CN112041308A - 共晶体 - Google Patents

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Abstract

本文件涉及白藜芦醇和/或姜黄素与哌嗪的共晶体以及所述共晶体在药物中的用途和/或用作食品补充剂和饲料补充剂的用途。

Description

共晶体
技术领域
本文件涉及可用作食品补充剂或饲料补充剂或用于改善动物健康的药用物质的共结晶形式的物质。
背景技术
动物健康和保护不仅是一个伦理方面，也是动物生产和确保食品供应的一个关键财务问题。畜牧业条件差会引发疾病，并导致生产力下降。与此同时，食品生产通常需要大规模的生产设施，这些设施通常代表疾病传播条件。因此，伦理和经济原因推动了对替代产品的不断探索，以促进健康和降低疾病易感性。猪肉生产是人类食物供给的主要社会部门和食品来源，也是一个主要市场。
回肠炎(也称为猪肠病、猪增生性肠病和猪增生性肠炎)是猪饲养中的一个严重问题，据估计，50-70％的猪患有回肠炎，这给饲养者造成了重大的经济损失并使动物遭受痛苦。
回肠炎是小肠下部回肠的炎症，影响人类和养殖动物。回肠炎导致免疫系统攻击肠道中的细胞，从而导致营养摄入减少。症状包含慢性或间歇性腹泻、腹部绞痛、发烧、虚弱、体重减轻，还可能出现贫血。在养猪过程中，回肠炎会导致小猪体重下降，这是由于小猪过渡到固体食物和胃肠环境和功能不发达，给生产者带来了相当大的损失。肠道的微生物菌群也受到影响，这导致对其它微生物感染的敏感性增加。
为了治疗回肠炎，饲养者向动物施用大量抗生素，这例如增加了发展抗生素抗性的风险。
作为使用抗生素的替代方法，动物生产者通过饲料施用植物提取物或ZnO，但这些策略要么效率低下(植物提取物)，要么与健康风险(ZnO)相关。
姜黄素和白藜芦醇等化合物是饮食衍生的化合物，具有良好的健康促进作用。值得关注的是，在包含猪在内的许多动物模型中，姜黄素和白藜芦醇都被证明是减少某些自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎和IBD病)相关症状的有效替代物。据推测，这些化合物的生物学作用机制与其降低免疫细胞亚群TH17细胞的活性和/或增加T-reg免疫细胞的活性的能力有关，并通过这种机制降低导致自身免疫性疾病(包含IBD病和回肠炎)的免疫反应。
姜黄素是从姜黄中提取的姜黄素类化合物，食用后证明具有有益作用。这些作用包含抗炎、抗氧化和抗癌作用。姜黄素也被证明对心脏有有益的作用，并支持和保护大脑中的认知过程。此外，它可以改善胰岛素分泌和胰岛素敏感性。姜黄素已被建议用于治疗/预防骨关节炎、前列腺癌、结肠癌、皮肤癌、乳腺癌、动脉硬化、消化问题、溃疡性结肠炎、痴呆和代谢综合征。然而，姜黄素的口服生物利用度低，而且它也是一种脂溶性物质，在配制姜黄素时必须考虑到这一点。
白藜芦醇可能存在于红葡萄、日本紫菀(虎杖(Polygonum cuspidatum)，工业用途虎杖的常见来源)、葡萄、西红柿、覆盆子、李子和花生中。白藜芦醇具有抗氧化、抗炎和抗癌作用，还能保护心脏和大脑。主要对分子的反式形式在生理效应方面进行了研究。顺式形式具有类似的抗氧化特性，但不能模仿反式的抗炎和抗癌效果。白藜芦醇已被建议用于预防皮肤、前列腺、结肠、肺、乳房、肝脏出现癌症、用于预防心脏病和动脉硬化、用于在II型糖尿病、代谢综合征和阿尔茨海默病中降低血压和改善胰岛素敏感性，因为其对精神障碍、溃疡性结肠炎、不同胃肠猪疾病如回肠炎、猪肠病、增生性出血性肠病的具有积极作用并且作为抗炎剂。白藜芦醇通常在施用后耐受性良好，但由于在体液中的溶解度低，生物利用度低。白藜芦醇通过减少游离白藜芦醇的量的硫酸化和葡萄糖醛酸化(P450酶)结合。
尽管治疗或临床功效是药物(或活性营养成分)的主要关注点，但候选药物的固态形式(即，结晶或无定形形式)对其药理学性质和作为活性药物的开发至关重要。药物的结晶形式被用来改变特定药物的物理化学性质。候选药物的每种结晶形式可以具有不同的固态(物理和化学)性质，这可能与药物递送有关。结晶形式通常比相应的非结晶形式(如无定形形式)具有更好的化学和物理性质。药物的新型固体形式(如原始药物的共晶体或多晶型物)所表现出的物理性质的差异会影响药物参数，如储存稳定性、可压缩性和密度(与制剂和产品制造相关)，以及溶解速率和溶解度(实现适当生物利用度的相关因素)。
包含姜黄素和白藜芦醇在内的营养药物化合物的共晶体先前已经在例如WO2008153945A2；WO 2015052568A2；US8399712B2；《晶体生长与设计(Cryst Growth Des)》,2011,11,4135-4145；《国际药剂学杂志(International Journal of Pharmaceutics)》,509,(2016),391-399中进行了公开。尽管人们可以设想大量可能的共形成物的组合，但不是所有的组合都会产生共晶体或稳定的固体形式。此外，尽管根据共晶体组分的物理和化学性质对它们有很好的理解，但是在新的共晶体结构中解释它们的先验相互作用是不可能的，因为决定结构的相互作用相对较弱，并且优化问题的自由度是不可测量的。
发明内容
本文件的一个目的是精炼和/或改进天然存在于食品和/或饲料原料中的物质，以便增加它们在例如生产、储存稳定性和/或生物利用度方面的用途。
因此，本文件提供了白藜芦醇-哌嗪共晶体形式1，其特征在于，其具有包括4.48、13.32、16.96、18.88、19.16和22.84°2θ±0.2°2θ下的峰的XRPD图；其具有根据表1的XRPD图；其具有如图1所示的XRPD图；其熔融温度Tfus为201℃±5℃；和/或其具有如图2所示的DSC热谱图。
本文件还提供了一种用于产生根据本文所述的白藜芦醇-哌嗪共晶体形式1的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将白藜芦醇分配在丙酮或乙腈中；
b)向步骤a)的所分配白藜芦醇中加入含哌嗪的丙酮或乙腈，由此提供白藜芦醇-哌嗪混合物；
c)任选地用丙酮或乙腈稀释步骤b)中获得的所述白藜芦醇-哌嗪混合物；
d)将步骤b)或c)中获得的所述白藜芦醇-哌嗪混合物在约30℃到约50℃的范围内的温度下在搅拌下加热约10-30分钟，由此提供白藜芦醇-哌嗪悬浮液；
e)使步骤d)中获得的所述白藜芦醇-哌嗪悬浮液沉降；
f)将步骤e)中获得的固相分离；以及
g)将步骤f)的所分离固相干燥。
本文件还公开了一种用于产生根据本文所述的白藜芦醇-哌嗪共晶体形式1的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将白藜芦醇分配在乙醇中；
b)向步骤a)的所分配白藜芦醇中加入含哌嗪的乙醇，由此提供白藜芦醇-哌嗪混合物；
c)用乙醇稀释步骤b)中获得的所述白藜芦醇-哌嗪混合物；
d)将含有步骤c)的混合物的容器置于含有如叔丁基甲基醚等溶剂的另外一个容器中，其中所述容器的混合物和所述另外一个容器的所述溶剂保持彼此分离；
e)封闭所述另外一个容器；
f)使步骤e)的所述另外一个容器静置约7到约14天，如约10天；
g)任选地将所述容器从所述另外一个容器中取出；以及
h)使步骤f)或步骤g)的所述容器中剩余的任何溶剂蒸发。
本文件还公开了一种用于产生根据本文所述的白藜芦醇-哌嗪共晶体形式1的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使包括白藜芦醇、哌嗪和如乙醇等溶剂的混合物经历研磨，如在球磨机中研磨；
b)使步骤a)的所述混合物干燥，由此提供另外一种混合物；以及
c)任选地使所述另外一种混合物经历另外的研磨。
本文件还公开了一种用于产生根据本文所述的白藜芦醇-哌嗪共晶体形式1的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将等摩尔量的白藜芦醇和哌嗪加入加热装置，如铝盘或热熔挤出设备；
b)加热所述白藜芦醇和所述哌嗪，如在100℃或更高的温度下加热，直到所述白藜芦醇和所述哌嗪熔化并形成熔化混合物；
c)使所述熔化混合物冷却。
本文件还提供了通过本文公开的任何方法获得或能够通过所述方法获得的白藜芦醇-哌嗪共晶体形式1。
因此，本文件还提供了白藜芦醇-哌嗪共晶体形式2，其特征在于，其具有包括5.87、12.74、17.43、17.70、20.55和21.32°2θ±0.2°2θ下的峰的XRPD图；具有根据表2的XRPD图；具有如图3所示的XRPD图；其熔融温度Tfus为199℃±5℃；和/或其具有如图4所示的DSC热谱图。
本文件还提供了一种用于产生根据本文所述的白藜芦醇-哌嗪共晶体形式2的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将白藜芦醇与哌嗪溶液，如哌嗪的四氢呋喃溶液混合；
b)向步骤a)中获得的混合物中加入如四氢呋喃等另外一种溶剂；
c)将含有步骤b)的溶液的容器置于含有如叔丁基甲基醚等溶剂的另外一个容器中，其中所述容器的溶液和所述另外一个容器的所述溶剂保持彼此分离；
d)封闭所述另外一个容器；
e)使步骤d)的所述另外一个容器静置约7到约14天，如约10天；
f)任选地将所述容器从所述另外一个容器中取出；以及
g)使步骤e)或步骤f)的所述容器中剩余的任何溶剂蒸发。
本文件还提供了一种用于产生根据本文所述的白藜芦醇-哌嗪共晶体形式2的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使包括白藜芦醇、哌嗪和如四氢呋喃等溶剂的混合物经历研磨，如在球磨机中研磨；
b)使步骤a)的所述混合物干燥，由此提供另外一种混合物；以及
c)任选地使步骤b)的所述另外一种混合物经历另外的研磨。
本文件还提供了通过本文公开的任何方法获得或能够通过所述方法获得的白藜芦醇-哌嗪共晶体形式2。
因此，本文件还提供了姜黄素-哌嗪共晶体形式1，其特征在于，具有包括4.60、9.18、11.31、13.12、14.73、16.97、22.98和24.66 2θ下的峰的XRPD图；具有根据表3的XRPD图；具有如图5所示的XRPD图；其熔融温度Tfus为94℃±5℃；和/或其具有如图6所示的DSC热谱图。
本文件还提供了一种用于产生根据本文所述的姜黄素-哌嗪共晶体形式1的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将以下混合：
(i)姜黄素的溶液，如姜黄素的乙腈溶液，和
(ii)哌嗪的溶液，如哌嗪的乙腈溶液；
b)将步骤a)中获得的混合物在约40℃到约80℃的范围内的温度，如约60℃下搅拌约1分钟到约60分钟的时间，如5分钟；
c)使步骤b)中获得的混合物沉降，由此提供固相和液相；
d)将所述固相与所述液相分离；以及
e)将所述固相干燥。
本文件还提供了通过本文公开的任何方法获得或能够通过所述方法获得的姜黄素-哌嗪共晶体形式1。
本文件还提供了姜黄素-哌嗪共晶体形式2，其特征在于，其具有包括4.93、9.46、9.85、13.98、17.77和21.48°2θ±0.2°2θ下的峰的XRPD图；具有根据表4的XRPD图；具有如图7所示的XRPD图；其熔融温度Tfus为87℃±5℃；和/或其具有如图8所示的DSC热谱图。
本文件还提供了一种用于产生根据本文中所述的姜黄素-哌嗪共晶体形式2的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将以下混合：
(i)姜黄素的溶液，如姜黄素的四氢呋喃溶液，和
(ii)哌嗪的溶液，如哌嗪的乙腈溶液；
b)将含有步骤a)中获得的混合物的容器置于含有如己烷等溶剂的另外一个容器中，其中所述容器的混合物和所述另外一个容器的所述溶剂保持彼此分离；
c)封闭所述另外一个容器；
d)使步骤c)的所述另外一个容器静置约7到约14天，如10天；
e)任选地将所述容器从所述另外一个容器中取出；以及
f)使步骤d)或步骤e)的所述容器中剩余的任何溶剂蒸发。
本文件还提供了一种用于产生根据本文所述的姜黄素-哌嗪共晶体形式2的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使包括姜黄素、哌嗪和如四氢呋喃等溶剂的混合物经历研磨，如在球磨机中研磨；
b)使步骤a)的所述混合物干燥，由此提供另外一种混合物；以及
c)任选地使步骤b)的所述另外一种混合物经历另外的研磨。
本文件还提供了通过本文公开的任何方法获得或能够通过所述方法获得的姜黄素-哌嗪共晶体形式2。
因此，本文件还提供了白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体，其特征在于，其具有包括4.26、11.86、16.78、23.46和25.68°2θ±0.2°2θ下的峰的XRPD图；具有根据表5的XRPD图；具有如图9所示的XRPD图；其熔融温度Tfus为105℃±5℃；和/或具有如图10所示的DSC热谱图。
本文件还提供了一种用于产生根据本文所述的白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将以下混合：
(i)姜黄素的溶液，如姜黄素的丙酮溶液，和
(ii)白藜芦醇的溶液，如白藜芦醇的丙酮溶液，任选地在搅拌下混合；
b)向步骤a)中获得的混合物中加入哌嗪的溶液，如哌嗪的丙酮溶液，任选地在搅拌下加入；
c)将含有步骤b)中获得的混合物的容器置于含有如己烷等溶剂的另外一个容器中，其中所述容器的混合物和所述另外一个容器的所述溶剂保持彼此分离；
d)封闭所述另外一个容器；
e)使步骤d)的所述另外一个容器持续约7到约14天，如约10天；
f)任选地将所述容器从所述另外一个容器中取出；以及
g)使步骤e)或步骤f)的所述容器中剩余的任何溶剂蒸发。
本文件还公开了通过本文公开的方法获得或能够通过所述方法获得的白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体。
本文件还提供了一种组合物，如健康补充剂、食品或饲料组合物、或食品或饲料添加剂，其包括一种或多种根据本文所述的共晶体。
本文件还涉及根据本文所述的用作药剂的共晶体。
本文件还涉及一种根据本文所述的白藜芦醇-哌嗪共晶体和/或白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体，其用于治疗和/或预防皮肤癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、心脏病、动脉硬化、高血压、II型糖尿病、代谢综合征、阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)、克罗恩病(Crohn's Disease)、炎性肠病、自身免疫性炎性疾病、精神障碍、溃疡性结肠炎、回肠炎、猪肠病、增生性出血性肠病和/或炎症的。
本文件还涉及根据本文所述的白藜芦醇-哌嗪共晶体和/或白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体用于制备用于治疗和/或预防皮肤癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、心脏病、动脉硬化、高血压、II型糖尿病、代谢综合征、阿尔茨海默病、克罗恩病、炎性肠病、自身免疫性炎性疾病、精神障碍、溃疡性结肠炎、回肠炎、猪肠病、增生性出血性肠病和/或炎症的药剂的用途。
本文进一步公开了一种用于治疗和/或预防皮肤癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、心脏病、动脉硬化、高血压、II型糖尿病、代谢综合征、阿尔茨海默病、克罗恩病、炎性肠病、自身免疫性炎性疾病、精神障碍、溃疡性结肠炎、回肠炎、猪肠病、增生性出血性肠病和/或炎症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药学上可接受量的根据本文所述的白藜芦醇-哌嗪共晶体和/或白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体。
本文件还公开了根据本文所述的姜黄素-哌嗪共晶体和/或白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体，其用于治疗和/或预防骨关节炎、前列腺癌、结肠癌、皮肤癌、乳腺癌、动脉硬化、消化问题、溃疡性结肠炎、克罗恩病、炎性肠病、自身免疫性炎性疾病、痴呆和/或代谢综合征。
本文进一步公开了根据本文所述的姜黄素-哌嗪共晶体和/或白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体用于制备用于治疗和/或预防骨关节炎、前列腺癌、结肠癌、皮肤癌、乳腺癌、动脉硬化、消化问题、溃疡性结肠炎、克罗恩病、炎性肠病、自身免疫性炎性疾病、痴呆和/或代谢综合征的药剂的用途。
本文件还涉及一种用于治疗和/或预防骨关节炎、前列腺癌、结肠癌、皮肤癌、乳腺癌、动脉硬化、消化问题、溃疡性结肠炎、克罗恩病、炎性肠病、自身免疫性炎性疾病、痴呆和/或代谢综合征的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药学上可接受量的根据本文所述的姜黄素-哌嗪共晶体和/或白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体。
本文件还公开了一种根据本文所述的白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体，其用于制备用于治疗和/或预防皮肤癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、心脏病、动脉硬化、高血压、II型糖尿病、代谢综合征、阿尔茨海默病、克罗恩病、炎性肠病、自身免疫性炎性疾病、精神障碍、溃疡性结肠炎、回肠炎、猪肠病、增生性出血性肠病、炎症、骨关节炎、动脉硬化、消化问题、痴呆和/或代谢综合征。
本文件还公开了根据本文所述的白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体用于制备用于治疗和/或预防皮肤癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、心脏病、动脉硬化、高血压、II型糖尿病、代谢综合征、阿尔茨海默病、克罗恩病、炎性肠病、自身免疫性炎性疾病、精神障碍、溃疡性结肠炎、回肠炎、猪肠病、增生性出血性肠病、炎症、骨关节炎、动脉硬化、消化问题、痴呆和/或代谢综合征的药剂的用途。
本文件还公开了一种用于治疗和/或预防皮肤癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、心脏病、动脉硬化、高血压、II型糖尿病、代谢综合征、阿尔茨海默病、克罗恩病、炎性肠病、自身免疫性炎性疾病、精神障碍、溃疡性结肠炎、回肠炎、猪肠病、增生性出血性肠病、炎症、骨关节炎、动脉硬化、消化问题、痴呆和/或代谢综合征的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药学上可接受量的根据本文所述的白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体。
本文件还提供了根据本文所述的白藜芦醇-哌嗪、姜黄素-哌嗪和/或白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体作为健康补充剂、食品或饲料组合物、或食品或饲料添加剂的用途。
此外，本文件公开了根据本文所述的白藜芦醇-哌嗪、姜黄素-哌嗪和/或白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体用于增加如猪等家畜的生长的用途。
本文件还公开了一种根据本文所述的白藜芦醇-哌嗪、姜黄素-哌嗪和/或白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体，其用于治疗和/或预防如家畜如猪和/或家禽的回肠炎和/或细菌感染。
本文件还涉及根据本文所述的白藜芦醇-哌嗪、姜黄素-哌嗪和/或白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体用于制备用于治疗和/或预防如家畜如猪和/或家禽的回肠炎和/或细菌感染的药剂的用途。
此外，本文件公开了一种用于治疗和/或预防如家畜如猪和/或家禽的回肠炎和/或细菌感染的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药学上可接受量的根据本文所述的白藜芦醇-哌嗪、姜黄素-哌嗪和/或白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体。
此外，本文件公开了根据本文所述的白藜芦醇-哌嗪、姜黄素-哌嗪和/或白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体用于稳定如肠道微生物菌群等微生物菌群的用途。
本发明的其它特征和优点将通过以下详细描述、附图、实例以及通过权利要求变得清楚。
定义
在本文件中，术语“共晶体”被理解为固体，其是由两种或多种不同的分子和/或离子化合物(既不是溶剂化物也不是简单的盐)通常以化学计量比组成的结晶单相材料。
附图说明
图1：a)白藜芦醇-哌嗪共晶体形式1的X射线粉末衍射图，b)显示了通过经过扩大的研磨方法制备的白藜芦醇-哌嗪共晶体形式1与白藜芦醇-哌嗪共晶体形式1的XRPD图的重叠。
图2：白藜芦醇-哌嗪共晶体形式1的DSC热谱图。
图3：白藜芦醇-哌嗪共晶体形式2的X射线粉末衍射图。
图4：白藜芦醇-哌嗪共晶体形式2的DSC热谱图。
图5：姜黄素-哌嗪共晶体形式1的X射线粉末衍射图。
图6：姜黄素-哌嗪共晶体形式1的DSC热谱图。
图7：姜黄素-哌嗪共晶体形式2的X射线粉末衍射图。
图8：姜黄素-哌嗪共晶体形式2的DSC热谱图。
图9：白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体的X射线粉末衍射图。
图10：白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体的DSC热谱图。
图11：白藜芦醇、哌嗪和姜黄素(烯醇和酮形式)的化学结构。
图12：通过研磨法分批(至多600g)制备的白藜芦醇-哌嗪共晶体形式1的X射线粉末衍射图。为了进行比较，将组分(白藜芦醇和哌嗪)的X射线粉末衍射图纳入在内。
图13：白藜芦醇-哌嗪共晶体形式1和白藜芦醇在pH为6时的溶解速率。
图14：白藜芦醇-哌嗪共晶体形式1和白藜芦醇在pH为4时的溶解速率。
图15：姜黄素和姜黄素-哌嗪共晶体形式2(CP2)在水中的溶解速率。
图16：姜黄素和姜黄素-哌嗪共晶体形式2(CP2)(左)和姜黄素(右)固体分散在水中的图像。
图17：用于产生白藜芦醇-哌嗪共晶体形式1的熔融方法的DSC行迹显示共晶熔融、随后进行的结晶(在约100℃吸热和放热事件)、固-固转变(在约153℃小吸热)和共晶体熔融(在约200℃吸热，与图2中白藜芦醇-哌嗪共晶体形式1的熔融一致)。
具体实施方式
植物可能含有对健康有益的物质。然而，如果这种植物被用作食物或饲料，这种物质的天然含量通常太低而不能产生这些有益的效果。即使在某些情况下可以将有益物质从其来源中分离出来，这种纯化的物质在储存时通常具有低溶解度和/或低稳定性的问题。
本文件的一个目的是制备姜黄素和白藜芦醇的具有使其可用作食品补充剂和饲料补充剂的特性的新形式。
本发明人已经确定哌嗪作为桥/晶体稳定剂，由此能够获得姜黄素和白藜芦醇与哌嗪的稳定共晶体形式，所述共晶体适合用作例如食品或饲料添加剂。哌嗪本身是一种有益的化合物，具有抗蠕虫的特性，对动物的胃肠健康也有益处。
生成的共晶体是在水中溶解度高的纯化合物。低溶解度严重损害了母姜黄素和白藜芦醇化合物用于药用/保健目的的生物利用度。当今市场上大多数姜黄素和白藜芦醇产品显示出非常低的溶解度，当通过口服途径施用时，大大降低了产品的剂量和效果。本文公开的共晶体绕过了溶解度的这一主要限制，而同时递送纯化合物而无需增加溶解度的试剂，例如脂质体包衣、微粉化粉末和其它可能带来不良副作用的添加剂。
找到合适的条件来获得两个或多个分子之间的共结晶不是一件容易的事，因为组分分子很有可能会自己结晶，而不是一起共结晶成共晶体。尽管发现共结晶的合适条件存在众所周知的问题，本发明人出乎意料地能够制备姜黄素和白藜芦醇与哌嗪的稳定共晶体。当产生本文公开的共晶体时，姜黄素或白藜芦醇与哌嗪通常以1:1的摩尔比加入。为了产生本文公开的白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体，可以使用1:1:1的白藜芦醇-哌嗪-姜黄素的摩尔比。产生的晶体显示姜黄素或白藜芦醇与哌嗪之比为1:1。
共晶体及其产生方法
在本文公开的制备共晶体的所有方法中，用于形成共晶体的化合物以约1:1的摩尔比加入，即对于白藜芦醇-哌嗪共晶体和姜黄素-哌嗪共晶体，将白藜芦醇和姜黄素分别与哌嗪以1:1的摩尔比混合。对于白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体，将白藜芦醇、哌嗪和姜黄素以1:1:1的摩尔比混合。
本文件公开了一种白藜芦醇-哌嗪共晶体，本文称为“白藜芦醇-哌嗪共晶体形式1”，其特征在于，其具有包括4.48、13.32、16.96、18.88、19.16和22.84°2θ±0.2°2θ下的峰的XRPD图。白藜芦醇-哌嗪共晶体形式1的特征还在于，其具有包括4.48、6.70、13.32、13.58、15.04、15.53、16.96、18.88、19.16、20.16、20.41和22.84°2θ±0.2°2θ下的峰的XRPD图。白藜芦醇-哌嗪共晶体形式1的特征还在于，其具有根据表1和/或图1的XRPD图。白藜芦醇-哌嗪共晶体形式1的熔融温度Tfus为201℃±5℃。此外，白藜芦醇-哌嗪共晶体形式1的特征在于，其具有如图2所示的DSC热谱图。
本文件还公开了一种用于产生根据本文所述的白藜芦醇-哌嗪共晶体形式1的方法，所述方法包括以下步骤：
a)任选地在搅拌下将白藜芦醇分配在丙酮或乙腈中；
b)向步骤a)分配的白藜芦醇中加入哌嗪的丙酮溶液，由此提供白藜芦醇-哌嗪混合物；
c)任选地用丙酮或乙腈稀释步骤b)中获得的所述白藜芦醇-哌嗪混合物；
d)将步骤b)或c)中获得的所述白藜芦醇-哌嗪混合物在约30℃到约50℃的范围内的温度下在搅拌下加热约10-30分钟，由此提供白藜芦醇-哌嗪悬浮液；
e)使步骤d)中获得的所述白藜芦醇-哌嗪悬浮液沉降；
f)将步骤e)中获得的固相分离；以及
g)将步骤f)的所分离固相干燥。
例如，在步骤a)中，白藜芦醇可以在丙酮和/或乙腈中分配至白藜芦醇的浓度为约100到150mg/ml，例如110到140mg/ml、120到130mg/ml，例如约125mg/ml。步骤a)可以在室温(RT，22-25℃)下进行。步骤a)中的搅拌可以是例如600-1000rpm的磁力搅拌。
步骤b)中哌嗪的丙酮和/或乙腈溶液的浓度可以为约10-30mg哌嗪/ml丙酮，例如15-25mg/ml，例如约20mg/ml。白藜芦醇-哌嗪混合物然后可以任选地通过加入丙酮和/或乙腈进一步稀释如2到5倍(步骤c))。
此后，任选地稀释的白藜芦醇-哌嗪混合物在约30℃到约50℃范围内的温度(如约35℃到约45℃，如约40℃)下加热，优选在搅拌(如磁力搅拌(如约600-1000RPM))下加热。搅拌步骤d)可以持续约15-20分钟。然后例如在约20℃至约25℃的温度下(例如约22℃到约25℃)使所得悬浮液沉降，典型地持续约5到15小时的时间(如约7至12小时)。然后将由此获得的固相从上清液中分离出来，并在例如约20℃至约25℃的温度下干燥。
本文件还公开了一种用于产生白藜芦醇-哌嗪共晶体形式1的方法，所述方法包括以下步骤：
a)任选地在搅拌下将白藜芦醇分配在乙醇中；
b)向步骤a)的所分配白藜芦醇中加入含哌嗪的乙醇，由此提供白藜芦醇-哌嗪混合物；
c)任选地用乙醇稀释步骤b)中获得的所述白藜芦醇-哌嗪混合物；
d)将含有步骤b)或步骤c)中的混合物的容器置于含有如叔丁基甲基醚等溶剂的另外一个容器中，其中所述容器的混合物和所述另外一个容器的所述溶剂保持彼此分离；
e)封闭所述另外一个容器；
f)使步骤e)的所述另外一个容器静置约7到约14天，如约10天；
g)任选地将所述容器从所述另外一个容器中取出；以及
h)使步骤f)或步骤g)的所述容器中剩余的任何溶剂蒸发。
在步骤a)中，白藜芦醇可以在乙醇中分配至白藜芦醇浓度为约100到150mg/ml，如110到140mg/ml、120到130mg/ml或约125mg/ml。在步骤b)中，含哌嗪的乙醇的浓度为约200-600mg/ml乙醇，如约300-500mg/ml(如约400mg/ml)。此后，白藜芦醇-哌嗪混合物可以任选地用乙醇进一步稀释，例如稀释约0.3至2倍(步骤c))。在步骤a)到c)期间，可以使用磁力搅拌，如速度为600-100rpm。步骤f)可以例如在约20℃至约25℃范围内的温度下进行。蒸发步骤h)可以在约20℃到约25℃的温度下进行，直到实现完全的溶剂蒸发。
本文件还公开了一种用于产生白藜芦醇-哌嗪共晶体形式1的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使包括白藜芦醇、哌嗪和如乙醇等溶剂的混合物经历研磨，如在球磨机中研磨；
b)使步骤a)的所述混合物干燥，由此提供另外一种混合物；以及
c)任选地使所述另外一种混合物经历另外的研磨。
本文件还公开了一种用于产生白藜芦醇-哌嗪共晶体形式1的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将等摩尔量的白藜芦醇和哌嗪加入加热装置，如铝盘或热熔挤出设备；
b)加热所述白藜芦醇和所述哌嗪，如在100℃或更高的温度下(如100℃到120℃)加热，直到所述白藜芦醇和哌嗪熔化并形成熔化混合物；
c)使步骤b)的所述熔化混合物冷却。
在步骤a)中白藜芦醇和哌嗪的摩尔比为约1:1。在步骤a)中获得的白藜芦醇的浓度通常为约500-750mg/ml。
本文件还涉及白藜芦醇-哌嗪共晶体形式1，其通过本文公开的用于产生这种共晶体的任何方法获得或能够通过所述方法获得。
本文件还公开了白藜芦醇-哌嗪共晶体，本文称为“白藜芦醇-哌嗪共晶体形式2”，其特征在于，其具有包括5.87、12.74、17.43、17.70、20.55和21.32°2θ±0.2°2θ下的峰的XRPD图。白藜芦醇-哌嗪共晶体形式2的特征还在于，其具有包括5.87、12.74、13.09、17.43、17.70、20.55、20.74、21.32和25.23°2θ±0.2°2θ下的峰的XRPD图。白藜芦醇-哌嗪共晶体形式2的特征还在于，其具有根据表2和/或图3的XRPD图。白藜芦醇-哌嗪共晶体形式2的熔融温度Tfus为199℃±5℃。此外，白藜芦醇-哌嗪共晶体形式2的特征在于，其具有如图4所示的DSC热谱图。
本文件还公开了一种用于产生白藜芦醇-哌嗪共晶体形式2的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将白藜芦醇与哌嗪溶液如哌嗪的四氢呋喃溶液混合；
b)任选地在搅拌下向步骤a)中获得的混合物中加入如四氢呋喃等另外一种溶剂；
c)将含有步骤b)的溶液的容器置于含有如叔丁基甲基醚等溶剂的另外一个容器中，其中所述容器的溶液和所述另外一个容器的所述溶剂保持彼此分离；
d)封闭所述另外一个容器；
e)使步骤d)的所述另外一个容器在约20℃到约25℃的范围内的温度下静置约7到约14天，如约10天；
f)任选地将所述容器从所述另外一个容器中取出；以及
g)使步骤e)或步骤f)的所述容器中剩余的任何溶剂蒸发。
在步骤a)中获得的白藜芦醇的浓度为约45-60mg/ml，如约50-55mg/ml(如约53mg/ml)。在步骤a)中获得的哌嗪的浓度为约10-30mg/ml，如15-25mg/ml(如约20mg/ml)。在步骤b)中，获得的白藜芦醇的浓度为约5-15mg/ml，如约8-12mg/ml(如约10mg/ml)。在步骤b)中获得的哌嗪的浓度为约10-30mg/ml，如约15-25mg/ml(如约20mg/ml)。
本文件还公开了一种用于产生白藜芦醇-哌嗪共晶体形式2的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使包括白藜芦醇、哌嗪和如四氢呋喃等溶剂的混合物经历研磨，如在球磨机中研磨；
b)使步骤a)的所述混合物干燥，由此提供另外一种混合物；以及
c)任选地使步骤b)的所述另外一种混合物经历另外的研磨。
步骤a)中白藜芦醇和哌嗪的摩尔比为约1:1。在步骤a)中获得的白藜芦醇的浓度通常为约500-750mg/ml。这一方法通常在室温下(如在20-25℃下)进行。
本文件还公开了白藜芦醇-哌嗪共晶体形式2，其通过本文公开的用于产生这种共晶体的任何方法获得或能够通过所述方法获得。
本文件还公开了姜黄素-哌嗪共晶体，本文称为“姜黄素-哌嗪共晶体形式1”，其特征在于，其具有包括4.60、9.18、11.31、13.12、14.73、16.97、22.98和24.66°2θ±0.2°2θ下的峰的XRPD图。所述姜黄素-哌嗪共晶体形式1的特征还在于，其具有包括4.60、9.18、11.31、12.77、13.12、14.73、15.63、16.97、19.77、22.98和24.66°2θ±0.2°2θ下的峰的XRPD图。姜黄素-哌嗪共晶体形式1的特征还在于，其具有根据表3和/或图5的XRPD图。姜黄素-哌嗪共晶体形式1的熔融温度Tfus为94℃±5℃。此外，姜黄素-哌嗪共晶体形式1的特征在于，其具有如图6所示的DSC热谱图。
本文件公开了一种用于产生根据本文所述的姜黄素-哌嗪共晶体形式1的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将以下混合：
(i)姜黄素的溶液，如姜黄素的乙腈溶液，和
(ii)哌嗪的溶液，如哌嗪的乙腈溶液；
b)将步骤a)中获得的混合物在约40℃到约80℃的范围内的温度，如约60℃下搅拌约1分钟到约60分钟的时间，如5分钟；
c)使步骤b)中获得的混合物沉降，由此提供固相和液相；
d)将所述固相与所述液相分离；以及
e)将所述固相干燥。
步骤a)(i)中姜黄素溶液中姜黄素的浓度为约20-30mg/ml，如约25mg/ml。步骤a)(ii)的哌嗪溶液中哌嗪的浓度为约10-30mg/ml，如约15-25，如约20mg/ml。
本文件还公开了姜黄素-哌嗪共晶体形式1，其通过本文公开的用于产生这种共晶体的任何方法获得或能够通过所述方法获得。
本文件还公开了姜黄素-哌嗪共晶体，本文称为“姜黄素-哌嗪共晶体形式2”，其特征在于，其具有包括4.93、9.46、9.85、13.98、17.77和21.48°2θ±0.2°2θ下的峰的XRPD图。所述姜黄素-哌嗪共晶体形式2的特征还在于，其具有包括4.93、9.46、9.85、12.11、13.98、14.41、16.46、17.77、21.23和21.48°2θ±0.2°2θ下的峰的XRPD图。姜黄素-哌嗪共晶体形式2的特征还在于，其具有根据表4和/或图7的XRPD图。姜黄素-哌嗪共晶体形式2的熔融温度Tfus为87℃±5℃。此外，姜黄素-哌嗪共晶体形式2的特征在于，其具有如图8所示的DSC热谱图。
本文件还公开了一种用于产生姜黄素-哌嗪共晶体形式2的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将以下混合：
(i)姜黄素溶液，如姜黄素的四氢呋喃溶液，和
(ii)哌嗪溶液，如哌嗪的乙腈溶液，
b)将含有步骤a)中获得的混合物的容器置于含有如己烷等溶剂的另外一个容器中，其中所述容器的混合物和所述另外一个容器的所述溶剂保持彼此分离；
c)封闭所述另外一个容器，
d)使步骤c)的所述另外一个容器在约20℃到约25℃的范围内的温度下静置约7到约14天，如10天；
e)任选地将所述容器从所述另外一个容器中取出；以及
f)使步骤d)或步骤e)的所述容器中剩余的任何溶剂蒸发。
步骤a)(i)中姜黄素溶液中姜黄素的浓度为约200-300mg/ml，如约225-275mg/ml(如约250mg/ml)。步骤a)(ii)中哌嗪溶液中哌嗪的浓度为约10-30mg/ml，如约15-25mg/ml，如约20mg/ml。姜黄素和哌嗪在步骤a)中以约1:1的摩尔比混合。
本文件还公开了一种用于产生姜黄素-哌嗪共晶体形式2的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使包括姜黄素、哌嗪和如四氢呋喃等溶剂的混合物经历研磨如在球磨机中研磨；
b)使步骤a)的所述混合物干燥，由此提供另外一种混合物，以及
c)任选地使所述另外一种混合物经历另外的研磨。
步骤a)中姜黄素溶液中姜黄素的浓度为约500-750mg/ml。
本文件还涉及姜黄素-哌嗪共晶体形式2，其通过本文公开的用于产生这种共晶体的任何方法获得或能够通过所述方法获得。
本文件还公开了白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体，本文称为“白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体”，其特征在于，其具有包括4.26、11.86、16.78、23.46和25.68°2θ±0.2°2θ下的峰的XRPD图。所述白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体的特征还在于，其具有包括4.26、11.86、12.64、13.28、15.66、16.08、16.78、17.66、23.46和25.68°2θ±0.2°2θ下的峰的XRPD图。所述白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体的特征还在于，其具有根据表5和/或图9的XRPD图。所述白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体的熔融温度Tfus为105℃±5℃。此外，所述白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体的特征在于，其具有如图10所示的DSC热谱图。
本文件还公开了一种用于产生所述白藜芦醇-哌嗪-姜黄素的方法，所述方法包括以下步骤：
a)任选地在搅拌下将以下混合：
(i)姜黄素溶液，如姜黄素的丙酮溶液，和
(ii)白藜芦醇溶液，如白藜芦醇的丙酮溶液，
如在约20℃到约25℃的范围内的温度下；
b)任选地如在约20℃到约25℃的范围内的温度下向步骤a)中获得的混合物中加入哌嗪溶液如哌嗪的丙酮溶液，任选地在搅拌下加入；
c)将含有步骤b)中获得的混合物的容器置于含有如己烷等溶剂的另外一个容器中，其中所述容器的混合物和所述另外一个容器的所述溶剂保持彼此分离；
d)封闭所述另外一个容器；
e)使步骤d)的所述另外一个容器在约20℃到约25℃的范围内的温度下静置约7到约14天，如约10天，
f)任选地将所述容器从所述另外一个容器中取出；以及
g)使步骤e)或步骤f)的所述容器中剩余的任何溶剂蒸发。
步骤a)(i)中姜黄素溶液中姜黄素的浓度为约40-60mg/ml，如约45-55mg/ml(如约50mg/ml)。步骤a)(ii)中白藜芦醇溶液中白藜芦醇的浓度为约110-140mg/ml，如约120-130mg/ml(如约125mg/ml)。步骤b)中哌嗪溶液中哌嗪的浓度为约10-30mg/ml，如约15-25mg/ml(如约20mg/ml)。在步骤b)中获得的白藜芦醇:哌嗪:姜黄素的摩尔比为约1:1:1。
本文件还公开了通过本文公开的方法获得或能够通过所述方法获得的白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体。
除了通过°2θ值来说明本文件中的共晶体外，还可以通过相应的
Figure BDA0002716059010000211
值
Figure BDA0002716059010000213
Figure BDA0002716059010000214
来说明它们。一
Figure BDA0002716059010000212
对应于0.1nm。
共晶体的医学用途和非医学用途
本文件中公开的共晶体可用于食品组合物或饲料组合物。因此，本文件还涉及一种组合物，如健康补充剂、食品或饲料组合物、或食品或饲料添加剂，其包括根据本文所述的白藜芦醇-哌嗪、姜黄素-哌嗪和/或白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体。
所述白藜芦醇-哌嗪、姜黄素-哌嗪和/或白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体也可用作药剂。因此，本文件还涉及根据本文所述的用作药剂的白藜芦醇-哌嗪、姜黄素-哌嗪和/或白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体。
本文件还涉及一种根据本文所述的白藜芦醇-哌嗪和/或白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体，其用于治疗和/或预防皮肤癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、心脏病、动脉硬化、高血压、II型糖尿病、代谢综合征、阿尔茨海默病、克罗恩病、炎性肠病、自身免疫性炎性疾病、精神障碍、溃疡性结肠炎、回肠炎、猪肠病、增生性出血性肠病和/或炎症。
本文件还涉及如本文所公开的白藜芦醇-哌嗪和/或白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体用于制备用于治疗和/或预防皮肤癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、心脏病、动脉硬化、高血压、II型糖尿病、代谢综合征、阿尔茨海默病、克罗恩病、炎性肠病、自身免疫性炎性疾病、精神障碍、溃疡性结肠炎、回肠炎、猪肠病、增生性出血性肠病和/或炎症的药剂的用途。
本文件还涉及一种用于治疗和/或预防皮肤癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、心脏病、动脉硬化、高血压、II型糖尿病、代谢综合征、阿尔茨海默病、克罗恩病、炎性肠病、自身免疫性炎性疾病、精神障碍、溃疡性结肠炎、回肠炎、猪肠病、增生性出血性肠病和/或炎症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药学上可接受量的如本文所公开的白藜芦醇-哌嗪和/或白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体。
本文件进一步涉及一种如本文所公开的姜黄素-哌嗪共晶体和/或白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体，其用于治疗和/或预防骨关节炎、前列腺癌、结肠癌、皮肤癌、乳腺癌、动脉硬化、消化问题、溃疡性结肠炎、克罗恩病、炎性肠病、自身免疫性炎性疾病、痴呆和/或代谢综合征。
本文件进一步涉及如本文所公开的姜黄素-哌嗪和/或白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体用于制备用于治疗和/或预防骨关节炎、前列腺癌、结肠癌、皮肤癌、乳腺癌、动脉硬化、消化问题、溃疡性结肠炎、克罗恩病、炎性肠病、自身免疫性炎性疾病、痴呆和/或代谢综合征的药剂的用途。
本文件还公开了一种用于治疗和/或预防骨关节炎、前列腺癌、结肠癌、皮肤癌、乳腺癌、动脉硬化、消化问题、溃疡性结肠炎、克罗恩病、炎性肠病、自身免疫性炎性疾病、痴呆和/或代谢综合征的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药学上可接受量的如本文所公开的姜黄素-哌嗪和/或白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体。
本文件还涉及一种如本文所公开的白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体，其用于制备用于治疗和/或预防皮肤癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、心脏病、动脉硬化、高血压、II型糖尿病、代谢综合征、阿尔茨海默病、克罗恩病、炎性肠病、自身免疫性炎性疾病、精神障碍、溃疡性结肠炎、回肠炎、猪肠病、增生性出血性肠病、炎症、骨关节炎、动脉硬化、消化问题、痴呆和/或代谢综合征的药剂。
本文件进一步公开了如本文所述的白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体用于制备用于治疗和/或预防皮肤癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、心脏病、动脉硬化、高血压、II型糖尿病、代谢综合征、阿尔茨海默病、克罗恩病、炎性肠病、自身免疫性炎性疾病、精神障碍、溃疡性结肠炎、回肠炎、猪肠病、增生性出血性肠病、炎症、骨关节炎、动脉硬化、消化问题、痴呆和/或代谢综合征的药剂的用途。
本发明还公开了一种用于治疗和/或预防皮肤癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、心脏病、动脉硬化、高血压、II型糖尿病、代谢综合征、阿尔茨海默病、克罗恩病、炎性肠病、自身免疫性炎性疾病、精神障碍、溃疡性结肠炎、回肠炎、猪肠病、增生性出血性肠病、炎症、骨关节炎、动脉硬化、消化问题、痴呆和/或代谢综合征的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药学上可接受量的如本文所公开的白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体。
本文件还公开了一种如本文所公开的白藜芦醇-哌嗪、姜黄素-哌嗪和/或白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体，其用于治疗和/或预防如家畜如猪和/或家禽的回肠炎和/或细菌感染。
本文件还公开了根据本文所述的白藜芦醇-哌嗪、姜黄素-哌嗪和/或白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体用于制备用于治疗和/或预防如家畜如猪和/或家禽的回肠炎和/或细菌感染的药剂的用途。
本文件还公开了一种用于治疗和/或预防如家畜如猪和/或家禽的回肠炎和/或细菌感染的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药学上可接受量的根据本文所述的白藜芦醇-哌嗪、姜黄素-哌嗪和/或白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体。
当用于本文公开的医学或非医学目的时，白藜芦醇-哌嗪共晶体、姜黄素-哌嗪共晶体和白藜芦醇-姜黄素-哌嗪共晶体的剂量使得活性白藜芦醇和/或姜黄素物质的剂量与通常用于治疗和/或预防待治疗/预防的相应病症或相应目的的剂量相同。
本文公开的白藜芦醇-哌嗪共晶体、姜黄素-哌嗪共晶体和/或白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体适合口服施用于如猪或家禽等家畜。共晶体可以以固体形式(如粉末)口服施用，或者在溶解于合适的液体(如水)中后以液体形式口服施用。可以将共晶体例如添加到食品或饲料中或溶解在饮用水中。因此，本文件还公开了本文公开的白藜芦醇-哌嗪、姜黄素-哌嗪和/或白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体作为食品或饲料补充剂和/或食品或饲料添加剂的用途。
当如本文所公开的白藜芦醇-哌嗪、姜黄素-哌嗪和/或白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体被口服施用于如猪或家禽等家畜时，它可以增加其施用于的动物的生长和/或改善其健康。不希望受到理论的束缚，这可能是由于白藜芦醇和姜黄素对肠道健康的有益作用，如本文别处所公开的。这些积极作用包含抗菌效果和/或稳定肠道微生物区系。
白藜芦醇和姜黄素也已知可治疗和/或预防与例如猪和家禽等家畜的断奶相关的问题。因此，可以将本文公开的白藜芦醇-哌嗪共晶体、姜黄素-哌嗪共晶体和/或白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体施用于受试者以治疗和/或预防这些类型的问题。
因此，本文件还公开了根据本文所述的白藜芦醇-哌嗪共晶体、姜黄素-哌嗪共晶体和/或白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体用于治疗和/或预防断奶问题，如家畜如猪和/或家禽的断奶问题的用途。
因此，本文件还公开了一种根据本文所述的白藜芦醇-哌嗪共晶体、姜黄素-哌嗪共晶体和/或白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体，其用于治疗和/或预防断奶问题，如家畜如猪和/或家禽的断奶问题。
因此，本文件还公开了根据本文所述的白藜芦醇-哌嗪、姜黄素-哌嗪和/或白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体在制备用于治疗和/或预防断奶问题，如家畜如猪和/或家禽的断奶问题的药剂的用途。
因此，本文件还公开了一种用于治疗和/或预防断奶问题，如家畜如猪和/或家禽的断奶问题的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药学上可接受量的白藜芦醇-哌嗪、姜黄素-哌嗪和/或白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体。
本发明将在以下实例中进一步描述，所述实例不限制权利要求中所描述的本发明的范围。
实验部分
姜黄素、白藜芦醇和哌嗪共晶体的制备
所有共晶体均以为1:1(对于白藜芦醇-哌嗪晶体和姜黄素-哌嗪-哌嗪-姜黄素晶体)或1:1:1(对于白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体)的待共结晶分子起始摩尔比制备。
1H NMR数据证明，所产生的共晶体的化合物比例也全都为1:1(对于白藜芦醇-哌嗪晶体和姜黄素-哌嗪晶体)。
分析方法
X射线粉末衍射(XRPD)
使用配备有快速LynxEye检测器和Cu阳极作为X射线源的Bruker D8 Advance衍射仪获得X射线粉末衍射图(CuKα辐射，λ＝1.5418，40kV，40mA)。没有对XRPD图应用背景减法或曲线平滑。
应当理解，峰的相对强度可以根据被测样品的方向以及所用仪器的类型和设置而变化，使得本文所包含的XRPD行迹中的强度是示例性的，并且不旨在用于绝对比较。
差示扫描量热法(DSC)
熔融特性根据在氮气流下(80ml/min)用DSC 823e量热计(瑞士梅特勒-托利多有限责任公司(Mettler-Toledo GmbH.,Switzerland))记录的差示扫描量热法(DSC)热谱图获得。将样品在穿孔的40μl铝盘中以10℃/分钟的恒定加热速率加热。
溶解速率测定
使用μDISS Profiler设备(美国马萨诸塞州pION公司(pION Inc.,MA,USA))进行原位溶解实验。这一系统由一个集成的二极管阵列分光光度计组成，所述分光光度计连接到直接位于反应容器(20ml闪烁管)中的光纤UV探针，并测量浓度随时间的变化，而无需对溶液进行过滤。溶解动力学的测量在220nm和270nm进行，这两个波长分别对于白藜芦醇和姜黄素的UV检测是最佳的。通过标准曲线计算溶解介质(水，缓冲液pH＝4，pH＝6)中化合物的浓度。
实例1：白藜芦醇-哌嗪共晶体形式1
实验方案—所有方案均产生白藜芦醇-哌嗪共晶体形式1
A)从溶液中结晶，备选方案1
在室温(RT，22-25℃)下在磁力搅拌(600-1000RPM)下将25mg白藜芦醇分配在200μl丙酮中。接着，加入470μl浓度为20mg哌嗪/ml丙酮的含哌嗪的丙酮。通过加入1800μl丙酮然后在磁力搅拌(600-1000RPM)下在40℃加热15-20分钟进一步稀释混合物。使所得悬浮液在RT下静置过夜，然后从上清液中分离出来，并使其在环境条件下干燥。
B)从溶液中结晶，备选方案2
在室温(RT，22-25℃)下在磁力搅拌(600-1000RPM)下将25mg白藜芦醇分散在200μl乙醇中。接着，加入24μl浓度为400mg哌嗪/ml EtOH的含哌嗪的乙醇溶液。在磁力搅拌下(600-1000RPM)加入另外的100μl的乙醇，使其完全溶解。将含有上述溶液的4ml玻璃小瓶插入含有1950μl叔丁基甲基醚(TBME)的20ml玻璃小瓶中并打开。随后将20ml小瓶封闭，并在RT下保持10天。然后，打开20ml小瓶，提取4ml小瓶并在RT下打开，从而使溶剂完全蒸发。
c)研磨方法
将20mg白藜芦醇和7.62mg哌嗪与40μl乙醇一起加入球磨机反应器中，然后以30Hz的频率研磨120分钟。将所得混合物在环境条件下干燥12小时，并且然后通过温和的手工研磨将其回收并均质化。
D)研磨方法的扩大，400mg
还测试了是否可以将研磨方法扩大。因此，在这一方法中使用400mg白藜芦醇作为起始原料，并且哌嗪的量为151-152mg。制备过程中的其它条件相同。
E)通过研磨法合成至多100g的批次
称取等摩尔量的白藜芦醇(RESV)和哌嗪(PIP)，加入到约0.5L的行星式球磨机钢容器中。然后加入乙醇。将反应混合物在350RPM和20℃下搅拌不同时间(范围为0.5到4小时)。所用的确切量呈现于表6中。EtOH与RESV的比值在0.6-1.4ml/g之间变化。
表6：白藜芦醇-哌嗪共晶体形式1的制备的实验方案扩大
Figure BDA0002716059010000271
*分别表示直径为2cm/1cm/0.5cm的球数。
取出样品并通过XRPD进行分析，见图12。
F)通过研磨法合成600g批次
称取等摩尔量的白藜芦醇(RESV)和哌嗪(PIP)，然后将其添加到装有交叉位置装有不锈钢刀的约25L搅拌磨钢容器中。然后加入乙醇(0.98ml/g)。将反应混合物(600g负载)在750RPM下搅拌1小时。取出样品并通过XRPD进行分析，见图12。
G)熔融方法
将少量等摩尔量的白藜芦醇(1.88mg)和哌嗪(0.78mg)在穿孔40μl铝盘中以10℃/min的恒定加热速率进行加热，与DSC分析相类似。
结果表明，白藜芦醇-哌嗪共晶体形式1是通过将等摩尔量的干燥组分(图17)熔融而获得的。
白藜芦醇-哌嗪共晶体形式1的表征
图1a示出了白藜芦醇-哌嗪共晶体形式1的X射线粉末衍射图。图1b示出了白藜芦醇-哌嗪共晶体形式1与通过上述D)下所述的经过扩大的研磨方法中制备的白藜芦醇-哌嗪晶共晶体形式1的XRPD图的重叠。从此图中可以看出，图是相同的。因此，由此证明了研磨方法是用于制备大量白藜芦醇-哌嗪共晶体形式1的成功方法。图2示出了白藜芦醇-哌嗪共晶体形式1的DSC热谱图。
表1：白藜芦醇-哌嗪共晶体形式1的X射线粉末反射(至多33°2θ)和强度(经归一化)。值2θ[°]表示衍射角，以度为单位，并且值
Figure BDA0002716059010000281
表示晶格平面之间的指定距离，以
Figure BDA0002716059010000282
为单位。
Figure BDA0002716059010000291
发现X射线粉末衍射图中白藜芦醇-哌嗪共晶体形式1的特别特征峰为：
Figure BDA0002716059010000292
Figure BDA0002716059010000293
Figure BDA0002716059010000294
发现白藜芦醇-哌嗪共晶体形式1的特征在于，其熔融温度Tfus(峰始端)＝201℃±5℃，这是在使用DSC进行热分析期间发生的。
白藜芦醇-哌嗪共晶体形式1在加速条件下储存(40℃，75％的相对湿度下至少1周)时表现出物理稳定性。此外，与白藜芦醇相比，白藜芦醇-哌嗪共晶体形式1在pH＝4和pH＝6下显示出水溶解度增加(共晶体在65-100微克/毫升的范围内，而白藜芦醇为30微克/毫升)。由于药物和营养物质主要在小肠中吸收，因此这一差异与向受试者施用后白藜芦醇的肠道吸收情况非常相关。小肠由十二指肠、空肠和回肠组成。在人类中，pH从胃中的高酸性迅速变化到十二指肠中约6的pH。pH逐渐从小肠中的pH 6升高到末端回肠中的约pH 7.4。因此，在这些较高的pH值下，口服施用的物质的溶解度增加对其在小肠中的吸收情况非常重要。
白藜芦醇和白藜芦醇-哌嗪共晶体形式1的溶解度和溶解速率
pH为6时白藜芦醇和白藜芦醇-哌嗪共晶体形式1的溶解
以8/2(vol/vol)的乙醇和水的混合物获得校准曲线。分别以10mg/ml制备白藜芦醇和白藜芦醇-哌嗪共晶体形式1的储备溶液。校准以20ml的体积进行。
溶解是分别以1mg/ml白藜芦醇和1mg/ml白藜芦醇-哌嗪共晶体形式1的浓度在25mM pH为6的磷酸盐缓冲液(Na2HPO4/KH2PO4)中进行的。将20mg的量的每种化合物分配在20ml体积的缓冲液中。监测这一过程90分钟。相应的结果如图13所示。
pH为4时白藜芦醇和白藜芦醇-哌嗪共晶体形式1的溶解
校准是在8/2(vol/vol)且最终浓度为25mM乙酸钠的乙醇和乙酸钠缓冲液(pH为4.0)中进行的。在溶剂混合物中分别以10mg/ml配制白藜芦醇和白藜芦醇-哌嗪共晶体形式1的储备溶液。校准以20ml的体积进行。
溶解是分别以1mg/ml白藜芦醇和1mg/ml白藜芦醇-哌嗪共晶体形式1(RP1)的浓度在25mM pH为4.0的乙酸钠缓冲液中进行的。将20mg的量的化合物分配在20ml体积的缓冲液中。监测这一过程90分钟。相应的结果如图14所示。
结果表明，白藜芦醇-哌嗪共晶体形式1在pH为4时的溶解度是白藜芦醇的三倍。pH为4的缓冲液相对于pH为6的缓冲液的情况似乎在溶液中保持形式1的时间更长(分别为图14和图13)。
实例2：白藜芦醇-哌嗪共晶体形式2
实验方案—均产生白藜芦醇-哌嗪共晶体形式2
A)从溶液中结晶
将25mg白藜芦醇在室温(RT，22-25℃)下与470μl含哌嗪的四氢呋喃(THF)溶液(浓度为20mg哌嗪/ml THF)混合。在RT下在磁力搅拌(600–1000RPM)下加入另外的1900μl的THF，以使其完全溶解。将含有上述溶液的4ml玻璃小瓶插入含有5ml叔丁基甲基醚(TBME)的20ml玻璃小瓶中并打开。随后将20ml小瓶封闭，并在RT下保持10天。然后，打开20ml小瓶，提取4ml小瓶并在RT下打开，从而使溶剂完全蒸发。
B)研磨方法
将20mg白藜芦醇和7.62mg哌嗪与40μl四氢呋喃(THF)一起加入球磨机反应器中，然后以30Hz的频率研磨120分钟。将所得混合物在环境条件下干燥12小时，然后通过温和的手工研磨将其回收并均质化。
白藜芦醇-哌嗪共晶体形式2的表征
图3示出了白藜芦醇-哌嗪共晶体形式2的X射线粉末衍射图。图4示出了白藜芦醇-哌嗪共晶体形式2的DSC热谱图。
表2：白藜芦醇-哌嗪共晶体形式2的X射线粉末反射(至多33°2θ)和强度(经归一化)。值2θ[°]表示衍射角，以度为单位，并且值
Figure BDA0002716059010000311
表示晶格平面之间的指定距离，以
Figure BDA0002716059010000312
为单位。
Figure BDA0002716059010000321
发现在X射线粉末衍射图中的特别特征峰为：
Figure BDA0002716059010000322
Figure BDA0002716059010000323
发现白藜芦醇-哌嗪共晶体形式2的特征在于，其熔融温度Tfus(峰始端)＝199℃±5℃，这是在使用DSC进行热分析期间发生的。
此外，还发现DSC热谱图的特征在于在约100℃时观察到宽而弱的表明溶剂损失的吸热信号。
实例3：姜黄素-哌嗪共晶体形式1
A)从溶液中结晶
在60℃下在磁力搅拌(1000RPM)下，将25mg姜黄素溶于1000μl乙腈中。接下来，添加290μl哌嗪的乙腈溶液(浓度为20mg哌嗪/ml乙腈)。在60℃下短暂搅拌(至多5分钟)后，使混合物在室温(RT)下静置过夜。将所得沉淀物从上清液中分离出来，并使其在环境条件下干燥。
姜黄素-哌嗪共晶体形式1的表征
图5示出了姜黄素-哌嗪共晶体形式1的X射线粉末衍射图。图6示出了姜黄素-哌嗪共晶体形式1的DSC热谱图。
发现在X射线粉末衍射图中的特别特征峰为：
Figure BDA0002716059010000331
Figure BDA0002716059010000332
Figure BDA0002716059010000333
发现姜黄素-哌嗪共晶体形式1的特征在于，其熔融温度Tfus(峰始端)＝94℃±5℃，这是在使用DSC进行热分析期间发生的。
发现姜黄素-哌嗪共晶体形式1在加速条件下储存(40℃，75％的相对湿度下至少1周)时具有物理稳定性。此外，与姜黄素相比，所述共晶体显示出更高的水溶解度(通过当将等量的粉末悬浮在水中时的肉眼观察结果；姜黄素漂浮在表面上，水没有变色，而共晶体进入溶液中，水变成深色)。
表3：姜黄素哌嗪共晶体形式1的X射线粉末反射(至多33°2θ)和强度(经归一化)。值2θ[°]表示衍射角，以度为单位，并且值
Figure BDA0002716059010000334
表示晶格平面之间的指定距离，以
Figure BDA0002716059010000335
为单位。
Figure BDA0002716059010000341
实例4：姜黄素-哌嗪共晶体，形式2
实验方案-均产生姜黄素-哌嗪共晶体-形式2
A)从溶液中结晶
在室温(RT，22-25℃)下在磁力搅拌(600-1000RPM)下将25mg姜黄素溶于100μl四氢呋喃(THF)中。接着，加入290μl的含哌嗪的THF(浓度为20mg哌嗪/ml THF)。将含有上述溶液的4ml玻璃瓶插入含有1500μl己烷的20ml玻璃小瓶中并打开。随后将20ml小瓶封闭，并在RT下保持10天。然后，打开20ml小瓶，提取4ml小瓶并在RT下打开，从而使溶剂完全蒸发。
B)研磨方法
将30mg姜黄素和7.1mg哌嗪与40μl四氢呋喃(THF)一起加入球磨机反应器中，然后以30Hz的频率研磨120分钟。将所得混合物在环境条件下干燥12小时，然后通过温和的手工研磨将其回收并均质化。
姜黄素-哌嗪共晶体形式2的表征
图7示出了姜黄素-哌嗪共晶体形式2的X射线粉末衍射图。图8示出了姜黄素-哌嗪共晶体形式2的DSC热谱图。
发现在X射线粉末衍射图中的特别特征峰为：
Figure BDA0002716059010000351
Figure BDA0002716059010000352
发现姜黄素-哌嗪共晶体形式2的特征在于，其熔融温度Tfus(峰始端)＝87℃±5℃，这是在使用DSC进行热分析期间发生的。
表4：姜黄素-哌嗪共晶体形式2的X射线粉末反射(至多33°2θ)和强度(经归一化)。值2θ[°]表示衍射角，以度为单位，并且值
Figure BDA0002716059010000353
表示晶格平面之间的指定距离，以
Figure BDA0002716059010000354
为单位。
Figure BDA0002716059010000361
姜黄素和姜黄素-哌嗪共晶体形式2(CP2)的溶解度和溶解速率
在4/6(vol/vol)的四氢呋喃和水的混合物中进行校准。在THF/水(4/6)中分别以10mg/ml配制姜黄素和姜黄素-哌嗪共晶体形式2的储备溶液。以20ml的体积以1、2、5、10、20、40、60毫克/毫升进行校准。
溶解是分别以1mg/ml的姜黄素和1mg/ml姜黄素-哌嗪共晶体形式2的浓度在水中进行的。将20mg的量的化合物分配在20ml水中。监测这一过程120分钟。相应的结果如图15所示。
与姜黄素(实际上不溶于水，图16)相比，姜黄素-哌嗪共晶体形式2的溶解度显著提高。CP2的溶解度似乎随着时间的推移逐渐降低，这可能是由于姜黄素和哌嗪中CP2的部分解离所致(图15)。
实例5：白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体
实验方案—白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体(作为单一形式)
在室温(RT，22-25℃)下如下制备两种分离的溶液：含25mg姜黄素的500μl丙酮和含15.5mg白藜芦醇的124μl丙酮。将两种溶液在磁力搅拌下在RT(600-1000RPM)下混合。接着，在RT下在搅拌下加入290μl浓度为20mg哌嗪/ml丙酮的含哌嗪溶液的丙酮。将含有上述溶液混合物的4ml玻璃小瓶插入在含有3ml己烷的20ml玻璃小瓶中并打开。随后将20ml小瓶封闭，并在RT下保持7天。然后，打开20ml小瓶，提取4ml小瓶并在RT下打开，从而使溶剂完全蒸发。
白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体的表征
图9示出了白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体的X射线粉末衍射图。图10示出了白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体的DSC热谱图。
表5：白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体的X射线粉末反射(至多33°2θ)和强度(经归一化)。值2θ[°]表示衍射角，以度为单位，并且值
Figure BDA0002716059010000371
表示晶格平面之间的指定距离，以
Figure BDA0002716059010000372
为单位。
Figure BDA0002716059010000373
发现在X射线粉末衍射图中的特别特征峰为：
Figure BDA0002716059010000381
Figure BDA0002716059010000382
发现白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体的特征在于，其熔融温度Tfus＝105℃±5℃，这是在使用DSC进行热分析期间发生的。
图10中的DSC分析指示了这种3组分共晶体的单一形式。所有其它涉及种分子：白藜芦醇+哌嗪+姜黄素的实验均生成不同形式的混合物。
应当理解，只要白藜芦醇、姜黄素和哌嗪的比例对于白藜芦醇-哌嗪共晶体和姜黄素-哌嗪共晶体分别保持在约1:1的起始摩尔比，或者对于白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体保持在1:1:1的起始摩尔比，则本文件中描述的制备共晶体的方法可以扩大或缩小。
应理解，虽然已经结合其具体实施方式对本发明进行了描述，但前面的描述旨在说明而非限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求书的范围限定。其它方面、优点以及修改都处于以下权利要求书的范围内。
除非有相反的明确描述，本文描述的每个优选特征可以与本文描述的任何和所有其它优选特征结合使用。

Claims (61)

1.一种白藜芦醇-哌嗪共晶体形式1，其特征在于，其具有包括4.48、13.32、16.96、18.88、19.16和22.84°2θ±0.2°2θ下的峰的XRPD图。
2.根据权利要求1所述的白藜芦醇-哌嗪共晶体形式1，其特征在于，其具有根据表1的XRPD图。
3.根据权利要求1或2所述的白藜芦醇-哌嗪共晶体形式1，其特征在于，其具有如图1所示的XRPD图。
4.根据前述权利要求中任一项所述的白藜芦醇-哌嗪共晶体形式1，其特征在于，其熔融温度Tfus为201℃±5℃。
5.根据前述权利要求中任一项所述的白藜芦醇-哌嗪共晶体形式1，其特征在于，其具有如图2所示的DSC热谱图。
6.一种用于产生根据前述权利要求中任一项所述的白藜芦醇-哌嗪共晶体形式1的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将白藜芦醇分配在丙酮或乙腈中；
b)向步骤a)的所分配白藜芦醇中加入含哌嗪的丙酮或乙腈，由此提供白藜芦醇-哌嗪混合物；
c)任选地用丙酮或乙腈稀释步骤b)中获得的所述白藜芦醇-哌嗪混合物；
d)将步骤b)或c)中获得的所述白藜芦醇-哌嗪混合物在约30℃至约50℃的范围内的温度下在搅拌下加热约10-30分钟，由此提供白藜芦醇-哌嗪悬浮液；
e)使步骤d)中获得的所述白藜芦醇-哌嗪悬浮液沉降；
f)将步骤e)中获得的固相分离；以及
g)将步骤f)的所分离固相干燥。
7.一种用于产生根据权利要求1至5中任一项所述的白藜芦醇-哌嗪共晶体形式1的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将白藜芦醇分配在乙醇中；
b)向步骤a)的所分配白藜芦醇中加入含哌嗪的乙醇，由此提供白藜芦醇-哌嗪混合物；
c)用乙醇稀释步骤b)中获得的所述白藜芦醇-哌嗪混合物；
d)将含有步骤c)的混合物的容器置于含有如叔丁基甲基醚等溶剂的另外一个容器中，其中所述容器的混合物和所述另外一个容器的所述溶剂保持彼此分离；
e)封闭所述另外一个容器；
f)使步骤e)的所述另外一个容器静置约7至约14天，如约10天；
g)任选地将所述容器从所述另外一个容器中取出；以及
h)使步骤f)或步骤g)的所述容器中剩余的任何溶剂蒸发。
8.一种用于产生根据权利要求1至5中任一项所述的白藜芦醇-哌嗪共晶体形式1的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使包括白藜芦醇、哌嗪和如乙醇等溶剂的混合物经历研磨，如在球磨机中研磨；
b)使步骤a)的所述混合物干燥，由此提供另外一种混合物；以及
c)任选地使所述另外一种混合物经历另外的研磨。
9.一种用于产生根据权利要求1至5中任一项所述的白藜芦醇-哌嗪共晶体形式1的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将等摩尔量的白藜芦醇和哌嗪加入加热装置，如铝盘或热熔挤出设备；
b)加热所述白藜芦醇和所述哌嗪，如在100℃或更高的温度下加热，直至所述白藜芦醇和所述哌嗪熔化并形成熔化混合物；
c)使所述熔化混合物冷却。
10.一种通过根据权利要求6至9中任一项所述的方法获得或能够通过所述方法获得的白藜芦醇-哌嗪共晶体形式1。
11.一种白藜芦醇-哌嗪共晶体形式2，其特征在于，其具有包括5.87、12.74、17.43、17.70、20.55和21.32°2θ±0.2°2θ下的峰的XRPD图。
12.根据权利要求11所述的白藜芦醇-哌嗪共晶体形式2，其特征在于，其具有根据表2的XRPD图。
13.根据权利要求11或12所述的白藜芦醇-哌嗪共晶体形式2，其特征在于，其具有如图3所示的XRPD图。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的白藜芦醇-哌嗪共晶体形式2，其特征在于，其熔融温度Tfus为199℃±5℃。
15.根据权利要求11至14中任一项所述的白藜芦醇-哌嗪共晶体形式2，其特征在于，其具有如图4所示的DSC热谱图。
16.一种用于产生根据权利要求11至15中任一项所述的白藜芦醇-哌嗪共晶体形式2的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将白藜芦醇与哌嗪的溶液，如哌嗪的四氢呋喃溶液混合；
b)向步骤a)中获得的混合物中加入如四氢呋喃等另外一种溶剂；
c)将含有步骤b)的溶液的容器置于含有如叔丁基甲基醚等溶剂的另外一个容器中，其中所述容器的溶液和所述另外一个容器的所述溶剂保持彼此分离；
d)封闭所述另外一个容器；
e)使步骤d)的所述另外一个容器静置约7至约14天，如约10天；
f)任选地将所述容器从所述另外一个容器中取出；以及
g)使步骤e)或步骤f)的所述容器中剩余的任何溶剂蒸发。
17.一种用于产生根据权利要求11至15中任一项所述的白藜芦醇-哌嗪共晶体形式2的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使包括白藜芦醇、哌嗪和如四氢呋喃等溶剂的混合物经历研磨，如在球磨机中研磨；
b)使步骤a)的所述混合物干燥，由此提供另外一种混合物；以及
c)任选地使步骤b)的所述另外一种混合物经历另外的研磨。
18.一种通过根据权利要求16或17所述的方法获得或能够通过所述方法获得的白藜芦醇-哌嗪共晶体形式2。
19.一种姜黄素-哌嗪共晶体形式1，其特征在于，其具有包括4.60、9.18、11.31、13.12、14.73、16.97、22.98和24.66°2θ±0.2°2θ下的峰的XRPD图。
20.根据权利要求19所述的姜黄素-哌嗪共晶体形式1，其特征在于，其具有根据表3的XRPD图。
21.根据权利要求19或20所述的姜黄素-哌嗪共晶体形式1，其特征在于，其具有如图5所示的XRPD图。
22.根据权利要求19至21中任一项所述的姜黄素-哌嗪共晶体形式1，其特征在于，其熔融温度Tfus为94℃±5℃。
23.根据权利要求19至22中任一项所述的姜黄素-哌嗪共晶体形式1，其特征在于，其具有如图6所示的DSC热谱图。
24.一种用于产生根据权利要求19至23中任一项所述的姜黄素-哌嗪共晶体形式1的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将以下混合：
(i)姜黄素的溶液，如姜黄素的乙腈溶液，和
(ii)哌嗪的溶液，如哌嗪的乙腈溶液；
b)将步骤a)中获得的混合物在约40℃至约80℃的范围内的温度，如约60℃下搅拌约1分钟至约60分钟的时间，如5分钟；
c)使步骤b)中获得的混合物沉降，由此提供固相和液相；
d)将所述固相与所述液相分离；以及
e)将所述固相干燥。
25.一种通过根据权利要求24所述的方法获得或能够通过所述方法获得的姜黄素-哌嗪共晶体形式1。
26.一种姜黄素-哌嗪共晶体形式2，其特征在于，其具有包括4.93、9.46、9.85、13.98、17.77和21.48°2θ±0.2°2θ下的峰的XRPD图。
27.根据权利要求26所述的姜黄素-哌嗪共晶体形式2，其特征在于，其具有根据表4的XRPD图。
28.根据权利要求26和27所述的姜黄素-哌嗪共晶体形式2，其特征在于，其具有如图7所示的XRPD图。
29.根据权利要求26至28中任一项所述的姜黄素-哌嗪共晶体形式2，其特征在于，其熔融温度Tfus为87℃±5℃。
30.根据权利要求26至29中任一项所述的姜黄素-哌嗪共晶体形式2，其特征在于，其具有如图8所示的DSC热谱图。
31.一种用于产生根据权利要求26至30中任一项所述的姜黄素-哌嗪共晶体形式2的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将以下混合：
(i)姜黄素的溶液，如姜黄素的四氢呋喃溶液，和
(ii)哌嗪的溶液，如哌嗪的乙腈溶液；
b)将含有步骤a)中获得的混合物的容器置于含有如己烷等溶剂的另外一个容器中，其中所述容器的混合物和所述另外一个容器的所述溶剂保持彼此分离；
c)封闭所述另外一个容器；
d)使步骤c)的所述另外一个容器静置约7至约14天，如10天；
e)任选地将所述容器从所述另外一个容器中取出；以及
f)使步骤d)或步骤e)的所述容器中剩余的任何溶剂蒸发。
32.一种用于产生根据权利要求26至30中任一项所述的姜黄素-哌嗪共晶体形式2的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使姜黄素、哌嗪和如四氢呋喃等溶剂的混合物经历研磨，如在球磨机中研磨；
b)使步骤a)的所述混合物干燥，由此提供另外一种混合物；以及
c)任选地使步骤b)的所述另外一种混合物经历另外的研磨。
33.一种通过根据权利要求31或32所述的方法获得或能够通过所述方法获得的姜黄素-哌嗪共晶体形式2。
34.一种白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体，其特征在于，其具有包括4.26、11.86、16.78、23.46和25.68°2θ±0.2°2θ下的峰的XRPD图。
35.根据权利要求34所述的白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体，其特征在于，其具有根据表5的XRPD图。
36.根据权利要求34或35所述的白藜芦醇-哌嗪-姜黄素，其特征在于，其具有如图9所示的XRPD图。
37.根据权利要求34至36中任一项所述的白藜芦醇-哌嗪-姜黄素，其特征在于，其熔融温度Tfus为105℃±5℃。
38.根据权利要求34至37中任一项所述的白藜芦醇-哌嗪-姜黄素，其特征在于，其具有如图10所示的DSC热谱图。
39.一种用于产生根据权利要求34至38中任一项所述的白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将以下混合：
(i)姜黄素的溶液，如姜黄素的丙酮溶液，和
(ii)白藜芦醇的溶液，如白藜芦醇的丙酮溶液，任选地在搅拌下混合；
b)向步骤a)中获得的混合物中加入哌嗪的溶液，如哌嗪的丙酮溶液，任选地在搅拌下加入；
c)将含有步骤b)中获得的混合物的容器置于含有如己烷等溶剂的另外一个容器中，其中所述容器的混合物和所述另外一个容器的所述溶剂保持彼此分离；
d)封闭所述另外一个容器；
e)使步骤d)的所述另外一个容器持续约7至约14天，如约10天；
f)任选地将所述容器从所述另外一个容器中取出；以及
g)使步骤e)或步骤f)的所述容器中剩余的任何溶剂蒸发。
40.一种通过根据权利要求39所述的方法获得或能够通过所述方法获得的白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体。
41.一种组合物，如健康补充剂、食品或饲料组合物或食品或饲料添加剂，其包括根据权利要求1至5、10至15和18中任一项所述的白藜芦醇-哌嗪共晶体、根据权利要求19至23、25至30和33中任一项所述的姜黄素-哌嗪共晶体和/或根据权利要求34至38和40中任一项所述的白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体。
42.根据权利要求1至5、10至15和18中任一项所述的白藜芦醇-哌嗪共晶体、根据权利要求19至23、25至30和33中任一项所述的姜黄素-哌嗪共晶体和/或根据权利要求34至38和40中任一项所述的白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体，其用作药剂。
43.根据权利要求1至5、10至15和18中任一项所述的白藜芦醇-哌嗪共晶体和/或根据权利要求34至38和40中任一项所述的白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体，其用于治疗和/或预防皮肤癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、心脏病、动脉硬化、高血压、II型糖尿病、代谢综合征、阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)、克罗恩病(Crohn's Disease)、炎性肠病、自身免疫性炎性疾病、精神障碍、溃疡性结肠炎、回肠炎、猪肠病、增生性出血性肠病和/或炎症。
44.一种根据权利要求1至5、10至15和18中任一项所述的白藜芦醇-哌嗪共晶体和/或根据权利要求34至38和40中任一项所述的白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体用于制备用于治疗和/或预防皮肤癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、心脏病、动脉硬化、高血压、II型糖尿病、代谢综合征、阿尔茨海默病、克罗恩病、炎性肠病、自身免疫性炎性疾病、精神障碍、溃疡性结肠炎、回肠炎、猪肠病、增生性出血性肠病和/或炎症的药剂的用途。
45.一种用于治疗和/或预防皮肤癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、心脏病、动脉硬化、高血压、II型糖尿病、代谢综合征、阿尔茨海默病、克罗恩病、炎性肠病、自身免疫性炎性疾病、精神障碍、溃疡性结肠炎、回肠炎、猪肠病、增生性出血性肠病和/或炎症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药学上可接受量的根据权利要求1至5、10至15和18中任一项所述的白藜芦醇-哌嗪共晶体和/或根据权利要求34至38和40中任一项所述的白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体。
46.根据权利要求19至23、25至30和33中任一项所述的姜黄素-哌嗪共晶体和/或根据权利要求34至38和40中任一项所述的白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体，其用于治疗和/或预防骨关节炎、前列腺癌、结肠癌、皮肤癌、乳腺癌、动脉硬化、消化问题、溃疡性结肠炎、克罗恩病、炎性肠病、自身免疫性炎性疾病、痴呆和/或代谢综合征。
47.一种根据权利要求19至23、25至30、33中任一项所述的姜黄素-哌嗪共晶体和/或根据权利要求34至38和40中任一项所述的白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体用于制备用于治疗和/或预防骨关节炎、前列腺癌、结肠癌、皮肤癌、乳腺癌、动脉硬化、消化问题、溃疡性结肠炎、克罗恩病、炎性肠病、自身免疫性炎性疾病、痴呆和/或代谢综合征的药剂的用途。
48.一种用于治疗和/或预防骨关节炎、前列腺癌、结肠癌、皮肤癌、乳腺癌、动脉硬化、消化问题、溃疡性结肠炎、克罗恩病、炎性肠病、自身免疫性炎性疾病、痴呆和/或代谢综合征的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药学上可接受量的根据权利要求19至23、25至30、33中任一项所述的姜黄素-哌嗪共晶体和/或根据权利要求34至38和40中任一项所述的白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体。
49.根据权利要求34至38和40中任一项所述的白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体，其用于治疗和/或预防皮肤癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、心脏病、动脉硬化、高血压、II型糖尿病、代谢综合征、阿尔茨海默病、克罗恩病、炎性肠病、自身免疫性炎性疾病、精神障碍、溃疡性结肠炎、回肠炎、猪肠病、增生性出血性肠病、炎症、骨关节炎、动脉硬化、消化问题、痴呆和/或代谢综合征。
50.一种根据权利要求34至38和40中任一项所述的白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体用于制备用于治疗和/或预防皮肤癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、心脏病、动脉硬化、高血压、II型糖尿病、代谢综合征、阿尔茨海默病、克罗恩病、炎性肠病、自身免疫性炎性疾病、精神障碍、溃疡性结肠炎、回肠炎、猪肠病、增生性出血性肠病、炎症、骨关节炎、动脉硬化、消化问题、痴呆和/或代谢综合征的药剂的用途。
51.一种用于治疗和/或预防皮肤癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、心脏病、动脉硬化、高血压、II型糖尿病、代谢综合征、阿尔茨海默病、克罗恩病、炎性肠病、自身免疫性炎性疾病、精神障碍、溃疡性结肠炎、回肠炎、猪肠病、增生性出血性肠病、炎症、骨关节炎、动脉硬化、消化问题、痴呆和/或代谢综合征的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药学上可接受量的根据权利要求34至38和40中任一项所述的白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体。
52.根据权利要求1至5、10至15和18中任一项所述的白藜芦醇-哌嗪共晶体、根据权利要求19至23、25至30和33中任一项所述的姜黄素-哌嗪共晶体和/或根据权利要求34至38和40中任一项所述的白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体，其用于治疗和/或预防如家畜如猪和/或家禽的回肠炎和/或细菌感染。
53.一种根据权利要求1至5、10至15和18中任一项所述的白藜芦醇-哌嗪共晶体、根据权利要求19至23、25至30和33中任一项所述的姜黄素-哌嗪共晶体和/或根据权利要求34至38和40中任一项所述的白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体用于制备用于治疗和/或预防如家畜如猪和/或家禽的回肠炎和/或细菌感染的药剂的用途。
54.一种用于治疗和/或预防如家畜如猪和/或家禽的回肠炎和/或细菌感染的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药学上可接受量的根据权利要求1至5、10至15和18中任一项所述的白藜芦醇-哌嗪共晶体、根据权利要求19至23、25至30和33中任一项所述的姜黄素-哌嗪共晶体和/或根据权利要求34至38和40中任一项所述的白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体。
55.一种根据权利要求1至5、10至15和18中任一项所述的白藜芦醇-哌嗪共晶体、根据权利要求19至23、25至30和33中任一项所述的姜黄素-哌嗪共晶体和/或根据权利要求34至38和40中任一项所述的白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体用作食品或饲料补充剂和/或食品或饲料添加剂的用途。
56.一种根据权利要求1至5、10至15和18中任一项所述的白藜芦醇-哌嗪共晶体、根据权利要求19至23、25至30和33中任一项所述的姜黄素-哌嗪共晶体和/或根据权利要求34至38和40中任一项所述的白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体用于增加家畜如猪和/或家禽的生长的用途。
57.一种根据权利要求1至5、10至15和18中任一项所述的白藜芦醇-哌嗪共晶体、根据权利要求19至23、25至30和33中任一项所述的姜黄素-哌嗪共晶体和/或根据权利要求34至38和40中任一项所述的白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体用于稳定如肠道微生物菌群等微生物菌群的用途。
58.一种根据权利要求1至5、10至15和18中任一项所述的白藜芦醇-哌嗪共晶体、根据权利要求19至23、25至30和33中任一项所述的姜黄素-哌嗪共晶体和/或根据权利要求34至38和40中任一项所述的白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体用于治疗和/或预防断奶问题，如家畜如猪和/或家禽的断奶问题的用途。
59.根据权利要求1至5、10至15和18中任一项所述的白藜芦醇-哌嗪共晶体、根据权利要求19至23、25至30和33中任一项所述的姜黄素-哌嗪共晶体和/或根据权利要求34至38和40中任一项所述的白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体，其用于治疗和/或预防断奶问题，如家畜如猪和/或家禽的断奶问题。
60.一种根据权利要求1至5、10至15和18中任一项所述的白藜芦醇-哌嗪共晶体、根据权利要求19至23、25至30和33中任一项所述的姜黄素-哌嗪共晶体和/或根据权利要求34至38和40中任一项所述的白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体用于制备用于治疗和/或预防断奶问题，如家畜如猪和/或家禽的断奶问题的药剂的用途。
61.一种用于治疗和/或预防断奶问题，如家畜如猪和/或家禽的断奶问题的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药学上可接受量的根据权利要求1至5、10至15和18中任一项所述的白藜芦醇-哌嗪共晶体、根据权利要求19至23、25至30和33中任一项所述的姜黄素-哌嗪共晶体和/或根据权利要求34至38和40中任一项所述的白藜芦醇-哌嗪-姜黄素共晶体。
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