CN101296694A - 药物镓组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了新的药物镓组合物，其包括相对未复合的镓盐具有增加口服生物利用度的镓复合物。这样的组合物用益于治疗其中期望抑制钙吸收异常增加的病症和疾病，包括癌症、高钙血症、骨质疏松、骨质减少和佩吉特氏病。本发明也提供了制备和治疗的方法。

Description

药物镓组合物和方法
相关申请的交叉参照
[0001]本申请要求2005年11月4日提交的美国临时申请号60/733,388的优先权，在此引入其全部公开内容作为参考。
发明领域
[0002]本发明一般来说涉及药物镓组合物及其应用，所述组合物包括相对未复合的镓盐具有增加口服生物利用度的镓复合物(galliumcomplexe)。
发明背景
[0003]已经证明了镓的药用价值，它可用于治疗许多人类和动物的病症，包括高钙血症、癌症、和尤其某些广泛退行性或代谢性骨疾病诸如骨质疏松和佩吉特氏病。例如，多数临床研究表明镓具有抗肿瘤活性，以及减少佩吉特氏病异常性高骨转换的能力(综述参见Bernstein，Therapeutic Gallium Compounds，in Metallotherapeutic Drugs andMeta-Based Diagnostic Agents：The Use of Metals in Medicine 259-277(Gielen和Tiekink编，2005))。当前，镓以静脉输注的柠檬酸螯合硝酸镓溶液(Ganate
Figure A20068003975800041
)在美国被批准用于治疗恶性高钙血症。
[0004]尽管已确立了它的效用，然而镓在治疗这些疾病中的应用受到盐(诸如硝酸盐和氯化物)形式的离子镓在口服递送时缺乏高生物利用度的阻碍。口服递送镓盐的低生物利用度要求给患者施用不切实际的口服递送的大剂量镓或要求经非口服方式施用镓(例如，静脉内递送)。目前，由于它们的低生物利用度，这样的镓盐的口服递送被认为是对于慢性病诸如骨质疏松和佩吉特氏病不实用的。
[0005]已经取得了增加口服给药时镓的生物利用度的成果，特别是通过化学络合物。经鉴定，证实了几种镓的复合物具有增加的口服生物利用度，包括例如麦芽酸(maltoate)镓(参见，例如Bernstein等，Metal-Based Drugs 7：33-47(2000)；美国专利号5,258,376；5,574,027；5,883,088；5,968,922；5,998,397；6,004,951；6,048,851；6,087,354))和8-喹啉酸镓(参见，例如Collery等，Anticancer Res.16：687-692(1996)；美国专利号5,525,598；欧洲专利号EP 0 599 881；国际申请号PCT/EP92/01687)。其它治疗性镓复合物描述在例如Arion等，J.Inorg.Biochem.91：298-305(2002)；Chitambar等，Clin.Cancer Res.2：1009-1015(1996)；Stojilkovic等，Mol.Microbiol.31：429-442(1999)；美国专利号5,196,412；5,281,578；和国际申请号PCT/US91/03599中。然而，依旧存在开发新的药物镓组合物，尤其是具有增加口服生物利用度的镓复合物的需要。
发明概述
[0006]本发明的实施方案提供新的药物镓组合物以及用于治疗其中期望抑制钙吸收异常增加的病症和疾病的方法。更具体而言，本发明的实施方案进一步提供新的具有增加口服生物利用度的镓复合物和应用这样的复合物治疗病症和疾病的方法，所述病症和疾病诸如癌症、高钙血症、骨质疏松、骨质减少、和佩吉特氏病。
[0007]因此，本发明的一个方面涉及镓复合物，其包含镓和结构式I表示的化合物：
I
2-OH-Ar-CR1-NR2-R3-COOH
其中2-OH-Ar为任选取代的2-羟基芳基；
R1为-OH或＝0；
R2为氢、羟基或任选取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯基；和
R3为任选取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、C1-C24烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C1-C10烷基芳基、C1-C10芳基烷基、C2-C10烯基芳基、C2-C10芳基烯基、C2-C10炔基芳基或C2-C10芳基炔基，其任选被0、N、S或它们的任何组合所间断。
[0008]本发明的另一个方面涉及制备镓复合物的方法，其包含在足够形成所述镓复合物的条件下，使镓与结构式I表示的化合物起反应。在一些实施方案中，在给患者施用前制备镓复合物。在其它实施方案中，在施用后的原位形成镓复合物。
[0009]本发明的另一个方面涉及给患者施用镓的药物组合物，所述组合物包含镓、结构式I表示的化合物、和至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，镓和结构式I表示的化合物在该组合物施用前复合。在其它实施方案中，在该组合物施用后的原位形成镓复合物。
[0010]本发明的另一个方面涉及给患者施用镓的方法，包括给所述患者施用药物组合物，其包含镓、结构式I表示的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，镓和结构式I表示的化合物在该组合物施用前复合。在其它实施方案中，在该组合物施用后的原位形成镓复合物。
[0011]本发明的另一个方面涉及治疗具有过度骨质吸收为特征的病症和疾病的方法，包括给需要这种治疗的患者施用治疗有效量的镓和结构式I表示的化合物。在一些实施方案中，镓和结构式I表示的化合物为单剂量药物组合物。在此外实施方案中，镓和结构式I表示的化合物在口服给药前复合。在其它实施方案中，口服给药后发生复合。
[0012]本发明的另一个方面涉及增加镓的口服生物利用度的方法，包括将镓与结构式I表示的化合物复合。在一些实施方案中，镓和结构式I表示的化合物在口服给药前复合。在其它实施方案中，口服给药后发生复合。
附图简述
[0013]图1说明硝酸镓随时间的生物利用度曲线图。
发明详述
[0014]本发明涉及镓复合物，其包含镓和结构式I表示的化合物，其中R1、R2和R3如上所定义。结构式I表示的化合物可以以消旋混合物或对映体纯化合物施用。
[0015]用于本发明镓复合物的一组优选的化合物为结构式I表示的化合物，其中2-OH-Ar为在4-位任选取代的2-羟基苯基、R1为＝OH、R2为H和R3为任选取代的C1-C24烷基。
[0016]因此，用于本发明镓复合物的一组优选的化合物为下式表示的化合物：
Figure A20068003975800071
其中Z为H或卤素且n为3-11。
[0017]该组尤其优选的化合物包括其中Z为H且n为7，Z为H且n为9和Z为Cl且n为3的那些化合物。
[0018]用于本发明镓复合物的另一组优选的化合物为结构式I表示的化合物，其中2-OH-Ar为2-羟基苯基、R1为HO-、R2为H和R3为任选取代的C1-C24烷基。
[0019]因此，用于本发明镓复合物的另一组优选的化合物为下式表示的化合物：
Figure A20068003975800072
其中n为3-11。
[0020]该组尤其优选的化合物包括其中n为9的那些化合物。
[0021]除非另有说明，下述定义自始至终用于本说明书和权利要求中。这些定义的应用不考虑术语是否是它本身或者是与其它术语结合应用。例如，“烷基”的定义适用于“烷基”以及“烷氧基”、“烷基氨基”等的“烷基”部分。
[0022]“患者”包括人和其它动物。
[0023]“哺乳动物”是指人和其它哺乳动物。
[0024]本文所用术语“治疗”或“治疗”状况、紊乱、疾病或病症是指：(1)
预防或延迟这些状况、紊乱、疾病或病症在哺乳动物中发育成临床症状，所述哺乳动物可能受到折磨这些状况、紊乱、疾病或病症或易患上这些状况、紊乱、疾病或病症，但是还没有经历或显示这些状况、紊乱、或病症的临床或亚临床的症状，(2)抑制这些状况、紊乱、疾病或病症，即阻止或减少疾病或其至少一种临床或亚临床症状的发展，或(3)缓解疾病，即引起这些状况、紊乱、或病症或其至少一种临床或亚临床症状的康复。对被治疗的受试者的益处是统计学上显著的或至少为患者和/或医生可察觉到的。
[0025]“有效量”和“治疗有效量”是指化合物在给哺乳动物施用于治疗状况、紊乱、疾病或病症时足够产生这种治疗作用的量。有效量或治疗有效量将依赖于化合物、疾病和其严重性、以及要治疗个体的年龄、体重、身体健康状况和反应性而变化。
[0026]“递送”和“施用”是指提供治疗有效量的活性成分至宿主特定的部位或部位群，在特定的部位或部位群引起活性成分的治疗有效血浓度。这可例如通过局部或全身给宿主施用活性成分来实现。
[0027]术语“共同施用”包括以基本上同时的方式施用第一种和第二种药(例如，镓和结构式I表示的化合物)，诸如在单剂量剂型例如具有固定比率的第一种和第二种量的胶囊或片剂中，或在各自的多剂量剂型(multiple dosage forms)中。这些药可以以任一次序的相继方式施用。当共同施用涉及各种药单独施用时，这些药物在足够接近的时间内施用以产生预期效应(例如，复合物形成)。
[0028]“药学上可接受的”是指那些药、盐和酯以及赋形剂，在合理的医药判断范围内，它们适用于接触人和低等动物的组织而没有过度的毒性、刺激、变应性反应等，对于它们预期的应用它们是相称于合理的利益/风险比且是有效的。
[0029]“具有过度骨质吸收为特征的病症和疾病”是指至少部分特征为过度钙从骨中吸收的任何状况、紊乱、疾病或病症，包括但不限于癌症诸如非何杰金淋巴瘤、高钙血症、骨质疏松、骨质减少、佩吉特氏病、恶性骨病、由于甲状旁腺功能亢进和组织创伤的骨退化。
[0030]“烷基”是指脂肪族烃基，它可以是直链或支链的且链中包含大约1个至大约24个碳原子。优选的烷基在链中含有大约1个至大约12个碳原子。支链烷基是指一个或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)连接到线性烷基链。“低级烷基”是指链中具有大约1个至大约6个碳原子的烷基，它可以是直链或支链的。适用烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、和叔丁基。
[0031]“烯基”是指包含至少一个碳-碳双键的脂肪族烃基，它可以是直链或支链的且链中包含大约2个至大约20个碳原子。优选的烯基在链中具有大约2个至大约12个碳原子；和更优选的烯基在链中具有大约2个至大约6个碳原子。支链烯基是指一个或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)连接到线性烯基链。“低级烯基”是指链中具有大约2个至大约6个碳原子的烯基，它可以是直链或支链的。适用烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、和3-甲基丁-2-烯基。
[0032]“炔基”是指包含至少一个碳-碳叁键的脂肪族烃基，它可以是直链或支链的且链中包含大约2个至大约20个碳原子。优选的炔基在链中具有大约2个至大约12个碳原子；和更优选的炔基在链中具有大约2个至大约4个碳原子。支链炔基是指一个或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)连接到线性炔基链。“低级炔基”是指链中具有大约2个至大约6个碳原子的炔基，它可以是直链或支链的。适用炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基和2-丁炔基。
[0033]“烷基”、“烯基”和“炔基”可任选被一个取代基或多个相同或不同的取代基代替链上有效氢而取代。
[0034]“亚烷基”是指在两个碳原子上通常具有自由价的亚烷基(alkanediyl group)。非限制性实例包括亚甲基、亚乙基、和亚丙基等。
[0035]“芳基”是指芳族单环或多环的环系统，其包含大约6个至大约14个碳原子，优选包含大约6个至大约10个碳原子。适用芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。芳基可任选被一个取代基或多个相同或不同的取代基代替其环上有效氢而取代。“芳基”可也经由一个或多个碳原子和一个或多个氧原子的组合例如亚甲二氧基和亚乙二氧基等，连接其芳环上两个邻近碳而取代。
[0036]“亚芳基”是指芳烃通过从两个环碳原子上除去氢原子衍生的二价基团。非限制性实例包括亚苯基等。
[0037]“亚烷二氧基”是指一个或多个碳原子和一个或多个氧原子的组合，例如以下非限制性实例：包括亚甲二氧基和亚乙二氧基等。
[0038]“杂芳基”是指芳族单环或多环的环系统，其包含大约5个至大约14个环原子，优选包含大约5个至大约10个环原子，其中一个或多个环原子为非碳元素，例如单独或组合的氮、氧或硫。优选的杂芳基含有大约5个至大约6个环原子。“杂芳基”可任选被一个取代基或多个相同或不同的取代基代替其环上有效氢而取代。杂芳基词根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂芳基的氮原子可任选被氧化为相应的N-氧化物。适用杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、和三唑基等。
[00391“杂亚芳基”是指杂环芳族化合物通过从两个环碳原子上除去氢原子衍生的二价基团，例如从吡啶和吡咯等衍生的二价基团。
[0040]“芳基烷基”是指芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基如前所述。优选的芳基烷基包含低级烷基。合适芳基烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘基甲基(naphthlenylmethyl)。通过烷基与母体部分(parent moiety)键合。
[0041]“烷基芳基”是指烷基-芳基-基团，其中烷基和芳基如前所述。优选的烷基芳基包含低级烷基。合适烷基芳基的非限制性实例包括甲苯基。通过芳基与母体部分键合。
[0042]“芳基烯基”是指芳基-烯基-基团，其中芳基和烯基如前所述。优选的芳基烯基包含低级烯基。通过烯基与母体部分键合。
[0043]“烯基芳基”是指烯基-芳基-基团，其中烯基和芳基如前所述。优选的烯基芳基包含低级烷基。通过芳基与母体部分键合。
[0044]“芳基炔基”是指芳基-炔基-基团，其中芳基和炔基如前所述。优选的芳基炔基包含低级烯基。通过炔基与母体部分键合。
[0045]“炔基芳基”是指炔基-芳基-基团，其中炔基和芳基如前所述。优选的炔基芳基包含低级烷基。通过芳基与母体部分键合。
[0046]“环烷基”是指非芳族单环或多环的环系统，其包含大约3个至大约10个碳原子，优选包含大约5个至大约10个碳原子。优选的环烷基环含有大约5个至大约7个环原子。环烷基可任选被一个取代基或多个相同或不同的取代基代替其环上有效氢而取代。合适单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、和环庚基等。合适多环环烷基的非限制性实例包括1-萘烷基、降冰片烷基(norbornyl)、和金刚烷基等。
[0047]“环烷基烷基”是指环烷基-烷基-基团，其中环烷基和烷基如前所述。合适环烷基烷基的非限制性实例包括环丙基甲基。通过烷基与母体部分键合。
[0048]“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中烷基如前所述。合适烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。烷基通过醚氧(ether oxygen)连接到邻近的部分。
[0049]“卤代”是指氟代、氯代、溴代或碘代。优选氟代、氯代或溴代，更优选氟代和氯代。
[0050]“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选氟、氯或溴，更优选氟和氯。
[0051]“卤代烷基”是指如上定义的烷基，其中烷基上的一个或多个氢原子被如上定义的卤代基团所替换。
[0052]“环烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的非芳族单环或多环的环系统，其包含大约3个至大约10个碳原子，优选包含大约5个至大约10个碳原子。优选的环烯基环含有大约5个至大约7个环原子。环烯基可任选被一个取代基或多个相同或不同的取代基代替其环上有效氢而取代。合适单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、和环庚烯基等。合适多环环烯基的非限制性实例为降冰片烯基(norbornylenyl)。
[0053]“杂环基”是指非芳族饱和单环或多环的环系统，其包含大约3个至大约10个环原子，优选包含大约5个至大约10个环原子，其中一个或多个环系统原子为非碳元素，例如单独或组合的氮、氧或硫。环系统中没有邻近的氧和/或硫原子存在。优选的杂环基含有大约5个至大约6个环原子。杂环基词根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂环基可任选被一个取代基或多个相同或不同的取代基代替其环上有效氢而取代。杂环基的氮或硫原子可任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适用单环杂环基的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吡喃基、四氢噻吩基、和吗啉基。
[0054]“芳基环烯基”是指通过除去环烯基部分氢原子由本文定义的芳基和环烯基稠合而衍生的基团。优选的芳基环烯基是其中芳基为苯基且环烯基包含大约5个至大约6个环原子的那些芳基环烯基。芳基环烯基可任选被一个取代基或多个相同或不同的取代基代替其环上有效氢而取代。合适芳基环烯基的非限制性实例包括1，2-二氢化萘、和茚等。通过非芳族碳原子与母体部分键合。
[0055]“杂芳基烷基”是指杂芳基-烷基-基团，其中杂芳基和烷基如前所述。优选的杂芳基烷基含有低级烷基。合适杂芳基烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基。通过烷基与母体部分键合。
[0056]“杂芳基烯基”是指杂芳基-烯基-基团，其中杂芳基和烯基如前所述。优选的杂芳基烯基含有低级烯基。合适杂芳基烯基的非限制性实例包括2-(吡啶-3-基)乙烯基和2-(喹啉-3-基)乙烯基。通过烯基与母体部分键合。
[0057]“烷氧基烷基”是指烷氧基-烷基-基团，其中烷基和烷氧基如前所定义。合适烷氧基烷基的非限制性实例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基和乙氧基乙基。
[0058]“芳氧基烷基”是指芳氧基-烷基-基团，其中芳基和烷氧基如前所定义。合适芳氧基烷基的非限制性实例包括苄氧基甲基(benzoxymethyl)、取代的芳氧基甲基、苄氧基乙基(benzoxyethyl)和取代的芳氧基乙基。
[0059]“羟基烷基”是指HO-烷基-基团，其中烷基如前所定义。优选的羟基烷基包含低级烷基。合适羟基烷基的非限制性实例包括羟基甲基和2-羟基乙基。
[0060]“酰基”是指H-C(O)-、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、环烯基-C(O)-、或环炔基-C(O)-，其中各种基团如前所述。通过羰基与母体部分键合。优先的酰基包含低级烷基。合适酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、和环己酰基。
[0061]“芳酰基”是指芳基-C(O)-基团，其中芳基如前所述。通过羰基与母体部分键合。合适基团的非限制性实例包括苯甲酰基和1-和2-萘甲酰基。
[0062]“芳氧基”是指芳基-O-基团，其中芳基如前所述。合适芳氧基的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基。通过醚氧与母体部分键合。
[0063]“烷基氨基”是指-NH2或-NH3 +基团，其中氮上的一个或多个氢原子被如上定义的烷基所替换。
[0064]“烷基硫基”是指烷基-S-基团，其中烷基如前所述。合适烷基硫基的非限制性实例包括甲硫基、乙基硫基、异丙基硫基和庚基硫基。通过硫与母体部分键合。
[0065]“芳基硫基”是指芳基-S-基团，其中芳基如前所述。合适芳基硫基的非限制性实例包括苯基硫基和萘基硫基。通过硫与母体部分键合。
[0066]“芳基烷基硫基”是指芳基烷基-S-基团，其中芳基烷基如前所述。合适芳基烷基硫基的非限制性实例为苯甲硫基。通过硫与母体部分键合。
[0067]“烷基羰基”是指先前定义的烷基通过羰基与邻近部分连接。合适烷基羰基的非限制性实例为乙基羰基。
[0068]“烷氧基羰基”是指先前定义的烷氧基通过羰基与邻近部分连接。合适烷氧基羰基的非限制性实例为乙氧羰基。
[0069]“芳氧基羰基”是指芳基-0-C(O)-基团。合适芳氧基羰基的非限制性实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。通过羰基与母体部分键合。
[0070]“芳基烷氧基羰基”是指芳基烷基-O-C(O)-基团。合适芳基烷氧基羰基的非限制性实例苯甲氧基羰基。通过羰基与母体部分键合。
[0071]“烷基磺酰基”是指烷基-S(O2)-基团。优选的基团是其中烷基为低级烷基的那些基团。通过磺酰基与母体部分键合。
[0072]“烷基亚磺酰基”是指烷基-S(O)-基团。优选的基团是其中烷基为低级烷基的那些基团。通过亚磺酰基与母体部分键合。
[0073]“芳基磺酰基”是指芳基-S(O2)-基团。通过磺酰基与母体部分键合。
[0074]“芳基亚磺酰基”是指芳基-S(O)-基团。通过亚磺酰基与母体部分键合。
[0075]术语“任选取代的”是指任选被一个或多个相同或不同的基团、根或部分(即“取代基”)取代。代表性取代基包括但不限于上述所述的任何取代基，尤其为卤素、烷基、环烷基、芳基、羟基、氨基和羧基。
[0076]术语“复合物”旨在包括两个或多个药物(例如镓和结构式I表示的化合物)之间相互作用形成的结构。这样相互作用可以是化学作用例如共价键、离子键、或副键(例如氢键)等，或物理作用例如包囊作用、和截留等。复合物可以在给患者施用前形成或可以在施用未复合药物后的原位(例如肠)形成。
[0077]术语“组合物”旨在包括含有特定量的特定成分的产品，以及直接或间接地导致特定量的特定成分组合的产品。
[0078]本发明化合物的溶剂化物也在本文的考虑之中。“溶剂化物”是指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合包括不同程度的离子和共价键合，包含氢键合。在某些情形下，溶剂化物是能隔离的，例如当一个或多个溶剂分子掺入结晶体的晶格时。“溶剂化物”包括液相和可隔离的溶剂化物。适合溶剂化物的非限制性实例包括乙醇化物、和甲醇化物。“水合物”是其中溶剂分子为H2O的溶剂化物。
[0079]结构式I表示的化合物可以形成盐，这也包括在本发明的范围内。本文提到结构式I表示的化合物应当理解为包括提到其盐，尤其为其药学上可接受的盐，除非另有指明。本文所用的术语“盐”表示用无机酸和/或有机酸形成的酸性盐，以及用无机碱和/或有机碱形成的碱性盐。此外，当结构式I表示的化合物含有碱性部分例如但不限于吡啶或咪唑，和酸性部分例如但不限于羧酸时，可以形成两性离子(“内盐”)，所述两性离子包括在本文所用的术语“盐”的范围内。优选药学上可接受的盐，当然也可应用其它的盐。例如通过例如化合物与一定量(例如等量)的酸或碱在介质(例如盐在其中沉淀的介质)中起反应或在含水介质中起反应随后冻干，可以形成结构式I表示的化合物的盐。
[0080]示例性酸加成盐包括醋酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(benzenesulforiate)、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲基苯磺酸盐(也称为甲苯磺酸盐)、和十一酸盐等。
[0081]示例性碱性盐包括铵盐，碱金属盐(例如钠、锂、和钾盐)，碱土金属盐(例如钙和镁盐)，与有机碱(例如有机胺)形成的盐例如苄星盐(benzathine)、二环己胺、海巴胺(hydrabamine)(与N，N-二(脱氢枞酸基)乙二胺形成的盐)、N-甲基-D-葡糖胺、N-乙基-D-葡糖酰胺、叔丁基胺，和与氨基酸(例如精氨酸和赖氨酸等)形成的盐。包含碱性氮的基团可以被试剂季胺化，所述试剂例如为低级烷基卤化物(例如甲基、乙基、丙基、和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲基酯、二乙基酯、二丁基酯、和二戊基酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苯甲基和苯乙基的溴化物)、和其它试剂。
[0082]所有这样的酸性盐和碱性盐旨在为本发明范围内的药学上可接受的盐，且所有酸性盐和碱性盐对于本发明目的来说认为是等价于相应化合物的自由形态。
[0083]结构式I表示的化合物、及其盐和溶剂化物可以存在它们的互变异构形式(例如酰胺或亚氨醚)。所有这样的互变异构形式在本文中被考虑为本发明的一部分。
[0084]本发明化合物(包括化合物的盐和溶剂化物)的所有立体异构体(例如几何异构体、和光学异构体等)，例如可由于多种取代基上的不对称碳而存在的那些异构体，包括对映体形式(甚至在没有不对称碳时存在)、旋转体形式(rotameric form)、阻转异构体、和非对映形均考虑在本发明的范围内。本发明化合物的各个立体异构体可以例如为基本上不含其它的异构体，或可以是混合的，例如消旋体，或与所有其它的或其它选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可以有如UPAC 1974Recommendation所定义的S或R构型。术语“盐”、和“溶剂化物”的应用旨在等同于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或消旋体的盐和溶剂化物的应用。
[0085]本文公开的镓复合物的所有多形体，包括无定型，均考虑在本发明的范围内。
[0086]当任何变量(例如，芳基、杂环、R2等)在任何成分中或在结构式I中出现一次以上时，它在每次出现时的定义是独立于其它每次出现时的定义。而且，取代基和/或变量的组合是允许的，只要这样的组合形成稳定的化合物。
[0087]申请人鉴定了结构式I表示的许多化合物可用于制备本发明的镓复合物。从商业上可得的起始材料例如氨基辛酸、氨基己酸、氨基丁酸和4-氯水杨酸，应用例如美国专利号5,650,386和5,866,536和美国专利公布号2004/0048777中所述的众所周知的方法，可以合成这样的化合物。结构式I表示的化合物上存在的脂肪族链长度可以影响或不影响细胞膜通透性。
[0088]本发明的镓复合物可以在给需要镓治疗的患者施用前通过镓与一个或多个结构式I表示的化合物起反应制得。镓通常为镓离子形式。镓离子可来自镓盐例如氯化镓、硝酸镓、柠檬酸镓或硫酸镓。反应可在相互适合的溶剂中起作用，包括适合时的水。然而如果需要，可以应用有机溶剂或含水/有机溶剂混合物以产生复合物。适用的有机溶剂可包括例如甲醇、乙醇、氯仿和它们的混合物。
[0089]本复合反应一般是迅速，且通常在室温大约5分钟至大约60分钟后基本上进行完成，尽管更长的反应时间和更低的温度可能是必需的。一般而言，通过例如离子交换或凝胶过滤色谱法分离任何未反应的试剂或不希望有的副产品后，可将反应混合物蒸发或冷冻干燥，得到固体镓复合物。如果需要，镓复合物可以从合适溶剂中再结晶，所述溶剂例如水、醇如甲醇和乙醇、醚、丙酮、氯仿和含有这些溶剂的混合物。镓复合物的形成和纯度可通过本领域技术人员众所周知的数种方法测量，包括例如NMR波谱法、IR波谱法、UV/可见光波谱法、TLC、HPLC、质谱法、和X-射线衍射分析。
[0090]也可在施用或共同施用未复合的组分后在原位例如在肠内形成本发明的镓复合物。例如镓和结构式I表示的化合物可以包括在单个剂型中并给需要镓治疗的患者施用，其中让两种组分在肠道较高的pH中复合。替代选择地，镓和结构式I表示的化合物可以包括在分离剂型，并基本上同时共同施用使得复合在原位发生。
[0091]虽然最初是参照镓描述本发明的复合物，本领域技术人员应当认识到应用结构式I表示的化合物可以复合其它的金属离子(放射性同位素的和非放射性同位素的)。例如，结构式I表示的化合物可用于促进营养金属离子的吸收，所述金属离子例如Ca、Sr、Mg、Cr、Zn、Au、Ag、Fe、Ni、Cu等。结构式I表示的化合物也可用于施用治疗的金属离子，例如Au、Ag、Pt、Zn、Ca、Fe、Mg、Sr、Co等。此外，结构式I表示的化合物也可用于递送诊断的金属离子，例如Ti、Tc、Sr、Ln、Gd等。离子-至-化合物化学计量学(stochiometry)将依赖金属离子的电荷、式I化合物的电子密度和供给潜能、金属离子和式I化合物的空间效应等而变化。
[0092]除了递送治疗的、营养的和诊断的金属离子递送之外，结构式I表示的化合物也可用作清除剂以除去身体组织或血液中不需要的金属离子，例如Pb、Al、Cd、Ag、Cu、Sr、Ra、Po等。
[0093]如以下实施例中所述，申请人已经发现了镓与结构式I表示的化合物的某些复合物相对于未复合的镓盐显示出增加的口服生物利用度。应用以下实施例中所述的方法，本领域技术人员可容易鉴定结构式I表示的其它化合物可用于具有增加口服生物利用度的镓复合物。像这样，这些镓复合物(和不必然具有增加的口服生物利用度其它复合物)具有治疗以过度骨质吸收为特征的病症和疾病的实用性，所述疾病或病症例如为癌症、高钙血症、骨质疏松、骨质减少、佩吉特氏病、恶性骨病、由于甲状旁腺功能亢进和组织创伤的骨退化。
[0094]在治疗这些和其它疾病中，给需要这种治疗的患者施用治疗有效量的镓。镓可以以药物组合物的形式施用。尽管本发明的镓组合物尤其适合口服递送，其它合适的给药途径包括但不限于例如鼻、直肠、局部、经皮、皮下、静脉内、动脉内、肌内、心室内、关节内、腹膜内、和鞘内给药。
[0095]为了治疗多种形式的癌症，尤其恶性肿瘤，镓可以包含放射性镓例如镓-67，它在肿瘤部位施用。包含放射性镓的复合物也可用作放射性诊断剂，用于检测瘤的存在等。一般地，至于这种目的可施用大约100mg至大约1000mg的镓，据此可推知本发明镓复合物或组合物的施用量。
[0096]至于施用前制备的镓复合物，镓组合物可包含与至少一种药学上可接受的赋形剂组合的镓复合物。如果镓复合物是在原位形成，镓组合物可包含镓、结构式I表示的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。这些组合物(不论是复合还是不复合)中的镓与结构式I表示的化合物的摩尔比优选为大约1∶1至大约1∶10，更优选为大约1∶2至大约1∶5，更加优选为大约1∶3。
[0097]替代选择地，至于在原位形成复合物，两种分离的组合物可用于给药，其中一种包含与至少一种药学上可接受的赋形剂组合的镓，且另一种包含与至少一种药学上可接受的赋形剂组合的结构式I表示的化合物。此外，这些组合物中的镓与结构式I表示的化合物的摩尔比优选为大约1∶1至大约1∶10，更优选为大约1∶2至大约1∶5，更加优选为大约1∶3。
[0098]所选的特定药用赋形剂以及组合物的形式至少一部分取决于预期的给药途径。药学上可接受的赋形剂和制备各种组合物方法的实例是本领域众所周知的，可参见例如Remington′s PharmaceuticalSciences，(Gennaro编，第20版，2000)。
[0099]例如，当用于口服给药(这是优选的)时，镓组合物优选为固体片剂、胶囊、囊片或糖衣丸形式，其中掺入固体赋形剂例如淀粉、乳糖、葡聚糖或硬脂酸镁。镓组合物也可以为溶液、混悬液或乳剂形式，其中掺入液体赋形剂例如水、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、麦芽糖醇、蔗糖或药学上可接受的缓冲剂如磷酸盐或碳酸盐缓冲剂。
[0100]至于施用前制备的供口服给药的镓复合物，可以应用一种或多种的若干方法，以避免或减少复合物暴露给胃酸性条件，且允许复合物在肠内释放，因而增加递送镓至血流。例如，用于形成镓复合物的过量的结构式I表示的游离化合物(或类似化合物)可包括在药物组合物中，以改变胃内复合的平衡状态。
[0101]另一种方法为将药物组合物制成延时释放形式，使得至少一些镓复合物直到到达肠道才释放。一种方法是将镓复合物制成凝胶，优选为水凝胶例如聚合的聚乙二醇水凝胶，它吸附复合物且在胃内仅非常慢地释放复合物，使得大多数复合物在肠内释放。这样的延时释放制剂(尤其涉及水凝胶的那些制剂)的制备是本领域众所周知的。
[0102]替代选择地，镓复合物可以包入囊中以防止或抑制复合物释放直至其到达肠道较高的pH。例如镓复合物可以在脂质体优选磷脂中微囊化，其在胃酸性条件下不会解离，但在肠内较高的pH下会释放复合物。
[0103]尤其优选的包囊方法是应用肠溶包衣，以抑制或防止镓复合物释放，直至达到pH大于大约5或6。肠溶包衣优选的材料包括但不限于例如醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维、聚(乙酸乙烯邻苯二甲酸酯)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、聚(甲基)丙烯酸酯和醋酸纤维素邻苯二甲酸酯/邻苯二甲酸二乙酯。由于胃的pH在餐后更高，在此时施用镓复合物可能是有利的，无论应用什么口服制剂。
[0104]本文所述的药物组合物通常包含重量百分比大约1至大约99的镓。优选地，当药学上可接受的赋形剂用于本发明的药物组合物时，该组合物含有重量百分比大约1至大约99的赋形剂。当组合物还含有足够量的抑制复合物在胃酸性条件下解离的方式(means)时，包含这种方式的材料以占组合物至多大约98的重量百分比掺入药物组合物中。
[0105]选择药量以提供药学活性血浆镓浓度，用于治疗骨钙的过度吸收(例如起因于癌症、高钙血症、骨质疏松、骨质减少、佩吉特氏病等)，所述浓度已制定为大约0.1-5.0μg/ml，优选大约为0.5-2.0μg/ml。这样的血中浓度可以通过每日施用大约0.1-20克镓来实现。
[0106]为了治疗多种形式的癌症，包括癌症相关的高钙血症，镓通常施用的范围为大约0.25mg/kg/天至大约10mg/kg/天，优选大约0.5mg/kg/天至大约5mg/kg/天，据此可推知本发明镓复合物和组合物的施用量。这样的药量可以以单个单位剂量施用或以多个更小的剂量施用。
[0107]根据本发明方法的具体实施方案现描述在以下实施例中。这些实施例只用作说明的，而不打算以任何方式用于限制其余公开内容。
实施例
实施例1
[0108]如下制备镓和结构式I表示的化合物(即“络合剂(complexingagent)”)的复合物。将络合剂溶于乙醇中，然后与固态的或在含水溶剂中或有机溶剂中的液态简单镓盐(例如氯化物、硝酸盐或硫酸盐)，在存在或缺失单价碱金属或其它单价阳离子盐下，混合，并搅动2小时。蒸发溶剂，将剩余物再悬浮于氯仿中。将氯仿中的镓复合物用纯净水萃取洗去过量的镓和反荷离子(counter-ions)，然后经Na2SO4干燥。蒸发氯仿溶剂，将剩余物再悬浮于过量的甲醇中。纯化的镓复合物通过部分蒸发甲醇溶剂而结晶，过滤收集，然后风干或真空干燥。
实施例2
[0109]如下制备镓和结构式I表示的化合物(即“络合剂”)的复合物。将络合剂溶于纯甲醇、纯乙醇、或纯其它醇、或合适醇-有机化合物溶剂混合物例如1∶1甲醇/二氯甲烷混合物、或纯有机溶剂例如氯仿或其它合适溶剂系统中，然后与固态的或在含水溶剂中或有机溶剂中的液态镓盐(例如氯化物、硝酸盐或硫酸盐)，在存在或缺失单价碱金属盐下混合，并回流15小时。将沉淀的镓复合物滤过，在适当的溶剂系统中洗涤，在水中洗涤，然后风干或真空干燥。
实施例3
[0110]如下制备镓和结构式I表示的化合物(即“络合剂”)的复合物。将络合剂溶于水、生理盐水、磷酸缓冲盐溶液、细胞培养液、或其它生理学相容的溶剂系统中，然后与固态的或在含水溶剂中或有机溶剂中的液态简单镓盐(例如氯化物、硝酸盐或硫酸盐)，在存在或缺失单价碱金属或其它单价阳离子盐下，混合，并保持到通过UV-可见光分光光度法监测形成了复合物。
实施例4
[0111]如下制备镓和结构式I表示的化合物(即“络合剂”)的复合物。将络合剂溶于水、生理盐水、磷酸缓冲盐溶液、细胞培养液、或其它生理学相容的溶剂系统中，然后与固态的或在含水溶剂中或有机溶剂中的液态简单镓盐(例如氯化物、硝酸盐或硫酸盐)，在存在或缺失单价碱金属或其它单价阳离子盐下，混合，并搅动1小时。将溶液装至适合的阳离子交换柱基质例如Bio-Rad AG 50W-X8或Bio-Rad AG 50W-X4上，用合适的溶剂例如水洗涤，以除去过量的化合物和游离的镓以及其它离子。用合适的洗脱剂例如pH 9的1M NH4OH/NH4C1、或线性梯度的pH 6.0的0.1M NH4OH/醋酸至pH 9的1M NH4OH/醋酸，将镓复合物从离子交换柱上洗脱。在合适检测复合物波长例如220nm下用分光法监测镓复合物的洗脱。洗脱液通过适合方法例如蒸发浓缩，并通过滤过移出任何从浓缩洗脱液中过量沉淀的盐。浓缩洗脱液中的过量盐通过适合的凝胶过滤基质例如Sephadex GlO通道移出。将浓缩洗脱液装至脱盐柱上，然后用蒸馏水洗涤并洗脱。通过合适方法例如蒸发再将不含盐的洗脱液浓缩。
实施例5
[0112]通过几种常用方法测量镓复合物的形成和纯度。
1H和13C NMR波谱法
[0113]镓复合物的形成得到证实，并且根据标准方法，应用仪器例如Bruker DRX 500和AM400 NMR波谱仪，通过记录并比较20至900MHz扫描的镓-化合物复合物与单独母体化合物在氧化氘、氘化氯仿、或其它适用的氘代溶剂中的1H和13C NMR波谱，确定了镓-化合物原子相互作用。应用相对于四甲基硅烷吸收度的以百万分之为单位的氢和碳的核吸收度的位移或一些化合物中特定羟基氢的缺失，揭示了镓-化合物的相互作用。
IR光谱法
[0114]镓复合物的形成得到证实，并且通过记录并比较在仪器例如Bruker IFS光谱仪上的傅里叶变换红外光谱(FT-IR)，确定了镓-化合物原子相互作用。将固体样品的镓复合物和单独母体化合物置于IR窗口材料(例如NaCl、KBr、或其它适合材料)之间并进行IR波谱扫描。通过在存在或缺失镓时改变特定的C＝C、C＝O、C-OH、C-NH、和C＝N基团，将观察到镓复合物和游离化合物之间的鉴别性位移振动频率。
UV-可见光光谱法
[0115]应用仪器例如Cary-1E UV-Vis分光光度计和标准1cm石英比色皿，通过记录并比较225至700nm扫描的溶于甲醇的游离化合物与溶于水、甲醇、或其它适用溶剂的镓复合物的近紫外-可见吸收光谱，证实镓复合物的形成。通过各个镓复合物与单独母体化合物的测量比较，在最小和最大吸收时的不同波长移动，和/或在最小和最大吸收时的摩尔消光系数变化，表明复合物的形成。
薄层色谱法
[0116]通过硅胶板薄层色谱法应用合适溶剂相如80％甲醇/20％水以及检测系统如10％三氯化铁喷雾，评价镓复合物的纯度。TLC板上的斑点位移和每个样品的斑点数目将指明镓复合物和游离化合物。
高效液相色谱法
[0117]在合适柱如Lichrosorb RP8，10微米的珠直径，应用合适溶剂梯度例如水、三氟乙酸、甲醇、或合适的混合物，通过HPLC分析，评价镓复合物的形成和纯度。通过在合适波长如220纳米的吸收度监测洗出液。
质谱法
[0118]通过在仪器例如Finnigan MAT 90质谱仪上测量质谱，证实镓复合物的形成。通过复合物相对于游离母体化合物的质量峰线位移证明复合物的形成。
X-射线结构分析
[0119]通过在仪器例如Nonius KappaCCD衍射仪上进行X-射线衍射图测定，确定镓复合物的X-射线结构。晶体结构应用适当的软件包例如DENZO-SMN、SORTAV、SHELXS-97、SHELXL-97测定，并应用制图软件例如SCHAKAL给出。通过基本晶体结构空间群的变化和/或在衍射图和最终测定结构的差异，表明镓复合物的形成，所述最终测定结构位于相对于化合物和其它离子的镓离子位置，所述其它离子是相对于化合物单独形成的结晶可以掺入镓复合物结晶的离子。
参考
[0120]Snow，Biochem.J.115：199-205(1969)，Adjimani等，J.Bacteriol.169：3664-3668(1987)，Sharman等，Biochem.J.305：187-196(1995)，Richardson，Antimicrob.Agents Chemother.41：2061-2063(1997)，Albrecht等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99：4867-4872(2002)，Filik等，Anal.Sci.18：955-957(2002)。
实施例6
[0121]如下制备硝酸镓和结构式I表示的化合物(即“络合剂”)的片剂剂型。称量硝酸镓水合物，然后通过适当大小的筛或碾磨机筛选除去结块。然后将筛检品在较高切应力的制粒机中与粘合剂溶液和稀释剂一起湿法制粒。然后将湿制颗粒在厢式干燥器中干燥至确定的含水量。然后筛选硝酸镓颗粒，并与络合剂、粘合剂/稀释剂、润滑剂、崩解剂和助流剂掺合。然后在双壳或料斗式混合器中进行掺合。然后应用高速度旋转式压片机将最终的混和物压制成片剂。然后可应用包衣锅或流态化床包衣机将具有适当的药用特性(例如硬度、脆碎度和溶出度)的片剂进行薄膜包衣或肠溶包衣。
片剂制剂的实例：
  成分   功能   百分数(W/W)   每片重量(mg)   批重量-10000片(g)
  硝酸镓水合物   活性剂(镓)   24   180   1800
  预胶化淀粉   粒内粘合剂   5   37.5   375
  水   粒化助剂(干燥中除去)
  乳糖   稀释剂   14.8   111   1110
  络合剂   吸收促进剂/载体   40   300   3000
  微晶纤维素   稀释剂/崩解剂   10   75   750
  羟基乙酸淀粉钠   崩解剂   4   30   300
  硬脂酸镁   润滑剂   2   15   150
  胶态二氧化硅   助流剂   0.2   1.5   15
  总计   100   750   7500
实施例7
[0122]在给予不同镓组合物后，测定了镓在大鼠中不同时间点一直至1小时的血浆水平。组合物1是静脉内给予的硝酸镓(5.5mg/kg)，组合物2是口服给予的硝酸镓(55mg/kg)。组合物3是口服给予的与化合物(200mg/kg)组合的硝酸镓(55mg/kg)，所述化合物是根据本发明的具有下式的带电体(carrier)
其中n＝7且Z＝H。
组合物4是口服给予的与下式结构化合物(200mg/kg)组合的硝酸镓(55mg/kg)
Figure A20068003975800241
8-(2-羟基苯氧基辛烷基二乙醇胺)。
[0123]如图1所示，组合物3显示出比单独口服给予硝酸镓(GaNO3)(组合物2)更高的口服生物利用度。组合物3也基本上显示出比组合物4更高的口服生物利用度。总的说来，给予组合物4的镓血浆水平比得上单独口服给予GaNO3(组合物2)后所产生的水平。一般地说，口服给予与根据本发明的化合物组合的镓与单独口服给予镓相比，增加了镓的生物利用度大约3倍至大约10倍。
[0124]尽管本文参照特定实施方案描述了本发明，应当理解这些实施方案仅仅用作说明本发明的原理和应用。因此，应当理解在没有偏离由所附权利要求所定义的本发明的范围和精神下，可制作大量的修饰用于说明实施方案且可设计其它的排列。
[0125]本说明书引用的所有出版物，专利出版物和非专利出版物，指明本发明所属领域技术人员的技术水平。所有这些出版物在此全部引入作为参考，其引用程度如同各个出版物各自特别地指明在此引入作为参考。

Claims (15)

1.镓复合物，其包含镓和由结构式I所表示的化合物：
I
2-OH-Ar-CR1-NR2-R3-COOH
其中2-OH-Ar为任选取代的2-羟基芳基；
R1为-OH或＝0；
R2为氢、羟基或任选取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯基；和
R3为任选取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、C1-C24烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C1-C10烷基芳基、C1-C10芳基烷基、C2-C10烯基芳基、C2-C10芳基烯基、C2-C10炔基芳基或C2-C10芳基炔基，其任选被0、N、S或它们的任何组合所间断。
2.权利要求1的镓复合物，其中化合物由下式表示：
Figure A20068003975800021
其中Z为H或卤素且n为3-11。
3.权利要求2的镓复合物，其中Z为H且n为7或9，或Z为Cl且n为3。
4.权利要求1的镓复合物，其中化合物由下式表示：
Figure A20068003975800022
其中n为3-11。
5.权利要求4的镓复合物，其中n为9。
6.权利要求1的镓复合物，其中复合物与未复合的镓相比在施用上具有增加的口服生物利用度。
7.权利要求6的镓复合物，其中在施用最长至大约1小时后口服生物利用度增加大约3倍至大约10倍。
8.制备镓复合物的方法，其包括将镓与权利要求1至7的任意一项的化合物起反应。
9.给患者施用镓的药物组合物，其包含镓、权利要求1至7的任意一项所表示的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
10.权利要求9的药物组合物，其中组合物进一步包含在胃酸性条件下抑制镓复合物解离的方式。
11.权利要求10的药物组合物，其中在胃酸性条件下抑制镓复合物解离的方式包含水凝胶、脂质体、肠溶包衣、或它们的组合。
12.权利要求11的药物组合物，其中镓以硝酸镓的形式提供。
13.权利要求1至7的任意一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗具有过度骨质吸收为特征的病症和疾病。
14.权利要求13的用途，其中疾病或病症选自癌症、高钙血症、骨质疏松、骨质减少、佩吉特氏病、恶性骨病、由于甲状旁腺功能亢进和组织创伤的骨退化。
15.权利要求14的用途，其中药物包含在剂型中大约0.25mg/kg/天至大约10mg/kg/天的镓。
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