ES2443817T3 - Método para tratar la deficiencia de vitamina B12 - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica para administración oral que comprende (1) vitamina B12 y (2) al menos un compuestoseleccionado del grupo que consiste de ácido N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino] caprílico y sus sales farmacéuticamenteaceptables.
Description
Método para tratar la deficiencia de vitamina B12
La presente invención se refiere generalmente a métodos para tratar la deficiencia de vitamina B12 y composiciones farmacéuticas para tal tratamiento.
La vitamina B12 es importante para el funcionamiento normal del cerebro y el sistema nervioso y para la formación de la sangre. Está implicada en el metabolismo de todas las células del cuerpo, especialmente las que afectan la síntesis de ADN y la regulación, pero además la síntesis de ácidos grasos y producción de energía. Sus efectos aún no se conocen
15 completamente.
La cianocobalamina es la forma más estable y ampliamente usada de vitamina B12. Esta se une a las proteínas plasmáticas y se almacena en el hígado. La vitamina B12 se excreta en la bilis y experimenta cierto reciclaje enterohepático. La vitamina B12absorbida se transporta a través de proteínas específicas de unión de B12, transcobalamina I y II a varios tejidos. El
20 hígado es el órgano principal de almacenamiento de la vitamina B12.
La deficiencia de vitamina B12 potencialmente puede provocar daños severos e irreversibles, especialmente al cerebro y sistema nervioso. Las tabletas orales que contienen vitamina B 12 se han desarrollado para tratar la deficiencia de vitamina B12. Sin embargo, muchos pacientes con deficiencia de vitamina B12 no responden al tratamiento oral de vitamina B12. Existe
25 una necesidad de desarrollar un tratamiento para estos pacientes.
US 2006/024241 describe las composiciones de vitamina B12 que contienen una mezcla de análogos de vitamina B12 que se absorben mejor en el torrente sanguíneo de una deficiencia de vitamina B12, preferentemente a través de sus membranas mucosas.
30 Majuru, S (Drug Delivery technology, vol 4, núm. 8, 1 de Enero 2004, páginas 85-89) es una revisión de los avances en la administración oral de la heparina a partir de formas de dosificación sólidas usando la tecnología de administración de fármacos orales Eligen de Emisphere.
35 El servicio de información de la BASE DE DATOS BIOSIS ((en línea) Biosciences, Filadelfia, Pensilvania, Estados Unidos; Diciembre 2003, QI RIONG y otros, número de acceso de la Base de datos PREV200400144001), describe estudios sobre el efecto de mejora de la absorción gastrointestinal y mecanismo de sodio N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino] caprilato para la solución de insulina.
40 Malkov Dmitry y otros (Current Drug Delivery, vol 2, núm. 2, abril 2005, páginas 191-197) describe estudios sobre los mecanismos de la administración oral de insulina con la tecnología eligen®.
Arbit Ehud y otros (Thrombosis Journal, Biomed Central, London, vol 4, núm. 1, 10 mayo 2006, página 6) es una revisión de la eficacia clínica de las técnicas de administración oral de heparina.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
Otro aspecto de la invención se dirige a una composición farmacéutica para administración oral que comprende (1) vitamina B12 y (2) al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de ácido N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprílico y sus
50 sales farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica de la invención para usar en el tratamiento de la deficiencia de vitamina B12.
55 BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La Figura 1 es un gráfico de la concentración de vitamina B12 en el suero en función del tiempo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Como se usa en la presente, el término "SNAC" significa sodio-N-saliciloil-8-aminocaprilato, Monosodio 8-(N-saliciloilamino) octanoato, sal monosódica del ácido N-(saliciloil)-8-aminooctanoico, monosodio N-[8(-2fenoxibenzoil)amino]octanoato, sal monosódica E414 o sodio 8-[(2-hidroxibenzoil)amino]octanoato. Esta tiene la estructura
"Ácido N-[8-(2-hidroxibenzoil) amino]caprílico" tiene una fórmula empírica C15H21NO4.
El término "Vitamina B12" significa cualquier miembro de un grupo de compuestos que contienen cobalto conocidos como cobalaminas los que incluyen, pero sin limitarse a cianocobalamina, hidroxocobalamina, metilcobalamina, y 5deoxiadenosilcobalamina.
El término "tratamiento" o "tratar" significa cualquier tratamiento de una enfermedad o trastorno en un mamífero, que incluyen: prevenir o proteger contra la enfermedad o trastorno, es decir, provocar que los síntomas clínicos no se desarrollen; inhibir la enfermedad o trastorno, es decir, detener o suprimir el desarrollo de los síntomas clínicos; y/o aliviar la enfermedad o trastorno, es decir, provocar la regresión de los síntomas clínicos. El término "mamífero" incluye sujetos humanos.
Los términos "portador, excipiente, emulsionante, estabilizante, edulcorante, agente saborizante, diluyente, agente colorante, agente solubilizante" son como se definen en el Handbook of Pharmaceutical Excipients (cuarta edición) de Raymond C. Rowe, Paul J. Sheskey y Paul J. Weller.
El término "proteína de factor intrínseco" es una glicoproteína producida por células parietales del estómago. Esta es necesaria para la absorción de la vitamina B12 después en el íleon terminal.
En una modalidad preferida, el tratamiento se dirige a sujetos que fracasaron en responder a los tratamientos orales existentes de vitamina B12. Preferentemente, las tabletas se usan para el tratamiento. Tales tabletas contienen de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 25 mg de vitamina B12 y de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 600 mg de SNAC cada una, preferentemente de aproximadamente 0.02 mg a aproximadamente 25 mg de vitamina B12 y con mayor preferencia de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 20 mg de vitamina B12 y con la máxima preferencia de aproximadamente 0.5 mg a 10 mg de vitamina B12 y de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 200 mg de SNAC en cada tableta.
La relación de peso preferida de vitamina B12 y SNAC en la tableta es de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:700, con mayor preferencia de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:600 o de aproximadamente 1:3 a aproximadamente
1:20 y con la máxima preferencia de aproximadamente 1:4 a aproximadamente 1:10.
En una modalidad preferida, la composición farmacéutica está en forma de tabletas. Preferentemente, cada tableta contiene de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 25 mg de vitamina B12 y de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 600 mg de SNAC. Con mayor preferencia, cada tableta contiene de aproximadamente 0.02 mg a aproximadamente 20 mg de vitamina B12. Con mayor preferencia, cada tableta contiene de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 10 mg de vitamina B12. Con la máxima preferencia, cada tableta contiene aproximadamente 15 a 20 mg de vitamina B12 y aproximadamente 50 a 100 mg de SNAC, o aproximadamente 0.1 a 1.5 mg de vitamina B12 y aproximadamente 25 a 150 mg de SNAC.
En otra modalidad preferida, la tableta contiene además al menos uno de un portador, excipiente, emulsionante, estabilizador, edulcorante, agente aromatizante, diluyente, agente colorante, agente solubilizante o combinaciones de estos.
En otra modalidad preferida, la tableta contiene opcionalmente de aproximadamente 1 a 25 mg de Capmul PG-8 y opcionalmente contiene de aproximadamente 0.5 a 10 mg de providona. Preferentemente, Capmul PG-8 está en una cantidad de aproximadamente 2 a 20 mg Providona y está en una cantidad de aproximadamente 1 a 8 mg. Preferentemente, Capmul PG-8 está en una cantidad de aproximadamente 5 a 15 mg y Providona está en una cantidad de aproximadamente 1.5 a 5 mg. Con mayor preferencia, Capmul PG-8 está en una cantidad de aproximadamente 5 a 10 mg y Providona está en una cantidad de aproximadamente 1.5 a 5 mg.
Sin pretender estar atado por cualquier teoría de operación particular, se cree que la absorción gastrointestinal de la vitamina B12 depende de la presencia de suficiente proteína de factor intrínseco, secretado a partir de las células parietales
gástricas. La dieta promedio suministra aproximadamente 10 meg/día de vitamina B 12 en una forma unida a proteína que está disponible para la absorción después de la digestión normal. La vitamina B12 se une al factor intrínseco durante el tránsito a través del estómago; la separación ocurre en el íleon terminal, y la vitamina B12 entra en la célula de la mucosa para la absorción a través de un proceso mediado por el receptor. Se transporta después por las proteínas de unión transcobalamina. Una pequeña cantidad (aproximadamente 1% de la cantidad total ingerida) se absorbe por difusión simple, pero este mecanismo es adecuado sólo con dosis muy altas. Se cree además que SNAC permitirá a la B12 eludir su proceso habitual mediado por el receptor.
Los siguientes ejemplos se dan como ilustraciones específicas de la invención. Se debe entender, sin embargo, que la invención no se limita a los detalles específicos que se exponen en los ejemplos. Todas las partes y porcentajes en los ejemplos, así como en el resto de la especificación, son en peso a menos que se especifique de cualquier otra forma.
Además, cualquier intervalo de números enumerado en la descripción o párrafos de aquí en adelante que describen o que reivindican varios aspectos de la invención, tales como los que representan un conjunto particular de propiedades, unidades de medida, afecciones, estados físicos o porcentajes, cualquier número que cae dentro de dicho intervalo, que incluyen cualquier subconjunto de números o intervalos incluidos dentro de cualquier intervalo de esta manera enumerado. El término "aproximadamente" cuando se usa como un modificador de, o en conjunto con una variable, pretende transmitir que los números y los intervalos descritos en la presente son flexibles y que la práctica de la presente invención por aquellos con experiencia en la técnica usando concentraciones, cantidades, contenidos, número de carbonos, y propiedades que se encuentran fuera del intervalo o diferentes de un valor único, logrará el resultado deseado, es decir, tratamiento eficaz de un sujeto con deficiencia de vitamina B12 que fracasó en responder con las existentes tabletas orales de vitamina B12 así como composiciones farmacéuticas para tal tratamiento.
Ejemplo 1 Preparación de ácido N-[8-(2-hidroxibenzoil) amino]caprílico y SNAC
El método de preparación de ácidoN-[8-(2-hidroxibenzoil) amino]caprílico y SNAC implica las siguientes etapas: La materia prima es salicilamida, que se convierte para formar Carsalam. La segunda etapa implica la alquilación de Carsalam. La penúltima etapa es una hidrólisis para escindir el grupo de protección etilo al final de la cadena de alquilo y el resorte para abrir el anillo heterocíclico formando el ácido libre de SNAC. En la etapa final, la sal sódica del ácido libre de SNAC se forma por reacción con un 1 % de cantidad estequiométrica en exceso de la base de hidróxido de sodio. Después de enfriar el producto precipitado se aísla por centrifugación y se seca al vacío antes del envase. Los controles de proceso para el esquema sintético se dan en la Tabla I.
Tabla I. Controles de proceso para el proceso de fabricación de SNAC.
- Etapa
- Reacción Producto deseado Especificación Control de proceso
- 1
- Carsalam Carsalam <10% salicilamida HPLC
- 2
- Alquilación Carsalam alquilado <8% Carsalam HPLC
- 3
- Hidrólisis Ácido libre de SNAC <0.5% LOD
- 4
- Sal sódica Sal sódica de SNAC 95-105% HPLC
Ejemplo 2 Preparación de las tabletas de vitamina B12.
El troquel y punzones de la tableta se inspeccionan para asegurar que estén limpios y que sus superficies se espolvorean con estearato de magnesio en polvo. La vitamina B12, SNAC, portador, excipiente, emulsionante, estabilizante, edulcorante, agente aromatizante, diluyente, colorante agente, agente solubilizante se tamizan a través de una malla # 35 y transfieren a los recipientes sellados. 50 mg de vitamina B12 se pesa y mezcla completamente con 11 gramos de un portador, excipiente, emulsionante, estabilizador, edulcorante, agente aromatizante, diluyente, agente colorante y/o agente solubilizante. 100 tabletas de vitamina B12se elaboran, con cada tableta que contiene 0.5 mg de vitamina B 12 y 110 mg de un portador, excipiente, emulsionante, estabilizante, edulcorante, agente aromatizante, diluyente, agente colorante y/o agente solubilizante. Estas tabletas se usan como un control.
Ejemplo 3 Preparación de las tabletas de Vitamina B12 y SNAC
50 mg de Vitamina B12, 1 gramo de SNAC se pesan y mezclan completamente con 10 gramos de un portador, excipiente, emulsionante, estabilizador, edulcorante, agente aromatizante, diluyente, agente colorante y/o agente solubilizante. 100 tabletas de vitamina B12se elaboran, con cada tableta que contiene 0.5 mg de Vitamina B12. 10 mg de SNAC y 100 mg de un portador, excipiente, emulsionante, estabilizante, edulcorante, agente aromatizante, diluyente, agente colorante y/o agente
solubilizante. El proceso se repite para elaborar lotes de tableta que contienen 1.0 mg, 0.8 mg, 0.6 mg, 0.4 mg y 0.2 de
Vitamina B12, respectivamente.
Estas tabletas tienen las siguientes especificaciones para la liberación del componente SNAC:
- Pruebas
- Especificación Método Analítico
- Apariencia
- Polvo de blanco a marrón claro con tonalidad rosada AM001
- Identificación
- Prueba de sodio
- Confirma presencia de sodio USP <191>
- FTIR
- Cumple con el estándar de referencia USP <197K>
- Intervalo/Temperatura de Fusión
- 193 -203°C con un intervalo que no exceda 5°C USP <741>
- Contenido de agua
- NMT 3.0% Método I USP <921>
- Metales pesados
- < 20 ppm Método II USP <231>
- Contenido de sodio
- 6.9 a 8.4% AM017
- Disolventes Residuales
- Etanol
- Menos de 4000 ppm AM008
- Heptano
- Menos de 500 ppm AM008
- Ensayo como sal sódica de SNAC (como está)
- 90.0 - 110.0% p/p AM016
Ejemplo 4. Preparación de las tabletas para la prueba en ratas
Se elaboraron tabletas con cuatro tipos de ingredientes diferentes como sigue: (1) 8.8 mg de vitamina B12, 35 mg de SNAC se pesaron, mezclaron completamente y elaboraron en una tableta para la dosificación en rata; (2) 8.8 mg de vitamina B12,
10 35 mg de SNAC y 5 mg de Capmul PG-8 se pesaron, mezclaron completamente y elaboraron en una tableta; (3) 8.8 mg de vitamina B12, 35 mg de SNAC y 0.9 mg de Providona se pesaron, mezclaron completamente y elaboraron en una tableta. Cada uno de los cuatro procesos se repitió para producir más tabletas.
Ejemplo 5 Dosificación de ratas Sprague-Dawley
15 Ratas macho Sprague-Dawley (325-350g) se dosificaron con vitamina B12 por vía intravenosa (0.5 mg/kg) sola, o por vía oral con los tabletas elaboradas en el Ejemplo 4 a una dosis de 50 mg/kg de vitamina B 12 sola o en combinación con SNAC a 200 mg/kg. Las muestras de sangre se recogieron a los 0, 3, 10, 20, 30, 60, 120, 240 y 360 minutos después de la dosificación. Las muestras de plasma se analizaron para B12 por RIA. Las métricas de PK del modelo independiente
20 obtenido a continuación de la combinación B12-SNAC se compararon con las obtenidas a continuación de B12 solo. Los resultados de las pruebas se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1. Resultados de la Prueba Comparativa de la Absorción de Vitamina B 12
- Grupo (N=5)
- Cmáx (ug/ml) Tmáx (min) AUC (ug*min/ml) Biodisponibilidad promedio
- Promedio
- S.D Promedio S.D Promedio S.D %
- 0.5 mg/kg de Vitamina B12 (IV)
- 2.15 0.64 4.4 3.13 65.84 11
- 50 mg/kg de Vitamina B12 sola (PO)
- 0.14 0.07 52 17.9 28.72 13 0.42
- 50 mg/kg de Vitamina B12 + 200 mg/kg SNAC (PO)
- 7.99 2.41 24 5.48 522.37 179 7.93
25 Ejemplo 6. Preparación de Tabletas para las pruebas en sujetos humanos 5
Las tabletas se elaboraron de Cianocobalamina, SNAC, Kollidon 90F, Emcompress USP/EP Anhidro y Estearato de Magnesio, NF/BP/EP/JP. Cada tableta contiene lo siguiente:
- Ingredientes
- mg/tableta
- Cianocobalamina, USP (Intragranular)
- 5.00
- SNAC (Intragranular)
- 100.00
- Kollidon 90F, NF/EP/JP (Providona K90; Intragranular)
- 2.00
- Emcompress USP/EP Anhidro (Fosfato cálcico dibásico, Anhidro; Intragranular)
- 70.00
- Emcompress USP/EP Anhidro (Fosfato cálcico dibásico, Anhidro; Extragranular)
- 21.00
- Estearato magnésico, NF/BP/EP/JP (extragranular)
- 2.00
- Peso total
- 200.0
5 Ejemplo 7. Dosificación en sujetos humanos
Dieciséis varones sanos se escogieron al azar para recibir uno de los tratamientos siguientes:
(1) Tratamiento B: una dosis oral única de cianocobalamina/SNAC (5 mg de cianocobalamina/100 mg de SNAC) 10 administrada en ayunas como una tableta. (6 sujetos);
- (2)
- Tratamiento C: una dosis oral única de cianocobalamina (5 mg de cianocobalamina, Vitalabs comercial), administrada en ayunas como una tableta. (6 sujetos).
- (3)
- Tratamiento D: una dosis intravenosa única de cianocobalamina (1 mg de cianocobalamina), administrada en
ayunas. (4 sujetos). Cada sujeto recibió un 1 ml de inyección intravenosa de una solución 1 mg/ml (1000 µg/ml) que 15 resulta en una dosis total de 1 mg de cianocobalamina.
Los sujetos se mantuvieron en ayunas toda la noche antes de la dosificación y no tuvieron consumo de líquidos (incluyendo agua) por al menos una hora antes y después de la dosificación. Las formas orales de tabletas cianocobalamina/SNAC se administraron en una dosis única como tabletas con 50 ml de agua corriente. Veinticinco muestras de sangre se extrajeron
20 para los análisis de cianocobalamina en los siguientes intervalos de tiempo: dentro de 30 minutos antes de la dosis y en los minutos 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, y en las Horas 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 20 y 24 después de la dosis.
La métrica farmacocinética se obtuvo siguiendo un análisis del modelo farmacocinético independiente de las concentraciones de cianocobalamina individuales. Se usó la estadística descriptiva para resumir los resultados.
25 A continuación de 1 tableta de 5 mg B12/100 mg SNAC la concentración máxima promedio de 12 B es 12847 ± 6613 pg/ml y ocurre dentro de 1 hora después de la dosis (tmáx promedio de 0.50 ± 0.21 horas). El valor AUClast (0-24) promedio es 54618 ± 16392 hr*pg/ml. El coeficiente de variación porcentual (% CV) es 51.5 % para Cmáx y 30.0% para AUC.
30 A continuación de una dosis oral única de cianocobalamina sola (5 mg de cianocobalamina, Vitalabs, comercial) la concentración máxima promedio de B12 es 1.239 ± 450 pg/ml y ocurre entre 3 a 10 horas después de la dosis (tmáx promedio de 6.8 ± 3.2 horas). El valor AUClast (0-24) promedio es 23131 ± 8343 hr*pg/ml. El coeficiente de variación porcentual (% CV) es 36.3% para Cmáx y 36.1 % para AUC.
35 Después de una dosis intravenosa única de cianocobalamina (1 mg de cianocobalamina) administrada en ayunas (4 sujetos). La concentración máxima promedio de B12 es 221287 ± 80248 pg/ml y el valor AUClast promedio (0-24) es 215391 ± 44602 hr*pg/ml. El coeficiente de variación porcentual (% CV) es 36.3% para Cmax y 20.7% para AUC.
La biodisponibilidad promedio de 1 tableta de 5 mg de vitamina B12 sola, 1 tableta de 5 mg de vitamina B12/100 mg SNAC y
40 2 tabletas de 5 mg de vitamina B12/100 mg SNAC son 2.15 ± 0.77%, 5.07 ± 1.52, y 5.92 ± 3.05 % respectivamente. (Tenga en cuenta: 2 tabletas de 5 mg de vitamina B12/100 mg SNAC se dosificaron previamente en un brazo piloto se designaron Tratamiento A)
La tmáx promedio de 1 tableta de 5 mg de vitamina B 12 sola, 1 tableta de 5 mg de vitamina B12/100 mg SNAC y 2 tabletas 45 de 5 mg de vitamina B12/100 mg SNAC son 6.8 ± 3.2 horas, 0.50 ± 0.21 horas, y 0.54 ± 0.32 horas, respectivamente.
No se observaron eventos adversos durante los tratamientos dados. Todas las formulaciones parecen ser seguras y bien toleradas.
Sorprendentemente, se encontró que el grado de absorción de B12, medido como Cmáx y AUC, se mejoró significativamente por la administración de la combinación cianocobalamina/SNAC. La biodisponibilidad de Vitamina B12 fue
�240 % mayor para 1 tableta de 5 mg B 12/100 mg SNAC en comparación con la formulación comercial de 5 mg B12. Las concentraciones máximas promedio de B12 a continuación de la formulación comercial oral de B12 ocurrió significativamente después en comparación con esa a continuación de las combinaciones B12/SNAC probablemente debido a un sitio de absorción diferente entre las dos formulaciones orales. Esto es consistente con datos de la literatura que describen la absorción intestinal de B 12 que ocurre en la sección distal del tracto gastrointestinal en ausencia del portador.
Claims (11)
- REIVINDICACIONES1. Una composición farmacéutica para administración oral que comprende (1) vitamina B12 y (2) al menos un compuestoseleccionado del grupo que consiste de ácido N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino] caprílico y sus sales farmacéuticamente 5 aceptables.
- 2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde dicha composición farmacéutica es una tableta.
- 3. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, en donde dicha tableta comprende de 0.01 mg a 25 mg de 10 vitamina B 12 y de 1 mg a 600 mg de monosodio N-[8-(2-hidroxibenzoil) amino]caprilato.
- 4. La composición farmacéutica de la reivindicación 2 o la reivindicación 3, en donde dicha tableta comprende de 0.02 mg a 25 mg de vitamina B12.
- 15 5. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en donde dicha tableta comprende de 0.1 mg a 20 mg de vitamina B12.
-
- 6.
- La composición farmacéutica de la reivindicación 3 que comprende 0.5 a 10 mg de vitamina B12 y 10 a 200 mg de monosodio N-[8-(2-hidroxibenzoil) amino] caprilato.
-
- 7.
- La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en donde dicha tableta comprende además al menos uno de un portador, excipiente, emulsionante, estabilizador, edulcorante, agente aromatizante, diluyente, agente colorante, agente solubilizante o combinaciones de estos.
- 25 8. La composición farmacéutica de cualquier reivindicación precedente, en donde la relación de peso de vitamina B12 a monosodio N-[ 8-( 2-hidroxibenzoil)amino]caprilato es de 2:1 a 1:700.
- 9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, en donde dicha relación es de 1:2 a 1:600.30 10. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, en donde dicha relación es de 1:3 a 1:20.
- 11. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, en donde dicha relación es de 1:4 a 1:10.
- 12. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la relación de peso de vitamina B12 a monosodio N-[835 (2-hidroxibenzoil)amino] caprilato es de 1:500 a 1:700.
- 13. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en donde dicha tableta comprende 1 a 15 mg de vitamina B12 y 50 a 200 mg de monosodio N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino] caprilato.40 14. Una composición farmacéutica como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para usar en el tratamiento de la deficiencia de vitamina B 12.
- 15. La composición farmacéutica de la reivindicación 14, en donde dicha composición farmacéutica se usa para tratar un sujeto, en donde dicho sujeto ha fracasado en responder al tratamiento oral de vitamina B12.FIGURA 1
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