JP2021519326A - 共結晶 - Google Patents

Abstract

【課題】共結晶に関する。【解決手段】本文書は、レスベラトロールおよび／またはクルクミンとピペラジンとの共結晶、ならびに医薬における、ならびに／または食品および飼料補助食品としてのそれらの使用を対象とする。【選択図】図１１

Description

本文書は、動物の健康を改善するための食品もしくは飼料補助食品または医療物質として使用することができる物質の共結晶形態を対象とする。

動物の健康および保護は倫理的な側面であるだけでなく、動物の生産および食糧供給の確保における重要な財政問題である。畜産の状態が悪いと、生産性の低下に関連する病気が促進される。同時に、食糧生産は典型的には、一般に状態を促進する病気を表す大規模な生産設備を必要とする。したがって、倫理的および経済的理由により、健康を促進し、病気の易罹病性を低減するための代替製品が常に求められている。ブタからの肉生産は、主要な社会的セクターであり、人の食料の食料源であり、主要な市場を代表している。

回腸炎（ブタ腸症、ブタ増殖性腸症、およびブタ増殖性腸炎としても知られる）は、ブタの繁殖において深刻な問題であり、全てのブタの５０〜７０％が罹患していると推定され、畜産家に主要な経済的損失を与え、動物に苦しみをもたらす。

回腸炎は、小腸の下部にある回腸の炎症であり、人と家畜の両方に影響を与える。回腸炎は、免疫系に腸内の細胞を攻撃させるため、栄養摂取の減少につながる。症状には、慢性または間欠性の下痢、腹部のけいれん、発熱、脱力感、体重減少が含まれ、貧血を起こす場合もある。養豚では、固形食品への移行、ならびに未発達の胃腸環境および機能に起因して、子豚の体重が回腸炎により減少し、生産者にはかなりの損失である。腸の微生物叢も影響を受け、これは他の微生物感染に対する感受性の増加につながる。

回腸炎を治療するために、畜産家は動物に大量の抗生物質を投与し、これは、例えば抗生物質耐性発症のリスクを増加させる。

抗生物質を使用する代わりに、動物生産者は飼料を介して植物抽出物またはＺｎＯを投与したが、これらの戦略は、非効率的（植物抽出物）であるか、または健康リスク（ＺｎＯ）に関連するかのいずれかである。

クルクミンおよびレスベラトロールなどの化合物は、健康促進作用が十分に実証されている食事由来の化合物である。興味深いことに、クルクミンおよびレスベラトロールの両方が、ブタを含むいくつかの動物モデルにおいて、関節リウマチおよびＩＢＤなどのある特定の自己免疫疾患に関連する症状を低減するための効率的な代替物であることが示されている。これらの化合物の生物学的作用機序は、免疫細胞のサブセットであるＴＨ１７細胞の活性を低下させ、かつ／またはＴ−ｒｅｇ免疫細胞の活性を増加させ、この機序を通じて、ＩＢＤおよび回腸炎を含む自己免疫疾患につながる免疫学的応答を低下させる能力と結びついていると推定されている。

クルクミンは、摂取後に有益な作用が証明されているターメリック由来のクルクミノイドである。これらの作用には、抗炎症作用、抗酸化作用、抗癌作用が含まれる。クルクミンは、心臓に有益な作用を有し、脳の認知過程を支持および保護することも示されている。さらにそれは、インスリン分泌およびインスリン感受性を改善し得る。クルクミンは、変形性関節症、前立腺癌、結腸癌、皮膚癌、乳癌、動脈硬化症、消化器系の病気、潰瘍性大腸炎、認知症、およびメタボリックシンドロームの治療／予防において使用することが提案されている。しかしながら、クルクミンの経口バイオアベイラビリティは低く、クルクミンを製剤化する際に考慮するべき脂溶性物質でもある。

レスベラトロールは、赤ブドウ、イタドリ（Ｐｏｌｙｇｏｎｕｍ ｃｕｓｐｉｄａｔｕｍ、工業目的の一般的な供給源）、ブドウ、トマト、ラズベリー、プラム、およびピーナッツに含まれている。レスベラトロールは、抗酸化作用、抗炎症作用、抗癌作用を有し、心臓および脳も保護し得る。それは、主に生理学的作用に関して研究されてきた分子のトランス型である。シス型は、同様の抗酸化特性を有するが、トランス型の抗炎症作用および抗癌作用を模倣することはできない。レスベラトロールは、皮膚、前立腺、結腸、肺、乳房、肝臓の癌に対する保護、心臓疾患および動脈硬化症に対する保護において、血圧の低下ならびにＩＩ型糖尿病におけるインスリン感受性の改善のために、メタボリックシンドロームおよびアルツハイマー病において、精神障害、潰瘍性大腸炎にプラスの作用を有するものとして、回腸炎、ブタ腸症、増殖性出血性腸症などのブタの異なる胃腸疾患において、ならびに抗炎症剤として使用することが提案されている。レスベラトロールは、一般的に投与後の忍容性は良好であるが、体液への溶解性が低いため、バイオアベイラビリティは低い。レスベラトロールは、遊離レスベラトロールの量を低減する硫酸化およびグルクロン酸抱合（Ｐ４５０酵素）を介してコンジュゲートされる。

治療的または臨床的有効性は、薬物（または活性栄養補助食品成分）の主な関心事であるが、薬物候補の固体形態（すなわち、結晶性または非晶性形態）は、その薬理学的特性および実行可能な薬物としてのその開発に重要であり得る。薬物の結晶形態は、特定の薬物の物理化学的特性を変更するために使用されてきた。薬物候補の各結晶形態は、薬物送達に関連している可能性のある異なる固体（物理的および化学的）特性を有し得る。結晶形態は、多くの場合、非晶性形態などの対応する非結晶形態よりも化学的および物理的特性が優れている。薬物の新しい固体形態（元の薬物の共結晶または多形など）によって示される物理的特性の違いは、保存安定性、圧縮性、密度（製剤および製品の製造に関連して）、ならびに溶解速度および溶解度（好適なバイオアベイラビリティを達成する際の関連要因）などの製薬パラメーターに影響する。

クルクミンおよびレスベラトロールを含む栄養補助食品化合物の共結晶は、以前に、例えば、ＷＯ２００８／１５３９４５Ａ２、ＷＯ２０１５／０５２５６８Ａ２、ＵＳ８３９９７１２Ｂ２、Ｃｒｙｓｔ．Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｅｓ．２０１１，１１，４１３５−４１４５，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ５０９（２０１６）３９１−３９９に開示されている。可能性のある共形成剤（ｃｏ−ｆｏｒｍｅｒ）との大量の組み合わせが想定され得るが、組み合わせの全てが共結晶または安定した固体形態をもたらすとは限らない。さらに、それらの物理的および化学的特性に関して共結晶構成成分はよく理解されているが、構造を決定する相互作用は比較的弱く、最適化問題の自由度の数は無限であるため、新しい共結晶構造におけるそれらの先験的相互作用の解明は不可能である。

本文書の１つの目的は、例えば、生産、保存安定性、および／またはバイオアベイラビリティに関するそれらの有用性を高めるために、食品および／または飼料中に天然に存在する物質を改良および／または改善することである。

したがって、本文書は、４．４８、１３．３２、１６．９６、１８．８８、１９．１６、および２２．８４ｏ２θ±０．２^ｏ２θにピークを含むＸＲＰＤパターン、表１によるＸＲＰＤパターン、図１に示されるＸＲＰＤパターンを有すること、２０１℃±５℃の融解温度Ｔ_ｆｕｓを有すること、ならびに／または図２に示されるＤＳＣサーモグラムを有することを特徴とする、レスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態１を提供する。

本文書はまた、本明細書で定義されるレスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態１を生成するための方法も提供し、該方法は、
ａ）レスベラトロールをアセトンまたはアセトニトリルに分注するステップと、
ｂ）アセトンまたはアセトニトリル中のピペラジンを、ステップａ）の分注されたレスベラトロールに添加し、それによりレスベラトロール−ピペラジン混合物を得るステップと、
ｃ）任意選択的に、ステップｂ）で得られたレスベラトロール−ピペラジン混合物をアセトンまたはアセトニトリルで希釈するステップと、
ｄ）ステップｂ）またはｃ）で得られたレスベラトロール−ピペラジン混合物を、約１０〜３０分間撹拌しながら約３０℃〜約５０℃の範囲内の温度で加熱し、それによりレスベラトロール−ピペラジン懸濁液を得るステップと、
ｅ）ステップｄ）で得られたレスベラトロール−ピペラジン懸濁液を沈殿させるステップと、
ｆ）ステップｅ）で得られた固相を分離するステップと、
ｇ）ステップｆ）の分離された固相を乾燥させるステップと、を含む。

本文書はまた、本明細書で定義されるレスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態１を生成するための方法も開示し、該方法は、
ａ）レスベラトロールをエタノールに分注するステップと、
ｂ）エタノール中のピペラジンを、ステップａ）の分注されたレスベラトロールに添加し、それによりレスベラトロール−ピペラジン混合物を得るステップと、
ｃ）ステップｂ）で得られたレスベラトロール−ピペラジン混合物をエタノールで希釈するステップと、
ｄ）ステップｃ）の混合物を含む容器を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルなどの溶媒を含むさらなる容器内に配置するステップであって、容器の混合物およびさらなる容器の溶媒が、互いに分離されたままである、ステップと、
ｅ）さらなる容器を閉めるステップと、
ｆ）ステップｅ）のさらなる容器を、約７〜約１４日間、例えば約１０日間放置するステップと、
ｇ）任意選択的に、さらなる容器から容器を取り出すステップと、
ｈ）ステップｆ）またはステップｇ）の容器に残存する全ての溶媒を蒸発させるステップと、を含む。

本文書はまた、本明細書で定義されるレスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態１を生成するための方法も開示し、該方法は、
ａ）レスベラトロール、ピペラジン、およびエタノールなどの溶媒を含む混合物を、ボールミルでの粉砕などの粉砕に供するステップと、
ｂ）ステップａ）の混合物を乾燥させ、それによりさらなる混合物を得るステップと、
ｃ）任意選択的に、さらなる混合物をさらなる粉砕に供するステップと、を含む。

本文書はまた、本明細書で定義されるレスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態１を生成するための方法も開示し、該方法は、
ａ）等モル量のレスベラトロールおよびピペラジンを、アルミニウム皿またはホットメルト押出装置などの加熱デバイスに添加するステップと、
ｂ）レスベラトロールおよびピペラジンが溶融して溶融混合物を形成するまで、１００℃以上の温度などで、該レスベラトロールおよび該ピペラジンを加熱するステップと、
ｃ）該溶融混合物を冷却させるステップと、を含む。

本文書はまた、本明細書に開示される方法のいずれかによって得られるか、または得ることができるレスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態１も提供する。

本文書は、５．８７、１２．７４、１７．４３、１７．７０、２０．５５、および２１．３２^ｏ２θ±０．２^ｏ２θにピークを含むＸＲＰＤパターン、表２によるＸＲＰＤパターン、図３に示されるＸＲＰＤパターンを有すること、１９９℃±５℃の融解温度Ｔ_ｆｕｓを有すること、ならびに／または図４に示されるＤＳＣサーモグラムを有することを特徴とする、レスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態２も提供する。

本文書はまた、本明細書で定義されるレスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態２を生成するための方法も提供し、該方法は、
ａ）レスベラトロールを、ピペラジンのテトラヒドロフラン溶液などのピペラジンの溶液と混合するステップと、
ｂ）テトラヒドロフランなどのさらなる溶媒を、ステップａ）で得られた混合物に添加するステップと、
ｃ）ステップｂ）の溶液を含む容器を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルなどの溶媒を含むさらなる容器内に配置するステップであって、容器の溶液およびさらなる容器の溶媒が、互いに分離されたままである、ステップと、
ｄ）さらなる容器を閉めるステップと、
ｅ）ステップｄ）のさらなる容器を、約７〜約１４日間、例えば約１０日間放置するステップと、
ｆ）任意選択的に、さらなる容器から容器を取り出すステップと、
ｇ）ステップｅ）またはステップｆ）の容器に残存する全ての溶媒を蒸発させるステップと、を含む。

本文書はまた、本明細書で定義されるレスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態２を生成するための方法も提供し、該方法は、
ａ）レスベラトロール、ピペラジン、およびテトラヒドロフランなどの溶媒を含む混合物を、ボールミルでの粉砕などの粉砕に供するステップと、
ｂ）ステップａ）の混合物を乾燥させ、それによりさらなる混合物を得るステップと、
ｃ）任意選択的に、ステップｂ）のさらなる混合物をさらなる粉砕に供するステップと、を含む。

本文書はまた、本明細書に開示される方法のいずれかによって得られるか、または得ることができるレスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態２も提供する。

本文書は、４．６０、９．１８、１１．３１、１３．１２、１４．７３、１６．９７、２２．９８、および２４．６６ ２θにピークを含むＸＲＰＤパターン、表３によるＸＲＰＤパターン、図５に示されるＸＲＰＤパターンを有すること、９４℃±５℃の融解温度Ｔ_ｆｕｓを有すること、ならびに／または図６に示されるＤＳＣサーモグラムを有することを特徴とする、クルクミン−ピペラジン共結晶、形態１も提供する。

本文書はまた、本明細書で定義されるクルクミン−ピペラジン共結晶、形態１を生成するための方法も提供し、該方法は、
ａ）
（ｉ）クルクミンのアセトニトリル溶液などのクルクミンの溶液、および
（ｉｉ）ピペラジンのアセトニトリル溶液などのピペラジンの溶液を混合するステップと、
ｂ）ステップａ）で得られた混合物を、約４０℃〜約８０℃の範囲内、例えば約６０℃の温度で、約１分間〜約６０分間、例えば５分間撹拌するステップと、
ｃ）ステップｂ）で得られた混合物を沈殿させ、それにより固相および液相を得るステップと、
ｄ）液相から固相を分離するステップと、
ｅ）固相を乾燥させるステップと、を含む。

本文書はまた、本明細書に開示される方法によって得られるか、または得ることができるクルクミン−ピペラジン共結晶、形態１も提供する。

本文書は、４．９３、９．４６、９．８５、１３．９８、１７．７７、および２１．４８^ｏ２θ±０．２^ｏ２θにピークを含むＸＲＰＤパターン、表４によるＸＲＰＤパターン、図７に示されるＸＲＰＤパターンを有すること、８７℃±５℃の融解温度Ｔ_ｆｕｓを有すること、ならびに／または図８に示されるＤＳＣサーモグラムを有することを特徴とする、クルクミン−ピペラジン共結晶、形態２も提供する。

本文書はまた、本明細書で定義されるクルクミン−ピペラジン共結晶、形態２を生成するための方法も提供し、該方法は、
ａ）
（ｉ）クルクミンのテトラヒドロフラン溶液などのクルクミンの溶液、および
（ｉｉ）テトラヒドロフランなどのピペラジンの溶液を混合するステップと、
ｂ）ステップａ）で得られた混合物を含む容器を、ヘキサンなどの溶媒を含むさらなる容器内に配置するステップであって、容器の混合物およびさらなる容器の溶媒が、互いに分離されたままである、ステップと、
ｃ）さらなる容器を閉めるステップと、
ｄ）ステップｃ）のさらなる容器を、約７〜約１４日間、例えば１０日間放置するステップと、
ｅ）任意選択的に、さらなる容器から容器を取り出すステップと、
ｆ）ステップｄ）またはステップｅ）の容器に残存する全ての溶媒を蒸発させるステップと、を含む。

本文書はまた、本明細書で定義されるクルクミン−ピペラジン共結晶、形態２を生成するための方法も提供し、該方法は、
ａ）クルクミン、ピペラジン、およびテトラヒドロフランなどの溶媒の混合物を、ボールミルでの粉砕などの粉砕に供するステップと、
ｂ）ステップａ）の混合物を乾燥させ、それによりさらなる混合物を得るステップと、
ｃ）任意選択的に、ステップｂ）のさらなる混合物をさらなる粉砕に供するステップと、を含む。

本文書はまた、本明細書に開示される方法のいずれかによって得られるか、または得ることができるクルクミン−ピペラジン共結晶、形態２も提供する。

本文書は、４．２６、１１．８６、１６．７８、２３．４６、および２５．６８^ｏ２θ±０．２^ｏ２θにピークを含むＸＲＰＤパターン、表５によるＸＲＰＤパターン、図９に示されるＸＲＰＤパターンを有すること、１０５℃±５℃の融解温度Ｔ_ｆｕｓを有すること、ならびに／または図１０に示されるＤＳＣサーモグラムを有することを特徴とする、レスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶も提供する。

本文書はまた、本明細書で定義されるレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶を生成するための方法も提供し、該方法は、
ａ）
（ｉ）クルクミンのアセトン溶液などのクルクミンの溶液、および
（ｉｉ）任意選択的に撹拌しながら、レスベラトロールのアセトン溶液などのレスベラトロールの溶液を混合するステップと、
ｂ）任意選択的に撹拌しながらピペラジンのアセトン溶液などのピペラジンの溶液を、ステップａ）で得られた混合物に添加するステップと、
ｃ）ステップｂ）で得られた混合物を含む容器を、ヘキサンなどの溶媒を含むさらなる容器内に配置するステップであって、容器の混合物およびさらなる容器の溶媒が、互いに分離されたままである、ステップと、
ｄ）さらなる容器を閉めるステップと、
ｅ）ステップｄ）のさらなる容器を、約７〜約１４日間、例えば約１０日間させるステップと、
ｆ）任意選択的に、さらなる容器から容器を取り出すステップと、
ｇ）ステップｅ）またはステップｆ）の容器に残存する全ての溶媒を蒸発させるステップと、を含む。

本文書はまた、本明細書に開示される方法によって得られるか、または得ることができるレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶も開示する。

本文書はまた、本明細書で定義される共結晶のうちの１つ以上を含む、健康補助食品、食品もしくは飼料組成物、または食品もしくは飼料添加物などの組成物も提供する。

本文書はまた、薬剤として使用するための、本明細書で定義される共結晶を対象とする。

本文書はまた、皮膚癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、乳癌、肝臓癌、心臓疾患、動脈硬化症、高血圧、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、クローン病、炎症性腸疾患、自己免疫性炎症性疾患、精神障害、潰瘍性大腸炎、回腸炎、ブタ腸症、増殖性出血性腸症、および／または炎症の治療および／または予防に使用するための、本明細書で定義されるレスベラトロール−ピペラジン共結晶および／またはレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶を対象とする。

本文書はまた、皮膚癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、乳癌、肝臓癌、心臓疾患、動脈硬化症、高血圧、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、クローン病、炎症性腸疾患、自己免疫性炎症性疾患、精神障害、潰瘍性大腸炎、回腸炎、ブタ腸症、増殖性出血性腸症、および／または炎症の治療および／または予防のための薬剤の調製のための、本明細書で定義されるレスベラトロール−ピペラジン共結晶および／またはレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶の使用を対象とする。

皮膚癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、乳癌、肝臓癌、心臓疾患、動脈硬化症、高血圧、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、クローン病、炎症性腸疾患、自己免疫性炎症性疾患、精神障害、潰瘍性大腸炎、回腸炎、ブタ腸症、増殖性出血性腸症、および／または炎症を治療および／または予防するための方法が本明細書でさらに開示され、これには、それを必要とする対象に、薬学的に許容される量の、本明細書で定義されるレスベラトロール−ピペラジン共結晶および／またはレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶を投与することが含まれる。

本文書はまた、変形性関節症、前立腺癌、結腸癌、皮膚癌、乳癌、動脈硬化症、消化器系の病気、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、自己免疫性炎症性疾患、認知症、および／またはメタボリックシンドロームの治療および／または予防に使用するための、本明細書で定義されるクルクミン−ピペラジン共結晶および／またはレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶も開示される。

変形性関節症、前立腺癌、結腸癌、皮膚癌、乳癌、動脈硬化症、消化器系の病気、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、自己免疫性炎症性疾患、認知症、および／またはメタボリックシンドロームの治療および／または予防のための薬剤の調製のための、本明細書で定義されるクルクミン−ピペラジン共結晶および／またはレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶の使用が本明細書でさらに開示される。

本文書はまた、変形性関節症、前立腺癌、結腸癌、皮膚癌、乳癌、動脈硬化症、消化器系の病気、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、自己免疫性炎症性疾患、認知症、および／またはメタボリックシンドロームを治療および／または予防するための方法を対象とし、これには、それを必要とする対象に、薬学的に許容される量の、本明細書で定義されるクルクミン−ピペラジン共結晶および／またはレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶を投与することが含まれる。

本文書はまた、皮膚癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、乳癌、肝臓癌、心臓疾患、動脈硬化症、高血圧、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、クローン病、炎症性腸疾患、自己免疫性炎症性疾患、精神障害、潰瘍性大腸炎、回腸炎、ブタ腸症、増殖性出血性腸症、炎症、変形性関節症、動脈硬化症、消化器系の病気、認知症、および／またはメタボリックシンドロームの治療および／または予防に使用するための、本明細書で定義されるレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶も開示する。

本文書はまた、皮膚癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、乳癌、肝臓癌、心臓疾患、動脈硬化症、高血圧、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、クローン病、炎症性腸疾患、自己免疫性炎症性疾患、精神障害、潰瘍性大腸炎、回腸炎、ブタ腸症、増殖性出血性腸症、炎症、変形性関節症、動脈硬化症、消化器系の病気、認知症、および／またはメタボリックシンドロームの治療および／または予防のための薬剤の調製のための、本明細書で定義されるレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶の使用も開示する。

本文書はまた、皮膚癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、乳癌、肝臓癌、心臓疾患、動脈硬化症、高血圧、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、クローン病、炎症性腸疾患、自己免疫性炎症性疾患、精神障害、潰瘍性大腸炎、回腸炎、ブタ腸症、増殖性出血性腸症、炎症、変形性関節症、動脈硬化症、消化器系の病気、認知症、および／またはメタボリックシンドロームを治療および／または予防するための方法も開示し、これには、それを必要とする対象に、薬学的に許容される量の、本明細書で定義されるレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶を投与することが含まれる。

本文書はまた、本明細書で定義されるレスベラトロール−ピペラジン、クルクミン−ピペラジン、および／またはレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶の、健康補助食品、食品もしくは飼料組成物、または食品もしくは飼料添加物としての使用も提供する。

さらに、本文書は、ブタなどの家畜の成長を増大させるための、本明細書で定義されるレスベラトロール−ピペラジン、クルクミン−ピペラジン、および／またはレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶の使用を開示する。

本文書はまた、ブタおよび／または家禽などの家畜などの回腸炎および／または細菌感染の治療および／または予防に使用するための、本明細書で定義されるレスベラトロール−ピペラジン、クルクミン−ピペラジン、および／またはレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶も開示する。

本文書はまた、ブタおよび／または家禽などの家畜などの、治療および／または予防を必要とする対象における回腸炎および／または細菌感染の治療および／または予防のための薬剤の調製のための、本明細書で定義されるレスベラトロール−ピペラジン、クルクミン−ピペラジン、および／またはレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶の使用も対象とする。

さらに、本文書は、ブタおよび／または家禽などの家畜などの回腸炎および／または細菌感染を治療および／または予防するための方法を開示し、これには、それを必要とする対象に、薬学的に許容される量の、本明細書で定義されるレスベラトロール−ピペラジン、クルクミン−ピペラジン、および／またはレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶を投与することが含まれる。

さらに、本文書は、腸内細菌叢などの細菌叢を安定させるための、本明細書で定義されるレスベラトロール−ピペラジン、クルクミン−ピペラジン、および／またはレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶の使用を開示する。

本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明、図面、実施例、および特許請求の範囲から明らかになるであろう。

定義
本文書において、「共結晶」という用語は、一般的に、化学量論比において２つ以上の異なる分子および／またはイオン性化合物からなり、溶媒和物でも単塩でもない結晶性単相材料である固体として理解される。

ａ）レスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態１のＸ線粉末回折パターン、ｂ）レスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態１のＸＲＰＤパターンの、規模を拡大した粉砕方法で調製されたレスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態１とのオーバーレイを示す。 レスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態１のＤＳＣサーモグラム。 レスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態２のＸ線粉末回折パターン。 レスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態２のＤＳＣサーモグラム。 クルクミン−ピペラジン共結晶、形態１のＸ線粉末回折パターン。 クルクミン−ピペラジン共結晶、形態１のＤＳＣサーモグラム。 クルクミン−ピペラジン共結晶、形態２のＸ線粉末回折パターン。 クルクミン−ピペラジン共結晶、形態２のＤＳＣサーモグラム。 レスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶のＸ線粉末回折パターン。 レスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶のＤＳＣサーモグラム。 レスベラトロール、ピペラジン、およびクルクミン（エノール型およびケト型）の化学構造。 最大６００ｇのバッチで粉砕方法により調製された、レスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態１のＸ線粉末回折パターン。構成成分（レスベラトロールおよびピペラジン）のＸ線粉末回折パターンは、比較のために含まれる。 ｐＨ６でのレスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態１、およびレスベラトロールの溶解速度。 ｐＨ４でのレスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態１、およびレスベラトロールの溶解速度。 水中でのクルクミンおよびクルクミン−ピペラジン共結晶、形態２（ＣＰ２）の溶解速度。 水に分注したクルクミンおよびクルクミン−ピペラジン共結晶、形態２（ＣＰ２）（左）およびクルクミン（右）固体の画像。 共融溶融とそれに続く結晶化（約１００℃での吸熱および発熱事象）、固体転移（約１５３℃で小さい吸熱）、および共結晶溶融（約２００℃での吸熱、レスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態１と一致、図２において溶融）を示す、レスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態１を生成するための溶融方法のＤＳＣトレース。

植物は、健康に有益な作用を有する物質を含んでいる場合がある。しかしながら、そのような物質の自然な量は、植物自体が食品または飼料として使用される場合、これらの有益な作用を引き起こすには低すぎることが多い。場合によっては、有益な物質をその供給源から単離することが可能であっても、そのような精製された物質は、溶解度が低い、および／または保存時の安定性が低いという問題があることが多い。

本文書の目的の１つは、クルクミンおよびレスベラトロールを食品および飼料補助食品として有用にさせる特性を有するそれらの新しい形態を調製することである。

本発明者らは、ピペラジンを架橋／結晶安定剤として同定し、それにより、ピペラジンとクルクミンおよびレスベラトロールの安定した共結晶形態を得ることができ、これらの共結晶は、例えば、食品または飼料添加物としての使用に好適である。ピペラジンはそれ自体、動物の胃腸の健康にも利益を示す抗蠕虫特性を有する有益な化合物である。

生成される共結晶は、水への溶解度が高い純粋な化合物である。溶解度が低いと、医学的／健康促進の目的の親クルクミンおよびレスベラトロール化合物の生物学的利用能が著しく損なわれる。今日市場で入手可能なクルクミンおよびレスベラトロール製品のほとんどは、非常に低い水溶性を示し、経口経路で投与した場合の製品の用量対作用の有効性を劇的に減少させる。本明細書に開示される共結晶は、溶解性におけるこの主要な制限を回避すると同時に、望ましくない副作用を伴う場合があるリポソームコーティング、微粉化パワー、および他の添加物などの溶解度増加剤を必要とせずに純粋な化合物を送達する。

２つ以上の分子間で共結晶化物を得るための適切な条件を見出すことは、構成成分の分子が一緒に共結晶に共結晶化するのではなく、それ自体で結晶化する可能性が高いため、簡単な作業ではない。共結晶化のための適切な条件を見出すというこの周知の問題にもかかわらず、本発明者らは、予想外に、ピペラジンとクルクミンおよびレスベラトロールの安定した共結晶を調製することができた。本明細書に開示される共結晶を生成するとき、クルクミンまたはレスベラトロールは、典型的には、ピペラジンに対して１：１のモル比で添加される。本明細書に開示されるレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶を生成するために、１：１：１のモル比のレスベラトロール−ピペラジン−クルクミンが使用され得る。生成された結晶は、クルクミンまたはレスベラトロールとピペラジンとの比率が１：１であることが示された。

共結晶およびその生成方法
本明細書に開示される共結晶を生成するための全ての方法において、共結晶を形成するために使用される化合物は、約１：１のモル比で、すなわちレスベラトロール−ピペラジンおよびクルクミン−ピペラジン共結晶の場合、レスベラトロールおよびクルクミンは、それぞれピペラジンに対して１：１のモル比で混合される。レスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶の場合、レスベラトロール、ピペラジン、およびクルクミンは、１：１：１のモル比で混合される。

本文書は、４．４８、１３．３２、１６．９６、１８．８８、１９．１６、および２２．８４^ｏ２θ±０．２^ｏ２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、本明細書で「レスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態１」と呼ばれるレスベラトロール−ピペラジン共結晶を開示する。レスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態１は、４．４８、６．７０、１３．３２、１３．５８、１５．０４、１５．５３、１６．９６、１８．８８、１９．１６、２０．１６、２０．４１、および２２．８４^ｏ２θ±０．２^ｏ２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有することも特徴とし得る。レスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態１は、表１および／または図１によるＸＲＰＤパターンを有することも特徴とする。レスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態１は、２０１℃±５℃の融解温度Ｔ_ｆｕｓを有する。さらに、レスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態１は、図２に示されるＤＳＣサーモグラムを有することを特徴とし得る。

本文書はまた、本明細書で定義されるレスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態１を生成するための方法も開示し、該方法は、
ａ）任意選択的に撹拌しながら、レスベラトロールをアセトンまたはアセトニトリルに分注するステップと、
ｂ）アセトン中のピペラジンを、ステップａ）の分注されたレスベラトロールに添加し、それによりレスベラトロール−ピペラジン混合物を得るステップと、
ｃ）任意選択的に、ステップｂ）で得られたレスベラトロール−ピペラジン混合物をアセトンまたはアセトニトリルで希釈するステップと、
ｄ）ステップｂ）またはｃ）で得られたレスベラトロール−ピペラジン混合物を、約１０〜３０分間撹拌しながら約３０℃〜約５０℃の範囲内の温度で加熱し、それによりレスベラトロール−ピペラジン懸濁液を得るステップと、
ｅ）ステップｄ）で得られたレスベラトロール−ピペラジン懸濁液を沈殿させるステップと、
ｆ）ステップｅ）で得られた固相を分離するステップと、
ｇ）ステップｆ）の分離された固相を乾燥させるステップと、を含む。

例えば、ステップａ）において、レスベラトロールは、アセトンおよび／またはアセトニトリル中に、約１００〜１５０ｍｇ／ｍｌ、例えば、１１０〜１４０ｍｇ／ｍｌ、１２０〜１３０ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１２５ｍｇ／ｍｌのレスベラトロールの濃度に分注され得る。ステップａ）は、室温（ＲＴ、２２〜２５℃）で行われる。ステップａ）における撹拌は、例えば、６００〜１０００ｒｐｍでの磁気撹拌であり得る。

ステップｂ）におけるアセトンおよび／またはアセトニトリル中のピペラジンの濃度は、約１０〜３０ｍｇのピペラジン／ｍｌアセトン、例えば、１５〜２５ｍｇ／ｍｌ、例えば、約２０ｍｇ／ｍｌであり得る。次いで、レスベラトロール−ピペラジン混合物は、任意選択的に、アセトンおよび／またはアセトニトリルを添加することにより、２〜５倍などにさらに希釈され得る（ステップｃ））。

その後、任意選択的に希釈されたレスベラトロール−ピペラジン混合物を、約３０℃〜約５０℃の範囲内、例えば約３５℃〜約４５℃、例えば約４０℃の温度で、好ましくは磁気撹拌など、撹拌しながら（約６００〜１０００ ＲＰＭなど）加熱する。撹拌ステップｄ）は、約１５〜２０分間続けられてもよい。その後、得られた懸濁液を、例えば約２０℃〜約２５℃、例えば約２２℃〜約２５℃の温度で、典型的には約５〜１５時間、例えば約７〜１２時間の期間にわたって沈殿させる。次いで、それによって得られた固相を上清から分離し、例えば約２０℃〜約２５℃の温度で乾燥させる。

本文書はまた、レスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態１を生成するための方法も開示し、該方法は、
ａ）任意選択的に撹拌しながら、レスベラトロールをエタノールに分注するステップと、
ｂ）エタノール中のピペラジンを、ステップａ）の分注されたレスベラトロールに添加し、それによりレスベラトロール−ピペラジン混合物を得るステップと、
ｃ）任意選択的に、ステップｂ）で得られたレスベラトロール−ピペラジン混合物をエタノールで希釈するステップと、
ｄ）ステップｂ）またはｃ）の混合物を含む容器を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルなどの溶媒を含むさらなる容器内に配置するステップであって、容器の混合物およびさらなる容器の溶媒が、互いに分離されたままである、ステップと、
ｅ）さらなる容器を閉めるステップと、
ｆ）ステップｅ）のさらなる容器を、約７〜約１４日間、例えば約１０日間放置するステップと、
ｇ）任意選択的に、さらなる容器から容器を取り出すステップと、
ｈ）ステップｆ）またはステップｇ）の容器に残存する全ての溶媒を蒸発させるステップと、を含む。

ステップａ）において、レスベラトロールは、エタノール中に、約１００〜１５０ｍｇ／ｍｌ、例えば、１１０〜１４０ｍｇ／ｍｌ、１２０〜１３０ｍｇ／ｍｌ、または約１２５ｍｇ／ｍｌのレスベラトロールの濃度にレスベラトロールの濃度に分注され得る。ステップｂ）において、エタノール中のピペラジンの濃度は、約２００〜６００ｍｇ／ｍｌのエタノール、例えば約３００〜５００ｍｇ／ｍｌ、例えば約４００ｍｇ／ｍｌである。その後、レスベラトロール−ピペラジン混合物は、任意選択的に、約０．３〜２倍希釈など、エタノールでさらに希釈され得る（ステップｃ））。ステップａ）〜ｃ）の間、６００〜１００ｒｐｍの速度などの磁気撹拌を使用することができる。ステップｆ）は、例えば、約２０℃〜約２５℃の範囲内の温度で行われ得る。蒸発ステップｈ）は、完全な溶媒蒸発が達成されるまで、約２０℃〜約２５℃の温度の温度で行われ得る。

本文書はまた、レスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態１を生成するための方法も開示し、該方法は、
ａ）レスベラトロール、ピペラジン、およびエタノールなどの溶媒を含む混合物を、ボールミルでの粉砕などの粉砕に供するステップと、
ｂ）ステップａ）の混合物を乾燥させ、それによりさらなる混合物を得るステップと、
ｃ）任意選択的に、さらなる混合物をさらなる粉砕に供するステップと、を含む。

本文書はまた、レスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態１を生成するための方法も開示し、該方法は、
ａ）等モル量のレスベラトロールおよびピペラジンを、アルミニウム皿またはホットメルト押出装置などの加熱デバイスに添加するステップと、
ｂ）レスベラトロールおよびピペラジンが溶融して溶融混合物を形成するまで、１００℃以上、例えば１００℃〜１２０℃の温度などで、該レスベラトロールおよび該ピペラジンを加熱するステップと、
ｃ）ステップｂ）の該溶融混合物を冷却させるステップと、を含む。

ステップａ）のレスベラトロールとピペラジンとのモル比は、約１：１である。ステップａ）で得られたレスベラトロールの濃度は、典型的には約５００〜７５０ｍｇ／ｍｌである。
本文書はまた、レスベラトロール−ピペラジン共結晶を生成するための、本明細書に開示される方法のいずれかによって得られるか、または得ることができるレスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態１も対象とする。

本文書はまた、５．８７、１２．７４、１７．４３、１７．７０、２０．５５、および２１．３２^ｏ２θ±０．２^ｏ２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、本明細書で「レスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態２」と呼ばれるレスベラトロール−ピペラジン共結晶も開示する。レスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態２は、５．８７、１２．７４、１３．０９、１７．４３、１７．７０、２０．５５、２０．７４、２１．３２、および２５．２３^ｏ２θ±０．２^ｏ２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有することも特徴とし得る。レスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態２は、表２および／または図３によるＸＲＰＤパターンを有することも特徴とする。レスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態２は、１９９℃±５℃の融解温度Ｔ_ｆｕｓを有する。さらに、レスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態２は、図４に示されるＤＳＣサーモグラムを有することを特徴とし得る。

本文書はまた、レスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態２を生成するための方法も開示し、該方法は、
ａ）レスベラトロールを、ピペラジンのテトラヒドロフラン溶液などのピペラジンの溶液と混合するステップと、
ｂ）任意選択的に撹拌しながら、テトラヒドロフランなどのさらなる溶媒を、ステップａ）で得られた混合物に添加するステップと、
ｃ）ステップｂ）の溶液を含む容器を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルなどの溶媒を含むさらなる容器内に配置するステップであって、容器の溶液およびさらなる容器の溶媒が、互いに分離されたままである、ステップと、
ｄ）さらなる容器を閉めるステップと、
ｅ）ステップｄ）のさらなる容器を、約７〜約１４日間、例えば約１０日間、約２０℃〜約２５℃の範囲内の温度で放置するステップと、
ｆ）任意選択的に、さらなる容器から容器を取り出すステップと、
ｇ）ステップｅ）またはステップｆ）の容器に残存する全ての溶媒を蒸発させるステップと、を含む。

ステップａ）で得られたレスベラトロールの濃度は、約４５〜６０ｍｇ／ｍｌ、例えば約５０〜５５ｍｇ／ｍｌ、例えば約５３ｍｇ／ｍｌである。ステップａ）で得られたピペラジンの濃度は、約１０〜３０ｍｇ／ｍｌ、例えば１５〜２５ｍｇ／ｍｌ、例えば約２０ｍｇ／ｍｌである。ステップｂ）において、得られたレスベラトロールの濃度は、約５〜１５ｍｇ／ｍｌ、例えば約８〜１２ｍｇ／ｍｌ、例えば約１０ｍｇ／ｍｌである。ステップｂ）で得られたピペラジンの濃度は、約１０〜３０ｍｇ／ｍｌ、例えば約１５〜２５ｍｇ／ｍｌ、例えば約２０ｍｇ／ｍｌである。

本文書はまた、レスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態２を生成するための方法も開示し、該方法は、
ａ）レスベラトロール、ピペラジン、およびテトラヒドロフランなどの溶媒を含む混合物を、ボールミルでの粉砕などの粉砕に供するステップと、
ｂ）ステップａ）の混合物を乾燥させ、それによりさらなる混合物を得るステップと、
ｃ）任意選択的に、ステップｂ）のさらなる混合物をさらなる粉砕に供するステップと、を含む。

ステップａ）のレスベラトロールとピペラジンとのモル比は、約１：１である。ステップａ）で得られたレスベラトロールの濃度は、典型的には約５００〜７５０ｍｇ／ｍｌである。この方法は、典型的には、２０〜２５℃などの室温で行われる。

本文書はまた、レスベラトロール−ピペラジン共結晶を生成するための、本明細書に開示される方法のいずれかによって得られるか、または得ることができるレスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態２も開示する。

本文書はまた、４．６０、９．１８、１１．３１、１３．１２、１４．７３、１６．９７、２２．９８、および２４．６６^ｏ２θ±０．２^ｏ２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、本明細書で「クルクミン−ピペラジン共結晶、形態１」と呼ばれるクルクミン−ピペラジン共結晶も開示する。クルクミン−ピペラジン共結晶、形態１は、４．６０、９．１８、１１．３１、１２．７７、１３．１２、１４．７３、１５．６３、１６．９７、１９．７７、２２．９８、および２４．６６^ｏ２θ±０．２^ｏ２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有することも特徴とする。クルクミン−ピペラジン共結晶、形態１は、表３および／または図５によるＸＲＰＤパターンを有することも特徴とする。クルクミン−ピペラジン共結晶、形態１は、９４℃±５℃の融解温度Ｔ_ｆｕｓを有する。さらに、クルクミン−ピペラジン共結晶、形態１は、図６に示されるＤＳＣサーモグラムを有することを特徴とし得る。

本文書はまた、本明細書で定義されるクルクミン−ピペラジン共結晶、形態１を生成するための方法も開示し、該方法は、
ａ）
（ｉ）クルクミンのアセトニトリル溶液などのクルクミンの溶液、および
（ｉｉ）ピペラジンのアセトニトリル溶液などのピペラジンの溶液を混合するステップと、
ｂ）ステップａ）で得られた混合物を、約４０℃〜約８０℃の範囲内、例えば約６０℃の温度で、約１分間〜約６０分間、例えば５分間撹拌するステップと、
ｃ）ステップｂ）で得られた混合物を沈殿させ、それにより固相および液相を得るステップと、
ｄ）液相から固相を分離するステップと、
ｅ）固相を乾燥させるステップと、を含む。

ステップａ）（ｉ）のクルクミン溶液中のクルクミンの濃度は、約２０〜３０ｍｇ／ｍｌ、例えば約２５ｍｇ／ｍｌである。ステップａ）（ｉｉ）のピペラジン溶液中のピペラジンの濃度は、約１０〜３０ｍｇ／ｍｌ、例えば約１５〜２５、例えば約２０ｍｇ／ｍｌである。

本文書はまた、クルクミン−ピペラジン共結晶を生成するための、本明細書に開示される方法のいずれかによって得られるか、または得ることができるクルクミン−ピペラジン共結晶、形態１も開示する。

本文書はまた、４．９３、９．４６、９．８５、１３．９８、１７．７７、および２１．４８^ｏ２θ±０．２^ｏ２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、本明細書で「クルクミン−ピペラジン共結晶、形態２」と呼ばれるクルクミン−ピペラジン共結晶も開示する。クルクミン−ピペラジン共結晶、形態２は、４．９３、９．４６、９．８５、１２．１１、１３．９８、１４．４１、１６．４６、１７．７７、２１．２３、および２１．４８^ｏ２θ±０．２^ｏ２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有することも特徴とする。クルクミン−ピペラジン共結晶、形態２は、表４および／または図７によるＸＲＰＤパターンを有することも特徴とする。クルクミン−ピペラジン共結晶、形態２は、８７℃±５℃の融解温度Ｔ_ｆｕｓを有する。さらに、クルクミン−ピペラジン共結晶、形態２は、図８に示されるＤＳＣサーモグラムを有することを特徴とし得る。

本文書はまた、クルクミン−ピペラジン共結晶、形態２を生成するための方法も開示し、該方法は、
ａ）
（ｉ）クルクミンのテトラヒドロフラン溶液などのクルクミンの溶液、および
（ｉｉ）テトラヒドロフランなどのピペラジンの溶液を混合するステップと、
ｂ）ステップａ）で得られた混合物を含む容器を、ヘキサンなどの溶媒を含むさらなる容器内に配置するステップであって、容器の混合物およびさらなる容器の溶媒が、互いに分離されたままである、ステップと、
ｃ）さらなる容器を閉めるステップと、
ｄ）ステップｃ）のさらなる容器を、約７〜約１４日間、例えば１０日間、約２０℃〜約２５℃の範囲内の温度で放置するステップと、
ｅ）任意選択的に、さらなる容器から容器を取り出すステップと、
ｆ）ステップｄ）またはステップｅ）の容器に残存する全ての溶媒を蒸発させるステップと、を含む。

ステップａ）（ｉ）のクルクミン溶液中のクルクミンの濃度は、約２００〜３００ｍｇ／ｍｌ、例えば約２２５〜２７５ｍｇ／ｍｌ、例えば約２５０ｍｇ／ｍｌである。ステップａ）（ｉｉ）のピペラジン溶液中のピペラジンの濃度は、約１０〜３０ｍｇ／ｍｌ、例えば約１５〜２５ｍｇ／ｍｌ、例えば約２０ｍｇ／ｍｌである。クルクミンおよびピペラジンは、ステップａ）において約１：１のモル比で混合される。

本文書はまた、クルクミン−ピペラジン共結晶、形態２を生成するための方法も開示し、該方法は、：
ａ）クルクミン、ピペラジン、およびテトラヒドロフランなどの溶媒の混合物を、ボールミルでの粉砕などの粉砕に供するステップと、
ｂ）ステップａ）の混合物を乾燥させ、それによりさらなる混合物を得るステップと、
ｃ）任意選択的に、ステップｂ）のさらなる混合物をさらなる粉砕に供するステップと、を含む。

ステップａ）のクルクミン溶液中のクルクミンの濃度は、約５００〜７５０ｍｇ／ｍｌである。

本文書はまた、クルクミン−ピペラジン共結晶を生成するための、本明細書に開示される方法のいずれかによって得られるか、または得ることができるクルクミン−ピペラジン共結晶、形態２も対象とする。

本文書はまた、４．２６、１１．８６、１６．７８、２３．４６、および２５．６８^ｏ２θ±０．２^ｏ２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、本明細書で「レスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶」と呼ばれるレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶も開示する。レスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶は、４．２６、１１．８６、１２．６４、１３．２８、１５．６６、１６．０８、１６．７８、１７．６６、２３．４６、および２５．６８^ｏ２θ±０．２^ｏ２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有することも特徴とする。レスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶は、表５および／または図９によるＸＲＰＤパターンを有することも特徴とする。レスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶は、１０５℃±５℃の融解温度Ｔ_ｆｕｓを有する。さらに、レスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶は、図１０に示されるＤＳＣサーモグラムを有することを特徴とし得る。

本文書はまた、レスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶を生成するための方法も開示し、該方法は、
ａ）任意選択的に撹拌しながら、約２０℃〜約２５℃の範囲内の温度などで、
（ｉ）クルクミンのアセトン溶液などのクルクミンの溶液、および
（ｉｉ）レスベラトロールのアセトン溶液などのレスベラトロールの溶液を混合するステップと、
ｂ）任意選択的に撹拌しながら、約２０℃〜約２５℃の範囲内の温度などで、ピペラジンのアセトン溶液などのピペラジンの溶液を、ステップａ）で得られた混合物に添加するステップと、
ｃ）ステップｂ）で得られた混合物を含む容器を、ヘキサンなどの溶媒を含むさらなる容器内に配置するステップであって、容器の混合物およびさらなる容器の溶媒が、互いに分離されたままである、ステップと、
ｄ）さらなる容器を閉めるステップと、
ｅ）ステップｄ）のさらなる容器を、約７〜約１４日間、例えば約１０日間、約２０℃〜約２５℃の範囲内の温度で放置するステップと、
ｆ）任意選択的に、さらなる容器から容器を取り出すステップと、
ｇ）ステップｅ）またはステップｆ）の容器に残存する全ての溶媒を蒸発させるステップと、を含む。

ステップａ）（ｉ）のクルクミン溶液中のクルクミンの濃度は、約４０〜６０ｍｇ／ｍｌ、例えば約４５〜５５ｍｇ／ｍｌ、例えば約５０ｍｇ／ｍｌである。ステップａ）（ｉｉ）のレスベラトロール溶液中のレスベラトロールの濃度は、約１１０〜１４０ｍｇ／ｍｌ、例えば約１２０〜１３０ｍｇ／ｍｌ、例えば約１２５ｍｇ／ｍｌである。ステップｂ）のピペラジン溶液中のピペラジンの濃度は、約１０〜３０ｍｇ／ｍｌ、例えば約１５〜２５ｍｇ／ｍｌ、例えば約２０ｍｇ／ｍｌである。ステップｂ）で得られたレスベラトロール：ピペラジン：クルクミンのモル比は、約１：１：１である。

本文書はまた、本明細書に開示される方法によって得られるか、または得ることができるレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶も開示する。

^ｏ２θ値により本文書の共結晶を同定する代わりに、それらは、対応するｄ［Ａ］値、±０．０５ Ａによっても同定され得る。１Ａは０．１ｎｍに対応する。

共結晶の医学的および非医学的使用
本文書に開示される共結晶は、食品または飼料組成物に使用することができる。したがって、本文書はまた、本明細書で定義されるレスベラトロール−ピペラジン、クルクミン−ピペラジン、および／またはレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶を含む、健康補助食品、食品もしくは飼料組成物、または食品もしくは飼料添加物などの組成物も対象とする。

レスベラトロール−ピペラジン、クルクミン−ピペラジン、および／またはレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶もまた、薬剤として使用され得る。したがって、本文書は、薬剤として使用するための、本明細書で定義されるレスベラトロール−ピペラジン、クルクミン−ピペラジン、および／またはレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶も対象とする。

本文書はまた、皮膚癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、乳癌、肝臓癌、心臓疾患、動脈硬化症、高血圧、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、クローン病、炎症性腸疾患、自己免疫性炎症性疾患、精神障害、潰瘍性大腸炎、回腸炎、ブタ腸症、増殖性出血性腸症、および／または炎症の治療および／または予防に使用するための、本明細書に開示されるレスベラトロール−ピペラジンおよび／またはレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶も対象とする。

本文書はまた、皮膚癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、乳癌、肝臓癌、心臓疾患、動脈硬化症、高血圧、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、クローン病、炎症性腸疾患、自己免疫性炎症性疾患、精神障害、潰瘍性大腸炎、回腸炎、ブタ腸症、増殖性出血性腸症、および／または炎症の治療および／または予防のための薬剤の調製のための、本明細書に開示されるレスベラトロール−ピペラジンおよび／またはレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶の使用も対象とする。

本文書はまた、皮膚癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、乳癌、肝臓癌、心臓疾患、動脈硬化症、高血圧、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、クローン病、炎症性腸疾患、自己免疫性炎症性疾患、精神障害、潰瘍性大腸炎、回腸炎、ブタ腸症、増殖性出血性腸症、および／または炎症を治療および／または予防するための方法も対象とし、これには、それを必要とする対象に、薬学的に許容される量の、本明細書に開示されるレスベラトロール−ピペラジンおよび／またはレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶を投与することが含まれる。

本文書はさらに、変形性関節症、前立腺癌、結腸癌、皮膚癌、乳癌、動脈硬化症、消化器系の病気、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、自己免疫性炎症性疾患、認知症、および／またはメタボリックシンドロームの治療および／または予防に使用するための、本明細書に開示されるクルクミン−ピペラジンおよび／またはレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶も対象とする。

本文書はまた、変形性関節症、前立腺癌、結腸癌、皮膚癌、乳癌、動脈硬化症、消化器系の病気、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、自己免疫性炎症性疾患、認知症、および／またはメタボリックシンドロームの治療および／または予防のための薬剤の調製のための、本明細書に開示されるクルクミン−ピペラジンおよび／またはレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶の使用も対象とする。

本文書はまた、変形性関節症、前立腺癌、結腸癌、皮膚癌、乳癌、動脈硬化症、消化器系の病気、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、自己免疫性炎症性疾患、認知症、および／またはメタボリックシンドロームを治療および／または予防するための方法も開示し、これには、それを必要とする対象に、薬学的に許容される量の、本明細書に開示されるクルクミン−ピペラジンおよび／またはレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶を投与することが含まれる。

本文書はまた、皮膚癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、乳癌、肝臓癌、心臓疾患、動脈硬化症、高血圧、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、クローン病、炎症性腸疾患、自己免疫性炎症性疾患、精神障害、潰瘍性大腸炎、回腸炎、ブタ腸症、増殖性出血性腸症、炎症、変形性関節症、動脈硬化症、消化器系の病気、認知症、および／またはメタボリックシンドロームの治療および／または予防に使用するための、本明細書に開示されるレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶も対象とする。

本文書はさらに、皮膚癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、乳癌、肝臓癌、心臓疾患、動脈硬化症、高血圧、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、クローン病、炎症性腸疾患、自己免疫性炎症性疾患、精神障害、潰瘍性大腸炎、回腸炎、ブタ腸症、増殖性出血性腸症、炎症、変形性関節症、動脈硬化症、消化器系の病気、認知症、および／またはメタボリックシンドロームの治療および／または予防のための薬剤の調製に使用するための、本明細書に開示されるレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶の使用を対象とする。

皮膚癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、乳癌、肝臓癌、心臓疾患、動脈硬化症、高血圧、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、クローン病、炎症性腸疾患、自己免疫性炎症性疾患、精神障害、潰瘍性大腸炎、回腸炎、ブタ腸症、増殖性出血性腸症、炎症、変形性関節症、動脈硬化症、消化器系の病気、認知症、および／またはメタボリックシンドロームを治療および／または予防するための方法も本明細書で開示され、これには、それを必要とする対象に、薬学的に許容される量の、本明細書に開示されるレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶を投与することが含まれる。

本文書はまた、ブタおよび／または家禽などの家畜などの回腸炎および／または細菌感染の治療および／または予防に使用するための、本明細書に開示されるレスベラトロール−ピペラジン、クルクミン−ピペラジン、および／またはレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶も開示する。

本文書はまた、ブタおよび／または家禽などの家畜などの回腸炎および／または細菌感染の治療および／または予防のための薬剤の調製のための、本明細書で定義されるレスベラトロール−ピペラジン、クルクミン−ピペラジン、および／またはレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶の使用も開示する。

本文書は、ブタおよび／または家禽などの家畜などの回腸炎および／または細菌感染を治療および／または予防するための方法も開示し、これには、それを必要とする対象に、薬学的に許容される量の、本明細書で定義されるレスベラトロール−ピペラジン、クルクミン−ピペラジン、および／またはレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶を投与することが含まれる。

本明細書に開示される医学的または非医学的目的で使用される場合のレスベラトロール−ピペラジン、クルクミン−ピペラジン、およびレスベラトロール−クルクミン−ピペラジン共結晶の用量は、活性レスベラトロールおよび／またはクルクミン物質の用量が治療／予防されるそれぞれの状態またはそれぞれの目的を治療および／もしくは予防するために一般的に使用されるのと同じ用量である。

本明細書に開示されるレスベラトロール−ピペラジン、クルクミン−ピペラジン、および／またはレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶は、ブタまたは家禽などの家畜に好適に経口投与される。共結晶は、粉末などの固体形態で、または水などの好適な液体に溶解した後の液体形態で経口投与することができる。共結晶は、例えば、食品または飼料に添加するか、飲料水に溶解することができる。したがって、本文書は、本明細書に開示されるレスベラトロール−ピペラジン、クルクミン−ピペラジン、および／またはレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶の、食品もしくは飼料補助食品、および／または食品もしくは飼料添加物としての使用も開示する。

本明細書に開示されるレスベラトロール−ピペラジン、クルクミン−ピペラジン、および／またはレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶が、ブタまたは家禽などの家畜に経口投与される場合、それが投与される動物の成長を増大させ、かつ／またはその健康を改善することができる。理論に拘束されることを望むものではないが、これは、本明細書の他の箇所で開示されているように、レスベラトロールおよびクルクミンが腸の健康に及ぼす有益な作用によるものであり得る。そのようなプラスの作用には、抗菌作用および／または腸内細菌叢の安定化が含まれる。

レスベラトロールおよびクルクミンは、例えば、ブタおよび家禽などの家畜における離乳に関連する問題を治療および／または予防することも既知である。したがって、本明細書に開示されるレスベラトロール−ピペラジン、クルクミン−ピペラジン、および／またはレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶は、このような種類類の問題を治療および／または予防するために対象に投与され得る。

したがって、本文書はまた、ブタおよび／または家禽などの家畜における離乳問題などの離乳問題を治療および／または予防するための、本明細書で定義されるレスベラトロール−ピペラジン共結晶、クルクミン−ピペラジン共結晶、および／またはレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶の使用も開示する。

したがって、本文書はまた、ブタおよび／または家禽などの家畜における離乳問題などの離乳問題の治療および／または予防に使用するための、本明細書で定義されるレスベラトロール−ピペラジン共結晶、クルクミン−ピペラジン共結晶、および／またはレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶も開示する。

したがって、本文書はまた、ブタおよび／または家禽などの家畜における離乳問題などの離乳問題の治療および／または予防のための薬剤の調製のための、本明細書で定義されるレスベラトロール−ピペラジン、クルクミン−ピペラジン、および／またはレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶の使用も開示する。

したがって、本文書はまた、ブタおよび／または家禽などの家畜における離乳問題などの離乳問題を治療および／または予防するための方法も開示し、これには、それを必要とする対象に、薬学的に許容される量の本明細書のレスベラトロール−ピペラジン、クルクミン−ピペラジン、および／またはレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶を投与することが含まれる。

本発明は、特許請求の範囲に記載の本発明の範囲を限定しない以下の実施例においてさらに説明される。

実験項
クルクミン、レスベラトロール、およびピペラジンの共結晶の調製
全ての共結晶は、１：１（レスベラトロール−ピペラジンおよびクルクミン−ピペラジン結晶の場合）または１：１：１（レスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶の場合）の共結晶化される分子の開始モル比で調製された。

１Ｈ ＮＭＲデータは、生成された共結晶も全て、化合物の比率が１：１であること（レスベラトロール−ピペラジンおよびクルクミン−ピペラジン結晶の場合）を支持した。

分析方法
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
高速ＬｙｎｘＥｙｅ検出器およびＸ線源（ＣｕＫα放射線、λ＝１．５４１８、４０ｋＶ、４０ｍＡ）としてＣｕアノードを備えるＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ回折計を使用して、Ｘ線粉末回折パターンを得た。バックグラウンド除去または曲線の平滑化は、ＸＲＰＤパターンに適用されなかった。

ピークの相対強度は、試験中の試料の配向、ならびに使用する機器の種類および設定によって異なる可能性があるため、本明細書に含まれるＸＲＰＤトレースの強度は例示であり、絶対比較に使用されることは意図されない。

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
溶融特性は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムから得られ、窒素流下（８０ｍｌ／分）で、ＤＳＣ ８２３ｅ熱量計（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ ＧｍｂＨ．Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で記録された。試料を、穴を開けた４０μｌのアルミニウム皿中で、１０°Ｃ／分の一定の加熱速度で加熱した。

溶解速度の決定
インサイツ溶解実験は、μＤＩＳＳ Ｐｒｏｆｉｌｅｒ装置（ｐＩＯＮ Ｉｎｃ．，ＭＡ，ＵＳＡ）を用いて行われた。このシステムは、反応容器（２０ｍｌシンチレーションバイアル）に直接配置された光ファイバＵＶプローブに接続された積分形ダイオードアレイ分光光度計（ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ｄｉｏｄｅ ａｒｒａｙ ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ）からなり、溶液をろ過せずに濃度を時間の関数として測定する。溶解速度の測定は、それぞれ、レスベラトロールおよびクルクミンのＵＶ検出に最適な２２０ｎｍおよび２７０ｎｍで行われた。溶解媒体（水、緩衝液ｐＨ＝４、ｐＨ＝６）中の化合物の濃度は、標準曲線を用いて計算された。

実施例１：レスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態１
実験プロトコル−全てがレスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態１をもたらす
Ａ）溶液からの結晶化、代替案１
磁気撹拌しながら（６００〜１０００ＲＰＭ）、２５ｍｇのレスベラトロールを、室温（ＲＴ、２２〜２５℃）で２００μｌのアセトンに分注した。次に、２０ｍｇのピペラジン／ｍｌアセトン濃度のアセトン中の４７０μｌのピペラジンの溶液を添加した。１８００μｌのアセトンを添加することにより混合物をさらに希釈し、続いて１５〜２０分間磁気撹拌しながら（６００〜１０００ＲＰＭ）、４０℃で加熱した。得られた懸濁液をＲＴで一晩沈殿させ、次いで上清から分離し、周囲条件で乾燥させた。

Ｂ）溶液からの結晶化、代替案２
磁気撹拌しながら（６００〜１０００ＲＰＭ）、２５ｍｇのレスベラトロールを、室温（ＲＴ、２２〜２５℃）で２００μｌのエタノールに分注した。次に、４００ｍｇのピペラジン／ｍｌ ＥｔＯＨ濃度のエタノール中２４μｌのピペラジンの溶液を添加した。追加の１００μｌのエタノールを、磁気撹拌しながら（６００〜１０００ＲＰＭ）添加して、完全に溶解させた。上記の溶液を含む４ｍｌのガラスバイアルを、１９５０μｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）を含む２０ｍｌのガラスバイアルに開けて挿入した。その後、２０ｍｌのバイアルを閉じ、ＲＴで１０日間保持した。次いで、２０ｍｌのバイアルを開け、４ｍｌのバイアルを取り出し、ＲＴで開いたままにして、溶媒を完全に蒸発させた。

Ｃ）粉砕方法
２０ｍｇのレスベラトロールおよび７．６２ｍｇのピペラジンを、４０μｌのエタノールと共にボールミル反応器に添加し、続いて３０Ｈｚの振動数で１２０分間粉砕した。得られた混合物を、周囲条件で１２時間乾燥させ、次いでそれを回収し、穏やかな手動粉砕により均質化した。

Ｄ）粉砕方法の規模拡大、４００ｍｇ
粉砕方法の規模を拡大することができるかも試験した。したがって、この方法の出発材料として４００ｍｇのレスベラトロール、および１５１〜１５２ｍｇの量のピペラジンを使用した。調製中の他の条件は同じであった。

Ｅ）粉砕方法による最大１００ｇのバッチの合成
等モル量のレスベラトロール（ＲＥＳＶ）およびピペラジン（ＰＩＰ）を計量し、約０．５Ｌの遊星ボールミルスチール容器に添加した。次いでエタノールを添加した。反応混合物を、０．５〜４時間の範囲の異なる期間、３５０ＲＰＭおよび２０℃で撹拌した。正確な使用量を表６に示す。ＥｔＯＨとＲＥＳＶとの比率は、０．６〜１．４ｍｌ／ｇの間で変動した。

Ｆ）粉砕方法による６００ｇのバッチの合成
等モル量のレスベラトロール（ＲＥＳＶ）およびピペラジン（ＰＩＰ）を計量し、交差位置にステンレススチールナイフを備える約２５Ｌのミキサーミルのスチール容器に添加した。次いでエタノールを添加した（０．９８ｍｌ／ｇ）。反応混合物（６００ｇ投入）を７５０ＲＰＭで１時間撹拌した。試料を取り出し、ＸＲＰＤで分析した（図１２を参照）

Ｇ）溶融方法
少量の等モル量のレスベラトロール（１．８８ｍｇ）およびピペラジン（０．７８ｍｇ）を、
ＤＳＣ分析と同様に、穴を開けた４０μｌのアルミニウム皿中で、１０°Ｃ／分の一定の加熱速度で加熱した。

結果は、レスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態１が等モル量の乾燥構成成分を溶融することによって得られることを示した（図１７）。

レスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態１の特徴付け
図１ａは、レスベラトロールピペラジン、形態１の共結晶のＸ線粉末回折パターンを示す。図１ｂは、レスベラトロールピペラジン、形態１の共結晶の、上記Ｄ）の規模を拡大した粉砕方法で調製されたレスベラトロールピペラジン、形態１の共結晶とのＸＲＰＤパターンのオーバーレイを示す。この図からわかるように、パターンは同じである。したがって、粉砕方法が大量のレスベラトロール−ピペラジン、形態１の共結晶を調製するための成功した方法であることがそれにより示された。図２は、レスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態１のＤＳＣサーモグラムを示す。

表１．レスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態１のＸ線粉末反射（最大３３^ｏ ２θ）および強度（正規化）。値２θ［^ｏ］は回折角度を度で表し、値ｄ［Ａ］は格子面間の指定された距離をＡで表す。

Ｘ線粉末回折図におけるレスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態１の特に特徴的なピークは、ｄ＝１９．６９±０．０５Ａ、ｄ＝６．６４±０．０５Ａ、ｄ＝５．２２±０．０５Ａ、ｄ＝４．７０±０．０５Ａ、ｄ＝４．６３±０．０５Ａ、ｄ＝３．８９±０．０５Ａであることが分かった。

レスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態１は、Ｄ ＳＣを使用する熱分析中に発生したＴ_ｆｕｓ（開始）＝２０１℃±５℃の融解温度を特徴とすることが分かった。レスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態１は、加速条件下（少なくとも１週間、４０℃、相対湿度７５％）での保存で物理的に安定であることが示された。さらに、それは、レスベラトロールと比較して、ｐＨ＝４およびｐＨ＝６での水溶解度が増加したことを示した（レスベラトロールの場合の３０マイクログラム／ｍｌに対して、共結晶では６５〜１００マイクログラム／ｍｌの範囲）。薬物および栄養素は主に小腸で吸収されるため、この違いは、対象への投与後のレスベラトロールの腸管吸収プロファイルに非常に関連している。小腸は、十二指腸、空腸、および回腸で構成されている。ヒトでは、ｐＨは、胃内の高酸性から十二指腸の約ｐＨ ６に急速に変化する。ｐＨは、小腸において、回腸末端部のｐＨ ６〜約ｐＨ ７．４まで徐々に増加する。したがって、これらのより高いｐＨ値で経口投与された物質の溶解度の増加は、小腸におけるその吸収プロファイルにとって非常に重要なものである。

レスベラトロールおよびレスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態１の溶解度および溶解速度
ｐＨ ６でのレスベラトロールおよびレスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態１の溶解
検量線は、８／２（ｖｏｌ／ｖｏｌ）のエタノールと水との混合液で得られた。レスベラトロールおよびレスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態１の原液は、それぞれ１０ｍｇ／ｍｌに調製された。較正は、２０ｍｌの容量で行われた。

溶解は、ｐＨ６の２５ｍＭのリン酸緩衝液（Ｎａ_２ＨＰＯ_４／ＫＨ_２ＰＯ_４）で、それぞれ、１ｍｇ／ｍｌのレスベラトロールおよびレスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態１の濃度で行われた。２０ｍｇの量の各化合物を、２０ｍｌの容量の緩衝液に分注した。プロセスを９０分間監視した。対応する結果を図１３に示す。

ｐＨ４でのレスベラトロールおよびレスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態１の溶解
較正は、８／２（ｖｏｌ／ｖｏｌ）および最終濃度２５ｍＭの酢酸ナトリウムのエタノールと酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．０）との混合液で行った。レスベラトロールおよびレスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態１の原液は、それぞれ、溶媒混合液中１０ｍｇ／ｍｌに調製された。較正は、２０ｍｌの容量で行われた。

溶解は、ｐＨ４．０の２５ｍＭの酢酸ナトリウム緩衝液で、それぞれ１ｍｇ／ｍｌのレスベラトロールおよびレスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態１（ＲＰ１）の濃度で行われた。２０ｍｇの量の化合物を、２０ｍｌの容量の緩衝液に分注した。プロセスを９０分間監視した。対応する結果を図１４に示す。

結果は、レスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態１（ｐＨ ４での溶解度）がレスベラトロールの３倍高いことを示す。ｐＨ４緩衝液は、ｐＨ６緩衝液の場合よりも溶液中で形態１をより長く維持するように思われる（それぞれ図１４および図１３）。

実施例２：レスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態２
実験プロトコル− −全てがレスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態２をもたらす
Ａ）溶液からの結晶化
２５ｍｇのレスベラトロールを、室温（ＲＴ、２２〜２５℃）で、２０ｍｇのピペラジン／ｍｌテトラヒドロフラン濃度のＴＨＦ中の４７０μｌのピペラジンの溶液と混合した。追加の１９００μｌのＴＨＦを、ＲＴで磁気撹拌しながら（６００〜１０００ＲＰＭ）添加して、完全に溶解させた。上記の溶液を含む４ｍｌのガラスバイアルを、５ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）を含む２０ｍｌのガラスバイアルに開けて挿入した。その後、２０ｍｌのバイアルを閉じ、ＲＴで１０日間保持した。次いで、２０ｍｌのバイアルを開け、４ｍｌのバイアルを取り出し、ＲＴで開いたままにして、溶媒を完全に蒸発させた。

Ｂ）粉砕方法
２０ｍｇのレスベラトロールおよび７．６２ｍｇのピペラジンを、４０μｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）と共にボールミル反応器に添加し、続いて３０Ｈｚの振動数で１２０分間粉砕した。得られた混合物を、周囲条件で１２時間乾燥させ、その後それを回収し、穏やかな手動粉砕により均質化した。

レスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態２の特徴付け
図３は、レスベラトロールピペラジン共結晶、形態２のＸ線粉末回折パターンを示す。図４は、レスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態２のＤＳＣサーモグラムを示す。

表２．レスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態２のＸ線粉末反射（最大３３^ｏ ２θ）および強度（正規化）。値２θ［^ｏ］は回折角度を度で表し、値ｄ［Ａ］は格子面間の指定された距離をＡで表す。

Ｘ線粉末回折図における特に特徴的なピークは、ｄ＝１５．０３±０．０５ Ａ、ｄ＝６．９４±０．０５ Ａ、ｄ＝５．０８±０．０５ Ａ、ｄ＝５．０１±０．０５ Ａ、ｄ＝４．３２±０．０５ Ａ、ｄ＝４．１６±０．０５ Ａであることが分かった。

レスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態２は、ＤＳＣを使用する熱分析中に発生したＴ_ｆｕｓ（開始）＝１９９ ℃±５℃の融解温度を特徴とすることが分かった。

さらに、ＤＳＣサーモグラムは、約１００℃で観測された広範で弱い吸熱信号を特徴とすることが分かり、溶媒の損失を示す。

実施例３：クルクミン−ピペラジン共結晶、形態１
Ａ）溶液からの結晶化
２５ｍｇのクルクミンを、磁気撹拌しながら（１０００ＲＰＭ）６０℃で、１０００μｌのアセトニトリルに溶解した。次に、２０ｍｇのピペラジン／ｍｌアセトニトリル濃度のアセトニトリル中の２９０μｌのピペラジンの溶液を添加した。６０℃で短時間（最大５分）撹拌した後、混合物を室温（ＲＴ）で一晩沈殿させた。得られた沈殿物を上清から分離し、周囲条件で乾燥させた。

クルクミン−ピペラジン共結晶、形態１の特徴付け
図５は、クルクミン−ピペラジン共結晶、形態１のＸ線粉末回折パターンを示す。図６は、クルクミン−ピペラジン共結晶、形態１のＤＳＣサーモグラムを示す。

Ｘ線粉末回折図における特に特徴的なピークは、ｄ＝１９．１８±０．０５ Ａ、ｄ＝９．６３±０．０５ Ａ、ｄ＝７．８２±０．０５ Ａ、ｄ＝６．７４±０．０５ Ａ、ｄ＝６．０１±０．０５ Ａ、ｄ＝５．２２±０．０５ Ａ、ｄ＝３．８７±０．０５ Ａ、ｄ＝３．６１±０．０５ Ａであることが分かった。

クルクミン−ピペラジン共結晶、形態１は、Ｄ ＳＣを使用する熱分析中に発生したＴ_ｆｕｓ（開始）＝９４℃±５℃の融解温度を特徴とすることが分かった。

クルクミン−ピペラジン共結晶、形態１は、加速条件下（少なくとも１週間、４０℃、相対湿度７５％）での保存で物理的に安定であることが分かった。さらに、それは、クルクミンと比較して、水溶解度が増加したことを示した（等量の粉末を水に懸濁したときの目視観察では、クルクミンは表面上に浮いており、水は変色しなかったが、共結晶は溶液に入り、水は暗色になった）。

表３．クルクミン−ピペラジン共結晶、形態１のＸ線粉末反射（最大３３^ｏ ２θ）および強度（正規化）。値２θ［^ｏ］は回折角度を度で表し、値ｄ［Ａ］は格子面間の指定された距離をＡで表す。

実施例４：クルクミン−ピペラジン共結晶、形態２
実験プロトコル−どちらもクルクミン−ピペラジン共結晶−形態２をもたらす
Ａ）溶液からの結晶化
磁気撹拌しながら（６００〜１０００ＲＰＭ）、２５ｍｇのクルクミンを、室温（ＲＴ、２２〜２５℃）で１００μｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した。次に、２０ｍｇのピペラジン／ｍｌ ＴＨＦ濃度のＴＨＦ中の２９０μｌのピペラジン溶液を添加した。上記の溶液を含む４ｍｌのガラスバイアルを、１５００μｌのヘキサンを含む２０ｍｌのガラスバイアルに開けて挿入した。その後、２０ｍｌのバイアルを閉じ、ＲＴで１０日間保持した。次いで、２０ｍｌのバイアルを開け、４ｍｌのバイアルを取り出し、ＲＴで開いたままにして、溶媒を完全に蒸発させた。

Ｂ）粉砕方法
３０ｍｇのクルクミンおよび７．１ｍｇのピペラジンを、４０μｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）と共にボールミル反応器に添加し、続いて３０Ｈｚの振動数で１２０分間粉砕した。得られた混合物を、周囲条件で１２時間乾燥させ、次いでそれを回収し、穏やかな手動粉砕により均質化した。

クルクミン−ピペラジン共結晶、形態２の特徴付け
図７は、クルクミン−ピペラジン共結晶、形態２のＸ線粉末回折パターンを示す。図８は、クルクミン−ピペラジン共結晶、形態２のＤＳＣサーモグラムを示す。

Ｘ線粉末回折図における特に特徴的なピークは、ｄ＝１７．９０±０．０５ Ａ、ｄ＝９．３５±０．０５ Ａ、ｄ＝８．９７±０．０５ Ａ、ｄ＝６．３３±０．０５ Ａ、ｄ＝４．９９±０．０５ Ａ、ｄ＝４．１３±０．０５ Ａであることが分かった。

クルクミン−ピペラジン共結晶、形態２は、ＤＳＣを使用する熱分析中に発生したＴ_ｆｕｓ（開始）＝８７℃±５℃の融解温度を特徴とすることが分かった。

表４．クルクミン−ピペラジン共結晶、形態２のＸ線粉末反射（最大３３^ｏ ２θ）および強度（正規化）。値２θ［^ｏ］は回折角度を度で表し、値ｄ［Ａ］は格子面間の指定された距離をＡで表す。

クルクミンおよびクルクミン−ピペラジン共結晶、
形態２（ＣＰ２）の溶解度および溶解速度
較正は、４／６（ｖｏｌ／ｖｏｌ）のテトラヒドロフランと水との混合液で行われた。クルクミンおよびクルクミン−ピペラジン共結晶、形態２の原液は、それぞれ、ＴＨＦ／水（４／６）中１０ｍｇ／ｍｌに調製された。較正は、１、２、５、１０、２０、４０、６０マイクログラム／ｍｌで、２０ｍｌの容量で行われた。

溶解は、水中で、それぞれ１ｍｇ／ｍｌのクルクミンおよびクルクミン−ピペラジン共結晶、形態２の濃度で行われた。２０ｍｇの量の化合物を、２０ｍｌの水に分注した。プロセスを１２０分間監視した。対応する結果を図１５に示す。

クルクミン−ピペラジン共結晶、形態２は、クルクミン（水に実質的に不溶性である、図１６）と比較して溶解度が大幅に増加する。ＣＰ２の溶解度は、おそらくクルクミンおよびピペラジンにおけるＣＰ２の部分的な解離により、時間と共に徐々に減少するように思われる（図１５）。

実施例５：レスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶
実験プロトコル−レスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶（単一形態として）
２つの分離した溶液：５００μｌのアセトン中の２５ｍｇのクルクミンおよび１２４μｌのアセトン中の１５．５ｍｇのレスベラトロールを、室温（ＲＴ、２２〜２５℃）で調製した。２つの溶液を、ＲＴで磁気撹拌しながら（６００〜１０００ＲＰＭ）混合した。次に、２０ｍｇのピペラジン／ｍｌアセトン濃度のアセトン中の２９０μｌのピペラジンの溶液を、ＲＴで撹拌しながら添加した。上記の溶液を含む４ｍｌのガラスバイアルを、３ｍｌのヘキサンを含む２０ｍｌのガラスバイアルに開けて挿入した。その後、２０ｍｌのバイアルを閉じ、ＲＴで７日間保持した。次いで、２０ｍｌのバイアルを開け、４ｍｌのバイアルを取り出し、ＲＴで開いたままにして、溶媒を完全に蒸発させた。

レスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶の特徴付け
図９は、レスベラトロールピペラジン−クルクミン共結晶のＸ線粉末回折パターンを示す。図１０は、レスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶のＤＳＣサーモグラムを示す。

表５．レスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶のＸ線粉末反射（最大３３^ｏ ２θ）および強度（正規化）。値２θ［^ｏ］は回折角度を度で表し、値ｄ［Ａ］は格子面間の指定された距離をＡで表す。

Ｘ線粉末回折図における特に特徴的なピークは、ｄ＝２０．７５±０．０５Ａ、ｄ＝７．４５±０．０５Ａ、ｄ＝５．２８±０．０５ Ａ、ｄ＝３．７９±０．０５Ａ、ｄ＝３．４７±０．０５Ａであることが分かった。

レスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶は、ＤＳＣを使用する熱分析中に発生したＴ_ｆｕｓ＝１０５℃±５℃の融解温度を特徴とすることが分かった。

図１０のＤＳＣ分析は、この３構成成分共結晶の単一形態を示した。３つの分子：レスベラトロール＋ピペラジン＋クルクミンを含む他の全ての実験は、形態の混合物をもたらした。

本文書に記載される共結晶を生成するための方法は、レスベラトロール、クルクミン、およびピペラジンの比率が、開始モル比で、それぞれレスベラトロール−ピペラジンおよびクルクミンピペラジン共結晶の場合には約１：１、またはレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶の場合には１：１：１に保たれている限り、規模を拡大または縮小することができることを理解されたい。

本発明をその詳細な説明と併せて説明してきたが、前述の説明は例示を意図したものであり、添付の特許請求の範囲の範囲によって定義される本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。他の態様、利点、および変更は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。

反対が明確に記載されていない限り、本明細書に記載される好ましい特徴の各々は、本明細書に記載の他のいずれかおよび全ての好ましい特徴と組み合わせて使用することができる。

Claims (61)

1. ４．４８、１３．３２、１６．９６、１８．８８、１９．１６、および２２．８４^ｏ２θ±０．２^ｏ２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、レスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態１。
2. 表１によるＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１に記載のレスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態１。
3. 表１に示されるＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１または２に記載のレスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態１。
4. ２０１℃±５℃の融解温度Ｔ_ｆｕｓを有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載のレスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態１。
5. 図２に示されるＤＳＣサーモグラムを有することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載のレスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態１。
6. 請求項１〜５のいずれか一項に記載のレスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態１を生成するための方法であって、
   ａ）レスベラトロールをアセトンまたはアセトニトリルに分注するステップと、
   ｂ）アセトンまたはアセトニトリル中のピペラジンを、ステップａ）の分注された前記レスベラトロールに添加し、それによりレスベラトロール−ピペラジン混合物を得るステップと、
   ｃ）任意選択的に、ステップｂ）で得られた前記レスベラトロール−ピペラジン混合物をアセトンまたはアセトニトリルで希釈するステップと、
   ｄ）ステップｂ）またはｃ）で得られた前記レスベラトロール−ピペラジン混合物を、約１０〜３０分間撹拌しながら約３０℃〜約５０℃の範囲内の温度で加熱し、それによりレスベラトロール−ピペラジン懸濁液を得るステップと、
   ｅ）ステップｄ）で得られた前記レスベラトロール−ピペラジン懸濁液を沈殿させるステップと、
   ｆ）ステップｅ）で得られた固相を分離するステップと、
   ｇ）ステップｆ）の分離された前記固相を乾燥させるステップと、を含む、方法。
7. 請求項１〜５のいずれか一項に記載のレスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態１を生成するための方法であって、
   ａ）レスベラトロールをエタノールに分注するステップと、
   ｂ）エタノール中のピペラジンを、ステップａ）の分注された前記レスベラトロールに添加し、それによりレスベラトロール−ピペラジン混合物を得るステップと、
   ｃ）ステップｂ）で得られた前記レスベラトロール−ピペラジン混合物をエタノールで希釈するステップと、
   ｄ）ステップｃ）の前記混合物を含む容器を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルなどの溶媒を含むさらなる容器内に配置するステップであって、前記容器の前記混合物および前記さらなる容器の前記溶媒が、互いに分離されたままである、ステップと、
   ｅ）前記さらなる容器を閉めるステップと、
   ｆ）ステップｅ）の前記さらなる容器を、約７〜約１４日間、例えば約１０日間放置するステップと、
   ｇ）任意選択的に、前記さらなる容器から前記容器を取り出すステップと、
   ｈ）ステップｆ）またはステップｇ）の前記容器に残存する全ての溶媒を蒸発させるステップと、を含む、方法。
8. 請求項１〜５のいずれか一項に記載のレスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態１を生成するための方法であって、
   ａ）レスベラトロール、ピペラジン、およびエタノールなどの溶媒を含む混合物を、ボールミルでの粉砕などの粉砕に供するステップと、
   ｂ）ステップａ）の前記混合物を乾燥させ、それによりさらなる混合物を得るステップと、
   ｃ）任意選択的に、前記さらなる混合物をさらなる粉砕に供するステップと、を含む、方法。
9. 請求項１〜５のいずれか一項に記載のレスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態１を生成するための方法であって、
   ａ）等モル量のレスベラトロールおよびピペラジンを、アルミニウム皿またはホットメルト押出装置などの加熱デバイスに添加するステップと、
   ｂ）前記レスベラトロールおよび前記ピペラジンが溶融して溶融混合物を形成するまで、１００℃以上の温度などで、前記レスベラトロールおよび前記ピペラジンを加熱するステップと、
   ｃ）前記溶融混合物を冷却させるステップと、を含む、方法。
10. 請求項６〜９のいずれか一項に記載の方法によって得られる、または得ることができる、レスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態１。
11. ５．８７、１２．７４、１７．４３、１７．７０、２０．５５、および２１．３２^ｏ２θ±０．２^ｏ２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、レスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態２。
12. 表２によるＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１１に記載のレスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態２。
13. 図３に示されるＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１１または１２に記載のレスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態２。
14. １９９℃±５℃の融解温度Ｔ_ｆｕｓを有することを特徴とする、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載のレスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態２。
15. 図４に示されるＤＳＣサーモグラムを有することを特徴とする、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載のレスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態２。
16. 請求項１１〜１５のいずれか一項に記載のレスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態２を生成するための方法であって、
    ａ）レスベラトロールを、ピペラジンのテトラヒドロフラン溶液などのピペラジンの溶液と混合するステップと、
    ｂ）テトラヒドロフランなどのさらなる溶媒を、ステップａ）で得られた前記混合物に添加するステップと、
    ｃ）ステップｂ）の前記溶液を含む容器を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルなどの溶媒を含むさらなる容器内に配置するステップであって、前記容器の前記溶液および前記さらなる容器の前記溶媒が、互いに分離されたままである、ステップと、
    ｄ）前記さらなる容器を閉めるステップと、
    ｅ）ステップｄ）の前記さらなる容器を、約７〜約１４日間、例えば約１０日間放置するステップと、
    ｆ）任意選択的に、前記さらなる容器から前記容器を取り出すステップと、
    ｇ）ステップｅ）またはステップｆ）の前記容器に残存する全ての溶媒を蒸発させるステップと、を含む、方法。
17. 請求項１１〜１５のいずれか一項に記載のレスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態２を生成するための方法であって、
    ａ）レスベラトロール、ピペラジン、およびテトラヒドロフランなどの溶媒を含む混合物を、ボールミルでの粉砕などの粉砕に供するステップと、
    ｂ）ステップａ）の前記混合物を乾燥させ、それによりさらなる混合物を得るステップと、
    ｃ）任意選択的に、ステップｂ）の前記さらなる混合物をさらなる粉砕に供するステップと、を含む、方法。
18. 請求項１６または１７に記載の方法によって得られる、または得ることができる、レスベラトロール−ピペラジン共結晶、形態２。
19. ４．６０、９．１８、１１．３１、１３．１２、１４．７３、１６．９７、２２．９８、および２４．６６^ｏ２θ±０．２^ｏ２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、クルクミン−ピペラジン共結晶、形態１。
20. 表３によるＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１９に記載のクルクミン−ピペラジン共結晶、形態１。
21. 図５に示されるＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１９または２０に記載のクルクミン−ピペラジン共結晶、形態１。
22. ９４℃±５℃の融解温度Ｔ_ｆｕｓを有することを特徴とする、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載のクルクミン−ピペラジン共結晶、形態１。
23. 図６に示されるＤＳＣサーモグラムを有することを特徴とする、請求項１９〜２２のいずれか一項に記載のクルクミン−ピペラジン共結晶、形態１。
24. 請求項１９〜２３のいずれか一項に記載のクルクミン−ピペラジン共結晶、形態１を生成するための方法であって、
    ａ）
    （ｉ）クルクミンのアセトニトリル溶液などのクルクミンの溶液、および
    （ｉｉ）ピペラジンのアセトニトリル溶液などのピペラジンの溶液を混合するステップと、
    ｂ）ステップａ）で得られた前記混合物を、約４０℃〜約８０℃の範囲内、例えば約６０℃の温度で、約１分間〜約６０分間、例えば５分間撹拌するステップと、
    ｃ）ステップｂ）で得られた前記混合物を沈殿させ、それにより固相および液相を得るステップと、
    ｄ）前記液相から前記固相を分離するステップと、
    ｅ）前記固相を乾燥させるステップと、を含む、方法。
25. 請求項２４に記載の方法によって得られる、または得ることができる、クルクミン−ピペラジン共結晶、形態１。
26. ４．９３、９．４６、９．８５、１３．９８、１７．７７、および２１．４８^ｏ２θ±０．２^ｏ２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、クルクミン−ピペラジン共結晶、形態２。
27. 表４によるＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項２６に記載のクルクミン−ピペラジン共結晶、形態２。
28. 図７に示されるＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項２６および２７に記載のクルクミン−ピペラジン共結晶、形態２。
29. ８７℃±５℃の融解温度Ｔ_ｆｕｓを有することを特徴とする、請求項２６〜２８のいずれか一項に記載のクルクミン−ピペラジン共結晶、形態２。
30. 図８に示されるＤＳＣサーモグラムを有することを特徴とする、請求項２６〜２９のいずれか一項に記載のクルクミン−ピペラジン共結晶、形態２。
31. 請求項２６〜３０のいずれか一項に記載のクルクミン−ピペラジン共結晶、形態２を生成するための方法であって、
    ａ）
    （ｉ）クルクミンのテトラヒドロフラン溶液などのクルクミンの溶液、および
    （ｉｉ）テトラヒドロフランなどのピペラジンの溶液を混合するステップと、
    ｂ）ステップａ）で得られた前記混合物を含む容器を、ヘキサンなどの溶媒を含むさらなる容器内に配置するステップであって、前記容器の前記混合物および前記さらなる容器の前記溶媒が、互いに分離されたままである、ステップと、
    ｃ）前記さらなる容器を閉めるステップと、
    ｄ）ステップｃ）の前記さらなる容器を、約７〜約１４日間、例えば１０日間放置するステップと、
    ｅ）任意選択的に、前記さらなる容器から前記容器を取り出すステップと、
    ｆ）ステップｄ）またはステップｅ）の前記容器に残存する全ての溶媒を蒸発させるステップと、を含む、方法。
32. 請求項２６〜３０のいずれか一項に記載のクルクミン−ピペラジン共結晶、形態２を生成するための方法であって、
    ａ）クルクミン、ピペラジン、およびテトラヒドロフランなどの溶媒の混合物を、ボールミルでの粉砕などの粉砕に供するステップと、
    ｂ）ステップａ）の前記混合物を乾燥させ、それによりさらなる混合物を得るステップと、
    ｃ）任意選択的に、ステップｂ）の前記さらなる混合物をさらなる粉砕に供するステップと、を含む、方法。
33. 請求項３１または３２に記載の方法によって得られる、または得ることができる、クルクミン−ピペラジン共結晶、形態２。
34. ４．２６、１１．８６、１６．７８、２３．４６、および２５．６８^ｏ２θ±０．２^ｏ２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、レスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶。
35. 表５によるＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項３４に記載のレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶。
36. 図９に示されるＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項３４または３５に記載のレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶。
37. １０５℃±５℃の融解温度Ｔ_ｆｕｓを有することを特徴とする、請求項３４〜３６のいずれか一項に記載のレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶。
38. 図１０に示されるＤＳＣサーモグラムを有することを特徴とする、請求項３４〜３７のいずれか一項に記載のレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶。
39. 請求項３４〜３８のいずれか一項に記載のレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶を生成するための方法であって、
    ａ）
    （ｉ）クルクミンのアセトン溶液などのクルクミンの溶液、および
    （ｉｉ）任意選択的に撹拌しながら、レスベラトロールのアセトン溶液などのレスベラトロールの溶液を混合するステップと、
    ｂ）任意選択的に撹拌しながら、ピペラジンのアセトン溶液などのピペラジンの溶液を、ステップａ）で得られた前記混合物に添加するステップと、
    ｃ）ステップｂ）で得られた前記混合物を含む容器を、ヘキサンなどの溶媒を含むさらなる容器内に配置するステップであって、前記容器の前記混合物および前記さらなる容器の前記溶媒が、互いに分離されたままである、ステップと、
    ｄ）前記さらなる容器を閉めるステップと、
    ｅ）ステップｄ）の前記さらなる容器を、約７〜約１４日間、例えば約１０日間させるステップと、
    ｆ）任意選択的に、前記さらなる容器から前記容器を取り出すステップと、
    ｇ）ステップｅ）またはステップｆ）の前記容器に残存する全ての溶媒を蒸発させるステップと、を含む、方法。
40. 請求項３９に記載の方法によって得られる、または得ることができる、レスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶。
41. 請求項１〜５、１０〜１５、および１８のいずれか一項に記載のレスベラトロール−ピペラジン共結晶、請求項１９〜２３、２５〜３０、および３３のいずれか一項に記載のクルクミン−ピペラジン共結晶、ならびに／または請求項３４〜３８および４０のいずれか一項に記載のレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶を含む、健康補助食品、食品もしくは飼料組成物、または食品もしくは飼料添加物などの組成物。
42. 薬剤として使用するための、請求項１〜５、１０〜１５、および１８のいずれか一項に記載のレスベラトロール−ピペラジン共結晶、請求項１９〜２３、２５〜３０、および３３のいずれか一項に記載のクルクミン−ピペラジン共結晶、ならびに／または請求項３４〜３８および４０のいずれか一項に記載のレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶。
43. 皮膚癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、乳癌、肝臓癌、心臓疾患、動脈硬化症、高血圧、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、クローン病、炎症性腸疾患、自己免疫性炎症性疾患、精神障害、潰瘍性大腸炎、回腸炎、ブタ腸症、増殖性出血性腸症、および／または炎症の治療および／または予防に使用するための、請求項１〜５、１０〜１５、および１８のいずれか一項に記載のレスベラトロール−ピペラジン共結晶、ならびに／または請求項３４〜３８および４０のいずれか一項に記載のレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶。
44. 皮膚癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、乳癌、肝臓癌、心臓疾患、動脈硬化症、高血圧、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、クローン病、炎症性腸疾患、自己免疫性炎症性疾患、精神障害、潰瘍性大腸炎、回腸炎、ブタ腸症、増殖性出血性腸症、および／または炎症の治療および／または予防のための薬剤の調製のための、請求項１〜５、１０〜１５、および１８のいずれか一項に記載のレスベラトロール−ピペラジン共結晶、ならびに／または請求項３４〜３８および４０のいずれか一項に記載のレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶の使用。
45. 皮膚癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、乳癌、肝臓癌、心臓疾患、動脈硬化症、高血圧、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、クローン病、炎症性腸疾患、自己免疫性炎症性疾患、精神障害、潰瘍性大腸炎、回腸炎、ブタ腸症、増殖性出血性腸症、および／または炎症を治療および／または予防するための方法であって、それを必要とする対象に、薬学的に許容される量の、請求項１〜５、１０〜１５、および１８のいずれか一項に記載のレスベラトロール−ピペラジン共結晶、ならびに／または請求項３４〜３８および４０のいずれか一項に記載のレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶を投与することを含む、方法。
46. 変形性関節症、前立腺癌、結腸癌、皮膚癌、乳癌、動脈硬化症、消化器系の病気、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、自己免疫性炎症性疾患、認知症、および／またはメタボリックシンドロームの治療および／または予防に使用するための、請求項１９〜２３、２５〜３０、および３３のいずれか一項に記載のクルクミン−ピペラジン共結晶、ならびに／または請求項３４〜３８および４０のいずれか一項に記載のレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶。
47. 変形性関節症、前立腺癌、結腸癌、皮膚癌、乳癌、動脈硬化症、消化器系の病気、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、自己免疫性炎症性疾患、認知症、および／またはメタボリックシンドロームの治療および／または予防のための薬剤の調製のための、請求項１９〜２３、２５〜３０、および３３のいずれか一項に記載のクルクミン−ピペラジン共結晶、ならびに／または請求項３４〜３８および４０のいずれか一項に記載のレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶の使用。
48. 変形性関節症、前立腺癌、結腸癌、皮膚癌、乳癌、動脈硬化症、消化器系の病気、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、自己免疫性炎症性疾患、認知症、および／またはメタボリックシンドロームを治療および／または予防するための方法であって、それを必要とする対象に、薬学的に許容される量の、請求項１９〜２３、２５〜３０、および３３のいずれか一項に記載のクルクミン−ピペラジン共結晶、ならびに／または請求項３４〜３８および４０のいずれか一項に記載のレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶を投与することを含む、方法。
49. 皮膚癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、乳癌、肝臓癌、心臓疾患、動脈硬化症、高血圧、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、クローン病、炎症性腸疾患、自己免疫性炎症性疾患、精神障害、潰瘍性大腸炎、回腸炎、ブタ腸症、増殖性出血性腸症、炎症、変形性関節症、動脈硬化症、消化器系の病気、認知症、および／またはメタボリックシンドロームの治療および／または予防に使用するための、請求項３４〜３８および４０のいずれか一項に記載のレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶。
50. 皮膚癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、乳癌、肝臓癌、心臓疾患、動脈硬化症、高血圧、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、クローン病、炎症性腸疾患、自己免疫性炎症性疾患、精神障害、潰瘍性大腸炎、回腸炎、ブタ腸症、増殖性出血性腸症、炎症、変形性関節症、動脈硬化症、消化器系の病気、認知症、および／またはメタボリックシンドロームの治療および／または予防のための薬剤の調製のための、請求項３４〜３８および４０のいずれか一項に記載のレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶の使用。
51. 皮膚癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、乳癌、肝臓癌、心臓疾患、動脈硬化症、高血圧、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、クローン病、炎症性腸疾患、自己免疫性炎症性疾患、精神障害、潰瘍性大腸炎、回腸炎、ブタ腸症、増殖性出血性腸症、炎症、変形性関節症、動脈硬化症、消化器系の病気、認知症、および／またはメタボリックシンドロームを治療および／または予防するための方法であって、それを必要とする対象に、薬学的に許容される量の、請求項３４〜３８および４０のいずれか一項に記載のレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶を投与することを含む、方法。
52. ブタおよび／または家禽などの家畜などの回腸炎および／または細菌感染の治療および／または予防に使用するための、請求項１〜５、１０〜１５、および１８のいずれか一項に記載のレスベラトロール−ピペラジン共結晶、請求項１９〜２３、２５〜３０、および３３のいずれか一項に記載のクルクミン−ピペラジン共結晶、ならびに／または請求項３４〜３８および４０のいずれか一項に記載のレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶。
53. ブタおよび／または家禽などの家畜などの回腸炎および／または細菌感染の治療および／または予防のための薬剤の調製のための、請求項１〜５、１０〜１５、および１８のいずれか一項に記載のレスベラトロール−ピペラジン共結晶、請求項１９〜２３、２５〜３０、および３３のいずれか一項に記載のクルクミン−ピペラジン共結晶、ならびに／または請求項３４〜３８および４０のいずれか一項に記載のレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶の使用。
54. ブタおよび／または家禽などの家畜などの回腸炎および／または細菌感染を治療および／または予防するための方法であって、それを必要とする対象に、薬学的に許容される量の、請求項１〜５、１０〜１５、および１８のいずれか一項に記載のレスベラトロール−ピペラジン共結晶、請求項１９〜２３、２５〜３０、および３３のいずれか一項に記載のクルクミン−ピペラジン共結晶、ならびに／または請求項３４〜３８および４０のいずれか一項に記載のレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶を投与することを含む、方法。
55. 食品もしくは飼料補助食品および／または食品もしくは飼料添加物としての、請求項１〜５、１０〜１５、および１８のいずれか一項に記載のレスベラトロール−ピペラジン共結晶、請求項１９〜２３、２５〜３０、および３３のいずれか一項に記載のクルクミン−ピペラジン共結晶、ならびに／または請求項３４〜３８および４０のいずれか一項に記載のレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶の使用。
56. ブタおよび／または家禽などの家畜などの成長を増大させるための、請求項１〜５、１０〜１５、および１８のいずれか一項に記載のレスベラトロール−ピペラジン共結晶、請求項１９〜２３、２５〜３０、および３３のいずれか一項に記載のクルクミン−ピペラジン共結晶、ならびに／または請求項３４〜３８および４０のいずれか一項に記載のレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶の使用。
57. 腸内細菌叢などの細菌叢を安定させるための、請求項１〜５、１０〜１５、および１８のいずれか一項に記載のレスベラトロール−ピペラジン共結晶、請求項１９〜２３、２５〜３０、および３３のいずれか一項に記載のクルクミン−ピペラジン共結晶、ならびに／または請求項３４〜３８および４０のいずれか一項に記載のレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶の使用。
58. ブタおよび／または家禽などの家畜における離乳問題などの離乳問題を治療および／または予防するための、請求項１〜５、１０〜１５、および１８のいずれか一項に記載のレスベラトロール−ピペラジン共結晶、請求項１９〜２３、２５〜３０、および３３のいずれか一項に記載のクルクミン−ピペラジン共結晶、ならびに／または請求項３４〜３８および４０のいずれか一項に記載のレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶の使用。
59. ブタおよび／または家禽などの家畜における離乳問題などの離乳問題の治療および／または予防に使用するための、請求項１〜５、１０〜１５、および１８のいずれか一項に記載のレスベラトロール−ピペラジン共結晶、請求項１９〜２３、２５〜３０、および３３のいずれか一項に記載のクルクミン−ピペラジン共結晶、ならびに／または請求項３４〜３８および４０のいずれか一項に記載のレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶。
60. ブタおよび／または家禽などの家畜における離乳問題などの離乳問題の治療および／または予防のための薬剤の調製のための、請求項１〜５、１０〜１５、および１８のいずれか一項に記載のレスベラトロール−ピペラジン共結晶、請求項１９〜２３、２５〜３０、および３３のいずれか一項に記載のクルクミン−ピペラジン共結晶、ならびに／または請求項３４〜３８および４０のいずれか一項に記載のレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶の使用。
61. ブタおよび／または家禽などの家畜における離乳問題などの離乳問題を治療および／または予防するための方法であって、それを必要とする対象に、薬学的に許容される量の、請求項１〜５、１０〜１５、および１８のいずれか一項に記載のレスベラトロール−ピペラジン共結晶、請求項１９〜２３、２５〜３０、および３３のいずれか一項に記載のクルクミン−ピペラジン共結晶、ならびに／または請求項３４〜３８および４０のいずれか一項に記載のレスベラトロール−ピペラジン−クルクミン共結晶を投与することを含む、方法。

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