TWI830941B - 篩分低取代度羥丙基纖維素之製造方法 - Google Patents

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Abstract

本發明課題在於提供一種在維持篩分低取代度羥丙基纖維素(L-HPC)的流動性或壓錠後之錠劑特性的狀態下，可改善產率的篩分L-HPC之製造方法。 解決手段係提供一種篩分L-HPC之製造方法，其至少包含：第一篩分步驟，係透過使用篩面進行水平運動的篩振盪機將羥丙氧基的含量為5～16質量%的L-HPC進行篩分，而得到第一殘留於篩上之L-HPC與第一通過篩之L-HPC；第二篩分步驟，係透過使用篩面進行垂直運動的篩振盪機將第一殘留於篩上之L-HPC進行篩分，而得到第二殘留於篩上之L-HPC與第二通過篩之L-HPC；及混合步驟，係將第一通過篩之L-HPC與第二殘留於篩上之L-HPC混合而得到篩分L-HPC。

Description

篩分低取代度羥丙基纖維素之製造方法
本發明係有關於一種可改善產率的篩分低取代度羥丙基纖維素之製造方法。
固態製劑會因其中所含有的崩解劑吸水、膨潤而崩解。作為崩解劑，可舉出低取代度羥丙基纖維素(以下記載為「L-HPC」)、羧甲基纖維素及其鈣鹽、澱粉及其衍生物等；其中L-HPC係廣泛作為非離子性崩解劑使用。
L-HPC係視目的而定使用各種粒度分布及粒子形狀者。然而，粉碎不充分的粗大纖維狀粒子會使流動性降低，而損及與主劑成分之混合均勻性或錠劑重量的均勻性，因此，一般係將L-HPC粉碎後進行篩濾而製造(專利文獻1)。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本特開平7-324101號公報
[發明所欲解決之課題]
若針對L-HPC使篩面進行水平運動而進行篩分，例如在待去除之部分中，仍會大量含有具有目標粒度分布或粒子形狀的L-HPC，於產率方面尚有改善的空間。 本發明係有鑑於上述實情而完成者，茲以提供一種在維持與根據習知篩分方法所得之L-HPC同樣的流動性或壓錠後之錠劑特性的狀態下，可改善產率的篩分L-HPC之製造方法為目的。 [解決課題之手段]
本案發明人等為解決上述課題而致力進行研究的結果發現，藉由對向來根據使篩面進行水平運動之篩分而去除的部分進行使篩面進行垂直運動之篩分，可在維持良好的流動性或壓錠後之錠劑特性的狀態下產率良好地製造篩分L-HPC，而終至完成本發明。 根據本發明一樣態，係提供一種篩分低取代度羥丙基纖維素之製造方法，其至少包含：透過使用篩面進行水平運動的篩振盪機將羥丙氧基的含量為5～16質量%的低取代度羥丙基纖維素進行篩分，而得到第一殘留於篩上之低取代度羥丙基纖維素與第一通過篩之低取代度羥丙基纖維素之第一篩分步驟；透過使用篩面進行垂直運動的篩振盪機將第一殘留於篩上之低取代度羥丙基纖維素進行篩分，而得到第二殘留於篩上之低取代度羥丙基纖維素與第二通過篩之低取代度羥丙基纖維素之第二篩分步驟；及將第一通過篩之低取代度羥丙基纖維素與第二殘留於篩上之低取代度羥丙基纖維素混合而得到篩分低取代度羥丙基纖維素之步驟。 [發明之效果]
根據本發明，可在維持與習知篩分方法中所得之L-HPC同樣良好的流動性與壓錠後之錠劑特性的狀態下製造產率提高的篩分L-HPC。
[實施發明之形態]
(1)L-HPC粒子的分類方法 於本說明書中，L-HPC係分類為「長纖維狀粒子」、「短纖維狀粒子」、「球狀粒子」及「微粒子」此4種粒子。圖1係表示彙整將L-HPC的「全部粒子」分類為「微粒子」、「長纖維狀粒子(LF1及LF2)」、「短纖維狀粒子(SF1及SF2)」及「球狀粒子(S1及S2)」此4種粒子之方法的流程圖。 L-HPC中之前述各粒子的體積分率可藉由動態影像解析法測定以下之纖維長(LEFI)、纖維徑(DIFI)、伸長比、縱橫比及圓形度等形狀參數而算出。動態影像解析法係指藉由連續拍攝分散於氣體或溶劑等流體的粒子影像，並進行二值化・解析而求得粒徑或粒子形狀的方法。可使用例如動態影像解析式粒度分布測定裝置QICPIC/R16(Sympatec公司製)來測定。
全部粒子A係分成纖維長(Le ngth ofFi ber：LEFI)為40μm以上的粒子C與未達40μm的微粒子B。LEFI係定義為粒子兩端間的長度，乃粒子輪廓中之單側至另一單側中最長的路徑。此外，由於搭載M7鏡頭時之QICPIC /R16的檢測極限為4.7μm，而無法檢測出未達4.7μm的粒子，但具有未達4.7μm之LEFI的粒子的體積佔L-HPC全體的比例極小，由本發明目的而言可加以忽略。
LEFI為40μm以上的粒子C可分成纖維徑(Di ameter ofFi ber：DIFI)與LEFI的比率(DIFI/LEFI)之伸長比(elongation)為0.5以上的第1球狀粒子(S1)與未達0.5的粒子D。DIFI係定義為粒子的短徑，係由粒子的投影面積除以纖維分枝的全體長度之合計來算出。
LEFI為40μm以上且伸長比(elongation)未達0.5的粒子D可分成最小費雷徑(Fmin)與最大費雷徑(Fmax)的比率(Fmin/Fmax)之縱橫比(aspect ratio)未達0.5的粒子E與0.5以上的粒子F。任何粒子均為縱橫比超過0且為1以下的值。費雷徑係指包夾粒子之2條平行切線間的距離；最小費雷徑(Fmin)係指包夾粒子之2切線間的距離中，由0˚至180˚變換方向時的最小直徑，最大費雷徑(Fmax)則指包夾粒子之2切線間的距離中，由0˚至180˚變換方向時的最大直徑。
LEFI為40μm以上、伸長比(elongation)未達0.5，且縱橫比(aspect ratio)未達0.5的纖維狀粒子E可分成LEFI為200μm以上的第1長纖維狀粒子(LF1)與未達200μm的第1短纖維狀粒子(SF1)。
LEFI為40μm以上、伸長比(elongation)未達0.5，且縱橫比(aspect ratio)為0.5以上的粒子F可分成圓形度(circularity)為0.7以上的第2球狀粒子(S2)與未達0.7的纖維狀粒子G。圓形度(Circularity)為具有與粒子的投影面積(Ap)相同面積的圓之周長(PEQPC )與實際粒子之周長(Preal )的比率，係由下式定義。任何粒子均為圓形度超過0且為1以下的值。圓形度愈小，粒子的形狀愈不規則。EQPC係面積圓相當直徑(Diameter of aC ircle ofEq ualP rojection Area)，亦即定義為具有與粒子的投影面積相等面積的圓之直徑，亦稱Heywood徑。
LEFI為40μm以上、伸長比(elongation)未達0.5、縱橫比(aspect ratio)為0.5以上，且圓形度(circularity)未達0.7的纖維狀粒子G可分成LEFI為200μm以上的第2長纖維狀粒子(LF2)與未達200μm的第2短纖維狀粒子(SF2)。
L-HPC中之微粒子的體積(Vm )可藉由將微粒子假設為直徑為EQPC的球，根據下式而算出。 於此，Nm 為試料中的微粒子數，EQPC為相當於微粒子之個數基準的累積粒度分布曲線之50%累積值的中值徑EQPC。
於本說明書中，由全部粒子排除LEFI未達40μm的微粒子之具有40μm以上的LEFI的粒子係基於上述粒子的形狀參數之LEFI、伸長比、縱橫比及圓形度而分類為「長纖維狀粒子」、「短纖維狀粒子」及「球狀粒子」，以各自區分。
＜長纖維狀粒子＞ 滿足以下定義LF1或LF2之任一項的粒子係分類為「長纖維狀粒子」。 LF1：具有未達0.5之伸長比、未達0.5之縱橫比及200μm以上之LEFI(纖維長)的粒子。 LF2：具有未達0.5之伸長比、0.5以上之縱橫比、未達0.7之圓形度及200μm以上之LEFI(纖維長)的粒子。 L-HPC中之長纖維狀粒子的體積(VLF )可藉由將長纖維狀粒子假設為底面的直徑為DIFI、高度為LEFI的圓柱，根據下式而算出。 於此，NLF 為試料中的長纖維狀粒子數，DIFI為相當於長纖維狀粒子之個數基準的累積粒度分布曲線之50%累積值的中值徑DIFI，LEFI為相當於長纖維狀粒子之個數基準的累積粒度分布曲線之50%累積值的中值徑LEFI。 此外，分別針對滿足上述LF1及LF2之定義的粒子根據上式計算體積，並將此等值相加所得的值為L-HPC中之長纖維狀粒子的體積。
＜短纖維狀粒子＞ 滿足以下定義SF1或SF2之任一項的粒子係分類為「短纖維狀粒子」。 SF1：具有未達0.5之伸長比、未達0.5之縱橫比及40μm以上且未達200μm之LEFI(纖維長)的粒子。 SF2：具有未達0.5之伸長比、0.5以上之縱橫比、未達0.7之圓形度及40μm以上且未達200μm之LEFI(纖維長)的粒子。 L-HPC中之短纖維狀粒子的體積(VSF )可與上述長纖維狀粒子相同，藉由將短纖維狀粒子假設為底面的直徑為DIFI、高度為LEFI的圓柱，根據下式而算出。 於此，NSF 為試料中的短纖維狀粒子數，DIFI為相當於短纖維狀粒子之個數基準的累積粒度分布曲線之50%累積值的中值徑DIFI，LEFI為相當於短纖維狀粒子之個數基準的累積粒度分布曲線之50%累積值的中值徑LEFI。 此外，分別針對滿足上述SF1及SF2之定義的粒子根據上式計算體積，並將此等值相加所得的值為L-HPC中之短纖維狀粒子的體積。
＜球狀粒子＞ 滿足以下定義S1或S2之任一項的粒子係分類為「球狀粒子」。 S1：具有40μm以上的LEFI(纖維長)及0.5以上的伸長比的粒子。 S2：具有40μm以上的LEFI(纖維長)、未達0.5的伸長比、0.5以上的縱橫比及0.7以上的圓形度的粒子。 L-HPC中之球狀粒子的體積(VS )可藉由將球狀粒子假設為直徑為EQPC的球，根據下式而算出。 於此，NS 為試料中的球狀粒子數，EQPC為相當於球狀粒子之個數基準的累積粒度分布曲線之50%累積值的中值徑EQPC。 此外，分別針對滿足上述S1及S2之定義的粒子根據上式計算體積，並將此等值相加所得的值為L-HPC中之球狀粒子的體積。
L-HPC中之各種粒子的體積分率可由上述所定義之體積Vm 、VLF 、VSF 及VS ，分別根據下式而算出。 微粒子的體積分率={Vm /(Vm +VLF +VSF +VS )}×100 長纖維狀粒子的體積分率={VLF /(Vm +VLF +VSF +VS )}×100 短纖維狀粒子的體積分率={VSF /(Vm +VLF +VSF +VS )}×100 球狀粒子的體積分率={VS /(Vm +VLF +VSF +VS )}×100
各種粒子(長纖維狀粒子、短纖維狀粒子、球狀粒子及微粒子)的體積分率係使用配載有定量進料器VIBRI/L、氣流式分散器 RODOS/L及M7鏡片的動態影像解析式粒度分布測定裝置QICPIC/R16(Sympatec公司製)，以圖幀率500Hz、注入器4mm、分散壓力1bar之條件進行測定，藉由解析軟體WINDOX5 Version：5.9.1.1對攝得之粒子的影像進行解析而求出各種粒子之個數基準的中值徑EQPC、個數基準的中值徑LEFI、個數基準的中值徑DIFI、伸長比、縱橫比及圓形度，並基於該值根據前述之計算式算出。此外，解析時的區分係使用M7。
(2)第一篩分步驟中的篩分對象之L-HPC之製造方法 首先，就羥丙氧基的含量為5.0～16.0質量%的第一篩分步驟中篩分的對象(下稱「篩分對象」)之L-HPC之製造方法加以說明。 羥丙氧基的含量為5.0～16.0質量%的篩分對象之L-HPC可例如藉由至少包含以下步驟的方法來製造：使紙漿與鹼金屬氫氧化物溶液接觸而得到鹼纖維素之步驟；使前述鹼纖維素與環氧丙烷反應而得到L-HPC的反應生成物之步驟；將前述反應生成物、水與酸混合而得到析出物之步驟；及將前述析出物進行洗淨、乾燥、粉碎之步驟。
首先，就使紙漿與鹼金屬氫氧化物溶液接觸而得到鹼纖維素之步驟加以說明。 紙漿可舉出源自木材的紙漿、源自棉短絨的紙漿等。紙漿的形狀可舉出片狀、碎片狀及粉末狀等。 鹼金屬氫氧化物可舉出氫氧化鈉、氫氧化鉀等；而基於經濟性觀點，較佳為氫氧化鈉。鹼金屬氫氧化物溶液較佳為鹼金屬氫氧化物水溶液。鹼金屬氫氧化物水溶液中的鹼金屬氫氧化物的濃度，基於鹼纖維素的均勻性及反應效率觀點，較佳為20～50質量%。 就鹼纖維素而言，使紙漿與鹼金屬氫氧化物溶液接觸後，為了獲得含有期望的量之鹼金屬氫氧化物的鹼纖維素，亦可進行擠壓。鹼纖維素中之鹼金屬氫氧化物的含量，基於環氧丙烷的反應效率觀點，較佳為15～35質量%。鹼纖維素中之鹼金屬氫氧化物的含量，可藉由將鹼纖維素，使用濃度已知的硫酸等酸進行中和滴定而測定。
其次，就使前述鹼纖維素與環氧丙烷反應而得到L-HPC的反應生成物之步驟加以說明。 基於反應控制性觀點，反應較佳在可藉由夾套而調整內溫的自轉型反應器、附內部攪拌機之壓力容器內等進行。此外，「自轉型反應器」係指藉由反應器本身的旋轉而獲得攪拌效果之反應器。環氧丙烷的裝入量，基於環氧丙烷的反應效率觀點，相對於鹼纖維素100質量份，較佳為1.0～20.0質量份。此外，環氧丙烷亦可在將鹼纖維素調溫成30～60℃後添加。 反應溫度，基於反應控制性及生產性觀點，較佳為40℃～80℃。反應時間，基於反應控制性及生產性觀點，較佳為0.5～6小時。
其次，就將前述反應生成物、水與酸混合而得到析出物之析出物之步驟加以說明。 混合可例如使用附夾套雙軸捏合機等來進行。 水的溫度，基於反應生成物的溶解性觀點，較佳為10～50℃。水的用量，基於反應生成物的溶解性觀點，較佳相對於鹼纖維素100質量份，較佳為100～1000質量份。此外，水可一次使用用量的總量，亦可分成多次使用。 酸可舉出乙酸、氯化氫等。酸的用量，基於減少殘留於L-HPC中的鹼金屬氫氧化物之觀點，較佳為鹼纖維素所含鹼金屬氫氧化物之當量的95～100%(當量)。酸可直接使用，亦可與水混合使用；基於避免反應生成物與酸的局部中和反應之觀點，較佳與水混合使用。
作為較佳之具體例，係首先將含有中和鹼纖維素所含鹼金屬氫氧化物所需之當量的較佳為5～80%，更佳為10～60%，再更佳為10～40%之酸的水與前期反應生成物混合，而使部分前述反應生成物溶解。進而，追加酸至中和鹼纖維素所含鹼金屬氫氧化物所需之等量，而以析出物獲得粗製原料L-HPC。 混合溫度，基於反應生成物的溶解性觀點，較佳為5～80℃。混合溫度可由夾套溫度來控制。混合時間，基於生產性觀點，較佳為0.1～2小時。
其次，就藉由將前述析出物進行洗淨、乾燥、粉碎之步驟，而得到羥丙氧基的含量為5.0～16.0質量%的篩分對象之L-HPC之步驟加以說明。 洗淨步驟可例如藉由使析出物與水接觸後，使用脫水機進行脫水來進行。洗淨所使用之水的溫度，基於洗淨性觀點為90℃以上。水的用量，基於經濟性觀點，相對於鹼纖維素100質量份，較佳為1000～5000質量份。 脫水機可舉出批次式離心分離機等。就脫水機之離心效果，只要可充分脫水即可；而基於生產性觀點，較佳為500G以上。
乾燥步驟可例如使用乾燥機來進行。乾燥機可舉出盤式乾燥機等。乾燥溫度，基於乾燥效率觀點為60～120℃。乾燥時間，基於生產性觀點為3～24小時。
粉碎步驟可例如使用粉碎機來進行。粉碎機較佳為錘磨機、衝擊磨機等的衝擊式粉碎機。粉碎機的篩徑，基於L-HPC的粒徑觀點，較佳為0.1～5.0mm。又，亦可於粉碎後視需求進一步進行乾燥，而調整篩分對象之L-HPC的含水量。
篩分對象之L-HPC的含水量，基於篩分步驟中的防靜電觀點，較佳為1.0～8.0質量%，更佳為1.5～5.0質量%。篩分對象之L-HPC的含水量可根據第十七次修訂日本藥典之「低取代度羥丙基纖維素」一項所記載的測定法來測定。 篩分對象之L-HPC的羥丙氧基的含量為5.0～16.0質量%，較佳為6.0～15.0質量%，更佳為7.0～14.0質量%。篩分對象之L-HPC的羥丙氧基的含量可根據第十七次修訂日本藥典之「低取代度羥丙基纖維素」一項所記載的定量法來測定。
篩分對象之L-HPC根據乾式雷射繞射法之體積基準的平均粒徑，基於L-HPC的崩解性、成形性(結合性)及流動性觀點，較佳為10.0～90.0μm，更佳為30.0～85.0μm，再更佳為40.0～75.0μm，特佳為50.0～70.0μm。篩分對象之L-HPC之根據乾式雷射繞射法之根據體積基準的平均粒徑可使用雷射繞射式粒度分布測定裝置Mastersizer 3000(Malvern公司製)，以乾式法，根據Fraunhofer繞射理論，並以乾式法，依分散壓力2bar、散射強度2～10%之條測定相當於體積基準之累積分布曲線的50%累積值的直徑。
篩分對象之L-HPC的長纖維狀粒子的體積分率，基於L-HPC之良好的流動性與高成形性(結合性)及防頂裂性能觀點，較佳為10.0～50.0%，更佳為10.5～45.0%，再更佳為11.0～25.0%。 篩分對象之L-HPC的短纖維狀粒子的體積分率，基於L-HPC之良好的流動性與高成形性(結合性)及防頂裂性能觀點，較佳為20.0～40.0%，更佳為22.5～35.0%，再更佳為23.0～35.0%。 篩分對象之L-HPC的球狀粒子的體積分率，基於L-HPC之良好的流動性及防頂裂性能觀點，較佳為10.0～60.0%，更佳為15.0～59.0%，再更佳為45.0～55.0%。 篩分對象之L-HPC的微粒子的體積分率，基於獲得L-HPC之良好的流動性之觀點，較佳為0.0～10.0%，更佳為0.1～5.0%，再更佳為1.0～3.5%。
篩分對象之L-HPC的休止角係利用粉體特性評定裝置POWDER TESTER PT-S型(HOSOKAWA MICRON公司製)，透過漏斗供給粉體至在直徑80mm的圓桌上成一定的角度，以粉體堆積層的角度(桌面與粉體之稜線所夾的角度)來測定(注入法)。
篩分對象之L-HPC的鬆弛體密度較佳為0.340g/ml未達，更佳為0.150～0.335g/ml；而基於L-HPC的流動性觀點尚有改善的空間。篩分對象之L-HPC的振實總體密度較佳為未達0.515g/ml，更佳為0.250～0.510 g/ml；而基於L-HPC的流動性觀點尚有改善的空間。 篩分對象之L-HPC的壓縮度較佳為33.0%以上，更佳為33.5～45.0%，再更佳為33.5～35.0%；而基於L-HPC的流動性觀點尚有改善的空間。
「鬆弛體密度」係指疏填充狀態之體密度，係利用粉體特性評定裝置POWDER TESTER PT-S型(HOSOKAWA MICRON公司製)，向直徑5.05cm、高度5.05cm(容積100ml)的圓筒容器(材質：不鏽鋼)使試料通過孔徑1mm的篩，自上方(23cm)均勻地供給，將上表面抹平並進行秤量來測定。 「振實總體密度」係指對前述圓筒容器施予振盪(tapping)使其成為密填充時的體密度。「振盪」係指使填充有試料的容器自一定的高度重複落下而對底部施予輕衝擊，而使試料成為密填充之操作。實際上，係於測定「鬆弛體密度」時將上表面抹平進行秤量後，進一步於此容器上蓋上蓋件，添加粉體至此上緣並進行敲實高度1.8cm的振盪180次。結束後，卸下蓋件，在容器的上表面將粉體抹平並進行秤量，以此狀態的體密度作為振實總體密度。 「壓縮度」係指表示體積減少的程度之值，係以下式求得。 壓縮度(%)={(振實總體密度-鬆弛體密度)/振實總體密度}×100
(3)利用水平運動之第一篩分步驟 其次，就透過使用篩面進行水平運動的篩振盪機將羥丙氧基的含量為5～16質量%的篩分對象之L-HPC進行篩分，而得到第一殘留於篩上之L-HPC與第一通過篩之L-HPC之第一篩分步驟加以說明。 藉由水平運動，可將會使流動性惡化之粗大的纖維狀粒子與不會使流動性惡化的球狀粒子以篩上殘留份回收。
第一篩分步驟所使用之篩的有效篩面積，基於可於工業上取得之觀點，較佳為0.0001～1,000m2 ，更佳為0.0010～100m2 。第一篩分步驟所使用之篩的篩面孔徑，只要視需求適宜選擇即可；基於處理速度或L-HPC的流動性、崩解性及結合性觀點，較佳為0.045～0.500mm，更佳為0.060～0.300mm。第一篩分步驟所使用之篩的篩面線徑，只要視需求適宜選擇即可；基於強度觀點，較佳為0.001～5.0mm，更佳為0.01～1.0mm。第一篩分步驟中的篩之設置層數可設置多層；基於生產性觀點，較佳為1～10層，更佳為1層。
使用相同的孔徑的多層篩時，作為第一通過篩之L-HPC，可使用通過全部篩網者；作為第一殘留於篩上之L-HPC，可混合使用各篩的篩上殘留份。使用隨篩網不同而具有不同孔徑的多層篩時，作為第一通過篩之L-HPC，可使用通過全部篩網者；作為第一殘留於篩上之L-HPC，例如只要確認各篩之殘留於篩上之L-HPC的羥丙氧基含量、平均粒徑及/或各種粒子(長纖維狀粒子、短纖維狀粒子、球狀粒子及微粒子)的體積分率，來判斷要將哪一個篩網之殘留於篩上之L-HPC使用於第二篩分步驟即可。進而，亦可確認各篩之殘留於篩上之L-HPC的休止角、鬆弛體密度、振實總體密度及/或壓縮度，來判斷要將哪一個篩網之殘留於篩上之L-HPC使用於第二篩分步驟。具體而言，為了使第一殘留於篩上之低取代度羥丙基纖維素成為藉由動態影像解析法將全部粒子分類為微粒子、球狀粒子、長纖維狀粒子與短纖維狀粒子時，前述短纖維狀粒子相對於前述全部粒子的體積分率未達20%之低取代度羥丙基纖維素，且成為以下特徵之低取代度羥丙基纖維素：前述微粒子係纖維長未達40μm的粒子，前述球狀粒子係由第1球狀粒子與第2球狀粒子所構成，該第1球狀粒子係纖維長為40μm以上，且纖維徑與纖維長的比率之伸長比為0.5以上；該第2球狀粒子係伸長比未達0.5、最小費雷徑與最大費雷徑的比率之縱橫比為0.5以上，且具有與粒子的投影面積相同面積的圓之周長(PEQPC )與實際粒子之周長(Preal )的比率之圓形度為0.7以上，前述長纖維狀粒子係由第1長纖維狀粒子與第2長纖維狀粒子所構成，該第1長纖維狀粒子係纖維長為200μm以上、伸長比未達0.5，且縱橫比未達0.5；該第2長纖維狀粒子係縱橫比為0.5以上，且圓形度未達0.7，前述短纖維狀粒子係由第1短纖維狀粒子與第2短纖維狀粒子所構成，該第1短纖維狀粒子係纖維長為40μm以上且未達200μm、伸長比未達0.5，且縱橫比未達0.5；該第2短纖維狀粒子係縱橫比為0.5以上，且圓形度未達0.7，只要取捨選擇組合各篩之殘留於篩上之L-HPC即可。進而，為使第一殘留於篩上之低取代度羥丙基纖維素具有超過90.0μm且為300.0μm以下的平均粒徑，更佳取捨選擇組合各篩之殘留於篩上之L-HPC。
篩面之水平運動可舉出篩面之迴旋運動及篩面之水平方向的振動運動。 第一篩分步驟所使用之篩面進行迴旋運動的篩振盪機可舉出面內運動式篩分機及羅泰普型篩分機等。面內運動式篩分機可舉出Aluminum square sifter(明治機械公司製)、Plan sifter(明治機械公司製)、Gyratory sifter(明治機械公司製)、Gyro-Sifter(德壽工作公司製)、Rotex screener (Rotex公司製)、Allgaier-sifter(Allgaier公司製)等。羅泰普型篩分機可舉出羅泰普型篩振盪機(竹田理化工業公司製，關西金屬網公司製)、BS Sieveshaker(SEISHIN企業公司製)等。
第一篩分步驟中的篩面進行迴旋運動的篩振盪機之篩分條件，只要依據所用篩分機或L-HPC的目標粒度分布適宜選擇即可。面內運動式篩分機及羅泰普型振盪機的旋轉數，基於有效篩分之觀點，較佳為10～500rpm。面內運動式篩分機及羅泰普型振盪機的旋轉半徑，基於有效篩分之觀點，較佳為5～100mm。 第一篩分步驟中的篩分時間，亦即起始篩分對象之L-HPC的篩分後至篩分結束的時間，基於生產性觀點，較佳為0.1～12小時。
第一殘留於篩上之L-HPC的含水量，基於篩分步驟中的防靜電觀點，較佳為1.00～8.00質量%，更佳為1.50～5.00質量%。 第一殘留於篩上之L-HPC的羥丙氧基的含量為5.0～16.0質量%，較佳為6.0～15.0質量%，更佳為7.0～14.0質量%。 第一殘留於篩上之L-HPC之根據乾式雷射繞射法之體積基準的平均粒徑較佳為超過90.0μm且為300.0μm以下，更佳為95.0～150.0μm；而基於L-HPC的成形性(結合性)及流動性觀點尚有改善的空間。
第一殘留於篩上之L-HPC的長纖維狀粒子的體積分率，基於獲得L-HPC之良好的流動性與高成形性(結合性)及防頂裂性能之觀點，較佳為10.0～50.0%，更佳為10.5～45.0%。 第一殘留於篩上之L-HPC的短纖維狀粒子的體積分率較佳為0.0以上20.0%未達，更佳為0.0～10.0%，再更佳為0.0～5.0%；而基於L-HPC之良好的流動性與高成形性(結合性)及防頂裂性能觀點尚有改善的空間。 第一殘留於篩上之L-HPC的球狀粒子的體積分率，基於L-HPC之良好的流動性及防頂裂性能觀點，較佳為10.0～60.0%，更佳為15.0～59.0%，再更佳為45.0～55.0%。 第一殘留於篩上之L-HPC的微粒子的體積分率，基於L-HPC之良好的流動性觀點，較佳為0.0～10.0%，更佳為0.1～5.0%，再更佳為0.2～3.5%。
第一殘留於篩上之L-HPC的鬆弛體密度較佳為未達0.340g/ml，更佳為0.150～0.335g/ml，再更佳為0.160～0.200g/ml；而基於L-HPC的流動性觀點尚有改善的空間。 第一殘留於篩上之L-HPC的振實總體密度較佳為未達0.515g/ml，更佳為0.250～0.510g/ml，再更佳為0.250～0.350g/ml；而基於L-HPC的流動性觀點尚有改善的空間。 第一殘留於篩上之L-HPC的壓縮度，基於L-HPC的流動性觀點，較佳為33.0%以上，更佳為33.5～45.0%；而基於L-HPC的流動性觀點尚有改善的空間。
第一殘留於篩上之L-HPC的含水量、羥丙氧基的含量、長纖維狀粒子的體積分率、短纖維狀粒子的體積分率、球狀粒子的體積分率、微粒子的體積分率、鬆弛體密度、振實總體密度、壓縮度能以與原料L-HPC同樣的方式來測定。
(4)利用垂直運動之第二篩分步驟 其次，就透過使用篩面進行垂直運動的篩振盪機將第一殘留於篩上之L-HPC進行篩分，而得到第二殘留於篩上之L-HPC與第二通過篩之L-HPC之第二篩分步驟加以說明。 藉由垂直運動，可將會使流動性惡化之粗大的纖維狀粒子以通過篩成分分離，而能夠於篩上殘留具有目標物性的L-HPC。
第二篩分步驟所使用之篩的有效篩面積，基於可於工業上取得之觀點，較佳為0.0001～1,000m2 ，更佳為0.0010～100m2 。第二篩分步驟所使用之篩的篩面孔徑，只要視需求適宜選擇即可；基於處理速度或L-HPC的流動性、崩解性及結合性觀點，較佳為0.045～0.500mm，更佳為0.060～0.300mm。此外，第二篩分步驟所使用之篩的篩面孔徑，基於容易對篩面分別施予水平運動與垂直運動而去除不要的粒子之觀點，係以與第一篩分步驟所使用之篩的篩面孔徑相同為佳。第二篩分步驟所使用之篩的篩面線徑，只要視需求適宜選擇即可；基於強度觀點，較佳為0.001～5.0mm，更佳為0.01～1.0mm。第二篩分步驟中的篩之設置層數可設置多層；基於生產性觀點，較佳為1～10層，更佳為1層。 又，使用相同的孔徑的多層篩時，第二通過篩之L-HPC係通過全部篩網的L-HPC；作為第二殘留於篩上之L-HPC，可混合使用各篩的篩上殘留份。使用隨篩網不同而具有不同孔徑的多層篩時，第二通過篩之L-HPC係通過全部篩網的L-HPC；作為第二殘留於篩上之L-HPC，只要確認各篩之殘留於篩上之L-HPC的羥丙氧基含量、平均粒徑、各種粒子(長纖維狀粒子、短纖維狀粒子、球狀粒子及微粒子)的體積分率、休止角、鬆弛體密度、振實總體密度及壓縮度，來判斷要將哪一個篩網之殘留於篩上之L-HPC與第一通過篩之L-HPC混合即可。
篩面之垂直運動可舉出連續的振動運動及藉由擊錘等的間歇振動運動(衝擊運動)等。 第二篩分步驟所使用之篩面朝垂直方向運動的篩振盪機可舉出振動式篩分機及羅泰普型篩分機等。振動式篩分機可舉出Ripple Flow Screen型K・R篩機(KOBUKURO TECHNO公司製)、低架型K・R篩機(KOBUKURO TECHNO公司製)、電磁篩機(SINFONIA TECHNOLOGY公司製)、電磁式實驗用篩振盪機(FRITSCH公司製)、RV篩機(SINFONIA TECHNOLOGY公司製)、平衡形篩機(SINFONIA TECHNOLOGY公司製)、BM篩機(SINFONIA TECHNOLOGY公司製)、網式篩機(SINFONIA TECHNOLOGY公司製)、線性驅動篩機(SINFONIA TECHNOLOGY公司製)、旋轉篩機(SINFONIA TECHNOLOGY公司製)、橡膠篩選篩機(SINFONIA TECHNOLOGY公司製)、柵篩進料器(SINFONIA TECHNOLOGY公司製)、圓形振動篩分機(DULTON公司製)等。羅泰普型篩分機可舉出羅泰普型篩振盪機(竹田理化工業公司製，關西金屬網公司製)、BS Sieveshaker(SEISHIN企業公司製)等。 此外，羅泰普型篩分機可使篩迴旋，未使用擊錘時僅有藉由迴旋的水平運動；使用擊錘時則為藉由迴旋的水平運動與藉由衝擊的垂直運動之組合。
第二篩分步驟之篩分條件，只要依據所用篩分機或L-HPC的目標粒度分布適宜選擇即可。振動式篩分機的振動數，基於有效篩分之觀點，較佳為600～100,000 rpm。振動式篩分機的振幅，基於有效篩分之觀點，較佳為0.1～100mm。屬振動式篩分機之一的圓形振動篩的配重相位，基於有效篩分之觀點，較佳為15～90˚，更佳為35～90˚。
羅泰普式篩分機之擊錘的打數(振動數)，基於有效篩分之觀點，較佳為一分鐘50～70次。又，使用羅泰普型振盪機(竹田理化工業公司製，關西金網公司製)、BS Sieveshaker(SEISHIN企業公司製)等除了篩面之垂直方向運動外亦可進行篩面之水平方向運動(迴旋運動等)的篩振盪機時，除了篩面之垂直方向運動外，亦可對篩面施予水平方向的運動(迴旋運動等)而進行篩分。此時之羅泰普型篩分機的旋轉數，基於有效篩分之觀點，較佳為10～500rpm。又，此時之羅泰普型篩分機的旋轉半徑，基於有效篩分之觀點，較佳為10～100mm。
第二篩分步驟中的篩分時間，亦即起始第一殘留於篩上之L-HPC的供給後至篩分結束的時間，基於生產性觀點，較佳為0.1～12小時。
其次，就將第一通過篩之L-HPC與第二殘留於篩上之L-HPC混合而得到篩分L-HPC之步驟加以說明。
將第一通過篩之L-HPC與第二殘留於篩上之L-HPC混合之步驟較佳藉由混合兩者來進行。第一通過篩之L-HPC與第二殘留於篩上之L-HPC的混合，只要可充分混合則不特別限制，可使用例如混合機來進行。混合機可舉出容器旋轉式混合機、機械攪拌式混合機、流動攪拌式混合機、無攪拌式混合機、高速度暨高剪切衝擊式混合機等。
篩分L-HPC的羥丙氧基的含量較佳為5.0～16.0質量%，更佳為6.0～15.0質量%，再更佳為7.0～14.0質量%。羥丙氧基的含量未達5.0質量%時，L-HPC吸水後的膨潤性會降低；超過16.0質量%時則L-HPC的水溶性會變大，因此在使用於固態製劑時崩解性不足。 篩分L-HPC之根據乾式雷射繞射法之體積基準的平均粒徑，基於L-HPC的崩解性、成形性(結合性)及流動性觀點，較佳為10.0～90.0μm，更佳為30.0～85.0μm，再更佳為40.0～75.0μm，特佳為50.0～70.0μm。
篩分L-HPC的長纖維狀粒子的體積分率，基於獲得L-HPC之良好的流動性與高成形性(結合性)及防頂裂性能之觀點，較佳為10.0～50.0%，更佳為10.5～45.0%，再更佳為11.0～20.0%。 篩分L-HPC的短纖維狀粒子的體積分率，基於L-HPC之良好的流動性與高成形性(結合性)及防頂裂性能觀點，較佳為20.0～40.0%，更佳為22.5～35.0%，再更佳為23.0～35.0%。 篩分L-HPC的球狀粒子的體積分率，基於L-HPC之良好的流動性及防頂裂性能觀點，較佳為10.0～60.0%，更佳為15.0～59.0%，再更佳為45.0～58.0%。 篩分L-HPC的微粒子的體積分率，基於獲得L-HPC之良好的流動性之觀點，較佳為0.0～10.0%，更佳為0.1～5.0%，再更佳為1.0～3.5%。
篩分L-HPC的鬆弛體密度，基於L-HPC的流動性觀點，較佳為0.340g/ml以上，更佳為0.345～0.600 g/ml，再更佳為0.350～0.400g/ml。 篩分L-HPC的振實總體密度，基於L-HPC的流動性觀點，較佳為0.515g/ml以上，更佳為0.520～1.000g/ml，再更佳為0.525～0.600g/ml。
篩分L-HPC的壓縮度，基於L-HPC的流動性觀點，較佳為未達33.0%，更佳為1.0～32.5%，再更佳為25.0～32.0%。 篩分L-HPC的羥丙氧基的含量、長纖維狀粒子的體積分率、短纖維狀粒子的體積分率、球狀粒子的體積分率、微粒子的體積分率、鬆弛體密度、振實總體密度、壓縮度能以與第一篩分步驟中的篩分對象之L-HPC同樣的方式來測定。 [實施例]
以下根據實施例及比較例詳細地說明本發明，惟本發明非限定於以下實施例。 實施例1(迴旋式羅泰普型篩分機與振動式篩分機) 使源自木材的片狀紙漿浸漬於43質量%濃度的氫氧化鈉水溶液中並予以擠壓而得到含有22質量%之氫氧化鈉的鹼纖維素。其次，將鹼纖維素100質量份裝入內容積5L的自轉型反應機內，將自轉型反應機內部進行氮氣取代後予以浸漬於50℃的熱水浴中，使其旋轉至內溫達40℃。其次，將自轉型反應機內減壓，倒入11.6質量份的環氧丙烷，一邊旋轉一邊以內溫50℃使其反應2小時30分鐘，而得到108質量份之L-HPC的反應生成物。 然後，在裝有35℃之溫水230質量份(相對於鹼纖維素100質量份)與乙酸11.9質量份(鹼纖維素所含氫氧化鈉之中和當量的36%)的混合物的附夾套雙軸捏合機中加入L-HPC的反應生成物，並以夾套溫度35℃進行混練40分鐘而使部分L-HPC溶解後，加入33重量%的乙酸水溶液64.0質量份(相對於鹼纖維素100質量份)(鹼纖維素所含氫氧化鈉之中和當量的64%)並以夾套溫度35℃混合10分鐘，而得到413.9質量份的中和生成物。其次，使中和生成物分散於約90℃的熱水3000質量份(相對於鹼纖維素100質量份)中，使用批次式離心分離機(H-130A，KOKUSAN公司製)以離心效果1258G之條件脫水後，使用盤式乾燥機(DKN-402，Yamato公司製)以80℃乾燥18小時。其次，以衝擊式粉碎機(衝擊磨機，VICTORY MILL VP-1，HOSOKAWA MICRON公司製，篩徑0.5mm)將乾燥品粉碎，並將衝擊式粉碎機的篩徑改為0.3mm再度將所得粉碎品粉碎。將再粉碎品以80℃乾燥3小時，而得到第一篩分步驟中的篩分對象之L-HPC。 測定所得之篩分對象之L-HPC的含水量、羥丙氧基的含量、平均粒徑、各種粒子(長纖維狀粒子、短纖維狀粒子、球狀粒子及微粒子)的體積分率、鬆弛體密度、振實總體密度及壓縮度。將結果示於表1。
接著，將所得之篩分對象之L-HPC100g供給至設有1層200網目的篩(有效篩面積0.0314m2 、孔徑0.075mm、線徑0.05mm、關西金網公司製)之羅泰普型篩振盪機(竹田理化工業公司製)後，在未施予擊錘之打擊下，於旋轉數250rpm、旋轉半徑50mm、篩分時間10分鐘之條件下使篩面進行迴旋運動而進行篩分，而得到第一殘留於篩上之L-HPC25.8g與第一通過篩之L-HPC74.2g。 接著，將第一殘留於篩上之L-HPC25.8g供給至設有1層200網目的篩(有效篩面積0.0314m2 、孔徑0.075mm、線徑0.05mm、關西金網公司製)之電磁式實驗用篩振盪機A-3PRO型(FRITSCH公司製)後，於振動數3000rpm、振幅1mm、篩分時間10分鐘之條件下使篩面朝垂直方向進行振動運動而進行篩分，而得到第二殘留於篩上之L-HPC17.5g與第二通過篩之L-HPC8.3g。 然後，藉由將第一通過篩之L-HPC與第二殘留於篩上之L-HPC混合，而得到篩分L-HPC91.7g。測定所得篩分L-HPC的羥丙氧基含量、平均粒徑、各種粒子(長纖維狀粒子、短纖維狀粒子、球狀粒子及微粒子)的體積分率、休止角、鬆弛體密度、振實總體密度及壓縮度。將結果示於表1。
實施例2(迴旋式羅泰普型篩分機與賦予衝擊迴旋式羅泰普型篩分機) 將以與實施例1同樣方式製造的原料L-HPC100g供給至設有1層200網目的篩(有效篩面積0.0314m2 、孔徑0.075mm、線徑0.05mm、關西金網公司製)之羅泰普型篩振盪機(竹田理化工業公司製)後，在未施予擊錘之打擊下，於旋轉數250rpm、旋轉半徑50mm、篩分時間10分鐘之條件下使篩面進行迴旋運動而進行篩分，而得到第二篩分步驟所使用之第一殘留於篩上之L-HPC25.8g與第二殘留於篩上之L-HPC組合而成的第一通過篩之L-HPC74.2g。 接著，將第二篩分步驟所使用之第一殘留於篩上之L-HPC25.8g供給至設有1層200網目的篩(有效篩面積0.0314m2 、孔徑0.075mm、線徑0.05mm、關西金網公司製)之羅泰普型篩振盪機(竹田理化工業公司製)後，於旋轉數250rpm、振盪幅度50mm、擊錘打數67次/分、篩分時間10分鐘之條件下一邊使篩面進行迴旋運動一邊使篩面進行垂直運動而進行篩分，而得到第二殘留於篩上之L-HPC17.2g與第二通過篩之L-HPC8.6g。 然後，藉由將第一通過篩之L-HPC與第二殘留於篩上之L-HPC混合，而得到L-HPC91.4g。 測定所得L-HPC的羥丙氧基含量、平均粒徑、各種粒子(長纖維狀粒子、短纖維狀粒子、球狀粒子及微粒子)的體積分率、振實總體密度及壓縮度。將結果示於表1。
比較例1(迴旋式羅泰普型篩分機) 將以與實施例1同樣方式製造的原料L-HPC100g供給至與實施例1相同之設有1層的篩之羅泰普型篩振盪機(竹田理化工業公司製)，在未施予擊錘之打擊下，於旋轉數250rpm、旋轉半徑50mm、篩分時間10分鐘之條件下進行迴旋運動而進行篩分，而得到篩上殘留份L-HPC25.8g與通過篩成分L-HPC74.2g。 與實施例1同樣地測定通過篩成分L-HPC的羥丙氧基含量、平均粒徑、各種粒子(長纖維狀粒子、短纖維狀粒子、球狀粒子及微粒子)的體積分率、鬆弛體密度、振實總體密度及壓縮度。將結果示於表1。
比較例2(賦予衝擊迴旋式羅泰普型篩分機) 將以與實施例1同樣方式製造的原料L-HPC100g供給至與實施例1相同之設有1層的篩之羅泰普型篩振盪機(竹田理化工業公司製)，於旋轉數250rpm、振盪幅度50mm、擊錘打數67次/分、篩分時間10分鐘之條件下一邊使篩面進行迴旋運動一邊使篩面進行垂直運動而進行篩分，而得到篩上殘留份L-HPC20.0g與通過篩成分L-HPC80.0g。與實施例1同樣地測定通過篩成分L-HPC的羥丙氧基含量、平均粒徑、各種粒子(長纖維狀粒子、短纖維狀粒子、球狀粒子及微粒子)的體積分率、鬆弛體密度、振實總體密度及壓縮度。將結果示於表1。
＜錠劑特性的評定＞ (1)壓錠用藥物顆粒的調製 將乙醯胺酚微粉(山本化學工業公司製)490g倒入流動層造粒機Multiplex MP-01(Powrex公司製)中，於吸氣溫度60℃、流動空氣量0.5～0.7m3 /min、排氣溫度30～35℃、噴射空氣壓力200kPa、噴射速度10g/min之條件下噴灑羥丙基甲基纖維素(羥丙氧基8.8質量%、甲基29.0質量%、20℃下的2質量%水溶液黏度3.0mPa・s)的5質量%水溶液200g而進行造粒。 接著，進行乾燥至排氣溫度成為45℃後，以孔徑500μm的篩進行篩分，而得到含有98質量%之乙醯胺酚的乙醯胺酚顆粒。
(2)錠劑的調製 藉由將乙醯胺酚顆粒90質量份與實施例及比較例中所製造的L-HPC10質量份混合，而得到乙醯胺酚顆粒與L-HPC的混合物。其次，相對於乙醯胺酚顆粒與L-HPC的混合物100質量份，添加混合作為潤滑劑的硬脂酸鎂0.5質量份，並使用旋轉式壓錠機VIRGO(菊水製作所製)，以壓錠壓力12.5kN(約249MPa)、壓錠速度20rpm進行壓錠，而得到直徑8mm、曲面半徑12mm、錠劑質量200mg的錠劑。
(3)頂裂發生率的評定 錠劑的頂裂發生率係將50粒調製之錠劑置入摩損度試驗器TA(ERWEKA公司製)的鼓輪中，以25rpm使其旋轉250次(10分鐘)後，計數發生頂裂的錠劑數，亦即錠劑有2層破裂的錠劑數，依下式算出。 頂裂發生率(%)={(發生頂裂之錠劑數)/50}×100 將結果示於表1。
(4)錠劑硬度的評定 錠劑硬度係使用錠劑硬度計TBH-125(ERWEKA公司製)，朝錠劑的直徑方向以1mm/秒的速度施加荷重，以錠劑斷裂時的最大斷裂強度來測定。
(5)崩解時間的評定 錠劑的崩解時間係依循第十七次修訂日本藥典之崩解試驗法(試驗液：水，無輔助盤)，使用錠劑崩解試驗機(NH-1HM型，富山產業公司製)來測定。
如比較實施例1～2及比較例1～2之結果，實施例係產率均良好，儘管研判會損及流動性之長纖維狀粒子的體積分率增加，且研判可提升流動性之球狀粒子及微粒子的體積分率減少，但仍為可維持流動性(鬆弛體密度、振實總體密度及壓縮度)之結果。而且，亦未損及錠劑特性(頂裂發生率、錠劑硬度及崩解時間)，顯示良好的結果。 透過使用篩面進行水平運動的篩振盪機進行篩分，能以篩上殘留份回收會使流動性惡化之粗大的纖維狀粒子與不會使流動性惡化的球狀粒子，而且，透過使用篩面進行垂直運動的篩振盪機將篩上殘留份進行篩分，而將會使流動性惡化之粗大的纖維狀粒子以通過篩成分分離，由此，研判可產率良好地製造L-HPC。 又，如比較例1般僅使用篩面進行水平運動的篩振盪機進行篩分時，由於篩上會殘留具有目標物性的L-HPC，而無法提升產率。而且，如比較例2般一邊對篩面施予水平運動一邊使其進行垂直運動而進行篩分時，由於藉由垂直運動亦會使會使流動性惡化之粗大的纖維狀粒子通過篩，因此要獲得目標L-HPC時，無法使產率提升。
A:全部粒子 B:微粒子 C:LEFI(纖維長)為40μm以上的粒子 D:LEFI為40μm以上且伸長比(elongation)未達0.5的粒子 E:LEFI為40μm以上、伸長比未達0.5且縱橫比(aspect ratio)未達0.5的粒子 F:LEFI為40μm以上、伸長比未達0.5且縱橫比為0.5以上的粒子 G:LEFI為40μm以上、伸長比未達0.5、縱橫比為0.5以上且圓形度(circularity)未達0.7的粒子 S1:第1球狀粒子 S2:第2球狀粒子 LF1:第1長纖維狀粒子 LF2:第2長纖維狀粒子 SF1:第1短纖維狀粒子 SF2:第2短纖維狀粒子 LEFI:纖維長 elongation:伸長比 aspect ratio:縱橫比 circularity:圓形度
[圖1]係表示將L-HPC的「全部粒子」分類為「微粒子」、「長纖維狀粒子(LF1及LF2)」、「短纖維狀粒子(SF1及SF2)」及「球狀粒子(S1及S2)」此4種粒子的流程圖。

Claims (4)

  1. 一種篩分低取代度羥丙基纖維素之製造方法，其至少包含：透過使用篩面進行水平運動的篩振盪機將羥丙氧基的含量為5~16質量%的低取代度羥丙基纖維素進行篩分，而得到第一殘留於篩上之低取代度羥丙基纖維素與第一通過篩之低取代度羥丙基纖維素之第一篩分步驟；透過使用篩面進行垂直運動的篩振盪機將第一殘留於篩上之低取代度羥丙基纖維素進行篩分，而得到第二殘留於篩上之低取代度羥丙基纖維素與第二通過篩之低取代度羥丙基纖維素之第二篩分步驟；及將第一通過篩之低取代度羥丙基纖維素與第二殘留於篩上之低取代度羥丙基纖維素混合而得到篩分低取代度羥丙基纖維素之步驟。
  2. 如請求項1之篩分低取代度羥丙基纖維素之製造方法，其中前述第一篩分步驟中之篩分對象的低取代度羥丙基纖維素係具有33.0%以上的壓縮度。
  3. 如請求項1或請求項2之篩分低取代度羥丙基纖維素之製造方法，其中第一殘留於篩上之低取代度羥丙基纖維素係藉由動態影像解析法將全部粒子分類為微粒子、球狀粒子、長纖維狀粒子與短纖維狀粒子時，前述短纖維狀粒子相對於前述全部粒子的體積分率未達20%之低取代度羥丙基纖維素，且為以下特徵之低取代度羥丙基纖維素： 前述微粒子係纖維長未達40μm的粒子，前述球狀粒子係由第1球狀粒子與第2球狀粒子所構成，該第1球狀粒子係纖維長為40μm以上，且纖維徑與纖維長的比率之伸長比為0.5以上；該第2球狀粒子係伸長比未達0.5、最小費雷徑與最大費雷徑的比率之縱橫比為0.5以上，且具有與粒子的投影面積相同面積的圓之周長(PEQPC)與實際粒子之周長(Preal)的比率之圓形度為0.7以上，前述長纖維狀粒子係由第1長纖維狀粒子與第2長纖維狀粒子所構成，該第1長纖維狀粒子係纖維長為200μm以上、伸長比未達0.5，且縱橫比未達0.5；該第2長纖維狀粒子係縱橫比為0.5以上，且圓形度未達0.7，前述短纖維狀粒子係由第1短纖維狀粒子與第2短纖維狀粒子所構成，該第1短纖維狀粒子係纖維長為40μm以上且未達200μm、伸長比未達0.5，且縱橫比未達0.5；該第2短纖維狀粒子係縱橫比為0.5以上，且圓形度未達0.7。
  4. 如請求項1或請求項2之篩分低取代度羥丙基纖維素之製造方法，其中前述第一殘留於篩上之低取代度羥丙基纖維素係具有超過90.0μm且為300.0μm以下的平均粒徑。
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