CN105246598B - 乙酸阿比特龙酯制剂 - Google Patents

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Abstract

描述了包含单位剂型的药物组合物以及用于产生和使用这样的组合物的方法，所述药物组合物包含具有或不具有抗氧化剂和或多价螯合剂的细颗粒乙酸阿比特龙酯。

Description

乙酸阿比特龙酯制剂
公开内容领域
本公开内容涉及用于使用干磨工艺产生乙酸阿比特龙酯的颗粒的方法以及包含乙酸阿比特龙酯的组合物、使用乙酸阿比特龙酯产生的药剂并且涉及使用治疗有效量的通过所述药剂的方式施用的乙酸阿比特龙酯的治疗的方法。
背景
差的口服生物利用度是在治疗性组合物、特别地包含在生理pH下在水中的可溶性差的药物的那些组合物的开发中遇到的明显问题。药物的口服生物利用度是药物在口服施用之后被吸收到血流内的程度。许多因素影响口服生物利用度，包括剂型以及药物的溶解度和溶出速率。
在治疗性应用中，水溶性差的药物倾向于在被完全吸收到循环内之前从胃肠道被清除。它们还倾向于缓慢吸收，这可导致治疗效果的缓慢开始。此外，水溶性差的药物倾向于对静脉施用是不利的或甚至不安全的，这是由于药物的颗粒阻塞血液流动穿过毛细血管的风险。
已知提高溶解性差的药物的溶出速率将在许多情况下，提高其口服吸收的速率和程度。还已知颗粒状药物的溶出速率会随着增加的表面积而增加。增加表面积的一种方式是降低粒度。因此，制备精细地划分或定尺寸的药物的方法已经被研究，着眼于增加在药物组合物中使用的药物颗粒的表面积和溶出速率。
阿比特龙((3β)-17-(吡啶-3-基)雄甾-5,16-二烯-3-醇)；CAS#：154229-19-3；式：C24H31NO；分子量349.5g/mol)是CYP17的抑制剂并且因此干扰睾丸、肾上腺和前列腺肿瘤组织中雄激素的合成。乙酸阿比特龙酯(17-(3-吡啶基)雄甾-5，乙酸酯；CAS#154229-18-2)，阿比特龙的前药在美国被批准用于去势抵抗性前列腺癌的治疗。乙酸阿比特龙酯被认为水溶性差。
片剂(250mg)在美国被批准与强的松组合用于具有转移性去势抵抗性前列腺癌的患者的治疗。片剂的处方信息推荐口服施用1,000mg(4x250mg片)每天一次与口服施用强的松(5mg)每天两次组合。欧洲批准与强的松或强的松龙组合施用。处方信息规定必须在空腹时服用并且在剂量被服用之前至少两小时并且在剂量被服用后至少一小时不应该吃食物。处方信息解释在具有转移性、去势抵抗性前列腺癌的患者中，在每天1,000mg的剂量下，Cmax的稳态值(平均值±SD)是226±178ng/mL并且AUC的稳态值是1173±690ng.小时/mL。在健康受试者中，Zytiga的单剂量(1000mg)交叉研究发现当将与食物一起施用时阿比特龙的全身性暴露量被提高。具体地，当将与低脂餐(7％脂肪，300卡路里)一起施用时阿比特龙Cmax和AUC0-∞分别高约7倍和5倍，并且当将与高脂餐(57％脂肪，825卡路里)一起施用时，分别高约17倍和10倍。
概述
本公开内容以包括包含细颗粒乙酸阿比特龙酯的单位剂型的药物组合物以及用于产生和使用这类组合物的方法为特征。
在多个实施方案中，药物组合物中的乙酸阿比特龙酯的颗粒具有等于或小于选自由以下组成的组的尺寸的在颗粒体积的基础上确定的中值粒度([D50]或D[50]或[D50])：1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm以及100nm。在某些实施方案中，D[50]等于或大于25nm或100nm。在多个实施方案中，[D50]在：1000nm和25nm之间、1000nm和100nm之间、800nm和100nm之间、700nm和100nm之间、600nm和100nm之间、500nm和100nm之间。在多个实施方案中D[4,3](体积平均直径)在：1000nm和25nm之间、1000nm和100nm之间、800nm和100nm之间、700nm和100nm之间、600nm和100nm之间、500nm和100nm之间、1000nm和200nm之间、900nm和200nm之间、800nm和200nm之间、700nm和200nm之间。在多个实施方案中[D90]([D90]或D[90])在：1000nm和300nm之间、1000nm和400nm之间、1000nm和500nm之间、1000nm和600nm之间、1000nm和700nm之间或1000nm和800nm之间。
在本文描述的多个实施方案中，[D90]小于1000nm或小于900nm。在某些实施方案中，[D90]为1000nm-600nm、900nm-600nm、900nm-700nm或900nm和800nm。
在本文描述的方法中，在包含乙酸阿比特龙酯的细颗粒的组合物中，乙酸阿比特龙酯的[D90]大于100nm并且小于以下中的一个：1100nm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm和200nm。
在另一个实施方案中，乙酸阿比特龙酯的结晶度概况选自由以下组成的组：乙酸阿比特龙酯中的至少50％是结晶的、乙酸阿比特龙酯中的至少60％是结晶的、乙酸阿比特龙酯中的至少70％是结晶的、乙酸阿比特龙酯中的至少75％是结晶的、乙酸阿比特龙酯中的至少85％是结晶的、乙酸阿比特龙酯中的至少90％是结晶的、乙酸阿比特龙酯中的至少95％是结晶的以及乙酸阿比特龙酯中的至少98％是结晶的。在某些实施方案中，乙酸阿比特龙酯的结晶度概况大体上等于在材料经受如本文描述的方法之前的乙酸阿比特龙酯的结晶度概况。
在另一个实施方案中，乙酸阿比特龙酯的无定形含量选自由以下组成的组：乙酸阿比特龙酯中的少于50％是无定形的、乙酸阿比特龙酯中的少于40％是无定形的、乙酸阿比特龙酯中的少于30％是无定形的、乙酸阿比特龙酯中的少于25％是无定形的、乙酸阿比特龙酯中的少于15％是无定形的、乙酸阿比特龙酯中的少于10％是无定形的、乙酸阿比特龙酯中的少于5％是无定形的以及乙酸阿比特龙酯中的少于2％是无定形的。在某些实施方案中，在使材料经受本文描述的干磨法之后乙酸阿比特龙酯在无定形含量上没有明显增加。
在某些实施方案中，通过用可碾磨的研磨化合物和促进剂干磨乙酸阿比特龙酯制备乙酸阿比特龙酯的纳米颗粒。另外的组分可以在碾磨期间存在，并且在碾磨期间存在的多种组分一起(除了乙酸阿比特龙酯和碾磨体之外)被称为研磨基质。碾磨产生在尺寸上明显降低、分散于研磨基质中的乙酸阿比特龙酯的颗粒。因为研磨基质中的全部组分是药学上可接受的，所以可以使用通过碾磨产生的乙酸阿比特龙酯和研磨基质的混合物制备药物组合物。在某些情况下，另外的药学上可接受的组分可以被添加至乙酸阿比特龙酯和研磨基质的混合物。在某些实施方案中，干磨在碾磨体的存在下发生。
在某些情况下，用选自乳糖(例如，乳糖单水合物或无水乳糖)和甘露醇的一种或更多种可碾磨的研磨化合物以及选自月桂基硫酸钠和聚维酮的一种或更多种促进剂碾磨乙酸阿比特龙酯。在某些情况下，用乳糖(例如，乳糖单水合物)和月桂基硫酸钠碾磨乙酸阿比特龙酯。在某些情况下，在干磨期间，乙酸阿比特龙酯可以以20-60％(w/w)存在、乳糖以多达80％(w/w)存在、甘露醇以多达80％(w/w)存在，并且聚维酮和月桂基硫酸钠各自(或两者)以1-3％存在。
在某些实施方案中，除了至少一种可碾磨的研磨化合物和至少一种促进剂之外，在一种或更多种抗氧化剂和/或一种或更多种多价螯合剂(即，可以多价螯合离子比如金属离子的试剂)的存在下干磨乙酸阿比特龙酯。因此，以下的一种或更多种可以在干磨期间存在：丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸、富马酸、酒石酸和柠檬酸(比如，无水柠檬酸)或其混合物。在某些情况下，至少一种抗氧化剂和至少一种多价螯合剂两者在碾磨期间存在。在碾磨期间，抗坏血酸、富马酸、酒石酸和柠檬酸(比如，无水柠檬酸)可以在w/w基础上以8％或更小存在(比如，5％-0.1％、1％-0.1％、或0.2％，各自或组合地)并且BHT和BHA可以以0.5％或更小存在(比如，0.5％-0.01％、0.1％-0.08％、0.08％-0.04％、或0.05％，各自或组合地)。一种或更多种另外的抗氧化剂和/或一种或更多种另外的多价螯合剂可以在完成碾磨之后被添加至碾磨的材料。
药物组合物可以是单位剂型，例如包含10-400mg(比如，10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg或400mg)的乙酸阿比特龙酯的胶囊或片剂。
本文还描述了用于治疗患者的方法，所述方法包括以本文描述的药物组合物的形式施用900mg至50mg的乙酸阿比特龙酯的日剂量(比如，900mg、850mg、800mg、750mg、700mg、650mg、600mg、550mg、500mg、450mg、400mg、350mg、300mg、250mg、225mg、200mg、150mg、100mg、90mg、80mg、70mg、60mg、50mg)(比如，通过施用一个或更多个单位的包含乙酸阿比特龙酯的本文描述的单位剂型)。还可用糖皮质激素例如强的松、强的松龙或地塞米松治疗患者。可选地，可以用甲基强的松龙(比如，以100mg/天)治疗患者。
在某些情况下，对于本文描述的剂型，单剂量的本文描述的剂型在与低脂餐(7％脂肪，300卡路里)一起被施用时的AUC0-∞比当以禁食状态被施用时高4倍或更小(3倍或更小、2倍或更小、1.5倍或更小)。
在某些情况下，对于本文描述的剂型，单剂量的本文描述的剂型在与高脂餐(57％脂肪，825卡路里)一起被施用时的AUC0-∞比以禁食状态被施用时高8倍或更小(7倍或更小、5倍或更小、3倍或更小、2倍或更小、1.5倍或更小)。
在某些情况下，对于本文描述的剂型，单剂量的本文描述的剂型在与低脂餐(7％脂肪，300卡路里)一起被施用时的Cmax的变化比以禁食状态被施用时高6倍或更小(5倍或更小、或4倍或更小、3倍或更小、2倍或更小、1.5倍或更小)。
在某些情况下，对于单剂量的本文描述的剂型，Cmax的变化在与高脂餐(57％脂肪，825卡路里)一起被施用时比以禁食状态被施用时高15倍或更小(13倍或更小、11倍或更小、9倍或更小、或7倍或更小、5倍或更小、3倍或更小、2倍或更小、1.5倍或更小)。
当使用USP II型装置在75rpm下在900ml的pH4.5磷酸盐缓冲液(0.1％SLS)中测试时，包含100mg的乙酸阿比特龙酯的片剂(或包含多于100mg的乙酸阿比特龙酯的片剂的100mg的乙酸阿比特龙酯部分，比如包含200mg的片剂的一半)的溶出速率使得：乙酸阿比特龙酯中的至少90％或至少95％在20min或更小内溶解(比如，19min或更小、18min或更小、17min或更小、16min或更小、15min或更小、14min或更小、13min或更小、11min或更小、9min或更小)。在其中片剂包含多于或少于100mg的乙酸阿比特龙酯的情况下，给出的溶出速率是提供100mg的乙酸阿比特龙酯的较大片剂的分数(或较小片剂的倍数)。
在某些情况下，在25℃下，在60％RH下储存4周或更长(比如，8周或12周)之后，乙酸阿比特龙酯中的至少90％或至少95％在20min或更小(比如，19min或更小、18min或更小、17min或更小、16min或更小、15min或更小、14min或更小、13min或更小、11min或更小、9min或更小)内溶解。在某些情况下，在40℃下，在75％RH下储存3周或更长(比如，6周或9周)之后，乙酸阿比特龙酯中的至少95％在15min或更小(比如，14min或更小、13min或更小、11min或更小、9min或更小)内溶解。这里也一样，在其中片剂包含多于或少于100mg的乙酸阿比特龙酯的情况下，给出的溶出速率是提供100mg的乙酸阿比特龙酯的较大片剂的分数(或较小片剂的倍数)。
在某些实施方案中，在用的比较药代动力学测试中，本公开内容的乙酸阿比特龙酯组合物呈现比常规组合物更小的可变性。因此，在某些实施方案中，关于本文描述的药物组合物观察到的在Cmax、AUC(0-t)、和AUC(0-∞)中的一个或更多个中的变异系数将小于50％、小于40％、小于30％、小于25％或小于20％。在某些实施方案中，相对于比如本文描述的药物组合物示出在施用之后的任何给定的时间点的平均血浆浓度的较小可变性。
在某些情况下，阿比特龙片剂的硬度在100N和170N之间(比如，110N至160N)。
在某些实施方案中，干磨装置是选自由以下组成的组的磨机：搅拌式磨机(水平或竖直)、下垂式磨机、塔式磨机、珠式磨机、行星式磨机、振动式磨机、偏心振动式磨机、重力依赖型球磨机、棒磨机、滚磨机和破碎磨机。在某些实施方案中，在碾磨装置中的碾磨体通过1、2或3个转轴被机械地搅动。优选地，所述方法被配置以以连续的方式产生乙酸阿比特龙酯。碾磨体可以由选自由以下组成的组的材料形成：陶瓷、玻璃、钢、聚合物、铁磁体和金属以及其他合适的材料。在某些实施方案中，碾磨体是具有选自由以下组成的组的直径的钢球：在1mm和20mm之间、在2mm和15mm之间和在3mm和10mm之间。在干磨方法的多个实施方案中，碾磨体是具有选自由以下组成的组的直径的氧化锆球：在1mm和20mm之间、在2mm和15mm之间和在3mm和10mm之间。在另一个实施方案中，碾磨时间段是选自由以下组成的组的范围：在10分钟和2小时之间、在10分钟和90分钟之间、在10分钟和1小时之间、在10分钟和45分钟之间、在10分钟和30分钟之间、在5分钟和30分钟之间、在5分钟和20分钟之间、在2分钟和10分钟之间、在2分钟和5分钟之间、在1分钟和20分钟之间、在1分钟和10分钟之间以及在1分钟和5分钟之间。
另外的碾磨基质和促进剂
在另一个实施方案中，研磨基质是单一材料或是以任何比例的两种或更多种材料的混合物。在某些实施方案中，单一材料或两种或更多种材料的混合物选自由以下组成的组：甘露醇、山梨醇、益寿糖(Isomalt)、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、阿糖醇、核糖醇、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、无水乳糖、乳糖单水合物、蔗糖、麦芽糖、海藻糖以及麦芽糊精。在某些实施方案中，单一材料或两种或更多种材料的混合物选自由以下组成的组：糊精、菊粉、葡萄糖结合剂(dextrate)、聚葡萄糖、淀粉、小麦粉、玉米粉、大米粉、大米淀粉、木薯粉、木薯淀粉、马铃薯粉、马铃薯淀粉、其他粉和淀粉、奶粉、脱脂奶粉、其他奶固体和衍生物、大豆粉、大豆豆粕或其他大豆产品、纤维素、微晶纤维素、基于微晶纤维素的共混材料、预胶化(或部分胶化)淀粉、HPMC、CMC、HPC、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、马来酸、富马酸、抗坏血酸、琥珀酸、柠檬酸钠、酒石酸钠、苹果酸钠、抗坏血酸钠、柠檬酸钾、酒石酸钾、苹果酸钾、乙酸钠、抗坏血酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、硫酸钠、氯化钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、氯化铵、格芳伯氏盐(glauber’s salt)、碳酸铵、硫酸氢钠、硫酸镁、钾明矾、氯化钾、硫酸氢钠、氢氧化钠、结晶氢氧化物、碳酸氢盐、氯化铵、甲胺盐酸盐、溴化铵、二氧化硅、热解硅石、氧化铝、二氧化钛、滑石、白垩、云母、高岭土、膨润土、锂皂石、三硅酸镁、基于粘土的材料(clay based material)或硅酸铝、月桂基硫酸钠、硬脂基硫酸钠、鲸蜡基硫酸钠、鲸蜡硬脂基硫酸钠、多库酯钠、脱氧胆酸钠、N-月桂酰基肌氨酸钠盐、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯(glycerylpalmitostearate)、山嵛酸甘油酯、辛酸甘油酯、油酸甘油酯、苯扎氯铵、CTAB、CTAC、西曲溴铵、氯化十六烷基吡啶、溴化十六烷基吡啶、苄索氯铵、PEG 40硬脂酸酯、PEG 100硬脂酸酯、泊洛沙姆188、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、聚氧乙烯2硬脂基醚、聚氧乙烯100硬脂基醚、聚氧乙烯20硬脂基醚、聚氧乙烯10硬脂基醚、聚氧乙烯20鲸蜡基醚、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40蓖麻油、聚氧乙烯60蓖麻油、聚氧乙烯100蓖麻油、聚氧乙烯200蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯60氢化蓖麻油、聚氧乙烯100氢化蓖麻油、聚氧乙烯200氢化蓖麻油、十八十六醇(cetostearyl alcohol)、大粒凝胶15羟基硬脂酸酯(macrogel15hydroxystearate)、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖月桂酸酯、甘氨胆酸、甘氨胆酸钠、胆酸、胆酸钠、脱氧胆酸钠、脱氧胆酸、牛黄胆酸钠、牛黄胆酸、牛磺脱氧胆酸钠、牛黄脱氧胆酸、大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG10000、PEG20000、烷基萘磺酸盐缩合物/木质素磺酸盐混合物、十二烷基苯磺酸钙、十二烷基苯磺酸钠、二异丙基萘磺酸盐、赤藓糖醇二硬脂酸酯、萘磺酸盐甲醛缩合物、壬基酚聚氧乙烯醚(nonylphenol ethoxylate)(poe-30)、三苯乙烯基苯酚聚氧乙烯醚、聚氧乙烯(15)牛脂烷基胺、烷基萘磺酸钠、烷基萘磺酸钠缩合物、烷基苯磺酸钠、异丙基萘磺酸钠、甲基萘甲醛磺酸钠(sodium methyl naphthalene formaldehydesulfonate)、正丁基萘磺酸钠、十三烷醇聚氧乙烯醚(poe-18)、三乙醇胺异癸醇磷酸酯、三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯、三苯乙烯基苯酚聚氧乙烯醚硫酸盐、双(2-羟乙基)牛脂烷基胺。
在某些实施方案中，单(或第一)研磨基质的浓度选自由以下组成的组：5％w/w-99％w/w、10％w/w-95％w/w、15％w/w-85％w/w、20％w/w–80％w/w、25％w/w-75％w/w、30％w/w-60％w/w、40％w/w-50％w/w。在某些实施方案中，第二或随后研磨基质的浓度选自由以下组成的组：5％w/w-50％w/w、5％w/w-40％w/w、5％w/w-30％w/w、5％w/w–20％w/w、10％w/w-40％w/w、10％w/w-30％w/w、10％w/w-20％w/w、20％w/w-40％w/w、或20％w/w-30％w/w，或如果第二或随后材料是表面活性剂或水溶性聚合物，浓度选自0.1％w/w-10％w/w、0.1％w/w-5％w/w、0.1％w/w-2.5％w/w、0.1％w/w–2％w/w、0.1％-1％、0.5％w/w-5％w/w、0.5％w/w-3％w/w、0.5％w/w-2％w/w、0.5％–1.5％、0.5％w/w-1％w/w、0.75％w/w–1.25％w/w、0.75％-1％和1％w/w。
在某些实施方案中，在以下的存在下碾磨乙酸阿比特龙酯：
(a)乳糖单水合物或与选自由以下组成的组的至少一种材料组合的乳糖单水合物：木糖醇；无水乳糖；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij 700；Brij 76；n-月桂酰基肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972煅制二氧化硅；月桂基硫酸钠或具有C5至C18之间的链长度的其他烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；月桂基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、月桂基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、月桂基硫酸钠和PEG3000、月桂基硫酸钠和PEG6000、月桂基硫酸钠和PEG8000、月桂基硫酸钠和PEG10000、月桂基硫酸钠和Brij 76和Brij 700、月桂基硫酸钠和泊洛沙姆407、月桂基硫酸钠和泊洛沙姆338、月桂基硫酸钠和泊洛沙姆188；泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基萘磺酸盐缩合物/木质素磺酸盐混合物；十二烷基苯磺酸钙(支链的)；二异丙基萘磺酸盐；赤藓糖醇二硬脂酸酯；直链的和支链的十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基苯酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛脂烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘甲醛磺酸钠；正丁基萘磺酸钠盐；十三烷基醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基苯酚聚氧乙烯醚硫酸盐；双(2-羟乙基)牛脂烷基胺。
(b)无水乳糖或与选自由以下组成的组的至少一种材料组合的无水乳糖：乳糖单水合物、木糖醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij 700；Brij 76；n-月桂酰基肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972煅制二氧化硅；月桂基硫酸钠或具有C5至C18之间链长度的其他烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；月桂基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、月桂基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、月桂基硫酸钠和PEG3000、月桂基硫酸钠和PEG6000、月桂基硫酸钠和PEG8000、月桂基硫酸钠和PEG10000、月桂基硫酸钠和Brij 700、月桂基硫酸钠和泊洛沙姆407、月桂基硫酸钠和泊洛沙姆338、月桂基硫酸钠和泊洛沙姆188；泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基萘磺酸盐缩合物/木质素磺酸盐混合物；十二烷基苯磺酸钙(支链的)；二异丙基萘磺酸盐；赤藓糖醇二硬脂酸酯；直链的和支链的十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基苯酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛脂烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸钠盐；十三烷基醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基苯酚聚氧乙烯醚硫酸盐；双(2-羟乙基)牛脂烷基胺。
(c)甘露醇或与选自由以下组成的组的至少一种材料组合的甘露醇：乳糖单水合物、木糖醇；无水乳糖；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij 700；Brij 76；n-月桂酰基肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972煅制二氧化硅；月桂基硫酸钠或具有C5至C18之间的链长度的其他烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；月桂基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、月桂基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、月桂基硫酸钠和PEG3000、月桂基硫酸钠和PEG6000、月桂基硫酸钠和PEG8000、月桂基硫酸钠和PEG10000、月桂基硫酸钠和Brij700、月桂基硫酸钠和泊洛沙姆407、月桂基硫酸钠和泊洛沙姆338、月桂基硫酸钠和泊洛沙姆188；泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基萘磺酸盐缩合物/木质素磺酸盐混合物；十二烷基苯磺酸钙(支链的)；二异丙基萘磺酸盐；赤藓糖醇二硬脂酸酯；直链的和支链的十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基苯酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛脂烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸钠盐；十三烷基醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基苯酚聚氧乙烯醚硫酸盐；双(2-羟乙基)牛脂烷基胺。
(d)蔗糖或与选自由以下组成的组的至少一种材料组合的蔗糖：乳糖单水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij 700；Brij 76；n-月桂酰基肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972煅制二氧化硅；月桂基硫酸钠或具有C5至C18之间的链长度的其他烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；月桂基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、月桂基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、月桂基硫酸钠和PEG3000、月桂基硫酸钠和PEG6000、月桂基硫酸钠和PEG8000、月桂基硫酸钠和PEG10000、月桂基硫酸钠和Brij 700、月桂基硫酸钠和泊洛沙姆407、月桂基硫酸钠和泊洛沙姆338、月桂基硫酸钠和泊洛沙姆188；泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基萘磺酸盐缩合物/木质素磺酸盐混合物；十二烷基苯磺酸钙(支链的)；二异丙基萘磺酸盐；赤藓糖醇二硬脂酸酯；直链的和支链的十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基苯酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛脂烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸钠盐；十三烷基醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基苯酚聚氧乙烯醚硫酸盐；双(2-羟乙基)牛脂烷基胺。
(e)葡萄糖或与选自由以下组成的组的至少一种材料组合的葡萄糖：乳糖单水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij 700；Brij 76；n-月桂酰基肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972煅制二氧化硅；月桂基硫酸钠或具有C5至C18之间的链长度的其他烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；月桂基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、月桂基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、月桂基硫酸钠和PEG3000、月桂基硫酸钠和PEG6000、月桂基硫酸钠和PEG8000、月桂基硫酸钠和PEG10000、月桂基硫酸钠和Brij 700、月桂基硫酸钠和泊洛沙姆407、月桂基硫酸钠和泊洛沙姆338、月桂基硫酸钠和泊洛沙姆188；泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基萘磺酸盐缩合物/木质素磺酸盐混合物；十二烷基苯磺酸钙(支链的)；二异丙基萘磺酸盐；赤藓糖醇二硬脂酸酯；直链的和支链的十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基苯酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛脂烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸钠盐；十三烷基醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基苯酚聚氧乙烯醚硫酸盐；双(2-羟乙基)牛脂烷基胺。
(f)氯化钠或与选自由以下组成的组的至少一种材料组合的氯化钠：乳糖单水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；葡萄糖；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij 700；Brij 76；n-月桂酰基肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972煅制二氧化硅；月桂基硫酸钠或具有C5至C18之间的链长度的其他烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；月桂基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、月桂基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、月桂基硫酸钠和PEG3000、月桂基硫酸钠和PEG6000、月桂基硫酸钠和PEG8000、月桂基硫酸钠和PEG10000、月桂基硫酸钠和Brij 700、月桂基硫酸钠和泊洛沙姆407、月桂基硫酸钠和泊洛沙姆338、月桂基硫酸钠和泊洛沙姆188；泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基萘磺酸盐缩合物/木质素磺酸盐混合物；十二烷基苯磺酸钙(支链的)；二异丙基萘磺酸盐；赤藓糖醇二硬脂酸酯；直链的和支链的十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基苯酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛脂烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸钠盐；十三烷基醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基苯酚聚氧乙烯醚硫酸盐；双(2-羟乙基)牛脂烷基胺。
(g)木糖醇或与选自由以下组成的组的至少一种材料组合的木糖醇：乳糖单水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij 700；Brij 76；n-月桂酰基肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972煅制二氧化硅；月桂基硫酸钠或具有C5至C18之间的链长度的其他烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；月桂基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、月桂基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、月桂基硫酸钠和PEG3000、月桂基硫酸钠和PEG6000、月桂基硫酸钠和PEG8000、月桂基硫酸钠和PEG10000、月桂基硫酸钠和Brij 700、月桂基硫酸钠和泊洛沙姆407、月桂基硫酸钠和泊洛沙姆338、月桂基硫酸钠和泊洛沙姆188；泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基萘磺酸盐缩合物/木质素磺酸盐混合物；十二烷基苯磺酸钙(支链的)；二异丙基萘磺酸盐；赤藓糖醇二硬脂酸酯；直链的和支链的十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基苯酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛脂烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸钠盐；十三烷基醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基苯酚聚氧乙烯醚硫酸盐；双(2-羟乙基)牛脂烷基胺。
(h)酒石酸或与选自由以下组成的组的至少一种材料组合的酒石酸：乳糖单水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij 700；Brij 76；n-月桂酰基肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972煅制二氧化硅；月桂基硫酸钠或具有C5至C18之间的链长度的其他烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；月桂基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、月桂基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、月桂基硫酸钠和PEG3000、月桂基硫酸钠和PEG6000、月桂基硫酸钠和PEG8000、月桂基硫酸钠和PEG10000、月桂基硫酸钠和Brij 700、月桂基硫酸钠和泊洛沙姆407、月桂基硫酸钠和泊洛沙姆338、月桂基硫酸钠和泊洛沙姆188；泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基萘磺酸盐缩合物/木质素磺酸盐混合物；十二烷基苯磺酸钙(支链的)；二异丙基萘磺酸盐；赤藓糖醇二硬脂酸酯；直链的和支链的十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基苯酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛脂烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸钠盐；十三烷基醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基苯酚聚氧乙烯醚硫酸盐；双(2-羟乙基)牛脂烷基胺。
(i)微晶纤维素或与选自由以下组成的组的至少一种材料组合的微晶纤维素：乳糖单水合物；木糖醇；无水乳糖；甘露醇；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij 700；Brij 76；n-月桂酰基肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972煅制二氧化硅；月桂基硫酸钠或具有C5至C18之间的链长度的其他烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；月桂基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、月桂基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、月桂基硫酸钠和PEG3000、月桂基硫酸钠和PEG6000、月桂基硫酸钠和PEG8000、月桂基硫酸钠和PEG10000、月桂基硫酸钠和Brij 700、月桂基硫酸钠和泊洛沙姆407、月桂基硫酸钠和泊洛沙姆338、月桂基硫酸钠和泊洛沙姆188；泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基萘磺酸盐缩合物/木质素磺酸盐混合物；十二烷基苯磺酸钙(支链的)；二异丙基萘磺酸盐；赤藓糖醇二硬脂酸酯；直链的和支链的十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基苯酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛脂烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸钠盐；十三烷基醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基苯酚聚氧乙烯醚硫酸盐；双(2-羟乙基)牛脂烷基胺。
(j)高岭土或与选自由以下组成的组的至少一种材料组合的高岭土：乳糖单水合物；木糖醇；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij 700；Brij76；n-月桂酰基肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972煅制二氧化硅；月桂基硫酸钠或具有C5至C18之间的链长度的其他烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；月桂基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、月桂基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、月桂基硫酸钠和PEG3000、月桂基硫酸钠和PEG6000、月桂基硫酸钠和PEG8000、月桂基硫酸钠和PEG10000、月桂基硫酸钠和Brij 700、月桂基硫酸钠和泊洛沙姆407、月桂基硫酸钠和泊洛沙姆338、月桂基硫酸钠和泊洛沙姆188；泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基萘磺酸盐缩合物/木质素磺酸盐混合物；十二烷基苯磺酸钙(支链的)；二异丙基萘磺酸盐；赤藓糖醇二硬脂酸酯；直链的和支链的十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基苯酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛脂烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸钠盐；十三烷基醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基苯酚聚氧乙烯醚硫酸盐；双(2-羟乙基)牛脂烷基胺。
(k)滑石或与选自由以下组成的组的至少一种材料组合的滑石：乳糖单水合物；木糖醇；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；高岭土；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij 700；Brij 76；n-月桂酰基肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972煅制二氧化硅；月桂基硫酸钠或具有C5至C18之间链长度的其他烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；月桂基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、月桂基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、月桂基硫酸钠和PEG3000、月桂基硫酸钠和PEG6000、月桂基硫酸钠和PEG8000、月桂基硫酸钠和PEG10000、月桂基硫酸钠和Brij 700、月桂基硫酸钠和泊洛沙姆407、月桂基硫酸钠和泊洛沙姆338、月桂基硫酸钠和泊洛沙姆188；泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基萘磺酸盐缩合物/木质素磺酸盐混合物；十二烷基苯磺酸钙(支链的)；二异丙基萘磺酸盐；赤藓糖醇二硬脂酸酯；直链的和支链的十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基苯酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛脂烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸钠盐；十三烷基醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基苯酚聚氧乙烯醚硫酸盐；双(2-羟乙基)牛脂烷基胺。
在某些实施方案中，用一种或更多种选自由以下组成的组的另外的材料干磨乙酸阿比特龙酯：被认为对于药物产品‘通常被认为是安全的’(GRAS)的材料。
在某些实施方案中，乙酸阿比特龙酯的干磨在促进剂或促进剂的组合的存在下发生。在某些实施方案，促进剂选自由以下组成的组：胶体二氧化硅、表面活性剂、聚合物、硬脂酸，及其衍生物。在某些实施方案中，促进剂选自由以下组成的组：聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆、泊洛沙胺、基于肌氨酸的表面活性剂、聚山梨醇酯、脂肪醇、烷基和芳基硫酸盐、烷基和芳基聚醚磺酸盐和其他硫酸盐表面活性剂、基于三甲基铵的表面活性剂、卵磷脂和其他磷脂、胆盐(bile salt)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、烷基吡喃葡萄糖苷、烷基吡喃麦芽糖苷、甘油脂肪酸酯、烷基苯磺酸、烷基醚羧酸、烷基和芳基磷酸酯、烷基和芳基硫酸酯、烷基和芳基磺酸、烷基苯酚磷酸酯、烷基苯酚硫酸酯、烷基和芳基磷酸酯、烷基多糖、烷基胺聚氧乙烯醚、烷基萘磺酸盐甲醛缩合物、磺基琥珀酸酯、木质素磺酸盐、鲸蜡油烯基醇聚氧乙烯醚、缩合的萘磺酸盐、二烷基和烷基萘磺酸盐、二烷基磺基琥珀酸酯、乙氧基化壬基酚、乙二醇酯、脂肪醇烷氧基化物、氢化牛脂烷基胺、单烷基磺基琥珀酸酯、壬基酚聚氧乙烯醚、油烯基N-甲基牛磺酸钠、牛脂烷基胺、直链和支链十二烷基苯磺酸。
在某些实施方案中，促进剂选自由以下组成的组：月桂基硫酸钠、硬脂基硫酸钠、鲸蜡基硫酸钠、鲸蜡硬脂基硫酸钠、多库酯钠、脱氧胆酸钠、N-月桂酰基肌氨酸钠盐、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、辛酸甘油酯、油酸甘油酯、苯扎氯铵、CTAB、CTAC、西曲溴铵、氯化十六烷基吡啶、溴化十六烷基吡啶、苄索氯铵、PEG40硬脂酸酯、PEG 100硬脂酸酯、泊洛沙姆188、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、聚氧乙烯2硬脂基醚、聚氧乙烯100硬脂基醚、聚氧乙烯20硬脂基醚、聚氧乙烯10硬脂基醚、聚氧乙烯20鲸蜡基醚、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40蓖麻油、聚氧乙烯60蓖麻油、聚氧乙烯100蓖麻油、聚氧乙烯200蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯60氢化蓖麻油、聚氧乙烯100氢化蓖麻油、聚氧乙烯200氢化蓖麻油、十八十六醇、大粒凝胶15-羟基硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖月桂酸酯、甘氨胆酸、甘氨胆酸钠、胆酸、胆酸钠、脱氧胆酸钠、脱氧胆酸、牛黄胆酸钠、牛黄胆酸、牛磺脱氧胆酸钠、牛黄脱氧胆酸、大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG10000、PEG20000、烷基萘磺酸盐缩合物/木质素磺酸盐混合物、十二烷基苯磺酸钙、十二烷基苯磺酸钠、二异丙基萘磺酸盐、赤藓糖醇二硬脂酸酯、萘磺酸盐甲醛缩合物、壬基酚聚氧乙烯醚(nonylphenol ethoxylate)(poe-30)、三苯乙烯基苯酚聚氧乙烯醚、聚氧乙烯(15)牛脂烷基胺、烷基萘磺酸钠、烷基萘磺酸钠缩合物、烷基苯磺酸钠、异丙基萘磺酸钠、甲基萘甲醛磺酸钠、正丁基萘磺酸钠、十三烷醇聚氧乙烯醚(poe-18)、三乙醇胺异癸醇磷酸酯、三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯、三苯乙烯基苯酚聚氧乙烯醚硫酸盐、双(2-羟乙基)牛脂烷基胺。
在某些实施方案中，促进剂选自以下的清单：聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇、基于丙烯酸的聚合物和丙烯酸的共聚物。
在某些实施方案中，促进剂在干磨期间具有选自由以下组成的组的浓度：0.1w/w-10％w/w,0.1w/w-5％w/w、0.1％w/w-2.5％w/w、0.1％w/w–2％w/w、0.1％-1％、0.5％w/w-5％w/w、0.5％w/w-3％w/w、0.5％w/w-2％w/w、0.5％–1.5％、0.5％w/w-1％w/w、0.75％w/w–1.25％w/w、0.75-1％和1％w/w。
在某些实施方案中，在干磨期间，使用促进剂或或使用促进剂的组合。在某些实施方案中，在干磨期间添加促进剂。在某些实施方案中，在选自由以下组成的组的时间将促进剂添加至干磨：剩余总碾磨时间的1％-5％、剩余总碾磨时间的1％-10％、剩余总碾磨时间的1％-20％、剩余总碾磨时间的1％-30％、剩余总碾磨时间的2％-5％、剩余总碾磨时间的2％-10％、剩余总碾磨时间的5％-20％以及剩余总碾磨时间的5％-20％。
包含促进剂的原因包括但不限于提供较好的可分散性、团聚控制、从递送基质释放或保留活性颗粒。促进剂的实施例包括但不限于：月桂基硫酸钠、交联PVP(交聚维酮)、交联羧甲基纤维素钠(cross linked sodium carboxymethylcellulose)(交联羧甲基纤维素钠，croscarmellose sodium)、羧基乙酸淀粉钠、聚维酮(PVP)、聚维酮K12、聚维酮K17、聚维酮K25、聚维酮K29/32以及聚维酮K30、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、硬脂酰乳酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸钠或硬脂酸锂、其他固态脂肪酸，例如油酸、月桂酸、棕榈酸、芥酸、山嵛酸、或衍生物(例如，酯和盐)、氨基酸，例如亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸或乙酰舒泛K。
在另一个方面中，本公开内容包括治疗需要这样的治疗的人的方法，所述方法包括向人施用有效量的如本文描述的药物组合物，用于治疗去势抵抗性前列腺癌。还可以用糖皮质激素，比如强的松、地塞米松或强的松龙(比如以5mg，每天两次)治疗患者。可选地，可以用甲基强的松龙治疗患者。还可以用其他化学治疗剂或用于治疗癌症(比如，前列腺癌)的其他试剂治疗患者。
本公开内容还包括使用本文描述的组合物治疗乳腺癌(比如，转移性乳腺癌)和卵巢癌(比如，上皮性卵巢癌)的方法。
在另一个方面中，本公开内容包括如本文描述的药物组合物在制造用于治疗需要这样的治疗的人的药剂中的用途。
在另一个方面中，本公开内容包括用于制造如本文描述的药物组合物的方法，所述方法包括以下步骤：使治疗有效量的包含由本文描述的方法制备的乙酸阿比特龙酯的组合物或如本文描述的组合物与稀释剂、润滑剂、赋形剂、崩解剂、湿润剂、和载体中的一种混合在一起以产生药学上可接受的剂型。
本领域技术人员将理解除了具体描述的，本文描述的本公开内容易于变形和修改。应理解本公开内容包括全部这样的变形和修改。本公开内容还包括本说明书中单独地或共同地提及的或指示的全部步骤、特征、组合物和材料，以及任何和全部组合或所述步骤或特征的任何两个或更多个。
本公开内容不受限于本文描述的具体实施方案的范围内，实施方案仅意图示例性的目的。功能性等同产品、组合物和方法清楚地在如本文描述的公开内容的范围内。
本文描述的公开内容可以包含值(比如，尺寸、浓度等)的一个或更多个范围。值的范围将被理解为包含在范围内的所有值，包括限定范围的值，以及毗邻范围的值，其导致与非常毗邻限定范围边界的那个值的值相同或基本上相同的结果。
本文列举的全部出版物(包括专利、专利申请、杂志文章、实验室手册、书籍、或其他文献)的全部公开内容通过引用据此被并入。包含不构成对以下的认可，任何参考文献构成现有技术或是此公开内容所涉及的领域中那些工作的公知常识的部分。
遍及本说明书，除非上下文另外要求，词语“包括(comprise)”或变形，例如“包括(comprises)”和“包括(comprising)”，将被理解为意味着包含所声明的完整事物或完整事物的组，但不排除任何其他的完整事物或完整事物的组。还应注意，在本公开内容中，以及特别地在权利要求和/或段节中，术语例如“包括(comprises)”、“包括(comprised)”、“包括(comprising)”以及类似术语可具有在美国专利法中赋予它的含义；比如，其可以意指“包括(includes)”、“包括(included)”、“包括(including)”及类似含义。
关于治疗的方法和在特别的药物剂量中本文使用的“治疗有效量”应意指提供药物在大量需要这样的治疗的受试者中被施用的特定药理响应的剂量。强调的是在特别的情况下被施用至特定受试者的“治疗有效量”将在治疗本文描述的疾病中不是一直有效的，甚至尽管这样的剂量被本领域技术人员认为“治疗有效量”。还应理解，药物剂量在特别情况下，被作为口服剂量测量，或关于如在血中测量的药物水平。
术语“抑制”被定义为包括其一般接受的含义，包括阻止、预防、限制、以及降低、停止或者反转进展(reverse progression)或严重性，以及关于结果症状的这样的行为。同样地，本公开内容包括医学治疗性和预防性施用，视情况而定。
术语“研磨基质”被定义为生物活性材料可以与或与乙酸阿比特龙酯组合且碾磨的任何物质。术语“共研磨基质”和“基质”与“研磨基质”是可互换的。
遍及本说明书，除非上下文另外要求，短语“干磨(dry mill)”或变形，例如“干磨(dry milling)”，应该被理解为指的是在至少基本不存在液体或流体的情况下碾磨。如果存在液体，它们以碾磨机的内容物保持干粉的特征的量存在。
“可流动的”意指具有物理特征的粉末，所述物理特征致使其适于使用用于制造药物组合物和制剂的典型设备进一步处理。
本文使用的选择的术语的其他定义可以在遍及本公开内容的详细描述和应用中被发现。除非另外定义，本文使用的所有其他科学和技术术语具有与由本公开内容所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
术语“可碾磨的”意指研磨基质能够在本公开内容的方法的干磨条件下在尺寸方面被降低。在本公开内容的一个实施方案中，碾磨的研磨基质具有与乙酸阿比特龙酯可比较的粒度。在本公开内容的另一个实施方案中，基质的粒度大体上被降低，但不像乙酸阿比特龙酯那样小。
本文使用的选择的术语的其他定义可以在遍及本公开内容的详细描述和应用中被发现。除非另外定义，本文使用的所有其他科学和技术术语具有与本公开内容所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
本公开内容的其他方面和优势将从以下描述的评述中对本领域技术人员变得明显。
附图
图1是描绘来自实施例1的碾磨的乙酸阿比特龙酯组合物中的乙酸阿比特龙酯和未碾磨的乙酸阿比特龙酯的尺寸分布的图。
图2是描绘来自实施例1的碾磨的乙酸阿比特龙酯组合物中的乙酸阿比特龙酯和未碾磨的乙酸阿比特龙酯的溶解的图。
图3是描绘来自实施例3的碾磨的乙酸阿比特龙酯组合物中的乙酸阿比特龙酯和未碾磨的乙酸阿比特龙酯的溶解的图。
图4是描绘来自实施例1的碾磨的乙酸阿比特龙酯组合物中的乙酸阿比特龙酯和未碾磨的乙酸阿比特龙酯的尺寸分布的图。
图5A是描绘在碾磨的DPI中随时间检测到的杂质的图。
图5B是描绘在包含碾磨的DPI的片剂中随时间检测到的杂质的图。
图6是描述包含细粉末乙酸阿比特龙酯的片剂的溶出速率。
图7是描述包含细粉末乙酸阿比特龙酯的片剂和包含常规乙酸阿比特龙酯的片剂的溶出速率。
公开内容详述
粒度
有广泛范围的可以被利用以表征材料的粒度的技术。在这些多种技术中，两种类型的测量是最常用的。光子关联光谱学(PCS)，也被称为‘动态光散射’(DLS)，通常被用于测量具有小于10微米大小的颗粒。典型地，此测量产生通常表示为数字分布的平均大小的等效流体力学半径。其他常用粒度测量是激光衍射，其通常被用于测量从100nm至2000微米的粒度。此技术计算可以使用描述符号例如中值粒度或在给定大小下颗粒的％来表示的等效球形颗粒的体积分布。
对于使用光子关联光谱学仪器或本领域已知的等效方法做出的测量，术语“数字平均粒度”被定义为如在数字基础上确定的平均颗粒直径。
对于使用激光衍射做出的测量，术语“中值粒度”被定义为如在等效球形颗粒体积基础上确定的中值颗粒直径。使用术语中值时，理解为这样的粒度：其将群体分成两半，使得群体的50％在体积的基础上大于或小于此大小。中值粒度被写为：[D50]或D[50]或[D50]、D50、D(0.50)或D[0.5]或类似物。如本文使用的，将采取[D50]或D[50]或[D50]、D50、D(0.50)或D[0.5]或类似物应该被采取意指中值粒度。
术语“粒度分布的Dx”指的是在体积基础上，分布的第x百分位；因此，D90指的是第90百分位，D95指的是第95百分位，等等。以D90为例，这可以常被写为，[D90]或D[90]或[D90]、D(0.90)或D[0.9]或类似物。关于中值粒度和Dx，大写字母D或小写字母d是可互换的并且具有相同的含义。描述通过激光衍射或本领域中已知的等效方法测量的粒度分布的另一个常用的方式是描述分布的多少％在指定的大小以下或以上。术语“小于……的百分数”，也写为“％<”，被定义为以体积计在指定的大小以下的粒度分布的百分数-例如％<1000nm。术语“大于……的百分数”，也写为“％>”，被定义为以体积计在指定的大小以上的粒度分布的百分数-例如％>1000nm。
对于经历本公开内容的方法的材料中的许多，粒度可以容易地被测量。活性材料具有差水溶性时并且所述活性材料被碾磨在其中的基质具有良好的水溶性时，粉末可以简单地被分散在水溶剂中。在此情况下，基质溶解，留下分散在溶剂中的活性材料。然后，此悬浮液可以通过技术，例如PCS或激光衍射来测量。
以下概述了测量精确的粒度的合适的方法，其中活性材料具有高程度的水溶性或者基质在基于水的分散剂中具有低溶解性。
1.在不溶性基质例如微晶纤维素阻止活性材料的测量的情况下，可以使用分离技术例如过滤或离心将不溶性基质与活性材料颗粒分开。还将需要其他辅助技术以确定任何活性材料是否通过分离技术被移除，以便是否将该活性材料考虑在内。
2.在活性材料在水中太可溶的情况下，其他溶剂可以被评估用于粒度的测量。当一种溶剂被发现在其中活性材料溶解性差但是对于基质是良好的溶剂时，测量可以是相对直截了当的。如果难以找到这样的溶剂，那么另一种方法将在基质和活性材料在其中都不可溶的溶剂(例如，异辛烷)中测量二者全体。然后，将在另一种溶剂中测量粉末，在所述另一种溶剂中活性材料是可溶的，但是基质是不可溶的。因此，使用基质粒度的测量结果以及基质和活性材料在一起的大小的测量结果，可以实现知晓活性材料粒度。
3.在某些情况下，图像分析可以被用于获得关于活性材料的粒度分布的信息。合适的图像测量技术可以包括透射电子显微镜法(TEM)、扫描电子显微镜法(SEM)、光学显微镜法和共聚焦显微镜法。除了这些标准技术，将需要某些另外技术以用于平行地区分活性材料和基质颗粒。取决于包含的材料的化学组成，可能的技术可以是元素分析法、拉曼光谱法、FTIR光谱法或荧光光谱法。
改进溶出概况
处理导致具有改进的溶出概况的乙酸阿比特龙酯。改进的溶出概况具有明显的优势，包括乙酸阿比特龙酯体内生物利用度的改进。在某些实施方案中，观察到在体外的改进的溶出概况。可选地，通过改进的生物利用度概况的观察观察到在体内的改进的溶出概况。用于确定材料在体外的溶出概况的标准方法在本领域中是可获得的。确定在体外的改进的溶出概况的合适的方法可以包括确定在一段时间内样品材料在溶液中的浓度并且将来自样品材料的结果与对照样品比较。在比对照样品短的时间内实现样品材料的峰值溶液浓度的观察结果将表明(假定其在统计学上是显著的)样品材料具有改进的溶出概况。测量样品在此被定义为已经经历本文描述的本公开内容的方法的乙酸阿比特龙酯与研磨基质和/或其他添加剂的混合物。在此对照样品被定义为具有与测量样品相同的活性、基质和/或添加剂的相对比例的测量样品中的组分的物理混合物(不经历在本公开内容中描述的方法)。为了溶解测试的目的，也可以使用测量样品的标准制剂。在此情况下，将以同样的方式配制对照样品。用于确定材料的在体内的改进的溶出概况的标准方法在本领域中是可获得的。确定人中改进的溶出概况的合适的方法可以在递送剂量之后，以通过测量一段时间内样品化合物的血浆浓度并且将来自样品化合物的结果与对照比较，测量活性材料吸收的速率。在比对照短的时间内，实现样品化合物的峰值血浆浓度的观察将表明(假定其在统计学上是显著的)样品化合物具有改进的生物利用度和改进的溶出概况。在某些实施方案中，当其在体外被观察时，在相关胃肠道pH下观察到改进的溶出概况。在某些实施方案中，在pH下观察到改进的溶出概况，所述pH有利于当将测量样品与对照化合物比较时表明溶解性的改进。用于定量化合物在体外样品或体内样品中的浓度的合适的方法在本领域中是广泛可获得的。合适的方法可以包括光谱法或放射性同位素标记的使用。
结晶概况
用于确定乙酸阿比特龙酯的结晶度概况的方法在本领域中是广泛可获得的。合适的方法可以包括X射线衍射法、差示扫描量热法、拉曼或IR光谱法。
无定形性(amorphicity)特征
用于确定乙酸阿比特龙酯的无定形含量的方法在本领域中是广泛可获得的。合适的方法可以包括X射线衍射法、差示扫描量热法、拉曼或IR光谱法。
研磨基质
如随后将被描述的，合适的研磨基质的选择提供本公开内容的方法的特定的有利的应用。
又，如随后将被描述的，本公开内容的高度有利的方面是用于本公开内容的方法中的某些研磨基质也适合用于药剂中。本公开内容包括用于产生包含乙酸阿比特龙酯和研磨基质两者或在某些情况下乙酸阿比特龙酯和研磨基质的一部分的药剂的方法、这样产生的药剂以及使用药剂治疗的方法。药剂可以仅包含碾磨的乙酸阿比特龙酯连同碾磨的研磨基质或，更优选地，碾磨的乙酸阿比特龙酯和碾磨的研磨基质可以与一种或更多种药学上可接受的载体，以及任何期望的赋形剂或在药剂的制备中常用的其他类似试剂组合。
在某些情况下，研磨基质的至少一种组分比乙酸阿比特龙酯更硬，并且因此在本公开内容的干磨条件下能够降低乙酸阿比特龙酯的粒度。又，不希望被理论所束缚，在这些情况下，认为可碾磨研磨基质通过第二途径提供本公开内容的优势，其中在干磨条件下产生的研磨基质的更小颗粒使得能够形成更强的与乙酸阿比特龙酯的相互作用。
研磨基质的量相对于乙酸阿比特龙酯的量，以及研磨基质的物理降解的程度，足以抑制活性材料的颗粒的重新聚集。在某些实施方案中，研磨基质的量相对于乙酸阿比特龙酯的量，以及研磨基质的大小降低的程度足以抑制活性材料的颗粒的重新聚集。如以上详述的，研磨基质可以包含一种或更多种抗氧化剂和/或一种或更多种多价螯合剂。
在某些实施方案中，研磨基质在干磨期间具有低凝聚趋势。尽管难以客观地定量干磨期间凝聚的趋势，但可能通过观察干磨进行中碾磨机中碾磨体和碾磨室上研磨基质的“结块”水平获得主观测量。
研磨基质可以是无机或有机物质。
碾磨体
在本公开内容的方法中，碾磨体优选地是化学惰性的且刚性的。如本文使用的术语“化学惰性的”意指碾磨体不与乙酸阿比特龙酯或研磨基质发生化学反应。
如以上描述的，碾磨体实质上在碾磨进行中耐断裂且耐侵蚀。
期望以可以具有多种平滑、规则形状，平的或弯曲的表面以及缺少尖的或突起的边缘中任一的实体的形式提供碾磨体。例如，合适的碾磨体可以以具有椭圆形的、卵形的、球形的或正圆柱形的形状的实体的形式。在某些实施方案中，以珠、球、球体、棒、正圆柱、鼓形体(drum)或半圆端正圆柱(即，具有具有与如圆柱形相同半径的半球形底的正圆柱)中的一种或更多种的形式提供碾磨体。
取决于乙酸阿比特龙酯和研磨基质的性质，期望碾磨体具有在约0.1mm和30mm之间，更优选地在约1mm和约15mm之间，仍更优选地在约3mm和10mm之间的有效平均颗粒直径(即“粒度”)。
碾磨体可以包含颗粒状形式的多种物质，例如陶瓷、玻璃、金属或聚合物组合物(composition)。合适的金属碾磨体典型地是球形的并且通常具有良好的硬度(即，RHC60-70)、圆度、高耐磨性、和窄的大小分布并且可以包括，例如由52100型铬钢、304、316或440C型不锈钢或1065型高碳钢制造的球。
陶瓷，例如可以选自广泛的一系列陶瓷，所述陶瓷期望具有充足的硬度和耐断裂性以使其能够避免在干磨期间被切碎或压碎并且还具有充足的高密度。碾磨体的合适的密度的范围可以从1g/cm3至15g/cm3，优选地从1g/cm3至8g/cm3。陶瓷可以选自滑石、氧化铝、氧化锆、氧化锆-二氧化硅、钇稳定的氧化锆、氧化镁稳定的氧化锆、氮化硅、碳化硅、钴稳定的碳化钨、及类似物，以及其混合物。
玻璃碾磨体是球形的(比如，珠)，具有窄的大小分布，是耐用的，并且包括，例如无铅钠钙玻璃和硼硅酸盐玻璃。聚合碾磨体优选地大体上是球形的并且可以选自广泛的一系列聚合树脂，所述聚合树脂具有充足的硬度和脆性以使其能够避免在干磨期间被切碎或压碎，充足的耐磨性以最小化导致产品污染的磨损，并且不含杂质例如金属、溶剂以及残留的单体。
碾磨体可以由聚合树脂形成。聚合树脂，例如可以选自交联的聚苯乙烯(例如与二乙烯基苯交联的聚苯乙烯)、苯乙烯共聚物、聚丙烯酸酯(例如聚甲基丙烯酸甲酯)、聚碳酸酯、聚缩醛、氯乙烯聚合物以及共聚物、聚氨酯、聚酰胺、高密度聚乙烯、聚丙烯及类似物。例如在美国专利5,478,705和5,500,331中，公开了使用聚合碾磨体将材料研磨(grind down)至非常小的粒度(与机械化学合成不同)。聚合树脂典型地可以具有范围从约0.8g/cm3至3.0g/cm3的密度。高密度聚合树脂通常是优选的。可选地，碾磨体可以是包含其上粘附有聚合树脂的致密核心的复合体。核心颗粒可以选自已知被用作碾磨体的物质，例如玻璃、氧化铝、氧化锆二氧化硅、氧化锆、不锈钢及类似物。核心物质具有大于约2.5g/cm3的密度。
在本公开内容的一个实施方案中，碾磨体由铁磁性物质形成，从而通过使用磁性分离技术促进由碾磨体的磨损引起的污染物的移除。
碾磨体的每种类型具有其自身优势。例如，金属具有最高比重，其由于提高的冲击能量而提高研磨效率。金属成本范围从低至高，但最终产品的金属污染可以是一个问题。玻璃从低成本和可获得低至0.004mm的小珠大小的观点是有利的。然而，玻璃的比重低于其他实体并且明显需要更多碾磨时间。最后，陶瓷从低磨损和污染、易于清洁以及高硬度的观点是有利的。
干磨
在本公开内容的干磨方法中，在被机械摇动的碾磨室内(即，使用搅拌或不使用搅拌)将乙酸阿比特龙酯和研磨基质以晶体、粉末或类似的形式以合适的比例与多个碾磨体混合，在预定的摇动强度下持续预定的时间段。典型地，使用碾磨装置以赋予碾磨体运动，通过外部应用摇动从而将多种平移、旋转或倒置运动或其组合应用至碾磨室或其内容物，或通过内部应用通过终端在叶片、螺旋桨、叶轮或平桨中的旋转轴的摇动，或通过两者行为的组合。
干磨期间，赋予碾磨体的运动可以导致施加剪力以及在碾磨体与乙酸阿比特龙酯和研磨基质的颗粒之间具有明显强度的多种冲击力和撞击力。由碾磨体施加至乙酸阿比特龙酯和研磨基质的力的性质和强度受包括以下的大量工艺参数影响：碾磨装置的类型；产生的力的强度；工艺的运动学方面；碾磨体的大小、密度、形状和组成；乙酸阿比特龙酯和研磨基质与碾磨体的重量比率；碾磨持续时间；乙酸阿比特龙酯和研磨基质两者的物理性质；活动(activation)期间存在的大气(atmosphere)；及其他。
有利地，碾磨机能够重复地或连续地施加机械压缩力和剪力至乙酸阿比特龙酯和研磨基质。合适的碾磨机包括但不限于以下：包括小碾磨介质的高能球、砂、珠或珍珠磨机、篮式磨机、行星式磨机、振动作用球磨机、多轴振动器/混合器、搅拌球磨机、水平小碾磨机、多环粉磨机、及类似物。碾磨装置还可以包含一个或更多个旋转轴。
在本公开内容的一种形式中，干磨在球磨机中进行。遍及说明书的其余部分，提到通过球磨机的方式进行的干磨。此类型的磨机的实例是搅拌式磨机(attritor mill)、下垂式磨机、塔式磨机、行星式磨机、振动式磨机和重力依赖型球磨机。应理解，根据本公开内容的方法的干磨还可以通过除了球磨的任何合适的工具实现。例如，干磨还可以使用喷射磨机、棒磨机、滚筒磨机或压碎磨机(crusher mill)实现。
在某些情况下，在根据本文描述的方法干磨之前，乙酸阿比特龙酯的粒度小于约1000μm，如通过筛分分析确定的。如果乙酸阿比特龙酯的粒度大于约1000μm，那么优选的是在根据本文描述的方法干磨之前使用另一种标准的碾磨方法，将乙酸阿比特龙酯底物的颗粒在大小上降低至小于1000μm。
处理之后乙酸阿比特龙酯的聚结物
包含具有在本文指定的范围内的粒度的乙酸阿比特龙酯的颗粒的聚结物应该被理解为落在本公开内容的范围内，不论聚结物是否超过以上指定的范围。
处理时间
在某些实施方案中，干磨乙酸阿比特龙酯和研磨基质持续最小化来自碾磨机和/或多个碾磨体的任何可能的污染物所必需的最短时间。取决于乙酸阿比特龙酯和研磨基质，此时间变化较大，并且范围可从最短至1分钟至若干小时。
调整合适的摇动速率和总碾磨时间，为了碾磨装置以及碾磨介质的类型和大小、乙酸阿比特龙酯和研磨基质混合物与多个碾磨体的重量比率、乙酸阿比特龙酯和研磨基质的化学和物理性质、以及可以凭经验优化的其他参数。
在某些实施方案中，不将研磨基质(与乙酸阿比特龙酯在一起的碾磨的材料)与乙酸阿比特龙酯分离，但将其与乙酸阿比特龙酯保持在最终产物中。在某些实施方案中，研磨基质被认为对于药物产品通常被认为是安全的(GRAS)。
在一个可选的方面中，将研磨基质与乙酸阿比特龙酯分离。在一个方面中，研磨基质不被完全碾磨时，将未碾磨的研磨基质与乙酸阿比特龙酯分离。在一个另外的方面中，将碾磨的研磨基质的至少一部分与乙酸阿比特龙酯分离。
可以移除研磨基质的任何部分，包括但不限于研磨基质的10％、25％、50％、75％、或基本上全部。
在本公开内容的某些实施方案中，碾磨的研磨基质的重要部分可以包含与包含乙酸阿比特龙酯的颗粒相似或小于包含乙酸阿比特龙酯的颗粒的大小的颗粒。将待与包含乙酸阿比特龙酯的颗粒分离的碾磨的研磨基质的部分包含与包含乙酸阿比特龙酯的颗粒相似或小于包含乙酸阿比特龙酯的颗粒的大小的颗粒时，基于大小分布的分离技术是不适用的。在这些情况下，本公开内容的方法可以包括通过技术将至少一部分的碾磨的研磨基质与乙酸阿比特龙酯分离，所述技术包括但不限于静电分离法、磁性分离法、离心法(密度分离)、流体力学分离法以及泡沫浮选法。有利地，从乙酸阿比特龙酯移除至少一部分的碾磨的研磨基质的步骤可以通过方法，例如选择性溶解、洗涤或升华进行。
本公开内容的有利的方面会是使用具有两种或更多种组分的研磨基质，其中至少一种组分是水溶性的并且至少一种组分在水中具有低溶解性。在此情况下，洗涤可以被用于移除水溶性基质组分，将乙酸阿比特龙酯留下分散在剩余基质组分中。在本公开内容的高度有利的方面中，具有低溶解性的基质是功能性赋形剂。
本公开内容的高度有利的方面是适用于本公开内容的方法中的某些研磨基质也是药学上可接受的并且因此适用于药剂中。本公开内容的方法不包括将研磨基质与乙酸阿比特龙酯完全分离时，本公开内容包括用于产生包含乙酸阿比特龙酯和至少一部分的碾磨的研磨基质两者的药剂的方法、这样产生的药剂，以及通过所述药剂的方式使用治疗有效量的所述乙酸阿比特龙酯治疗动物，包括人的方法。
乙酸阿比特龙酯和组合物
本公开内容包括根据本公开内容的方法产生的药学上可接受的材料，包含这类材料的组合物，所述组合物包括包含这类材料的组合物，其中这类材料与研磨基质一起具有或不具有碾磨助剂、促进剂，与至少一部分的研磨基质一起，或与研磨基质分离。
在本公开内容的组合物中的药学上可接受的材料以按重量计在约0.1％和约99.0％之间的浓度存在。在某些实施方案中，在组合物中的药学上可接受的材料的浓度将为按重量计约5％至约80％，比如，按重量计约10％至约50％。期望地，对于将任何后期的移除研磨基质的任何部分(如果需要的话)之前的组合物，浓度范围将为按重量计10％至15％、按重量计15％至20％、按重量计20％至25％、按重量计25％至30％、按重量计30％至35％、按重量计35％至40％、按重量计40％至45％、按重量计45％至50％、按重量计50％至55％、按重量计55％至60％、按重量计60％至65％、按重量计65％至70％、按重量计70％至75％或按重量计75％至80％。部分或全部的研磨基质已经被移除时，在组合物中的药学上可接受的材料相对浓度相当程度上更高，取决于被移除的研磨基质的量。例如，如果全部的研磨基质被移除，制剂中颗粒的浓度可以接近按重量计100％(经历促进剂的存在)。
药剂
本公开内容的药剂可以包含药学上可接受的材料，所述药学上可接受的材料可选择地与研磨基质或至少一部分的研磨基质一起，具有或不具有碾磨助剂、促进剂，与一种或更多种药学上可接受的载体以及在药学上可接受的组合物的制备中常用的其他试剂组合。
如本文使用的“药学上可接受的载体”包括任何和全部溶剂、分散介质、包衣(coating)、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂、及生理上相容的类似物。在某些实施方案中，载体适于肠胃外施用，静脉内、腹膜内、肌肉内、舌下、肺部、经皮或口服施用。药学上可接受的载体包括无菌水溶液或分散液和用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。用于药剂的制造的这样的介质和试剂的使用在本领域是熟知的。除了在任何常规介质或试剂与药学上可接受的材料不相容的范围内，预期其在根据本公开内容的药物组合物的制造中的使用。
根据本公开内容的药学上可接受的载体可以包括以下实例的一种或更多种：
(1)表明活性剂和聚合物包括但不限于，聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙烯丙烯酸酯共聚物、纤维素衍生物、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯、脲、糖、多元醇、和它们的聚合物、乳化剂、糖胶、淀粉、有机酸和其盐、乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯。
(2)粘合剂，例如多种纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素；和或
(3)填充剂，例如乳糖单水合物、无水乳糖、微晶纤维素和多种淀粉；和或
(4)润滑剂，例如对待压缩的粉末的流动性起作用的试剂，包括胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硅胶；和或
(5)甜味剂，例如任何天然或人工甜味剂，包括蔗糖、木糖醇、糖精钠、环己基氨基磺酸钠、阿斯巴甜、和乙酰舒泛K；和或
(6)调味剂；和或
(7)防腐剂，例如山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸和其盐、对羟基苯甲酸的其他酯例如对羟基苯甲酸丁酯、醇例如乙基醇或苄基醇、酚化学品(phenolic chemical)例如苯酚、或四元化合物例如苯扎氯铵；和或
(8)缓冲液；和或
(9)稀释剂，例如药学上可接受的惰性填充剂，例如微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、糖类、和/或前述中任何的混合物；和或
(10)润湿剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、玉蜀黍淀粉和改性的淀粉，及其混合物；和或
(11)崩解剂，例如交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、羧基乙酸淀粉钠；和或
(12)泡腾剂，例如泡腾对(effervescent couple)，例如有机酸(比如，柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、己二酸、琥珀酸、和海藻酸以及酸酐和酸盐)、或碳酸盐(比如，碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、甘氨酸钠碳酸盐、L-赖氨酸碳酸盐和精氨酸碳酸盐)或碳酸氢盐(比如，碳酸氢钠或碳酸氢钾)；和或
(13)其他药学上可接受的赋形剂。
乙酸阿比特龙酯公开内容的实际剂量水平可以根据乙酸阿比特龙酯的性质，以及由于提供和施用乙酸阿比特龙酯的优势(比如，提高的溶解性、更快速溶解、提高的乙酸阿比特龙酯的表面积等)而可能提高的效力而不同。因此，如本文使用的“治疗有效量”将指的是需要在动物体内起治疗性响应作用的乙酸阿比特龙酯的量。对于这样的使用有效的量将取决于：期望的治疗效果；施用途径；乙酸阿比特龙酯的效力；期望的治疗持续时间；被治疗的疾病的阶段和严重性；患者的体重和整体健康状态；以及处方医师的判断。
乙酸阿比特龙酯组合物的药代动力学性质
活性的快速起效
在某些实施方案中，本公开内容的乙酸阿比特龙酯组合物被快速吸收。在一个实施例中，在施用包含乙酸阿比特龙酯的本公开内容的乙酸阿比特龙酯组合物之后，具有小于约2小时、小于约1.75小时、小于约1.5小时、小于约1.25小时、小于约1.0小时、小于约50分钟、小于约40分钟、或小于约30分钟的Tmax。
提高的生物利用度
本公开内容的乙酸阿比特龙酯组合物与以相同剂量施用的在先的常规组合物(比如，)相比，展示出提高的生物利用度(AUC)并且需要较小的剂量。任何药物组合物可以具有不良副作用。因此，与使用常规组合物所观察到的那些相比，能够实现相同或更好的治疗效果的较低剂量药物被期望。使用本公开内容的组合物可以实现这样的较低剂量，因为相比于常规药物制剂，使用本组合物观察到的较大的生物利用度意味着需要较小的药物剂量以获得期望的治疗效果。
本公开内容的组合物的药代动力学概况受摄取组合物的受试者的饮食或禁食状态的实质影响较小。
本公开内容包括乙酸阿比特龙酯组合物，其中相比于组合物的药代动力学概况受摄取组合物的受试者的饮食或禁食状态的实质影响较小。这意指当在饮食对比禁食状态下施用组合物时，组合物的量或组合物吸收速率有较小的实质差异。因此，相比于本公开内容的组合物实质上降低了食物对组合物的药代动力学的影响。
任何标准药代动力学方案可以被用于确定施用组合物之后人体内血浆浓度概况，并且从而建立该组合物是否满足本文列出的药代动力学标准。例如，可以使用健康成人受试者的组进行随机化单剂量交叉研究。受试者的数量应该足以提供统计学分析中适当的变异控制，并且典型地为约10或更大，尽管为了某些目的较小的组可以足够。每个受试者通过口服施用在时间点零接受单剂量(比如，100mg)的组合物的测试制剂，通常在过夜禁食之后的约上午8点。受试者继续禁食并且在组合物的施用之后保持挺直位置持续约4小时。在施用之前(比如，15分钟)以及在施用之后以若干间隔从每个受试者收集血液样品。为了现在的目的，在第一小时内采取若干样品，并且其后较小频率地采取样品。用作说明地，可以在施用之后第15分钟、30分钟、45分钟、60分钟和90分钟收集血液样品，然后从施用之后第2小时至10小时每小时收集血液样品。也可以在之后采集另外的血液样品，例如在施用之后第12和24小时。如果相同的受试者被用于第二测试制剂的研究，在第二制剂的施用之前应该过去至少7天的时间段。通过离心从血液样品中分离血浆并且通过经过验证的高效液相色谱(HPLC)或液相色谱质谱(LCMS)方案对于组合物分析分离的血浆。本文参考的组合物的血浆浓度意图意指包含游离的和结合的组合物的平均总浓度。
给出期望的药代动力学概况的任何制剂适用于根据本方法的施用。给出这样的概况的制剂的示例性类型是组合物的液体分散液和固体剂型。如果液体分散介质是在其中组合物具有非常低的溶解性的一个，颗粒作为悬浮的颗粒存在。
包含乙酸阿比特龙酯的药剂的施用模式
本公开内容的药剂可以被施用至动物，包括人，以任何药学上可接受的方式，例如口服、直肠、肺部、阴道内、局部(粉剂、软膏剂或滴剂)、经皮、肠胃外施用，静脉内、腹膜内、肌肉内、舌下或作为口腔或鼻腔喷雾。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂、小球(pellet)和颗粒剂。另外，并入任何常用的赋形剂例如之前列出的那些，和通常5％-95％的生物活性剂并且更优选地在10％-75％的浓度下，将形成药学上可接受的无毒口服组合物。
然而，如果乙酸阿比特龙酯以液体悬浮液形式被使用，在固体载体已经大体上被移除之后包含乙酸阿比特龙酯的颗粒可以进一步的稳定化，以确保颗粒聚结的消除或至少使颗粒聚结减小到最小。
实施例1.细颗粒乙酸阿比特龙酯的制备
乙酸阿比特龙酯药物物质从Hangzhao Dayangchem Co.,Ltd.；Hangzhao City,中华人民共和国获得。将乙酸阿比特龙酯(10％w/w)、乳糖单水合物(89％；DMV Fonterra)、和月桂基硫酸钠(1％；Sigma-Aldrich)的混合物(3.0g)在Spex振动式磨机中用碾磨体碾磨持续10分钟以产生2.7g的纳米颗粒状乙酸阿比特龙酯。通过光散射技术(MalvernMastersizer 2000)确定未碾磨的乙酸阿比特龙酯和纳米颗粒状乙酸阿比特龙酯的粒度分布；未碾磨的材料的平均粒度是约40μm(体积统计数值；D10＝16μm，D50＝37μm；D90＝70μm)，而纳米颗粒状乙酸阿比特龙酯药物颗粒的平均大小是约1000nm(D10＝75nm；D50＝177nm；D90＝2.5μm)。结果在图1中被图形化描述。
实施例2.比较溶解研究
将约250mg的实施例1中制备的纳米颗粒状乙酸阿比特龙酯制剂(对应于25mg的活性成分)手动填充到尺寸1硬明胶胶囊中。又将250mg的未碾磨的乙酸阿比特龙酯手动填充到相似的胶囊中。使用装有(6)1000mL容器的Varian VK7025溶解装置以一式三份测量溶出概况，在Varian UV-Vis分光光度计中在270nm下进行检测。每个容器包含由具有添加的0.1％SDS在pH6的10mmol磷酸盐缓冲液组成的900mL溶解介质。在37℃下进行实验。在开始溶解实验之前在螺旋伸压球(spiral sinker)中填充硬明胶胶囊。
结果表明在研究的条件下，仅约10％的未碾磨的乙酸阿比特龙酯(25mg)在一小时之后溶解，而100％的纳米颗粒状乙酸阿比特龙酯溶解物(25mg)在约10分钟内溶解(图2)。
实施例3.细颗粒乙酸阿比特龙酯的制备
从重庆医药研究所(Chongquing Pharmaceutical Research Institute)(中国)获得乙酸阿比特龙酯。从Meggle Pharma(60)获得乳糖单水合物NF。从Cognis(K12P PH)获得月桂基硫酸钠NF。使用具有2.5ml不锈钢研磨瓶和两个1/4”不锈钢研磨球的SPEX样品制备5100混合器磨机(Metuchen,NJ)制备纳米颗粒状乙酸阿比特龙酯。在每个实验中，添加100mg的预先混合的粉末，将研磨瓶盖住并且将混合器磨机运行持续20分钟。用于粒度分析的碾磨的粉末由乙酸阿比特龙酯(30mg)、乳糖单水合物(68.5mg)和月桂基硫酸钠(1.5mg)组成。用于溶解研究的碾磨的粉末由乙酸阿比特龙酯(20mg)、乳糖单水合物(78.5mg)和月桂基硫酸钠(1.5mg)组成。为了具有足够的材料用于溶解测试，将来自若干实验的碾磨的粉末混合。
实施例4.碾磨的和未碾磨的乙酸阿比特龙酯的粒度分析
通过将26mg的碾磨的材料(6mg的乙酸阿比特龙酯)添加至5ml的0.1％w/w聚乙烯吡咯烷酮水溶液(PVP；BASF30)中，然后用外部声波降解法角(horn)(BransonDigital)在20％振幅下超声持续5秒随后暂停15秒，分析来自实施例3的碾磨的粉末样品。此循环被持续直到总超声时间达到一分钟。然后，将此悬浮液逐滴添加至包含125ml的0.1％PVP的Malvern Mastersizer 3000粒度分析仪(Malvern Hydro MV泵部件)的样品室中。然后，在进行测量之前允许样品搅拌持续5分钟。来自最终测量的数据在表1中呈现并且在图3中被图形化描述。
为比较，还确定了未碾磨的乙酸阿比特龙酯的粒度分布(粗药物物质)。测量条件与以上描述类似，除了将未碾磨的乙酸阿比特龙酯直接添加至包含130ml的0.1％PVP的Malvern Hydro MV泵部件。必须将26mg的未碾磨的乙酸阿比特龙酯直接至Malvern泵部件目的是获得与碾磨的材料类似的晦涩(obscuration)值。然后，使乙酸阿比特龙酯在100％振幅下经历1分钟的超声浴。然后，在进行测量之前允许样品搅拌持续5分钟。来自这些测量的数据在表1中呈现并且在图3中被图形化描述。结果表明碾磨的乙酸阿比特龙酯材料包含细颗粒药物物质并且在碾磨的乙酸阿比特龙酯材料中的药物颗粒的大小大体上比未碾磨的材料中的小(大于10倍)。未在未碾磨的药物样品中测量细颗粒乙酸阿比特龙酯。
Malvern Mastersizer 3000设定：
表1：碾磨的和未碾磨的乙酸阿比特龙酯的比较粒度分布数据(体积统计数值)
D<sub>10</sub>(μm) D<sub>50</sub>(μm) D<sub>90</sub>(μm) D4,3(μm)
碾磨的 0.0858 0.215 0.657 0.490
未碾磨的 8.18 21.8 47.3 28.1
实施例5：碾磨的和未碾磨的乙酸阿比特龙酯粉末混合物的溶解
使用装有Thermo Fisher Scientific UV可见分光光度计(型号EV0300PC)的自动Sotax AT7Smart溶解测试部件确定在实施例3中制备的碾磨的乙酸阿比特龙酯粉末混合物的溶解行为。溶解介质是0.01N HCl(pH＝2)溶液。用1000ml的介质填充USP溶解容器并且平衡至37℃。溶解装置是根据具有搅拌器的USP II型装置，速率在100rpm。具有0.7μm和2.7μm的孔大小的两个内联过滤器被串联使用。在λ＝236nm下测量吸光度。通过将碾磨的和未碾磨的乙酸阿比特龙酯粉末混合物的一式两份样品直接加至溶解介质进行溶解研究。未碾磨的粉末混合物在组成方面与碾磨的粉末混合物是相同的，但在磨机中不被处理。将100mg的乙酸阿比特龙酯剂量用于对应于500.0mg的总粉末重量的碾磨的和未碾磨的样品。对于粉末溶解性研究，在第2分钟、第4分钟、第6分钟、第8分钟、第10分钟、第15分钟、第20分钟、第25分钟、第30分钟、第35分钟、第40分钟、第45分钟、第50分钟、第55分钟、第60分钟、第70分钟、第80分钟、第90分钟、第100分钟、第110分钟和第120分钟进行测量。溶解结果被标绘为溶解的乙酸阿比特龙酯的百分数。此比较研究的结果在表2中呈现并且在图4中被图形化描述。结果示出碾磨的纳米颗粒状乙酸阿比特龙酯比未碾磨的材料更快速地溶解并且达到更大百分数。
表2：碾磨的细颗粒乙酸阿比特龙酯和未碾磨的乙酸阿比特龙酯的比较溶出速率(n＝2)
实施例6：乙酸阿比特龙酯粉末混合物的稳定性
当使用乳糖单水合物和月桂基硫酸钠干磨直径大于若干微米的乙酸阿比特龙酯颗粒，然后测试杂质时，检测到0.4％-0.6％总杂质(％AUC)。当将此碾磨的药物产品中间体(DPI)进一步加工成片剂时，发现杂质的水平更高，约0.5％-1.1％。稳定性测试示出杂质在25℃/60％RH下和在40℃/75％RH下生长，但在2-8℃不生长。此外，在片剂中的杂质生长快于碾磨的DPI的杂质生长。图5A(菱形，5℃；三角形，25℃/60％RH；以及叉形，40℃/75％RH)和图5B(菱形，5℃；方形，25℃/60％RH；以及三角形，40℃/75％RH)分别提供了在加速的稳定性测试之后，在大量碾磨的DPI和片剂中的杂质水平的概况。用氮气吹洗并且冷藏储存的包装的片剂具有可接受的低水平的杂质，但期望具有可以在周围条件下储存的制剂。
观察到的杂质的提高与比较，并且对于包含细粉末乙酸阿比特龙酯的DPI和片剂所见的杂质的提高大于对于观察到的。
相比于包含细颗粒乙酸阿比特龙酯的片剂中杂质的较高水平可以由多种来源引起，包括不限于：API的较大表面积、较高比例的赋形剂以及赋形剂的差异。
作为杂质生长的分析的部分，通过使DPI与多种赋形剂混合并且在80℃下加热持续4小时检查对于用于片剂制备的多种赋形剂的杂质水平的影响。发现微晶纤维素(MCC)、月桂基硫酸钠(SLS)、交联羧甲基纤维素钠(CCS)、硬脂富马酸钠(SSF)、硬脂酸镁和氢化植物油与较低水平的杂质生长有关，除了预凝胶化淀粉、喷雾干燥的乳糖、泊洛沙姆188、交聚维酮、羧基乙酸淀粉钠。然而，MCC、SLS、CCS和SSF的混合物与可能由组分的个体影响所表现出的相比，似乎对稳定性具有更有害的影响。
另外的研究表明观察到的杂质似乎是乙酸阿比特龙酯的降解产物。如果API在大小降低之前，分析示出在80℃下4小时之后基本上没有降解，并且当将未碾磨的API与赋形剂混合并且加热时，示出最小杂质生长。进行进一步的研究并且结论是，降解不是简单地由于与赋形剂相互作用或单独碾磨，而是组合的效果。
实施例5：用抗氧化剂或多价螯合剂碾磨
在乳糖单水合物和月桂基硫酸钠和多种抗氧化剂和/或多价螯合剂的存在下实施乙酸阿比特龙酯的干磨。因此，在一个研究中，干磨还包括抗坏血酸和富马酸的组合或丁基化羟基茴香醚(BHA)和丁基化羟基甲苯(BHT)的组合。此研究产生DPI配方抗坏血酸/富马酸和DPI配方BHA/BHT，如在表3中示出的。两个DPI配方包含具有1,000nm以下的[D90]的乙酸阿比特龙酯并且因此包含细颗粒乙酸阿比特龙酯。
表3：包含抗氧化剂或多价螯合剂的DPI配方
在加速条件(在80℃下，4小时)下测试表3中两个DPI配方的稳定性。对于DPI配方抗坏血酸/富马酸，总杂质从0.23生长至仅0.80。对于DPI配方BHA/BHT，总杂质未生长(在80℃4小时之前和之后两者0.38)。不同的是，其中仅用乳糖单水合物和月桂基硫酸钠(无抗氧化剂或多价螯合剂)干磨乙酸阿比特龙酯的DPI配方，在80℃4小时之后，杂质从最初的1.63生长至3.86。
使用两个不同DPI配方，通过向DPI配方添加指定的赋形剂、干法制粒和压片，制备如表4中详述的两个不同的对应片剂配方。
表4：包含抗氧化剂或多价螯合剂的DPI片剂
在加速条件(在80℃下，4小时)下测试两个片剂配方的稳定性。在对于片剂配方抗坏血酸/富马酸中，总杂质从0.31生长至仅0.38。对于片剂配方BHA/BHT，总杂质从0.41生长至仅0.44。这证实了在碾磨期间添加抗氧化剂和/或多价螯合剂可以显著改善稳定性。
使用USP II型装置在75rpm下(900ml的pH 4.5磷酸盐缓冲液(0.1％SLS))测试在片剂抗坏血酸/富马酸和片剂配方BHA/BHT中的乙酸阿比特龙酯的溶出速率。还测试了其中在碾磨期间BHT/BHA和富马酸/抗坏血酸都不存在的类似制剂(片剂配方3)。如图6中示出的(三角形，片剂配方3；方形，片剂配方BHA/BHT；菱形，片剂配方抗坏血酸/富马酸)，对于全部三种类型的片剂，80％-90％的乙酸阿比特龙酯在10分钟内溶解。
为了将所述溶出速率与常规乙酸阿比特龙酯制剂比较，将250mg Zytiga片剂削减至等量100mg重量，与片剂配方相比没有抗氧化剂或多价螯合剂，在以上描述的溶解条件下测试Zytiga片剂。如可以在图7中看到的(菱形，100mg Zytiga片剂碎片；方形，片剂配方3)，包含细颗粒乙酸阿比特龙酯没有抗氧化剂或多价螯合剂的片剂配方比Zytiga片剂的100mg部分溶解快速的多。

Claims (7)

1.一种用于产生组合物的方法，所述组合物包含乙酸阿比特龙酯的纳米颗粒，所述方法包括：
在包括多个碾磨体的磨机中干磨包含以下的组合物持续足以产生包含所述乙酸阿比特龙酯的纳米颗粒的组合物的时间段：
i)乙酸阿比特龙酯；
ii)乳糖单水合物或甘露醇；
iii)胶体二氧化硅、月桂基硫酸钠、聚维酮、或硬脂酸及其衍生物；
iv)抗坏血酸、丁基化羟基茴香醚和/或丁基化羟基甲苯；和
v)富马酸、酒石酸和柠檬酸，
其中所述乙酸阿比特龙酯的纳米颗粒的[D90]大于100nm并且小于以下中的一个：1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm或200nm；并且
其中所述组合物是包含100mg至200mg的乙酸阿比特龙酯的片剂，并且包含100mg的乙酸阿比特龙酯的所述片剂的溶出速率是：当使用USP II型装置在75rpm在900ml的包含0.1％月桂基硫酸钠的pH4.5磷酸盐缓冲液中测试时，使得所述乙酸阿比特龙酯中的至少80％在15min内溶解。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述乙酸阿比特龙酯的纳米颗粒的[D50]大于100nm并且等于或小于以下中的一个：1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm或200nm。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述乙酸阿比特龙酯的纳米颗粒的[D4,3]大于100nm并且小于以下中的一个：800nm、700nm、600nm、500nm、400nm或300nm。
4.一种用于制备单位剂量组合物的方法，包括：根据权利要求1所述的方法制备包含乙酸阿比特龙酯的纳米颗粒的组合物，并且将所述组合物与一种或更多种药学上可接受的稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂或分散剂组合。
5.一种单位剂量药物组合物，包含：
i)呈纳米颗粒形式的乙酸阿比特龙酯；
ii)乳糖单水合物或甘露醇；
iii)胶体二氧化硅、月桂基硫酸钠、聚维酮、或硬脂酸及其衍生物；
iv)抗坏血酸、丁基化羟基茴香醚和/或丁基化羟基甲苯；和
v)富马酸、酒石酸和柠檬酸，
其中所述乙酸阿比特龙酯的纳米颗粒的[D90]大于100nm并且等于或小于以下中的一个：1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm或200nm；并且
其中所述单位剂量组合物是包含100mg至200mg的乙酸阿比特龙酯的片剂，并且包含100mg的乙酸阿比特龙酯的所述片剂的溶出速率是：当使用USP II型装置在75rpm在900ml的包含0.1％月桂基硫酸钠的pH4.5磷酸盐缓冲液中测试时，使得所述乙酸阿比特龙酯中的至少80％在15min内溶解。
6.如权利要求5所述的单位剂量药物组合物，其中所述乙酸阿比特龙酯的纳米颗粒的[D50]大于100nm并且等于或小于以下中的一个：1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm或200nm。
7.如权利要求5所述的单位剂量药物组合物，其中所述乙酸阿比特龙酯的纳米颗粒的[D4,3]大于100nm并且等于或小于以下中的一个：800nm、700nm、600nm、500nm、400nm或300nm。
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Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013059926A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Global Dynamics Incorporated Steerable fairing string
US20150246060A1 (en) 2013-03-15 2015-09-03 Iceutica Inc. Abiraterone Acetate Formulation and Methods of Use
US20150157646A1 (en) 2013-09-27 2015-06-11 Iceutica Inc. Abiraterone Steroid Formulation
US10045998B2 (en) 2013-12-12 2018-08-14 Basf Se Solid form of abiraterone acetate
WO2015114314A1 (en) * 2014-01-28 2015-08-06 Cipla Limited Pharmaceutical composition comprising abiraterone
BR112017003219A2 (pt) * 2014-09-18 2017-11-28 Iceutica Inc formulação de acetato de abiraterona e métodos de uso
CN105616364B (zh) * 2014-11-07 2018-11-02 深圳万乐药业有限公司 醋酸阿比特龙片及其制备方法
EP3226843B1 (en) 2014-12-05 2021-05-26 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anticancer compositions
HUP1500055A1 (hu) 2015-02-09 2016-08-29 Druggability Technologies Ip Holdco Ltd Abirateron acetát komplexei, eljárás elõállításukra, és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények
WO2016162229A1 (en) * 2015-04-10 2016-10-13 Capsugel Belgium N.V. Abiraterone acetate lipid formulations
CN108697700B (zh) 2016-02-04 2021-08-17 辛多美制药有限公司 氘代多潘立酮组合物和用于治疗病症的方法
EP3417318B1 (en) 2016-02-16 2020-09-30 GX Technology Canada Ltd. Ribbon foil depressor
US20190216829A1 (en) * 2016-06-03 2019-07-18 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anticancer Compositions
WO2018187728A1 (en) * 2017-04-07 2018-10-11 Maa Laboratories, Inc. Methods of improving the solubility and bioavailability of therapeutic agents
US11364226B2 (en) 2017-06-30 2022-06-21 Cinrx Pharma, Llc Deuterated domperidone compositions, methods, and preparation
AU2018335391A1 (en) * 2017-09-22 2020-03-26 AustinPx, LLC Abiraterone-cyclic oligomer pharmaceutical formulations and methods of formation and administration thereof
WO2019186444A1 (en) * 2018-03-29 2019-10-03 Leiutis Pharmaceuticals Pvt, Ltd Oral liquid formulations of abiraterone
EP3826770A4 (en) * 2018-07-24 2022-05-18 Camx Power, L.L.C. ADDITIVE AND DRY GRINDING PROCESS
HU231297B1 (hu) * 2018-07-31 2022-09-28 Richter Gedeon Nyrt Stabil gyógyszerkészítmények és eljárás az előállításukra
CN112788950A (zh) 2018-07-31 2021-05-11 微生物公司 用于治疗伤口的铋-硫醇组合物和方法
EP3863918A4 (en) 2018-10-09 2022-07-20 GX Technology Canada Ltd. MODULAR FILM SYSTEM FOR A TOWED SHIP ARRANGEMENT
WO2020151633A1 (en) * 2019-01-25 2020-07-30 Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. Pharmaceutical compositions
WO2020180942A1 (en) 2019-03-06 2020-09-10 Propella Therapeutics, Inc. Abiraterone prodrugs
CN113133983B (zh) * 2020-01-20 2023-12-12 鲁南制药集团股份有限公司 一种治疗前列腺癌的药物组合物
EP3944860A1 (en) 2020-07-30 2022-02-02 Galenicum Health S.L.U. Abiraterone for use in a method of treating cancer
CN112933053B (zh) * 2021-01-29 2022-11-25 中国药科大学 一种醋酸阿比特龙的纳米晶体及其制剂和制备方法
US11957696B2 (en) 2021-02-15 2024-04-16 Propella Therapeutics, Inc. Abiraterone prodrugs
US11801252B2 (en) * 2021-03-05 2023-10-31 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Pharmaceutical composition
TWI828471B (zh) 2021-12-15 2024-01-01 大陸商湖南慧澤生物醫藥科技有限公司 醋酸阿比特龍的自微乳組合物和應用
KR20240010280A (ko) 2022-07-15 2024-01-23 한미약품 주식회사 아비라테론 아세테이트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101568330A (zh) * 2006-06-30 2009-10-28 伊休蒂卡有限公司 用于制备纳米粒形式的生物活性化合物的方法
CN102743393A (zh) * 2012-07-27 2012-10-24 海南盛科生命科学研究院 一种含有醋酸阿比特龙的药物组合物及制备工艺

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5478705A (en) 1994-05-25 1995-12-26 Eastman Kodak Company Milling a compound useful in imaging elements using polymeric milling media
US5500331A (en) 1994-05-25 1996-03-19 Eastman Kodak Company Comminution with small particle milling media
FR2775188B1 (fr) * 1998-02-23 2001-03-09 Lipha Forme galenique a liberation immediate ou liberation prolongee administrable par voie orale comprenant un agent promoteur d'absorption et utilisation de cet agent promoteur d'absorption
US20050215472A1 (en) * 2001-10-23 2005-09-29 Psma Development Company, Llc PSMA formulations and uses thereof
EP2478907B1 (en) * 2006-08-25 2021-04-14 Janssen Oncology, Inc. Compositions for treating cancer
WO2009009132A1 (en) * 2007-07-12 2009-01-15 Cougar Biotechnology, Inc. Use of 17alpha-hydroxylase/c17, 20-lyase inhibitors for the treatment of cancer
WO2009026257A2 (en) * 2007-08-17 2009-02-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Methods and compositions for controlling the bioavailability of poorly soluble drugs
CA2759125C (en) * 2009-04-24 2017-08-15 Iceutica Pty Ltd A novel formulation of indomethacin
JP6141013B2 (ja) * 2009-04-24 2017-06-07 イシューティカ ピーティーワイ リミテッド 商業的規模での封入ナノ粒子の製造
SG10201401712QA (en) * 2009-04-24 2014-08-28 Iceutica Pty Ltd Method for the production of commercial nanoparticle and microparticle powders
MY168079A (en) * 2009-04-24 2018-10-11 Iceutica Pty Ltd A novel formulation of diclofenac
JP6161593B2 (ja) * 2011-04-15 2017-07-12 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 凍結乾燥された薬物ナノ懸濁物
BR112014001440A2 (pt) * 2011-07-18 2017-02-21 Tokai Pharmaceuticals Inc novas composições e métodos para o tratamento de câncer de próstata
GB201207886D0 (en) * 2012-05-04 2012-06-20 Jagotec Ag Improvements in or relating to organic compounds
WO2014009436A1 (en) * 2012-07-11 2014-01-16 Sandoz Ag Nanosuspension of abiraterone acetate
WO2014083512A1 (en) * 2012-11-28 2014-06-05 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparation of abiraterone acetate

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101568330A (zh) * 2006-06-30 2009-10-28 伊休蒂卡有限公司 用于制备纳米粒形式的生物活性化合物的方法
CN102743393A (zh) * 2012-07-27 2012-10-24 海南盛科生命科学研究院 一种含有醋酸阿比特龙的药物组合物及制备工艺

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