CN108883067A - 非晶奥那司酮组合物及其制备方法 - Google Patents

非晶奥那司酮组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

提供了奥那司酮的非晶形式和制备这种非晶形式的方法。非晶形式可以通过其X射线粉末衍射图和其他性质来表征。

Description

非晶奥那司酮组合物及其制备方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2015年12月15日提交的美国临时专利申请第62/267540号的优先权。上述参考的申请通过引用如整体重述地并入本文。
本文引用的所有参考文献(包括但不限于专利和专利申请)通过引用整体并入。
背景技术
奥那司酮(ONA)((8S,11R,13R,14S,17S)-11-[4-(二甲氨基)苯基]-17-羟基-17-(3-羟丙基)-13-甲基-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-十氢环戊[a]菲-3-酮)是抗孕激素药物和黄体酮受体拮抗剂，其具有以下结构：
奥那司酮已知是非晶化合物。例如，奥那司酮之前已经被分离为非晶固体和黄色油。Neef等人，Steroids，1984，44，349；Neef等人，DE3321826。与奥那司酮相反，奥那司酮的(3-酰氧基丙基)-衍生物被确定为结晶的。参见美国专利第4780461号。然而，近日确定了奥那司酮的结晶形式。参见例如美国专利公布第2014/0271819号。
如本文所用的，术语“非晶”是指化合物的非结晶形式。鉴于化合物的结晶形式特征在于通过重复建立含有化合物分子的基本单元(称为晶胞)而组装的结构，非晶化合物不具有这种长程重复结构并且特征在于短程随机有序。因此，非晶化合物固有的晶体结构缺乏可以导致化合物的物理性质和化学性质(例如其溶解度、溶解速率、稳定性、生物利用度和功效)的显著差异。
可以通过使用各种技术将药物的非晶形式与化合物的结晶形式进行比较(包括但不限于熔点)：热重分析(TGA)、差示扫描量热法(DSC)、X射线粉末衍射(XRPD)、高效液相色谱(HPLC)、拉曼显微镜、FT-IR光谱和固态核磁共振(ssNMR)。可以在例如对于不同时间段、环境中的温度和湿度被控制的条件下测量化合物的非晶形式的物理稳定性。
术语“共沉淀”是指从溶液中以单相固体形式同时沉淀多于一种化合物。术语“沉淀”是指由液体溶液形成固体。沉淀可以用于例如调节化合物的性质(例如生物利用度、药代动力学、稳定性)。
发明内容
本文公开的方面提供了非晶奥那司酮组合物以及制备非晶奥那司酮的方法，所述方法包括例如(1)pH循环、(2)溶剂化-去溶剂化、(3)喷雾干燥奥那司酮/聚合物混合物、(4)溶液共沉淀、以及(4)固化热熔体。
一方面提供了通过“pH循环”制备非晶奥那司酮的方法。在该过程中，将奥那司酮原料药溶解在溶剂中，降低所得溶液的pH以溶解化合物，随后提高所得溶液的pH以形成非晶沉淀物。
另一方面提供了以下制备非晶奥那司酮的方法：将奥那司酮溶解在合适的溶剂中，随后蒸发溶液以产生溶剂化物，然后在受控条件下使溶剂化物去溶剂化以产生非晶药物。
其它方面提供了包含非晶奥那司酮和聚合物赋形剂的组合物。这些组合物可以通过例如喷雾干燥或从溶液中沉淀而获得。
又一方面提供了通过“热熔”过程制备非晶奥那司酮的方法：经由“热熔”过程将奥那司酮和各种聚合物加热以形成聚合物熔体，奥那司酮溶解在所得混合物中。随后将熔体冷却以获得组合物。还提供了包含奥那司酮和各种聚合物的组合物。
如本文描述的，通过使用pH循环法或通过奥那司酮甲醇溶剂化物的受控去溶剂化，可以将非晶奥那司酮制备成纯药物。pH循环的产物很长时间保持是非晶的。例如，pH循环的产物已经显示至少16.5个月保持是非晶的，而溶剂化-去溶剂化产物显示至少29周(即7.25个月)保持是非晶的。
当与适当的聚合物赋形剂一起喷雾干燥时，可以以25％重量/重量的载药量水平获得非晶分散体形式的奥那司酮。两种这样的分散体已经显示至少15个月保持是非晶的。
当使用热熔过程与合适的聚合物赋形剂一起加工时，可以以标称25％重量/重量的载药量水平获得非晶分散体形式的奥那司酮。七种这样的分散体已经显示至少8周(即2个月)保持是非晶的。
如本文描述的并且根据本文描述的方法制备的非晶奥那司酮组合物在其非晶状态下是稳定的，并且当在环境条件下储存时保持其非晶性质。
附图说明
图1显示通过pH循环法制备的奥那司酮的示例性X射线粉末衍射图；
图2显示通过喷雾干燥法制备的、并且储存不同时间段的25％重量/重量的奥那司酮分散体(包含聚乙烯吡咯烷酮VA64)的示例性X射线粉末衍射图；
图3显示通过喷雾干燥法制备的、并且存储不同时间段的25％重量/重量的奥那司酮分散体(包含羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯M)的示例性X射线粉末衍射图；
图4显示通过热熔法制备的、并且储存不同时间段的约25％重量/重量的奥那司酮分散体(包含30(聚乙烯吡咯烷酮))的示例性X射线粉末衍射图；
图5显示通过热熔法制备的、并且储存不同时间段的约25％重量/重量的奥那司酮分散体(包含聚乙烯吡咯烷酮K29/32)的示例性X射线粉末衍射图；
图6显示通过热熔法制备的、并且储存不同时间段的约25％重量/重量的奥那司酮分散体(包含聚乙二醇8000)的示例性X射线粉末衍射图；
图7显示通过热熔法制备的、并且储存不同时间段的约25％重量/重量的奥那司酮分散体(包含聚乙二醇3350)的示例性X射线粉末衍射图；
图8显示通过热熔法制备的、并且储存不同时间段的约25％重量/重量的奥那司酮分散体(包含27.1％重量/重量的聚乙烯吡咯烷酮K29/32和72.9％重量/重量的聚乙二醇3350)的示例性X射线粉末衍射图；
图9显示通过热熔法制备的、并且储存不同时间段的约25％重量/重量的奥那司酮分散体(包含49.3％重量/重量的聚乙烯吡咯烷酮K29/32和50.7％重量/重量的聚乙二醇3350)的示例性X射线粉末衍射图；
图10显示通过热熔法制备的、并且储存不同时间段的约25％重量/重量的奥那司酮分散体(包含73.5％重量/重量的聚乙烯吡咯烷酮K29/32和26.5％重量/重量的聚乙二醇3350)的示例性X射线粉末衍射图；
图11显示通过溶液-相共沉淀法制备的包含30的二元奥那司酮分散体的示例性X射线粉末衍射图，所述二元奥那司酮分散体制备为含有不同量的奥那司酮；
图12显示通过溶液-相共沉淀法制备的包含聚乙烯吡咯烷酮K29/32的二元奥那司酮分散体的示例性X射线粉末衍射图，所述二元奥那司酮分散体制备为含有不同量的奥那司酮；
图13显示通过溶液-相共沉淀法制备的包含聚乙二醇3350的二元奥那司酮分散体的示例性X射线粉末衍射图，所述二元奥那司酮分散体制备为含有不同量的奥那司酮；
图14显示通过溶液-相共沉淀法制备的包含聚乙二醇8000的二元奥那司酮分散体的示例性X射线粉末衍射图，所述二元奥那司酮分散体制备为含有不同量的奥那司酮；和
图15显示通过溶液-相共沉淀法制备的、含有不同量的30和聚乙二醇8000的、约25％的奥那司酮三元分散体的示例性X射线粉末衍射图。
具体实施方式
在描述本文描述的几个示例性方面之前，应该理解的是本发明不限于以下描述和示例中阐述的构造或处理步骤的细节。本文描述的方面能够以各种方式实践或进行。本文引用的所有出版物、专利和专利申请通过引用其整体并入。
本文描述的方面提供了具有有利性质的非晶形式的奥那司酮，所述有利性质包括但不限于提高的生物利用度、增加的稳定性、增加的溶解速率和增加的溶解度。在一方面，这些性质涉及将赋予关于将奥那司酮配制成合适剂量形式的优点的性质。
非晶形式的奥那司酮具有不同的物理和化学性质，关于例如溶解度、熔化温度和吸湿性，这可以影响具体剂量形式的奥那司酮的稳定性。药物制剂和剂量形式选择对制造成本有显著影响。物理性质(例如流量、粒度、表面积和硬度)可以显著地影响药物的药代动力学。例如，药物在体内的溶解和随后的吸收将影响血液中的最大浓度、药物的清除以及药物是否在体内停留最佳时间段。
在一方面，非晶奥那司酮是通过以下形成的：向水中加入奥那司酮，通过加入一当量的酸溶液将奥那司酮溶解在水中，随后通过加入一当量的碱来提高溶液的pH。在该过程结束时，形成了可以分离和表征的非晶沉淀。在另一方面，沉淀的奥那司酮的XPRD图不产生任何大体上尖的散射峰。结晶物质的存在由XRPD图中尖峰(即在半高处的宽度是0.3度至0.5度2θ的那些峰)的存在表示，而非晶物质的XRPD图特征在于宽散射峰(即在半高处的宽度是至少8度至12度2θ的那些峰)的存在。
在一方面，酸溶液包含任何合适的酸(例如盐酸(HCl)、硝酸(HNO3)或硫酸(H2SO4))。在一方面，酸是盐酸。
在另一方面，碱是任何合适的碱(例如氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)或氢氧化铵(NH4OH))。在一方面，碱是氢氧化钠。
在又一方面，pH降低至pH＝1或更低。在另一方面，当pH升高时，其升高至pH＝10或更高。
在另一方面，首先将奥那司酮溶于甲醇中，使所得溶液干燥，得到奥那司酮/甲醇溶剂化物。如果将该所得溶剂化形式在足以使固体去溶剂化的温度(例如约100℃)下加热最短时间(例如少于10分钟)，则形成非晶奥那司酮。
又一方面提供了包含聚乙烯吡咯烷酮VA64共聚物基质中的奥那司酮(25％)的组合物(即奥那司酮/PVP VA 64)。
一些方面提供了以下喷雾干燥非晶奥那司酮的方法：从包含约8％重量/重量固体的甲醇溶液喷雾干燥奥那司酮/PVP VA 64而得到非晶奥那司酮。
另一方面提供了包含奥那司酮和(聚乙烯吡咯烷酮)30的组合物(奥那司酮/30)。在另一方面，组合物包含约0.255g的奥那司酮和约0.777g的30。
另一方面提供了以下制备非晶奥那司酮的方法：加热奥那司酮/30直至30熔化，形成熔融混合物，其中将奥那司酮溶解在聚合物熔体中。接着，使混合物冷却至室温并且形成非晶奥那司酮的玻璃状固体。在另一方面，玻璃状固体的奥那司酮含量为约24％重量/重量。
另一方面提供了包含奥那司酮和聚乙二醇8000的组合物(奥那司酮/30)。在另一方面，组合物包含约0.241g的奥那司酮和约0.700g的聚乙二醇8000。
进一步的方面提供了以下制备非晶奥那司酮的方法：加热奥那司酮/聚乙二醇8000直至聚乙二醇8000熔化形成聚合物熔体，奥那司酮溶解在聚合物熔体中形成混合物。接着，使混合物冷却至室温并且形成非晶奥那司酮的玻璃状固体。在另一方面，玻璃状固体的奥那司酮含量为约25％重量/重量。
另一方面提供了包含奥那司酮和聚乙二醇3350的组合物(奥那司酮/聚乙二醇3350)。在另一方面，组合物包含约0.238g的奥那司酮和约0.762g的聚乙二醇3350。
另一方面提供了以下制备非晶奥那司酮的方法：加热奥那司酮/聚乙二醇3350直至聚乙二醇3350熔化形成聚合物熔体，奥那司酮溶解在聚合物熔体中形成混合物。接着，使混合物冷却至室温并且形成非晶奥那司酮的玻璃状固体。在另一方面，玻璃状固体的奥那司酮含量为约23％重量/重量。
另一方面提供了包含奥那司酮和吡咯烷酮K29/32的组合物(奥那司酮/吡咯烷酮K29/32)。在另一方面，组合物包含约0.249g的奥那司酮和约0.784g的吡咯烷酮K29/32。
另一方面提供了以下制备非晶奥那司酮的方法：加热奥那司酮/吡咯烷酮K29/32直至吡咯烷酮K29/32熔化形成聚合物熔体，奥那司酮溶解在聚合物熔体中形成混合物。接着，使混合物冷却至室温并且形成非晶奥那司酮的玻璃状固体。在另一方面，玻璃状固体的奥那司酮含量为约24％重量/重量。
另一方面提供了包含奥那司酮、聚乙烯吡咯烷酮K29/32以及聚乙二醇3350的组合物(奥那司酮/吡咯烷酮K29/32/PEG)。在另一方面，组合物包含约0.258g的奥那司酮、约0.202g的聚乙烯吡咯烷酮K29/32和约0.503g的聚乙二醇3350。在又一方面，组合物包含约0.242g的奥那司酮、约0.373g的聚乙烯吡咯烷酮K29/32和约0.384g的聚乙二醇3350。在又一方面，组合物包含约0.241g的奥那司酮、约0.547g的聚乙烯吡咯烷酮K29/32和约0.197g的聚乙二醇3350。
另一方面提供了以下制备非晶奥那司酮的方法：加热奥那司酮/吡咯烷酮K29/32直至聚乙烯吡咯烷酮K29/32和聚乙二醇3350熔化形成聚合物熔体，奥那司酮溶解在聚合物熔体中形成混合物。接着，使混合物冷却至室温并且形成非晶奥那司酮的玻璃状固体。
图1显示最初由pH循环法制备、并且在环境条件下储存25周、43周和16.5个月的奥那司酮的X射线粉末衍射图。
图2显示由喷雾干燥法制备、并且在环境条件下储存12周、20周、36周和15个月的25％重量/重量的奥那司酮分散体(含有聚乙烯吡咯烷酮VA64)的X射线粉末衍射图。
图3显示由喷雾干燥法制备、并且在环境条件下储存12周、20周、36周和15个月的25％重量/重量的奥那司酮分散体(含有羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯M)的X射线粉末衍射图。
图4显示由热熔法制备、并且在环境条件下储存8周和8.5个月的标称25％重量/重量的奥那司酮分散体(含有30)的X射线粉末衍射图。
图5显示由热熔法制备、并且在环境条件下储存8周和8.5个月的标称25％重量/重量的奥那司酮分散体(含有聚乙烯吡咯烷酮K29/32)的X射线粉末衍射图。
图6显示由热熔法制备、并且在环境条件下储存8周和8.5个月的标称25％重量/重量的奥那司酮分散体(含有聚乙二醇8000)的X射线粉末衍射图。出于比较目的，显示了聚乙二醇8000本身的XRPD图，证明制剂的XRPD中的所有散射峰完全归因于赋形剂。
图7显示由热熔法制备、并且在环境条件下储存8周和8.5个月的标称25％重量/重量的奥那司酮分散体(含有聚乙二醇3350)的X射线粉末衍射图。出于比较目的，显示了聚乙二醇3350本身的XRPD图，证明制剂的XRPD中的所有散射峰完全归因于赋形剂。
图8显示由热熔法制备、并且在环境条件下储存8周和8.5个月的标称25％重量/重量的奥那司酮分散体(含有27.1％重量/重量的聚乙烯吡咯烷酮K29/32和72.9％重量/重量的聚乙二醇3350)的X射线粉末衍射图。出于比较目的，显示了聚乙二醇3350本身的XRPD图，证明制剂的XRPD中的所有散射峰完全归因于赋形剂。
图9显示由热熔法制备、并且在环境条件下储存8周和8.5个月的标称25％重量/重量的奥那司酮分散体(含有49.3％重量/重量的聚乙烯吡咯烷酮K29/32和50.7％重量/重量的聚乙二醇3350)的X射线粉末衍射图。出于比较目的，显示了聚乙二醇3350本身的XRPD图，证明制剂的XRPD中的所有散射峰完全归因于赋形剂。
图10显示由热熔法制备、并且在环境条件下储存8周和8.5个月的标称25％重量/重量的奥那司酮分散体(含有73.5％重量/重量的聚乙烯吡咯烷酮K29/32和26.5％重量/重量的聚乙二醇3350)的X射线粉末衍射图。出于比较目的，显示了聚乙二醇3350本身的XRPD图，证明制剂的XRPD中的所有散射峰完全归因于赋形剂。
图11显示通过溶液-相共沉淀法制备的含有30的奥那司酮分散体的X射线粉末衍射图。出于比较目的，表明了分散体中的标称奥那司酮浓度，并显示了30本身的XRPD图。
图12显示通过溶液-相共沉淀法制备的含有聚乙烯吡咯烷酮K29/32的奥那司酮分散体的X射线粉末衍射图。出于比较目的，表明了分散体中的标称奥那司酮浓度，并显示了聚乙烯吡咯烷酮K29/32本身的XRPD图。
图13显示通过溶液-相共沉淀法制备的含有聚乙二醇3350的奥那司酮分散体的X射线粉末衍射图。出于比较目的，表明了分散体中的标称奥那司酮浓度，并显示了聚乙二醇3350本身的XRPD图(证明制剂的XRPD中的所有散射峰完全归因于赋形剂)。
图14显示通过溶液-相共沉淀法制备的含有聚乙二醇8000的奥那司酮分散体的X射线粉末衍射图。出于比较目的，表明了分散体中的标称奥那司酮浓度，并显示了聚乙二醇8000本身的XRPD图(证明制剂的XRPD中的所有散射峰完全归因于赋形剂)。
图15显示通过溶液-相共沉淀法制备的、含有不同量的30和聚乙二醇8000的、标称25％的奥那司酮分散体的X射线粉末衍射图。表明了两种聚合物的相对百分比。
如本文描述的，奥那司酮非晶形式可以用于治疗需要治疗的患者。如本文所用的，术语“治疗”、“预防”或类似术语不一定意味着100％或完全的治疗或预防。相反，这些术语是指如本领域所认为是有益的、不同程度的治疗或预防具体疾病(例如100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％、5％或1％)。术语“治疗”或“预防”还指使疾病发作延迟一段时间或无限期地延迟发作。术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指向患者施用药物或治疗，或向患者开药，其中患者或第三方(例如护理员、家庭成员、或卫生保健专业人员)施用药物或治疗。
奥那司酮非晶形式也包括衍生物。在一个实施方式中，术语“衍生物”包括但不限于醚衍生物、酸衍生物、酰胺衍生物、酯衍生物等。制备这些衍生物的方法是本领域技术人员已知的。例如，通过偶联相应的醇制备醚衍生物。酰胺衍生物和酯衍生物分别由相应的羧酸通过与胺和醇反应来制备。
奥那司酮非晶形式还包括奥那司酮非晶形式或结晶形式的水合物或溶剂化物(例如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物等)。奥那司酮的水合物或溶剂化物可以通过以下制备：使奥那司酮与水或溶剂在合适的条件下接触以制备例如本文描述的特别的水合物或溶剂化物。
奥那司酮非晶形式还包括奥那司酮非晶形式的代谢物。“代谢物”是指通过代谢或通过活细胞或器官的代谢过程从另一种物质产生的任何物质。
本文描述的任何非晶奥那司酮形式可以口服、肠道外(IV、IM、depot-IM、SQ和depot-SQ)、舌下、鼻内(吸入)、鞘内、局部、或直肠地施用，或用作口服、肠道外(IV、IM、depot-IM、SQ和depot-SQ)、舌下、鼻内(吸入)、鞘内、局部、或直肠地施用的原料。本领域技术人员已知的剂量形式适合于递送本文描述的奥那司酮非晶形式。
可以将奥那司酮非晶化合物配制成合适的药物制剂，例如用于口服施用的片剂、胶囊剂或酏剂，或者用于肠胃外施用的无菌溶液剂或混悬剂。可以使用本领域所熟知的技术和过程将本文描述的奥那司酮非晶化合物配制成药物组合物。
在一方面，以可接受的药物实践所要求的单位剂量形式，可以将约10mg至约200mg的奥那司酮非晶化合物或其生理学上可接受的盐、前药或共晶体与生理学上可接受的载体、载剂、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等混合，或用作用于与生理学上可接受的媒介(vehicle)、载体、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等混合的原料。包含奥那司酮非晶化合物的组合物或制剂中的活性物质的量是使得获得所示范围内的合适剂量的量。
在另一方面，组合物可以配制成单位剂量形式，每个剂量含有约1mg至约1.2g、或约2.5mg至约200mg的活性成分。术语“单位剂量形式”是指适合作为人对象和其他哺乳动物的单位剂量的物理离散单位，每个单位含有经计算以产生所期望治疗效果的预定量的活性物质以及一种或多种合适的药物赋形剂。
在一方面，将一种或多种奥那司酮非晶化合物与适当的药学上可接受的载体混合以形成组合物，或用作与适当的药学上可接受的载体混合以形成组合物的原料。在混合或加入一种或多种化合物时，所得混合物可以是溶液、混悬液、乳液等。脂质体悬浮剂也可以用作药学上可接受的载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法制备。所得混合物的形式取决于许多因素，包括预期的施用模式和化合物在所选载体或媒介中的溶解度。在一方面，有效浓度足以减轻或改善所治疗的疾病、病症或病状的至少一种症状，并且可以经验地确定。
适用于施用本文描述的奥那司酮非晶化合物的药物载体或媒介包括适用于具体施用模式的任何这种载体。此外，活性材料还可以与不损害所期望作用的其他活性材料混合，或与补充所期望作用、或具有其他作用的材料混合。化合物可以配制成组合物中唯一的药物活性成分或者可以与其他活性成分组合。
在另一方面，如果奥那司酮非晶化合物表现出不足的溶解度，则可以使用增溶方法。这种方法是已知的，包括但不限于使用共溶剂(例如二甲基亚砜(DMSO))、使用表面活性剂(例如TWEEN)、以及溶解在碳酸氢钠水溶液中。化合物的衍生物(例如盐或前药)也可以用于配制有效的药物组合物。
在进行减轻或改善疾病(施用化合物是为了该疾病)的至少一种症状的施用时，化合物的浓度对于量的递送是有效的。通常，组合物被配制为用于单剂量施用。
在另一方面，本文描述的奥那司酮非晶化合物可以用保护化合物免受身体的快速消除的载体制备，例如延时释放制剂或包衣。这种载体包括控释制剂，例如但不限于微囊化递送体系。在对治疗的患者没有不良副作用的情况下，活性化合物可以以足以发挥治疗有效作用的量包含在药学上可接受的载体中。治疗上有效的浓度可以通过在用于治疗的病症的已知体外和体内模型系统中测试化合物来经验地确定。
在另一方面，本文描述的奥那司酮非晶化合物和组合物可以封装在多个或单个剂量容器中。封装的化合物和组合物可以以成套件(kit)的形式提供，所述成套件例如包括可以组装以供使用的组成部分。例如，可以使用奥那司酮非晶化合物作为冻干形式的原料，并且在使用前可以将合适的稀释剂作为单独的组分提供用于组合。成套件可以包含奥那司酮非晶化合物和用于共同施用的第二治疗剂。奥那司酮非晶化合物和第二治疗剂可以作为单独的组成部分提供。成套件可以包括多个容器，每个容器容纳一个或多个单位剂量的本文描述的奥那司酮非晶化合物。在一方面，容器可以适用于期望的施用模式，包括但不限于用于口服施用的片剂、凝胶胶囊剂、缓释胶囊剂等；用于胃肠外施用的贮存(depot)产品、预充式注射器、安瓿、小瓶等；以及用于局部施用的贴剂、药垫、霜剂等。
奥那司酮非晶化合物在药物组合物中的浓度将取决于活性化合物的溶解、吸收、代谢和排泄速率、剂量方案、施用的量以及本领域技术人员已知的其他因素。
在另一方面，活性成分可以一次施用，或者可以分成一些较小剂量在间隔的时间施用。应该理解的是，治疗的精确剂量和持续时间根据正在治疗的疾病，并且可以使用已知的测试方案或通过体内或体外测试数据外推来经验地确定。应该注意的是，浓度和剂量值也可以随着要减轻的病症的严重程度而变化。应当进一步理解的是，对于任何具体对象，应该根据个体需要和施用组合物或监督组合物施用的人的专业判断随时间调整具体的剂量方案，并且本文阐述的浓度范围仅是示例性的，并且不旨在限制所要求保护的组合物的范围或实践。
如果期望口服施用，则化合物可以在保护其免受胃的酸性环境的组合物中提供。例如，组合物可以配制在肠溶包衣中，肠溶包衣在胃中保持其完整性并且在肠中释放活性化合物。组合物也可以与抗酸剂或其他这种成分组合配制。
口服组合物将通常包括惰性稀释剂或可食用载体，并且可以压制成片剂或封装在明胶胶囊剂中。出于口服治疗施用的目的，活性化合物可以与赋形剂混合并以片剂、胶囊剂或锭剂的形式使用。可以包含药学上相容的粘合剂和佐剂材料作为组合物的一部分。
片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等可以含有任何以下成分或类似性质的化合物：粘合剂，例如但不限于黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如微晶纤维素、淀粉或乳糖；崩解剂，例如但不限于海藻酸和玉米淀粉；润滑剂，例如但不限于硬脂酸镁；助流剂，例如但不限于胶态二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；以及调味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯、或水果调味剂。
当单位剂量形式是胶囊剂时，除了上述类型的材料外，它还可以含有液体载体(例如脂肪油)。另外，单位剂量形式可以含有各种其他材料，其改变单位剂量的物理形式，例如糖包衣和其他肠溶剂包衣。化合物还可以作为酏剂、混悬剂、糖浆、扁囊剂(wafer)、口香糖等的成分施用。除了活性化合物之外，糖浆还可以含有作为甜味剂的蔗糖和某些防腐剂、色素和着色剂、以及调味剂。
活性材料也可以与不损害所期望作用的其他活性材料混合，或者与补充所期望作用的材料混合。奥那司酮非晶化合物可以例如与抗肿瘤剂、激素、类固醇或类维生素A组合使用。抗肿瘤剂可以是许多化疗剂(例如依维莫司、曲妥珠单抗、TM1-D、抗HER2药物、贝伐单抗、紫杉醇、多西他赛、紫杉烷、阿霉素、阿霉素脂质体、聚乙二醇化脂质体多柔比星、蒽环类、蒽二酮类、卡铂、顺铂、5-FU、吉西他滨和环磷酰胺)中的一种。
在一方面，用于肠道外施用、皮内施用、皮下施用或局部施用的溶液或悬浮液可以包括以下任何组分：无菌稀释液(例如注射用水、盐水溶液)，固定油，天然存在的植物油(例如芝麻油、椰子油、花生油、棉籽油等)，或合成脂肪媒介(例如油酸乙酯等、聚乙二醇、甘油、丙二醇)，或其他合成溶剂；抗微生物剂，例如苯甲醇和对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸和亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸(EDTA)或其二钠盐；缓冲剂，例如醋酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐；以及渗透压(tonicity)调节剂，例如氯化钠和右旋糖。胃肠外制剂可以封装在安瓿、一次性注射器或由玻璃、塑料或其他合适材料制成的多剂量小瓶中。缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂等可以根据需要加入。
当静脉内施用时，合适的载体包括但不限于生理盐水、磷酸盐缓冲盐水(PBS)和含有增稠剂和增溶剂(例如葡萄糖、聚乙二醇、聚丙二醇及其混合物)的溶液。包含组织靶向型脂质体的脂质体悬浮体也可以适合作为药学上可接受的载体。这些可以根据本领域已知的方法制备。
在另一方面，奥那司酮非晶化合物可以用保护化合物免受身体的快速消除的载体制备，例如延时释放制剂或包衣。这种载体包括控释制剂(例如但不限于埋植剂和微囊化递送体系)，以及生物可降解的生物相容性聚合物(例如胶原蛋白、乙烯醋酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、其他纤维素衍生物等)。制备这种制剂的方法是本领域技术人员已知的。
在又一方面，用于本公开的方法中的化合物可以肠道内施用或肠道外施用。当口服施用时，本公开的方法中使用的化合物可以以本领域技术人员所熟知的口服施用的通常剂量形式施用。这些剂量形式包括片剂和胶囊剂的常用固体单位剂量形式以及液体剂量形式(例如溶液剂、混悬剂和酏剂)。当使用固体剂量形式时，它们可以是缓释型的，以便本文描述的方法中使用的化合物每天仅需要施用一次或两次。
口服剂量形式可以每天施用于患者1次、2次、3次或4次。本文描述的奥那司酮非晶化合物可以以每天三次或更少次、或甚至一次或两次施用。因此，用于本公开的方法中的奥那司酮以口服剂量形式施用。无论使用何种口服剂量形式，它们可以设计为以便保护本文描述的方法中使用的化合物免受胃部酸性环境的作用。肠溶包衣片剂为本领域技术人员所熟知的。另外，填充有小球(每个小球被涂覆以保护免受酸性胃的作用)的胶囊剂也是本领域技术人员所熟知的。
术语“治疗有效量”和“治疗有效时间段”用于表示有效减少癌细胞生长的剂量和时间段的治疗。如上所述，这种施用可以是胃肠外施用、口服施用、舌下施用、透皮施用、局部施用、鼻内施用、或直肠内施用。在一方面，当全身施用时，治疗型组合物可以以足够的剂量施用以达到约0.01μM至约20μM的化合物血液水平。对于局部施用，比这低得多的浓度可以是有效的，并且可以接受高得多的浓度。本领域技术人员将理解，导致ONA非晶化合物的较低有效浓度的这种治疗效果可以根据待治疗的组织、器官或具体动物或患者而显著变化。还应该理解的是，虽然患者可以以一个剂量开始，但是剂量可以随着患者的病情改变而随时间变化。在一方面，奥那司酮非晶化合物可以用于抑制来源于组织的肿瘤的生长，所述肿瘤包括但不限于乳腺癌、脑癌、脑膜瘤、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫平滑肌瘤、肺癌和子宫组织癌。
对本领域技术人员应该是显然的是，施用的确切剂量和频率将取决于在所施用的本公开方法中使用的具体化合物、正在治疗的具体病症、正在治疗的病症的严重程度、具体患者的年龄、体重、一般身体状况、以及个体可能服用的其他药物，这对于是该领域技术人员的管理医师而言是众所周知的。
实施例
实施例1
奥那司酮化合物的物理形式
使用X射线粉末衍射(XRPD)确定了奥那司酮的物理形式，无论是作为原料药物还是在其组合物中。使用装备有以θ/2θ模式操作的水平测角仪的Rigaku MiniFlex粉末衍射系统获得XRPD图。X射线源是铜的镍过滤的Kα发射 使用回填过程将样品填充到样品架中，并且以0.5度2θ/分钟的扫描速率在3.5度至40度2θ的范围内扫描样品。使用每秒1个点的数据采集速率，这些扫描参数等于0.0084度2θ的步长。衍射仪系统的校准使用纯化的滑石作为参考材料来实现。所有衍射图的强度标度被归一化，以使图中最强峰的相对强度等于100％。
实施例2
获得非晶奥那司酮的pH循环法
奥那司酮分子包含有效取代的苯胺的官能团：
在一方面，预计该基团有些酸性。使用Physical Chemistry Program Suite(加拿大多伦多Advanced Chemical Laboratories)的pKa-Predictor模块，预测该基团的pKa为5.30±0.25。使用ACD程序的预测溶解度模块，确定化合物的质子化形式预计在水中相当可溶，而中性形式预计相对不溶于水。
在一方面，将0.408g的奥那司酮(0.91mmol)在25mL的水中浆化，然后加入0.5mL的2N HCl(1.0mmol)。在约5分钟内完全溶解固体，随后加入2.0mL的0.5N NaOH(1.0mmol)。将沉淀的奥那司酮吸滤，并且使其风干过夜。
获得了该产物的XRPD图，没有尖的散射峰表明其非晶特征。在初步表征后，将物质置于玻璃小瓶中，并在环境条件(22℃至24℃的温度)下储存。随后在环境条件下储存25周、43周和16.5个月后获得产物。如图1所示，在整个16.5个月的储存期内，pH循环的奥那司酮保持是非晶的。
实施例3
获得非晶奥那司酮的喷雾干燥法
制备了用赋形剂喷雾干燥的两种奥那司酮样品以具有以下组成：
样品ID＝SSF-PDS-027-001A，其包含在由PVP VA64组成的基质中的25％的奥那司酮，并且从包含8％重量/重量固体的甲醇溶液喷雾干燥。
样品ID＝SSF-PDS-027-001B，其包含在由HPMCAS-M组成的基质中的25％的奥那司酮，并且从包含8％重量/重量固体的甲醇溶液喷雾干燥。
这些样品的XRPD图是在初始得到时以及在12周、20周、36周和15个月过去后获得的。图2收集了样品SSF-PDS-027-001A获得的XRPD图，而图3收集了样品SSF-PDS-027-001B获得的XRPD图。
检查图2和图3表明，两种喷雾干燥的分散体在初始制备时都是非晶的，并且它们在315个月的储存期都保持是非晶的。
实施例4
获得非晶奥那司酮的热熔法
二元制剂
制备四种制剂以确定热熔过程是否能够制备含有非晶奥那司酮的分散体。与这些制剂相关的实验细节如下：
制剂1：将0.255g的奥那司酮和0.777g的30直接称到150mL烧杯中，然后在电热板上加热直至聚合物熔化并且奥那司酮溶解在熔体中。之后，将烧杯和内容物冷却回室温，随后将玻璃状固体破碎，然后研磨成粉末。该样品的奥那司酮含量为24.7％重量/重量。
制剂2：将0.241g的奥那司酮和0.700g的聚乙二醇8000直接称到150mL烧杯中，然后在电热板上加热直至聚合物熔化并且奥那司酮溶解在熔体中。之后，将烧杯和内容物冷却回室温，随后将玻璃状固体破碎，然后研磨成粉末。该样品的奥那司酮含量为25.6％重量/重量。
制剂3：将0.238g的奥那司酮和0.762g的聚乙二醇3350直接称到150mL烧杯中，然后在电热板上加热直至聚合物熔化并且奥那司酮溶解在熔体中。之后，将烧杯和内容物冷却回室温，随后将玻璃状固体破碎，然后研磨成粉末。该样品的奥那司酮含量为23.8％重量/重量。
制剂4：将0.249g的奥那司酮和0.784g的聚乙烯吡咯烷酮K29/32直接称到150mL烧杯中，然后在电热板上加热直至聚合物熔化并且奥那司酮溶解在熔体中。之后，将烧杯和内容物冷却回室温，随后将玻璃状固体破碎，然后研磨成粉末。该样品的奥那司酮含量为24.1％重量/重量。
含有聚乙烯吡咯烷酮的制剂(即制剂1和制剂4)的XRPD图分别在图4和图5中显示。在图4和图5中还显示了相同产物在环境条件下各自储存8周和8.5个月的时间段的XRPD图。由于在制剂的XRPD中没有检测到归属于结晶奥那司酮的尖峰，所以得出结论是药物在整个8.5个月的储存期内保持是非晶的。
含有聚乙二醇的制剂(即制剂2和制剂3)的XRPD图在图6和图7中显示。在图6和图7中还显示了相同产物在环境条件下各自储存8周和8.5个月的时间段的XRPD图，以及用于形成产物的聚乙二醇聚合物的XRPD图。
除了一些弱散射特征之外，PEG聚合物产物的XRPD图由在约19度和23度2θ处的两个散射峰主导。在分散体的XRPD图中观察到所有聚合物峰，但在制剂的XRPD图中没有检测到归属于结晶奥那司酮的额外峰。因此，药物在整个8.5个月的储存期内保持是非晶的。
三元制剂
制备三种额外制剂以确定包含不同量的聚乙二醇是否可以为使用热熔过程制备的产物产生脆性较小的分散体。与这些制剂相关的实验细节如下：
制剂5：将0.258g的奥那司酮、0.202g的聚乙烯吡咯烷酮K29/32和0.543g的聚乙二醇3350直接称到150mL烧杯中，然后在电热板上加热直至聚合物熔化并且奥那司酮溶解在熔体中。之后，将烧杯和内容物冷却回室温，随后将玻璃状固体破碎，然后研磨成粉末。该样品的奥那司酮含量为25.7％重量/重量，并且该样品中的PVP含量为27.1％重量/重量(相对于总聚合物浓度)。
制剂6：将0.242g的奥那司酮、0.373g的聚乙烯吡咯烷酮K29/32和0.384g的聚乙二醇3350直接称到150mL烧杯中，然后在电热板上加热直至聚合物熔化并且奥那司酮溶解在熔体中。之后，将烧杯和内容物冷却回室温，随后将玻璃状固体破碎，然后研磨成粉末。该样品的奥那司酮含量为24.2％重量/重量，并且该样品中的PVP含量为49.3％重量/重量(相对于总聚合物浓度)。
制剂7：将0.241g的奥那司酮、0.547g的聚乙烯吡咯烷酮K29/32和0.197g的聚乙二醇3350直接称到150mL烧杯中，然后在电热板上加热直至聚合物熔化并且奥那司酮溶解在熔体中。之后，将烧杯和内容物冷却回室温，随后将玻璃状固体破碎，然后研磨成粉末。该样品的奥那司酮含量为24.5％重量/重量，并且该样品中的PVP含量为73.5％重量/重量(相对于总聚合物浓度)。
后面这三种制剂的XRPD图以及聚乙二醇3350赋形剂的XRPD图分别显示在图8至图10中。在图8至图10中还显示了相同产物在环境条件下各自储存8周和8.5个月的时间段的XRPD图。热熔分散体的XRPD图由与PEG-3350相关的两个散射峰(在约19度和23度2θ处)主导，但是在制剂的XRPD中没有检测到归属于结晶奥那司酮的额外峰。因此，药物在8周的储存期内保持是非晶的。此外，所有三种分散体都容易从烧杯中分离，并且它们的粉末化是直接的。
实施例5
获得非晶奥那司酮的溶液-相法
二元制剂
制备四种制剂体系以确定溶液-相过程是否能够制备含有非晶奥那司酮的分散体。每个体系基于使用特定的聚合物、但含有不同量的奥那司酮。与这些制剂相关的实验细节如下。
对于30体系内的制剂，将所需量的奥那司酮和30直接称入150mL烧杯中，并且将30mL无水异丙醇加入烧杯中。将内容物搅拌直至溶解完成，随后将溶液倒入蒸发皿中并且使其完全风干。30制剂具有以下组成：
图11显示30制剂系列得到的XRPD图。由于在制剂的XRPD中没有检测到归属于结晶奥那司酮的尖峰，所以得出结论是药物在产物中是非晶的。
对于聚乙烯吡咯烷酮K29/32体系内的制剂，将所需量的奥那司酮和30直接称入150mL烧杯中，并且将30mL无水异丙醇加入烧杯中。将内容物搅拌直至溶解完成，随后将溶液倒入蒸发皿中并且使其完全风干。聚乙烯吡咯烷酮K29/32制剂具有以下组成：
图12显示聚乙烯吡咯烷酮K29/32制剂系列得到的XRPD图。由于在制剂的XRPD中没有检测到归属于结晶奥那司酮的尖峰，所以得出结论是药物在产物中是非晶的。
对于聚乙二醇3350体系内的制剂，将所需量的奥那司酮和聚乙二醇3350直接称入150mL烧杯中，并且将30mL无水异丙醇加入烧杯中。将内容物加热并且搅拌直至溶解完成，随后将溶液倒入蒸发皿中并且使其完全风干。聚乙二醇3350制剂具有以下组成：
图13显示聚乙二醇3350制剂系列得到的XRPD图。所有观察到的散射峰均与聚乙二醇3350相关，并且在制剂的XRPD中未检测到归属于结晶奥那司酮的尖峰。药物在产物中是非晶的。
对于聚乙二醇8000体系内的制剂，将所需量的奥那司酮和聚乙二醇8000直接称入150mL烧杯中，并且将30mL无水异丙醇加入烧杯中。将内容物加热并且搅拌直到溶解完成，随后将溶液倒入蒸发皿中并且使其完全风干。聚乙二醇8000制剂具有以下组成：
图14显示聚乙二醇8000制剂系列得到的XRPD图。所有观察到的散射峰均与聚乙二醇8000相关，并且在制剂的XRPD中未检测到归属于结晶奥那司酮的尖峰。药物在产物中是非晶的。
三元制剂
由于通常可以通过使用多于一种聚合物来制备具有优异操作特性的共沉淀制剂，因此研究30/聚乙二醇8000体系以确定溶液-相过程是否能够制备含有非晶奥那司酮的分散体。体系含有标称25％量的奥那司酮，并且具有以下组成：
图15显示溶液-相三元共沉淀制剂得到的XRPD图。所有观察到的散射峰均与聚乙二醇8000相关，并且在制剂的XRPD中未检测到归属于结晶奥那司酮的尖峰。药物在三元产物中是非晶的。
尽管以上描述涉及具体方面，但应理解的是，这些方面仅是示例说明性的。对于本领域技术人员将显而易见的是，可以对本文描述的非晶形式和方法进行各种修改和变化。因此，意图是本说明书包括在所附权利要求书的范围内的修改和变化及其等同物。

Claims (28)

1.一种制备非晶奥那司酮的方法，所述方法包括：
将奥那司酮溶解在水中以形成奥那司酮溶液；
向所述奥那司酮溶液加入酸，其中，pH降低；
向所述奥那司酮溶液加入碱，其中，pH升高；和
从所述溶液沉淀奥那司酮以形成非晶奥那司酮，其中，沉淀的奥那司酮的XPRD图不产生任何大体上尖的散射峰。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，酸溶液包含选自由盐酸、硝酸和硫酸组成的组的酸。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述碱选自由氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铵组成的组。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述pH降低至1或更低，并且所述pH升高至10或更高。
5.一种制备非晶奥那司酮的方法，所述方法包括：
将奥那司酮溶解在选自由乙腈、乙醇、丙酮或异丙醇组成的组的溶剂中以形成奥那司酮溶液；和
干燥所述奥那司酮溶液以形成非晶奥那司酮，其中，没有形成可检测出的结晶溶剂化物。
6.一种包含PVP VA64共聚物基质中的奥那司酮(25％)的组合物。
7.一种喷雾干燥非晶奥那司酮的方法，所述方法包括从包含约8％重量/重量的固体的甲醇溶液喷雾干燥权利要求6所述的组合物，其中，所述奥那司酮是非晶的。
8.一种包含奥那司酮和聚乙烯吡咯烷酮的组合物。
9.根据权利要求8所述的组合物，所述组合物进一步包含约0.255g的奥那司酮和约0.777g的聚乙烯吡咯烷酮。
10.一种制备非晶奥那司酮的方法，所述方法包括：
加热权利要求8所述的组合物直至聚乙烯吡咯烷酮30熔化并且形成聚合物熔体，将所述奥那司酮溶解在所述聚合物熔体中形成混合物；和
使所述混合物冷却至室温并且形成包含非晶奥那司酮的玻璃状固体。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述玻璃状固体的奥那司酮含量为约24％重量/重量。
12.一种包含奥那司酮和聚乙二醇8000的组合物。
13.根据权利要求12所述的组合物，所述组合物进一步包含约0.241g的奥那司酮和约0.700g的聚乙二醇8000。
14.一种制备非晶奥那司酮的方法，所述方法包括：
加热权利要求12所述的组合物直至所述聚乙二醇8000熔化并且形成聚合物熔体，将所述奥那司酮溶解在所述聚合物熔体中形成混合物；和
使所述混合物冷却至室温并且形成包含非晶奥那司酮的玻璃状固体。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，所述玻璃状固体的奥那司酮含量为约25％重量/重量。
16.一种包含奥那司酮和聚乙二醇3350的组合物。
17.根据权利要求16所述的组合物，所述组合物进一步包含约0.238g的奥那司酮和约0.762g的聚乙二醇3350。
18.一种制备非晶奥那司酮的方法，所述方法包括：
加热权利要求16所述的组合物直至所述聚乙二醇3350熔化并且形成聚合物熔体，将所述奥那司酮溶解在所述聚合物熔体中形成混合物；和
使所述混合物冷却至室温并且形成包含非晶奥那司酮的玻璃状固体。
19.根据权利要求18所述的方法，其中，所述玻璃状固体的奥那司酮含量为约23％重量/重量。
20.一种包含奥那司酮和吡咯烷酮K29/32的组合物。
21.根据权利要求20所述的组合物，所述组合物进一步包含约0.249g的奥那司酮和约0.784g的吡咯烷酮K29/32。
22.一种制备非晶奥那司酮的方法，所述方法包括：
加热权利要求20所述的组合物直至所述吡咯烷酮K29/32熔化并且形成聚合物熔体，将所述奥那司酮溶解在所述聚合物熔体中形成混合物；和
使所述混合物冷却至室温并且形成包含非晶奥那司酮的玻璃状固体。
23.根据权利要求22所述的方法，其中，所述玻璃状固体的奥那司酮含量为约24％重量/重量。
24.一种包含奥那司酮、聚乙烯吡咯烷酮K29/32和聚乙二醇3350的组合物。
25.根据权利要求24所述的组合物，所述组合物进一步包含约0.258g的奥那司酮、约0.202g的聚乙烯吡咯烷酮K29/32和约0.503g的聚乙二醇3350。
26.根据权利要求24所述的组合物，所述组合物进一步包含约0.242g的奥那司酮、约0.373g的聚乙烯吡咯烷酮K29/32和约0.384g的聚乙二醇3350。
27.根据权利要求24所述的组合物，所述组合物进一步包含约0.241g的奥那司酮、约0.547g的聚乙烯吡咯烷酮K29/32和约0.197g的聚乙二醇3350。
28.一种制备非晶奥那司酮的方法，所述方法包括：
加热权利要求24所述的组合物直至所述聚乙烯吡咯烷酮K29/32和聚乙二醇3350熔化并且形成聚合物熔体，将所述奥那司酮溶解在所述聚合物熔体中形成混合物；和
使所述混合物冷却至室温并且形成包含非晶奥那司酮的玻璃状固体。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20170084086A (ko) 2014-11-17 2017-07-19 아르노 테라퓨틱스 인코포레이티드 오나프리스톤 연장-방출 조성물 및 방법
JP2018528944A (ja) 2015-09-25 2018-10-04 コンテクスト バイオファーマ インコーポレイテッド オナプリストン中間体の製造方法
KR20180113988A (ko) 2015-12-15 2018-10-17 컨텍스트 바이오파마 인코포레이티드 비정질 오나프리스톤 조성물 및 그 제조방법
US20180148471A1 (en) 2016-11-30 2018-05-31 Arno Therapeutics, Inc. Methods for onapristone synthesis dehydration and deprotection
WO2023172909A1 (en) * 2022-03-08 2023-09-14 Context Biopharma Inc. Compositions comprising anti-progestins and selective estrogen receptor modulators and methods of using the same

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1307784C (en) * 1983-06-15 1992-09-22 Gunter Neef 13 .alpha.-ALKYLGONANES, THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM
CN105142644A (zh) * 2013-03-12 2015-12-09 阿尔诺治疗公司 奥那司酮多晶型形式和使用方法

Family Cites Families (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3321826A1 (de) 1983-06-15 1984-12-20 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 13(alpha)-alkylgonane, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4780461A (en) 1983-06-15 1988-10-25 Schering Aktiengesellschaft 13α-alkyl-gonanes, their production, and pharmaceutical preparations containing same
US4742000A (en) 1986-05-02 1988-05-03 University Of Chicago Antibody to human progesterone receptor and diagnostic materials and methods
DE3630030A1 (de) 1986-09-01 1988-03-03 Schering Ag 13(alpha)-alkylgonan-(delta)(pfeil hoch)9(pfeil hoch)(pfeil hoch)((pfeil hoch)(pfeil hoch)1(pfeil hoch)1(pfeil hoch))(pfeil hoch)-5,10-epoxide
US4774236A (en) 1986-09-17 1988-09-27 Research Triangle Institute 17α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and pharmaceutical compositions containing them
IE60780B1 (en) 1987-01-23 1994-08-10 Akzo Nv New 11-aryl steroid derivatives
DE3822770A1 (de) 1988-07-01 1990-01-04 Schering Ag 13-alkyl-11ss-phenylgonane
US5283190A (en) 1989-07-31 1994-02-01 Traish Adbulmaged M Specific monoclonal antibodies against a defined epitope of progesterone receptor and methods for their use
DE4008584A1 (de) 1990-03-15 1991-09-26 Schering Ag Verfahren zur herstellung von zwischenprodukten fuer die antigestagensynthese (onapristonsynthese)
US5141961A (en) * 1991-06-27 1992-08-25 Richrdson-Vicks Inc. Process for solubilizing difficulty soluble pharmaceutical actives
MX9301121A (es) 1992-03-02 1993-09-01 Schering Ag Metodo y equipo para la contracepcion oral y regulacion de la menstruacion con estrogeno/progestina/aniprogestina.
CN1053450C (zh) 1992-11-19 2000-06-14 北京第三制药厂 17位取代11β－取代芳香基－4,9－雌甾二烯类化合物的全合成法
DE4332283A1 (de) 1993-09-20 1995-04-13 Jenapharm Gmbh Neue 11-Benzaldoximestradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
PT787002E (pt) 1994-10-24 2007-03-30 Schering Ag Antagonistas de progesterona competitivos para controlo de fertilidade feminina orientado pela necessidade
US5759577A (en) 1995-01-17 1998-06-02 American Home Products Corporation Controlled release of steroids from sugar coatings
US6900193B1 (en) 1996-05-01 2005-05-31 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Structural modification of 19-norprogesterone I: 17-α-substituted-11-β-substituted-4-aryl and 21-substituted 19-norpregnadienedione as new antiprogestational agents
IL122740A (en) 1997-01-15 2003-09-17 Akzo Nobel Nv 16-hydroxy-11-(substituted phenyl)-estra-9,4-diene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5962444A (en) 1998-05-29 1999-10-05 Research Triangle Institute 17β-nitro-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties
US6537584B1 (en) * 1999-11-12 2003-03-25 Macromed, Inc. Polymer blends that swell in an acidic environment and deswell in a basic environment
PL217410B1 (pl) 2000-05-19 2014-07-31 Genentech Inc Zastosowanie antagonisty ErbB, antagonista ErbB do zastosowania w metodzie leczenia raka i sposób identyfikacji pacjenta skłonnego do korzystnej odpowiedzi na antagonistę ErbB przy leczeniu raka
US6750015B2 (en) 2000-06-28 2004-06-15 Kathryn B. Horwitz Progesterone receptor-regulated gene expression and methods related thereto
UY26966A1 (es) 2000-10-18 2002-06-20 Schering Ag Uso de antiprogestinas para la inducción de apoptosis en una célula
US7381976B2 (en) 2001-03-13 2008-06-03 Triton Thalassic Technologies, Inc. Monochromatic fluid treatment systems
US7105642B2 (en) 2001-08-03 2006-09-12 Cell Signalling Technology, Inc. Monoclonal antibodies specific for phosphorylated estrogen receptor alpha (Ser118) and uses thereof
US20040121304A1 (en) 2001-12-21 2004-06-24 Ulrike Fuhrmann Method for screening for progesterone receptor isoform-specific ligands and for tissue-selective progesterone receptor ligands
CA2516319C (en) 2003-02-28 2012-09-18 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Se Cretary, Department Of Health And Human Services Method for preparing 17.alpha.-acetoxy-11.beta.-(4-n,n-dimethylaminophenyl)-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates thereof, and methods for the preparation of such intermediates
US20040265371A1 (en) 2003-06-25 2004-12-30 Looney Dwayne Lee Hemostatic devices and methods of making same
ES2360806T3 (es) * 2004-07-09 2011-06-09 The Population Council, Inc. Composiciones de liberación prolongada que contienen moduladores de receptores de progesterona.
JP2008513032A (ja) 2004-09-22 2008-05-01 トリパス イメージング， インコーポレイテッド 乳癌の予後を評価するための方法および組成物
WO2006111856A1 (en) * 2005-04-20 2006-10-26 Pfizer Limited Pyrazole derivatives as progesterone receptor antagonists
JP2009519710A (ja) 2005-12-16 2009-05-21 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー 遺伝子発現調節エレメントのハイスループットでの特徴付けのための機能性アレイ
US20070167971A1 (en) 2006-01-17 2007-07-19 Raymond Huey Devices and methods for promoting the formation of blood clots in esophageal varices
US20070166372A1 (en) 2006-01-19 2007-07-19 Mai De Ltd. Preparation of solid coprecipitates of amorphous valsartan
EP1989217B1 (en) 2006-02-17 2012-06-27 Janssen Pharmaceutica N.V. 11-phosphorous steroid derivatives useful as progesterone receptor modulators
DE102006054535A1 (de) 2006-11-15 2008-05-21 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Progesteronrezeptorantagonisten
WO2008128783A2 (en) 2007-04-24 2008-10-30 Dsm Ip Assets B.V. Photochemical process for the preparation of a previtamin d
CA2596204C (en) 2007-08-07 2019-02-26 Historx, Inc. Method and system for determining an optimal dilution of a reagent
EP2075246A1 (en) * 2007-12-27 2009-07-01 M. J. Institute of Research A process for preparation of amorphous form of atorvastatin hemi-calcium salt
CN101939009B (zh) 2008-02-05 2013-07-17 哈博生物科学公司 药学固体形式
TWI539953B (zh) 2008-04-28 2016-07-01 瑞波若斯治療學公司 用於治療乳癌之組成物和方法
TW201002736A (en) 2008-04-28 2010-01-16 Repros Therapeutics Inc Compositions and methods for treating progesterone-dependent conditions
CN102365227B (zh) 2009-03-27 2014-07-30 株式会社小松制作所 作业车辆的省油控制装置及作业车辆的省油控制方法
WO2010141485A1 (en) 2009-06-01 2010-12-09 Samuel Waxman Cancer Research Foundation Compositions and methods to induce differentiation and growth inhibition in breast cancer
MX2012000680A (es) 2009-07-15 2012-02-28 S Bio Pte Ltd Sal de citrato de 9e-15-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-7,12,25-trioxa-1 9,21,24-triaza-tetraciclo[18.3.1.1(2,5).1(14,18)]hexacosa-1(24),2 ,4,9,14,16,18(26),20,22-nonaeno.
US20110293511A1 (en) 2009-09-29 2011-12-01 Terrance Grant Johns Specific binding proteins and uses thereof
EA201290499A1 (ru) * 2009-12-15 2013-01-30 Байнд Байосайенсиз, Инк. Композиции терапевтических полимерных наночастиц с высокой температурой стеклования и высокомолекулярными сополимерами
SG10201504913UA (en) 2010-03-22 2015-07-30 Repros Therapeutics Inc Compositions and methods for non-toxic delivery of antiprogestins
EP3702460A1 (en) 2010-11-12 2020-09-02 The General Hospital Corporation Polycomb-associated non-coding rnas
WO2012083017A2 (en) 2010-12-16 2012-06-21 Celgene Corporation Controlled release oral dosage forms of poorly soluble drugs and uses thereof
DK2655621T3 (en) 2010-12-20 2018-08-13 Massachusetts Gen Hospital Polycomb-associated non-coding RNAS
EP2683737A4 (en) 2011-03-09 2014-09-03 Ct Se Llc EXTRACELLULAR TARGETED CONSTITUENT CONJUGATES
BR112013023280A2 (pt) 2011-03-11 2017-09-19 Celgene Corp uso de 3-(5-amino-2-metil-4-oxoquinazolina-3(4h)-il)-piperidina-2,6-diona em tratamento de doenças inflamatórias e relacionadas ao sistema imune
KR101976219B1 (ko) 2011-04-15 2019-05-07 제이 파마 가부시끼가이샤 유방암의 바이오마커
US20130029953A1 (en) 2011-07-28 2013-01-31 Klaus Nickisch Progesterone antagonists
KR102009007B1 (ko) 2011-10-04 2019-08-08 인비비스 파마슈티컬스 인코포레이티드 항-프로게스틴 민감성 종양을 확인하고 치료하기 위한 방법 및 시스템
WO2013086379A2 (en) 2011-12-08 2013-06-13 Fundacion Sales Methods and compositions for treating antiprogestin-resistant cancers
US20130338016A1 (en) 2012-04-17 2013-12-19 Vala Sciences, Inc. Method For Integrated Pathology Diagnosis And Digital Biomarker Pattern Analysis
KR20150028232A (ko) 2012-04-27 2015-03-13 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미네소타 프로게스테론 수용체 서브타입의 유방암 예후, 예측 및 유전자 발현을 토대로 한 항프로게스틴 치료에 대한 반응성 예측 방법
JP2015529808A (ja) 2012-07-24 2015-10-08 シーダーズ−サイナイ メディカル センター 肺癌を有する患者における化学療法に対する耐性を検出するための新規の方法
AU2013358968B2 (en) * 2012-12-13 2017-12-21 Warsaw Orthopedic, Inc. Compositions and methods comprising polyethylene glycol and magnesium for treatment of neuronal injury
US20140363425A1 (en) 2013-03-13 2014-12-11 J. Dinny Graham Systems and methods for identifying cancers having activated progesterone receptors
US9096641B2 (en) 2013-06-05 2015-08-04 Evestra, Inc. Imidazolyl progesterone antagonists
US20150285803A1 (en) 2014-04-08 2015-10-08 Invivis Pharmaceuticals Inc. Systems and methods for identifying progesterone receptor subtypes
KR20170084086A (ko) 2014-11-17 2017-07-19 아르노 테라퓨틱스 인코포레이티드 오나프리스톤 연장-방출 조성물 및 방법
WO2016154203A1 (en) 2015-03-23 2016-09-29 Evestra, Inc. Novel cytotoxic agents that preferentially target leukemia inhibitory factor (lif) for the treatment of malignancies and as new contraceptive agents
JP2018528944A (ja) 2015-09-25 2018-10-04 コンテクスト バイオファーマ インコーポレイテッド オナプリストン中間体の製造方法
KR20180113988A (ko) 2015-12-15 2018-10-17 컨텍스트 바이오파마 인코포레이티드 비정질 오나프리스톤 조성물 및 그 제조방법
US20170266204A1 (en) 2016-03-21 2017-09-21 Arno Therapeutics, Inc. Onapristone metabolite compositions and methods

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1307784C (en) * 1983-06-15 1992-09-22 Gunter Neef 13 .alpha.-ALKYLGONANES, THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM
CN105142644A (zh) * 2013-03-12 2015-12-09 阿尔诺治疗公司 奥那司酮多晶型形式和使用方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DONGSHENG MOU，等: "Potent dried drug nanosuspensions for oral bioavailability enhancement of poorly soluble drugs with pH-dependent solubility", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS》 *
GUNTER NEEF，等: "New steroids with antiprogestational and antiglucocorticoid activites", 《STEROIDS》 *
HUABING CHEN，等: "A facile nanoaggregation strategy for oral delivery of hydrophobic drugs by utilizing acid–base neutralization reactions", 《NANOTECHNOLOGY》 *
应剑，等: "固体药物无定型状态的研究进展", 《药学学报》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CA3008422A1 (en) 2017-06-22
HK1255104A1 (zh) 2019-08-02
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AU2016370499B2 (en) 2022-06-30

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