CN114026106A - 阿比特龙前药 - Google Patents

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CN114026106A CN202080032112.9A CN202080032112A CN114026106A CN 114026106 A CN114026106 A CN 114026106A CN 202080032112 A CN202080032112 A CN 202080032112A CN 114026106 A CN114026106 A CN 114026106A
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Abstract

提供了用于对患有性激素依赖性良性或恶性病症诸如前列腺癌、由于雄激素过多引起的综合征和/或由糖皮质激素过多诸如高皮质醇血症引起的综合征的受试者肠胃外施用的缓释阿比特龙前药配制品、方法和试剂盒。

Description

阿比特龙前药
本申请要求保护2019年3月6日提交的美国临时申请号 62/814,568和2019年5月17日提交的美国临时申请号62/849,259的 权益，每个临时申请的内容均以引用的方式整体并入本文。
本公开大体上涉及新型阿比特龙前药和阿比特龙前药的长效、基 于贮库的肠胃外配制品。本公开从属于广泛的应用范围，例如用于肌 内(IM)注射给患有雄激素或雌激素依赖性良性或恶性病症，包括各种 癌症(诸如前列腺癌、膀胱癌、肝细胞癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌等)) 的患者，以及用于治疗由雄激素过度产生引起的非肿瘤综合征(包括 经典和非经典先天性肾上腺增生、子宫内膜异位、多囊卵巢综合征、 性早熟、多毛症等)或由糖皮质激素(在诸如库欣氏综合征(Cushing’s syndrome)或库欣氏病(Cushing's disease)的病状中通常是皮质醇)过度 产生引起的非肿瘤综合征。
背景技术
阿比特龙((3β)-17-(吡啶-3-基)雄甾-5，16-二烯-3-醇；CAS编号： 154229-19-3)；式：C24H31NO；摩尔量：349.5g/mol)是CYP17A1的 抑制剂(CYP17A1是催化胆固醇、类固醇和其它脂质的合成并参与药 物代谢的细胞色素P450酶超家族的成员)。CYP17A1具有17α-羟化 酶活性和17，20-裂解酶活性。阿比特龙有效且选择性地抑制CYP17A1 17α-羟化酶和17，20-裂解酶酶活性。CYP17A1的17α-羟化酶活性是 生成诸如皮质醇的糖皮质激素所需的。然而，CYP17A1的羟化酶和 17，20-裂解酶活性是通过将17α-羟基孕烯醇酮转化为性类固醇前体即 脱氢表雄酮而产生雄激素类固醇(例如雄烯二酮、睾酮和二氢睾酮)和 雌激素类固醇(雌酮、雌二醇、雌三醇)所需的，参见图14D。因此， 阿比特龙干扰性腺中(主要是睾丸和卵巢中)和性腺外(例如，在肾上腺 和肿瘤本身中)雄激素和雌激素的合成。
虽然阿比特龙本身吸收不良，但它可以作为乙酸阿比特龙前药口 服施用。乙酸阿比特龙也吸收不良，但可以在肠道中转化为阿比特龙， 在乙酸前药裂解后，阿比特龙吸收到血流中不良。乙酸阿比特龙 ((3β)-17-(3-吡啶基)雄甾-5乙酸酯；CAS编号154229-18-2)在美国以
Figure BDA0003326079950000021
商标名称被批准用于治疗去势抵抗性或去势敏感性前列腺癌。 乙酸阿比特龙现在也已在全球可用。
已知，口服施用的乙酸阿比特龙不会被胃肠道吸收(并且未在血 浆中检测到)。相反，已经证实乙酸阿比特龙在管腔内环境中水解为 阿比特龙，导致产生阿比特龙过饱和，这是产生阿比特龙吸收的强大 驱动力的原因(Stappaerts等人，Eur.J.PharmaceuticsBiopharmaceutics 90：1，2015)。
由于阿比特龙阻断肾上腺正常生理性地产生类固醇，因此其前药 配制品通常开具处方伴随施用低剂量类固醇以预防肾上腺功能不全。 事实上，
Figure BDA0003326079950000022
片剂(250mg)在美国被批准与泼尼松联合用于治疗转 移性去势抵抗性前列腺癌患者和转移性去势敏感性前列腺癌患者。随
Figure BDA0003326079950000023
提供的处方信息建议每天一次口服施用1,000mg(4x250mg 片剂)，联合对于去势抵抗性前列腺癌患者每天两次口服施用泼尼松(5 mg)或对于去势敏感性前列腺癌每天一次口服施用。在欧洲，批准
Figure BDA0003326079950000024
与泼尼松或泼尼松龙联合使用。
因为与食物一起施用乙酸阿比特龙会增加乙酸阿比特龙的吸收 (因此，有可能导致暴露量增加且高度可变，这可以潜在地导致各种 副作用，包括心血管副作用和/或肝毒性等)，所以前药应至少在饭前 一小时或饭后两小时空腹服用。事实上，
Figure BDA0003326079950000025
的处方信息指出它必 须空腹服用，并且在口服施用前至少两小时和口服施用后至少一小时 内不应进食。
处方信息解释称，对于转移性去势抵抗性前列腺癌患者日口服剂 量为1,000mg的
Figure BDA0003326079950000031
阿比特龙的稳态Cmax值为226±178ng/mL (平均值±SD)并且其曲线下面积(AUC)值为1173±690ng.hr/mL(平均 值±SD)。在健康受试者中进行的
Figure BDA0003326079950000032
单剂量(1,000mg)交叉研究发 现，当
Figure BDA0003326079950000033
与食物一起施用时，阿比特龙的全身暴露量增加。具 体地说.当
Figure BDA0003326079950000034
与低脂餐(7％脂肪，300卡路里)一起施用时，阿比 特龙的Cmax和AUC值分别高大约7倍和5倍，而当
Figure BDA0003326079950000035
与高脂餐 (57％脂肪，825卡路里)一起施用时，分别高大约17倍和10倍。
目前批准的前药乙酸阿比特龙的固体口服剂型有几个缺点。例 如，它的生物利用度非常低，需要患者每天服用大量的药丸负担(4x 250mg片剂，每天一次)。另外，由于低生物利用度和较大的食物效 应相结合，它会导致患者的血液水平高度可变。此外，由于阿比特龙 被迅速清除，这种经过批准的施用方案导致阿比特龙的日Cmin，据信 这与转移性去势抵抗性前列腺癌患者中的治疗效果丧失相关。
已经为其它类别的药物探索了非口服施用模式(例如，肠胃外途 径)。然而，迄今为止，没有阿比特龙的缓释可注射前药配制品。
发明内容
在各种实施方案中，本公开提供了新型阿比特龙前药、长效阿比 特龙前药配制品和使用它们的方法，例如用于治疗患有性激素依赖性 良性或恶性病症和/或由雄激素和/或糖皮质激素过多引起的综合征的 受试者。通常，本文的新型阿比特龙前药可以是阿比特龙的脂肪酸酯， 其在裂解时释放阿比特龙及安全可降解的脂肪酸组分。如本文详述， 与口服乙酸阿比特龙配制品相比，本文公开的新型阿比特龙前药和配 制品是一项突破，因为它们提供增加的生物利用度、消除食物效应、 减少药丸负担、降低施用频率和持续有效的阿比特龙血浆水平，例如 连续血浆暴露量高于乙酸阿比特龙口服施用所观察到的日Cmin水平， 例如，在施用阿比特龙前药配制品后持续至少一周，通常至少两周。 此外，本文中的代表性阿比特龙前药(诸如癸酸阿比特龙或异羊油酸 阿比特龙)的药代动力学和药效学研究证明，本文公开的新型阿比特 龙前药和配制品适合每周施用一次、每月施用一次或甚至更低频率施 用，用于治疗患有本文所述的性激素依赖性良性或恶性病症、由雄激 素过多引起的综合征和/或由糖皮质激素过多引起的综合征的受试 者。单独这一项特征就代表与目前上市的
Figure BDA0003326079950000041
片剂相比有显著改 善，后者需要患者每天承担大量的药丸负担(4x250mg片剂，每天一 次)。
本公开的一些实施方案涉及新型阿比特龙前药。在一些实施方案 中，所述阿比特龙前药可以是式I化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003326079950000042
其中R1在本文中定义。
在一个代表性实施方案中，提供阿比特龙前药配制品用于向患有 性激素依赖性良性或恶性病症、由雄激素过多引起的综合征和/或由 糖皮质激素(例如，皮质醇)过多引起的综合征的受试者肠胃外施用。 一方面，所述配制品包括阿比特龙的亲脂性酯类形式和一种或多种药 学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂(使得，例如，前药配制品作为 在药学上可接受的油中的溶液或悬浮液存在，所述油诸如植物来源的 油或合成油，包括合成的脂肪酸甘油单酯或甘油二酯；例如，前药配 制品可以作为在植物油和其它共溶剂和赋形剂中的溶液或悬浮液存 在)。在某些代表性实施方案中，阿比特龙的亲脂性酯类形式可以是 乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、缬草酸酯、羊油酸酯、庚酸酯、环戊丙酸 酯、异羊油酸酯、丁环甲酸酯、环己烷羧酸酯、丙酸苯酯、癸酸酯或 十一酸酯。在一些实施方案中，所述阿比特龙前药配制品可以包含式 II化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003326079950000051
其中R2在本文中定义。在一些实施方案中，阿比特龙前药配制 品可以配制用于肌内注射、皮内注射或皮下注射。在一些实施方案中， 式II化合物或其药学上可接受的盐可以以约25mg/ml至约500 mg/ml的浓度存在于所述配制品中。
通常，在施用配制品(例如，本文的阿比特龙前药配制品)后，达 到阿比特龙的治疗性血浆浓度并持续至少一周，例如至少两周和最多 四周或更多周。一方面，在肠胃外施用前药配制品之后，阿比特龙的 治疗性血浆浓度为至少1ng/ml，例如至少1ng/ml、至少2ng/ml、至 少4ng/ml或至少8ng/ml。在一些实施方案中，阿比特龙的治疗性血 浆浓度也可为约0.5ng/ml或更高。肠胃外施用可以经由肌内注射、 皮内注射或皮下注射。一方面，所述配制品适于治疗性激素依赖性良 性或恶性病症，诸如雄激素依赖性病症和雌激素依赖性病症，诸如雄 激素依赖性癌症或雌激素依赖性癌症。性激素依赖性良性或恶性病症 可包括前列腺癌和乳腺癌。前列腺癌可包括去势抵抗性前列腺癌和去 势敏感性前列腺癌。在一些实施方案中，性激素依赖性良性或恶性病 症可包括各种癌症，诸如卵巢癌、膀胱癌、肝细胞癌、肺癌等。预计 抑制CYP17A1会减少雄激素和糖皮质激素(例如，皮质醇)过度产生。 本文的阿比特龙前药配制品不限于治疗本文所述的肿瘤病状，还可以 用于治疗由雄激素和糖皮质激素(例如，皮质醇)过多引起的非肿瘤综 合征。一方面，所述配制品适于治疗由雄激素过多引起的非肿瘤综合 征，诸如子宫内膜异位、多囊卵巢综合征、先天性肾上腺增生(例如， 经典或非经典先天性肾上腺增生)、性早熟、多毛症等，和/或由糖皮 质激素(例如，皮质醇)过多引起的综合征，诸如库欣氏综合征或库欣 氏病。
肠胃外配制品通过提供口服配制品的替代品来满足长期以来未 满足的需求，口服配制品存在以下问题：(1)生物利用度低，(2)与摄 入的食物相互作用，(3)递送高度可变的血液水平的母体药物，有可能 降低功效和增加副作用，(4)需要每天施用且药丸负担高，以及(5)由 于需要在施用数小时内禁食、药丸负担高，以及需要每天补充施用泼 尼松或泼尼松龙且随食物一起服用时施用时间表冲突，因此患者依从 性差。
本公开的一个目的是提供一种通过向有此需要的受试者肠胃外 施用有效剂量的至少一种阿比特龙前药配制品抑制CYP17A1活性， 诸如抑制17α-羟化酶活性和17，20-裂解酶活性的方法。在一些实施方 案中，受试者患有性激素依赖性良性或恶性病症、由雄激素过多引起 的综合征和/或由糖皮质激素过多(诸如本文所述的高皮质醇血症)引 起的综合征。
本公开的一个目的是提供一种通过向有此需要的受试者肠胃外 施用有效剂量的至少一种阿比特龙前药配制品来降低糖皮质激素(例 如，皮质醇)水平的方法。在一些实施方案中，受试者患有由糖皮质 激素过多，诸如由本文所述的高皮质醇血症引起的综合征。在一些实 施方案中，受试者患有库欣氏综合征或库欣氏病。
本公开的一个目的是提供一种通过向有此需要的受试者肠胃外 施用有效剂量的至少一种阿比特龙前药配制品来降低雄激素(例如， 睾酮和/或二氢睾酮)和/或雌激素的水平的方法。在一些实施方案中， 受试者患有由雄激素过多引起的综合征，诸如经典和非经典先天性肾 上腺增生、子宫内膜异位、多囊卵巢综合征、性早熟、多毛症等。在 一些实施方案中，受试者患有雄激素和/或雌激素相关癌症，诸如前 列腺癌或乳腺癌。
另一个目的是提供一种通过向需要此类治疗的受试者肠胃外施 用有效剂量的至少一种阿比特龙前药配制品来治疗性激素依赖性良 性或恶性病症、由雄激素过多引起的综合征和/或由糖皮质激素过多 (诸如高皮质醇血症)引起的综合征的方法。在一个代表性实施方案中， 该方法用于治疗性激素依赖性良性或恶性病症，其是雄激素依赖性病 症或雌激素依赖性病症，诸如雄激素依赖性癌症或雌激素依赖性癌 症。性激素依赖性良性或恶性病症可包括前列腺癌或乳腺癌。前列腺 癌可包括去势抵抗性前列腺癌和去势敏感性前列腺癌。在一些实施方 案中，性激素依赖性良性或恶性病症还可以包括卵巢癌、膀胱癌、肝细胞癌、肺癌等。在一个代表性实施方案中，该方法用于治疗由雄激 素过多引起的非肿瘤综合征，诸如子宫内膜异位、多囊卵巢综合征、 先天性肾上腺增生(例如，经典或非经典先天性肾上腺增生)、性早熟、 多毛症等，和/或由糖皮质激素(例如，皮质醇)过多引起的综合征，例 如库欣氏综合征或库欣氏病。
在一些实施方案中，所述阿比特龙前药配制品可以包含式I或II 的至少一种化合物或其药学上可接受的盐。一方面，所述配制品包括 阿比特龙的亲脂性酯类形式和一种或多种药学上可接受的载体、稀释 剂或赋形剂。在某些代表性实施方案中，阿比特龙的亲脂性酯类形式 可以是，例如乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、缬草酸酯、羊油酸酯、庚酸 酯、环戊丙酸酯、异羊油酸酯、丁环甲酸酯、环己烷羧酸酯、丙酸苯 酯、癸酸酯或十一酸酯。在向有此需要的受试者施用配制品后，达到 阿比特龙的治疗性血浆浓度并持续至少一周，例如至少两周和最多四 周或更多周。一方面，在肠胃外施用前药配制品之后，阿比特龙的治 疗性血浆浓度为至少1ng/ml，例如至少1ng/ml、至少2ng/ml、至少 4ng/ml或至少8ng/ml。在一些实施方案中，阿比特龙的治疗性血浆 浓度也可为约0.5ng/ml或更高。肠胃外施用可以经由肌内注射、皮 内注射或皮下注射。在某些实施方案中，所述方法可以包括每月一次 施用至少一种阿比特龙前药配制品。一方面，至少一种阿比特龙前药 配制品可以分剂量施用。在另一个代表性实施方案中，至少一种阿比 特龙前药配制品可以与一种或多种不同的前药配制品和/或至少一种 其它药物或药剂(例如，另一种癌症化疗药物、激素替代药物或激素 消融药物)同时施用。在某些方面，至少一种阿比特龙前药配制品可 以在至少一种其它药物或药剂之前施用。可替代地，可以在至少一种 其它药物或药剂之后施用至少一种阿比特龙前药配制品。在其它代表 性实施方案中，可以在数天、数周、数月或数年的过程中进行一种或多种配制品的一次以上施用，以提供对性激素依赖性良性或恶性病症 (诸如前列腺癌)、由于雄激素过多引起的综合征和/或由于糖皮质激素 过多诸如高皮质醇血症引起的综合征的初始和持续治疗。在另一个代 表性实施方案中，至少一种阿比特龙前药配制品可以含有阿比特龙的 至少两种不同的亲脂性酯类形式并且该配制品可以与一种或多种不 同的前药配制品和/或至少一种其它药物或药剂(例如，另一种癌症化 疗药物、激素替代药物或激素消融药物)同时施用。在某些方面，至 少一种阿比特龙前药配制品可以含有阿比特龙的至少两种不同的亲 脂性酯类形式并且该配制品可以在至少一种其它药物或药剂之前施用。可替代地，至少一种阿比特龙前药配制品可以含有阿比特龙的至 少两种不同的亲脂性酯类形式并且该配制品可以在至少一种其它药 物或药剂之前施用。在其它代表性实施方案中，可以在数天、数周、 数月或数年的过程中进行一种或多种含有阿比特龙的至少两种不同 的亲脂性酯类形式的配制品的一次以上施用，以提供对性激素依赖性 良性或恶性病症(诸如前列腺癌)、由于雄激素过多引起的综合征和/ 或由于糖皮质激素过多诸如高皮质醇血症引起的综合征的初始和持 续治疗。阿比特龙的亲脂性酯类形式可以选自例如乙酸酯、丙酸酯、 丁酸酯、缬草酸酯、异羊油酸酯、庚酸酯、环戊丙酸酯、异异羊油酸 酯、丁环甲酸酯、环己烷羧酸酯、丙酸苯酯、癸酸酯或十一酸酯。
另一个目的是提供用于治疗患有性激素依赖性良性或恶性病症(例如前列腺癌)、由于雄激素过多引起的综合征和/或由于糖皮质激素 过多诸如高皮质醇血症引起的综合征的受试者的试剂盒。在代表性的 实施方案中，试剂盒包括容器，诸如小瓶、安瓿或预装注射器，其含 有一种或多种配制品。在另一个代表性实施方案中，试剂盒包括容器， 诸如小瓶、安瓿或预装注射器，其含有一种或多种配制品和至少一种 能够增强配制品的功效或降低配制品的不良副作用的其它药物或药 剂。在其它代表性实施方案中，试剂盒包括容器，诸如小瓶、安瓿或 预装注射器，其含有一种或多种配制品和至少一种能够增强配制品的功效或降低配制品的不良副作用的其它药物或药剂。应理解，配制品 可以含有阿比特龙的一种亲脂性酯类形式或阿比特龙的两种或更多 种不同的亲脂性酯类形式。本领域技术人员将理解，可以制备试剂盒 和包装，其包括配制品、稀释剂、缓冲剂、佐剂、药学上可接受的载 体和至少一种能够增强配制品的功效或降低配制品的不良副作用的 其它药物或药剂中的一种、全部或任何组合。
另一个目的是提供一种制备适于肠胃外施用给患有性激素依赖 性良性或恶性病症、由于雄激素过多引起的综合征和/或由于糖皮质 激素过多诸如如高皮质醇血症引起的综合征的受试者的癸酸阿比特 龙配制品的方法。
在某些实施方案中可以实现这些和其它目的。
在一些实施方案中，本公开提供了：
[1]一种式I化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003326079950000091
其中R1为R10、O-R10或NHR10，
其中R10选自：
C7-30烷基；C7-30烯基；C7-30炔基：经环烷基取代的碳总数介于5 至16之间的烷基；经苯基取代的碳总数介于7至16之间的烷基；任 选地经一个或多个烷基取代的碳总数介于5至16之间的环烷基；以 及
Figure BDA0003326079950000101
[2]如[1]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为C7-16烷基，
[3]如[1]或[2]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是 具有式-(CH2)n-CH3的烷基，其中n是选自6、7、8、9、10、11或12 的整数。
[4]如[1]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是具有 -(CH2)8-CH3或
Figure BDA0003326079950000102
的烷基；
[5]一种药物组合物，其包含如[1]-[4]中任一项所述的化合物或 其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体；
[6]一种药物组合物，其包含具有下式的癸酸阿比特龙：
Figure BDA0003326079950000103
或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
[7]如[5]或[6]所述的药物组合物，其配制用于肌内注射、皮内注 射或皮下注射，
[8]如[5]-[7]中任一项所述的药物组合物，其中药学上可接受的 载体包括药学上可接受的油和任选另外的药学上可接受的溶剂，
[9]如[8]所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的油包括甘 油三酯(例如，长链和/或中链甘油三酯)，并且所述另外的药学上可接 受的溶剂，如果存在，则包括醇、酯、和/或酸性溶剂，
[10]如[8]-[9]中任一项所述的药物组合物，其中所述药学上可接 受的油选自植物油、蓖麻油、玉米油、芝麻油、棉籽油、花生油(花 生油)、罂粟籽油、茶籽油和大豆油，并且所述另外的药学上可接受 的溶剂，如果存在，则包括苯甲醇、苯甲酸苄酯或其组合，
[11]如[6]-[10]中任一项所述的药物组合物，其包含所述癸酸阿 比特龙或其药学上可接受的盐，所述癸酸阿比特龙或其药学上可接受 的盐的量足以在单次施用于患有选自性激素依赖性良性或恶性病症、 由雄激素过多引起的综合征和由糖皮质激素过多诸如高皮质醇血症 引起的综合征中的一种或多种病症的受试者之后提供治疗有效的阿 比特龙血浆浓度，或约1ng/ml或更高的阿比特龙血浆浓度，持续至 少两周(例如，至少三周、至少四周及最多六周或八周或更长时间)。
[12]一种治疗选自性激素依赖性良性或恶性病症、由于雄激素过 多引起的综合征和由糖皮质激素过多诸如高皮质醇血症引起的综合 征的一种或多种病症的方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有 效量的如[5]-[11]中任一项所述的药物组合物，
[13]如[12]所述的方法，其中所述施用是肌内注射、皮内注射或 皮下注射，
[14]如[12]-[13]中任一项所述的方法，其中所述药物组合物施用 给进食或未进食的所述受试者，
[15]如[12]-[14]中任一项所述的方法，其中所述一种或多种病症 选自前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝细胞癌、肺癌、子宫内 膜异位、多囊卵巢综合征、库欣氏综合征、库欣氏病、经典先天性肾 上腺增生、非经典先天性肾上腺增生、性早熟、多毛症及其组合。
[16]如[12]-[14]中任一项所述的方法，其中所述一种或多种病症 是选自去势抵抗性前列腺癌和去势敏感性前列腺癌的性激素依赖性 良性或恶性病症。
[17]如[12]-[14]中任一项所述的方法，其中所述一种或多种病症 是选自转移性去势抵抗性前列腺癌和转移性去势敏感性前列腺癌的 性激素依赖性良性或恶性病症。
[18]如[12]-[17]中任一项所述的方法，其中所述受试者用促性腺 激素释放激素类似物和/或双侧睾丸切除术治疗，
[19]如[12]-[18]中任一项所述的方法，其进一步包括向受试者施 用皮质类固醇，
[20]如[12]-[19]中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施 用泼尼松、泼尼松龙和/或甲基泼尼松龙，
[21]如[12]-[20]中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用药 物组合物每周一次或一周以上一次，例如，给药频率范围为每周一次 至每几个月一次，诸如每周一次至每八周一次，或每周一次至每三个 月一次，
[22]如[12]-[21]中任一项所述的方法，其中所述施用提供(a)高 于1.0ng/ml的阿比特龙血浆浓度，持续至少两周；(b)介于约10ng/ml 至约400ng/ml之间的阿比特龙单一剂量或稳态Cmax；或(c)(a)和(b) 两者，
[23]一种药物组合物，例如单位剂型，其包含治疗有效量的具有 下式的癸酸阿比特龙：
Figure BDA0003326079950000131
药学上可接受的油和药 学上可接受的溶剂，其中所述癸酸阿比特龙呈其碱性形式，以约25 mg/ml至约500mg/ml的浓度存在，其中所述药物组合物，例如单位 剂型，配制用于肌内注射、皮内注射或皮下注射，其中所述药物组合 物，例如单位剂型，包含量为约50mg至约2,000mg的癸酸阿比特 龙.
[24]如[23]所述的药物组合物，例如单位剂型，其中所述药学上 可接受的油包括甘油三酯，并且所述药学上可接受的溶剂包括醇、酯 和/或酸溶剂，
[25]如[23]或[24]所述的药物组合物，例如单位剂型，其中所述 药学上可接受的油包括植物油、蓖麻油、玉米油、芝麻油、棉籽油、 花生油、罂粟籽油、茶籽油或大豆油，所述药学上可接受的溶剂包括 苯甲醇和/或苯甲酸苄酯，并且其中所述癸酸阿比特龙以约50mg/mL 至约300mg/mL，诸如约100mg/mL至约300mg/mL的浓度存在，
[26]一种治疗前列腺癌的方法，其包括经由肌内注射、皮内注射 或皮下注射向有此需要的受试者施用如[23]-[25]中任一项所述的所述 药物组合物，例如单位剂型，每月一次或每月一次以上，例如，给药 频率范围为每月一次至每几个月一次，诸如每月一次至每两个月一 次，或者每月一次至每三个月一次等等，
[27]如[26]所述的方法，其中所述药物组合物，例如单位剂型经 由肌内注射施用，
[28]一种制备例如适于肠胃外施用给患有性激素依赖性良性或 恶性病症、由于雄激素过多引起的综合征和/或由于糖皮质激素过多 诸如如高皮质醇血症引起的综合征的受试者的癸酸阿比特龙配制品 的方法，其包括：
a)将具有下式的癸酸阿比特龙：
Figure BDA0003326079950000141
混合在药学上可接受的 载体中以形成混合物；并且任选地
b)对a)中形成的所述混合物进行灭菌，
[29]如[28]所述的方法，其中所述混合包括将结晶形式的癸酸阿 比特龙混合在所述药学上可接受的载体中，其中所述结晶形式的特征 在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱具有以下的一个或多个(例如，1、2、 3、4、5、6、7、8或9个)峰值：4.6、6.9、8.7、17.5、18.3、18.6、 19.1、19.6和20.8，度数2θ，±0.2°；差示扫描量热(DSC)图具有吸热 峰，起始温度为约69.0℃；或其组合，
[30]如[28]或[29]所述的方法，其中所述药学上可接受的载体包 括药学上可接受的油和药学上可接受的溶剂，其中所述药学上可接受 的油包括植物油、蓖麻油、玉米油、芝麻油、棉籽油、花生油、罂粟 籽油、茶籽油或大豆油，所述药学上可接受的溶剂包括苯甲醇或苯甲 酸苄酯，并且其中所述癸酸阿比特龙以约50mg/mL至约300mg/mL， 诸如约100mg/mL至约300mg/mL的浓度存在。
本公开的实施方案可以满足性激素依赖性病症和肿瘤学领域，包 括前列腺癌的化学疗法的长期需求。本公开的实施方案还可以满足治 疗由于雄激素过多综合征引起和/或由于糖皮质激素过多诸如高皮质 醇血症引起的综合征领域的长期需求。本公开的实施方案可以通过提 供阿比特龙前药的长效的、基于缓释贮库的肠胃外配制品、生产所述 配制品的方法、使用所述配制品的治疗方法，以及用于向需要治疗包 括前列腺癌在内的各种病症的受试者方便地施用所述配制品的试剂 盒来克服乙酸阿比特龙的现有技术配制品(包括可商购的口服剂型)的 主要缺点和不足。
因此，已经相当宽泛地概述了特征，以便可以更好地理解随后的 详细描述，并且可以更好地认识到本发明对本领域的贡献。当然，还 有将在下文进一步描述的附加特征。实际上，应当理解，前面的概述 和下面的详述都是示例性和解释性的，并且意在提供对本公开进一步 的阐释。
在该方面，在详细解释本发明的至少一个实施方案之前，要理解 的是本发明的应用不限于以下描述中所阐述或附图中所示出的组件 构造和布置的细节。本发明能够具有其它实施方案并且能够以各种方 式实现和执行。此外，要理解的是本文采用的用语和术语是为了描述 的目的并且不应被视为限制性的。
因此，本领域技术人员将认识到，本公开内容所基于的概念可以 容易地用作设计其它配制品、方法、系统、试剂盒和组合物的基础， 以实现本公开的若干目的。因此，重要的是，在不脱离本公开的精神 和范围时的等效构造包括在本公开中。
将附图包括在内以提供进一步理解并且并入本说明书中且构成 本说明书的一部分，说明若干实施方案，并连同描述一起用于解释原 理。
附图简述
图1示出了在大鼠中在肌内(IM)施用各种阿比特龙或乙酸阿比特 龙配制品后的不同时间(小时)阿比特龙的平均血浆浓度(ng/ml)。图1 示出了用在蓖麻油中的乙酸阿比特龙溶液(70mg/ml)获得的曲线；用 乙酸阿比特龙悬浮液、磷酸钠缓冲液、0.1％吐温(70mg/ml)获得的曲 线；用在蓖麻油中的阿比特龙悬浮液(62.5mg/ml)获得的曲线以及用阿比特龙悬浮液、磷酸钠缓冲液、0.1％吐温(62.5mg/ml)获得的曲线。
图2示出了在犬类中在肌内或静脉内(IV)施用各种乙酸阿比特龙 配制品后的不同时间(小时)阿比特龙的平均血浆浓度(ng/ml)。图2 示出了以10mg/kg的剂量静脉内施用乙酸阿比特龙溶液(33％HP-β- 环糊精水溶液)获得的曲线；以21mg/kg的剂量肌内施用在蓖麻油中 的乙酸阿比特龙溶液(66mg/ml)获得的曲线；以30mg/kg的剂量肌内 施用在含10％苯甲醇的蓖麻油中的乙酸阿比特龙溶液(91mg/ml)获得 的曲线，以及以42mg/kg的剂量肌内施用在含50％苯甲酸苄酯的蓖 麻油中的乙酸阿比特龙溶液(124mg/ml)获得的曲线。
图3示出了在犬类中在静脉内施用乙酸阿比特龙(作为33％ HP-β-环糊精水溶液以10.3mg/ml的剂量)后的不同时间(小时)阿比特 龙(顶部线条)和乙酸阿比特龙(底部线条)的平均血浆浓度(ng/ml)。
图4示出了在犬类中以30mg/kg的剂量肌内施用在含10％苯甲 醇的蓖麻油中的乙酸阿比特龙(91mg/ml)后的不同时间(小时)阿比特 龙(顶部线条)和乙酸阿比特龙(底部线条)的平均血浆浓度(ng/ml)。
图5示出了在犬类中静脉内施用1.2mg/kg癸酸阿比特龙后平均 阿比特龙和癸酸阿比特龙血浆浓度对比时间的曲线数据。误差棒表示 标准偏差。
图6示出了在犬类中静脉内施用1mg/kg丙酸阿比特龙后平均阿 比特龙和丙酸阿比特龙血浆浓度对比时间的曲线数据。误差棒表示标 准偏差。
图7示出了在犬类中肌内施用50mg/kg癸酸阿比特龙(90％蓖麻 油/10％苯甲醇)后平均阿比特龙和癸酸阿比特龙血浆浓度对比时间的 曲线数据。误差棒表示标准偏差。
图8示出了在犬类中肌内施用50mg/kg癸酸阿比特龙(90％玉米 油/10％苯甲醇)后平均阿比特龙和癸酸阿比特龙血浆浓度对比时间的 曲线数据。误差棒表示标准偏差。
图9示出了在犬类中肌内施用41mg/kg丙酸阿比特龙(90％蓖麻 油/10％苯甲醇)后平均阿比特龙和丙酸阿比特龙血浆浓度对比时间的 曲线数据。误差棒表示标准偏差。
图10示出了在犬类中肌内施用41mg/kg丙酸阿比特龙(90％玉米 油/10％苯甲醇)后平均阿比特龙和丙酸阿比特龙血浆浓度对比时间的 曲线数据。误差棒表示标准偏差。
图11A、图11B、图11C和图11D示出了使用假定与在犬类中 观察到的相同的输入半衰期，在人类中通过计算机建模获得的肌内施 用癸酸阿比特龙后的示例性预测人阿比特龙血浆浓度。图11A示出 了每两周120mg肌内剂量的癸酸阿比特龙后的计算机建模预测并且 图11B示出了每四周350mg肌内剂量的癸酸阿比特龙后的计算机建 模预测。图11C示出了每六周1000mg肌内剂量的癸酸阿比特龙后 的计算机建模预测。图11D示出了每两个月1700mg肌内剂量的癸 酸阿比特龙后的计算机建模预测。图11A、图11B、图11C和图11D 中的水平线条表示阿比特龙的目标Cmin值为约8ng/ml。
图12A呈现了实施例6A中制备的癸酸阿比特龙固体形式的代表 性X射线粉末衍射(XRPD)光谱。
图12B示出了实施例6A中制备的癸酸阿比特龙固体形式的差示 扫描量热法(DSC)光谱。
图12C示出了实施例6A中制备的癸酸阿比特龙固体形式的热重 分析(TGA)。
图13A呈现在不同量的苯甲醇和苯甲酸苄酯的存在下癸酸阿比 特龙在玉米油中的溶解度的图。图13B示出在不同量的苯甲醇和苯甲 酸苄酯存在下阿比特龙癸酸酯在玉米油中的溶解度的等高线图。图 13C示出了在没有添加剂或有10％苯甲醇、20％苯甲酸苄酯或10％苯 甲醇和20％苯甲酸苄酯的组合的情况下，各种油类媒介物的粘度 (Pa*s)。图13D和图13E示出了在没有添加剂或有10％苯甲醇、20％ 苯甲酸苄酯或10％苯甲醇和20％苯甲酸苄酯的组合的情况下，用5ml 注射器，分别用23号针头或27号针头测试的各种油类媒介物的滑移 力(N)。
图14A示出了在雄性食蟹猴(n＝3)中静脉内施用1.2mg/kg癸酸阿 比特龙(在40％HP-β-环糊精25mM磷酸钠缓冲液(pH7.4)中的 0.4mg/ml溶液)后平均阿比特龙和癸酸阿比特龙血浆浓度对比时间的 曲线数据。
图14B示出了在雄性食蟹猴(n＝3)中以90mg/kg癸酸阿比特龙的 剂量单次肌内施用癸酸阿比特龙配制品(90％玉米油、10％苯甲醇，192 mg/ml癸酸阿比特龙)后平均阿比特龙和癸酸阿比特龙血浆浓度对比 时间的曲线数据。图14C示出了在该单剂量肌内施用后观察到的类 固醇水平(孕酮、皮质醇和睾酮水平)对比时间的曲线数据。如图14C 所示，在单剂量肌内注射后，实现了长持续时间的CYP17A1抑制， 正如通过孕酮水平的持续增加以及糖皮质激素(皮质醇)和性激素(睾 酮)水平的降低所证明的那样。图14D呈现了显示CYP17A1抑制对 雄激素、雌激素、糖皮质激素、孕酮和盐皮质激素合成的影响的生化 途径。如图14D所示，对CYP17A1 17a-羟化酶和C17，20-裂解酶活性 的抑制将导致(1)孕酮和盐皮质激素水平增加；(2)诸如皮质醇等糖皮 质激素水平降低；(3)性激素，例如雄激素(诸如睾酮和二氢睾酮)和雌 激素(诸如雌二醇)水平降低。
图14E示出了在雄性食蟹猴(n＝3)中在第0天、第7天和第35天 多剂量肌内施用癸酸阿比特龙配制品(90％玉米油、10％苯甲醇，192 mg/ml癸酸阿比特龙)后平均阿比特龙和癸酸阿比特龙血浆浓度对比 时间的曲线数据。每个剂量为90mg/kg癸酸阿比特龙。
图14F示出了在雄性食蟹猴(n＝1)中在第0天、第7天和第14天 多剂量肌内施用癸酸阿比特龙配制品1(90％玉米油、10％苯甲醇，207 mg/ml癸酸阿比特龙)或配制品2(70％玉米油、10％苯甲醇，20％苯甲 酸苄酯、209mg/ml癸酸阿比特龙)后平均阿比特龙血浆浓度对比时间 的曲线数据。每个剂量为100mg/kg癸酸阿比特龙。
图15A示出了在雄性大鼠(n＝5)中静脉内施用1.2mg/kg癸酸阿比 特龙(在40％HP-β-环糊精25mM磷酸钠缓冲液(pH 7.4)中的0.4mg/ml 溶液)后平均阿比特龙和癸酸阿比特龙血浆浓度对比时间的曲线数 据。
图15B示出了在雄性大鼠(n＝5)中以90mg/kg癸酸阿比特龙的剂 量单次肌内施用癸酸阿比特龙配制品(90％玉米油、10％苯甲醇，172 mg/ml癸酸阿比特龙)后平均阿比特龙和癸酸阿比特龙血浆浓度对比 时间的曲线数据。
图15C示出了在雄性大鼠(n＝5)中在第0天、第7天和第35天多 剂量肌内施用癸酸阿比特龙配制品(90％玉米油、10％苯甲醇，172 mg/ml癸酸阿比特龙)后平均阿比特龙和癸酸阿比特龙血浆浓度对比 时间的曲线数据。每个剂量为90mg/kg癸酸阿比特龙。
图16A示出了在大鼠、犬类和猴中阿比特龙的分布容积(Vss)的 异速缩放，其中在人中预测。
图16B示出了基于56％的生物利用度，在人类中以1mg单次肌 内剂量的阿比特龙后的阿比特龙的预测血浆分布。
图16C示出了基于56％的生物利用度，在人类中以1000mg每4 周重复肌内剂量的癸酸阿比特龙后阿比特龙的预测血浆分布。
图16D示出了假定完全的生物利用度，在人类中以1000mg每4 周重复肌内剂量的癸酸阿比特龙后阿比特龙的预测血浆分布。
图17A示出了在犬类中静脉内施用1.0mg/kg异羊油酸阿比特龙 后平均阿比特龙和异羊油酸阿比特龙血浆浓度对比时间的曲线数据。 误差棒表示标准偏差。
图17B示出了在犬类中肌内施用异羊油酸阿比特龙后平均阿比 特龙和异羊油酸阿比特龙血浆浓度对比时间的曲线数据。误差棒表示 标准偏差。
图17C示出了在犬类中肌内施用癸酸阿比特龙后平均阿比特龙 和癸酸阿比特龙血浆浓度对比时间的曲线数据。误差棒表示标准偏 差。
图17D示出了在犬类中肌内施用异羊油酸阿比特龙或癸酸阿比 特龙后平均阿比特龙血浆浓度对比时间的曲线数据。误差棒表示标准 偏差。
具体实施方式
本公开涉及在延长的时间段内向受试者递送治疗血浆水平的活 性药物阿比特龙的化合物和组合物。在大鼠中的初步实验确定肌内注 射活性药物阿比特龙悬浮液并未达到所需的治疗血浆水平。然而，如 本文所详述，发现代表性的新型阿比特龙前药和配制品，在肠胃外(例 如，肌内)施用时，在长时间段内达到所需的治疗血浆水平。
因此，本公开的各种实施方案涉及此类新型阿比特龙前药和配制 品，其可以具有优于现有阿比特龙配制品诸如市售口服乙酸阿比特龙 配制品的各种优势。这些优势包括但不限于提高生物利用度、消除与 口服乙酸阿比特龙配制品相关的食物效应、减少药丸负担、患者依从 性更好、降低给药频率、持续稳定的活性药物血液水平、降低Cmax， 从而可减少相关副作用。在一些实施方案中，还提供了使用新型阿比 特龙前药和配制品的方法，例如用于治疗性激素依赖性良性或恶性病 症(诸如前列腺癌)、由雄激素过多引起的综合征和/或由糖皮质激素过 多诸如高皮质醇血症引起的综合征。
式I的化合物：
在一些实施方案中，本公开提供了一种新型阿比特龙前药。在一 些实施方案中，所述新型阿比特龙前药是式I化合物或其药学上可接 受的盐：
Figure BDA0003326079950000211
各种基团适合作为式I中的R1。在一些实施方案中，可以选择 R1使得式I化合物是阿比特龙的酯(例如，亲脂性酯)、氨基甲酸盐或 碳酸盐。在一些实施方案中，R1是R10、O-R10或NHR10，其中R10选自：C7-30烷基；C7-30烯基；C7-30炔基；经环烷基取代的通常碳总数 介于5至16之间的烷基；经苯基取代的碳总数通常介于7至16之间 的烷基；任选地经一个或多个烷基取代的通常碳总数介于5至16之 间的环烷基；以及支链C5或C6烷基，诸如
Figure BDA0003326079950000212
在一些优选的实施方案中，R10是C7-30烷基。如本文所用，除非 明确说明是经取代的，否则烷基应理解为未取代的。然而，烷基可以 是直链或支链的。在一些实施方案中，R10可以是直链C7-30烷基。在 一些实施方案中，R10可以是支链C7-30烷基。在一些实施方案中，R10是直链C7-16烷基，例如，R10可以具有式-(CH2)n-CH3，其中n是6至 15之间的整数(例如，6至12，诸如6、7、8、9、10、11或12)。在 一些实施方案中，R10可以是支链C7-16烷基。
在一些实施方案中，R10还可以是经环烷基取代的烷基。通常， 在此类实施方案中，R10的碳总数介于5至16之间，即来自烷基部分 和环烷基部分的碳总数介于5至16之间。环烷基通常是未取代的。 然而，在一些实施方案中，环烷基可任选地被例如一个或两个低级烷基(例如，C1-4烷基)取代。在一些实施方案中，R10可以是被C3-6环烷 基取代的烷基，通常其总碳数介于6至12之间。在一些实施方案中， R10可以是被C3-6环烷基取代的直链烷基，例如，R10可具有式 -(CH2)n-Cy，其中n为1-6的整数(例如，1、2、3、4、5或6)，并且 Cy是C3-6环烷基(诸如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。在一些实 施方案中，R10可具有式-(CH2)n-Cy，其中n为1或2，且Cy为环戊 基或环己基。在一些实施方案中，R10也可以是被C3-6环烷基取代的支链烷基(例如，支链C2-6)。如本文所用，支链C2烷基应理解为1，1- 二取代的乙基基团，例如-CH(CH3)-Cy。
在一些实施方案中，R10还可以是经苯基取代的烷基。通常，在 此类实施方案中，R10的碳总数介于7至16之间，即来自烷基部分和 苯基部分的碳总数介于5至16之间。在一些实施方案中，R10可以是 被苯基取代的直链烷基，例如，R10可以具有式-(CH2)n-Cy，其中n是1-6的整数(例如，1、2、3、4、5或6)，并且Cy是苯基。在一些实 施方案中，R10可具有式-(CH2)n-Cy，其中n为1或2，并且Cy为苯 基。在一些实施方案中，R10也可以是被苯基取代的支链烷基(例如， 支链C2-6)。苯基通常是未取代的。然而，在一些实施方案中，苯基可 任选地被例如一个或两个低级烷基(例如，C1-4烷基)取代。
在一些实施方案中，R10可以是任选地被一个或多个烷基取代的 环烷基。在此类实施方案中，R10通常碳总数介于5至16之间，即， 环烷基及其任选的取代基的碳总数介于5至16之间。在一些实施方 案中，R10可为C3-6环烷基，未取代的或被C1-4烷基取代的。在一些 具体实施方案中，R10可以是
Figure BDA0003326079950000221
在一些实施方案中，R10可以是支链C5或C6烷基。在一些实施 方案中，R10可以是
Figure BDA0003326079950000222
其它支链C5或C6烷基也是合适的。
在一些实施方案中，R10可为不饱和脂肪族基团，诸如C7-30烯基 或C7-30炔基。
在一些优选的实施方案中，式I化合物是阿比特龙的酯，例如， R1是R10，其中R10在本文中定义。在一些实施方案中，式I中的R1可为C7-16烷基，例如具有式-(CH2)n-CH3的烷基，其中n为6至12之 间的整数(例如，6、7、8、9、10、11或12)。在一些实施方案中，式 I中的R1可由-(CH2)n-Cy表示，其中n为1-6的整数，且Cy为C3-6环烷基或苯基，例如在更具体的实施方案中，n可为1或2，并且Cy 是环戊基、环己基或苯基。在一些具体实施方案中，式I中的R1可 以是
Figure BDA0003326079950000231
在一些具体实施方案中，式I中的R1可以是
Figure BDA0003326079950000232
Figure BDA0003326079950000233
R1的其它合适基团包括本文定义的任何R10。
在一些实施方案中，式I中的R1还可以是O-R10或NHR10，其中 R10在本文中定义。
通常，式I化合物可以以碱性形式存在于配制品中，例如存在于 非水性配制品中。然而，在一些实施方案中，式I化合物的药学上可 接受的盐也是有用的。除非特别提及呈其盐形式或与上下文相矛盾， 否则式I化合物可以以其碱性形式存在于本文所述的阿比特龙前药配 制品中。
鉴于本公开，本领域技术人员可以容易地合成式I化合物。在实 施例部分描述了代表性化合物的示例性合成。例如，通常，式I的酯 可以通过使阿比特龙与相应的羧酸或其活化形式，诸如相应的酰氯、 酸酐等反应来制备。使用活化形式诸如酰氯的示例性反应条件示于实 施例部分。
阿比特龙前药配制品
本文的阿比特龙前药，包括式I化合物，可用于将阿比特龙递送 给有此需要的受试者，例如，递送给本文中患有性激素依赖性良性或 恶性病症、由雄激素过多引起的综合征和/或由糖皮质激素过多诸如 高皮质醇血症引起的综合征的受试者。通常，阿比特龙前药可以配制 成肠胃外配制品，诸如肌内、皮内或皮下配制品，并且在一些实施方 案中可以配制成在延长的时间段内递送治疗有效血浆浓度的阿比特 龙，例如持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周且最多6周 或8周或更长时间，等等。
各种阿比特龙前药，诸如阿比特龙酯、氨基甲酸盐或碳酸盐适于 本公开的组合物和方法。在一些实施方案中，本公开提供了包含式I 化合物(例如，如本文定义的任何一种或多种)或其药学上可接受的盐 的药物组合物(可替代地本文有时称为阿比特龙前药配制品)。在一些 实施方案中，药物组合物可以配制用于肠胃外施用，诸如肌内注射、 皮内注射或皮下注射。药物组合物通常包括药学上可接受的载体。合 适的载体包括本领域已知的那些，例如在“Remington：The Science and Practice of Pharmacy”(原名“Remington'sPharmaceutical Sciences，” University of the Sciences in Philadelphia，Lippincott，Williams& Wilkins，Philadelphia，Pa.(2005))和美国食品和药物管理局药物评价和 研究中心的FDA批准药物中存在的非活性成分数据库中描述的那 些。在一些实施方案中，药学上可接受的载体可以是FDA批准用于 肌内、皮内或皮下药物产品的载体，例如，在FDA非活性成分数据 库中列出的那些。在一些实施方案中，药学上可接受的载体可以是任 何合适的注射用非水性媒介物，诸如美国药典中描述的那些。在一些 实施方案中，药学上可接受的载体可以是药学上可接受的油，例如植 物油、蓖麻油、玉米油、芝麻油、棉籽油、花生油、罂粟籽油、茶籽 油或大豆油。在一些实施方案中，药学上可接受的油可以是适合用作 注射用媒介物，例如满足相应美国药典专著中所描述的标准的油(例 如，本文所述的)。在一些实施方案中，药学上可接受的油可以是适 合用作注射用媒介物的植物来源的油。在一些实施方案中，药学上可 接受的油可以是适合用作注射用媒介物的合成油，诸如合成的脂肪酸 甘油单酯或甘油二酯，例如在冷却至10℃时为液体并保持澄清并且 碘值不超过140的那些。在一些实施方案中，药学上可接受的油可以 是天然油、合成油或半合成油，例如分馏椰子油和中链甘油三酯，诸 如以商标Miglyol销售的那些。在一些实施方案中，药学上可接受的 载体包括衍生自脂肪酸的甘油三酯。在一些实施方案中，药学上可接受的载体包括衍生自长链和/或中链脂肪酸，可以独立地是多不饱和、 单不饱和或饱和的甘油三酯。在一些实施方案中，可以使用两种或更 多种不同的药学上可接受的油。在一些实施方案中，药物组合物是非 水溶液或悬浮液。在一些实施方案中，药物组合物还包含药学上可接 受的溶剂，诸如苯甲醇。在一些实施方案中，式I化合物或其药学上 可接受的盐可以以约25mg/ml至约500mg/ml(例如，约25mg/ml、 约50mg/ml、约100mg/ml、约150mg/ml、约200mg/ml、约250mg/ml、 约300mg/ml、约400mg/ml、约500mg/ml或所述值之间的任何范围) 的浓度存在于药物组合物中。
在一些实施方案中，本公开还提供了包含式II化合物或其药学上 可接受的盐的药物组合物(可替代地本文有时称为阿比特龙前药配制 品)。
Figure BDA0003326079950000251
其中R2在本文中定义。在一些实施方案中，药物组合物可以配 制用于肌内注射、皮内注射或皮下注射。在一些实施方案中，式II 化合物或其药学上可接受的盐可以以约25mg/ml至约500mg/ml(例 如，约25mg/ml、约50mg/ml、约100mg/ml、约150mg/ml、约200 mg/ml、约250mg/ml、约300mg/ml、约400mg/ml、约500mg/ml 或所述值之间的任何范围)的浓度存在于药物组合物中。在一些实施 方案中，药物组合物是非水溶液或悬浮液。在一些实施方案中，式II 化合物或其药学上可接受的盐溶解或悬浮在药学上可接受的油(例 如，本文所述的)，诸如植物油、蓖麻油、玉米油、芝麻油、棉籽油、 花生油、罂粟籽油、茶籽油或大豆油中。在一些实施方案中，药物组 合物还包含药学上可接受的溶剂，诸如苯甲醇。
各种基团适合作为式II中的R2。在一些实施方案中，可以选择 R2使得式II化合物是阿比特龙的酯、氨基甲酸盐或碳酸盐。在一些 实施方案中，R2是R20、O-R20或NHR20，其中R20选自：C1-30烷基； C2-30烯基；C2-30炔基；经环烷基取代的通常碳总数介于4至30之间 的烷基；经苯基取代的碳总数通常介于7至30之间的烷基；和任选 地经一个或多个烷基取代的通常碳总数介于3至30之间的环烷基。
在一些优选的实施方案中，R20是C1-16烷基。在一些实施方案中， R20可为直链C1-16烷基。在一些实施方案中，R20可以是支链C3-16烷 基。在一些实施方案中，R20可以是支链C5或C6烷基。在一些实施 方案中，R20可以是
Figure BDA0003326079950000261
在一些实施方案中，R20可以具有式 -(CH2)n-CH3，其中n是0至12之间的整数(例如，6至12之间，诸如 6、7、8、9、10、11或12)。
在一些实施方案中，R20还可以是经环烷基取代的烷基。通常， 在此类实施方案中，R20的碳总数介于4至30之间，诸如介于5至 16之间(即来自烷基部分和环烷基部分的碳总数介于5至16之间)。 环烷基通常是未取代的。然而，在一些实施方案中，环烷基可任选地 被例如一个或两个低级烷基(例如，C1-4烷基)取代。在一些实施方案 中，R20可以是被C3-6环烷基取代的烷基，通常其总碳数介于6至12 之间。在一些实施方案中，R20可以是被C3-6环烷基取代的直链烷基， 例如，R20可具有式-(CH2)n-Cy，其中n为1-6的整数(例如，1、2、3、 4、5或6)，并且Cy是C3-6环烷基(诸如环丙基、环丁基、环戊基或 环己基)。在一些实施方案中，R20可具有式-(CH2)n-Cy，其中n为1 或2，且Cy为环戊基或环己基。在一些实施方案中，R20也可以是被 C3-6环烷基取代的支链烷基(例如，支链C2-6)。
在一些实施方案中，R20还可以是经苯基取代的烷基。通常，在 此类实施方案中，R20的碳总数介于7至30之间，例如介于7至16 之间，(即来自烷基部分和苯基部分的碳总数介于7至16之间)。在一 些实施方案中，R20可以是被苯基取代的直链烷基，例如，R20可以具有式-(CH2)n-Cy，其中n是1-6的整数(例如，1、2、3、4、5或6)， 并且Cy是苯基。在一些实施方案中，R20可具有式-(CH2)n-Cy，其中 n为1或2，并且Cy为苯基。在一些实施方案中，R20也可以是被苯 基取代的支链烷基(例如，支链C2-6)。苯基通常是未取代的。然而， 在一些实施方案中，苯基可任选地被例如一个或两个低级烷基(例如， C1-4烷基)取代。
在一些实施方案中，R20可以是任选地被一个或多个烷基取代的 环烷基。在此类实施方案中，R20通常碳总数介于3至30之间，例如 5至16之间(即环烷基及其任选的取代基的碳总数介于5至16之间)。 在一些实施方案中，R20可为C3-6环烷基，未取代的或被C1-4烷基取代的。在一些具体实施方案中，R20可以是
Figure BDA0003326079950000271
在一些实施方案中，R20可为不饱和脂肪族基团，诸如C2-30烯基 或C2-30炔基。
在一些优选的实施方案中，式II化合物是阿比特龙酯，例如， R2是R20，其中R20在本文中定义。在一些实施方案中，式II中的R2可为C1-16烷基，例如具有式-(CH2)n-CH3的烷基，其中n为0至12之 间的整数。在一些实施方案中，式II中的R2可由-(CH2)n-Cy表示， 其中n为1-6的整数，且Cy为C3-6环烷基或苯基，例如在更具体的 实施方案中，n可为1或2，并且Cy是环戊基、环己基或苯基。在一 些具体实施方案中，式II中的R2可以是
Figure BDA0003326079950000272
Figure BDA0003326079950000273
R2的其它合适基团包括本文定义的任何R20。在一些 实施方案中，阿比特龙酯可以是阿比特龙的乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、 (缬草酸酯)戊酸酯、异羊油酸酯、丁环甲酸酯、环己烷羧酸酯、苯基 丙酸酯、羊油酸酯(己酸酯)、庚酸酯(庚酸酯)、环戊丙酸酯、辛酸酯、 壬酸酯、癸酸酯、十一酸酯、十二酸酯、十三酸酯、十四酸酯、十五 酸酯或十六酸酯。在一些实施方案中，阿比特龙酯可以是乙酸阿比特 龙、丙酸阿比特龙和癸酸阿比特龙。在一些具体实施方案中，阿比特 龙酯可以是戊酸阿比特龙、己酸阿比特龙、庚酸阿比特龙、癸酸阿比 特龙、异羊油酸阿比特龙或环戊丙酸阿比特龙。
在一些实施方案中，式II中的R2还可以是O-R20或NHR20，其 中R20在本文中定义。
通常，式II化合物可以以碱性形式存在于配制品中，例如存在于 非水性配制品中。然而，在一些实施方案中，式II化合物的药学上可 接受的盐也是有用的。除非特别提及呈其盐形式或与上下文相矛盾， 否则式II化合物可以以其碱性形式存在于本文所述的阿比特龙前药 配制品中。
鉴于本公开，本领域技术人员可以容易地合成式II化合物。在实 施例部分描述了代表性化合物的示例性合成。例如，通常，式II的酯 可以通过使阿比特龙与相应的羧酸或其活化形式，诸如相应的酰氯、 酸酐等反应来制备。使用活化形式诸如酰氯的示例性反应条件示于实 施例部分。
通常，将本公开的阿比特龙前药配制成非水溶液或悬浮液。在一 些实施方案中，与水溶液或悬浮液相比，非水溶液或悬浮液在更长的 持续时间内在血浆中提供更高水平的阿比特龙。例如，如本文所详述 的，在大鼠中评价了乙酸阿比特龙前药的水性悬浮液和植物油溶液的 肌内注射。令人惊讶的是，确定乙酸阿比特龙前药的植物油溶液(而 不是水性悬浮液)产生最高的血浆水平并且还产生最长的活性药物阿 比特龙暴露持续时间(参见图1)。因此，在一些实施方案中，本文的 阿比特龙前药配制品可包括溶解或分散在药学上可接受的载体中的 本公开的阿比特龙前药(例如，式I或式II的化合物)。在一些实施方 案中，药学上可接受的载体可以是任何合适的注射用非水性媒介物， 诸如美国药典中描述的那些。在一些实施方案中，药学上可接受的载 体可以是药学上可接受的油，例如植物油、蓖麻油、玉米油、芝麻油、 棉籽油、花生油、罂粟籽油、茶籽油或大豆油。在一些实施方案中，药学上可接受的油可以是适合用作注射用媒介物，例如满足相应美国 药典专著中所描述的标准的油(例如，本文所述的)。在一些实施方案 中，药学上可接受的油可以是适合用作注射用媒介物的植物来源的 油。在一些实施方案中，药学上可接受的油可以是适合用作注射用媒 介物的合成油，诸如合成的脂肪酸甘油单酯或甘油二酯，例如在冷却 至10℃时为液体并保持澄清并且碘值不超过140的那些。在一些实 施方案中，药学上可接受的油可以是天然油、合成油或半合成油，例 如分馏椰子油和中链甘油三酯，诸如以商标Miglyol销售的那些。在 一些实施方案中，药学上可接受的载体包括衍生自脂肪酸的甘油三 酯。在一些实施方案中，药学上可接受的载体包括衍生自长链和/或 中链脂肪酸，可以独立地是多不饱和、单不饱和或饱和的甘油三酯。 在一些实施方案中，药学上可接受的油可以是FDA批准用于肌内、 皮内或皮下药物产品的油，例如，在FDA非活性成分数据库中列出 的那些中的任一种。在一些具体实施方案中，药学上可接受的油是蓖 麻油或玉米油。在一些实施方案中，可以使用两种或更多种不同的药 学上可接受的油。
其它成分也可以任选地包括在本文的阿比特龙前药配制品中。在 一些实施方案中，阿比特龙前药配制品还可包含药学上可接受的溶 剂，诸如苯甲醇、苯甲酸苄酯、乙醇、甘油、聚乙二醇、聚山梨酯 80、乙酸和乙酸乙酯。经确定，添加剂/共溶剂苯甲醇和苯甲酸苄酯 具有增加前药溶解度以及降低溶液的粘度和/滑移力的优点，参见例 如图13A-13E和表2A-2D，其提供了更容易通过用于肌内注射的可 接受规格的针头(例如，20-27号诸如22-25号)注射的更加浓缩的溶 液。可以根据共溶剂降低媒介物粘度以允许通过合适的注射针头或套 管注射的能力来选择共溶剂。在肌内或皮下注射中作为添加剂的苯甲 醇还具有可以在注射部位充当局部麻醉剂的优点(Wilson等人Ann. Emer.Med.33(5)，495，1999)。在一些实施方案中，阿比特龙前药配制 品还包含苯甲醇。在一些实施方案中，如果存在，则可以包括一定水 平的共溶剂(例如溶剂的约0-50％，诸如约10％)，使其不会在注射部 位引起刺激(或只有很小或可以耐受的刺激)。
在一些实施方案中，阿比特龙前药配制品可包含苯甲酸苄酯作为 共溶剂，例如约溶剂的0-50％，通常0-35％或0-30％，或约20％。在 一些实施方案中，阿比特龙前药配制品可包含苯甲醇和苯甲酸苄酯的 组合作为共溶剂。在一些实施方案中，苯甲醇可以以溶剂的约0-20％ (例如，0-15％或0-10％，诸如约10％)的量存在，苯甲酸苄酯可以以 溶剂的约0-50％(例如，0-35％或0-30％，诸如约20％)的量存在，其 中溶剂的余量可以是本文所述的任何一种或多种药学上可接受的油， 诸如玉米油、蓖麻油、芝麻油、花生油、棉籽油和/或Miglyol 812等。 如实施例部分更详细讨论的，发现在各种油类媒介物中包含苯甲酸苄 酯在各个方面都是有利的。参见例如图13A-13E和表2A-2D。例如， 与仅使用苯甲醇或苯甲酸苄酯相比，经证实苯甲醇和苯甲酸苄酯的组 合会实现更低的粘度和滑移力。此外，出乎意料地发现包含油(玉米 油，70％)以及苯甲醇(10％)和苯甲酸苄酯(20％)的代表性阿比特龙前药 (癸酸阿比特龙)配制品与包含相同油类媒介物但不含苯甲酸苄酯(即 玉米油，90％和苯甲醇，10％)的具有基本上相同浓度的癸酸阿比特龙 的配制品相比，以相同的量给药时，在猴子中实现了高得多的阿比特 龙血浆暴露。
虽然本文所述的油类媒介物通常用于本公开的阿比特龙前药，但 也预期此类油类媒介物可用于配制其它活性成分。在一些实施方案 中，本公开还提供了包含占油类媒介物的约0-20％(例如，0-15％或 0-10％，诸如约10％)的量的苯甲醇，和占油类媒介物的约0-50％(例 如，0-35％或0-30％，诸如约20％)的量的苯甲酸苄酯，其中油类媒介 物的余量可以是本文所述的任何一种或多种药学上可接受的油，诸如 玉米油、蓖麻油、芝麻油、花生油、棉籽油和/或Miglyol 812等。
阿比特龙酯的溶解度可在向植物油媒介物中添加共溶剂后受到 影响。在一些实施方案中，阿比特龙酯完全溶解在组合物中，而在其 它实施方案中，阿比特龙酯部分分散在组合物中。在一个实施方案中， 阿比特龙酯完全溶解在媒介物中。
阿比特龙前药配制品还可以含有药学上可接受的防腐剂、聚合 物、抗氧化剂、抗微生物剂、螯合剂和其它赋形剂，诸如柠檬酸、葡 萄糖、抗坏血酸、苯扎氯铵、苯甲酸、磺丁基醚β-环糊精钠、氯化钙、 羧甲氧基纤维素钠、氯丁醇、肌酸、交联羧甲基纤维素、磷酸氢二钾、 多库酯钠、依地酸钠、甘油、透明质酸钠、羟丙基β-环糊精、乳酸、 乳糖、卵磷脂、马来酸、甘露糖醇、葡甲胺、甲基纤维素、对羟基苯 甲酸甲酯、微晶纤维素、米吡氯铵、单硫代甘油、苯酚、泊洛沙姆 188、聚糖乳酸、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯80、 对羟基苯甲酸丙酯、乙酸钠、苯甲酸钠、柠檬酸钠、去水山梨糖醇单 月桂酸酯、山梨糖醇、蔗糖、酒石酸、柠檬酸三钠、曲金刚胺、氨丁 三醇和尿素。
阿比特龙前药配制品可以通过本领域技术人员已知的方法(例 如，γ辐射、微米过滤和高压灭菌法)灭菌。
阿比特龙的长效释放
本公开的阿比特龙前药和阿比特龙前药配制品(例如，含有本文 所述的式I或式II的化合物的那些)通常配制成优选作为肠胃外配制 品，诸如肌内、皮内或皮下配制品向有此需要的受试者，诸如患有性 激素依赖性良性或恶性病症、由雄激素过多引起的综合征，和/或由 糖皮质激素过多诸如高皮质醇血症引起的综合征的那些受试者提供 阿比特龙的长效释放。在一些实施方案中，本公开的阿比特龙前药和 阿比特龙前药配制品(例如，含有本文所述的式I或式II的化合物的 那些)可以配制成在单次施用后，在延长的时间段内(例如，至少1周， 例如至少2周、至少3周、至少4周和最多6周或8周或更长时间等) 向患有性激素依赖性良性或恶性病症、由雄激素过多引起的综合征， 和/或由糖皮质激素过多诸如高皮质醇血症引起的综合征的受试者递 送治疗性血浆水平的阿比特龙。在一些实施方案中，阿比特龙的治疗 性血浆浓度可以是至少1ng/ml，例如至少2ng/ml、至少4ng/ml、至少8ng/ml的浓度。在一些实施方案中，阿比特龙的治疗性血浆浓度 也可为约0.5ng/ml或更高。
如本文所示，在犬类中评价乙酸阿比特龙植物油肌内注射。在蓖 麻油以及共溶剂苯甲醇和苯甲酸苄酯中的乙酸阿比特龙溶液制备成 不同强度(66-124mg/ml)并肌内注射到犬类中，并在三周内测量母体 阿比特龙药物血浆水平(参见图2)。犬类研究的数据表明，作为在蓖 麻油中的溶液(含或不含苯甲醇)给予的乙酸阿比特龙产生可测量的血 液水平直至504小时。发现这些配制品的绝对生物利用度范围介于 61.7％至86.2％之间。这代表首次显示可以经单次注射在长时间段内 将阿比特龙递送至受试者，因此允许较低频率给药，诸如每周一次或 一周以上一次，例如，给药频率范围从每周一次到每几个月一次，诸如从每周一次到每八周一次或从每周一次到每三个月一次。
不希望受理论束缚，据信前药的作用持续时间取决于前药(例如 酯部分)的选择和油类媒介物的选择，因为它受前药从油类媒介物到 水性组织中的释放速率以及酯类前药向母体药物阿比特龙的生物转 化率控制。与乙酸阿比特龙口服给药并且生物转化发生在药物吸收之 前的情况不同(因此在血浆中未观察到前药)，当阿比特龙前药在犬类 中(静脉内或肌内)胃肠外施用时，在血浆中观察到前药(参见例如图 3-10)，在血浆中它被转化为母体药物阿比特龙。因此，本公开的一个 方面是酯类前药和植物油/共溶剂媒介物的选择以允许酯类前药在媒 介物中充分溶解以允许注射、酯类前药从油贮库中控释(取决于药物 在油相和水相之间的分配系数)，然后允许酯类前药向阿比特龙母体 药物的生物转化。准备阿比特龙前药的选择(乙酸酯、丙酸酯、丁酸 酯、戊酸酯、己酸酯、庚酸酯、异羊油酸酯、环戊丙酸酯和癸酸酯) 并测定它们在几种植物油和共溶剂中的溶解度(参见表2)。
单位剂型
在一些实施方案中，本公开的阿比特龙前药和阿比特龙前药配制 品(例如，含有本文所述的式I或II化合物的那些)可以配制成单位剂 型。在一些实施方案中，单位剂型可以包括足够量的相应前药，使得 在单次施用(例如，肌内注射)给受试者，例如患有性激素依赖性良性 或恶性病症(例如，转移性去势抵抗性前列腺癌或转移性去势敏感性 前列腺癌)、由雄激素过多引起的综合征和/或由糖皮质激素过多诸如 高皮质醇血症引起的综合征的受试者后，该单位剂型在受试者中提供 治疗有效的阿比特龙血浆浓度，持续至少两周，诸如至少3周、至少 4周、至少5周和最多6周或8周或更长时间，等等。在一些实施方 案中，阿比特龙的治疗性血浆浓度可以是至少1ng/ml，例如至少2 ng/ml、至少4ng/ml、至少8ng/ml的浓度。在一些实施方案中，阿 比特龙的治疗性血浆浓度也可为约0.5ng/ml或更高。在一些实施方 案中，单位剂型是肠胃外配制品，诸如肌内、皮内或皮下配制品。在 一些实施方案中，单位剂型是非水溶液或悬浮液。在一些实施方案中， 单位剂型包含溶解或悬浮于药学上可接受的油例如植物油诸如蓖麻 油、玉米油、芝麻油、棉籽油、花生油、罂粟籽油、茶籽油或大豆油 中的阿比特龙前药(例如，式I或式II的化合物)。在一些实施方案中，可以在单位剂型中使用两种或更多种不同的药学上可接受的油。在一 些实施方案中，单位剂型还可包含药学上可接受的溶剂，例如醇、酯 和/或酸，诸如苯甲醇、苯甲酸苄酯或其组合。用于单位剂型的其它 合适成分包括本文描述的那些。
阿比特龙前药(例如，式I或式II的化合物)通常以约25mg/ml 至约500mg/ml(例如，约25mg/ml、约50mg/ml、约100mg/ml、约 150mg/ml、约200mg/ml、约250mg/ml、约300mg/ml、约400mg/ml、 约500mg/ml或所述值之间的任何范围)的浓度存在于单位剂型中。 单位剂型中阿比特龙前药的量可以变化，这取决于各种因素，诸如相 应阿比特龙前药的清除率、预期的给药频率和所需的血浆水平等。通 常，阿比特龙前药的量可在约50mg至约2000mg的范围内，如果表 示为阿比特龙的当量，通常范围可为约25mg至约1750mg。在一些实施方案中，为了实现较低频率的给药频率，诸如每月一次的给药频 率，前药可以以高达受试使用者可安全耐受的浓度包含在单位剂型 中。通常，将单位剂型配制成具有适于肠胃外注射，诸如适于肌内、 皮内或皮下注射的粘度。
在一些实施方案中，可以配制单位剂型以实现某些药代动力学 (PK)曲线，例如在初始上升期后具有基本平坦的曲线的PK曲线。通 常，在将单位剂型施用给受试者后，在施用后最初的几小时至几天(例 如，5天或一周)期间，受试者中阿比特龙的血浆浓度可以增加，然后 逐渐趋于平稳，参见例如图2-4。在一些实施方案中，在该初始上升 期之后，受试者中阿比特龙的血浆浓度可以趋于平稳并且可以在延长 的时间段内基本恒定，例如至少几天(例如，2、3、4、5或6天)，或 至少1周、至少2周等。
在一些实施方案中，单位剂型适于每月一次(或每月一次以上)给 药，并且在向有此需要的受试者单次施用(例如，肌内)时，单位剂型 实现特征在于以下一项或多项的PK曲线：(a)单位剂型在受试者中提 供治疗有效的阿比特龙血浆浓度至少4周；(b)阿比特龙的单剂量Cmax介于约10ng/ml至约400ng/ml之间(例如，介于约50ng/ml至约100 ng/ml之间，或介于约15ng/ml至约160ng/ml之间)；(c)无食物效应； (d)与未进食情况下以1000mg每天一次口服剂量的
Figure BDA0003326079950000341
在稳态下 观察到的阿比特龙的Cmax相比，阿比特龙的单剂量Cmax降低至少 30％；(e)在施用后第28天阿比特龙的单剂量Cmin介于约1ng/ml至约 8ng/ml，或高于约8ng/ml；(f)在施用后阿比特龙的血浆浓度保持基 本恒定，例如持续至少1周，例如1周至3周。在一些实施方案中， 一段时间内基本恒定可意指在该时间段内任何一天(即24小时)观察 到的最高浓度不高于同一天观察到的最低浓度的4倍，例如不高于2 倍。无食物效应一般应理解为将单位剂型施用给进食或未进食的受试 者时未观察到PK的显著差异，例如，在一些实施方案中，无食物效 应可意指在进食状态或禁食状态下施用的受试者之间阿比特龙的Cmax和AUC基本上相同(例如，在80％至125％之间)。如本文所用的 单剂量Cmax应理解为在向未接受治疗的受试者(一般指在施用前至少 3天诸如至少1周内尚未接受任何阿比特龙药物并且在施用前没有观 察到血浆阿比特龙的受试者)单次施用后达到Cmax。本文所用的单剂 量Cmin是指在向未接受治疗的受试者单次施用后的给定当天，例如在 施用后第28天观察到的最小浓度。
在一些实施方案中，单位剂型适于每月一次(或每月一次以上)给 药，并且在向有此需要的受试者每月一次施用(例如，肌内)单位剂型 时，该单位剂型实现：(a)阿比特龙的稳态Cmax介于约10ng/ml至约 400ng/ml之间(例如，介于约50ng/ml至约100ng/ml之间，或介于 约15ng/ml至约160ng/ml之间)；(b)无食物效应；(c)与未进食情况 下以1000mg每天一次口服剂量的
Figure BDA0003326079950000351
在稳态下观察到的阿比特 龙的Cmax相比，阿比特龙的稳态Cmax降低至少30％；(d)阿比特龙的 稳态Cmin介于约1ng/ml至约8ng/ml，或高于约8ng/ml；以及(g)在每次施用后阿比特龙的血浆浓度保持基本恒定，例如持续至少1周， 例如1周至3周。如本文所用的稳态Cmax或Cmin应理解为在达到稳 态后，通常在向受试者多次施用之后观察到的Cmax或Cmin。
在一些实施方案中，单位剂型可以包装在容器诸如小瓶或安瓿 中。在一些实施方案中，单位剂型可包括在预装注射器或带有注射器 (诸如一次性注射器)的试剂盒中。其它包装和/或容器也可用，这是本 领域技术人员已知的。在一些实施方案中，还提供了包含本文所述的 多个单位剂型的试剂盒。在一些实施方案中，试剂盒还可包括注射器。 虽然在一些实施方案中，以单位剂型制备阿比特龙前药配制品是有利 的，但在一些实施方案中，本公开还提供了允许多次单次使用的阿比 特龙前药配制品，或者可细分为多个单位剂型的阿比特龙前药配制 品。
示例性特定配制品
在一些实施方案中，本公开还提供了一些特定的阿比特龙前药配 制品，其在一些实施方案中可以是单位剂型或多单位剂型。例如，下 面的表(表A和表B)示出了一些在油类媒介物中的代表性阿比特龙酯 前药配制品。表中的所有数值都应理解为前面带有术语“约”。阿比特 龙前药的浓度是指每ml最终配制品中阿比特龙前药的量(mg)，最终 配制品可以是溶液或悬浮液。表中油(主要溶剂)和共溶剂的量表示为 溶剂的体积百分比，溶剂包括油和共溶剂两者。合适的油包括本文所 述的任何药学上可接受的油。合适的共溶剂还包括本文所述那些中的 任何一种，例如醇、酯和/或酸，诸如苯甲醇、苯甲酸苄酯或其组合，参见例如表B。合适的共溶剂的一个实例是苯甲醇。合适的共溶剂的 一个实例是苯甲醇和苯甲酸苄酯的组合。在一些实施方案中，配制品 中不包含共溶剂。在一些实施方案中，共溶剂不包括苯甲酸苄酯。本 文描述了其它任选的成分。
表A.示例性配制品
Figure BDA0003326079950000361
如图13A-13E和实施例部分所示，苯甲醇和/或苯甲酸苄酯可提 高本公开的阿比特龙前药在油类媒介物(诸如玉米油)中的溶解度，并 且可降低各种油类媒介物的粘度和滑移力，所述油类媒介物包括玉米 油、芝麻油、花生油、棉籽油和Miglyol 812(中链甘油三酯，主要是 羊脂酸/辛酸甘油三酯的混合物)。在一些实施方案中，本公开提供了 包含阿比特龙前药和药学上可接受的载体的阿比特龙前药配制品，其 中药学上可接受的载体包括药学上可接受的油(例如，本文所述的)、 苯甲醇和苯甲酸苄酯。在一些实施方案中，阿比特龙前药可以是癸酸 阿比特龙。在一些实施方案中，阿比特龙前药可以是异羊油酸阿比特龙。药学上可接受的油通常包括衍生自脂肪酸的甘油三酯。在一些实 施方案中，药学上可接受的油可以是天然油、合成油或半合成油，例 如分馏椰子油和中链甘油三酯，诸如以商标Miglyol销售的那些。在 一些实施方案中，药学上可接受的油可以选自植物油、蓖麻油、玉米 油、芝麻油、棉籽油、花生油(花生油)、罂粟籽油、茶籽油和大豆油。 在一些实施方案中，本公开提供了表B所示的某些示例性配制品。
表B.其它示例性配制品
Figure BDA0003326079950000371
在一些实施方案中，本发明还提供了以下特定配制品：在蓖麻油 中的乙酸阿比特龙溶液，其浓度为约50mg/mL至约200mg/mL(诸 如70mg/mL)；在10％苯甲醇/90％蓖麻油中的乙酸阿比特龙溶液，其 浓度为约50mg/mL至约200mg/mL(诸如约90mg/mL)；在50％苯甲酸苄酯/50％蓖麻油中的乙酸阿比特龙溶液，其浓度为约50mg/mL至 约200mg/mL(诸如约125mg/mL)；在10％苯甲醇/90％蓖麻油中的丙 酸阿比特龙溶液，其浓度为约50mg/mL至约300mg/mL(诸如约200 mg/mL)；在10％苯甲醇/90％玉米油中的丙酸阿比特龙溶液，其浓度为约50mg/mL至约300mg/mL(诸如约168mg/mL)；在蓖麻油中的 癸酸阿比特龙溶液，其浓度为约100mg/mL至约300mg/mL(诸如160 mg/mL或170mg/mL)；在玉米油中的癸酸阿比特龙溶液，其浓度为 约100mg/mL至约300mg/mL(诸如160mg/mL或170mg/mL)；在 10％苯甲醇/90％蓖麻油中的癸酸阿比特龙溶液，其浓度为约100 mg/mL至约300mg/mL(诸如160mg/mL或170mg/mL)；在10％苯甲 醇/90％玉米油中的癸酸阿比特龙溶液，其浓度为约100mg/mL至约300mg/mL(诸如160mg/mL或170mg/mL)；在70％玉米油、10％苯 甲醇、20％苯甲酸甲酯中的癸酸阿比特龙溶液，其浓度为约150mg/mL 至约300mg/mL(诸如约200mg/mL或约240mg/mL)；在90％玉米油、 10％苯甲醇中的异羊油酸阿比特龙溶液，其浓度为约120mg/mL至约200mg/mL(诸如约150mg/ml或约160mg/ml)。在一些实施方案中， 本公开还提供了本文制备的，诸如在实施例3A-3J中制备的任何特定 配制品。在一些实施方案中，本公开还提供了本文实施例1中描述的 配制品。
治疗方法
本公开的一些实施方案涉及向有此需要的受试者递送阿比特龙 的方法。在各种实施方案中，本公开还提供治疗或预防施用阿比特龙 有益的疾病或病症的方法。
在一些实施方案中，本公开提供了向有此需要的受试者递送阿比 特龙的方法，该方法包括向受试者施用本公开的任何阿比特龙前药或 阿比特龙前药配制品。在一些实施方案中，受试者患有性激素依赖性 良性或恶性病症，例如本文所述的雄激素依赖性病症或雌激素依赖性 病症。在一些实施方案中，受试者患有由雄激素过多引起的综合征和 /或由糖皮质激素过多(诸如本文所述的高皮质醇血症)引起的综合征。 在本文所述任何实施方案中，除非直接矛盾，否则受试者可以是人类 受试者，例如患有性激素依赖性良性或恶性病症、由雄激素过多引起 的综合征和/或由糖皮质激素过多(诸如本文所述的高皮质醇血症)引 起的综合征的人类受试者。如本文所用的激素依赖性良性或恶性病 症，无论前面是否有术语“性”，均应理解为性激素依赖性良性或恶性 病症，诸如雄激素依赖性病症或雌激素依赖性病症。
如本文详述，在猴PK研究中，证实单次肌内注射代表性阿比特 龙前药即癸酸阿比特龙，可以实现长期的CYP17A1抑制，黄体酮水 平持续增加以及皮质醇和睾酮水平降低长达8周。如图14D所示， 预计对CYP17A1 17a-羟化酶和C17，20-裂解酶活性的抑制将导致(1)孕酮和盐皮质激素水平增加；(2)诸如皮质醇等糖皮质激素水平降低； (3)性激素，例如雄激素(诸如睾酮和二氢睾酮)和雌激素(诸如雌二醇) 水平降低。因此，本公开的阿比特龙前药和前药配制品可有利地用于 抑制CYP17A1活性，降低糖皮质激素水平诸如皮质醇水平，降低性 激素水平诸如雄激素和/或雌激素水平，和/或治疗与高糖皮质激素水 平(诸如皮质醇水平)相关的病症，和/或治疗由高性激素水平(诸如雄 激素和/或雌激素水平)引起的病症。
在一些实施方案中，本公开提供了一种抑制CYP17A1活性，诸 如抑制17α-羟化酶活性和17，20-裂解酶活性的方法，该方法包括向受 试者施用本公开的任何阿比特龙前药或阿比特龙前药配制品。在一些 实施方案中，受试者患有性激素依赖性良性或恶性病症，例如，如本 文所述。在一些实施方案中，受试者患有由雄激素过多引起的综合征 和/或由糖皮质激素过多(诸如本文所述的高皮质醇血症)引起的综合 征。
在一些实施方案中，本公开提供了一种降低有此需要的受试者中 的糖皮质激素(例如，皮质醇)的水平的方法，该方法包括向受试者施 用本公开的任何阿比特龙前药或阿比特龙前药配制品。在一些实施方 案中，受试者患有由糖皮质激素过多，诸如由本文所述的高皮质醇血 症引起的综合征，诸如库欣氏综合征或库欣氏病。
在一些实施方案中，本公开提供了一种降低有此需要的受试者中 的雄激素(例如，睾酮和/或二氢睾酮)和/或雌激素的水平的方法，该 方法包括向受试者施用本公开的任何阿比特龙前药或阿比特龙前药 配制品。在一些实施方案中，受试者患有由雄激素过多引起的综合征， 诸如先天性肾上腺增生(例如，经典和非经典先天性肾上腺增生)、子 宫内膜异位、多囊卵巢综合征、性早熟、多毛症等。在一些实施方案 中，受试者患有雄激素和/或雌激素相关癌症，诸如前列腺癌或乳腺 癌。
在一些实施方案中，提供了一种治疗性激素依赖性良性或恶性病 症、由雄激素过多引起的综合征和/或由糖皮质激素过多(诸如高皮质 醇血症)引起的综合征的方法。通常，该方法包括向有此需要的受试 者施用治疗有效量的本公开的任何阿比特龙前药或阿比特龙前药配 制品。在一些实施方案中，除非直接矛盾，否则受试者可以是人类受 试者，例如患有性激素依赖性良性或恶性病症、由雄激素过多引起的 综合征和/或由糖皮质激素过多(诸如本文所述的高皮质醇血症)引起 的综合征的人类受试者。
本文方法中的施用不限于任何特定途径。然而，在一些优选的实 施方案中，施用可以是肠胃外施用，诸如肌内注射、皮内注射或皮下 注射。在一些实施方案中，肠胃外施用可能是有利的。例如，在一些 实施方案中，施用可以是肠胃外施用，诸如肌内注射，其可以在不考 虑受试者是否进食的情况下进行。换句话说，受试者的进食或禁食状 态并不重要。这去除了与目前市场上的
Figure BDA0003326079950000401
配制品相关的限制， 该限制规定药物“必须在餐前至少1小时或餐后2小时空腹服用”。因 此，除其它优点外，本文的方法可以提高患者依从性。
各种性激素依赖性良性或恶性病症可以用本文的方法治疗。在一 些实施方案中，激素依赖性良性或恶性病症可以是雄激素依赖性病症 和雌激素依赖性病症，诸如雄激素或雌激素依赖性癌症。在一些实施 方案中，性激素依赖性良性或恶性病症可以是前列腺癌或乳腺癌。在 一些实施方案中，性激素依赖性良性或恶性病症是去势抵抗性前列腺 癌或去势敏感性前列腺癌。在一些实施方案中，性激素依赖性良性或 恶性病症可以是转移性去势抵抗性前列腺癌或转移性去势敏感性前 列腺癌。在一些实施方案中，性激素依赖性良性或恶性病症也可以是 卵巢癌、膀胱癌、肝细胞癌或肺癌。由雄激素过多引起的和/或由糖皮质激素过多诸如高皮质醇血症引起的各种非肿瘤综合征也可以用 本文的方法治疗，例如，由雄激素过多引起的综合征诸如子宫内膜异 位、多囊卵巢综合征、经典或非经典先天性肾上腺增生、性早熟、多 毛症等，和/或由糖皮质激素过多引起的综合征，诸如库欣氏综合征 或库欣氏病等。
本文的方法可以连同针对相应疾病或病症的一种或多种附加疗 法一起使用。例如，
Figure BDA0003326079950000411
标签(乙酸阿比特龙)规定，接受
Figure BDA0003326079950000412
的患者还应该同时接受促性腺激素释放激素(GnRH)类似物，或者应 该进行双侧睾丸切除术。因此，在本公开的方法的一些实施方案中， 还可以用促性腺激素释放激素类似物治疗受试者和/或双侧睾丸切除 术治疗所述受试者。在一些实施方案中，该方法还包括同时或依序地 向受试者施用有效量的泼尼松或泼尼松龙。然而，在一些实施方案中， 本文的方法也可以在不引起肾上腺皮质功能不全的情况下实现所需 治疗效果，从而可以避免共同施用泼尼松或泼尼松龙。在一些实施方案中，受试者未用促性腺激素释放激素类似物和/双侧睾丸切除术治 疗。在一些实施方案中，不向受试者施用泼尼松或泼尼松龙。
在一些实施方案中，该方法可以包括通过相同施用途径或不同施 用途径同时或依序地向受试者施用一种或多种其它药物或药剂(例 如，另一种癌症化疗药物、激素替代药物或激素消融药物)。在一些 实施方案中，其它药物或药剂可以是类固醇，诸如泼尼松、泼尼松龙、 和/或甲泼尼龙。在一些实施方案中，其它药物或药剂可以是化疗药 物，诸如紫杉醇、米托蒽醌和/或多西他赛(docetaxel)。在一些实施方 案中，其它药剂或药物可以是GnRH激动剂，诸如亮丙瑞林 (Leuprolide)、地洛瑞林(deslorelin)、戈舍瑞林(goserelin)或曲普瑞林 (triptorelin)，例如乙酸亮丙瑞林(例如，长效肌内注射配制品)。在一 些实施方案中，其它药剂或药物可以是西骨化醇(seocalcitol)、比卡鲁 胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、糖皮质激素，包括但不限于氢 化可的松、泼尼松、泼尼松龙或地塞米松。待施用的其它药物或药剂 的量可以变化，通常可以是单独或与本公开的阿比特龙前药或阿比特 龙前药配制品组合有效治疗相应疾病或病症(例如，前列腺癌)的量。
另外的合适的其它药物或药剂包括本文所述的那些。例如，有用 的其它药物或药剂包括但不限于抗癌剂、激素消融剂、抗雄激素剂、 分化剂、抗肿瘤剂、激酶抑制剂、抗代谢剂、烷化剂、抗生素剂、免 疫试剂、干扰素类试剂、嵌入剂、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、 酶、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂、有丝分裂抑制剂、基质金 属蛋白酶抑制剂、基因治疗剂和抗雄激素。
例如，合适的抗癌剂，包括但不限于乙酰吗喃(acemannan)、阿柔 比星(aclarubicin)、阿地白介素(aldesleukin)、阿仑单抗(alemruzumab)、 阿利维A酸(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、氨磷汀(amifostine)、 安吖啶(amsacrine)、阿那格雷(anagrelide)、阿那曲唑(anastrozole)、安 西司亭(ancestim)、蓓萨罗丁(bexarotene)、溴尿苷(broxuridine)、卡培 他滨(capecitabine)、西莫白介素(celmoleukin)、西曲瑞克(cetrorelix)、 克拉屈滨(cladribine)、克霉唑(clotrimazole)、达克珠单抗(daclizumab)、 右雷佐生(dexrazoxane)、地拉齐普(dilazep)、二十二烷醇(docosanol)、 去氧氟尿苷(doxifluridine)、溴隐亭(bromocriptine)、卡莫司汀 (carmustine)、阿糖胞苷(cytarabine)、双氯芬酸(diclofenac)、依地福辛 (edelfosine)、依决洛单抗(edrecolomab)、依氟鸟氨酸(eflornithine)、乙 嘧替氟(emitefur)、依西美坦(exemestane)、依昔舒林(exisulind)、法倔 唑(fadrozole)、非格司亭(filgrastim)、非那雄胺(finasteride)、磷酸氟达 拉滨(fludarabine phosphate)、福美司坦(formestane)、福莫司汀 (fotemustine)、硝酸镓、吉西他滨(gemcitabine)、格尼可品(glycopine)、 庚铂(heptaplatin)、伊班膦酸(ibandronic acid)、咪喹莫特(imiquimod)、 碘苄胍(iobenguane)、伊立替康(irinotecan)、伊索拉定(irsogladine)、兰 瑞肽(lanreotide)、来氟米特(leflunomide)、来格司亭(lenograstim)、硫 酸香菇多糖(lentinan sulfate)、来曲唑(letrozole)、利阿唑(liarozole)、洛 铂(lobaplatin)、氯尼达明(lonidamine)、马索罗酚(masoprocol)、美拉胂 醇(melarsoprol)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、米非司酮 (mifepristone)、米替福新(miltefosine)、米立司亭(mirimostim)、米托 胍腙(mitoguazone)、二溴卫矛醇(mitolactol)、莫拉司亭(molgramostim)、 那法瑞林(nafarelin)、那托司亭(nartograstim)、奈达铂(nedaplatin)、尼 鲁米特(nilutamide)、那可丁(noscapine)、奥普瑞白介素(oprelvekin)、 奥沙特隆(osaterone)、奥沙利铂(oxaliplatin)、帕米膦酸(pamidronic acid)、培门冬酶(pegaspargase)、戌聚糖聚硫酸钠(pentosan polysulfatesodium)、喷司他丁(pentostatin)、毕西巴尼(picibanil)、吡柔比星 (pirambicin)、卟吩姆钠(porfimer sodium)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替 曲塞(raltitrexed)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔单抗(rituximab)、罗 莫肽(romurtide)、沙格司亭(sargramostim)、西佐喃(sizofiran)、索布佐 生(sobuzoxane)、索纳明(sonermin)、苏拉明(suramin)、他索纳明 (tasonermin)、他扎罗汀(tazarotene)、替加氟(tegafur)、替莫卟吩 (temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、四氯 十氧化物(tetrachlorodecaoxide)、沙利度胺(thalidomide)、胸腺法新 (thymalfasin)、促甲状腺素α(thyrotropin alfa)、拓扑替康(topotecan)、 托瑞米芬(toremifene)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、曲奥舒凡 (treosulfan)、维A酸(tretinoin)、曲洛司坦(trilostane)、三甲曲沙 (trimetrexate)、乌苯美司(ubenimex)、戊柔比星(valrubicin)、维替泊芬(verteporfin)、长春瑞滨(vinorelbine)。合适的抗雄激素剂包括但不限 于比卡鲁胺、氟他胺和尼鲁米特。合适的分化剂包括但不限于多胺抑 制剂；维生素D及其类似物，诸如骨化三醇、度骨化醇和西奥骨化 醇；维生素A的代谢物，诸如ATRA、视黄酸、类维生素A；短链脂肪酸；苯丁酸；和非甾体类抗炎剂；抗肿瘤剂，包括但不限于微管蛋 白相互作用剂、拓扑异构酶抑制剂和药剂、阿维A酸、鸡骨常山碱 (alstonine)、氨萘非特(amonafide)、安非新尼(amphethinile)、安吖啶 (amsacrine)、安奇诺霉素(ankinomycin)、抗肿瘤物质、甘氨酸阿非迪 霉素(aphidicolin glycinate)、天冬酰胺酶、酒神菊素(baccharin)、巴曲 林(batracylin)、苯氟伦(benfluron)、氯苯酰色氨酸(benzotript)、溴异环 磷酰胺(bromofosfamide)、卡醋胺(caracemide)、盐酸卡美噻唑 (carmethizolehydrochloride)、氯硫喹喔酮(chlorsulfaquinoxalone)、克 兰氟脲(clanfenur)、克拉維酮(claviridenone)、克雷斯托(crisnatol)、库 拉得姆(curaderm)、阿糖孢苷(cytarabine)、塞图塞汀(cytocytin)、达卡 巴嗪(dacarbazine)、达替铵(datelliptinium)、二血卟啉酯 (dihaematoporphyrin ether)、二氢仑哌隆(dihydrolenperone)、地那林 (dinaline)、偏端霉素(distamycin)、多西他赛、伊利普滨(elliprabin)、 依利醋铵(elliptinium acetate)、埃博霉素(epothilones)、麦角胺(ergotamine)、依托泊苷(etoposide)、依曲替酯(etretinate)、维甲酰酚胺(fenretinide)、硝酸镓(gallium nitrate)、芜花瑞香宁(genkwadaphnin)、 十六烷基磷酸胆碱(hexadecylphosphocholine)、高三尖杉酯碱 (homoharringtonine)、羟基脲、伊莫福新(ilmofosine)、异谷酰胺 (isoglutamine)、异维A酸(isotretinoin)、白细胞调节素(leukoregulin)、 氯尼达明(lonidamine)、美巴龙(merbarone)、部花青(merocyanlne)衍生 物、甲基苯胺基吖啶(methylanilinoacridine)、泯活素(minactivin)、米 托萘胺(mitonafide)、米托喹酮(mitoquidone)、米托蒽醌(mitoxantrone)、 莫哌达醇(mopidamol)、毛替垂尼(motretinide)、N-(视黄醇基)氨基酸、 N-酰化-脱氢丙氨酸、那法扎琼(nafazatrom)、诺考达唑(nocodazole)衍 生物、奥曲肽(ocreotide)、oquizanocinc、紫杉醇、水鬼蕉碱 (pancratistatin)、帕折普汀(pazelliptine)、吡罗蒽醌(piroxantrone)、多血 卟啉(polyhaematoporphyrin)、聚苦味酸(polypreic acid)、吗丙嗪 (probimane)、丙卡巴肼(procarbazine)、丙谷酰胺(proglumide)、雷佐生(razoxane)、瑞替普汀(retelliptine)、spatol、螺环丙烷(spirocyclopropane) 衍生物、锗螺胺(spirogermanium)、止血醇二酮(strypoldinone)、超氧 化物歧化酶、替尼泊苷(teniposide)、沙利拉亭(thaliblastine)、生育三 烯酚(tocotrienol)、拓扑替康(topotecan)、乌克兰抗癌药(ukrain)、硫酸 长春花碱(vinblastine sulfate)、长春新碱(vincristine)、长春地辛 (vindesine)、长春斯曲酰胺(vinestramide)、长春瑞滨(vinorelbine)、长 春曲醇(vintriptol)、长春利定(vinzolidine)和睡茄素(withanolide)；激酶 抑制剂，包括p38抑制剂和CDK抑制剂、TNF抑制剂、金属基质蛋 白酶抑制剂(MMP)、COX-2抑制剂，包括塞来昔布(celecoxib)、罗非 昔布(rofecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)和依托昔 布(etoricoxib)；SOD模拟物或αvβ3抑制剂。合适的抗代谢剂可以选自 但不限于5-FU-纤维蛋白原、棘皮海绵酸(acanthifolic acid)、氨基噻二 唑、布喹那钠(brequinar sodium)、卡莫氟(carmofur)、环戊基胞嘧啶、 磷酸阿糖胞苷硬脂酸盐、阿糖胞苷缀合物、去氮鸟嘌呤、双脱氧胞苷、 双脱氧鸟苷、didox、去氧氟尿苷(doxifluridine)、法扎拉滨(fazarabine)、 氟尿苷(floxuridine)、磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate)、5-氟尿嘧 啶、N-(2′-呋喃烷基)-5-氟尿嘧啶、异丙基吡咯嗪、甲苯普林 (methobenzaprim)、甲氨蝶呤(methotrexate)、去甲亚精胺 (norspermidine)、喷司他丁(pentostatin)、吡曲克辛(piritrexim)、普卡霉 素(plicamycin)、硫鸟嘌呤、噻唑羧胺核苷(tiazofurin)、三甲曲沙 (trimetrexate)、酪氨酸激酶抑制剂和优瑞塞汀(uricytin)。合适的烷化 剂可选自但不限于醛磷酰胺类似物、六甲蜜胺、阿那西酮(anaxirone)、 贝他布昔(bestrabucil)、布朵替坦(budotitane)、卡铂、卡莫司汀、苯丁 酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、赛普雷特(cyplatate)、二苯基螺莫司汀、 二铂类细胞抑制剂、依莫司汀(elmustine)、雌莫司汀磷酸钠 (estramustine phosphate sodium)、福莫司汀(fotemustine)、海普舒凡 (hepsulfam)、异环磷酰胺(ifosfamide)、异丙铂(iproplatin)、洛莫司汀 (lomustine)、马磷酰胺(mafosfamide)、二溴卫矛醇(mitolactol)、奥沙 利铂(oxaliplatin)、泼尼莫司汀(prednimustine)、雷尼莫司汀 (ranimustine)、司莫司汀(semustine)、螺莫司汀(spiromustine)、牛磺莫 司汀(tauromustine)、替莫唑胺(temozolomide)、替罗昔隆(teroxirone)、 四铂(tetraplatin)和三甲密醇(trimelamol)。合适的抗生素剂可以选自但 不限于阿柔比星、放线菌素D、游放线酮(actinoplanone)、阿霉素 (adriamycin)、aeroplysinin衍生物、氨柔比星(amrubicin)、蒽环霉素(anthracycline)、连氮霉素A(azino-mycin-A)、重溶癌菌素(bisucaberin)、 硫酸博莱霉素、苔藓抑素(bryostatin)-1、卡奇霉素(calichemycin)、色 霉素(chromoximycin)、更生霉素(dactinomycin)、柔红霉素 (daunorubicin)、二丙八叠红菌素B(ditrisarubicin B)、地塞米松 (dexamethasone)、多柔比星(doxorubicin)、多柔比星-纤维蛋白原、去 甲金霉素-A(elsamicin-A)、表柔比星(epirubicin)、制表菌素(erbstatin)、 依索比星(esorubicin)、埃斯霉素-A1(esperamicin-A1)、埃斯霉素-A1b、 福司曲星(fostriecin)、滑杆菌素(glidobactin)、聚头孢素-A(gregatin-A)、 灰肉红霉素(grincamycin)、除莠霉素(herbimycin)、皮质类固醇(诸如 氢化可的松)、伊达比星(idarubicin)、隐杯伞素(illudins)、上总霉素 (kazusamycin)、科萨柔丁(kesarirhodins)、美诺立尔(menogaril)、丝裂 霉素(mitomycin)、新拟定菌素(neoenactin)、噁溶菌素(oxalysine)、奥 克斯霉素(oxaunomycin)、培洛霉素(peplomycin)、必杯菌素(pilatin)、 吡柔比星(pirarubicin)、泊罗霉素(porothramycin)、泼尼松(prednisone)、 泼尼松龙(prednisolone)、匹瑞丹辛A(pyrindanycin A)、雷帕霉素 (rapamycin)、根瘤菌素(rhizoxin)、罗多比星(rodorubicin)、西班米星 (sibanomicin)、思文霉素(siwenmycin)、堆囊菌素-A(sorangicin-A)、稀 疏霉素(sparsomycin)、他利霉素(talisomycin)、类萜菌素(terpentecin)、 氯丙嗪(thrazine)、曲考扎A(tricrozarin A)和佐柔比星(zorubicin)。合适 的类固醇的非限制性实例包括氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙或地塞米松。
给药方案
本公开的阿比特龙前药和配制品通常可向受试使用者提供阿比 特龙的长效释放。这种长效释放曲线允许以低给药频率(诸如每周一 次或甚至更低频率地)向受试使用者施用阿比特龙，这样可以提高患 者的依从性并减少药丸负担。
在一些实施方案中，本文的方法可以具有每周一次或一周以上一 次的给药方案。通常，给药频率的范围可以从每周一次到每几个月一 次，诸如从每周一次到每八周一次，或从每周一次到每三个月一次。 在一些实施方案中，每个剂量的给药量为约50mg至约2000mg(例 如，约500mg、约1000mg、约1500mg，或所述值之间的任何范围) 的阿比特龙前药。在一些实施方案中，每个剂量的阿比特龙前药的给 药量为约0.5mg/kg至约100mg/kg(例如，约0.5mg/kg、约1mg/kg、 约5mg/kg、约10mg/kg、约20mg/kg、约30mg/kg、约50mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg或所述数值之间的任何范围)受试者体重。 在一些实施方案中，本文的方法可包括向有此需要的受试者施用本公 开的阿比特龙前药或阿比特龙前药配制品，每周一次，或每一周一次 以上，诸如两周一次、一月一次，其中所述施用提供了治疗有效的阿 比特龙血浆浓度(例如，如本文所述，诸如0.5ng/ml及以上、1ng/ml 及以上、8ng/ml及以上或8.4ng/ml及以上)，持续长时间段，诸如超 过1周、超过2周、超过3周、超过4周，且多达六周或八周或更长 时间，等等。在一些实施方案中，所述施用可提供约10ng/ml至约400ng/ml(例如，约50ng/ml至约100ng/ml，或约15ng/ml至约160 ng/ml)的阿比特龙的单剂量Cmax。在一些实施方案中，所述施用可提 供约10ng/ml至约400ng/ml(例如，约50ng/ml至约100ng/ml，或约 15ng/ml至约160ng/ml)的阿比特龙的稳态Cmax。在一些实施方案中， 在施用后第1天至第7天，或第1天至第14天，或第1天至第21天， 或第1天至第28天的每一天，所述施用可提供约1ng/ml至约8ng/ml 或高于约8ng/ml诸如高于8.4ng/ml的阿比特龙的单剂量Cmin。在一 些实施方案中，所述施用可提供约1ng/ml至约8ng/ml或高于约8 ng/ml诸如高于8.4ng/ml的阿比特龙的稳态Cmin。
适用于上述每周一次或一周以上一次给药方法的阿比特龙前药 包括本文所述的那些。在一些实施方案中，阿比特龙前药可以是本文 所述的阿比特龙的亲脂性酯，例如乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、(缬草 酸酯)戊酸酯、异羊油酸酯、丁环甲酸酯、环己烷羧酸酯、苯基丙酸 酯、羊油酸酯(己酸酯)、庚酸酯(庚酸酯)、环戊丙酸酯、辛酸酯、壬 酸酯、癸酸酯、十一酸酯、十二酸酯、十三酸酯、十四酸酯、十五酸 酯和十六酸酯。在一些优选的实施方案中，阿比特龙前药可以是式I 的化合物，例如式I的化合物，其中R1是C7-16烷基，例如具有式 -(CH2)n-CH3的烷基，其中n是6至12之间的整数(例如，n是6、7、 8、9、10)；或R1由式-(CH2)n-Cy表示，其中n为1-6的整数，且Cy 为C3-6环烷基或苯基，例如，在更具体的实施方案中，n可为1或2， 且Cy为环戊基、环己基或苯基；或R1是
Figure BDA0003326079950000481
或R1是
Figure BDA0003326079950000482
Figure BDA0003326079950000483
在一些实施方案中，阿比特龙前药可以是式II的化 合物，其中式II中的R2可以是C1-16烷基，例如具有式-(CH2)n-CH3的烷基，其中n是0至12之间的整数；或式II中的R2可由式-(CH2)n-Cy表示，其中n为1-6的整数，且Cy为C3-6环烷基或苯基，例如，在 更具体的实施方案中，n可为1或2，且Cy为环戊基、环己基或苯基； 或式II中的R2可以是
Figure BDA0003326079950000484
在一些实施 方案中，阿比特龙前药也可以是乙酸阿比特龙或实施例2A-2H中的 任一个。在一些实施方案中，阿比特龙前药可以是乙酸阿比特龙、丙 酸阿比特龙或癸酸阿比特龙。在一些具体实施方案中，阿比特龙酯可 以是戊酸阿比特龙、己酸阿比特龙、庚酸阿比特龙、癸酸阿比特龙、 异羊油酸阿比特龙或环戊丙酸阿比特龙。在本文所述的任何实施方案 中，除非另有说明或与上下文直接矛盾，否则阿比特龙前药可以是癸 酸阿比特龙。
在一些实施方案中，需要每月一次或一个月以上一次的给药，例 如，给药频率的范围从每月一次到每几个月一次，诸如从每月一次到 每两个月一次，或从每月一次到每三个月一次。在此类实施方案中， 阿比特龙前药不仅需要缓慢释放阿比特龙，而且还需要释放足够血浆 浓度的阿比特龙，使其可对受试使用者有益。每月一次或一个月以上 一次的给药通常是肠胃外施用，诸如肌内、皮内或皮下。在本文的任 何实施方案中，除非直接矛盾，否则施用可以是肌内施用。
如本文所详述，发现乙酸阿比特龙的单次肌内施用会提供阿比特 龙的延长释放。然而，犬类PK研究显示，丙酸阿比特龙的类似施用 并未改善乙酸阿比特龙的延长释放，而事实上，从丙酸酯观察到的阿 比特龙释放低于在所有测量时间点观察到的乙酸酯释放。此外，还意 外地发现，烷基链延长为丁酸阿比特龙导致在各种油类媒介物中的溶 解度急剧降低。尽管有这种出乎意料的趋势，但本发明人发现本公开 的某些阿比特龙前药或阿比特龙前药配制品，例如式I的化合物，诸 如癸酸阿比特龙，在用于每月一次或一个月以上一次的给药中可以优 于乙酸酯、丙酸酯或丁酸酯。还发现本公开的某些阿比特龙前药或阿 比特龙前药配制品，例如式I化合物诸如癸酸阿比特龙的PK曲线， 诸如t1/2，当使用不同的油类媒介物时没有显著变化。相反，如实施 例5B中详述的，观察到丙酸阿比特龙的PK曲线的一些变化，这取 决于它是配制在蓖麻油还是玉米油中。
在一些具体实施方案中，本公开提供了一种在有此需要的受试者 中治疗性激素依赖性良性或恶性病症(例如，如本文所述)、由雄激素 过朵引起的综合征和/或由糖皮质激素过多(诸如高皮质醇血症)引起 的综合征的方法，该方法包括向受试者肠胃外施用治疗有效量的式I 化合物(例如，如本文所述)，或包含式I化合物(例如，如本文所述) 的药物组合物，每月一次或一个月以上一次。在一些实施方案中，肠 胃外施用是肌内、皮内或皮下施用。在一些优选的实施方案中，在式 I的化合物中，R1是C7-16烷基，例如具有式-(CH2)n-CH3的烷基，其 中n是6至12之间的整数(例如，n是6、7、8、9或10)；或R1由式 -(CH2)n-Cy表示，其中n为1-6的整数，且Cy为C3-6环烷基或苯基， 例如，在更具体的实施方案中，n可为1或2，且Cy为环戊基、环己 基或苯基；或R1是
Figure BDA0003326079950000491
或R1是
Figure BDA0003326079950000492
在一 些实施方案中，施用在受试者中提供治疗有效的阿比特龙血浆浓度， 持续至少4周，诸如至少5周且最多6周或8周或更长时间，等等。 在一些实施方案中，阿比特龙的治疗血浆浓度可以是至少1ng/ml， 例如至少2ng/ml、至少4ng/ml、至少8ng/ml的浓度。在一些实施 方案中，治疗有效的阿比特龙血浆浓度也可为约0.5ng/ml或更高。 在一些实施方案中，所述施用可提供约10ng/ml至约400ng/ml(例如， 约50ng/ml至约100ng/ml，或约15ng/ml至约160ng/ml)的阿比特龙 的单剂量Cmax。在一些实施方案中，所述施用可提供约10ng/ml至约 400ng/ml(例如，约50ng/ml至约100ng/ml，或约15ng/ml至约160 ng/ml)的阿比特龙的稳态Cmax。在一些实施方案中，在施用后第28 天，所述施用可提供约1ng/ml至约8ng/ml或高于约8ng/ml，例如 高于约8.4ng/ml的阿比特龙的单剂量Cmin。在一些实施方案中，所 述施用可提供约1ng/ml至约8ng/ml或高于约8ng/ml例如高于约8.4 ng/ml的阿比特龙的稳态Cmin。在一些实施方案中，受试者中阿比特 龙的血浆浓度可保持基本恒定，例如至少1周，例如施用后1周至3 周。在一些实施方案中，进行施用而不考虑受试者是否进食。在一些 实施方案中，与未进食情况下1000mg的
Figure BDA0003326079950000501
每日一次口服剂量， 在稳态下观察到的阿比特龙的Cmax相比，所述施用提供降低至少30％ 的阿比特龙的单剂量Cmax。在一些实施方案中，与未进食情况下1000 mg的
Figure BDA0003326079950000502
每日一次口服剂量，在稳态下观察到的阿比特龙的Cmax相比，所述施用提供降低至少30％的阿比特龙的稳态Cmax。在一些实 施方案中，包含式I化合物的药物组合物可配制成本文所述的单位剂 型。用于此类药物组合物的合适的载体、油类媒介物、赋形剂包括本 文所述的那些。
本公开的阿比特龙前药和阿比特龙前药配制品可以作为阿比特 龙的唯一来源施用给有此需要的受试者。然而，在一些实施方案中， 不排除其它阿比特龙药物/配制品。例如，在一些实施方案中，本文 的施用可以与乙酸阿比特龙诸如
Figure BDA0003326079950000503
配制品的口服施用同时或以 任何顺序依序组合。在一些实施方案中，受试者可以使用阿比特龙前 药和阿比特龙前药配制品作为现有阿比特龙疗法的补充。而且，本文 的施用不限于施用本公开的单一阿比特龙前药或阿比特龙前药配制 品。在一些实施方案中，可以向受试者施用本公开的两种或更多种阿 比特龙前药和阿比特龙前药配制品。
在一些实施方案中，在每月一次或一个月以上一次的给药之前， 本文的方法可以包括具有较高给药频率的初始治疗期，诸如每周一次 或每两周一次的给药。初始治疗期可包括施用相同的阿比特龙前药或 不同的阿比特龙药物诸如不同的阿比特龙前药。通常，初始治疗期可 用于在本文所述的每月一次或一个月以上一次给药之前使阿比特龙 的血浆浓度达到约1ng/ml至约8ng/ml或高于约8ng/ml。然而，在 一些实施方案中，本文的方法不包括此类初始治疗期。
如本文中所讨论的，本公开的阿比特龙前药和阿比特龙前药配制 品具有许多优于当前市售的
Figure BDA0003326079950000511
产品的优点。例如，向受试者施 用本公开的阿比特龙前药和阿比特龙前药配制品通常引起阿比特龙 的Cmax降低(例如，与未进食情况下1000mg的
Figure BDA0003326079950000519
每日一次口服 剂量，在稳定状态下观察到的阿比特龙的Cmax相比降低至少30％)。
因此，在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗具有与阿比特 龙高暴露相关的副作用，例如具有阿比特龙Cmax相关副作用的受试者 的方法，该方法包括向受试者施用本公开的阿比特龙前药和阿比特龙 前药配制品，其中与未进食情况下1000mg的
Figure BDA0003326079950000513
每日一次口服 剂量的施用相比，所述施用降低副作用。合适的施用途径、给药量、 频率包括本文所述的那些。FDA批准的
Figure BDA0003326079950000514
处方信息中描述了各 种副作用或不良反应，参见例如2018年2月或2019年6月版本。在 一些实施方案中，本公开提供了一种治疗还施用了药物的受试者的方 法，所述药物的代谢受阿比特龙抑制，例如是CYP2D6和/或CYP2C8 底物的药物，该方法包括向受试者施用本公开的阿比特龙前药和阿比 特龙前药配制品，其中与未进食情况下1000mg的
Figure BDA0003326079950000515
每日一次 口服剂量的施用相比，所述施用降低了对药物代谢的抑制。在一些实 施方案中，本公开提供了一种治疗患有或有风险患高血压、低钾血症 或由盐皮质激素过多引起的液体潴留的受试者的方法，该方法包括向 受试者施用本公开的阿比特龙前药和阿比特龙前药配制品，其中与未 进食情况下1000mg的
Figure BDA0003326079950000516
每日一次口服剂量的施用相比，所述 施用减轻高血压、低钾血症和液体潴留或高血压、低钾血症和液体潴 留的风险。在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗患有或有风险 患肾上腺皮质功能不全的受试者的方法，该方法包括向受试者施用本 公开的阿比特龙前药和阿比特龙前药配制品，其中与未进食情况下 1000mg的
Figure BDA0003326079950000517
每日一次口服剂量的施用相比，所述施用减轻肾上 腺皮质功能不全或患肾上腺皮质功能不全的风险。在一些实施方案 中，本公开提供了一种治疗在服用
Figure BDA0003326079950000518
后具有严重或致命肝毒性 的受试者的方法，该方法包括向受试者施用本公开的阿比特龙前药和 阿比特龙前药配制品，其中所述施用降低肝毒性。
不希望受理论束缚，据信施用本公开的阿比特龙前药和阿比特龙 前药配制品通常引起减少但有效的阿比特龙暴露，因此对需要较低剂 量阿比特龙的受试者(例如，如上所述)有益。合适的给药方案、施用 途径包括本文所述的那些。
癸酸阿比特龙
本公开的一些实施方案具体涉及癸酸阿比特龙。如实施例部分中 更详细讨论的，药代动力学研究显示肌内注射癸酸阿比特龙配制品可 以在各种动物模型中在延长的时间段内提供治疗有效量的血浆阿比 特龙。在猴PK研究中，进一步显示单次肌内注射癸酸阿比特龙配制 品可以实现延长的CYP17A1抑制，使孕酮水平持续升高而皮质醇和 睾酮水平降低。此外，基于大鼠、犬类和猴的PK研究，基于异速缩 放进行了人类PK预测。如图16C所示，基于异速缩放，预测在每4 周一次，以约1000mg的每次剂量向人类施用肌内剂量的癸酸阿比特 龙后，预计Cmin在稳态下为5ng/mL。另外，如实施例部分和图14F 中详述的，出乎意料地发现，与相同剂量的在90％玉米油和10％苯甲 醇中的癸酸阿比特龙配制品相比，具有油和溶剂的某些组合的癸酸阿 比特龙配制品在肌内注射后可以在猴体内实现显著更高的阿比特龙 血浆浓度，两者的癸酸阿比特龙浓度基本上相同。因此，在稳态下达 到5ng/mL的预测Cmin所需的癸酸阿比特龙的给药量可以降低。可替 代地，稳态Cmin也可以增加到高于5ng/mL的预测水平。这些公开内 容证明，可以通过以低于每周一次的频率给药，诸如两周一次、一个 月一次或一个月以上一次，注射阿比特龙前药，诸如阿比特龙亲脂性 酯前药，更特别地癸酸阿比特龙，向受试者(例如，人类受试者)递送 治疗有效量的阿比特龙。通常，给药频率的范围可以从每周一次到每 几个月一次，诸如从每周一次到每八周一次，或从每周一次到每三个 月一次，诸如每月一次、每八周一次等。
在一些具体实施方案中，本公开提供了一种化合物，其是具有下 式的癸酸阿比特龙：
Figure BDA0003326079950000531
或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，癸酸阿比特龙可以 呈其碱性形式。在一些实施方案中，癸酸阿比特龙还可以呈其药学上 可接受的盐，诸如草酸盐、盐酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸 盐等。在一些实施方案中，癸酸阿比特龙的盐可用作合成中间体，用 于制备和纯化呈其碱性形式的癸酸阿比特龙。如本文所讨论的，癸酸 阿比特龙通常以其碱性形式存在于本文的阿比特龙前药配制品中。除 非特别提及呈其盐形式或在其它方面与上下文相矛盾，否则应将癸酸 阿比特龙理解为呈其碱性形式。
鉴于本公开，本领域技术人员可以容易地制备癸酸阿比特龙或其 药学上可接受的盐。本文描述了一些示例性合成方法。在一些实施方 案中，本公开提供了一种合成癸酸阿比特龙的方法，该方法包括使阿 比特龙与癸酸或其活化形式，诸如相应的酰氯、酸酐(例如，混合酸 酐)等反应。该反应通常可以在偶联剂诸如碳二亚胺的存在下进行。 如实施例部分所示，阿比特龙和癸酸的偶联可以在1-乙基-3-(3-二甲 基氨基丙基)碳二亚胺、碱(诸如三乙胺)和催化量的DMAP的存在下 进行。癸酸阿比特龙的盐可以通过使癸酸阿比特龙与合适的酸诸如草 酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、盐酸或磷酸，通常在有机溶剂诸如乙酸异 丙酯、乙酸乙酯等中反应来制备。
在一些实施方案中，癸酸阿比特龙可以固体形式存在，诸如结晶 形式、无定形形式或其组合。例如，在一些实施方案中，本公开提供 了结晶形式的癸酸阿比特龙。在一些实施方案中，结晶形式的特征在 于具有以下一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8或9个)峰值的X射线粉末衍射(XRPD)光谱：4.6、6.9、8.7、17.5、18.3、18.6、 19.1、19.6和20.8，2θ度数，±0.2°；差示扫描量热(DSC)图具有起始 温度为约69.0℃的吸热峰；或其组合。在一些实施方案中，结晶形式 的特征可以在于与图12A所示基本相同的XRPD光谱，例如，XRPD 光谱在对应于如图12A所示的值峰的各个衍射角(2θ度数，±0.2°)处 显示出峰值，不管它们的相对强度如何。在一些实施方案中，结晶形 式的特征可在于基本上与图12B所示相同的DSC光谱。
在一些实施方案中，本公开还提供了一种制备癸酸阿比特龙的结 晶形式的方法。在一些实施方案中，该方法可包括使癸酸阿比特龙在 合适的溶剂诸如丙酮和水中重结晶。在典型的方法中，可以在室温或 加热(诸如约40℃)条件下先将癸酸阿比特龙溶于第一溶剂，诸如丙酮 中以形成溶液；然后可以将溶液冷却以形成悬浮液；并且任选地，然 后可以在这之后用第二溶剂(通常是癸酸阿比特龙在其中具有低溶解 度的反溶剂)诸如水稀释悬浮液，并搅拌一段时间(诸如约12小时)以 形成结晶形式。本领域技术人员可以根据本公开内容调整溶剂的量、 浓度等。示例性程序也示于实施例6A中。
癸酸阿比特龙通常以高纯度形式制备，例如适于药物用途。在一 些实施方案中，本公开提供基本上纯的形式的癸酸阿比特龙，诸如按 重量、按HPLC面积或两者兼而有之，其纯度高于80％，优选高于 90％(例如，高于95％、高于97％、高于98％、高于99％、高于99.5％)。 在一些实施方案中，癸酸阿比特龙的特征可在于按重量和/或按HPLC 面积计的纯度为约95％、约97％、约99％、约99.5％、约99.9％或介 于指定值之间的任何范围。例如，在一些实施方案中，癸酸阿比特龙 的特征可在于按重量计的纯度为约95％、约97％、约99％、约99.5％、 约99.9％或介于指定值之间的任何范围。制备基本上纯的癸酸阿比特 龙的示例性程序示于实施例部分。适于测量癸酸阿比特龙的纯度的 HPLC方法也在实施例部分中有描述。基本上纯的癸酸阿比特龙可以 呈固体形式(例如，本文所述的结晶形式、无定形形式或其组合)或呈 溶液、悬浮液或另一种形式。为免生疑问，包含本文的基本上纯的癸酸阿比特龙和一种或多种其它成分的阿比特龙前药配制品应理解为 本文的基本上纯的癸酸阿比特龙与一种或多种其它成分的混合物，例 如，此类配制品可以通过将基本上纯的癸酸阿比特龙酯与所述一种或 多种其它成分诸如药学上可接受的油、溶剂等混合(例如，溶解、悬 浮或以其它方式形成混合物)直接或间接获得。
在一些具体实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，其包含 具有下式的癸酸阿比特龙：
Figure BDA0003326079950000551
或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。癸酸阿比特龙通 常呈其碱性形式存在于药物组合物中，并且除非上下文明显相反，否 则应如此理解。在一些实施方案中，癸酸阿比特龙也可以呈本文所述 的基本上纯的形式。例如，可以通过将基本上纯的癸酸阿比特龙与药 学上可接受的载体和任选的其它成分混合来制备药物组合物。在一些 具体实施方案中，基本上纯的癸酸阿比特龙呈本文所述的结晶形式， 并且药物组合物可以通过将结晶形式与药学上可接受的载体和任选 的其它成分混合(例如，溶解、悬浮或以其它方式形成混合物)来制备。
通常，将药物组合物配制用于肠胃外施用。例如，在一些实施方 案中，药物组合物可以配制用于肌内注射、皮内注射或皮下注射。
药物组合物通常是非水性配制品，例如油基配制品，并且包括非 水性的药学上可接受的载体(例如，本文所述)。例如，在一些实施方 案中，药学上可接受的载体包括药学上可接受的油，诸如药学上可接 受的注射用油，包括植物来源的油或合成的脂肪酸甘油单酯或甘油二 酯。在一些实施方案中，药学上可接受的油可以是天然油、合成油或 半合成油，例如分馏椰子油和中链甘油三酯，诸如以商标Miglyol销 售的那些。在一些实施方案中，药学上可接受的载体包括衍生自脂肪 酸的甘油三酯。在一些实施方案中，药学上可接受的载体包括衍生自 长链和/或中链脂肪酸，可以独立地是多不饱和、单不饱和或饱和的 甘油三酯。如本领域技术人员所理解的，中链脂肪酸通常包括6-12 个碳，诸如己酸、辛酸、癸酸、月桂酸等；短链脂肪酸通常少于6个 碳；而长链脂肪酸通常包含13-21个碳原子。在一些实施方案中，药 学上可接受的载体包括药学上可接受的油，其可以选自植物油、蓖麻 油、玉米油、芝麻油、棉籽油、花生油(花生油)、罂粟籽油、茶籽油 和大豆油。在一些具体实施方案中，药学上可接受的载体可以包括玉 米油，其包括甘油三酯，其中脂肪酸组成成分主要是亚油酸、油酸、 棕榈酸和硬脂酸。
在一些实施方案中，除了药学上可接受的油，所述药学上可接受 的载体还可以包括药学上可接受的溶剂(或共溶剂，如果将油作为溶 剂计数)，诸如醇、酯、酸、等。在一些实施方案中，药学上可接受 的溶剂可包括苯甲醇、苯甲酸苄酯、乙醇、甘油、聚乙二醇、聚山梨醇酯80、乙酸和/或乙酸乙酯。在一些实施方案中，药学上可接受的 溶剂可以是苯甲醇和/或苯甲酸苄酯。在一些实施方案中，药学上可 接受的溶剂可以是苯甲醇。在一些实施方案中，药学上可接受的溶剂 可以是苯甲醇和苯甲酸苄酯的组合。如本文所讨论的，苯甲醇和苯甲 酸苄酯的组合可以显著提高癸酸阿比特龙在药学上可接受的油中的 溶解度。
在一些具体实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，其包含 癸酸阿比特龙、药学上可接受的油(例如，本文所述的)、苯甲醇和苯 甲酸苄酯。在一些实施方案中，药学上可接受的油是玉米油。在一些 实施方案中，苯甲醇以约5-10体积％的量存在，苯甲酸苄酯以约10-20 体积％的量存在，并且玉米油以约70-85体积％的量存在，其中苯甲 醇、苯甲酸苄酯和玉米油的组合体积为100％。
药物组合物通常包括浓度为约25mg/ml至约500mg/ml的癸酸 阿比特龙。在一些实施方案中，癸酸阿比特龙可以以约50mg/ml、约 100mg/ml、约150mg/ml、约200mg/ml、约250mg/ml、约300mg/ml、 约350mg/ml、约400mg/ml、约500mg/ml或所述值之间的任何范围的浓度存在。在一些实施方案中，癸酸阿比特龙可以以约100mg/ml 至约300mg/ml，诸如约150mg/ml至约250mg/ml、约200mg/ml至 约300mg/ml等的浓度存在。
药物组合物中的癸酸阿比特龙通常以治疗有效量包括在内用于 治疗本文所述的疾病或病症，诸如前列腺癌。在一些实施方案中，癸 酸阿比特龙可以存在于药物组合物中，其量足以在单次施用于患有性 激素依赖性良性或恶性病症、由雄激素过多引起的综合征和/或由糖 皮质激素过多诸如高皮质醇血症引起的综合征的受试者之后提供治 疗有效的阿比特龙血浆浓度，持续至少一周，例如至少两周、至少四 周及最多六周或八周或更长时间。在一些实施方案中，癸酸阿比特龙 可以存在于药物组合物中，其量足以在单次施用于患有性激素依赖性 良性或恶性病症、由雄激素过多引起的综合征和/或由糖皮质激素过多诸如高皮质醇血症引起的综合征的受试者之后提供约1ng/ml或更 高，诸如约2ng/ml或更高、约4ng/ml或更高、约5ng/ml或更高、 约8ng/ml或更高等的治疗有效的阿比特龙血浆浓度，持续至少一周， 例如至少两周、至少四周及最多六周或八周或更长时间。在一些实施方案中，癸酸阿比特龙可以存在于药物组合物中，其量足以在单次施 用于患有性激素依赖性良性或恶性病症、由雄激素过多引起的综合征 和/或由糖皮质激素过多诸如高皮质醇血症引起的综合征的受试者之 后提供约0.5ng/ml或更高的治疗有效的阿比特龙血浆浓度，持续至 少四周，例如至少六周及最多八周或更长时间。
在一些具体实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，例如单 位剂型，其包含治疗有效量的具有下式的癸酸阿比特龙：
Figure BDA0003326079950000581
药学上可接受的油和药 学上可接受的溶剂，其中癸酸阿比特龙呈其碱性形式，其以下述浓度 存在：约25mg/ml至约500mg/ml，诸如约50mg/ml、约100mg/ml、 约150mg/ml、约200mg/ml、约250mg/ml、约300mg/ml、约350 mg/ml、约400mg/ml、约500mg/ml，或所述值之间的任何范围，其 中所述药物组合物，例如单位剂型，配制用于肠胃外注射，诸如肌内 注射、皮内注射或皮下注射，其中所述药物组合物，例如单位剂型， 包含癸酸阿比特龙，其量为约50mg至约2,000mg，诸如约100mg、 约350mg、约500mg、约1000mg、约1500mg、约2000mg，或所 述值之间的任何范围。在一些实施方案中，所述药物组合物可以呈单 位剂型。通常，根据给药量，可以向有此需要的受试者施用一种或多 种(例如，1种)单位剂型。药物组合物(例如，单位剂型)中的药学上可 接受的油可以是本文所述的任何油。例如，在一些实施方案中，药学 上可接受的油的药学上可接受的注射用油，包括植物来源的油或合成 的脂肪酸甘油单酯或甘油二酯。在一些实施方案中，药学上可接受的 油可以是天然油、合成油或半合成油，例如分馏椰子油和中链甘油三酯，诸如以商标Miglyol销售的那些。在一些实施方案中，药学上可 接受的油可以包括衍生自脂肪酸的甘油三酯。在一些实施方案中，药 学上可接受的油可以包括衍生自长链和/或中链脂肪酸，可以独立地 是多不饱和、单不饱和或饱和的甘油三酯。在一些实施方案中，药学 上可接受的油可以选自植物油、蓖麻油、玉米油、芝麻油、棉籽油、 花生油(花生油)、罂粟籽油、茶籽油和大豆油。在一些具体实施方案 中，药学上可接受的油可以包括玉米油，其包括甘油三酯，其中脂肪 酸组成成分主要是亚油酸、油酸、棕榈酸和硬脂酸。药物组合物(例 如，单位剂型)中的药学上可接受的溶剂还包括本文所述的任何溶剂。 在一些实施方案中，药学上可接受的溶剂(或共溶剂，如果将油作为 溶剂计数)，诸如醇、酯、酸、等。在一些实施方案中，药学上可接 受的溶剂可包括苯甲醇、苯甲酸苄酯、乙醇、甘油、聚乙二醇、聚山 梨醇酯80、乙酸和/或乙酸乙酯。在一些实施方案中，药学上可接受 的溶剂可以是苯甲醇和/或苯甲酸苄酯。在一些实施方案中，药物组 合物，例如单位剂型，包含癸酸阿比特龙、药学上可接受的油(例如， 本文所述)、苯甲醇和苯甲酸苄酯。在一些实施方案中，药学上可接 受的油是玉米油。在一些实施方案中，苯甲醇以约5-10体积％的量 存在，苯甲酸苄酯以约10-20体积％的量存在，并且玉米油以约70-85 体积％的量存在，其中苯甲醇、苯甲酸苄酯和玉米油的组合体积为 100％。
在一些实施方案中，本公开提供了如表C所示的示例性癸酸阿比 特龙配制品。表中的所有数值都应理解为前面有术语“约”。癸酸阿比 特龙的浓度是指每ml最终配制品中阿比特龙的量(mg)，最终配制品 可以是溶液或悬浮液。表中油(主要溶剂)和共溶剂(苯甲醇和/或苯甲 酸苄酯)的量表示为溶剂的体积百分比，溶剂包括油和共溶剂两者。 合适的油包括本文所述的任何药学上可接受的油，诸如玉米油。任选 的附加成分未在表C中示出。本文的实施例3F-3H显示了制备表C 的代表性癸酸阿比特龙配制品的程序。
表C.示例性癸酸阿比特龙配制品
Figure BDA0003326079950000591
本领域技术人员可以根据本文公开的方法制备本文的药物组合 物或单位剂型。在一些实施方案中，本公开提供了一种制备适于肠胃 外施用给患有性激素依赖性良性或恶性病症、由于雄激素过多引起的 综合征和/或由于糖皮质激素过多诸如如高皮质醇血症引起的综合征 的受试者的癸酸阿比特龙配制品的方法。在一些实施方案中，该方法 包括将具有下式的癸酸阿比特龙：
Figure BDA0003326079950000601
混合(诸如溶解或悬浮) 在药学上可接受的载体中形成混合物(诸如溶液或悬浮液)。在一些实 施方案中，该方法进一步包括对混合物(例如，溶液或悬浮液)进行灭 菌。在一些实施方案中，溶解或悬浮可包括将本文所述的癸酸阿比特 龙的结晶形式混合(例如，溶解或悬浮)在药学上可接受的载体中。在一些实施方案中，混合(诸如溶解或悬浮)可包括将本文所述的基本上 纯的癸酸阿比特龙混合(例如，溶解或悬浮)在药学上可接受的载体中。 合适的药学上可接受的载体和量、癸酸阿比特龙的量、癸酸阿比特龙 的浓度，包括本文所述的那些中的任何一种。例如，在一些实施方案 中，所述药学上可接受的载体包括药学上可接受的油和药学上可接受 的溶剂，其中所述药学上可接受的油包括植物油、蓖麻油、玉米油、 芝麻油、棉籽油、花生油、罂粟籽油、茶籽油或大豆油，所述药学上 可接受的溶剂包括苯甲醇和/或苯甲酸苄酯，并且其中所述癸酸阿比 特龙以约50mg/mL至约300mg/mL，诸如约100mg/mL至约300 mg/mL的浓度存在。
在一些具体实施方案中，本公开还提供了一种治疗性激素依赖性 良性或恶性病症、由雄激素过多引起的综合征和/或由糖皮质激素过 多诸如高皮质醇血症引起的综合征的方法，该方法包括向有此需要的 受试者施用治疗有效量的包含本文所述的癸酸阿比特龙的药物组合 物(例如，本文所述的单位剂型)。施用不限于任何特定途径。然而， 癸酸阿比特龙通常肠胃外施用，例如，经由肌内注射、皮内注射或皮 下注射。在一些实施方案中，施用是通过肌内注射。与乙酸阿比特龙 的口服施用不同，包含本文所述的癸酸阿比特龙的药物组合物(例如， 本文所述的单位剂型)可以在进食或未进食的情况下向有此需要的受试者施用。
可以用所述方法治疗的性激素依赖性良性或恶性病症包括本文 所述的那些中的任一种。在一些实施方案中，性激素依赖性良性或恶 性病症可以选自雄激素依赖性病症和雌激素依赖性病症，诸如雄激素 依赖性或雌激素依赖性癌症。在一些实施方案中，性激素依赖性良性 或恶性病症可选自前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝细胞癌和 肺癌等。在一些实施方案中，性激素依赖性良性或恶性疾病可以是前 列腺癌或乳腺癌。在一些实施方案中，性激素依赖性良性或恶性病症 是去势抵抗性前列腺癌或去势敏感性前列腺癌。在一些实施方案中， 性激素依赖性良性或恶性病症可以是转移性去势抵抗性前列腺癌或 转移性去势敏感性前列腺癌。可以用所述方法治疗的由雄激素过多引 起的综合征和/或由糖皮质激素过多诸如高皮质醇血症引起的综合征 包括本文所述的那些中的任何一种。在一些实施方案中，本文的方法 可以是用于治疗受试者中由雄激素过多引起的非肿瘤综合征的方法， 所述非肿瘤综合征诸如子宫内膜异位、多囊卵巢综合征、先天性肾上 腺增生(例如，经典或非经典先天性肾上腺增生)、性早熟、多毛症等。 在一些实施方案中，本文的方法可以是用于治疗由糖皮质激素(例如， 皮质醇)过多引起的非肿瘤综合征，诸如库欣氏综合征或库欣氏病的 方法。
本文的方法可以连同针对相应疾病或病症的一种或多种附加疗 法一起使用。例如，该方法可以包括通过相同施用途径或不同施用途 径同时或依序地向受试者施用一种或多种其它药物或药剂(例如，乳 本文所述的，诸如另一种癌症化疗药物、激素替代药物或激素消融药 物)。在一些实施方案中，受试者也可以用促性腺激素释放激素类似 物和/双侧睾丸切除术治疗。
如本文所讨论的，阿比特龙是一种17α-羟化酶/C17，20-裂解酶 (CYP17)抑制剂，可导致雄激素(诸如睾酮)的生物合成减少、糖皮质 激素(诸如皮质醇)减少和盐皮质激素过多(例如，黄体酮增加)。还已 经注意到肾上腺功能不全与阿比特龙治疗，诸如
Figure BDA0003326079950000611
湘关。经证 实肌内施用本文的包含癸酸阿比特龙的药物组合物会提供有效的阿 比特龙血浆水平并长时间抑制体内CYP17A1，同时黄体酮水平增加 而皮质醇水平降低。
在一些实施方案中，本文的方法(例如，治疗前列腺癌，或治疗 经典或非经典型先天性肾上腺增生)可以包括向受试者施用一种药 剂，该药剂抵消与如本文所述的癸酸阿比特龙的施用相关的糖皮质激 素的减少。在一些实施方案中，该方法可以包括向有需要的受试者施 用有效治疗一种或多种与肾上腺功能不全相关的症状，诸如急性应 激、疲劳等的药剂。在一些具体实施方案中，该方法可以包括向受试 者施用类固醇，诸如皮质类固醇。在一些实施方案中，该方法可以包 括向受试者施用糖皮质激素。在一些具体实施方案中，该方法还包括 向受试者施用泼尼松、泼尼松龙和/或甲基泼尼松龙。在一些实施方 案中，该方法还包括向受试者施用有效治疗皮质醇缺乏症的药剂，例 如氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙和/或地塞米松。 在任何此类实施方案中，可以经由相同或不同的施用途径，同时或以 任何顺序依序地向受试者施用所述药剂。
在一些实施方案中，本文的方法的特征可在于每周一次或甚至更 低频率的施用频率。通常，给药频率的范围可以从每周一次到每几个 月一次，诸如从每周一次到每三个月一次，或从每周一次到每八周一 次，诸如每月一次。在一些实施方案中，该方法包括每周一次、每两 周一次、每三周一次、每月一次或一个月以上一次向受试者施用包含 癸酸阿比特龙的药物组合物(例如，本文所述的单位剂型)。在一些实 施方案中，该方法包括每两周一次、每月一次或一个月以上一次向受 试者施用包含癸酸阿比特龙的药物组合物(例如，本文所述的单位剂 型)。在一些实施方案中，每个剂量的给药量为约50mg至约2000 mg(例如，约100mg、约350mg、约500mg、约1000mg、约1500mg， 或所述值之间的任何范围)的癸酸阿比特龙。在一些实施方案中，每 个剂量的癸酸阿比特龙的给药量为约0.5mg/kg至约100mg/kg(例 如，约0.5mg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约20mg/kg、 约30mg/kg、约50mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg或所述数值之 间的任何范围)受试者体重。在一些实施方案中，施用是经由肌内注 射。在一些实施方案中，所述施用提供了至少一周，例如至少两周， 诸如至少三周、至少四周和最多六周或八周或更长时间段的治疗有效 的阿比特龙血浆浓度。在一些实施方案中，所述施用提供高于1.0 ng/ml的阿比特龙血浆浓度(例如，介于约1ng/ml至约8ng/ml之间， 或约2ng/ml或更高，约4ng/ml或更高，约5ng/ml或更高，或约8 ng/ml或更高)，持续至少一周，例如至少两周，诸如至少3周、至少 4周和最多6周或8周或更长时间段。在一些实施方案中，所述施用 提供高于1.0ng/ml的阿比特龙的稳态Cmin(例如，介于约1ng/ml至约 8ng/ml，约2ng/ml或更高，约4ng/ml或更高，约5ng/ml或更高， 或约8ng/ml或更高、)。在一些实施方案中，所述施用提供的阿比特龙 的单剂量或稳态Cmax介于约10ng/ml至约400ng/ml，诸如约10 ng/ml、约15ng/ml、约20ng/ml、约30ng/ml、约50ng/ml、约60ng/ml、 约100ng/ml、约150ng/ml、约160ng/ml或列举的介于所述值之间 的任何范围，例如，约10-30ng/ml、约20-60ng/ml、约15-160ng/ml 或约50-100ng/ml。在一些实施方案中，可将癸酸阿比特龙配制品作 为阿比特龙的唯一来源施用于有此需要的受试者。然而，在一些实施方案中，也可以将癸酸阿比特龙配制品作为另一种阿比特龙疗法的补 充剂施用于有此需要的受试者。
在一些具体实例中，本公开提供了一种治疗前列腺癌的方法，该 方法包括经由肌内注射、皮内注射或皮下注射，每周一次或一周以上 一次，诸如每月一次或一个月以上一次向有此需要的受试者施用癸酸 阿比特龙，每个剂量为约50mg至约2000mg(例如，约100mg、约 350mg、约500mg、约1000mg、约1500mg或介于所述值之间的任 何范围)的癸酸阿比特龙。在一些实施方案中，癸酸阿比特龙经由肌 内注射施用。在一些实施方案中，前列腺癌是去势抵抗性前列腺癌或 去势敏感性前列腺癌。在一些实施方案中，前列腺癌是转移性去势抵 抗性前列腺癌或转移性去势敏感性前列腺癌。
在一些具体实例中，本公开提供了一种治疗前列腺癌的方法，该 方法包括经由肌内注射、皮内注射或皮下注射向有此需要的受试者施 用包含本文所述的癸酸阿比特龙的药物组合物(例如，本文所述的单 位剂型)，一周一次或一周以上一次，诸如一个月一次或一个月以上 一次，每个剂量为约50mg至约2000mg(例如，约100mg、约350mg、 约500mg、约1000mg、约1500mg或介于所述值之间的任何范围) 的癸酸阿比特龙或癸酸阿比特龙的每个剂量为约0.5mg/kg至约100 mg/kg(例如，约0.5mg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、 约20mg/kg、约30mg/kg、约50mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg 或介于所述值之间的任何范围)的受试者体重。在一些实施方案中， 所述药物组合物经由肌内注射进行施用。在一些实施方案中，前列腺 癌是去势抵抗性前列腺癌或去势敏感性前列腺癌。在一些实施方案 中，前列腺癌是转移性去势抵抗性前列腺癌或转移性去势敏感性前列 腺癌。
在一些具体实例中，本公开提供了一种治疗前列腺癌的方法，该 方法包括经由肌内注射、皮内注射或皮下注射向有此需要的受试者施 用本文所述的单位剂型，一周一次或一周以上一次，诸如一个月一次 或一个月以上一次，每个剂量为约50mg至约2000mg(例如，约100 mg、约350mg、约500mg、约1000mg、约1500mg或介于所述值 之间的任何范围)的癸酸阿比特龙或癸酸阿比特龙的每个剂量为约 0.5mg/kg至约100mg/kg(例如，约0.5mg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、 约10mg/kg、约20mg/kg、约30mg/kg、约50mg/kg、约90mg/kg、 约100mg/kg或介于所述值之间的任何范围)的受试者体重。在一些实 施方案中，所述单位剂型经由肌内注射施用。在一些实施方案中，前 列腺癌是去势抵抗性前列腺癌或去势敏感性前列腺癌。在一些实施方 案中，前列腺癌是转移性去势抵抗性前列腺癌或转移性去势敏感性前列腺癌。
在一些具体实施方案中，本公开还提供了一种向有此需要的受试 者递送阿比特龙的方法，该方法包括经由肌内注射、皮内注射或皮下 注射向受试者施用包含本文所述的癸酸阿比特龙的药物组合物(例 如，本文所述的单位剂型)，一周一次或一周以上一次，诸如一个月 一次或一个月以上一次，每个剂量为约50mg至约2000mg(例如，约 100mg、约350mg、约500mg、约1000mg、约1500mg或介于所 述值之间的任何范围)的癸酸阿比特龙或癸酸阿比特龙的每个剂量为 约0.5mg/kg至约100mg/kg(例如，约0.5mg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约20mg/kg、约30mg/kg、约50mg/kg、约90 mg/kg、约100mg/kg或介于所述值之间的任何范围)的受试者体重。 在一些实施方案中，所述药物组合物经由肌内注射进行施用。在一些 实施方案中，受试者患有激素依赖性良性或恶性病症、由雄激素过多 引起的综合征和/或由糖皮质激素过多(诸如，例如本文所述的高皮质 醇血症)引起的综合征。
在一些具体实施方案中，本公开还提供了一种抑制有此需要的受 试者中的CYP17A1活性的方法，该方法包括经由肌内注射、皮内注 射或皮下注射向受试者施用包含本文所述的癸酸阿比特龙的药物组 合物(例如，本文所述的单位剂型)，一周一次或一周以上一次，诸如 一个月一次或一个月以上一次，每个剂量为约50mg至约2000mg(例 如，约100mg、约350mg、约500mg、约1000mg、约1500mg或 介于所述值之间的任何范围)的癸酸阿比特龙或癸酸阿比特龙的每个 剂量为约0.5mg/kg至约100mg/kg(例如，约0.5mg/kg、约1mg/kg、 约5mg/kg、约10mg/kg、约20mg/kg、约30mg/kg、约50mg/kg、 约90mg/kg、约100mg/kg或介于所述值之间的任何范围)的受试者 体重。在一些实施方案中，所述药物组合物经由肌内注射进行施用。 在一些实施方案中，受试者患有性激素依赖性良性或恶性病症，例如，如本文所述。在一些实施方案中，受试者患有由雄激素过多引起的综 合征和/或由糖皮质激素过多(诸如本文所述的高皮质醇血症)引起的 综合征。
在一些具体实施方案中，本公开还提供了一种降低有此需要的受 试者中的糖皮质激素(例如，皮质醇)的水平的方法，该方法包括经由 肌内注射、皮内注射或皮下注射向受试者施用包含本文所述的癸酸阿 比特龙的药物组合物(例如，本文所述的单位剂型)，一周一次或一周 以上一次，诸如一个月一次或一个月以上一次，每个剂量为约50mg 至约2000mg(例如，约100mg、约350mg、约500mg、约1000mg、 约1500mg或介于所述值之间的任何范围)的癸酸阿比特龙或癸酸阿 比特龙的每个剂量为约0.5mg/kg至约100mg/kg(例如，约0.5 mg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约20mg/kg、约30mg/kg、 约50mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg或介于所述值之间的任何范 围)的受试者体重。在一些实施方案中，所述药物组合物经由肌内注 射进行施用。在一些实施方案中，受试者患有如本文所述的高皮质醇血症，诸如库欣氏综合征或库欣氏病。
在一些具体实施方案中，本公开还提供了一种降低有此需要的受 试者中的雄激素(例如，睾酮和/或二氢睾酮)和/或雌激素的水平的方 法，该方法包括经由肌内注射、皮内注射或皮下注射向受试者施用包 含本文所述的癸酸阿比特龙的药物组合物(例如，本文所述的单位剂 型、)，一周一次或一周以上一次，诸如一个月一次或一个月以上一次， 每个剂量为约50mg至约2000mg(例如，约100mg、约350mg、 约500mg、约1000mg、约1500mg或介于所述值之间的任何范围) 的癸酸阿比特龙或癸酸阿比特龙的每个剂量为约0.5mg/kg至约100 mg/kg(例如，约0.5mg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、 约20mg/kg、约30mg/kg、约50mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg 或介于所述值之间的任何范围)的受试者体重。在一些实施方案中， 所述药物组合物经由肌内注射进行施用。在一些实施方案中，受试者 患有由雄激素过多引起的综合征，诸如先天性肾上腺增生(例如，经 典和非经典先天性肾上腺增生)、子宫内膜异位、多囊卵巢综合征、 性早熟、多毛症等。在一些实施方案中，受试者患有雄激素和/或雌 激素相关癌症，诸如前列腺癌或乳腺癌。
其它阿比特龙前药
虽然本公开更详细地描述了关于癸酸阿比特龙的实施方案，但本 领域技术人员将理解，鉴于本文的描述，类似的实施方案也适用于本 公开的其它阿比特龙前药。例如，与癸酸阿比特龙一样，药代动力学 研究表明，肌内注射异羊油酸阿比特龙配制品也可以在较长时间内提 供治疗有效量的血浆阿比特龙。因此，本文特别针对癸酸阿比特龙配 制品和治疗方法描述的实施方案也可类似地适用于异羊油酸阿比特 龙，其中癸酸阿比特龙用异羊油酸阿比特龙替代。
例如，在一些具体实施方案中，本公开还提供了一种治疗性激素 依赖性良性或恶性病症、由雄激素过多引起的综合征和/或由糖皮质 激素过多诸如高皮质醇血症引起的综合征的方法，该方法包括向有此 需要的受试者施用治疗有效量的包含本文所述的异羊油酸阿比特龙 的药物组合物(例如，本文所述的单位剂型)。在一些实施方案中，可 以将包含本文所述的异羊油酸阿比特龙的药物组合物(例如，本文所 述的单位剂型)在进食或未进食的情况下施用于有此需要的受试者。 合适的性激素依赖性良性或恶性病症、由雄激素过多引起的综合征、 由糖皮质激素过多(诸如高皮质醇血症)引起的综合征、给药方案、联 合疗法等包括本文所述的那些，例如与癸酸阿比特龙有关的那些。
在一些具体实例中，本公开提供了一种治疗前列腺癌的方法，该 方法包括经由肌内注射、皮内注射或皮下注射向有此需要的受试者施 用包含本文所述的异羊油酸阿比特龙的药物组合物，一周一次或一周 以上一次，诸如一个月一次或一个月以上一次，每个剂量为约50mg 至约2000mg(例如，约100mg、约350mg、约500mg、约1000mg、 约1500mg或介于所述值之间的任何范围)的异羊油酸阿比特龙或异 羊油酸阿比特龙的每个剂量为约0.5mg/kg至约100mg/kg(例如，约 0.5mg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约20mg/kg、约30mg/kg、约50mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg或介于所述值之 间的任何范围)的受试者体重。在一些实施方案中，所述药物组合物 经由肌内注射进行施用。在一些实施方案中，前列腺癌是去势抵抗性 前列腺癌或去势敏感性前列腺癌。在一些实施方案中，前列腺癌是转移性去势抵抗性前列腺癌或转移性去势敏感性前列腺癌。
在一些具体实例中，本公开提供了一种治疗前列腺癌的方法，该 方法包括经由肌内注射、皮内注射或皮下注射向有此需要的受试者施 用包含本文所述的异羊油酸阿比特龙的单位剂型，一周一次或一周以 上一次，诸如一个月一次或一个月以上一次，每个剂量为约50mg至 约2000mg(例如，约100mg、约350mg、约500mg、约1000mg、 约1500mg或介于所述值之间的任何范围)的异羊油酸阿比特龙或异 羊油酸阿比特龙的每个剂量为约0.5mg/kg至约100mg/kg(例如，约 0.5mg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约20mg/kg、约 30mg/kg、约50mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg或介于所述值之 间的任何范围)的受试者体重。在一些实施方案中，所述单位剂型经 由肌内注射施用。在一些实施方案中，前列腺癌是去势抵抗性前列腺 癌或去势敏感性前列腺癌。在一些实施方案中，前列腺癌是转移性去 势抵抗性前列腺癌或转移性去势敏感性前列腺癌。
在一些具体实施方案中，本公开还提供了一种向有此需要的受试 者递送阿比特龙的方法，该方法包括经由肌内注射、皮内注射或皮下 注射向受试者施用包含本文所述的异羊油酸阿比特龙的药物组合物 (例如，本文所述的单位剂型)，一周一次或一周以上一次，诸如一个 月一次或一个月以上一次，每个剂量为约50mg至约2000mg(例如， 约100mg、约350mg、约500mg、约1000mg、约1500mg或介于 所述值之间的任何范围)的异羊油酸阿比特龙或异羊油酸阿比特龙的 每个剂量为约0.5mg/kg至约100mg/kg(例如，约0.5mg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约20mg/kg、约30mg/kg、约50 mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg或介于所述值之间的任何范围)的 受试者体重。在一些实施方案中，所述药物组合物经由肌内注射进行 施用。在一些实施方案中，受试者患有激素依赖性良性或恶性病症、 由雄激素过多引起的综合征和/或由糖皮质激素过多(诸如，例如本文 所述的高皮质醇血症)引起的综合征。
在一些具体实施方案中，本公开还提供了一种抑制有此需要的受 试者中的CYP17A1活性的方法，该方法包括经由肌内注射、皮内注 射或皮下注射向受试者施用包含本文所述的异羊油酸阿比特龙的药 物组合物(例如，本文所述的单位剂型、)，一周一次或一周以上一次， 诸如一个月一次或一个月以上一次，每个剂量为约50mg至约2000 mg(例如，约100mg、约350mg、约500mg、约1000mg、约1500mg 或介于所述值之间的任何范围)的异羊油酸阿比特龙或异羊油酸阿比 特龙的每个剂量为约0.5mg/kg至约100mg/kg(例如，约0.5mg/kg、 约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约20mg/kg、约30mg/kg、 约50mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg或介于所述值之间的任何范 围)的受试者体重。在一些实施方案中，所述药物组合物经由肌内注 射进行施用。在一些实施方案中，受试者患有性激素依赖性良性或恶性病症，例如，如本文所述。在一些实施方案中，受试者患有由雄激 素过多引起的综合征和/或由糖皮质激素过多(诸如，例如本文所述的 高皮质醇血症)引起的综合征。
在一些具体实施方案中，本公开还提供了一种降低有此需要的受 试者中的糖皮质激素(例如，皮质醇)的水平的方法，该方法包括经由 肌内注射、皮内注射或皮下注射向受试者施用包含本文所述的异羊油 酸阿比特龙的药物组合物(例如，本文所述的单位剂型)，一周一次或 一周以上一次，诸如一个月一次或一个月以上一次，每个剂量为约 50mg至约2000mg(例如，约100mg、约350mg、约500mg、约1000 mg、约1500mg或介于所述值之间的任何范围)的异羊油酸阿比特龙 或异羊油酸阿比特龙的每个剂量为约0.5mg/kg至约100mg/kg(例 如，约0.5mg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约20mg/kg、 约30mg/kg、约50mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg或介于所述值 之间的任何范围)的受试者体重。在一些实施方案中，所述药物组合 物经由肌内注射进行施用。在一些实施方案中，受试者患有如本文所 述的高皮质醇血症，诸如库欣氏综合征或库欣氏病。
在一些具体实施方案中，本公开还提供了一种降低有此需要的受 试者中的雄激素(例如，睾酮和/或二氢睾酮)和/或雌激素的水平的方 法，该方法包括经由肌内注射、皮内注射或皮下注射向受试者施用包 含本文所述的异羊油酸阿比特龙的药物组合物(例如，本文所述的单 位剂型)，一周一次或一周以上一次，诸如一个月一次或一个月以上 一次，每个剂量为约50mg至约2000mg(例如，约100mg、约350mg、 约500mg、约1000mg、约1500mg或介于所述值之间的任何范围) 的异羊油酸阿比特龙或异羊油酸阿比特龙的每个剂量为约0.5mg/kg 至约100mg/kg(例如，约0.5mg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10 mg/kg、约20mg/kg、约30mg/kg、约50mg/kg、约90mg/kg、约100 mg/kg或介于所述值之间的任何范围)的受试者体重。在一些实施方案 中，所述药物组合物经由肌内注射进行施用。在一些实施方案中，受试者患有由雄激素过多引起的综合征，诸如先天性肾上腺增生(例如， 经典和非经典先天性肾上腺增生)、子宫内膜异位、多囊卵巢综合征、 性早熟、多毛症等。在一些实施方案中，受试者患有雄激素和/或雌 激素相关癌症，诸如前列腺癌或乳腺癌。
非限制性的示例性实施方案
在一些实施方案中，本公开还提供如下所示的非限制性的示例性 实施方案1-66：
实施方案1.一种适合对患有激素依赖性良性或恶性疾病的受试 者进行肠胃外施用的阿比特龙配制品，其包含：
(a)阿比特龙的一种或多种亲脂性酯类形式，和
(b)一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，
其中在向所述受试者进行所述施用后，所述阿比特龙前药配制品 达到阿比特龙的治疗血浆浓度。
实施方案2.如实施方案1所述的阿比特龙前药配制品，其中所 述阿比特龙的治疗血浆浓度为至少1.0ng/ml。
实施方案3.如实施方案1所述的阿比特龙前药配制品，其中所 述阿比特龙的治疗血浆浓度为至少8ng/ml。
实施方案4.如实施方案1所述的阿比特龙前药配制品，其中所 述阿比特龙的治疗血浆浓度持续至少两周。
实施方案5.如实施方案1所述的阿比特龙前药配制品，其中所 述肠胃外施用选自肌内注射、皮内注射和皮下注射。
实施方案6.如实施方案1所述的阿比特龙前药配制品，其中所 述亲脂性酯类形式选自乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、缬草酸酯、羊油酸 酯、庚酸酯、环戊丙酸酯、异羊油酸酯、丁环甲酸酯、环己烷羧酸酯、 丙酸苯酯、癸酸酯和十一酸酯。
实施方案7.如实施方案1所述的阿比特龙前药配制品，其中所 述激素依赖性良性或恶性病症选自雄激素依赖性病症和雌激素依赖 性病症。
实施方案8.如实施方案1所述的阿比特龙前药配制品，其中所 述激素依赖性良性或恶性病症选自前列腺癌和乳腺癌。
实施方案9.如实施方案8所述的阿比特龙前药配制品，其中所 述前列腺癌选自去势抵抗性前列腺癌和去势敏感性前列腺癌。
实施方案10.一种治疗激素依赖性良性或恶性病症的方法，其包 括向需要此类治疗的受试者肠胃外施用有效剂量的至少一种阿比特 龙前药配制品，所述配制品包含：
(a)阿比特龙的一种或多种亲脂性酯类形式，和
(b)一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，
其中在所述施用后，所述至少一种阿比特龙前药配制品达到阿比 特龙的治疗血浆浓度。
实施方案11.如实施方案10所述的方法，其中所述阿比特龙的 治疗血浆浓度为至少1.0ng/ml。
实施方案12.如实施方案10所述的方法，其中所述阿比特龙的 治疗血浆浓度为至少8.0ng/ml。
实施方案13.如实施方案10所述的方法，其中所述阿比特龙的 治疗血浆浓度持续至少两周。
实施方案14.如实施方案10所述的方法，其中所述肠胃外施用 选自肌内注射、皮内注射和皮下注射。
实施方案15.如实施方案10所述的方法，其中所述亲脂性酯类 形式选自乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、缬草酸酯、羊油酸酯、庚酸酯、 环戊丙酸酯、异羊油酸酯、丁环甲酸酯、环己烷羧酸酯、丙酸苯酯、 癸酸酯和十一酸酯。
实施方案16.如实施方案10所述的方法，其中所述激素依赖性 良性或恶性病症选自雄激素依赖性病症和雌激素依赖性病症。
实施方案17.如实施方案10所述的方法，其中所述激素依赖性 良性或恶性病症选自前列腺癌和乳腺癌。
实施方案18.如实施方案17所述的方法，其中所述前列腺癌选 自去势抵抗性前列腺癌和去势敏感性前列腺癌。
实施方案19.如实施方案10所述的方法，其中所述方法还包括 每月一次施用所述至少一种阿比特龙前药配制品。
实施方案20.如实施方案10所述的方法，其中所述至少一种阿 比特龙前药配制品以分剂量施用。
实施方案21.如实施方案10所述的方法，其中所述至少一种阿 比特龙前药配制品与至少一种其它药物或药剂同时施用。
实施方案22.如实施方案10所述的方法，其中所述至少一种阿 比特龙前药配制品在至少一种其它药物或药剂之前施用。
实施方案23.如实施方案10所述的方法，其中所述至少一种阿 比特龙前药配制品在至少一种其它药物或药剂之后施用。
实施方案24.一种用于治疗实施方案10的激素依赖性良性或恶 性病症的试剂盒，其包含至少一种阿比特龙前药配制品。
实施方案25.一种制备适合对患有激素依赖性良性或恶性病症 的受试者进行肠胃外施用的癸酸阿比特龙配制品的方法，其包括以下 步骤：
(a)制备并纯化癸酸阿比特龙，
(b)制备油和共溶剂混合物，
(c)将所述制备并纯化的癸酸阿比特龙与来自步骤(b)的所述油 和醇混合物之一组合，
(d)对步骤(c)中形成的混合物进行灭菌，并且
(e)任选地将步骤(d)的灭菌混合物与一种或多种药学上可接受 的载体、稀释剂或赋形剂组合。
实施方案26.如实施方案25所述的方法，其中所述制备并纯化 的癸酸阿比特龙具有以下化学性质：LCMS m/z 504.4(M+H)；1H NMR (CDCl3，200MHz)：δH 0.877(3H，t，J＝7Hz)，1.043(3H，s)，1.082(3H， s)，1.268(16H，m)，1.643(15H，m)，1.842(3H，m)，2.065(3H，m)，2.290 (5H，m)，4.602(1H，m)，5.404(1H，d，J＝5Hz)，5.998(1H，q，J＝5Hz)， 7.215(1H，ddd，J＝1，5，8Hz)，7.643(1H，dt，J＝2，8Hz)，8.455(1H，dd，J ＝2，5Hz)，8.617(1H，dd，J＝1，2Hz)。
实施方案27.如实施方案25所述的方法，其中所述油和共溶剂 混合物选自90％蓖麻油/10％苯甲醇和90％玉米油/10％苯甲醇。
实施方案28.一种式I化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003326079950000741
其中R1为R10、O-R10或NHR10，
其中R10选自：
C7-30烷基；C7-30烯基；C7-30炔基；经环烷基取代的碳总数介于5 至16之间的烷基；经苯基取代的碳总数介于7至16之间的烷基；任 选地经一个或多个烷基取代的碳总数介于5至16之间的环烷基；以 及
Figure BDA0003326079950000742
实施方案29.如实施方案28所述的化合物或其药学上可接受的 盐，其中R10是C7-16烷基。
实施方案30.如实施方案28所述的化合物或其药学上可接受的 盐，其中R10是经C3-6环烷基取代的烷基，其总碳数为6至12。
实施方案31.如实施方案28所述的化合物或其药学上可接受的 盐，其中R1是C7-16烷基。
实施方案32.如实施方案28所述的化合物或其药学上可接受的 盐，其中R1是具有式-(CH2)n-CH3的烷基，其中n是介于6至12之间 的整数，诸如6、7、8、9、10、11或12。
实施方案33.如实施方案28所述的化合物或其药学上可接受的 盐，其中R1由式-(CH2)n-Cy表示，其中n为1-6的整数，且Cy为C3-6环烷基或苯基。
实施方案34.如实施方案33所述的化合物或其药学上可接受的 盐，其中n为1或2且Cy为环戊基、环己基或苯基。
实施方案35.如实施方案28所述的化合物或其药学上可接受的 盐，其中R1为
Figure BDA0003326079950000751
实施方案36.如实施方案28所述的化合物或其药学上可接受的 盐，其中R1为
Figure BDA0003326079950000752
实施方案37.一种药物组合物，其包含如实施方案28-36中任一 项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
实施方案38.如实施方案37所述的药物组合物，其配制用于肠 胃外施用。
实施方案39.如实施方案38所述的药物组合物，其配制用于肌 内注射、皮内注射或皮下注射。
实施方案40.如实施方案37所述的药物组合物，其还包含药学 上可接受的载体。
实施方案41.如实施方案40所述的药物组合物，其中所述药学 上可接受的载体包括药学上可接受的油，例如适合用作注射用媒介物 的油，诸如植物来源的油或合成的脂肪酸甘油单酯或甘油二酯，例如 植物油、蓖麻油、玉米油、芝麻油、棉籽油、花生油、罂粟籽油、茶 籽油或大豆油。
实施方案42.如实施方案40或41所述的药物组合物，其还包括 药学上可接受的溶剂，例如苯甲醇。
实施方案43.如实施方案37-42中任一项所述的药物组合物，其 为非水溶液或悬浮液。
实施方案44.一种药物组合物，其包含式II化合物或其药学上可 接受的盐，
Figure BDA0003326079950000761
其中R2是R20、OR20或NHR20，
其中R20选自：
C1-30烷基；C2-30烯基；C2-30炔基；经环烷基取代的碳总数介于4 至30之间的烷基；经苯基取代的碳总数介于7至30之间的烷基；以 及任选地经一个或多个烷基取代的碳总数介于3至30之间的环烷基，
其中所述药物组合物配制用于肌内注射、皮内注射或皮下注射， 并且式II化合物或其药学上可接受的盐以约25mg/ml至约500mg/ml 的浓度存在于药物组合物中。
实施方案45.如实施方案44所述的药物组合物，其中式II中的 R2选自C1-16烷基；经环烷基取代的碳总数介于5至16之间的烷基； 经苯基取代的碳总数介于7至16之间的烷基；任选地经一个或多个 烷基取代的碳总数介于5至16之间的环烷基。
实施方案46.如实施方案44所述的药物组合物，其中式II中的 R2是具有式-(CH2)n-CH3的烷基，其中n为0至12之间的整数。
实施方案47.如实施方案44所述的药物组合物，其中式II中的 R2由式-(CH2)n-Cy表示，其中n为1-6的整数，且Cy为C3-6环烷基 或苯基。
实施方案48.如实施方案44所述的药物组合物，其中式II中的 R2为
Figure BDA0003326079950000771
实施方案49.如实施方案44-48中任一项所述的药物组合物，其 为非水溶液或悬浮液。
实施方案50.如实施方案44-49中任一项所述的药物组合物，其 中式II化合物或其药学上可接受的盐溶解或悬浮在药学上可接受的 油中，例如适合用作注射用媒介物的油，诸如植物来源的油或合成的 脂肪酸甘油单酯或甘油二酯，例如植物油、蓖麻油、玉米油、芝麻油、 棉籽油、花生油、罂粟籽油、茶籽油或大豆油。
实施方案51.如实施方案44-50中任一项所述的药物组合物，其 还包含药学上可接受的溶剂，例如苯甲醇。
实施方案52.如实施方案44-51中任一项所述的药物组合物，其 包含足以在向患有激素依赖性良性或恶性病症(例如，转移性去势抵 抗性前列腺癌或转移性去势敏感性前列腺癌)的受试者单次施用后至 少两周提供阿比特龙的治疗有效血浆浓度的量的式II化合物或其药 学上可接受的盐。
实施方案53.如实施方案52所述的药物组合物，其中阿比特龙 的治疗有效血浆浓度为约1ng/ml或更高。
实施方案54.如实施方案53所述的药物组合物，其中阿比特龙 的治疗有效血浆浓度为约8ng/ml或更高。
实施方案55.一种治疗激素依赖性良性或恶性病症的方法，其包 括向有此需要的受试者施用治疗有效量的如实施方案28-36中任一项 所述的化合物或其药学上可接受的盐，或如实施方案37-54中任一项 所述的药物组合物。
实施方案56.如实施方案55所述的方法，其中所述施用是肌内 注射、皮内注射或皮下注射。
实施方案57.如实施方案55或56所述的方法，其中进行施用与 受试者是否进食无关，即所述化合物或药物组合物在进食或未进食的 情况下施用。
实施方案58.如实施方案55-57中任一项所述的方法，其中所述 激素依赖性良性或恶性病症是前列腺癌或乳腺癌。
实施方案59.如实施方案55-57中任一项的方法，其中所述激素 依赖性良性或恶性病症是去势抵抗性前列腺癌或去势敏感性前列腺 癌。
实施方案60.如实施方案55-57中任一项的方法，其中所述激素 依赖性良性或恶性病症是转移性去势抵抗性前列腺癌或转移性去势 敏感性前列腺癌。
实施方案61.如实施方案55-60中任一项所述的方法，其中所述 受试者用促性腺激素释放激素类似物和/或双侧睾丸切除术治疗。
实施方案62.如实施方案55-61中任一项所述的方法，其还包括 向受试者施用有效量的泼尼松或泼尼松龙。
实施方案63.如实施方案55-62中任一项所述的方法，其中向所 述受试者施用药物组合物每周一次或一周以上一次，例如，给药频率 范围为每周一次至每几个月一次，诸如每周一次至每八周一次，或每 周一次至每三个月一次。
实施方案64.如实施方案55-63中任一项所述的方法，其中所述 施用提供高于1.0ng/ml的阿比特龙血浆浓度，持续至少两周。
实施方案65.如实施方案55-63中任一项所述的方法，其中所述 施用提供高于8.4ng/ml的阿比特龙血浆浓度，持续至少两周。
实施方案66.如实施方案55-65中任一项所述的方法，其中所述 施用提供约10ng/ml至约400ng/ml之间的阿比特龙的单剂量或稳态 Cmax(例如，约50ng/ml至约100ng/ml，或约15ng/ml至约160ng/ml)。
本文提供了用于治疗患有性激素依赖性良性或恶性病症诸如前 列腺癌的受试者的配制品、方法和试剂盒。还提供了制备可用于治疗 患有性激素依赖性良性或恶性病症(诸如前列腺癌)、由雄激素过多引 起的综合征和/或由糖皮质激素过多诸如高皮质醇血症引起的综合征 的受试者的配制品的方法。现在将详细参考代表性实施方案，附图中 示出了代表性实施方案的实例。
如本文所用，术语“受试者”意指但不限于需要或能够接受针对性 激素依赖性良性或恶性病症诸如雄激素依赖性病症或雌激素依赖性 病症(包括前列腺癌和乳腺癌)的化学疗法的动物或人，需要或能够接 受针对由雄激素过多引起的非肿瘤综合征，诸如子宫内膜异位症、多 囊卵巢综合征、先天性肾上腺增生(例如，经典或非经典型先天性肾 上腺增生)、性早熟、多毛症等，和/或由糖皮质激素过多诸如高皮质 醇血症引起的非肿瘤综合征，诸如库欣氏综合征或库欣氏病的治疗的 动物或人。在优选的实施方案中，所述受试者是人类受试者。
如本文所用，术语“其它药物或药剂”(例如，当提到至少一种其 它药物或药剂在至少一种阿比特龙前药配制品之前、同时和之后施用 时)意指能够增强配制品的功效，减少配制品的不良副作用，或改善 对特定病症的治疗的至少一种其它化合物、配制品、分子、生物制品 等。可以使用此类“其它药物或药剂”的任何合适的施用途径，例如口 服施用、肠胃外施用等。治疗患有性激素依赖性良性或恶性病症(诸 如雄激素依赖性病症或雌激素依赖性病症)、由雄激素过多综合征引 起的综合征和/或由于糖皮质激素过多(诸如高皮质醇血症)引起的综 合征的领域中的技术人员将会知道并理解如何选择和使用此类“其它 药物或药剂”以达到预期目的。
配制品可以任选地经由改良释放装置或方法施用。如本文所用， 术语“改良释放”应理解为包括延迟释放、长期或延长释放、持续释放 或靶向释放等。例如，在一些实施方案中，改良释放装置或方法可以 进一步延长本公开的前药和配制品的阿比特龙的释放。在一些实施方 案中，改良释放装置或方法还可以包括能够在其施用之后的一段时间 而不是立即释放药剂或产品(例如，药物或生物制品)的任何装置或方 法(并且可以包括，例如，植入物)。已经描述了各种改良释放装置 (Stubbe等人，Pharm.Res.21：1732，2004)并且可以适用于代表性实施 方案。本领域技术人员在考虑所有标准并代表受试者使用最佳判断 后，无需过度实验即可鉴定和采用改良释放装置和方法。
实施方案的配制品和药剂以药理学或生理学可接受且有效的量 施用以减少或消除例如在患有前列腺癌的受试者中前列腺肿瘤组织 和异常或恶性前列腺细胞的存在。类似地，实施方案的配制品和药剂 以预防或治疗有效量单独地或与其它治疗剂或治疗方式(例如，放疗 和手术)组合施用，预防或治疗有效量应理解为满足预期的预防或治 疗目的，并提供从施用此类配制品和药剂中可获得的益处的量。
如本文所用，术语“有效量”、“有效剂量”和“治疗血浆浓度”意指 但不限于能够治疗、延迟、减缓、抑制或消除病症、疾病或病状的发 作、存在或进展的量、剂量或浓度。例如，“有效量”、“有效剂量”或 “治疗血浆浓度”能够减少或消除患有前列腺癌的受试者中前列腺肿 瘤组织和异常或恶性前列腺细胞的存在，这足以治愈(部分或完全)疾 病或预防病症、疾病或病状的发作或进一步传播。例如，配制品的有 效量是指单独地或与其它治疗剂或治疗方式(例如，放疗和手术)组合 施用以实现肿瘤负荷的临床显著降低的量。本领域技术人员将理解肿 瘤负荷的临床显著降低(或性激素依赖性良性或恶性病症或本文所述 的另一种病症或综合征的改善)在配制品施用后发生的时间。“有效 量”、“有效剂量”或“治疗血浆浓度”应理解为对受试者没有严重有害， 并且在任何情况下，任何有害副作用都被益处超过的量、剂量或浓度。 仅举例而言，阿比特龙前药配制品的有效量或剂量意指在肠胃外施用 前药配制品之后能够在受试者中达到至少1ng/ml，例如至少1ng/ml、 至少2ng/ml、至少4ng/ml或至少8ng/ml的阿比特龙血浆浓度的量， 并且在施用后至少一周，例如至少两周(例如，四周、六周、八周或 更多周)达到有效血浆浓度。
一般而言，用于施用根据本公开的配制品的剂量范围是产生所需 效果的那些剂量范围。要施用的有用剂量将根据治疗受试者的年龄、 体重和健康状况，施用模式、途径和计划，个体受试者的应答以及寻 求用该配制品治疗的前列腺癌的类型或分期(或性激素依赖性良性或 恶性病症或本文所述的另一种综合征或病症的严重程度)而变化。剂 量也将随着原发性肿瘤的性质或严重程度和其它潜在病状、流行病学 状况、其它活性化合物的伴随使用以及施用途径而变化。另外，剂量 将由任何不良副作用诸如局部超敏反应、全身不良反应和免疫耐受的 存在来决定。
本领域技术人员在考虑所有标准并代表患者使用最佳判断后，无 需过度实验(例如，通过药代动力学研究)即可确定配制品(和其它药剂) 的有效剂量(并且最常将视所利用的特定配制品而定)。要施用的剂量 将取决于特定情况，但在任何情况下，该剂量是足以诱导针对性激素 依赖性良性或恶性病症(诸如前列腺癌)、由雄激素过多引起的综合征和/或由糖皮质激素过多(诸如高皮质醇血症)引起的综合征的临床益 处或其改善的量。
实施方案的配制品和药剂可以任选地与(或可以包括)一种或多种 药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂组合施用。配制品、施用技术、 药物组合物、制备药物组合物的方法以及药学上可接受的载体、稀释 剂和赋形剂是本领域已知的并且例如在“Remington：The Science and Practice of Pharmacy”(原名“Remington's PharmaceuticalSciences，” University of the Sciences in Philadelphia，Lippincott，Williams&Wilkins，Philadelphia，Pa.(2005))中有描述，其公开内容特此通过引用 并入。本领域技术人员可以使用已知的可注射的、生理上可接受的无 菌溶液。为了制备用于肠胃外注射或输注的即用型溶液，可容易获得 等渗水溶液，例如盐水、磷酸盐缓冲盐水(PBS)或相应的血浆蛋白溶 液。配制品可以作为冻干物或干燥制剂存在，冻干物或干燥制剂可以 直接在使用前在无菌条件下用已知的可注射溶液重构，例如作为成套 部件。另外，配制品可包括一种或多种可接受的载体(其可以包括例 如溶剂、分散介质、包衣、佐剂、稳定剂、稀释剂、防腐剂、抗菌剂 和抗真菌剂、等渗剂、吸收调节剂等。“稀释剂”可以包括水、盐水、 磷酸盐缓冲盐水(PBS)、葡萄糖、乙醇、甘油等。等渗剂可包括氯化 钠、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇和乳糖等。稳定剂包括白蛋白和乙 二胺四乙酸的碱金属盐等。
可以采用任何合适的施用途径来为受试者提供有效量/剂量的根 据代表性实施方案的配制品和药剂。药理学、免疫学、医学、肿瘤学 等领域的技术人员无需过度实验即可容易地确定合适的施用途径。然 而，预计所述配制品主要适于肠胃外施用，诸如经由肌内注射、皮内 注射或皮下注射。
本文使用的缩写具有其在化学和生物学领域中的常规含义。
这也意味着要理解，本文中可变部分的具体实施方案可以与具有 相同标识符的另一具体实施方案相同或不同。
下文更详细地描述特定官能团和化学术语的定义。根据CAS版 本的元素周期表，Handbook of Chemistry and Physics，第75版，内封 面来鉴别化学元素，并且具体的官能团通常如本文所述那样定义。另 外，有机化学的一般原理以及具体的官能部分和反应性描述于Thomas Sorrell，Organic Chemistry，University Science Books，Sausalito，1999；Smith和March，March’s Advanced Organic Chemistry，第5版， John WileV&Sons，Inc.，New York，2001；Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCHPublishers，Inc.，New York，1989；以及 Carruthers，Some Modern Methods of OrganicSynthesis，第3版， Cambridge University Press，Cambridge，1987。本公开不旨在以任何方 式受本文描述的取代基的示例性列表限制。
如本文所用，如独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语 “烷基”是指直链或支链饱和脂族烃。在一些实施方案中，烷基可包括 一至三十个碳原子(即，C1-30烷基或可替代地表示为C1-C30烷基)或指 定的碳原子数(即，C1烷基诸如甲基、C2烷基诸如乙基、C3烷基诸如 丙基或异丙基等)。在一个实施方案中，烷基是直链C1-16烷基。在另 一个实施方案中，烷基是支链C3-16烷基。
如本文所用，如独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语 “环烷基”是指饱和的和部分不饱和的(例如，含有一个或两个双键)环 状脂肪烃，其含有一至三个具有三至十二个碳原子的环(即，C3-12环 烷基)或指定的碳数。在一个实施方案中，环烷基具有两个环。在一 个实施方案中，环烷基具有一个环。在另一个实施方案中，环烷基是 C3-8环烷基。在另一个实施方案中，环烷基是C3-6环烷基。“环烷基” 还包括环系，其中如上定义的环烷基环与一个或多个芳基或杂芳基稠 合，其中连接点处于环烷基环上，并且在此类情况下，碳数继续指定 环烷基环系中的碳数。非限制性的示例性环烷基包括环丙基、环丁基、 环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基、萘烷基、金刚烷基、 环戊烯基和环己烯基。
如本文所用，如独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语 “烯基”是指含有一个或多个(例如，1、2或3个)碳-碳双键的直链或支 链脂肪烃。在一个实施方案中，烯基是C2-16烯基。
如本文所用，如独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语 “炔基”是指含有一个或多个(例如，1、2或3个)碳-碳三键的直链或支 链脂肪烃。在一个实施方案中，炔基具有一个碳-碳三键。在一个实 施方案中，炔基是C2-16炔基。
如本文所用，术语“本公开的阿比特龙前药”是指根据式I或式II 的本文所述的任何化合物、阿比特龙前药的亲脂性酯或实施例编号 2A-2H中的任何一种、其同位素标记化合物(例如，富含氚的化合物)、 其可能的立体异构体(包括非对映异构体、对映异构体和外消旋混合 物)、其互变异构体、其构象异构体和/或其药学上可接受的盐(例如， 酸加成盐，诸如盐酸盐)。本公开的前药的水合物和溶剂化物被认为 是本公开的组合物，其中前药分别与水或溶剂缔合。本公开的一些前 药还可以以各种多晶型或无定形形式存在。本文所述前药包括在生理 条件下容易经历化学变化以提供活性阿比特龙的那些化合物。另外， 前药可在离体环境中通过化学或生物化学方法转化。如本文所用，术 语“本公开的阿比特龙前药配制品”是指包含本公开的任何一种或多 种阿比特龙前药的任何药物组合物或配制品，例如，实施例3A-3J中 制备的任何配制品。在本文所述的任何实施方案中，除非与上下文直 接矛盾，否则本公开的阿比特龙前药可以是癸酸阿比特龙。在本文所 述的任何实施方案中，除非与上下文直接矛盾，否则本公开的阿比特 龙前药配制品可以是本文所述的包含癸酸阿比特龙的任何药物组合 物。在本文所述的任何实施方案中，除非与上下文直接矛盾，否则本 公开的阿比特龙前药也可以是异羊油酸阿比特龙。在本文所述的任何 实施方案中，除非与上下文直接矛盾，否则本公开的阿比特龙前药配 制品也可以是本文所述的包含异羊油酸阿比特龙的任何药物组合物。
本公开的阿比特龙前药可以以同位素标记的或富集的形式存在， 其含有原子质量或质量数不同于自然界中发现最丰富的原子质量或 质量数的一种或多种原子。同位素可以是放射性同位素或非放射性同 位素。诸如氢、碳、氧和氮等原子的同位素包括但不限于2H、3H、13C、 14C、15N和18O。含有这些和/或其它原子的其它同位素的化合物在本 公开的范围内。
实线和虚线楔形键表示本领域惯用的立体化学。
下列实施例仅仅出于说明性目的提供，并且决不旨在限制所要求 保护的主题的范围。
实施例1阿比特龙前药的长效可注射配制品
该配制品包括亲脂性阿比特龙前药的长效可注射油基配制品，诸 如(1)3β-链烷酸阿比特龙和(2)C-2至C-16碳的直链、支链、环状和芳 香族链烷酸酯(即，由2至16个碳原子组成的脂肪族和芳香族酯)。阿 比特龙酯可以包括例如以下酯：乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、(缬草酸) 戊酸酯、异羊油酸酯、丁环甲酸酯、环己烷羧酸酯、苯基丙酸酯、羊 油酸酯(己酸酯)、庚酸酯(enanthate)(庚酸酯(heptanoate))、环戊丙酸酯、 辛酸酯、壬酸酯、癸酸酯、十一酸酯、十二酸酯、十三酸酯、十四酸 酯、十五酸酯和十六酸酯。在代表性实施方案中，阿比特龙酯是乙酸 阿比特龙、丙酸阿比特龙和癸酸阿比特龙。
配制品可包含阿比特龙前药在药学上可接受的油中的溶液或悬 浮液，所述油诸如药学上可接受的注射用油，包括植物来源的油或合 成的脂肪酸甘油单酯或甘油二酯。在一些实施方案中，药学上可接受 的油可包括由诸如以下的脂肪酸(多不饱和、单不饱和和饱和)组成的 甘油三酯：植物油、蓖麻油、玉米油、芝麻油、棉籽油、花生油(落 花生油)、罂粟籽油、茶籽油和大豆油。基于前药在油中的溶解度选 择植物油。经确定乙酸阿比特龙最易溶于蓖麻油中，蓖麻油包括甘油 三酯，其中脂肪酸组成部分主要富含油酸(一种羟基化的单不饱和脂 肪酸)。相反，经确定更亲脂的前药(丙酸阿比特龙和癸酸阿比特龙) 更易溶于玉米油，玉米油包括甘油三酯，其中脂肪酸组成部分主要是 亚油酸(非羟基化多不饱和脂肪酸)、油酸(非羟基化不饱和脂肪酸)、 棕榈酸(非羟基化饱和脂肪酸)和硬脂酸(非羟基化饱和脂肪酸)。令人 惊讶的是，经确定丁酸阿比特龙在蓖麻油和玉米油两者中的溶解度低 于乙酸酯、丙酸酯或癸酸酯前药。还注意到前药在植物油中的熔点和 溶解度之间存在负相关。各种阿比特龙前药的熔点通过差示扫描量热 法测定，如表1所示。
表1：阿比特龙前药的熔点。
阿比特龙前药 熔点
乙酸酯 127-130℃
丙酸酯 102℃
丁酸酯 147℃
癸酸酯 38℃
配制品可以含有药学上可接受的赋形剂，诸如共溶剂(即增溶剂)， 诸如苯甲醇、苯甲酸苄酯、乙醇、甘油、聚乙二醇、聚山梨酯80、 乙酸和乙酸乙酯。经确定，添加剂/共溶剂苯甲醇和苯甲酸苄酯具有 增加前药溶解度以及降低溶液的粘度和滑移力的优点，参见例如图 13A-13E和表2A-2D，其提供了更容易通过用于肌内注射的可接受规 格的针头(例如，20-27号诸如22-25号)注射的更加浓缩的溶液。实际 上，根据共溶剂降低媒介物粘度以允许通过合适的注射针头或套管注 射的能力来选择共溶剂。在肌内或皮下注射中作为添加剂的苯甲醇还 具有可以在注射部位充当局部麻醉剂的优点(Wilson等人，Ann.Emer.Med.33(5)，495，1999)。
阿比特龙酯的溶解度可在向植物油媒介物中添加共溶剂后受到 影响。因此，在一些实施方案中，阿比特龙酯完全溶解在组合物中， 而在其它实施方案中，阿比特龙酯部分分散在组合物中。在一个实施 方案中，阿比特龙酯完全溶解在媒介物中。
所述配制品还可以含有药学上可接受的防腐剂、聚合物、抗氧化 剂、抗微生物剂、螯合剂和其它赋形剂，诸如柠檬酸、葡萄糖、抗坏 血酸、苯扎氯铵、苯甲酸、磺丁基醚β-环糊精钠、氯化钙、羧甲氧基 纤维素钠、氯丁醇、肌酸、交联羧甲基纤维素、磷酸氢二钾、多库酯钠、依地酸钠、甘油、透明质酸钠、羟丙基β-环糊精、乳酸、乳糖、 卵磷脂、马来酸、甘露糖醇、葡甲胺、甲基纤维素、对羟基苯甲酸甲 酯、微晶纤维素、米吡氯铵、单硫代甘油、苯酚、泊洛沙姆188、聚 糖乳酸、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯80、对羟基苯 甲酸丙酯、乙酸钠、苯甲酸钠、柠檬酸钠、去水山梨糖醇单月桂酸酯、 山梨糖醇、蔗糖、酒石酸、柠檬酸三钠、曲金刚胺、氨丁三醇和尿素。
所述配制品可以通过本领域技术人员已知的方法(例如，γ辐射、 微米过滤和高压灭菌法)灭菌。
可以以各种浓度制备阿比特龙前药配制品，包括例如25mg/ml 至500mg/ml。在代表性实施方案中，浓度为50mg/ml至300mg/ml。
配制品在肌内或皮下注射后，在至少一周和最多两周、三周、四 周或更多周的时间段内释放有效量的阿比特龙。阿比特龙前药配制品 施用后达到的阿比特龙治疗血浆水平可以是，例如，肠胃外施用后 14-28天为6-15ng/ml。在代表性实施方案中，治疗水平是肠胃外施 用后14-28天为8-12ng/ml。已证明阿比特龙Cmin＞8.4ng/ml与有利的 前列腺特异性抗原响应相关并且可能是去势抵抗性前列腺癌患者无 进展生存的关键预测因素(Carton等人，Eur.J.Cancer，72：54，2017)。
实施例2.阿比特龙前药的合成
乙酸阿比特龙
乙酸阿比特龙获自Hetero Labs Limited，India。
其它阿比特龙酯通常可以通过使阿比特龙与R2COOH或其适当 的活化形式诸如R2COCl反应来合成。反应通常在非质子溶剂诸如 CHCl3中与适当的碱诸如三乙胺进行。丙酸阿比特龙、丁酸阿比特龙、 戊酸阿比特龙、己酸阿比特龙、庚酸阿比特龙、异羊油酸阿比特龙、 环戊丙酸阿比特龙和癸酸阿比特龙的制备的实例如下所示。
Figure BDA0003326079950000881
实施例2A.丙酸阿比特龙的制备
如下制备丙酸阿比特龙：
将15.0g(42.9mmol)阿比特龙添加到500ml圆底烧瓶中，然后 添加450ml氯仿和11.96ml(85.8mmol，2.0当量)的三乙胺。用氮气 吹扫烧瓶并将混合物在冰浴中冷却至0℃。搅拌混合物15分钟后， 滴加4.12ml(47.2mmol，1.1当量)丙酰氯，然后再添加6.57ml(47.2mmol，1.1当量)的三乙胺。移除冰浴，并且将溶液再搅拌2小时。将 反应物再次冷却至0℃，并且再缓慢添加4.12ml丙酰氯和6.57mL 三乙胺。再次移除冰浴，并将反应物再搅拌16小时。然后将该溶液 用300ml水洗涤两次并用300ml盐水洗涤一次。将有机相经硫酸钠 干燥，真空浓缩并上样到二氧化硅上。将粗制化合物使用乙酸乙酯/ 己烷溶剂体系通过快速色谱法纯化。将所需化合物用大约30％乙酸乙 酯洗脱。合并纯级分并真空浓缩以提供8.2g呈黄色固体的丙酸阿比 特龙，根据HPLC分析其纯度为97.8％。其它化学性质如下：LCMS m/z406.3(M+H)；1H NMR(CDCl3，200MHz)：δH 1.096(11H，m)，1.625 (11H，m)，1.846(3H，m)，2.067(3H，m)，2.323(5H，m)，4.627(1H，m)， 5.415(1H，d，J＝5Hz)，5.992(1H，q，J＝5Hz)，7.215(1H，ddd，J＝1，5，8 Hz)，7.677(1H，dt，J＝2，8Hz)，8.456(1H，dd，J＝2，5Hz)，8.619(1H，dd， J＝1，2Hz)；熔点(DSC)101℃。
实施例2B.丁酸阿比特龙的制备
如下制备丁酸阿比特龙：
将7.0g(20.0mmol)阿比特龙添加到500ml圆底烧瓶中，然后添 加210ml氯仿和5.58ml(40.0mmol，2.0当量)的三乙胺。用氮气吹 扫烧瓶并将混合物在冰浴中冷却至0℃。搅拌混合物15分钟后，滴 加2.28ml(22.0mmol，1.1当量)丙酰氯，然后再添加3.07ml(22.0mmol，1.1当量)的三乙胺。移除冰浴，并且将溶液再搅拌2小时。将 反应物再次冷却至0℃，并且再缓慢添加2.28ml丁酰氯和3.07mL 三乙胺。再次移除冰浴，并将反应物再搅拌16小时。在反应过程中， 颜色从白色混合物迅速变为黄色溶液，然后缓慢地变为红色溶液。通过TLC和LCMS确认反应完成后，然后将溶液用150ml水洗涤两次 并用150ml盐水洗涤一次。将有机相经硫酸钠干燥，真空浓缩并上 样到二氧化硅上。将粗制化合物使用乙酸乙酯/己烷溶剂体系通过快 速色谱法纯化。将所需化合物用大约25％乙酸乙酯洗脱。合并纯级分并真空浓缩提供5.5g呈黄色固体的丁酸阿比特龙。化学性质如下： LCMS m/z 420.4(M+H)；1H NMR(CDCl3，200MHz)：8H 0.948(3H，t，J ＝7Hz)，1.043(3H，s)，1.090(3H，s)，1.633(15H，m)，1.842(3H，m)， 2.065(3H，m)，2.297(5H，m)，4.608(1H，m)，5.413(1H，d，J＝5Hz)，5.990(1H，q，J＝5Hz)，7.215(1H，ddd，J＝1，5，8Hz)，7.643(1H，dt，J＝ 2，8Hz)，8.455(1H，dd，J＝2，5Hz)，8.615(1H，dd，J＝1，2Hz)；熔点 (DSC)147℃。
实施例2C.癸酸阿比特龙的制备
Figure BDA0003326079950000891
如下制备癸酸阿比特龙：
将10.0g(28.6mmol)阿比特龙添加到500ml圆底烧瓶中，然后 添加300ml氯仿和7.97ml(57.2mmol，2.0当量)的三乙胺。用氮气 吹扫烧瓶并将混合物在冰浴中冷却至0℃。搅拌混合物15分钟后， 滴加6.53ml(31.5mmol，1.1当量)癸酰氯，然后再添加4.39ml(31.5mmol，1.1当量)的三乙胺。移除冰浴，并且将溶液再搅拌2小时。将 反应物再次冷却至0℃，并且再缓慢添加6.53ml癸酰氯和4.39mL 三乙胺。再次移除冰浴，并将反应物再搅拌16小时。在反应过程中， 颜色从白色混合物迅速变为黄色溶液，然后缓慢地变为红色溶液。通过TLC和LCMS确认反应完成后，然后将溶液用200ml水洗涤两次 并用200ml盐水洗涤一次。将有机相经硫酸钠干燥，真空浓缩并上 样到二氧化硅上。将粗制化合物使用乙酸乙酯/己烷溶剂体系通过快 速色谱法纯化。将所需化合物用大约20％乙酸乙酯洗脱。合并纯级分并真空浓缩以提供8.0g呈黄色固体的癸酸阿比特龙。化学性质如下： LCMS m/z 504.4(M+H)；1H NMR(CDCl3，200MHz)：δH 0.877(3H，t，J ＝7Hz)，1.043(3H，s)，1.082(3H，s)，1.268(16H，m)，1.643(15H，m)， 1.842(3H，m)，2.065(3H，m)，2.290(5H，m)，4.602(1H，m)，5.404(1H， d，J＝5Hz)，5.998(1H，q，J＝5Hz)，7.215(1H，ddd，J＝1，5，8Hz)，7.643 (1H，dt，J＝2，8Hz)，8.455(1H，dd，J＝2，5Hz)，8.617(1H，dd，J＝1，2 Hz)；熔点(DSC)38℃。
实施例2D.戊酸阿比特龙的制备
Figure BDA0003326079950000901
使用与制备癸酸阿比特龙的程序(实施例2C)类似的程序制备戊 酸阿比特龙，除了使用缬草酸氯代替癸酰氯以外。LCMS m/z 434.3 (M+H)；1H NMR(CDCl3，200MHz)：δH 0.9-2.2(32H，m)，4.61(1H，m)， 5.41(1H，d，J＝5Hz)，5.99(1H，q，J＝5Hz)，7.22(1H，ddd，J＝1，5，8 Hz)，7.63(1H，dt，J＝2，8Hz)，8.45(1H，dd，J＝2，5Hz)，8.62(1H，dd，J＝ 1，2Hz)。
实施例2E.己酸阿比特龙的制备
Figure BDA0003326079950000911
使用与制备癸酸阿比特龙的程序(实施例2C)类似的程序制备己 酸阿比特龙，除了使用己酰氯代替癸酰氯以外。LCMS m/z 448.4 (M+H)；1H NMR(CDCl3，200MHz)：δH 0.9-2.2(34H，m)，4.60(1H，m)， 5.40(1H，d，J＝5Hz)，5.98(1H，q，J＝5Hz)，7.21(1H，ddd，J＝1，5，8 Hz)，7.62(1H，dt，J＝2，8Hz)，8.43(1H，dd，J＝2，5Hz)，8.60(1H，dd，J＝ 1，2Hz)。
实施例2F.庚酸阿比特龙的制备
Figure BDA0003326079950000912
使用与制备癸酸阿比特龙的程序(实施例2C)类似的程序制备庚 酸阿比特龙，除了使用庚酰氯代替癸酰氯以外。LCMS m/z 462.4 (M+H)；1H NMR(CDCl3，200MHz)：δH 0.9-2.2(36H，m)，4.61(1H，m)， 5.40(1H，d，J＝5Hz)，6.00(1H，q，J＝5Hz)，7.21(1H，ddd，J＝1，5，8 Hz)，7.64(1H，dt，J＝2，8Hz)，8.45(1H，dd，J＝2，5Hz)，8.61(1H，dd，J＝ 1，2Hz)。
实施例2G.异羊油酸阿比特龙的制备
Figure BDA0003326079950000921
使用与制备癸酸阿比特龙的程序(实施例2C)类似的程序制备异 羊油酸阿比特龙，除了使用4-甲基缬草酰氯代替癸酰氯以外。LCMS m/z 448.4(M+H)；1H NMR(CDCl3，200MHz)：δH 0.9-2.2(34H，m)，4.61 (1H，m)，5.40(1H，d，J＝5Hz)，6.00(1H，q，J＝5Hz)，7.22(1H，ddd，J＝ 1，5，8Hz)，7.64(1H，dt，J＝2，8Hz)，8.45(1H，dd，J＝2，5Hz)，8.62(1H，dd，J＝1，2Hz)。
实施例2H.环戊丙酸阿比特龙的制备
Figure BDA0003326079950000922
使用与制备癸酸阿比特龙的程序(实施例2C)类似的程序制备环 戊丙酸阿比特龙，除了使用3-环戊基丙酰氯代替癸酰氯以外。LCMS m/z 474.4(M+H)；1H NMR(CDCl3，200MHz)：δH 1H NMR(CDCl3， 200MHz)：δH 0.9-2.3(36H，m)，4.62(1H，m)，5.41(1H，d，J＝5Hz)，6.00 (1H，q，J＝5Hz)，7.22(1H，ddd，J＝1，5，8Hz)，7.63(1H，dt，J＝2，8Hz)， 8.45(1H，dd，J＝2，5Hz)，8.62(1H，dd，J＝1，2Hz)。
实施例3.阿比特龙前药配制品的制备
实施例3A.乙酸阿比特龙蓖麻油溶液的制备
如下制备乙酸阿比特龙可注射(肌内贮库)蓖麻油溶液：
称取490mg乙酸阿比特龙并将其置于10mL带卷边塞子的血清 小瓶中。将8mL蓖麻油置于单独的10mL带卷边塞子的血清小瓶中。 然后于铝箔中包裹两个小瓶并在高压釜中使用30分钟的液体循环进 行灭菌。灭菌后，将小瓶移至层流罩。然后，取出7mL无菌蓖麻油并添加到无菌乙酸阿比特龙，并重新塞住小瓶并卷曲封闭。然后通过 超声处理、涡旋和放置小瓶于旋转器上溶解乙酸阿比特龙。乙酸阿比 特龙无菌溶液的最终浓度为70mg/ml。
实施例3B.乙酸阿比特龙90％蓖麻油、10％苯甲醇溶液的制备
如下制备乙酸阿比特龙可注射(肌内贮库)90％蓖麻油、10％苯甲 醇溶液：
称取700mg乙酸阿比特龙并将其置于10mL带卷边塞子的血清 小瓶中。将8mL的90％蓖麻油/10％苯甲醇混合物置于单独的10mL 带卷边塞子的血清小瓶中。然后于铝箔中包裹两个小瓶并在高压釜中 使用30分钟的液体循环进行灭菌。灭菌后，将小瓶移至层流罩。然 后，取出7mL无菌的90％蓖麻油/10％苯甲醇溶液并添加到无菌乙酸 阿比特龙，并重新塞住小瓶并卷曲封闭。然后通过超声处理、涡旋和 放置小瓶于旋转器上溶解乙酸阿比特龙。乙酸阿比特龙无菌溶液的最 终浓度为91mg/ml。
实施例3C.乙酸阿比特龙50％蓖麻油、50％苯甲酸苄酯溶液的制备
如下制备乙酸阿比特龙可注射(肌内贮库)50％蓖麻油、50％苯甲 酸苄酯溶液：
称取980mg乙酸阿比特龙并将其置于10mL带卷边塞子的血清 小瓶中。将8mL的50％蓖麻油/50％苯甲酸苄酯混合物置于单独的10 mL带卷边塞子的血清小瓶中。然后于铝箔中包裹两个小瓶并在高压 釜中使用30分钟的液体循环进行灭菌。灭菌后，将小瓶移至层流罩。 然后，取出7mL无菌的50％蓖麻油/50％苯甲酸苄酯混合物溶液并添 加到无菌乙酸阿比特龙，并重新塞住小瓶并卷曲封闭。然后通过超声 处理、涡旋和放置小瓶于旋转器上溶解乙酸阿比特龙。乙酸阿比特龙 无菌溶液的最终浓度为124mg/ml。
实施例3D.丙酸阿比特龙90％蓖麻油、10％苯甲醇溶液的制备
如下制备丙酸阿比特龙可注射(肌内贮库)90％蓖麻油、10％苯甲 醇溶液：
称取1,050mg丙酸阿比特龙并将其置于10mL带卷边塞子的血 清小瓶中。将8mL的90％蓖麻油/10％苯甲醇混合物置于单独的10 mL带卷边塞子的血清小瓶中。然后于铝箔中包裹媒介物小瓶并在高 压釜中使用30分钟的液体循环进行灭菌。灭菌后，将小瓶移至层流罩。然后，取出8mL无菌的90％蓖麻油/10％苯甲醇溶液并添加到丙 酸阿比特龙中，并重新塞住小瓶并卷曲封闭。然后通过超声处理、涡 旋和放置小瓶于旋转器上溶解丙酸阿比特龙。丙酸阿比特龙无菌溶液 的最终浓度为197mg/ml。
实施例3E.丙酸阿比特龙90％玉米油、10％苯甲醇溶液的制备
如下制备丙酸阿比特龙可注射(肌内贮库)90％玉米油、10％苯甲 醇溶液：
称取1,050mg丙酸阿比特龙并将其置于10mL带卷边塞子的血 清小瓶中。将8mL的90％玉米油/10％苯甲醇混合物置于单独的 10-mL带卷边塞子的血清小瓶中。然后于铝箔中包裹媒介物小瓶并在 高压釜中使用30分钟的液体循环进行灭菌。灭菌后，将小瓶移至层流罩。然后，取出8mL无菌的90％玉米油/10％苯甲醇溶液并添加到 丙酸阿比特龙中，并重新塞住小瓶并卷曲封闭。然后通过超声处理、 涡旋和放置小瓶于旋转器上溶解丙酸阿比特龙。丙酸阿比特龙无菌溶 液的最终浓度为168mg/ml。
实施例3F.癸酸阿比特龙90％蓖麻油、10％苯甲醇溶液的制备
如下制备癸酸阿比特龙可注射(肌内贮库)90％蓖麻油、10％苯甲 醇溶液：
称取1，260mg癸酸阿比特龙并将其置于10mL带卷边塞子的血 清小瓶中。将8mL的90％蓖麻油/10％苯甲醇混合物置于单独的10 mL带卷边塞子的血清小瓶中。然后于铝箔中包裹媒介物小瓶并在高 压釜中使用30分钟的液体循环进行灭菌。灭菌后，将小瓶移至层流罩。然后，取出8mL无菌的90％蓖麻油/10％苯甲醇溶液并添加到癸 酸阿比特龙，并重新塞住小瓶并卷曲封闭。然后通过超声处理、涡旋 和放置小瓶于旋转器上溶解癸酸阿比特龙。癸酸阿比特龙无菌溶液的 最终浓度为160mg/ml。
实施例3G.癸酸阿比特龙90％玉米油、10％苯甲醇溶液的制备
如下制备癸酸阿比特龙可注射(肌内贮库)90％玉米油、10％苯甲 醇溶液：
称取1,260mg癸酸阿比特龙并将其置于10mL带卷边塞子的血 清小瓶中。将8mL的90％玉米油/10％苯甲醇混合物置于单独的10 mL带卷边塞子的血清小瓶中。然后于铝箔中包裹媒介物小瓶并在高 压釜中使用30分钟的液体循环进行灭菌。灭菌后，将小瓶移至层流罩。然后，取出8mL无菌的90％玉米油/10％苯甲醇溶液并添加到癸 酸阿比特龙，并重新塞住小瓶并卷曲封闭。然后通过超声处理、涡旋 和放置小瓶于旋转器上溶解癸酸阿比特龙。癸酸阿比特龙无菌溶液的 最终浓度为170mg/ml。
实施例3H.癸酸阿比特龙(～200MG/ML)70％玉米油、10％苯甲醇、20％苯甲酸苄酯 溶液的制备
如下制备癸酸阿比特龙可注射(肌内贮库～200mg/ml)70％玉米油、 10％苯甲醇、20％苯甲酸苄酯溶液：
称取2,500mg癸酸阿比特龙并将其置于20mL带卷边塞子的血 清小瓶中。将60mL的70％玉米油/10％苯甲醇/20％苯甲酸苄酯混合 物置于单独的100mL带卷边塞子的血清小瓶中。然后于铝箔中包裹 媒介物小瓶并在高压釜中使用30分钟的液体循环进行灭菌。灭菌后， 将小瓶移至层流罩。然后，取出10mL无菌的70％玉米油/10％苯甲 醇/20％苯甲酸苄酯溶液并添加到癸酸阿比特龙，并重新塞住小瓶并卷 曲封闭。然后通过超声处理、涡旋和放置小瓶于旋转器上溶解癸酸阿 比特龙。癸酸阿比特龙无菌溶液的最终浓度为209mg/ml。
实施例3I.癸酸阿比特龙(～240MG/ML)70％玉米油、10％苯甲醇、20％苯甲酸苄酯 溶液的制备
如下制备癸酸阿比特龙可注射(肌内贮库～240mg/ml)70％玉米油、 10％苯甲醇、20％苯甲酸苄酯溶液：
称取3，125mg癸酸阿比特龙并将其置于20mL带卷边塞子的血 清小瓶中。将60mL的70％玉米油/10％苯甲醇/20％苯甲酸苄酯混合 物置于单独的100mL带卷边塞子的血清小瓶中。然后于铝箔中包裹 媒介物小瓶并在高压釜中使用30分钟的液体循环进行灭菌。灭菌后， 将小瓶移至层流罩。然后，取出10mL无菌的70％玉米油/10％苯甲 醇/20％苯甲酸苄酯溶液并添加到癸酸阿比特龙，并重新塞住小瓶并卷 曲封闭。然后通过超声处理、涡旋和放置小瓶放置于旋转器上溶解癸 酸阿比特龙。癸酸阿比特龙无菌溶液的最终浓度为242mg/ml。
实施例3J.异羊油酸阿比特龙90％玉米油、10％苯甲醇溶液的制备
如下制备异羊油酸阿比特龙可注射(肌内贮库)90％玉米油、10％ 苯甲醇溶液：
称取1190mg异羊油酸阿比特龙并将其置于10mL带卷边塞子的 血清小瓶中。将8mL的90％玉米油/10％苯甲醇混合物置于单独的10 mL带卷边塞子的血清小瓶中。然后于铝箔中包裹媒介物小瓶并在高 压釜中使用30分钟的液体循环进行灭菌。灭菌后，将小瓶移至层流 罩。然后，取出6.4mL无菌的90％玉米油/10％苯甲醇溶液并添加到 异羊油酸阿比特龙，并重新塞住小瓶并卷曲封闭。然后通过超声处理、 涡旋和放置小瓶于旋转器上溶解异羊油酸阿比特龙。异羊油酸阿比特 龙无菌溶液的最终浓度为158mg/ml。
实施例4A.阿比特龙前药的溶解度测试
如下测试各种阿比特龙前药的溶解度。结果示于表2。
对于所研究的每种溶剂，将足量的前药称取到单独的玻璃小瓶中 并添加1-2ml溶剂。对所得悬浮液进行超声处理和涡旋。如果前药完 全溶解，则添加更多的前药直至观察到过量的物质。如果存在大量过 量的未溶解的前药，则可以再添加稀释剂。记录使用的总质量和体积。 每个小瓶都盖紧并用箔纸包裹以在必要时避光。将小瓶置于25℃孵 育箱(或任何其它所需温度)中的实验室旋转器上。在评估溶解度之前， 使样品平衡至少1天。还取稍后的第二时间点，通常在约1周时，以 确认每种前药的溶解度。
在适当的时间点，将小瓶从孵育箱中取出。将每个小瓶的少量上 清液转移到含有0.22或0.45um过滤器的微量离心管中。将管以 10,000rpm离心，直至所有液体都通过过滤器到达管底部。可替代地， 使用0.22或0.45μm注射器式滤器过滤样品。使用HPLC测定经过滤 的液体。必要时稀释样品，使得样品浓度在标准品范围内。
表2：阿比特龙前药的溶解度.
Figure BDA0003326079950000971
Figure BDA0003326079950000981
表2：阿比特龙前药的溶解度(续).
Figure BDA0003326079950000982
肠胃外配制品在施用前必须灭菌。这可以通过多种技术实现，包 括热灭菌(例如，干热或湿热)、辐射灭菌(例如，γ射线灭菌)、过滤灭 菌(例如，0.22微米膜过滤器)或气体灭菌(例如，甲醛或环氧乙烷气 体)。
实施例4B.癸酸阿比特龙配制品或油类媒介物的溶解度、粘度和滑移力测试
本实施例测试了各种癸酸阿比特龙配制品和油类媒介物的特性。
首先，进一步的溶解度研究显示了癸酸阿比特龙配制品70％玉米 油、10％苯甲醇、20％苯甲酸苄酯的溶解度优势。参见下表2A。用于 表2A中的研究的癸酸阿比特龙得自实施例6A。
表2A.癸酸阿比特龙在不同媒介物中的溶解度研究
Figure BDA0003326079950000983
Figure BDA0003326079950000991
正如从本研究可以看出，苯甲醇和苯甲酸苄酯的组合可以显著增 强癸酸阿比特龙在玉米油中的溶解度。还参见图13A和图13B。
另外的实验还显示，包含苯甲酸苄酯降低了油类媒介物的粘度和 滑移力。预期此类油类媒介物可有利地用于配制本文的阿比特龙前药 以在需要时提供粘度较低和滑移力较低的阿比特龙前药配制品。
滑移力测试用拉伸和压缩试验机(例如Lloyd press或等效装置)、 NEXYGEN Plus材料测试软件或等效的Load cell 250N进行。5-mL Luer-Lok注射器(例如Becton、Dickinson和Company/BD，P/N 309646)，或等效的23号、1.5英寸长、薄壁、精密滑针(例如Becton、 Dickinson和Company/BD，P/N 305194)，或等效的27号、1.5英寸长、 常规壁、精密滑针(例如Becton、Dickinson和Company/BD，P/N 301629) 或等效装置。
表2B示出了在没有添加剂或有10％苯甲醇、20％苯甲酸苄酯或 10％苯甲醇和20％苯甲酸苄酯的组合的情况下，各种油类媒介物的粘 度。还参见图13C。
表2B.各种含添加剂的油的粘度(Pa*s)
Figure BDA0003326079950000992
Figure BDA0003326079950001001
表2C和表2D示出了在没有添加剂或有10％苯甲醇、20％苯甲 酸苄酯或10％苯甲醇和20％苯甲酸苄酯的组合的情况下，分别使用 23号针头或27号针头的各种油类媒介物的滑移力(N)。还参见图13D 和图13E。
表2C.含添加剂的各种油的滑移力(N)，23号针头
Figure BDA0003326079950001002
表2D.含添加剂的各种油的滑移力(N)，27号针头
Figure BDA0003326079950001003
实施例5
阿比特龙前药配制品施用后大鼠和犬类中阿比特龙的血浆药代动力学
实施例5A.阿比特龙和乙酸阿比特龙在大鼠和犬类中的PK研究
在初始大鼠研究中考虑了几种配制品。这些配制品由以下组成： 乙酸阿比特龙作为在蓖麻油中的溶液或作为在磷酸钠缓冲液、0.1％吐 温中的悬浮液以及阿比特龙在蓖麻油中的悬浮液或作为磷酸钠缓冲 液、0.1％吐温的水性混合物。这些长效肌内配制品的制造遵循将药物 置于一个小瓶中并将增溶溶液置于第二小瓶中并对每个小瓶进行灭 菌的一般过程。一旦组分经过灭菌，就在无菌条件下将它们混合在一 起以生产最终产品。灭菌是单独进行的，因为当药物处于溶液中时， 药物可能会在灭菌过程中降解。另外，由于油的粘度或两种配制品的 悬浮性质，所以选择了这种灭菌过程而不是过滤灭菌。
另一项研究是使用犬类作为动物模型而不是大鼠进行的。本研究 采用四种配制品，并且它们包括乙酸阿比特龙在水性体系中的溶液 (静脉内给予)和乙酸阿比特龙在蓖麻、90％蓖麻油和10％苯甲醇中的 溶液，或乙酸阿比特龙在50％蓖麻油和50％苯甲酸苄酯中的溶液。
将上述配制品作为静脉内注射剂或作为肌内注射剂施用于大鼠 或犬类每只动物的后腿。在整个研究过程中抽取血浆样品并分析前药 和阿比特龙。大鼠研究的结果在表3和图1中提供。
表3：在大鼠中肌内注射各种阿比特龙或乙酸阿比特龙配制品后 阿比特龙的组均血浆药代动力学参数。
Figure BDA0003326079950001011
Figure BDA0003326079950001021
第1组：乙酸阿比特龙在蓖麻油中的溶液(70mg/ml)；第2组： 乙酸阿比特龙在磷酸钠缓冲液、0.1％吐温中的悬浮液(70mg/ml)；第 3组：阿比特龙在蓖麻油中的悬浮液(62.5mg/ml)；第4组：阿比特龙 在磷酸钠缓冲液、0.1％吐温中的悬浮液(62.5mg/ml)
来自大鼠研究的数据表明，含有乙酸阿比特龙的配制品表现显著 优于含有阿比特龙的配制品。另外，在溶液中含有乙酸阿比特龙的第 1组配制品比在悬浮液对比溶液中含有乙酸阿比特龙的第2组配制品 表现更佳。
图1描绘了在将乙酸阿比特龙配制品以35mg/kg的剂量肌内注 射至五只雄性大鼠的大腿肌肉中后，大鼠中阿比特龙的平均血浆浓度 对比时间的曲线。在施用后1、2、4、8、24、48、72和168小时收 集用于评价乙酸阿比特龙肌内贮库施用后的全身暴露的血样，并分析 阿比特龙以及乙酸阿比特龙。在该研究中，将乙酸阿比特龙蓖麻油溶 液配制品与乙酸阿比特龙水性悬浮液配制品以及阿比特龙水性悬浮 液和阿比特龙蓖麻油悬浮液进行了比较。
最初，我们尝试将阿比特龙作为由植物油和水组成的悬浮液向大 鼠肌内施用。令人惊讶的是，用阿比特龙本身实现了非常低的血浆水 平(参见图1)。同样，令人惊讶的是，在水性悬浮液中使用乙酸阿比 特龙产生低血浆水平(参见图1)。相反，乙酸阿比特龙的植物油溶液 当肌内注射时不仅在大鼠中产生最高的血浆水平，而且产生最长的延 长的阿比特龙血浆浓度(参见图1)。
与阿比特龙和乙酸阿比特龙水性悬浮液和蓖麻油悬浮液相比，乙 酸阿比特龙蓖麻油肌内贮库溶液配制品在168小时时间段内显示出 更高的阿比特龙血浆浓度。
犬类研究的结果在表4和图2中提供。
Figure BDA0003326079950001041
Figure BDA0003326079950001051
犬类研究的数据表明，作为在蓖麻油中的溶液(含或不含苯甲醇) 给予的乙酸阿比特龙产生可测量的血液水平直至504小时。另外，虽 然含有苯甲酸苄酯的配制品产生了可测量的乙酸阿比特龙水平，但是 发现该配制品在注射部位对犬类有刺激性；一只或两只犬舔咬注射部 位并发展出开放性创伤。这导致从这些动物吸收的前药级分显著减少 并且该剂量组中吸收的平均级分显著减少(61.7％)。发现这些配制品 的绝对生物利用度范围介于61.7％至86.2％之间。
图2描绘了在将各种乙酸阿比特龙配制品以19、27和38mg/kg 的剂量肌内注射至雄性犬类(每种配制品三只犬)的大腿肌肉中后，犬 类中阿比特龙的平均血浆浓度对比时间的曲线。在施用后0.5、1、2、 3、4、5、8、24、48、60、120、168、336和504小时收集用于评价乙酸阿比特龙肌内贮库施用后的全身暴露的血样，并分析阿比特龙以 及乙酸阿比特龙。
乙酸阿比特龙在蓖麻油、蓖麻油/苯甲醇和蓖麻油/苯甲酸苄酯中 的肌内贮库溶液配制品在504小时的时间段内显示出延长的阿比特 龙血浆浓度。
本研究中包括静脉内施用乙酸阿比特龙(剂量为10mg/kg)以测量 肌内贮库配制品的生物利用度。经测定生物利用度为86.2％；85.7％ 和61.7％。
基于从肌内大鼠和犬类研究获得的数据，使用计算机建模来预测 向人类肌内施用的阿比特龙前药的人体药代动力学曲线。该建模预 测，每2至4周向人类受试者施用600mg至2,000mg肌内剂量的乙 酸阿比特龙将在人类受试者中产生所需的血浆药代动力学曲线(即， 生物利用度高于80％，阿比特龙的Cmin值高于1.0ng/ml至8.4ng/ml， 例如高于1ng/ml、高于2ng/ml、高于4ng/ml或高于8.4ng/ml，且 阿比特龙的Cmax值为大约10ng/ml至400ng/ml，持续至少两周)。应 将每两周施用的预测600mg的乙酸阿比特龙肌内剂量与当前1,000mg/天的
Figure BDA0003326079950001071
口服剂量(两周给药期将为14,000mg)进行比较。 肌内递送的更高生物利用度连同食物效应的消除将产生更低的患者 可变性，这与更高和更低频率的血浆低谷水平一起应该会产生更好的 功效(参考Cmin＞8.4ng/ml与去势抵抗性前列腺癌患者中改善的前列腺 特异性抗原应答和改善的无进展生存期相关)(Carton等人，Eur.J.Can.72：54，2017)。
实施例5B.丙酸阿比特龙和癸酸阿比特龙在犬类中的PK研究
这是作为向比格犬肌内注射(IM)和静脉内注射的形式给予的几 种阿比特龙前药(丙酸酯和癸酸酯)的单剂量生物利用度研究。
用于本研究的配制品和剂量如下：
1)肌内(IM)；丙酸阿比特龙在10％苯甲醇/90％蓖麻油中的197 mg/mL溶液；以41mg/kg给药；
2)肌内(IM)；丙酸阿比特龙在10％苯甲醇/90％玉米油中的168 mg/mL溶液；以41mg/kg给药；
3)肌内(IM)；癸酸阿比特龙在10％苯甲醇/90％蓖麻油中的160 mg/mL溶液；以50mg/kg给药：
4)肌内(IM)；癸酸阿比特龙在10％苯甲醇/90％玉米油中的170 mg/mL溶液；以50mg/kg给药；
5)静脉内(IV)；丙酸阿比特龙在40％HP-b-CD/25mM磷酸钠(pH 7.4)中的0.57mg/mL溶液；以1mg/kg给药；以及
6)静脉内(IV)；癸酸阿比特龙在40％HP-b-CD/25mM磷酸钠(pH 7.4)中的0.37mg/mL溶液；以1.2mg/kg给药。
下表5汇总了研究设计：
表5.实验研究设计
Figure BDA0003326079950001081
*剂量是前药浓度。
等效阿比特龙活性剂量对于静脉内施用为0.82mg/kg而对于肌内施 用为35mg/kg
所有动物均经由静脉内施用给药。在72小时的清除期后，所有 犬类均经由肌内途径给药。剂量基于假设的10kg体重。静脉内施用 后，在剂量施用后0.083、0.1667、0.25、0.5、0.75、1、2、4、6、8 和24小时收集血液。肌内施用后，在剂量施用后0.5、1、2、3、4、 5、8和12小时以及1、2、3、5、7、14、21、28、35、42、49、56 天(仅癸酸酯)和63天(仅癸酸酯)收集血液(收集时间近似于剂量施用 时间)。将血液加工成血浆并分析所得血浆样品的前药和阿比特龙。
静脉内施用丙酸阿比特龙后，动物只有1或2个可量化的血浆浓 度，因此无法评估可靠的药代动力学参数。
使用Phoenix WinNonlin(v 8.1)非房室分析函数(AUC计算的线性 梯形法则)对血浆浓度对比时间数据进行药代动力学分析。使用标称 剂量值和采样时间进行计算。出于PK计算的目的，任何报告为“BLQ” 的浓度都设置为等于零。
通过浓度对比时间数据的直接评估来确定Cmax和相应的Tmax值。 所有AUC计算均使用线性梯形法则进行。
在数据容许的情况下，计算了终末消除速率常数(lambda z，λz)。 λz的值由自然对数转换浓度对比时间的回归线的斜率确定，并具有以 下约束：
·数据点应该随机分布在一条直线左右；
·回归中应使用Cmax后的至少三个数据点；
·回归相关系数(R2)应＞0.80；
为了优化鉴定的终末期(λz)的可靠性，在可能的情况下，手动选 择用于定义λz的数据点。不满足上述准则的λz曲线排除了带有星号 的该动物曲线的AUCINF、t1/2、CL/F和Vz/F参数并将结果从汇总描 述性统计数据中排除。
AUCINF值计算如下：AUC最后+(C最后/λz)。CL/F计算如下：每个 给药间隔的剂量/(AUCINF)并且Vz/F计算如下：每个给药间隔的剂量 /(AUCINF*λz)。终末t1/2计算如下：ln(2)/λz。如果λz间隔不是计算的 半衰期的至少2倍，则用星号将半衰期值标记为不可靠并从描述性统 计数据中排除。
平均血浆浓度对比时间的数据以标准偏差(SD)和变异系数百分 比(CV％)呈现并报告为三位有效数字。PK参数值以平均值、SD和 CV％呈现。各个Tmax报告为两位有效数字，而所有其它值和描述性 统计数据报告为三位有效数字。
静脉内施用后前药和阿比特龙的各个动物和组均PK参数呈现在 表6和表7中。肌内施用后前药和阿比特龙的各个动物和组均PK参 数呈现在表8和表9中。向犬类施用后的组均血浆浓度对比时间的曲 线绘制在图5至图10中。
静脉内施用结果：静脉内施用癸酸阿比特龙(前药)后，计算前药 的平均CL值为8.88mL/min/kg，这被视为低清除率。使用0.84mg/kg 的剂量值(假设前药100％转化为阿比特龙)，阿比特龙的平均CL/F值 为97.8mL/min/kg。前药的平均Vz值为0.659L/kg且阿比特龙的平 均Vz/F值为13.0L/kg。前药和阿比特龙的平均t1/2值分别为0.86小 时和1.5小时。
仅在剂量施用后的前2个时间点观察到丙酸阿比特龙暴露，因此 无法计算出可靠的PK参数。静脉内施用丙酸阿比特龙(前药)后，阿 比特龙的平均CL/F值为114mL/min/kg，平均Vz/F值为20.8L/kg。 阿比特龙的平均t1/2值为2.1小时。
虽然静脉内施用丙酸阿比特龙后阿比特龙Cmax值几乎高4倍， 但是AUC值相当(在2倍以内)，表明前药之间存在边际差异。
肌内施用的结果：在肌内施用两种癸酸酯配制品后，两种配制品 中任一种的平均阿比特龙Tmax值为5.0天，并且配制品之间的平均癸 酸酯Tmax值范围在0.11至0.26天之间。在2种配制品之间，前药和 阿比特龙的平均暴露量(由Cmax和AUC值证明)在2倍以内。在超过第7天的时间点后，前药的终末消除期没有达到稳定的负斜率，因此 无法评估另外的配置参数。对于阿比特龙，平均t1/2值(终末t1/2)是在 2种媒介物中施用后23天和24天。使用静脉内施用后(145h*ng/mL) 和肌内施用(对于剂量和时间单位的校正值＝104h*ng/mL(对于第5组) 和134h*ng/mL(对于第6组))后的平均AUCINF值计算阿比特龙的绝 对生物利用度估计值。第5组和第6组的生物利用度分别为72％和 92％。
两种丙酸酯配制品肌内施用后，在配制品之间平均阿比特龙Tmax值的范围介于0.56或0.61天之间并且丙酸酯平均Tmax值的范围介于0.11至0.26天之间(2.3和6.2小时)。在2种配制品之间，前药和阿比 特龙的平均暴露量(由Cmax和AUC值证明)在2倍以内。排除第7天 的时间点(第7天之后没有值)，前药的平均t1/2值在施用2种不同的 媒介物之后介于0.98至1.7天之间。对于阿比特龙，平均t1/2值是在 2种媒介物中施用后1.8天和4.5天。使用静脉内施用后(127h*ng/mL) 和肌内施用(对于剂量和时间单位的校正值＝105h*ng/mL(对于第3组) 和94.1h*ng/mL(对于第4组))后的平均AUCINF值计算阿比特龙的绝 对生物利用度估计值。第3组和第4组的生物利用度分别为83％和 74％。
表6-9和图5-10提供了本实施例的PK研究汇总。
基于从大鼠和犬类研究获得的数据，使用计算机建模来预测向人 类肌内施用的癸酸阿比特龙的人体药代动力学曲线。使用经过充分验 证的WinNonlin Phoenix版本(8.1)进行药代动力学(PK)建模和模拟。 将线性PK(指数)模型拟合成向大鼠和犬类静脉内施用阿比特龙(乙酸 酯或癸酸酯配制品)后阿比特龙的血浆浓度-时间曲线。清除率(CL)和分布容积(Vss)的推导PK参数是在人类中通过异速缩放预测的。通过 解卷积估计向犬类肌内施用后阿比特龙的生物利用率(K01)和程度 (F)；假设K01和F的值在人类中是相等的。使用预测的PK参数(CL、 Vss、K01和F)模拟在人类中以各种规定剂量方案肌内施用后的血浆浓度-时间曲线(假设阿比特龙的线性动力学)。建模预测低至每两周 120mg癸酸阿比特龙的肌内剂量可在人类中达到治疗有效的阿比特 龙血浆浓度，稳态时阿比特龙的Cmin值大于约8ng/ml，并且稳态时 阿比特龙的Cmax为约14ng/ml。该建模还预测，癸酸阿比特龙的肌内剂量适合在人类中每月一次或一个月以上一次的给药方案，这可以提 供治疗有效的阿比特龙血浆浓度。例如，每4周一次约350mg癸酸 阿比特龙的肌内剂量足以提供稳态时大于约8ng/ml的阿比特龙Cmin值。稳态时阿比特龙的Cmax值通常与剂量成正比。还请参见图11A、 图11B、图11C和图11D。根据本公开，在一些情况下，给药方案还 可以包括以更高的给药频率或以不同的阿比特龙药物进行的初始给 药期，以在治疗的受试者中实现一定的阿比特龙暴露量，然后初始给 药期之后是如本文所述的每月一次(或一个月以上一次)的给药方案。例如，在一些情况下，给药方案可包括每两周一次的癸酸阿比特龙的 初始肌内剂量，例如约2-3剂，然后初始肌内剂量之后是每月施用一 次癸酸阿比特龙。计算机建模预测，此类给药方案可以在治疗期间实 现稳态时阿比特龙的Cmin值大于约8ng/ml。
Figure BDA0003326079950001131
Figure BDA0003326079950001141
Figure BDA0003326079950001151
Figure BDA0003326079950001161
实施例6A.由癸酸大规模制备癸酸阿比特龙
Figure BDA0003326079950001171
向阿比特龙(381.9g，1.09mol)在二氯甲烷(3500mL)中的悬浮液 中添加三乙胺(165g，1.64mol)和催化量的DMAP(13.35g，0.109 mol)。将作为于二氯甲烷(500mL)中的溶液的癸酸(225g，1.31mol) 添加到悬浮液，接着添加EDCI(293g，1.53mol)，然后将反应物在20-25℃下搅拌19小时。
然后添加10重量％NaH2PO4水溶液(4000mL)并将反应物搅拌 20分钟。分离有机层并用10重量％NaH2PO4水溶液(2000mL)和盐水 (2000mL)萃取。将有机层用乙腈(4750mL)进行溶剂交换并浓缩至 3100g，保持浴温＜40℃。用乙腈(900g)稀释悬浮液。通过过滤分离固体得到510g粗制癸酸阿比特龙。
在40℃下将510g粗制癸酸阿比特龙溶解在丙酮(4000mL)中。 通过滤纸过滤溶液。将滤液转移至12L的3颈烧瓶，稀释至5100g 并重新加热至40℃以形成溶液。将溶液缓慢冷却至20℃以形成悬浮 液。将这用水(1020mL)稀释并在室温下搅拌过夜。过滤固体并用滤液冲洗烧瓶并转移至过滤漏斗。将湿滤饼转移至干燥盘并在真空烘箱 中于40-45℃下干燥过夜以获得呈白色固体的457.1g(90％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：dH 8.62(d，1H，J＝1.9Hz)，8.31(dd，1H，J＝4.9， 1.6Hz)，7.64(dt，1H，J＝7.9，1.9Hz)，7.21(ddd，1H，J＝8.0，4.9，0.8Hz)， 6.01-5.97(m，1H)，5.44-5.40(m，1H)，4.68-4.58(m，1H)，2.39-2.23(m， 3H)，2.27(t，2H，J＝7.6Hz)，2.12-2.00(m，3H)，1.91-1.54(m，10H)，1.49 (dt，1H，J＝11.9，5.1Hz)，1.35-1.23(m，12H)，1.20-1.07(m，2H)，1.08(s，3H)，1.05(s，3H)，0.88(t，3H，J＝6.8Hz)。元素分析，理论值(针对 0.055％的水分含量进行校正)：C，81.0％，H，9.8％，N，2.8％；实 测值：C，81.1％，H，10.2％，N，2.8％。
使用HPLC方法确定在该实施例中获得的癸酸阿比特龙具有99.7 重量％的纯度。对于HPLC分析，在甲醇中制备浓度为0.05mg/mL(用 于测定分析)或5mg/mL(用于杂质分析)的癸酸阿比特龙样品。HPLC 条件如下：HPLC柱：Halo C8(2.7um，100x3.0mm)；进样量：5uL；柱温：40℃；样品温度：环境；检测：210nm；流动相：25mM乙 酸铵，pH 8.0(MPA)和95/5乙腈/四氢呋喃(MPB)；流速：0.6ml/min； 梯度：从65/35 MPA/MPB开始，在35分钟内，达到100％MPB，保 持在100％MPB到40分钟，在40.10分钟，恢复到65/35 MPA/MPB， 并保持在65/35MPA/MPB直到45分钟结束。
本实施例中获得的白色固体还通过X射线粉末衍射(XRPD)和差 示扫描量热法(DSC)进行表征。XRPD是用Bruker的D8 Discover X-rat 衍射仪，用Theta\theta垂直测角仪，使用Vantec-500作为检测器进行 的。标准条件：电压40kV，电流40mA，辐射，Cu，温度，环境， X射线源出口狭缝尺寸，0.5mm针孔，鼻准直器，0.5mm，样品架， 地面石英板。工作条件：检测器距离，30cm，Chi积分范围，4-40 度2θ，计数时间，120秒/帧，帧数：3，θ1位置，4度，θ2位置，4 度，帧宽度，12，扫描轴，耦合。使用的软件包括GADD软件，一 般区域检测器衍射系统(General Area Detector Diffraction System)，版 本4.1.50；和DIFFRAC.EVA，版本4.0。DSC是用TA仪器 Q2000(Thermal Advantage V 5.0.0–合格)进行的，样品量为2-10mg，加热范围为25℃至250℃，加热速率为10℃/分钟。代表性的XRPD 和DSC光谱示于图12A-12B中。还对该样品进行了热重分析(TGA)。 TGA是用TA仪器TGA Q500(Thermal AdvantageV5.2.5–合格)进行 的，样品量为5-20mg，加热范围为25℃至150℃，加热速率为10℃/ 分钟。代表性的TGA迹线示于图12C中。
实施例6B.癸酸阿比特龙盐的制备
癸酸阿比特龙草酸盐的制备
使癸酸阿比特龙(374g，744毫摩尔)溶解在乙酸异丙酯中的溶液 达到5200g并放入12L反应器中。装入草酸(18.0g)并搅拌2小时。 将悬浮液温热至72℃并搅拌2小时。冷却至60℃后，装入草酸(20g) 和乙酸异丙酯(1000g)。在60℃下继续加热30分钟。装入更多的草 酸(20g)和乙酸异丙酯(600g)并在60℃下继续加热。30分钟后装入更 多的草酸(15.7g)和乙酸异丙酯(600g)。将反应温度升至72℃并保持 加热18小时。
然后将反应物冷却至室温并进一步冷却至5-10℃，并将浆料在相 同温度下搅拌2小时。过滤固体并用冷的乙酸异丙酯(520mL)冲洗。 将湿滤饼转移到干燥盘并在真空烘箱中于45-50℃下干燥直至恒重为 410g(92.8％产率)。癸酸阿比特龙草酸盐的HPLC显示纯度为 99.62A％。1H NMR(CDCl3，400MHz)：dH 12.62(brs，2H)，8.84(d，1H， J＝1.8Hz)，8.69(d，1H，J＝5.5，1.1Hz)，8.24(dt，1H，J＝8.3，1.7Hz)， 7.75(dt，1H，J＝8.2，5.5)，6.32-6.29(m，1H)，5.44-5.39(m，1H)， 4.68-4.58(m，1H)，2.42-2.31(m，3H)，2.28(t，2H，J＝7.5Hz)，2.20-2.00 (m，3H)，1.93-1.47(m，11H)，1.38-1.11(m，14H)，1.10(s，6H)，0.88(t，3H， J＝6.9Hz)。
癸酸阿比特龙HCl盐的制备
将癸酸阿比特龙(20mmol)在EtOAc(140mL)中的溶液用2M HCl/醚(12mL；24mmol；1.2当量)处理。将悬浮液在50℃下加热过 夜；然后冷却至0-5℃保持2小时。固体过滤得相当快并将其用EtOAc 冲洗以获得7.97g(14.76mmol；74％产率)呈白色固体的癸酸阿比特龙HCl盐。1H NMR(CDCl3，400MHz)：dH 8.70(d，1H，J＝1.6Hz)，8.58 (dd，1H，J＝1.6，5.6Hz)，8.34(dt，1H，J＝8.3，1.6Hz)，7.84(dd，1H，J＝ 8.3，5.6Hz)，6.37-6.33(m，1H)，5.44-5.39(m，1H)，4.68-4.58(m，1H)，4.43-2.31(m，3H)，2.27(t，2H，J＝7.5Hz)，2.20-2.00(m，3H)，1.92-1.45 (m，13H)，1.36-1.23(m，13H)，1.21-1.10(m，2H)，1.09(s，3H)，1.08(s， 3H)，0.88(t，3H，J＝6.9Hz)。
癸酸阿比特龙苯磺酸盐的制备
用苯磺酸(0.72mmol)处理癸酸阿比特龙(0.57mmnol)在乙酸乙酯 (10ml)中的溶液。通过过滤分离所得的固体癸酸阿比特龙苯磺酸盐 (0.72mmol)(74％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：dH 8.87(d，1H， J＝1.7Hz)，8.81(brd，1H，J＝5.6Hz)，8.32(dt，1H，J＝8.1，1.4Hz)， 7.97-7.92(m，2H)，7.86(dd，1H，J＝8.1，5.6Hz)，7.41-7.36(m，3H)， 6.36-6.32(m，1H)，5.44-5.38(m，1H)，4.68-4.56(m，1H)，2.59-2.30(m， 3H)，2.27(t，2H，J＝7.5Hz)，2.17-2.00(m，4H)，1.91-1.54(m，10H)，1.47 (dt，1H，J＝12.1，4.7Hz)，1.35-1.22(m，15H)，1.20-1.10(m，1H)，1.08(s， 3H)，1.06(s，3H)，0.88(t，3H，J＝7.2Hz)。
癸酸阿比特龙对甲苯磺酸盐的制备
用对甲苯磺酸(0.72mmol)处理癸酸阿比特龙(0.57mmnol)在乙酸 乙酯(10ml)中的溶液。通过过滤分离所得的固体癸酸阿比特龙对甲苯 磺酸盐(64％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：dH 8.85(d，1H，J＝1.7 Hz)，8.81(brd，1H，J＝5.6Hz)，8.31(dt，1H，J＝8.4，1.6Hz)，7.85(dd， 1H，J＝8.3，5.8Hz)，7.82(dt，1H，J＝8.3，1.6Hz)，7.18(d，2H，J＝8.0Hz)， 6.36-6.31(m，1H)，5.45-5.39(m，1H)，4.69-4.57(m，1H)，2.57-2.30(m， 6H)，2.28(t，2H，J＝7.5Hz)，2.19-2.00(m，4H)，1.93-1.54(m，10H)，1.46 (dt，1H，J＝4.8，1.20Hz)，1.36-1.10(m，16H)，1.08(s，3H)，1.06(s，3H)， 0.88(t，3H，J＝6.9Hz)。
癸酸阿比特龙磷酸盐的制备
用磷酸(69.6mg，0.61mmol)处理癸酸阿比特龙(1.0mmol)在乙酸 异丙酯(10ml)中的溶液。通过过滤分离所得的固体癸酸阿比特龙磷酸 盐(0.39g，65％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：dH 9.75(brs，4H)， 8.60(brs，2H)，8.00(brd，1H，J＝7.7)，7.65(brs，1H)，6.17(brs，1H)，5.37 (brs，1H)，4.59(brs，1H)，2.45-2.16(m，6H)，2.09-1.78(m，5H)，1.73-1.44 (m，9H)，1.35-1.21(m，16H)，1.03(s，3H)，0.95(s，3H)，0.88(t，3H，J ＝6.9Hz)。
实施例7.癸酸阿比特龙在大鼠和猴中的研究以及在人类中的血浆分布的异速缩 放和预测
实施例7A.癸酸阿比特龙在猴中的研究
在猴PK研究中，癸酸阿比特龙配制品(90％玉米油、10％苯甲醇、 192mg/ml癸酸阿比特龙)在雄性食蟹猴(n＝3)中以90mg/kg肌内给药。
使用癸酸阿比特龙的静脉内剂量(0.4mg/ml在40％HP-β-环糊精 25mM磷酸钠缓冲液(pH 7.4)中的溶液，以1.2mg/kg给药(平均n＝3) 作为比较。对于静脉内剂量，在0小时、0.083小时、0.17小时、0.25 小时、0.5小时、0.75小时、1小时、2小时、4小时、8小时和24小时采集血样。结果示于表10A和图14A中。
表10A.猴静脉内PK参数(算术平均值)
Figure BDA0003326079950001211
通过在雄性食蟹猴(n＝3)中以90mg/kg肌内注射癸酸阿比特龙配 制品(90％玉米油、10％苯甲醇、192mg/ml癸酸阿比特龙)来进行单剂 量PK研究。使用27号针头肌内注射癸酸阿比特龙配制品，分2次 注射到每条后腿的大腿中。在0小时、0.5小时、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、8小时、24小时、48小时、72小时、120小 时、168小时、336小时、504小时、672小时、840小时、1008小时、1176小时、1344小时采集血样。测定癸酸阿比特龙和阿比特龙的血 浆浓度。结果示于表10B和图14B中。
表10B.猴单剂量PK参数(几何平均值；Tmax是中位数)
Figure BDA0003326079950001221
在该单剂量PK研究中还分析了孕酮、皮质醇和睾酮水平。如图 14C所示，在单剂量肌内注射后，实现了长持续时间的CYP17A1抑 制，正如通过孕酮水平的持续增加以及皮质醇和睾酮水平的降低所证 明的那样。由于该研究中的猴未去势，因此睾酮水平的降低适度。
还进行了多剂量PK研究。在该研究中，在雄性食蟹猴(n＝3)中， 在第0天、第7天和第35天肌内注射多个剂量(每个剂量为90mg/kg) 的癸酸阿比特龙配制品(90％玉米油、10％苯甲醇、192mg/ml癸酸阿 比特龙)。使用27号针头肌内注射每个剂量的癸酸阿比特龙配制品， 分2次注射到每条后腿的大腿中。在0小时、0.5小时、1小时、2小 时、3小时、4小时、5小时、8小时、24小时、48小时、72小时、 120小时、168小时、192小时、216小时、240小时、288小时、336 小时、504小时、672小时、840小时、864小时、888小时、912小 时、960小时、1008小时、1176小时、1344小时、1512小时、1680 小时采集血样。测定癸酸阿比特龙和阿比特龙的血浆浓度。结果示于 图14E中。
实施例7B.苯甲酸苄酯对猴中阿比特龙暴露的影响的研究
本实施例比较了肌内注射两种不同的癸酸阿比特龙配制品的药 代动力学行为：
·配制品1，在90％玉米油、10％苯甲醇中的癸酸阿比特龙，癸 酸阿比特龙的浓度为207mg/ml
·配制品2-在70％玉米油、10％苯甲醇、20％苯甲酸苄酯中的癸 酸阿比特龙，癸酸阿比特龙的浓度为209mg/ml。
以100mg/kg将配制品1和2向雄性食蟹猴(n＝1)肌内给药。在第 0天、第7天和第14天给予注射。在每次注射后0小时、1小时、2.5 小时、5小时、7.5小时、10小时、24小时、48小时、72小时、120 小时和168小时采集血样。血浆阿比特龙浓度示于图14F中。
如图14F所示，与以相同剂量肌内注射配制品1相比，肌内注射 配制品2出乎意料地在猴中提供了显著更高的阿比特龙血浆浓度。通 过不同剂量水平的平行研究也证实了这一趋势。
实施例7C.癸酸阿比特龙在大鼠中的研究
在大鼠PK研究中，癸酸阿比特龙配制品(90％玉米油、10％苯甲 醇、172mg/ml癸酸阿比特龙)在雄性大鼠(n＝5)中以90mg/kg肌内给 药。
使用癸酸阿比特龙的静脉内剂量(0.4mg/ml在40％HP-β-环糊精 25mM磷酸钠缓冲液(pH 7.4)中的溶液，以1.2mg/kg给药(平均n＝5) 作为比较。对于静脉内剂量，在0小时、0.083小时、0.17小时、0.25 小时、0.5小时、0.75小时、1小时、2小时、4小时、8小时和24小时采集血样。结果示于表11A和图15A中。
表11A.大鼠静脉内PK参数
Figure BDA0003326079950001231
通过在雄性大鼠(n＝5)中以90mg/kg肌内注射癸酸阿比特龙配制 品(90％玉米油、10％苯甲醇、172mg/ml癸酸阿比特龙)来进行单剂量 PK研究。使用27号针头向后腿的大腿肌内注射癸酸阿比特龙配制品。 在0小时、0.5小时、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、8小 时、24小时、48小时、72小时、120小时、168小时、336小时、504 小时、672小时、840小时、1008小时、1176小时、1344小时采集 血样。测定癸酸阿比特龙和阿比特龙的血浆浓度。结果示于表11B 和图15B中。
表11B.大鼠单次肌内剂量PK参数
Figure BDA0003326079950001241
还进行了多剂量PK研究。在该研究中，在雄性大鼠(n＝5)中，在 第0天、第7天和第35天肌内注射多个剂量(每个剂量为90mg/kg) 的癸酸阿比特龙配制品(90％玉米油、10％苯甲醇、172mg/ml癸酸阿 比特龙)。使用27号针头将每个剂量的癸酸阿比特龙配制品肌内注射 至后腿的大腿。在0小时、0.5小时、1小时、2小时、3小时、4小 时、5小时、8小时、24小时、48小时、72小时、120小时、168小 时、192小时、216小时、240小时、288小时、336小时、504小时、 672小时、840小时、864小时、888小时、912小时、960小时、1008 小时、1176小时、1344小时、1512小时、1680小时采集血样。测定 癸酸阿比特龙和阿比特龙的血浆浓度。结果示于图15C中。
实施例7D.在人类中阿比特龙血浆分布的异速缩放和预测
该药代动力学(PK)分析涉及对大鼠、犬类和猴单次静脉内(IV)和 肌内(IM)施用阿比特龙后的阿比特龙血浆浓度的建模。由大鼠、犬类 和猴静脉内给药和肌内给药后的PK模型得到PK参数，以通过解卷 积和异速缩放预测癸酸阿比特龙肌内给药后人类中阿比特龙的血浆 分布。
向大鼠和猴静脉内施用(1.2mg/kg)和肌内施用(90mg/kg)癸酸阿 比特龙；每只动物都接受静脉内和肌内剂量。向犬类静脉内施用(1.2 mg/kg)和肌内施用(50mg/kg)癸酸阿比特龙，以及向犬类肌内施用(87 mg/kg)癸酸阿比特龙。在大鼠、犬类和猴中单次静脉内施用和在犬类 中单次肌内施用后，采集血浆样品直到24小时。在大鼠、犬类和猴 中单次肌内施用后，采集血浆样品直到1344小时。本文报告了PK 结果。
药代动力学建模：使用WinNonlin Phoenix 8.2版，在向大鼠、犬 类和猴单次静脉内施用阿比特龙后，将药代动力学模型(含零级输入 的一室和二室)拟合(有或没有1/C预测值的加权)至各个动物中的阿 比特龙血浆浓度曲线。该建模基于线性(与剂量成正比)和非时变动力 学并且癸酸阿比特龙前药完全转化为阿比特龙的假设。函数(代表具 有零级吸收的一室布置)是WinNonlin Model 2并且函数(代表具有零 级吸收的两室布置)是WinNonlin Model 10。包括加权，这取决于残 差模式(残差Y对比预测的浓度或时间)和估计参数的精度。基于以下 选择合适的模型：(i)模型拟合至数据的目视检查，(ii)Akaike信息准 则(AIC)的最小值和(iii)估计参数(CV)的精度。全身清除率(CL)和表观 分布容积(Vss)由指数函数得出。
解卷积：使用WinNonlin Phoenix 8.2版通过解卷积模拟来自肌内 施用的输入速率和程度。解卷积基于线性系统分析并且由卷积积分定 义：G(t)＝R(t)*H(t)。G(t)是肌内给药后测得的血浆浓度曲线，H(t)由 第3.2节中描述的指数函数表示，而R(t)，即肌内贮库随时间的输入 速率，通过上面表达式的解卷积得出。输入速率对比时间的斜率生成 输入速率常数(K01)。输入速率对比时间的积分生成累积输入函数和绝 对生物利用度的估计值。
对人类的异速缩放：基于CL和Vss(描述阿比特龙的布置)以及 输入(吸收)进入体循环(生物利用度)的速率和程度的预测，模拟肌内 给药后在人类中的血浆浓度曲线。通过由指数模型得出的PK参数(CL 和Vss)来表征阿比特龙在动物中的布置。人类中的CL和Vss是由动 物中的CL和Vss通过异速生长方法预测的。Vss＝a.Wx，其中a是截 距，W是体重，并且x是异速生长指数；然后，log Vss＝x·log W+log a(由3个物种中的体重对比Vss的对数-对数图得出)。人类中的CL是 由Tang的数据驱动方法得出的[5]；即CL人/kg＝0.407·CL猴/kg。输 入的速率和程度是通过解卷积得出的。
结果：双指数函数被认为最能代表分别向大鼠、犬类和猴单次静 脉内施用后阿比特龙的血浆浓度-时间曲线。阿比特龙的血浆清除率 (CL)在大鼠、犬类和猴中分别为11414、6469和2578mL/h/kg。阿比 特龙的稳态表观分布容积(Vss)在大鼠、犬类和猴中分别为22313、 14205和5732mL/kg。参见下表12A。
表12A在大鼠、犬类和猴中静脉内和肌内施用癸酸阿比特龙后阿比 特龙的PK参数汇总
Figure BDA0003326079950001261
异速缩放预测在人类中CL(从猴预测，仅考虑在大鼠和犬类中 CL值非常高)和Vss(从大鼠、犬类和猴预测)分别为73L/h和437L。 预测的在人类中的Vss明显大于人体总水量(42L)，表明组织分布广 泛。预测的在人类中的CL与肝血流量(80L/h)没有明显不同。
肌内曲线与静脉内曲线的解卷积提供了对阿比特龙生物利用的 速率和程度的估计。在大鼠、犬类和猴中的肌内生物利用度分别为 19％、56％和14％。在大鼠、犬类和猴中肌内给药后的输入(从肌内贮 库释放)半衰期分别为325、319和325小时。
因此，使用CL(73L/h)、Vss(437L)、K01(0.00213h-1)和F(56％) 的参数模拟人类中的血浆分布。参见表12B、图16A和图16B。
表12B.在人类中肌内施用癸酸阿比特龙后阿比特龙的预测参数*
Figure BDA0003326079950001271
*预测假设在人类中具有一级吸收模型和线性动力学的单室布 置。
每月(即每4周)一次向人类施用1000mg肌内剂量的阿比特龙 后，预测的Cmin值在稳态时为5ng/mL。参见图16C。本发明人认为， 以该给药水平每月一次肌内施用的人体生物利用度可高于图16C中 用于预测的56％并接近完全生物利用度。假设完全生物利用度，发明 人认为在每月一次向人类施用1000mg肌内剂量的阿比特龙后，预测 的Cmin值在稳态时为9.3ng/mL。参见图16D。
结论：在人类中的分布容积(Vss)(437L)是通过异速生长法预测 的，在大鼠、犬类和猴之间具有足够的相关性。Vss表示在人类中的 广泛组织分布。在人类中的全身清除率(CL)(73L/h)是在猴中通过异 速生长预测的。在人类中的CL与肝血流量没有明显不同。吸收速率 (吸收半衰期为325小时)和生物利用度(F为56％)是根据肌内和静脉 内数据的解卷积预测的。每四周一次向人类施用1000mg肌内剂量的 癸酸阿比特龙后，预测的Cmin在稳态时为5ng/mL。
实施例8.异羊油酸阿比特龙和癸酸阿比特龙在犬类中的研究
本研究的目的是比较来自肌内(IM)配制品的两种不同的阿比特 龙酯(异羊油酸酯和癸酸酯)在向比格犬单次施用后，相对于用于使得 能够计算异羊油酸酯的绝对生物利用度的异羊油酸阿比特龙的单次 静脉内(IV)配制品的药代动力学(PK)。
从Marshall Bioresources，North Rose，NY获得原初雄性比格犬用 于本研究。动物在首剂施用时为6-7月龄且体重为7.0-7.9千克。
三只雄犬/组的两个组进行了针对PK的标准评价，诸如体重、临 床观察和采血。一组三只犬在第1天经由静脉内以异羊油酸阿比特龙 (测试品#1，在40％HP-β-环糊精中的异羊油酸阿比特龙)给药。在最 少72小时的清除期后，所有六只犬均经由肌内给药。接受静脉内剂 量的异羊油酸阿比特龙的三只犬被给予异羊油酸阿比特龙肌内配制 品(测试品#2，在90％玉米油/10％苯甲醇中的异羊油酸阿比特龙)而其 余三只犬以癸酸阿比特龙肌内配制品(测试品#3，在90％玉米油/10％ 苯甲醇中的癸酸阿比特龙)给药。剂量基于10kg的假定体重，这可能 会影响计算的CL(或CL/F)、Vz(或Vz/F)值和生物利用度评估。研究 设计汇总在下表中：
Figure BDA0003326079950001281
*前药的浓度。
在给药前和静脉内施用后，在剂量施用后0.083、0.1667、0.25、 0.5、0.75、1、2、4和24小时收集血液。正好在给药前和肌内注射 后，在剂量施用后0.5、1、2、3、4、5、8和24小时以及2、3、5、 7、14、21、28、35和49天收集血液(收集时间接近剂量施用时间)。 将血液加工成血浆并分析所得血浆样品的前药和阿比特龙。
使用Phoenix WinNonlin(v 8.1)非房室分析函数(AUC计算的线性 梯形法则)对血浆浓度对比时间数据进行药代动力学分析。参见例如 实施例5B。
结果：静脉内施用1mg/kg异羊油酸阿比特龙后的阿比特龙和异 羊油酸阿比特龙的单剂量药代动力学：在静脉内施用后在所有治疗犬 类中观察到全身暴露于阿比特龙和异羊油酸阿比特龙的证据(表13A 和图17A)。静脉内施用异羊油酸阿比特龙(前药)后，计算前药的平均 CL值为62.8mL/min/kg，这被认为是高清除率。使用0.78mg/kg的 剂量值(假设前药100％转化为阿比特龙)，阿比特龙的平均CL/F值为 63.3mL/min/kg。前药的平均Vz值为1.91L/kg且阿比特龙的平均Vz/F 值为4.22L/kg。前药和阿比特龙的平均t1/2值分别为0.350小时和 0.773小时。
肌内施用异羊油酸阿比特龙后的阿比特龙和异羊油酸阿比特龙 的单剂量药代动力学：在肌内施用后在所有治疗犬类中观察到全身暴 露于阿比特龙和异羊油酸阿比特龙的证据(表13B和图17B)，但应注 意暴露参数(Cmax和AUC值)存在高度可变性，因为CV％值的范围介 于60％至70％之间。肌内施用后，阿比特龙和异羊油酸酯前药的平均 Tmax值分别为1.7天和0.19天。阿比特龙和异羊油酸酯前药的平均 Cmax值分别为20.2和106ng/mL。阿比特龙和异羊油酸酯前药的平均 AUC最后值分别为266和281天*ng/mL。阿比特龙和异羊油酸酯前药 的平均t1/2值分别为9.3天和7.4天。
使用静脉内施用0.78mg/kg异羊油酸阿比特龙(206h*ng/mL，或 对于剂量校正时为131h*ng/mL)和肌内施用60mg/kg异羊油酸阿比 特龙(对于剂量和时间单位的校正值＝114h*ng/mL)之后的平均 AUCINF值计算阿比特龙的绝对生物利用度估计值。来自异羊油酸酯 的估计阿比特龙生物利用度计算为87％，但是应谨慎解释这些数据， 因为剂量是基于10kg的假定体重。
肌内施用癸酸阿比特龙后的阿比特龙和癸酸阿比特龙的单剂量 药代动力学：在肌内施用后在所有治疗犬类中观察到全身暴露于阿比 特龙和癸酸阿比特龙的证据(表13B和图17C)。阿比特龙暴露参数 (Cmax和AUC值)的可变性介于60％至70％之间，而癸酸酯暴露参数 的可变性较低，CV％值＜27％。肌内施用后，阿比特龙和癸酸酯前药 的平均Tmax值分别为5.7天和0.71天。阿比特龙和癸酸酯前药的平均 Cmax值分别为7.82和45.0ng/mL。阿比特龙和癸酸酯前药的平均AUC 最后值分别为176和298天*ng/mL。阿比特龙和癸酸酯前药的平均t1/2值分别为14天和6.7天。使用静脉内施用0.86mg/kg癸酸阿比特龙 (145h*ng/mL，或对于剂量校正时为169h*ng/mL)和肌内施用60 mg/kg(对于剂量和时间单位的校正值＝70.4h*ng/mL)之后的平均 AUCINF值计算阿比特龙的绝对生物利用度估计值。估计的阿比特龙 生物利用度计算为42％，但是应谨慎解释这些数据，因为剂量是基于 10kg的假定体重。图17D中示出了肌内施用异羊油酸阿比特龙或癸 酸阿比特龙后平均阿比特龙血浆浓度曲线的比较。
Figure BDA0003326079950001311
Figure BDA0003326079950001321
实施例8的结论：在剂量施用后在所有治疗犬类中观察到全身暴 露于阿比特龙的证据。对平均Tmax和Cmax值的比较表明相对于癸酸 酯前药，异羊油酸酯前药吸收更快，Tmax值更短且Cmax值更高。与癸 酸酯前药相比时，肌内施用异羊油酸酯前药后平均阿比特龙AUC值似乎高不到2倍。相对于静脉内施用后观察到的那些值，肌内施用后 观察到的长半衰期值表明前药经由肌内途径施用时具有缓慢释放/吸 收曲线。有一些证据表明，癸酸酯施用后阿比特龙的半衰期似乎更长， 这可能是由于癸酸酯前药的吸收较慢。
本公开中提及的每个参考文献均特此以其各自的全文并入。
如本文所用，修饰与本公开有关的量的术语“约”是指例如通过常 规测试和处理；通过此类测试和处理中的疏忽错误；通过制造、来源 或本公开中采用的成分/材料的纯度的差异等等，可发生的数值数量 的变化。如本文所用，“约”特定值还包括特定值，例如，约10％包括 10％。无论是否受术语“约”修饰，权利要求均包括所列举的数量的等 效值。在一个实施方案中，术语“约”意指在报告数值的20％以内。
关于描述为某一个属的本公开的方面，所有个体物种均单独地视 为本公开的独立方面。如果将本公开的方面描述为“包含”某一特征， 则将实施方案也设想为“由”或“基本上由”该特征组成。
本文描述的所有各个方面、实施方案和选项可以在任何和所有变 型中组合。
现在已经描述了本发明的几个实施方案，对于本领域技术人员来 说显而易见的是，前述内容仅是说明性的而非限制性的，仅通过实例 的方式呈现。许多修改和其它实施方案都在本领域普通技术人员的范 围内，并且被设想为落入本发明及其任何等效方案的范围内。可以理 解，本发明的变化对于本领域技术人员来说将是显而易见的，并且本 发明旨在包括那些替代方案。此外，由于本领域技术人员很容易想到 许多修改，因此不希望将本发明限于所说明和描述的确切构造和操 作，因此，可以采取所有合适的修改和等效方案，从而落入本发明的 范围内。

Claims (30)

1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003326079940000011
其中R1为R10、O-R10或NHR10，
其中R10选自：
C7-30烷基；C7-30烯基；C7-30炔基；经环烷基取代的碳总数介于5至16之间的烷基；经苯基取代的碳总数介于7至16之间的烷基；任选地经一个或多个烷基取代的碳总数介于5至16之间的环烷基；以及
Figure FDA0003326079940000012
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为C7-16烷基。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是具有式-(CH2)n-CH3的烷基，其中n是选自6、7、8、9、10、11或12的整数。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是具有式-(CH2)8-CH3或
Figure FDA0003326079940000013
的烷基。
5.一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
6.一种药物组合物，其包含具有下式的癸酸阿比特龙：
Figure FDA0003326079940000021
或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其经配制用于肌内注射、皮内注射或皮下注射。
8.如权利要求6所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体包括药学上可接受的油并且任选地包括另一种药学上可接受的溶剂。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的油包括甘油三酯(例如，长链和/或中链甘油三酯)，并且所述另一种药学上可接受的溶剂，如果存在，则包括醇、酯和/或酸溶剂。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的油选自植物油、蓖麻油、玉米油、芝麻油、棉籽油、花生油(落花生油)、罂粟籽油、茶籽油和大豆油，并且所述另一种药学上可接受的溶剂，如果存在，则包括苯甲醇、苯甲酸苄酯或其组合。
11.如权利要求6所述的药物组合物，其包含所述癸酸阿比特龙或其药学上可接受的盐，所述癸酸阿比特龙或其药学上可接受的盐的量足以在单次施用于患有选自性激素依赖性良性或恶性病症、由雄激素过多引起的综合征和由糖皮质激素过多引起的综合征中的一种或多种病症的受试者之后提供治疗有效的阿比特龙血浆浓度，或约1ng/ml或更高的阿比特龙血浆浓度，持续至少两周的时间段。
12.一种治疗选自性激素依赖性良性或恶性病症、由于雄激素过多引起的综合征和由糖皮质激素过多引起的综合征中的一种或多种病症的方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的如权利要求5所述的药物组合物。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述施用是肌内注射、皮内注射或皮下注射。
14.如权利要求12所述的方法，其中所述药物组合物施用给进食或未进食的所述受试者。
15.如权利要求12所述的方法，其中所述一种或多种病症选自前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝细胞癌、肺癌、子宫内膜异位、多囊卵巢综合征、库欣氏综合征、库欣氏病、经典或非经典先天性肾上腺增生、性早熟、多毛症及其组合。
16.如权利要求12所述的方法，其中所述一种或多种病症是选自去势抵抗性前列腺癌和去势敏感性前列腺癌的性激素依赖性良性或恶性病症。
17.如权利要求12所述的方法，其中所述一种或多种病症是选自转移性去势抵抗性前列腺癌和转移性去势敏感性前列腺癌的性激素依赖性良性或恶性病症。
18.如权利要求12所述的方法，其中所述受试者用释放促性腺激素的激素类似物和/或双侧睾丸切除术治疗。
19.如权利要求12所述的方法，其还包括向所述受试者施用皮质类固醇。
20.如权利要求12所述的方法，其还包括向所述受试者施用泼尼松、泼尼松龙和/或甲基泼尼松龙。
21.如权利要求12所述的方法，其中每周一次或一周以上一次向所述受试者施用所述药物组合物。
22.如权利要求12所述的方法，其中所述施用提供(a)高于1.0ng/ml的阿比特龙血浆浓度，持续至少两周的时间段；(b)介于约10ng/ml至约400ng/ml之间的阿比特龙单一剂量或稳态Cmax；或(c)(a)和(b)两者。
23.一种药物组合物，其包含治疗有效量的具有下式的癸酸阿比特龙：
Figure FDA0003326079940000041
药学上可接受的油和药学上可接受的溶剂，其中所述癸酸阿比特龙呈其碱性形式，以约25mg/ml至约500mg/ml的浓度存在，其中所述药物组合物经配制用于肌内注射、皮内注射或皮下注射，其中所述药物组合物包含量为约50mg至约2,000mg的癸酸阿比特龙。
24.如权利要求23所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的油包括甘油三酯，并且所述另一种药学上可接受的溶剂包括醇、酯和/或酸溶剂。
25.如权利要求24所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的油包括植物油、蓖麻油、玉米油、芝麻油、棉籽油、花生油、罂粟籽油、茶籽油或大豆油，所述药学上可接受的溶剂包括苯甲醇和/或苯甲酸苄酯，并且其中所述癸酸阿比特龙以约50mg/mL至约300mg/mL的浓度存在。
26.一种治疗前列腺癌的方法，其包括经由肌内注射、皮内注射或皮下注射向有此需要的受试者施用如权利要求23所述的药物组合物，每月一次或超过每月一次。
27.如根据权利要求26所述的方法，其中所述药物组合物经由肌内注射进行施用。
28.一种用于制备适于向患有性激素依赖性良性或恶性病症、由雄激素过多引起的综合征和由糖皮质激素过多引起的综合征的受试者肠胃外施用的癸酸阿比特龙配制品的方法，其包括：
a)将具有下式的癸酸阿比特龙：
Figure FDA0003326079940000051
混合在药学上可接受的载体中以形成混合物；并且任选地
b)对a)中形成的混合物进行灭菌。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述混合包括将结晶形式的癸酸阿比特龙混合在所述药学上可接受的载体中，其中所述结晶形式的特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱具有以下峰中的一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8或9个)：4.6、6.9、8.7、17.5、18.3、18.6、19.1、19.6和20.8，度数2θ，±0.2°；差示扫描量热(DSC)图具有吸热峰，起始温度为约69.0℃；或其组合。
30.如权利要求28所述的方法，其中所述药学上可接受的载体包括药学上可接受的油和药学上可接受的溶剂，其中所述药学上可接受的油包括植物油、蓖麻油、玉米油、芝麻油、棉籽油、花生油、罂粟籽油、茶籽油或大豆油，所述药学上可接受的溶剂包括苯甲醇或苯甲酸苄酯，并且其中所述癸酸阿比特龙以约50mg/mL至约300mg/mL的浓度存在。
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