 통과시켜 불순물의 일부를 분리하였다. 분홍색 밴드(band)를 물로 추출하고 건조하였다. 이 물질을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 추가로 분리하였다. 피크는, 약 724의 분자량을 갖는 것으로 결정되었지만, 구조는 아직 밝혀지지 않았다. 본 발명자들은 미량 금속 및/또는 산소가 분홍색 불순물의 형성을 초래하는 것으로 가정하였다. EDTA를 사용하여 분홍색을 방지하는 데 성공한 것은, 오염시키는 금속이 일부 역할을 한다는 것을 암시한다. 또한, 다른 항산화제, 예를 들어, 아스코르브산(1%), NaHSO3(1%), PPh3(0.1%)가 분홍색 형성을 방지하는 데 효과적이었다. 하지만, 2,6-다이-3급-부틸-4-메틸페놀(BHT)(1%)은 효과적이지 않았다. 3회의 N2 가압 및 진공에 의한 배기는, 분홍색을 방지하는 데 있어서 일관적이지 않은 것으로 밝혀졌다. 비등된 물을 사용한 배기는 분홍색의 방지에 성공적이었다.
일반적으로, 본질적으로 분홍색을 띠지 않는 SNAC 자유산을 형성하기 위해서는, EDTA, 예를 들어, 약 0.001 당량의 EDTA의 존재 하에, 승온, 예를 들어, 약 98 ℃에서, 물 중에서, 2,4-다이옥소-1,3-벤즈옥사진일옥탄산 에틸 에스터를 수산화 나트륨(40% 수용액으로서)과 반응시킬 수 있다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서, 20℃에서, 약 4 당량의 HCl 및 아세톤의 미리 혼합된 혼합물을 함유하는 다른 플라스크에 충전할 수 있다. 이어서, 수산화 나트륨, 예를 들어, 20% NaOH의 용액을, 생성된 슬러리에 첨가하여, pH를 약 4.5로 조절할 수 있다. 이어서, 상기 슬러리를 예를 들어 약 60℃까지 예를 들어 0.5 시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 예를 들어 4시간 동안 에이징(aging)할 수 있다. 이어서, 슬러리를 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에, 승온, 예를 들어, 약 80℃에서 건조하여 SNAC 자유산을 수득할 수 있다.
다르게는, 반응을 상기와 같이 수행하지만, EDTA 대신, 아스코르브산, NaHSO3, 또는 트라이페닐포스파인을 사용할 수 있다. 또 다르게는, 공정수를 가수분해 반응에 사용하기 전에 비등시킬 수 있다.
따라서, 본 발명은, 착색체 불순물의 생성을 막거나 감소시키면서, 2,4-다이옥소-1,3-벤즈옥사진일옥탄산 에틸 에스터를 수산화 나트륨, 물, 및 에틸렌다이아민 테트라아세트산(EDTA), 아스코르브산, NaHSO3 및 트라이페닐포스파인으로 이루어진 군으로부터 선택된 성분과 혼합함으로써, 2,4-다이옥소-1,3-벤즈옥사진일옥탄산 에틸 에스터를 가수분해시켜 반응 혼합물을 수득하는 단계를 포함하는, N-(8-[2-하이드록시벤조일]-아미노) 카프릴산을 합성하는 신규한 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은, 착색체 불순물의 생성을 막거나 감소시키면서, 2,4-다이옥소-1,3-벤즈옥사진일옥탄산 에틸 에스터를 수산화 나트륨 및 미리 비등된 물과 혼합함으로써, 2,4-다이옥소-1,3-벤즈옥사진일옥탄산 에틸 에스터를 가수분해시켜 반응 혼합물을 수득하는 단계를 포함하는, N-(8-[2-하이드록시벤조일]-아미노) 카프릴산을 합성하는 방법을 제공한다.
추가의 실시양태에서, SNAC 자유산의 제조를 위해 상기 기재된 방법은 아세톤 및 염산을 반응 혼합물과 혼합하는 단계를 또한 포함한다.
SNAC 나트륨 염을 제조하기 위해서, 약 40℃에서, 2-프로판올 중에서, SNAC 자유산을, 예를 들어, 약 1.02 당량의 수산화 나트륨(20% 수용액으로서)과 반응시킬 수 있다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을, 예를 들어, 약 50℃로 가열하고, 예를 들어, 약 35℃로 냉각시키고, 이어서 시드(seed) 결정을 충전할 수 있다. 약 35℃에서 약 1시간 동안 교반한 후, 형성된 현탁액을 서서히, 예를 들어 약 30℃까지 냉각시키고, 약 30℃에서 약 1시간 동안 유지하여, 진한 현탁액을 수득할 수 있다. 30℃에서, 추가의 2-프로판올을 첨가하고, 이어서, 생성된 슬러리를 약 0℃로 서서히 냉각시키고, 약 4시간 이상 에이징할 수 있다. 이어서, 상기 슬러리를 여과하고, 2-프로판올과 물(약 10 : 1, 부피비)의 혼합 용매로 세척하고, 약 90℃에서 고진공 하에 건조하여, 단일모드의 입자 크기 분포를 갖는 SNAC 나트륨 염을 수득할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한, 2-프로판올 중에 현탁된 N-(8-[2-하이드록시벤조일]-아미노) 카프릴산을 수산화 나트륨 수용액과 혼합하여 N-(8-[2-하이드록시벤조일]-아미노) 카프릴산 나트륨 염의 용액을 형성하는 단계를 포함하는, N-(8-[2-하이드록시벤조일]-아미노) 카프릴산 나트륨 염의 합성 방법을 제공한다. 특히, 이 방법은, 본 발명의 방법에 따라 제조된 N-(8-[2-하이드록시벤조일]-아미노) 카프릴산을 사용하여, 최종 N-(8-[2-하이드록시벤조일]-아미노) 카프릴산 나트륨 염 생성물에 착색체 불순물이 없거나 감소되게 한다.
다른 실시양태에서는, N-(8-[2-하이드록시벤조일]-아미노) 카프릴산 나트륨 염의 합성을 위해 상기 기술된 방법이 하기의 단계를 포함한다: 추가의 2-프로판올을 N-(8-[2-하이드록시벤조일]-아미노) 카프릴산 나트륨 염의 용액에 첨가하는 단계; N-(8-[2-하이드록시벤조일]-아미노) 카프릴산 나트륨 염의 용액을 결정성 N-(8-[2-하이드록시벤조일]-아미노) 카프릴산 나트륨 염으로 시딩(seeding)하여, 용해된 N-(8-[2-하이드록시벤조일]-아미노) 카프릴산 나트륨 염이 용액으로부터 침전되게 하는 단계; 및 이어서, 추가의 2-프로판올을 상기 용액에 첨가하여, 단일모드의 입자 크기 분포를 갖는 SNAC 나트륨 염을 수득하는 단계.
본 발명은 또한, 비스포스포네이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 본원에 기술된 방법에 따라 제조된 SNAC을 포함하는, 경구 투여용 고형 약학적 투여 형태를 제공하며, 이때, 비스포스포네이트는, 단독으로 경구 투여되는 경우 치료에 효과적이지 않은 양으로 존재하고, SNAC은, 비스포스포네이트가 치료에 효과가 있도록 위장관에서 비스포스포네이트의 흡수를 촉진하는 효과량으로 존재한다. 비스포스포네이트 대 SNAC의 비는 각각, 약 1:30 내지 약 1:1이다. 이러한 신규한 고형 약학적 투여 형태는, 증가된 골 재흡수를 특징으로 하는 골 질환(예컨대, 골다공증 및 암의 고칼슘혈증)의 치료 또는 조절뿐만 아니라, 이러한 장애를 동반하는 통증의 치료 또는 조절에 유용하다. 또한, 본 발명은, 고형 약학적 투여 형태를 사용하여 상기와 같은 장애를 치료하는 방법 및 상기 약학적 투여 형태를 제조하는 방법을 제공한다.
본원에 기술된 본 발명에 따라 제조된 SNAC을 비스포스포네이트와 함께 경구 투여하는 것은, 비스포스포네이트 단독의 경구 투여에 비해, 비스포스포네이트의 생물학적 이용가능성을 증가시키며, 이에 따라, 비스포스포네이트의 동등한 효율을 여전히 달성하면서 비스포스포네이트의 투여량을 줄일 수 있게 한다. 비스포스포네이트와 SNAC의 경구 투여는, 비스포스포네이트를 섭취하기 전의 금식을 약 2시간 정도 감소시킬 수 있으며, 비스포스포네이트의 섭취 후 앉거나 똑바로 서는 것을 약 30 내지 60분 정도 감소시키는 것으로 기대된다.
상기 기재된 바와 같이, 본 발명은, 비스포스포네이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 본 발명의 방법에 따라 제조된 SNAC 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 경구 투여용 신규한 고형 약학적 투여 형태를 제공하며, 이때 비스포스포네이트는, 단독으로 경구 투여되는 경우 치료에 효과적이지 않은 양으로 존재하고, SNAC은, 비스포스포네이트가 치료에 효과가 있도록 위장관에서 비스포스포네이트의 흡수를 촉진하는 효과량으로 존재한다. 비스포스포네이트 대 SNAC의 비는 각각, 약 1:30 내지 약 1:1이다. 상기 제형은 포유동물, 예를 들어 인간에게 투여될 수 있다.
본 발명의 비스포스포네이트는 매우 다양한 비스포스포네이트 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택될 수 있다. 비스포스포네이트는 하기 화학식 I로 나타내질 수 있다:
(HO)2(O)P-C(R1)(R2)-P(O)(OH)2
상기 식에서,
R1은 OH, Cl 및 H로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
R2는 (CH2)3NH2, Cl, CH2-1-피롤리딘일, CH3, CH2CH2N(CH3)(CH2CH2CH2CH2CH3), N-사이클로헵틸, H, (CH2)5NH2, (CH2)2N(CH3)2, (CH2)2NH2, CH2-3-피리딘일, S-4-클로로페닐, CH2-2-이미다조-피리딘일 및 CH2-2-이미다졸일로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
비스포스포네이트의 예시적인 예는 비제한적으로, 알렌드로네이트[포사막스(Fosamax, 등록상표), R1 = OH, R2 = (CH2)3NH2], 클로드로네이트[R1 = Cl, R2 = Cl], EB-1053[R1 = OH, R2 = CH2-1-피롤리딘일], 에티드로네이트[다이드로칼(Didrocal, 등록상표), R1 = OH, R2 = CH3], 이반드로네이트[보니바(Boniva, 등록상표), R1 = OH, R2 = CH2CH2N(CH3)(CH2CH2CH2CH2CH3)], 인카드로네이트[R1 = H, R2 = N-사이클로헵틸], 메드로네이트[R1 = H, R2 = H], 네리드로네이트[R1 = OH, R2 = (CH2)5NH2], 올파드로네이트[R1 = OH, R2 = (CH2)2N(CH3)2], 파미드로네이트[아레디아(Aredia, 등록상표), R1 = OH, R2 = (CH2)2NH2], 리세드로네이트[악토넬(Actonel), 등록상표), R1 = OH, R2 = CH2-3-피리딘일], 틸루드로네이트[스켈리드(Skelid, 등록상표), R1 = H, R2 = S-4-클로로페닐], YH529[R1 = OH, R2 = CH2-2-이미다조-피리딘일], 및 졸레드로네이트[조메타(Zometa, 등록상표), R1 = OH, R2 = CH2-2-이미다졸일]를 포함한다. 특히, 비스포스포네이트는 알렌드로네이트 또는 이반드로네이트, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다. 매우 특히, 비스포스포네이트는 이반드로네이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
이반드로네이트는 미국특허 제 4,927,814 호에 개시되어 있으며, 상기 특허를 본원에 참조로 인용한다. 이반드로네이트는 하기 화학식 II로 제시될 수 있다:
Figure 112009013470547-pct00001
이반드로네이트는 나트륨 염, 즉, 3-(N-메틸-N-펜틸)-아미노-1-하이드록시프로판-1,1-다이포스폰산, 일나트륨 염, 일수화물(보니바(등록상표))로서 시판중이다. 이반드로네이트는 C9H22NO7P2Na·H20의 분자식 및 359.24의 분자량을 갖는다. 이반드로네이트 나트륨은 백색 내지 회백색 분말이며, 이것은 물에 자유로이 가용성이며, 실제적으로 유기 용매에 불용성이다.
비스포스포네이트 대 SNAC의 비는, 경구 투여된 비스포스포네이트의 위장관에서의 흡수가, 단독으로 경구 투여되는 경우의 비스포스포네이트의 흡수에 비해 촉진되도록 하는 값이다. 본 발명에 따른, 비스포스포네이트 대 SNAC의 비는 한계치 내에서 변화될 수 있다. 비스포스포네이트 대 SNAC의 비는, 특정 비스포스포네이트의 투여, 특정 SNAC의 사용, 치료되는 병태뿐만 아니라 치료받는 환자를 비롯한, 각각의 특정 경우에서의 필요에 따라 조절될 수 있다. 비스포스포네이트 대 SNAC의 비는 바람직하게는, 비스포스포네이트가 단독으로 경구 투여되는 경우에 비해, 경구 투여된 비스포스포네이트의 위장관에서의 흡수가 2배 이상, 바람직하게는 3배, 더욱 바람직하게는 4배, 및 가장 바람직하게는 5배가 되도록 하는 값이다. 일반적으로, 약 70 kg의 성인에게 경구 투여되는 경우, 약학 조성물 중의 자유산으로서 각각의 화합물의 중량을 측정하였을 때, 비스포스포네이트 대 SNAC의 비는 각각, 약 1:30 내지 약 1:1, 바람직하게는 약 1:20, 더욱 바람직하게는 약 1:10, 및 가장 바람직하게는 1:5이다.
본 발명에 따른 비스포스포네이트의 치료 효과량 또는 투여량은 넓은 한계치 내에서 변화될 수 있다. 이러한 투여량은 치료되는 병태, 치료받는 환자뿐만 아니라 투여되는 특정 비스포스포네이트를 비롯한 각각의 특정 경우에서의 개별적인 필요에 따라 조절될 수 있다.
예를 들면, 골다공증의 치료를 위한 이반드로네이트의 권장 경구 투여량은, 약 70 kg의 성인에게 단독으로 투여되는 경우, 2.5 mg/일 또는 150 mg/달이다. 본 발명에서는, 골다공증의 치료를 위한 이반드로네이트의 일일 투여량이, SNAC과 함께 투여되는 경우, 약 1.25 mg 내지 약 0.25 mg, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 0.4 mg, 더욱 바람직하게는 약 0.65 mg 내지 약 0.5 mg, 및 가장 바람직하게는 약 0.5 mg까지 낮아진다. 골다공증의 치료를 위한 이반드로네이트의 월 투여량은, SNAC과 함께 투여되는 경우, 약 75 mg 내지 약 15 mg, 바람직하게는 약 60 mg 내지 약 25 mg, 더욱 바람직하게는 약 40 mg 내지 약 30 mg, 및 가장 바람직하게는 약 30 mg까지 감소된다.
암의 고칼슘혈증의 치료 또는 전이성 골 통증의 치료를 위한 이반드로네이트의 권장 경구 투여량은, 약 70 kg의 성인에게 단독으로 투여되는 경우, 50 mg/일이다. 본 발명에서, 암의 고칼슘혈증의 치료 또는 전이성 골 통증의 치료를 위한 이반드로네이트의 일일 투여량은, SNAC과 함께 투여되는 경우, 약 25 mg 내지 약 5 mg, 바람직하게는 약 20 mg 내지 약 8 mg, 더욱 바람직하게는 약 13 mg 내지 약 10 mg, 및 가장 바람직하게는 10 mg까지 감소된다.
암의 고칼슘혈증의 치료 또는 전이성 골 통증의 치료를 위한 이반드로네이트의 예상 경구 투여량은, 약 70 kg의 성인에게 단독으로 투여되는 경우, 350 mg/주이다. 본 발명에서, 암의 고칼슘혈증의 치료 또는 전이성 골 통증의 치료를 위한 이반드로네이트의 예상 주 투여량은, SNAC과 함께 투여되는 경우, 약 175 mg 내지 약 35 mg, 바람직하게는 약 140 mg 내지 약 56 mg, 더욱 바람직하게는 약 90 mg 내지 약 70 mg, 및 가장 바람직하게는 약 70 mg까지 감소될 것으로 예상된다.
본 발명의 약학적 투여 형태는, 투여 전에 단순히 비스포스포네이트를 SNAC과 혼합함으로써 제조될 수 있다. 또한, 상기 투여 형태는, 투여 직전에 비스포스포네이트의 수용액을 SNAC과 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이 용액은 선택적으로, 락토스 일수화물, 크로스카멜로스 나트륨, 포비돈, 물, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 등과 같은 첨가제를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 비스포스포네이트를 SNAC과 친밀하게 접촉시킴으로써, 고형 약학적 투여 형태를 제조한다.
상기 투여 형태는 바람직하게는 정제 또는 캡슐 형태이다. 하나의 실시양태에서는, 상기 투여 형태가 정제이고, 포비돈을 포함한다. 다른 실시양태에서는, 상기 투여 형태가 캡슐이고, 포비돈을 포함한다. 포비돈은 바람직하게는, 총 조성물의 중량을 기준으로, 약 2% 내지 약 30%, 바람직하게는 약 10% 내지 약 20%, 가장 바람직하게는 약 12% 내지 약 15%의 양으로 상기 투여 형태 내에 존재한다.
또한, SNAC은 비스포스포네이트를 함유하는 미소구체를 형성하는 데 사용될 수 있다. 미소구체는, 위장관을 통해 지나가지 않거나 단지 부분적으로 지나가고 위장관에서의 화학적 또는 효소적 분해에 민감한 활성 제제의 경구 투여에 특히 유용하다. 미소구체의 제조 방법은 공지되어 있고, 예를 들어, 미국특허 제 5,650,386 호에 개시되어 있으며, 상기 특허를 본원에 참조로 인용한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, 치료가 필요한 대상에게 본 발명의 신규한 고형 약학적 투여 형태를 경구 투여하는 것을 포함하는 골다공증 치료 방법을 제공한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은, 치료가 필요한 대상에게 본 발명의 신규한 고형 약학적 제형을 경구 투여하는 것을 포함하는 암의 고칼슘혈증의 치료 방법을 제공한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은, 치료가 필요한 대상에게 본 발명의 신규한 고형 약학적 제형을 경구 투여하는 것을 포함하는 전이성 골 통증의 치료 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 경구 투여용 고형 약학적 투여 형태의 제조 방법을 제공한다:
(a) 비스포스포네이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(이때, 비스포스포네이트는, 단독으로 경구 투여되는 경우 치료에 효과적이지 않은 양으로 존재함), 및
(b) 본 발명의 방법에 따라 제조된 SNAC(이때, SNAC은, 비스포스포네이트가 치료에 효과가 있도록 위장관에서 비스포스포네이트의 흡수를 촉진하는 효과량으로 존재함)
을 혼합하는 단계(이때, 비스포스포네이트 대 SNAC의 비는 각각 약 1:30 내지 약 1:1이다).
하기 실시예는 본 발명의 방법을 제한하지 않으면서 설명하기 위한 목적으로 제시된다.
실시예 1: SNAC 자유산의 제조
Figure 112009013470547-pct00002
기계적 교반기, 열전대, 냉각기 및 첨가용 깔대기를 구비한, 건조되고 깨끗한, 반만 피복된 500 ml의 4구 둥근바닥 플라스크에 153 g의 물, 22 mg의 EDTA(0.08 mmol), 및 30 g의 2,4-다이옥소-1,3-벤조아진일-옥탄산 에틸 에스터(76.49 mmol)를 충전하였다. 혼합물을 20 ± 5℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 29.22 g의 40% NaOH 용액(292.18 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 약 97℃까지 가열하고 20시간 동안 유지하였다. 이어서, 상기 혼합물을 20 ± 5 ℃로 냉각시켰다. 회분을 첨가용 깔대기에 충전하고, 플라스크에 29 g의 아세톤 및 36.25 g의 31% HCl을 충전하였다. 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서, 제 1 플라스크의 회분을 40분에 걸쳐 아세톤/HCl 용액으로 이송하였다. 이송 후, 20% NaOH 용액을 사용하여 회분의 pH를 약 4.5로 조정하였다. 이 혼합물을 약 60℃까지 가열하고, 0.5시간 동안 유지하고, 이어서 20 ± 5℃로 냉각시켰다. 이 회분을 20 ± 5℃에서 2시간 이상 유지하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 80 ± 5℃에서 진공 하에 밤새 건조하여 20.4 g(95% 수율)의 SNAC 자유산을 수득하였다.
실시예 2: SNAC 나트륨 염의 형성
Figure 112009013470547-pct00003
기계적 교반기, 열전대, 첨가용 깔대기 및 응축기를 구비한, 반만 피복된 1L의 4구 둥근바닥 플라스크에 46.35 g의 SNAC 자유산(165.9 mmol) 및 180 ml의 아이소프로판올을 충전하고, 실온(rt)에서 교반하였다. 현탁액을 40℃까지 가열하였다. 생성된 현탁액에 33.84 g의 20% NaOH 용액(169.2 mmol)을 30분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 단지 절반의 염기가 첨가되었을 때, 상기 현탁액은 투명한 용액이 되었다. 염기의 총량을 첨가한 후, 투명한 용액은 pH가 9.0이었다. 이어서, 반응 온도를 50℃로 증가시키고, 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 거의 무색의 투명한 용액을 1시간 동안 35℃로 냉각시켰다. 이어서, 100 mg의 결정성 SNAC 나트륨 염(0.33 mol)을 사용하여, 상기 투명한 용액을 시딩하고, 35℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 투명한 용액은 연한 유백색의 현탁액이 되었다. 상기 현탁액을 1시간 동안 30℃로 추가로 냉각시키고, 30℃에서 1시간 동안 유지시켰으며, 상기 현탁액은 매우 진한 백색 현탁액이 되었다. 180 ml의 아이소프로판올을 1시간의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 내부 온도는 첨가 내내 30℃를 유지하였다. 첨가 후, 교반이 실질적으로 용이해졌다. 이어서, 상기 현탁액을 1시간의 기간 동안 0℃로 냉각시키고, 이 온도에서 18시간 동안 에이징하였다. 고체를 거칠고 소결된 유리 깔대기 상에서 여과하였으며, 여과는 매우 신속하였다. 고체를 1시간 동안 공기-건조하였다. 생성된 백색 고체를 결정화 접시로 이송하고, 35℃에서 6시간 동안 건조하고, 90℃에서 추가의 18시간 동안 질소 블리딩(bleeding)하였다. 상기 고체를 오븐에서 진공 하에 실온으로 냉각시키고(40℃ 미만이 되는 것이 필요함), 오븐으로부터 제거하였다. 총 46.8 g(93.6% 수율)의 백색 고체를 수거하였으며, 이것은 단일 모드의 입자 크기 분포를 갖는 무수 SNAC 나트륨 염으로 밝혀졌다. 함수량은 칼 피셔(Karl Fischer) 적정에 의해 0.52%인 것으로 밝혀졌다. 상기 염의 수용액은 pH가 7.0이었다. 함수량은, 건조 공정 동안 물 수준이 1% 미만, 바람직하게는 0.5% 미만이 되도록 주의깊게 모니터링될 필요가 있다. 여과 전에, 반응 내용물을 0℃에서 밤새 에이징할 수 있다. 품질 저하는 관찰되지 않았다. 무수 단일모드 SNAC 나트륨 염 생성물은, 삼수화물 형태의 경우보다 훨씬 높은, 물에 대한 우수한 가용성을 가졌다.

Claims (9)

  1. 2,4-다이옥소-1,3-벤즈옥사진일옥탄산 에틸 에스터를 수산화 나트륨, 물, 및 에틸렌다이아민 테트라아세트산, 아스코르브산, NaHSO3 및 트라이페닐포스파인으로 이루어진 군으로부터 선택된 성분과 혼합함으로써 2,4-다이옥소-1,3-벤즈옥사진일옥탄산 에틸 에스터를 가수분해시키는 단계를 포함하는, N-(8-[2-하이드록시벤조일]-아미노) 카프릴산의 합성 방법.
  2. 2,4-다이옥소-1,3-벤즈옥사진일옥탄산 에틸 에스터를 수산화 나트륨 및 미리 비등된 물과 혼합함으로써 2,4-다이옥소-1,3-벤즈옥사진일옥탄산 에틸 에스터를 가수분해시키는 단계를 포함하는, N-(8-[2-하이드록시벤조일]-아미노) 카프릴산의 합성 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    수산화 나트륨, 물, 및 에틸렌다이아민 테트라아세트산, 아스코르브산, NaHSO3 및 트라이페닐포스파인으로 이루어진 군으로부터 선택된 성분과 혼합된 2,4-다이옥소-1,3-벤즈옥사진일옥탄산 에틸 에스터를, 아세톤 및 염산과 혼합하는 단계를 추가로 포함하는, 합성 방법.
  4. 제 2 항에 있어서,
    수산화 나트륨 및 미리 비등된 물과 혼합된 2,4-다이옥소-1,3-벤즈옥사진일옥탄산 에틸 에스터에, 아세톤 및 염산을 첨가하는 단계를 추가로 포함하는, 합성 방법.
  5. 2-프로판올 중에 현탁된 N-(8-[2-하이드록시벤조일]-아미노) 카프릴산을 수산화 나트륨 수용액과 혼합하여 N-(8-[2-하이드록시벤조일]-아미노) 카프릴산 나트륨 염의 용액을 형성하는 단계를 포함하는, N-(8-[2-하이드록시벤조일]-아미노) 카프릴산 나트륨 염의 합성 방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    추가의 2-프로판올을 N-(8-[2-하이드록시벤조일]-아미노) 카프릴산 나트륨 염의 용액에 첨가하는 단계; 상기 용액을 결정성 N-(8-[2-하이드록시벤조일]-아미노) 카프릴산 나트륨 염으로 시딩(seeding)하여 상기 N-(8-[2-하이드록시벤조일]-아미노) 카프릴산 나트륨 염을 상기 용액으로부터 침전시키는 단계; 및 이어서, 추가의 2-프로판올을 상기 용액에 첨가하는 단계를 추가로 포함하는, 합성 방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    결정성 N-(8-[2-하이드록시벤조일]-아미노) 카프릴산 나트륨 염이 무수 N-(8-[2-하이드록시벤조일]-아미노) 카프릴산 나트륨 염인, 합성 방법.
  8. 삭제
  9. 삭제
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Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2662853C (en) * 2006-08-31 2016-07-26 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
CA2662080C (en) * 2006-09-07 2012-07-17 F. Hoffmann-La Roche Ag A process for the manufacture of snac (salcaprozate sodium)
DK3326620T3 (da) 2010-12-16 2020-05-25 Novo Nordisk As Faste sammensætninger omfattende en glp-1-agonist og et salt af n-(8-(2- hydroxybenzoyl)amino)caprylsyre
MX355361B (es) 2011-04-12 2018-04-17 Novo Nordisk As Derivados de peptido 1 tipo glucagon (glp-1) doblemente acilados.
AU2013234496B2 (en) 2012-03-22 2017-07-27 Novo Nordisk A/S Compositions of GLP-1 peptides and preparation thereof
EP4331667A2 (en) 2012-03-22 2024-03-06 Novo Nordisk A/S Compositions comprising a delivery agent and preparation thereof
HUE042757T2 (hu) 2012-03-22 2019-07-29 Novo Nordisk As Szállító szert tartalmazó készítmények és elõállításuk
ES2871328T3 (es) 2012-06-20 2021-10-28 Novo Nordisk As Formulación de comprimido que comprende un péptido y un agente de suministro
RU2671406C2 (ru) 2013-05-02 2018-10-31 Ново Нордиск А/С Пероральная дозированная форма соединений глюкагоноподобного пептида-1
DK3241878T4 (da) * 2014-09-25 2024-02-05 Daikin Ind Ltd Sammensætning, der omfatter hfc og hfo
CN105566141B (zh) * 2015-12-17 2018-01-26 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 一种门冬氨酸缩合物的制备方法
AR112015A1 (es) 2017-06-09 2019-09-11 Novo Nordisk As Composiciones sólidas para administración oral
MA49617A (fr) 2017-07-19 2020-05-27 Novo Nordisk As Analogues d'egf(a), préparation, formulations et utilisations associées
IL275778B2 (en) 2018-02-02 2023-12-01 Novo Nordisk As Solid compounds that make up glp-1 agonist n-8-2-hydroxybenzoyl salt
TWI829687B (zh) 2018-05-07 2024-01-21 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 包含glp-1促效劑與n-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽的固體組成物
CN108689876B (zh) * 2018-06-28 2020-11-27 苏州东南药业股份有限公司 一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法
AU2020326265A1 (en) 2019-08-07 2022-02-03 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising an EGF(A) derivative and a salt of N-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid
WO2021043971A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Novo Nordisk A/S Method and equipment for fractionation of granules for use in pharmaceutical compositions
BR112022007721A2 (pt) 2019-11-06 2022-07-12 Novo Nordisk As Método para o tratamento da demência
IL291893A (en) 2019-11-07 2022-06-01 Novo Nordisk As Solid preparations comprising a pcsk9 inhibitor and a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino) caprylic acid
US20220395559A1 (en) 2019-11-07 2022-12-15 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising a glp-1 agonist, an sglt2 inhibitor and a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid
IT202000003251A1 (it) 2020-02-18 2021-08-18 Dipharma Francis Srl Preparazione di un analgesico non steroideo
US11478533B2 (en) 2020-04-27 2022-10-25 Novo Nordisk A/S Semaglutide for use in medicine
JP2023524695A (ja) 2020-04-29 2023-06-13 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｇｌｐ－１作動薬およびヒスチジンを含む固形組成物
CN113735734B (zh) * 2020-05-29 2023-12-08 杭州先为达生物科技股份有限公司 N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钾晶体多晶型物及其制备方法和用途
JP2023527238A (ja) 2020-05-29 2023-06-27 杭州先▲為▼▲達▼生物科技有限公司 Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸カリウム結晶多形ならびにその調製方法及び使用
JPWO2022080294A1 (ko) 2020-10-16 2022-04-21
WO2022162132A1 (en) 2021-01-29 2022-08-04 Novo Nordisk A/S Novel synthesis of salcaprozic acid by amide formation
EP4323330A1 (en) 2021-04-16 2024-02-21 Navinta III Inc Process for the preparation of highly pure salcaprozic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof
US11667614B2 (en) 2021-04-16 2023-06-06 Navinta III Inc. Process for the preparation of highly pure Salcaprozic Acid and pharmaceutically acceptable salts thereof
CR20230471A (es) 2021-04-22 2023-11-01 Civi Biopharma Inc Administración oral de oligonucleótidos
WO2022264166A1 (en) 2021-06-14 2022-12-22 Mylan Laboratories Limited Process for the preparation of pure salcaprozate sodium
EP4360645A1 (en) 2021-06-25 2024-05-01 Gan & Lee Pharmaceuticals Co., Ltd. Pharmaceutical composition containing glp-1 compound
WO2023285580A1 (en) 2021-07-15 2023-01-19 Novo Nordisk A/S Tablet comprising a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid
CA3223247A1 (en) 2021-07-16 2023-01-19 Thomas Kvistgaard Vilhelmsen Sodium n-(8-(2- hydroxybenzoyl)amino)caprylate polymorphic form a
WO2023012263A1 (en) 2021-08-04 2023-02-09 Novo Nordisk A/S Solid oral peptide formulations
CN115108936A (zh) * 2022-07-29 2022-09-27 成都普康唯新生物科技有限公司 无水体系制备8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠无水晶型的方法
CN115160178A (zh) * 2022-07-29 2022-10-11 成都普康唯新生物科技有限公司 一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠无水晶型的制备方法
CN117466765B (zh) * 2023-12-27 2024-03-15 成都道合尔医药技术有限公司 8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠及其合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000046182A1 (en) 1999-02-05 2000-08-10 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing alkylated salicylamides

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3840570A (en) * 1970-12-07 1974-10-08 Procter & Gamble Process for preparing sterols from tall oil pitch
DE3623397A1 (de) 1986-07-11 1988-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5717109A (en) 1994-09-08 1998-02-10 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
US5650386A (en) 1995-03-31 1997-07-22 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for oral delivery of active agents
GB2320248B (en) 1995-09-11 1999-04-14 Emisphere Tech Inc Method for preparing omega-aminoalkanoic acid derivatives from cycloalkanones
JPH09188661A (ja) * 1996-01-10 1997-07-22 Kao Corp ポリオキシアルキレン脂肪酸アミド硫酸エステル塩の製造方法
US6096273A (en) 1996-11-05 2000-08-01 Clinical Micro Sensors Electrodes linked via conductive oligomers to nucleic acids
US7381525B1 (en) 1997-03-07 2008-06-03 Clinical Micro Sensors, Inc. AC/DC voltage apparatus for detection of nucleic acids
US7393645B2 (en) 1996-11-05 2008-07-01 Clinical Micro Sensors, Inc. Compositions for the electronic detection of analytes utilizing monolayers
AU4400997A (en) 1997-09-18 1999-04-05 Hyundai Pharm. Ind. Co., Ltd. Process for the preparation of calcitonin
CA2369591C (en) * 1999-04-05 2011-06-14 Emisphere Technologies, Inc. Disodium salts, monohydrate, and ethanol solvates
US6492408B1 (en) 1999-07-21 2002-12-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
ES2386263T3 (es) 2000-03-21 2012-08-14 Emisphere Technologies, Inc. Método de preparación de salicilamidas alquiladas mediante un producto intermedio de dicarboxilato
US7262325B2 (en) 2000-06-02 2007-08-28 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing salicylamides
US6949577B2 (en) 2000-09-13 2005-09-27 Pfizer, Inc. Pharmaceuticals
GB0107924D0 (en) 2001-03-29 2001-05-23 Angeletti P Ist Richerche Bio Inhibitor of hepatitis C virus NS3 protease
ATE409187T1 (de) 2002-03-15 2008-10-15 Merck & Co Inc N-(substituierte benzyl)-8-hydroxy-1,6- naphthyridin-7- carbonsäureamide als hiv- integrase-hemmer
US20060173046A1 (en) 2003-07-15 2006-08-03 Bell Ian M Hydroxypyridine cgrp receptor antagonists
US7524813B2 (en) 2003-10-10 2009-04-28 Novo Nordisk Health Care Ag Selectively conjugated peptides and methods of making the same
JP2005298463A (ja) * 2004-04-07 2005-10-27 Matsumoto Yushi Seiyaku Co Ltd 開環重合方法
EP1773351B1 (en) 2004-05-06 2019-04-24 Emisphere Technologies, Inc. Crystalline polymorphic forms of monosodium n-[8-(2-hydroxybenzoyl)amino]caprylate
PE20060653A1 (es) 2004-08-31 2006-09-27 Glaxo Group Ltd Derivados triciclicos condensados como moduladores del receptor 5-ht1
JP5011683B2 (ja) * 2004-09-06 2012-08-29 Ｄｉｃ株式会社 多価ヒドロキシ化合物、エポキシ樹脂、及びそれらの製造法、エポキシ樹脂組成物と硬化物
CA2592092A1 (en) 2004-12-22 2006-06-29 Pfizer Limited Nonnucleoside inhibitors of hiv-1 reverse transcriptase
WO2006103686A1 (en) 2005-03-29 2006-10-05 Hetero Drugs Limited An improved process for the preparation of cefixime
WO2007068474A1 (en) 2005-12-14 2007-06-21 Medivir Ab (2,5-dioxoimidazolidin-i-yl)-n-hydroxy-acetamides as metalloproteinase inhibitors
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
US8198448B2 (en) 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
CA2662080C (en) * 2006-09-07 2012-07-17 F. Hoffmann-La Roche Ag A process for the manufacture of snac (salcaprozate sodium)
FR2912145B1 (fr) 2007-02-02 2009-03-06 Servier Lab Nouveaux derives tricycliques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PE20081889A1 (es) 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
EP2167477B1 (en) 2007-06-27 2013-02-27 Mylan Laboratories Limited Process for preparing pure valsartan
SG183068A1 (en) 2007-07-31 2012-08-30 Otsuka Chemical Co Ltd Method for producing peptide
CN101367750B (zh) 2007-08-14 2012-05-23 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 (1s,2s,3s,4r)-3-[(1s)-1-乙酰氨-2-乙基-丁基]-4-胍基-2-羟基-环戊基-1-羧酸水合物及其医药用途

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000046182A1 (en) 1999-02-05 2000-08-10 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing alkylated salicylamides

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