JP2015515459A - 送達剤を含む組成物およびその調製 - Google Patents
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Abstract
Description
いくつかの実施形態において、本発明は、N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の塩と潤滑剤を含む顆粒に関し、その組成物はN-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の塩と前記潤滑剤を顆粒化の前に5分より長く混合することによって得られる。いくつかの実施形態において、本発明は、N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の塩と潤滑剤を含む医薬組成物に関し、 その組成物はN-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の塩と前記潤滑剤を顆粒化の前に5分より長く混合することによって得られる。
本発明の組成物は当技術分野で知られているように調製することができる。いくつかの実施形態において、組成物または顆粒は、本明細書の実施例に記載されるように調製することができる。いくつかの実施形態において、組成物は、錠剤に圧縮する前に造粒されてもよい。いくつかの実施形態では、本発明の顆粒は、例えばローラー圧縮機などによって、乾式造粒によって製造される。いくつかの実施形態では、ローラーコンパクションプロセスからの成形品は顆粒に微粉砕される。組成物は、前記一つ以上の顆粒内部分および顆粒外部分を含んでいてもよく、顆粒内部分は造粒されており、顆粒外部分は造粒後に追加されたものである。第1の顆粒内部分は、GLP-1ペプチドおよび1以上の賦形剤を含むことができ、第2の顆粒内部分は、送達剤および任意選択で1以上の賦形剤を含んでもよい。第1の顆粒内部分は、GLP-1ペプチド、充填剤および/または結合剤を含んでもよく、第2の第2の顆粒内部分は送達剤、潤滑剤および/または充填剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、第1の顆粒内部分はGLP-1アゴニスト(すなわち、GLP-1ペプチド)、微結晶性セルロースおよび/またはポビドンを含み、第2の顆粒内部分は、送達剤、ステアリン酸マグネシウムおよび/または結晶セルロースを含む。顆粒外部分は、潤滑剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、顆粒外部分は、ステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施形態では、充填剤および/または結合剤は、充填剤であるか、又は充填剤と結合剤である。
本発明で使用される送達剤は、N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の塩である。いくつかの実施形態において、送達剤は、吸収促進剤である。N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の構造式は、式(I)で示される。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物はペプチドまたはタンパク質のような、薬学的に活性な薬剤を含む。いくつかの実施形態では、薬学的に活性な薬剤は、GLP-1ペプチドである。いくつかの実施形態ではGLP-1ペプチドは、GLP-1アゴニストと呼ばれる。
ゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル) ブチリルアミノ]ドデカノイルアミノ}ブチリルアミノ) ブチリルアミノ] エトキシ}エトキシ)アセチル] [DesアミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)アミド; N-エプシロン37-(3-((2-(2-(2-(2-(2-Hexadecyloxyエトキシ)エトキシ)エトキシ) エトキシ) エトキシ)) プロピオニル)[DesアミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-アミド; N-エプシロン37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(ヘキサデカノイルアミノ)-4-カルボキシブチリル-アミノ)エトキシ) エトキシ] アセチル)エトキシ)エトキシ)アセチル)}-[desアミノHis7,Glu22,Arg26, Glu30,Arg34,Lys37] GLP-1-(7-37)アミド; N-エプシロン37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(ヘキサデカノイルアミノ)-4-カルボキシ-ブチリル-アミノ) エトキシ)エトキシ]アセチル)エトキシ)エトキシ) アセチル)}-[desアミノHis7,Glu22, Arg26, Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)アミド; N-エプシロン37-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(オクタデカノイル-アミノ)エトキシ)エトキシ) アセチルアミノ)エトキシ) エトキシ)アセチルアミノ) エトキシ)エトキシ) アセチル)[desアミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37] GLP-1 (7-37)アミド; N-エプシロン37-[4-(16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル) ブチリル] [DesアミノHis7,Glu22,Arg26, Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド; N-エプシロン37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ) ブチリルアミノ] エトキシ}エトキシ) アセチルアミノ]エトキシ} エトキシ)アセチル] [DesアミノHis7,Glu22,Arg26, Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-エプシロン37-(2-{2-[2-((S)-4-カルボキシ-4-{(S)-4-カルボキシ-4-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシ-ノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]ブチリルアミノ} ブチリルアミノ)エトキシ]エトキシ} アセチル)[DesアミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-エプシロン37-{2-[2-(2-{(S)-4-[(S)-4-(12-{4-[16-(2-tert-Butyl-2H-テトラゾール-5-イル)-ヘキサデカノイルスルファモイル] ブチリルアミノ}ドデカノイルアミノ)-4-カルボキシブチリルアミノ]-4-カルボキシブチリルアミノ} エトキシ)エトキシ]アセチル}[DesアミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37] GLP-1 (7-37); N-エプシロン37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル] [Aib8,Glu22, Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-アルファ37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル] [Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,エプシロン-Lys37]GLP-1-(7-37)ペプチド; N-エプシロン37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル] [desアミノHis7, Glu22,Arg26,Arg34,Lys37] GLP-1-(7-37); N-エプシロン36-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシ-ペンタデカノイルアミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル] [desアミノHis7, Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys36] GLP-1-(7-37)-Glu-Lys ペプチド; N-エプシロン37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({トランス-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリル-アミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-エプシロン37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル]-[Aib8,Glu22, Arg26,Arg34,Aib35,Lys37]GLP-1-(7-37); N-エプシロン37-[(S)-4-カルボキシ-4-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ) エトキシ] エトキシ} アセチルアミノ) エトキシ] エトキシ} アセチルアミノ) ブチリル] [Aib8,Glu22,Arg26,34,Lys37] GLP-1 (7-37); N-エプシロン37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-4(S)-カルボキシブチリ-ルアミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル] [ImPr7,Glu22, Arg26,34,Lys37], GLP-1-(7-37); N-エプシロン26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ) デカノイルアミノ]ブチリルアミノ}エトキシ)エトキシ] アセチルアミノ}エトキシ) エトキシ]アセチル}, N-エプシロン37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシ-フェノキシ) デカノイルアミノ] ブチリルアミノ}エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ}エトキシ) エトキシ]アセチル}-[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-OH; N-エプシロン26 (17-カルボキシヘプタ-デカノイル)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-ペプチド; N-エプシロン26-(19-カルボキシノナデカノイル)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-エプシロン26-(4-{[N-(2-カルボキシエチル)-N-(15-カルボキシペンタ-デカノイル)アミノ]メチル}ベンゾイル[Arg34]GLP-1-(7-37); N-エプシロン26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-4(S)-カルボキシブチリルアミノ]エトキシ)エトキシ] アセチルアミノ) エトキシ]エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-エプシロン26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)-4(S)-カルボキシブチリルアミノ]エトキシ)エトキシ] アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-エプシロン26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-4(S)-カルボキシブチリルアミノ]エトキシ)エトキシ] アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][3-(4-イミダゾリル)プロピオニル7,Arg34]GLP-1-(7-37); N-エプシロン26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-(カルボキシメチル-アミノ)アセチルアミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-エプシロン26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-3(S)-スルホプロピオニルアミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-エプシロン26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-4(S)-カルボキシブチリルアミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][Gly8,Arg34] GLP-1-(7-37); N-エプシロン26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-4(S)-カルボキシブチリルアミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-アミド; N-エプシロン26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-4(S)-カルボキシブチリルアミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル] [Aib8,Arg34,Pro37]GLP-1-(7-37)アミド; Aib8,Lys26(N-エプシロン26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(ペンタデカノイルアミノ)-4-カルボキシブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ]アセチル)エトキシ) エトキシ)アセチル)}), Arg34)GLP-1 H(7-37)-OH; N-エプシロン26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-カルボキシエチル)-N-(17-カルボキシヘプタデカノイル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ]エトキシ) エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37); N-アルファ7-ホルミル, N-エプシロン26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-カルボキシヘプタデカノイル-アミノ)-4(S)-カルボキシ-ブチリルアミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル] [Arg34]GLP-1-(7-37); N-エプシロン2626-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-4(S)-カルボキシ-ブチリルアミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][Aib8, Glu22, Arg34] GLP-1-(7-37); N-エプシロン26{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(15-(N-((S)-1,3-diカルボキシプロピル) カルバモイル)ペンタデカノイルアミノ)-(S)-4-カルボキシブチリルアミノ] エトキシ)エトキシ] エトキシ}エトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル} [Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-エプシロン26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-カルボキシエチル)-N-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ](4(S)-カルボキシブチリル-アミノ)エトキシ) エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34] GLP-1(7-37); N-エプシロン26-{(S)-4-カルボキシ-4-((S)-4-カルボキシ-4-((S)-4-カルボキシ-4-((S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシ-ノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ)ブチリルアミノ)ブチリルアミノ) ブチリルアミノ} [Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-エプシロン26-4-(17-カルボキシヘプタデカノイル-アミノ)-4(S)-カルボキシブチリル-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-エプシロン26-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-4(S)-カルボキシブチリルアミノ]エトキシ)エトキシ]エトキシ} エトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-エプシロン26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-4-カルボキシブチリルアミノ) エトキシ)エトキシ]アセチル)エトキシ)エトキシ)アセチル)}-[Aib8,22,27,30,35,Arg34,Pro37, Lys26] GLP-1 (7-37)アミド; N-エプシロン26-[2-(2-[2-[4-(21-カルボキシウンエイコサノイルアミノ)-4(S)-カルボキシブチリルアミノ]エトキシ]エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37);および N-エプシロン26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-カルボキシウンエイコサノイルアミノ)-4(S)-カルボキシブチリルアミノ] エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)からなる群より選択される。
本発明はまた、医薬として使用するための本発明の組成物に関する。
特定の態様において、本発明の組成物は、好ましくはそのすべてが何らかの形で糖尿病に関する以下の治療に用いられる。
(i)高血糖症型等の糖尿病の全ての形態の予防及び/又は治療
(ii)2型糖尿病の進行、インスリン要求2型糖尿病に対して耐糖能障害(IGT)の進行を遅らせること、および/またはインスリン要求2型糖尿病に対して非インスリン要求2型糖尿病の進行を遅延させること;
(iii)β細胞のアポトーシスの減少、β細胞機能および/またはβ細胞マス(mass)の増加、ならびに/またはグルコース感受性の回復などの、β細胞機能の改善;
(iv)認知障害の予防および/または治療;
(v)食物摂取の減少、体重の減少、食欲の抑制、満腹感の誘導等による肥満などの摂食障害の予防および/または治療;気晴らし食い症候群、神経性過食症および/または抗精神病薬やステロイドの投与による肥満の治療又は予防;胃の運動性の減少および/または胃内容物排出の遅延の治療又は予防;
(vi)末梢神経障害、腎症、または網膜症を含む、神経障害などの糖尿病合併症の予防および/または治療
(vi)末梢神経障害、腎症、または網膜症を含む、神経障害などの糖尿病合併症の予防および/または治療
(vi)末梢神経障害、腎症、または網膜症を含む、神経障害などの糖尿病合併症の予防および/または治療
(x) 危篤患者、重症疾患ポリ腎症(CIPNP)患者、および/または潜在的CIPNP患者の予防及び治療;重大な病気の予防またはCIPNPの発症の予防;患者における全身性炎症反応症候群(SIRS)の予防および/または治療;および/または菌血症、敗血症および/または敗血症性ショックに罹患している患者の予防または可能性を減少させること;
特定の実施形態では、指示は、(i)-(iii)および(v)-(iix)からなる群より選択され、このような指示は、(i)、(ii)及び/又は(iii)あるいは表示(v)、表示(iix)または、表示(iix)の、および/または表示(iix)。
1.N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の塩および潤滑剤を含む顆粒であって、前記顆粒が当該N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の塩および潤滑剤を5分より長く、例えば少なくとも10、15、20、25、30、35、40、45または50分間混合することによって得られる、顆粒。
a)当該N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の塩と当該潤滑剤を5分より長く混合する工程;および
b)任意選択的に工程a)の混合物をローラー圧縮する工程、
を含む方法。
本発明のさらなる特定の態様は、次のとおりである。
10.当該潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである、先の実施態様のいずれか一つに記載の組成物。
15.当該組成物が固体剤形の形態である、先行する実施形態のいずれか一項に記載の組成物。
a)当該N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の塩と当該潤滑剤を5分より長く混合する工程;および
b)任意選択的に工程a)の混合物をローラー圧縮する工程、
を含む方法。
調製の一般的方法
乾式造粒
乾式造粒は、滑らかなロール、0.63ミリメートルのワイヤメッシュスクリーン、および60rpmでの造粒機速度を用いてGerteisMINI-PACTORにローラー圧縮により行った。ロール速度は、1.5または3.0 rpmに設定し、1〜13 kN/cmのローラー圧縮力を1.0mmのギャップに適用した。続いて、成形品を顆粒にする乾燥造粒粉砕を行った。
錠剤を、それぞれ、重力フィーダーおよび一つまたは4つのパンチを搭載したKorsch PH106またはFette 102i上で作製し、凸楕円形の13mmx7.5mmのスコアを有していない錠剤が得られた。コルシュPH106用のプレス速度は25rpm付近に設定し、カウンター圧力を40 kNに調整した。フェッテ102iのプレス速度は20rpmに設定した。充填容積は、ターゲット重み404〜414 mgの錠剤が得られるように調整し、約2〜17 kNの圧縮力を適用した。
タブレットの破砕に対する抵抗
錠剤の破砕に対する耐性は、ヨーロッパ薬局方7.5、第7版2012年、セクション2.9.8、にしたがい、および20 N/sの顎速度で決定した。
摩損度は、ヨーロッパ薬局方7.5、第7版2012年、セクション2.9.7にしたがって測定した。
粒子サイズ、すなわち球相当直径の体積分布は、3バールの分散圧力で、汎用高感度(三重近似)および1.65の屈折率を使用して、マルバーンマスターサイザー2000のScirocco 2000(ドライモード)で0.05〜8%の範囲内のオブスキュレーションでのレーザー回折によって測定した。
崩壊時間は、ヨーロッパ薬局方7.5、第7版2012年、セクション2.9.1に従って測定した、崩壊試験に使用される液体媒体は、ヨーロッパ薬局方7.5、第7版2012年に定義されている水-Rであった。
圧縮力、すなわち、材料を錠剤に圧縮するときに力が上側および下パンチとの間に作用する力は、力を歪みゲージを用いて電気信号に変換するロードセル変換器によって測定した。
ローラー圧縮力、すなわち、材料を連続ストリップに圧縮する際のローラー圧縮機のロール間に作用する力は、油圧力を電気信号に変換する圧力変換機によって測定され、ローラー圧縮力はキロニュートン(kN)またはロール幅当たりキロニュートン(kN/cm)で測定してもよい。
ステアリン酸マグネシウムをそれぞれ2、2.5、または5重量%(w/w)含む三つの顆粒組成物を三つの異なる錠剤組成物に製造した。それらの組成は、表1に記載されている。
表6に示す成分を含有する錠剤組成物は異なる調製方法を用いて調製した。
Claims (15)
- N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の塩および潤滑剤を含む顆粒であって、当該顆粒が当該N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の塩および潤滑剤を、造粒の前に、5分より長く、例えば少なくとも10、15、20、25、30、35、40、45または50分間混合することによって得られる、顆粒。
- 当該潤滑剤の量が、当該顆粒の少なくとも0.25%(w/w)または少なくとも0.5%(w/w)、例えば少なくとも1 % (w/w)または少なくとも2%(w/w)である、請求項1に記載の顆粒。
- 当該N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の塩がSNACである、請求項1または2に記載の顆粒。
- 請求項1〜3のいずれか一項に規定された当該顆粒を含む医薬組成物。
- 当該組成物がさらに、GLP-1ペプチド等の薬学的に活性な成分を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 当該GLP-1ペプチドは、アルブミン結合部分を含む、請求項4に記載の医薬組成物。
- 当該 GLP-1 ペプチドが、N-エプシロン26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ) ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37)である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 当該組成物は、ローラー圧縮により製造された顆粒を含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の塩とステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤を含む顆粒を製造する方法であって、以下の工程:
a)当該N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の塩と当該潤滑剤を5分より長く混合する工程;および
b)任意選択的に工程a)の混合物をローラー圧縮する工程、
を含む方法。 - 工程a)での当該混合の持続時間が少なくとも20分、例えば、少なくとも30分、少なくとも40分または少なくとも50分である、請求項9に記載の方法。
- 潤滑剤の量が、当該組成物の少なくとも0.25%(w/w)であるか、少なくとも0.5%(w/w)例えば少なくとも1%(w/w)または少なくとも2%(w/w)である、請求項9または10に記載の方法。
- 請求項9〜11のいずれか一項に記載の方法によって得られる顆粒。
- 請求項9〜11のいずれか一項に記載の方法によって得られる医薬組成物。
- 当該医薬組成物が、錠剤、カプセルまたは小袋等の固体剤形の形態である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 糖尿病又は肥満の治療のためなどの医薬に使用するための、請求項1〜8および14のいずれか一項に規定された医薬組成物または請求項13に規定された顆粒であって、当該組成物または顆粒が経口投与されてもよい、組成物または顆粒。
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