KR20180021932A - 아비라테론 아세테이트 제제 - Google Patents

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KR20180021932A
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에이치. 윌리엄 보쉬
마르크 노렛
폴 네메스
매트 칼라한
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아이슈티카 인코포레이티드
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Abstract

산화 방지제 및 또는 금속 이온 봉쇄제를 가지거나 가지지 않는, 미세 입자 아비라테론 아세테이트를 포함한, 단위 투여 형태를 포함하는 약제학적 조성물, 뿐만 아니라 그러한 조성물의 생산 및 사용 방법이 기재된다.

Description

아비라테론 아세테이트 제제 {ABIRATERONE ACETATE FORMULATION}
본 개시는 건식 제분 공정을 사용한 아비라테론 아세테이트 입자의 제조 방법, 뿐만 아니라 아비라테론 아세테이트를 포함하는 조성물, 아비라테론 아세테이트를 사용하여 생산된 약제 및 상기 약제에 의해 투여되는 치료학적 유효량의 아비라테론 아세테이트를 사용하는 치료 방법에 관련된다.
미흡한 경구 생체이용률은 치료학적 조성물, 특히 생리학적 pH에서 물에 난용성인 약물을 포함하는 그러한 조성물의 개발 시 직면하는 상당한 문제이다. 약물의 경구 생체이용률은 경구 투여 후 약물이 혈류 내로 흡수되는 정도이다. 투여의 형태 및 약물의 용해도 및 용해 속도를 포함하는 많은 요인들이 경구 생체이용률에 영향을 미친다.
치료학적 적용에서, 물에 난용성인 약물은 혈액 순환 내로 완전히 흡수되기 전에 위장관으로부터 제거되는 경향이 있다. 약물은 또한 천천히 흡수되는 경향이 있어, 이는 느린 치료학적 효과의 개시를 초래할 수 있다. 게다가, 물에 난용성인 약물은 모세관을 통한 혈액의 흐름을 차단하는 약물의 위험으로 인하여 정맥 내 투여에는 부정적이거나 심지어 안전하지 않은 경향이 있다.
난용성 약물의 용해 속도 증가는, 많은 경우에서, 경구 흡수의 속도 및 정도를 증가시킬 것임이 공지되어 있다. 입자형 약물의 용해 속도는 표면적의 증가와 함께 증가할 것임 또한 공지되어 있다. 표면적을 증가시키는 하나의 방법은 입자의 크기를 감소시키는 것이다. 결과적으로, 미분의 또는 그러한 크기의 약물을 제조하는 방법은 약제학적 조성물에 사용되는 약물 입자의 표면적 및 용해 속도를 증가시키는 목적으로 연구되어 왔다.
아비라테론 ((3β)-17-(피리딘-3-일) 안드로스타-5, 16-디엔-3-올; CAS #: 154229-19-3; 화학식: C24H31NO; 분자량: 349.5 g/mol)은 CYP17의 억제제이고 이에 따라 고환, 부신 및 전립선 종양 조직에서 안드로겐의 합성을 방해한다. 아비라테론(abiraterone)의 프로드럭인 아비라테론 아세테이트 (abiraterone acetate, 17-(3-피리딜)안드로스타-5, 아세테이트; CAS #154229-18-2)은 미국에서 거세-저항성 전립선암의 치료에 승인되었다. 아비라테론 아세테이트는 물에 난용성인 것으로 고려된다.
자이티가(Zytiga)® 정제 (250 mg)는 전이 거세-저항성 전립선암을 가진 환자의 치료에 프레드니손과 함께 미국에서 승인되었다. 자이티가® 정제에 대한 처방 정보는 하루에 두 번 경구 투여되는 프레드니손 (5 mg)과 함께, 하루에 한 번 경구 투여되는 1,000 mg (4 x250 mg 정제)를 추천한다. 유럽은 프레드니손 또는 프레드니솔론 중 하나와 함께 투여를 승인하였다. 처방 정보는 자이티가®가 공복에 섭취되어야하며, 적어도 복용량을 섭취하기 전 두 시간 및 복용량을 섭취한 후 한 시간 동안은 음식을 섭취해서는 안되는 것으로 언급한다. 처방 정보는 전이, 거세 저항성 전립선암을 가지는 환자의 일일 1,000 mg의 복용량에서, 항정 상태 값(평균 ± SD)의 Cmax는 226 ± 178 ng/mL 이고 AUC의 값은 1173 ± 690 ng.hr/mL이라고 설명한다. 건강한 대상에서 자이티가의 단일 투여량 (1000 mg) 교차 연구는 자이티가®가 음식과 함께 투여되는 경우 아비라테론의 전신 노출이 증가함을 발견하였다. 구체적으로, 아비라테론 Cmax 및 AUC 0-∞는 자이티가®가 저지방 식사 (7% 지방, 300 칼로리) 와 함께 투여되는 경우, 각각 대략 7 배 및 5 배 높고, 자이티가®가 고지방 (57% 지방, 825 칼로리) 식사와 함께 투여되는 경우, 각각 대략 17 배 및 10 배 높았다.
본 개시는 미세 입자 아비라테론 아세테이트를 포함하는 단위 투여 형태를 포함하는 약제학적 조성물, 뿐만 아니라 그러한 조성물의 제조 및 사용 방법을 특징으로 한다.
다양한 구체예에서, 약제학적 조성물 중의 아비라테론 아세테이트 입자는 입자 체적 기준([D50] 또는 D[50] 또는 [D50])으로 측정된 중간 입자 크기를 가지며, 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된 사이즈 이하이다: 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400 nm, 300nm, 200nm 및 100 nm. 일부 구체예에서, D[50]는 25nm 또는 100nm 이상이다. 다양한 구체예에서 [D50]는 1000nm 내지 25nm, 1000nm 내지 100nm, 800nm 내지 100nm, 700nm 내지 100nm, 600nm 내지 100nm, 500nm 내지 100nm이다. 다양한 구체예에서 D[4,3] (용적 평균 직경)은 1000nm 내지 25nm, 1000nm 내지 100nm, 800nm 내지 100nm, 700nm 내지 100nm, 600nm 내지 100nm, 500nm 내지 100nm 1000nm 내지 200nm, 900nm 내지 200nm, 800nm 내지 200nm, 700nm 내지 200nm이다. 다양한 구체예에서 [D90] ([D90] 또는 D[90])은 1100nm 내지 300nm, 1100nm 내지 400nm, 1100nm 내지 500nm, 1100nm 내지 600nm, 1100nm 내지 700nm 또는 1100nm 내지 800nm이다.
본 명세서에 기재된 다양한 구체예에서 [D90]는 1000nm 미만 또는 900nm 미만이다. 일부 구체예에서 [D90]는 1000nm - 600nm, 900nm-600nm, 900nm-700nm 또는 900nm 내지 800nm이다.
또 다른 구체예에서, 아비라테론 아세테이트의 결정성 프로파일은 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된다: 적어도 50%의 아비라테론 아세테이트는 결정질, 적어도 60%의 아비라테론 아세테이트는 결정질, 적어도 70%의 아비라테론 아세테이트는 결정질, 적어도 75%의 아비라테론 아세테이트는 결정질, 적어도 85%의 아비라테론 아세테이트는 결정질, 적어도 90%의 아비라테론 아세테이트는 결정질, 적어도 95%의 아비라테론 아세테이트는 결정질 및 적어도 98%의 아비라테론 아세테이트는 결정질이다. 일부 구체예에서, 아비라테론 아세테이트의 결정성 프로파일은 물질을 본 명세서에 기재된 바와 같은 방법에 실시하기 전의 아비라테론 아세테이트의 결정성 프로파일과 실질적으로 동일하다.
또 다른 구체예에서, 아비라테론 아세테이트의 무정형 함량은 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된다: 50% 미만의 아비라테론 아세테이트는 무정형, 40% 미만의 아비라테론 아세테이트는 무정형, 30% 미만의 아비라테론 아세테이트는 무정형, 25% 미만의 아비라테론 아세테이트는 무정형, 15% 미만의 아비라테론 아세테이트는 무정형, 10% 미만의 아비라테론 아세테이트는 무정형, 5% 미만의 아비라테론 아세테이트는 무정형 및 2% 미만의 아비라테론 아세테이트는 무정형. 일부 구체예에서, 아비라테론 아세테이트는 본 명세서에 기재된 건식 제분법에 물질을 실시한 이후 무정형 함량의 유의한 증가를 나타내지 않는다.
일부 구체예에서, 나노입자형 아비라테론 아세테이트는 제분 가능한 분쇄 화합물 및 촉진제와 함께 아비라테론 아세테이트를 건식 제분함으로써 제조된다. 제분 동안 추가적인 성분이 존재할 수 있고 제분 동안 함께 존재하는 다양한 성분들 (아비라테론 아세테이트 및 제분체는 제외)은 분쇄 매트릭스로 지칭된다. 제분은 분쇄 매트릭스에 분산된 크기로 상당히 감소된 아비라테론 아세테이트 입자를 생성한다. 분쇄 매트릭스 내의 모든 성분이 약제학적으로 허용 가능하기 때문에, 약제학적 조성물은 제분에 의해 생성된 아비라테론 아세테이트 및 분쇄 매트릭스의 혼합물을 사용하여 제조될 수 있다. 일부 경우에 추가적인 약제학적 허용 가능한 성분이 아비라테론 아세테이트 및 분쇄 매트릭스의 혼합물에 첨가될 수 있다. 일부 구체예에서 건식 제분은 제분체의 존재 하에서 일어난다.
일부 경우에 아비라테론 아세테이트는 다음으로부터 선택된 하나 이상의 제분 가능한 분쇄 화합물과 함께 제분된다: 락토오스 (예로써, 락토오스 모노하이드레이트 또는 무수 락토오스) 및 만니톨, 그리고 소듐 라우릴 설페이트 및 포비돈으로부터 선택되는 하나 이상의 촉진제. 일부 경우에 아비라테론 아세테이트는 락토오스 (예로써, 락토오스 모노하이드레이트) 및 소듐 라우릴 설페이트와 함께 제분된다. 일부 경우에 건식 제분 동안 아비라테론 아세테이트는 20-60% (w/w)로 존재할 수 있고, 락토오스는 최대 80% (w/w), 만니톨은 최대 80% (w/w), 포비돈 및 소듐 라우릴 설페이트는 각각 (또는 모두) 1-3% (w/w)로 존재할 수 있다.
일부 구체예에서, 아비라테론 아세테이트는 적어도 하나의 제분 가능한 분쇄 화합물 및 적어도 하나의 촉진제 이외에도 하나 이상의 산화 방지제 및/또는 하나 이상의 금속 이온 봉쇄제 (즉, 이온, 예로써, 금속 이온을 봉쇄할 수 있는 작용제)의 존재 하에 건식 제분된다. 이에 따라, 하나 이상의: 부틸화된 하이드록시아니솔 (BHA), 부틸화된 하이드록시톨루엔 (BHT), 아스코브르산, 푸마르산, 타르타르산 및 시트르산 (예로써, 무수 시트르산) 또는 이의 혼합물이 건식 제분 동안 존재할 수 있다. 일부 경우에, 적어도 하나의 산화 방지제 및 적어도 하나의 금속 이온 봉쇄제 모두 제분 동안 존재한다. 제분 동안, 아스코브르산, 푸마르산, 타르타르산 및 시트르산 (예로써, 무수 시트르산)은 w/w 기준으로 8% 이하(예로써, 각각 또는 조합으로 5%-0.1%, 1%-0.1%, 또는 0.2%)로 존재할 수 있고 BHT 및 BHA는 0.5% 이하(예로써, 각각 또는 조합으로 0.5% - 0.01%, 0.1% - 0.08%, 0.08%-0.04%, 또는 0.05%)로 존재할 수 있다. 하나 이상의 추가적인 산화 방지제 및/또는 하나 이상의 추가적인 금속 이온 봉쇄제는 제분이 완료된 후 제분된 물질에 첨가될 수 있다.
약제학적 조성물은 10 - 400 mg의 아비라테론 아세테이트 (예로써, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375 또는 400 mg)을 함유하는 캡슐 또는 정제와 같은 단위 투여 형태일 수 있다.
또한 900mg 내지 50mg의 아비라테론 아세테이트 (예로써, 900, 850, 800, 750, 700, 650, 600, 550, 500, 450, 400, 350, 300, 250, 225, 200, 150, 100, 90, 80, 70, 60, 50mg)의 일일 투여량을 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물의 형태로 투여함을 포함하는 (예로써, 하나 이상의 단위의 아비라테론 아세테이트를 포함하는 본 명세서에 기재된 단위 투여 형태로 투여함으로써) 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에 기재된다. 환자는 또한 글루코코르티코이드 예컨대 프레드니손, 프레드니솔론, 또는 덱사메타손으로 치료될 수 있다. 그렇지 않으면, 환자는 메틸프레드니솔론으로 치료될 수 있다(예로써, 100 mg/일).
일부 경우에, 본 명세서에 기재된 제형에 있어서, 본 명세서에 기재된 제형의 단일 투여량에 대한 AUC 0-∞은 저지방 식사 (7% 지방, 300 칼로리)와 함께 투여된 경우, 금식 상태에서 투여되었을 때 보다 4 배 이하 (3 배 이하, 2 배 이하, 1.5 배 이하) 높다.
일부 경우에, 본 명세서에 기재된 제형에 있어서, 본 명세서에 기재된 제형의 단일 투여량에 대한 AUC 0-∞은 고지방 식사 (57% 지방, 825 칼로리)와 함께 투여된 경우, 금식 상태에서 투여되었을 때 보다 8 배 이하 (7 배 이하, 5 배 이하, 3 배 이하, 2 배 이하, 1.5 배 이하) 높다.
일부 경우에, 본 명세서에 기재된 제형에 있어서, Cmax의 변차는 본 명세서에 기재된 제형의 단일 투여량에 대한 저지방 식사 (7% 지방, 300 칼로리)와 함께 투여된 경우 금식 상태에서 투여되었을 때 보다 6 배 이하 (5 배 이하 또는 4 배 이하, 3 배 이하, 2 배 이하, 1.5 배 이하)높다.
일부 경우에, 본 명세서에 기재된 제형의 단일 투여량에 대한, Cmax의 변차는 고지방 식사 (57% 지방, 825 칼로리)와 함께 투여된 경우 금식 상태에서 투여되었을 때 보다 15 배 이하 (13 배 이하, 11 배 이하, 9 배 이하 또는 7 배 이하, 5 배 이하, 3 배 이하, 2 배 이하, 1.5 배 이하) 높다.
100mg의 아비라테론 아세테이트를 포함하는 정제(또는 100mg 초과의 아비라테론 아세테이트를 포함하는 정제의 100mg의 아비라테론 아세테이트 부분, 예로써, 정제를 포함하는 200mg의 절반)의 용해 속도는, 900 ml의 pH 4.5 인산 완충액 (0.1% SLS)에서 USP Apptartus II를 사용하여 75 rpm 로 테스트한 경우, 적어도 90% 또는 적어도 95%의 아비라테론 아세테이트가 20 분 이내 (예로써, 19 분 이내, 18 분 이내, 17 분 이내, 16 분 이내, 15 분 이내, 14 분 이내, 13 분 이내, 11 분 이내, 9 분 이내)에 용해한다. 정제가 대략 100mg의 아비라테론 아세테이트를 포함하는 경우 주어진 용해 속도는 100mg의 아비라테론 아세테이트를 제공하는 더 큰 정제 (또는 더 작은 정제의 다수)의 일부분이다.
일부 경우에, 25℃, 60% RH에서 4 주 이상 (예로써, 8주 또는 12 주) 저장 후에 적어도 90% 또는 적어도 95%의 아비라테론 아세테이트는 20 분 이내 (예로써, 19 분 이내, 18 분 이내, 17 분 이내, 16 분 이내, 15 분 이내, 14 분 이내, 13 분 이내, 11 분 이내, 9 분 이내)에 용해한다. 일부 경우에, 40℃, 75% RH에서 3 주 이상 (예로써, 6 주 또는 9 주) 저장 후 적어도 95%의 아비라테론 아세테이트는 15 분 이내 (예로써, 14 분 이내, 13 분 이내, 11 분 이내, 9 분 이내)에 용해한다.이 또한, 정제가 대략 100mg의 아비라테론 아세테이트를 포함하는 경우 주어진 용해 속도는 100mg의 아비라테론 아세테이트를 제공하는 더 큰 정제 (또는 더 작은 정제의 다수)의 일부분이다.
특정 구체예의 자이티가®의 비교 약동학 테스트에서, 본 개시의 아비라테론 아세테이트 조성물은 종래의 조성물보다 작은 가변성을 나타낸다. 이에 따라, 일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물에 대하여 관찰된 변동 계수인 하나 이상의 Cmax, AUC(0-t), 및 AUC(0-∞)는 50% 미만, 40% 미만, 30% 미만, 25% 미만, 또는 20% 미만일 것이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 예로써, 자이티가®에 대하여 투여 후 임의의 주어진 시점에서의 평균 혈장 농도에 있어서 작은 가변성을 나타낸다.
일부 경우에, 아비라테론 정제의 경도는 100N 내지 170N (예로써, 110N 내지 160N)이다.
일부 구체예에서, 건식 제분 장치는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된 제분기이다: 아트리터 제분기 (수평 또는 수직), 누테이팅 제분기, 타워 제분기, 펄 제분기, 유성 제분기, 진동 제분기, 편심성(eccentric) 진동 제분기, 중력-의존형 볼 제분기, 로드 제분기, 롤러 제분기 및 파쇄 제분기. 일부 구체예에서, 제분체는 제분 장치 내에서 1, 2 또는 3개의 회전 축에 의해 기계적으로 교반된다. 바람직하게, 상기 방법은 연속 방식으로 아비라테론 아세테이트를 생산하도록 구성된다. 제분체는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된 물질로 형성될 수 있다: 세라믹, 유리, 스틸, 중합체, 강자성체 및 금속 및 다른 적절한 물질. 일부 구체예에서, 제분체는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된 직경을 가지는 스틸 볼(steel ball)이다: 1 내지 20 mm, 2 내지 15 mm 및 3 내지 10 mm. 건식 제분법의 다양한 구체예에서, 제분체는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된 직경을 가지는 산화 지르코늄 볼이다: 1 내지 20 mm, 2 내지 15 mm 및 3 내지 10 mm. 또 다른 구체예에서, 제분 기간은 다음을 포함하는 그룹으로부터 선택된 범위이다: 10 분 내지 2 시간, 10 분 내지 90 분, 10 분 내지 1 시간, 10 분 내지 45 분, 10 분 내지 30 분, 5 분 내지 30 분, 5 분 내지 20 분, 2 분 내지 10 분, 2 분 내지 5 분, 1 분 내지 20 분, 1 분 내지 10 분, 및 1 분 내지 5 분.
추가적인 제분 매트릭스 및 촉진제
또 다른 구체예에서, 분쇄 매트릭스는 단일 물질이거나 임의의 비율의 두 가지 이상의 물질의 혼합물. 일부 구체예에서, 단일 물질 또는 임의의 비율의 두 가지 이상의 물질의 혼합물은 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된다: 만니톨, 소르비톨, 이소말트, 자일리톨, 말티톨, 락티톨, 에리트리톨, 아라비톨, 리비톨, 글루코오스, 프룩토오스, 만노오스, 갈락토오스, 무수 락토오스, 락토오스 모노하이드레이트, 수크로오스, 말토오스, 트레할로스, 및 말토덱스트린. 일부 구체예에서 단일 물질 또는 임의의 비율의 두 가지 이상의 물질의 혼합물은 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된다: 덱스트린, 이눌린, 덱스트레이트, 폴리덱스트로스, 전분, 밀가루, 옥수수 가루, 쌀가루, 쌀 전분, 타피오카 가루, 타피오카 전분, 감자 가루, 감자 전분, 기다 가루 및 전분, 분유, 탈지 분유, 기타 유고형분 및 파생 제품, 대두 분말, 대두 가루 또는 다른 콩 제품, 셀룰로오스, 미세 결정 셀룰로오스, 미세 결정 셀룰로오스계 공동 배합 물질, 예비 젤라틴화된 (또는 부분적으로 젤라틴화된) 전분, HPMC, CMC, HPC, 시트르산, 타르타르산, 말산, 말레산, 푸마르산, 아스코브르산, 석신산, 소듐 시트레이트, 소듐 타르트레이트, 소듐 말레이트, 소듐 아스코르베이트, 포타슘 시트레이트, 포타슘 타르트레이트, 포타슘 말레이트, 소듐 아세테이트, 포타슘 아스코르베이트, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 마그네슘 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 칼슘 카보네이트, 이염기성 칼슘 포스페이트, 삼염기성 칼슘 포스페이트, 소듐 설페이트, 소듐 클로라이드, 소듐 메타바이설파이트, 소듐 티오설페이트, 암모늄 클로라이드, 글라우버 염, 암모늄 카보네이트, 소듐 바이설페이트, 마그네슘 설페이트, 칼리 백반, 포타슘 클로라이드, 소듐 하이드로젠 설페이트, 소듐 하이드록사이드, 결정질 하이드록사이드, 하이드로젠 카보네이트, 암모늄 클로라이드, 메틸아민 하이드로클로라이드, 암모늄 브로마이드, 실리카, 열 실리카, 알루미나, 티타늄 다이옥사이드, 탈크, 초크, 마이카, 카올린, 벤토나이트, 헥토나이트, 마그네슘 트리실리케이트, 점토계 물질 또는 알루미늄 실리케이트, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 스테아릴 설페이트, 소듐 세틸 설페이트, 소듐 세토스테아릴 설페이트, 소듐 도큐세이트, 소듐 디옥시콜레이트, N-라우로살코신 소듐 염, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세롤 디스테아레이트 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 카프릴레이트, 글리세릴 올리에이트, 벤잘코늄 클로라이드, CTAB, CTAC, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 세틸피리디늄 브로마이드, 벤제토늄 클로라이드, PEG 40 스테아레이트, PEG 100 스테아레이트, 폴록사머 188,폴록사머 338, 폴록사머 407 폴리옥실 2 스테아릴 에테르, 폴리옥실 100 스테아릴 에테르, 폴리옥실 20 스테아릴 에테르, 폴리옥실 10 스테아릴 에테르, 폴리옥실 20 세틸 에테르, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 61, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 폴리옥실 35 캐스터 오일, 폴리옥실 40 캐스터 오일, 폴리옥실 60 캐스터 오일, 폴리옥실 100 캐스터 오일, 폴리옥실 200 캐스터 오일, 폴리옥실 40 하이드로제네이티드 캐스터 오일, 폴리옥실 60 하이드로제네이티드 캐스터 오일, 폴리옥실 100 하이드로제네이티드 캐스터 오일, 폴리옥실 200 하이드로제네이티드 캐스터 오일, 세토스테아릴 알코올, 마크로겔 15 하이드록시스테아레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트리올리에이트, 수크로오스 팔미테이트, 수크로오스 스테아레이트, 수크로오스 디스테아레이트, 수크로오스 라우레이트, 글리코콜린산, 소듐 글리콜레이트, 콜산, 소듐 콜레이트, 소듐 디옥시콜레이트, 디옥시콜산, 소듐 타우로콜레이트, 타우로콜산, 소듐 타우로디옥시콜레이트, 타우로디옥시콜산, 소이 레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파디딜 에탄올 아민, 포스파디딜 세린, 포스파디딜 이노시톨, PEG4000, PEG6000, PEG8000, PEG10000, PEG20000, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드, 칼슘 도데실벤젠 설포네이트, 소듐 도데실벤젠 설포네이트, 디이소프로필 나프탈렌설포네이트, 에리트리톨 디스테아레이트, 나프탈렌 설포네이트 포름알데히드 축합물, 노닐페놀 에톡시레이트 (poe-30), 트리스티릴페놀 에톡시레이트, 폴리옥시에틸렌 (15) 탈로우 알킬 아민, 소듐 알킬 나프탈렌 설포네이트, 소듐 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물, 소듐 알킬벤젠 설포네이트, 소듐 이소프로필 나프탈렌 설포네이트, 소듐 메틸 나프탈렌 포름알데히드 설포네이트, 소듐 n-부틸 나프탈렌 설포네이트, 트리데실 알코올 에톡시레이트 (poe-18), 트리에탄올아민 이소도데칸올 포스페이트 에스테르, 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡시레이트 설페이트, 비스(2-하이드록시에틸)탈로우 알킬 아민.
일부 구체예에서, 단일 (또는 제1) 분쇄 매트릭스의 농도는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된다: 5 - 99 % w/w, 10 - 95 % w/w, 15 - 85 % w/w, 20 - 80% w/w, 25 - 75 % w/w, 30 - 60% w/w, 40 -50% w/w. 일부 구체예에서, 제2 또는 후속 분쇄 매트릭스의 농도는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된다: 5 - 50 % w/w, 5 - 40 % w/w, 5 - 30 % w/w, 5 - 20% w/w, 10 - 40 % w/w, 10 -30% w/w, 10 -20% w/w, 20 - 40% w/w, 또는 20 - 30% w/w 또는 제2 또는 후속 물질이 계면 활성제 또는 수용성 중합체인 경우 농도는 0.1 -10 % w/w, 0.1 -5 % w/w, 0.1 -2.5 % w/w, 0.1 - 2% w/w, 0.1 -1 %, 0.5 -5% w/w, 0.5 -3% w/w, 0.5 -2% w/w, 0.5 - 1.5%, 0.5 -1 % w/w, 0.75 - 1.25 % w/w, 0.75 -1% 및 1% w/w로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 아비라테론 아세테이트는 다음의 존재 하에서 제분된다:
(a) 락토오스 모노하이드레이트 또는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 물질과 혼합된 락토오스 모노하이드레이트: 자일리톨; 무수 락토오스; 미세 결정 셀룰로오스; 수크로오스; 글루코오스; 소듐 클로라이드; 탈크; 카올린; 칼슘 카보네이트; 말산; 트리소듐 시트레이트 디하이드레이트; D,L-말산; 소듐 펜탄 설페이트; 소듐 옥타데실 설페이트; 브리지(Brij) 700; 브리지 76; 소듐 n-라우로일 사르코신; 레시틴; 도큐세이트 소듐; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 흄드 실리카; 소듐 라우릴 설페이트 또는 C5 내지 C18의 사슬 길이를 가지는 다른 알킬 설페이트 계면 활성제; 폴리비닐 피롤리돈;; 소듐 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 소듐 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 소듐 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 소듐 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 소듐 라우릴 설페이트 및 브리지 브리지 76700, 소듐 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 소듐 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 소듐 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트 (분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리트리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데히드 축합물; 노닐페놀 에톡시레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡시레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탈로우 알킬 아민; 소듐 알킬 나프탈렌 설포네이트; 소듐 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 소듐 알킬벤젠 설포네이트; 소듐 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 소듐 메틸 나프탈렌; 포름알데히드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 소듐 염; 트리데실 알코올 에톡시레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소도데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡시레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탈로우 알킬 아민.
(b) 무수 락토오스 또는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 물질과 혼합된 무수 락토오스: 락토오스 모노하이드레이트; 자일리톨; 미세 결정 셀룰로오스; 수크로오스; 글루코오스; 소듐 클로라이드; 탈크; 카올린; 칼슘 카보네이트; 말산; 트리소듐 시트레이트 디하이드레이트; D,L-말산; 소듐 펜탄 설페이트; 소듐 옥타데실 설페이트; 브리지 700; 브리지 76; 소듐 n-라우로일 사르코신; 레시틴; 도큐세이트 소듐; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 흄드 실리카; 소듐 라우릴 설페이트 또는 C5 내지 C18의 사슬 길이를 가지는 다른 알킬 설페이트 계면 활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 소듐 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 소듐 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 소듐 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 소듐 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 소듐 라우릴 설페이트 및 브리지 700, 소듐 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 소듐 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 소듐 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트 (분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리트리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데히드 축합물; 노닐페놀 에톡시레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡시레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탈로우 알킬 아민; 소듐 알킬 나프탈렌 설포네이트; 소듐 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 소듐 알킬벤젠 설포네이트; 소듐 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 소듐 메틸 나프탈렌; 포름알데히드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 소듐 염; 트리데실 알코올 에톡시레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소도데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡시레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탈로우 알킬 아민.
(c) 만니톨 또는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 물질과 혼합된 만니톨: 락토오스 모노하이드레이트; 자일리톨; 무수 락토오스; 미세 결정 셀룰로오스; 수크로오스; 글루코오스; 소듐 클로라이드; 탈크; 카올린; 칼슘 카보네이트; 말산; 트리소듐 시트레이트 디하이드레이트; D,L-말산; 소듐 펜탄 설페이트; 소듐 옥타데실 설페이트; 브리지 700; 브리지76; 소듐 n-라우로일 사르코신; 레시틴; 도큐세이트 소듐; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 흄드 실리카; 소듐 라우릴 설페이트 또는 C5 내지 C18의 사슬 길이를 가지는 다른 알킬 설페이트 계면 활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 소듐 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 소듐 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 소듐 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 소듐 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 소듐 라우릴 설페이트 및 브리지 700, 소듐 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 소듐 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 소듐 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트 (분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리트리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데히드 축합물; 노닐페놀 에톡시레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡시레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탈로우 알킬 아민; 소듐 알킬 나프탈렌 설포네이트; 소듐 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 소듐 알킬벤젠 설포네이트; 소듐 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 소듐 메틸 나프탈렌; 포름알데히드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 소듐 염; 트리데실 알코올 에톡시레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소도데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡시레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탈로우 알킬 아민.
(d) 수크로오스 또는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 물질과 혼합된 수크로오스: 락토오스 모노하이드레이트; 무수 락토오스; 만니톨; 미세 결정 셀룰로오스; 글루코오스; 소듐 클로라이드; 탈크; 카올린; 칼슘 카보네이트; 말산; 타르타르산; 트리소듐 시트레이트 디하이드레이트; D,L-말산; 소듐 펜탄 설페이트; 소듐 옥타데실 설페이트; 브리지 700; 브리지 76; 소듐 n-라우로일 사르코신; 레시틴; 도큐세이트 소듐; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 흄드 실리카; 소듐 라우릴 설페이트 또는 C5 내지 C18의 사슬 길이를 가지는 다른 알킬 설페이트 계면 활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 소듐 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 소듐 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 소듐 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 소듐 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 소듐 라우릴 설페이트 및 브리지 700, 소듐 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 소듐 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 소듐 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트 (분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리트리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데히드 축합물; 노닐페놀 에톡시레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡시레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탈로우 알킬 아민; 소듐 알킬 나프탈렌 설포네이트; 소듐 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 소듐 알킬벤젠 설포네이트; 소듐 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 소듐 메틸 나프탈렌; 포름알데히드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 소듐 염; 트리데실 알코올 에톡시레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소도데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡시레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탈로우 알킬 아민.
(e) 글루코오스 또는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 물질과 혼합된 글루코오스: 락토오스 모노하이드레이트; 무수 락토오스; 만니톨; 미세 결정 셀룰로오스; 수크로오스; 소듐 클로라이드; 탈크; 카올린; 칼슘 카보네이트; 말산; 타르타르산; 트리소듐 시트레이트 디하이드레이트; D,L-말산; 소듐 펜탄 설페이트; 소듐 옥타데실 설페이트; 브리지 700; 브리지 76; 소듐 n-라우로일 사르코신; 레시틴; 도큐세이트 소듐; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 흄드 실리카; 소듐 라우릴 설페이트 또는 C5 내지 C18의 사슬 길이를 가지는 다른 알킬 설페이트 계면 활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 소듐 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 소듐 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 소듐 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 소듐 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 소듐 라우릴 설페이트 및 브리지 700, 소듐 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 소듐 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 소듐 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트 (분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리트리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데히드 축합물; 노닐페놀 에톡시레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡시레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탈로우 알킬 아민; 소듐 알킬 나프탈렌 설포네이트; 소듐 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 소듐 알킬벤젠 설포네이트; 소듐 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 소듐 메틸 나프탈렌; 포름알데히드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 소듐 염; 트리데실 알코올 에톡시레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소도데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡시레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탈로우 알킬 아민.
(f) 소듐 클로라이드 또는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 물질과 혼합된 소듐 클로라이드: 락토오스 모노하이드레이트; 무수 락토오스; 만니톨; 미세 결정 셀룰로오스; 수크로오스; 글루코오스; 탈크; 카올린; 칼슘 카보네이트; 말산; 타르타르산; 트리소듐 시트레이트 디하이드레이트; D,L-말산; 소듐 펜탄 설페이트; 소듐 옥타데실 설페이트; 브리지 700; 브리지 76; 소듐 n-라우로일 사르코신; 레시틴; 도큐세이트 소듐; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 흄드 실리카; 소듐 라우릴 설페이트 또는 C5 내지 C18의 사슬 길이를 가지는 다른 알킬 설페이트 계면 활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 소듐 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 소듐 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 소듐 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 소듐 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 소듐 라우릴 설페이트 및 브리지 700, 소듐 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 소듐 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 소듐 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트 (분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리트리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데히드 축합물; 노닐페놀 에톡시레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡시레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탈로우 알킬 아민; 소듐 알킬 나프탈렌 설포네이트; 소듐 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 소듐 알킬벤젠 설포네이트; 소듐 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 소듐 메틸 나프탈렌; 포름알데히드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 소듐 염; 트리데실 알코올 에톡시레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소도데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡시레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탈로우 알킬 아민.
(g) 자일리톨 또는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 물질과 혼합된 자일리톨: 락토오스 모노하이드레이트; 무수 락토오스; 만니톨; 미세 결정 셀룰로오스; 수크로오스; 글루코오스; 소듐 클로라이드; 탈크; 카올린; 칼슘 카보네이트; 말산; 타르타르산; 트리소듐 시트레이트 디하이드레이트; D,L-말산; 소듐 펜탄 설페이트; 소듐 옥타데실 설페이트; 브리지 700; 브리지 76; 소듐 n-라우로일 사르코신; 레시틴; 도큐세이트 소듐; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 흄드 실리카; 소듐 라우릴 설페이트 또는 C5 내지 C18의 사슬 길이를 가지는 다른 알킬 설페이트 계면 활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 소듐 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 소듐 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 소듐 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 소듐 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 소듐 라우릴 설페이트 및 브리지 700, 소듐 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 소듐 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 소듐 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트 (분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리트리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데히드 축합물; 노닐페놀 에톡시레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡시레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탈로우 알킬 아민; 소듐 알킬 나프탈렌 설포네이트; 소듐 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 소듐 알킬벤젠 설포네이트; 소듐 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 소듐 메틸 나프탈렌; 포름알데히드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 소듐 염; 트리데실 알코올 에톡시레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소도데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡시레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탈로우 알킬 아민.
(h) 타르타르산 또는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 물질과 혼합된 타르타르산: 락토오스 모노하이드레이트; 무수 락토오스; 만니톨; 미세 결정 셀룰로오스; 수크로오스; 글루코오스; 소듐 클로라이드; 탈크; 카올린; 칼슘 카보네이트; 말산; 트리소듐 시트레이트 디하이드레이트; D,L-말산; 소듐 펜탄 설페이트; 소듐 옥타데실 설페이트; 브리지 700; 브리지 76; 소듐 n-라우로일 사르코신; 레시틴; 도큐세이트 소듐; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 흄드 실리카; 소듐 라우릴 설페이트 또는 C5 내지 C18의 사슬 길이를 가지는 다른 알킬 설페이트 계면 활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 소듐 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 소듐 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 소듐 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 소듐 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 소듐 라우릴 설페이트 및 브리지 700, 소듐 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 소듐 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 소듐 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트 (분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리트리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데히드 축합물; 노닐페놀 에톡시레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡시레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탈로우 알킬 아민; 소듐 알킬 나프탈렌 설포네이트; 소듐 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 소듐 알킬벤젠 설포네이트; 소듐 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 소듐 메틸 나프탈렌; 포름알데히드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 소듐 염; 트리데실 알코올 에톡시레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소도데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡시레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탈로우 알킬 아민.
(i) 미세 결정 셀룰로오스 또는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 물질과 혼합된 미세 결정 셀룰로오스: 락토오스 모노하이드레이트; 자일리톨; 무수 락토오스; 만니톨; 수크로오스; 글루코오스; 소듐 클로라이드; 탈크; 카올린; 칼슘 카보네이트; 말산; 타르타르산; 트리소듐 시트레이트 디하이드레이트; D,L-말산; 소듐 펜탄 설페이트; 소듐 옥타데실 설페이트; 브리지 700; 브리지 76; 소듐 n-라우로일 사르코신; 레시틴; 도큐세이트 소듐; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 흄드 실리카; 소듐 라우릴 설페이트 또는 C5 내지 C18의 사슬 길이를 가지는 다른 알킬 설페이트 계면 활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 소듐 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 소듐 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 소듐 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 소듐 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 소듐 라우릴 설페이트 및 브리지 700, 소듐 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 소듐 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 소듐 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트 (분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리트리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데히드 축합물; 노닐페놀 에톡시레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡시레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탈로우 알킬 아민; 소듐 알킬 나프탈렌 설포네이트; 소듐 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 소듐 알킬벤젠 설포네이트; 소듐 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 소듐 메틸 나프탈렌; 포름알데히드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 소듐 염; 트리데실 알코올 에톡시레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소도데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡시레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탈로우 알킬 아민.
(j) 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 물질과 혼합된 카올린: 락토오스 모노하이드레이트; 자일리톨; 무수 락토오스; 만니톨; 미세 결정 셀룰로오스; 수크로오스; 글루코오스; 소듐 클로라이드; 탈크; 카올린; 칼슘 카보네이트; 말산; 타르타르산; 트리소듐 시트레이트 디하이드레이트; D,L-말산; 소듐 펜탄 설페이트; 소듐 옥타데실 설페이트; 브리지 700; 브리지 76; 소듐 n-라우로일 사르코신; 레시틴; 도큐세이트 소듐; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 흄드 실리카; 소듐 라우릴 설페이트 또는 C5 내지 C18의 사슬 길이를 가지는 다른 알킬 설페이트 계면 활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 소듐 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 소듐 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 소듐 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 소듐 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 소듐 라우릴 설페이트 및 브리지 700, 소듐 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 소듐 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 소듐 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트 (분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리트리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데히드 축합물; 노닐페놀 에톡시레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡시레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탈로우 알킬 아민; 소듐 알킬 나프탈렌 설포네이트; 소듐 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 소듐 알킬벤젠 설포네이트; 소듐 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 소듐 메틸 나프탈렌; 포름알데히드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 소듐 염; 트리데실 알코올 에톡시레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소도데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡시레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탈로우 알킬 아민.
(k) 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 물질과 혼합된 탈크: 락토오스 모노하이드레이트; 자일리톨; 무수 락토오스; 만니톨; 미세 결정 셀룰로오스; 수크로오스; 글루코오스; 소듐 클로라이드; 카올린; 칼슘 카보네이트; 말산; 타르타르산; 트리소듐 시트레이트 디하이드레이트; D,L-말산; 소듐 펜탄 설페이트; 소듐 옥타데실 설페이트; 브리지 700; 브리지 76; 소듐 n-라우로일 사르코신; 레시틴; 도큐세이트 소듐; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 흄드 실리카; 소듐 라우릴 설페이트 또는 C5 내지 C18의 사슬 길이를 가지는 다른 알킬 설페이트 계면 활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 소듐 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 소듐 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 소듐 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 소듐 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 소듐 라우릴 설페이트 및 브리지 700, 소듐 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 소듐 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 소듐 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트 (분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리트리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데히드 축합물; 노닐페놀 에톡시레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡시레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탈로우 알킬 아민; 소듐 알킬 나프탈렌 설포네이트; 소듐 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 소듐 알킬벤젠 설포네이트; 소듐 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 소듐 메틸 나프탈렌; 포름알데히드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 소듐 염; 트리데실 알코올 에톡시레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소도데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡시레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탈로우 알킬 아민.
일부 구체예에서, 아비라테론 아세테이트는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 추가적인 물질과 함께 건식 제분된다: 약제학적 제품에 '일반적으로 안전하다고 여겨지는' (GRAS) 것으로 고려되는 물질.
일부 구체예에서, 아비라테론 아세테이트의 건식 제분은 촉진제 또는 촉진제의 조합의 존재 하에서 일어난다. 일부 구체예에서, 촉진제는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된다: 콜로이드 실리카, 계면 활성제, 중합체, 스테아르산 및 이의 유도체. 일부 구체예에서, 촉진제는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된다: 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴록사머, 폴록사민, 사르코신계 계면 활성제, 폴리소르베이트, 지방족 알코올, 알킬 및 아릴 설페이트, 알킬 및 아릴 폴리에테르 설포네이트 및 다른 설페이트 계면 활성제, 트리메틸 암모늄계 계면 활성제, 레시틴 및 다른 포스포리피드, 담즙산 염, 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 수크로오스 지방산 에스테르, 알킬 글루코피라노사이드, 알킬 말토피라노사이드, 글리세롤 지방산 에스테르, 알킬 벤젠 설폰산, 알킬 에테르 카복실산, 알킬 및 아릴 포스페이트 에스테르, 알킬 및 아릴 설페이트 에스테르, 알킬 및 아릴 설폰산, 알킬 페놀 포스페이트 에스테르, 알킬 페놀 설페이트 에스테르, 알킬 및 아릴 포스페이트, 알킬 폴리사카라이드, 알킬아민 에톡시레이트, 알킬-나프탈렌 설포네이트 포름알데히드 축합물, 설포석시네이트, 리그노설포네이트, 세토-올레일 알코올 에톡시레이트, 축합된 나프탈렌 설포네이트, 디알킬 및 알킬 나프탈렌 설포네이트, 디-알킬 설포석시네이트, 에톡시레이티드 노닐페놀, 에틸렌 글리콜 에스테르, 지방 알코올 알콕시레이트, 하이드로제네이티드 탈로우 알킬 아민, 모노-알킬 설포석시나메이트, 노닐 페놀 에톡시레이트, 소듐 올레일 N-메틸 타우레이트, 탈로우 알킬 아민, 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산.
일부 구체예에서, 촉진제는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된다: 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 스테아릴 설페이트, 소듐 세틸 설페이트, 소듐 세토스테아릴 설페이트, 소듐 도큐세이트, 소듐 디옥시콜레이트, N-라우로살코신 소듐 염, 글리세릴 모노스테아레이트 , 글리세롤 디스테아레이트 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 카프릴레이트, 글리세릴 올리에이트, 벤잘코늄 클로라이드, CTAB, CTAC, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 세틸피리디늄 브로마이드, 벤제토늄 클로라이드, PEG 40 스테아레이트, PEG 100 스테아레이트, 폴록사머 188, , 폴록사머 338, 폴록사머 407 폴리옥실 2 스테아릴 에테르, 폴리옥실 100 스테아릴 에테르, 폴리옥실 20 스테아릴 에테르, 폴리옥실 10 스테아릴 에테르, 폴리옥실 20 세틸 에테르, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 61, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 폴리옥실 35 캐스터 오일, 폴리옥실 40 캐스터 오일, 폴리옥실 60 캐스터 오일, 폴리옥실 100 캐스터 오일, 폴리옥실 200 캐스터 오일, 폴리옥실 40 하이드로제네이티드 캐스터 오일, 폴리옥실 60 하이드로제네이티드 캐스터 오일, 폴리옥실 100 하이드로제네이티드 캐스터 오일, 폴리옥실 200 하이드로제네이티드 캐스터 오일, 세토스테아릴 알코올, 마크로겔 15 하이드록시스테아레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트리올리에이트, 수크로오스 팔미테이트, 수크로오스 스테아레이트, 수크로오스 디스테아레이트, 수크로오스 라우레이트, 글리코콜린산, 소듐 글리콜레이트, 콜산, 소듐 콜레이트, 소듐 디옥시콜레이트, 디옥시콜산, 소듐 타우로콜레이트, 타우로콜산, 소듐 타우로디옥시콜레이트, 타우로디옥시콜산, 소이 레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파디딜 에탄올 아민, 포스파디딜 세린, 포스파디딜 이노시톨, PEG4000, PEG6000, PEG8000, PEG10000, PEG20000, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드, 칼슘 도데실벤젠 설포네이트, 소듐 도데실벤젠 설포네이트, 디이소프로필 나프탈렌설포네이트, 에리트리톨 디스테아레이트, 나프탈렌 설포네이트 포름알데히드 축합물, 노닐페놀 에톡시레이트 (poe-30), 트리스티릴페놀 에톡시레이트, 폴리옥시에틸렌 (15) 탈로우 알킬 아민, 소듐 알킬 나프탈렌 설포네이트, 소듐 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물, 소듐 알킬벤젠 설포네이트, 소듐 이소프로필 나프탈렌 설포네이트, 소듐 메틸 나프탈렌 포름알데히드 설포네이트, 소듐 n-부틸 나프탈렌 설포네이트, 트리데실 알코올 에톡시레이트 (poe-18), 트리에탄올아민 이소도데칸올 포스페이트 에스테르, 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡시레이트 설페이트, 비스(2-하이드록시에틸)탈로우 알킬 아민.
일부 구체예에서 촉진제는 다음의 목록에서부터 선택된다: 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 폴리비닐알코올, 아크릴산계 중합체 및 아크릴산의 공중합체.
일부 구체예에서, 건식 제분 동안 촉진제는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된 농도를 가진다: 0.1 -10 % w/w, 0.1 -5 % w/w, 0.1 -2.5 % w/w, of 0.1 - 2% w/w, 0.1 -1 %, 0.5 -5% w/w, 0.5 -3% w/w, 0.5 -2% w/w, 0.5 - 1.5%, 0.5 -1 % w/w, of 0.75 - 1.25 % w/w, 0.75 -1% 및 1% w/w.
일부 구체예에서, 건식 제분 동안 촉진제가 사용되거나 촉진제의 조합이 사용된다. 일부 구체예에서, 촉진제는 건식 제분 동안 첨가된다. 일부 구체예에서, 촉진제는 건식 제분으로 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된 시간에 첨가된다: 총 제분 잔여 시간의 1-5 %, 총 제분 잔여 시간의 1-10 %, 총 제분 잔여 시간의 1-20 %, 총 제분 잔여 시간의 1-30 %, 총 제분 잔여 시간의 2-5%, 총 제분 잔여 시간의 2-10%, 총 제분 잔여 시간의 5-20% 및 총 제분 잔여 시간의 5-20%.
촉진제를 포함하는 이유는 더 나은 분산성, 응집의 제어, 운반 매트릭스로부터 활성 입자의 방출 또는 유지를 제공함을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 촉진제의 예로는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 소듐 라우릴 설페이트, 가교된 PVP (크로스포비돈), 가교된 소듐 카복시메틸셀룰로오스 (크로스카멜로오스 소듐), 소듐 전분 글리콜레이트, 포비돈 (PVP), 포비돈 K12, 포비돈 K17, 포비돈 K25, 포비돈 K29/32 및 포비돈 K30, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 소듐 스테아릴 락틸레이트, 징크 스테아레이트, 소듐 스테아레이트 또는 리튬 스테아레이트, 다른 고체 형태의 지방산 예컨대 올레산, 라우르산, 팔미트산, 에루크산, 베헨산, 또는 (에스테르 및 염과 같은)유도체, 아미노산 예컨대 류신, 이소류신, 라이신, 발린, 메티오닌, 페닐알라닌, 아스파탐 또는 아세설팜 K.
또 다른 양태에서 본 개시는 거세 저항성 전립선암의 치료를 위하여 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물을 유효량으로 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 그러한 치료가 필요한 인간을 치료하는 방법을 포함한다. 환자는 또한 글루코코르티코이드, 예로써, 프레드니손, 덱사메타손 또는 프레드니솔론으로 치료될 수 있다(예로써, 일일 2회, 5 mg로). 그렇지 않으면, 환자는 메틸프레드니솔론으로 치료될 수 있다. 환자는 또한 암(예로써, 전립선암)의 치료를 위한 화학 요법제 또는 다른 작용제로 치료될 수 있다.
본 개시는 또한 본 명세서에 기재된 조성물을 사용하여 유방암 (예로써, 전이 유방암) 및 난소암 (예로써, 상피성 난소암)을 치료하는 방법을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 그러한 치료를 필요로하는 인간의 치료를 위한 약제의 제조에 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물의 사용을 포함한다.
또 다른 양태에서 본 개시는 약제학적 허용 가능한 제형을 생산하기 위해 치료학적 유효량의 본 명세서에 기재된 방법에 의해 제조된 아비라테론 아세테이트를 포함하는 조성물 또는 본 명세서에 기재된 조성물과 희석제, 윤활제, 부형제, 붕해제, 습윤제, 및 담체 중 하나를 혼합하는 단계를 포함하는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물 제조 방법을 포함한다.
당업자는 본 명세서에 기재된 본 개시가 상세히 기재된 바 외에 변형 및 수정의 여지가 있음을 이해할 것이다. 본 개시는 그러한 모든 변형 및 수정을 포함하는 것을 이해되어야 한다. 본 개시는 또한 모든 단계, 특징, 명세서에 지칭되거나 나타나는 조성물 및 물질, 개별적으로 또는 집합적으로 임의의 모든 조합 또는 임의의 두 가지 이상의 단계 또는 특징을 포함한다.
본 개시는 본 명세서에 기재된 특정 구체예의 범위에 제한되지 않고, 오직 예시의 목적으로만 의도된다. 기능상 동일한 생성물, 조성물 및 방법은 명백하게 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 개시의 범위 내에 있다.
본 명세서에 기재된 본 개시는 하나 이상의 값(예로써 크기, 농도 등)의 범위를 포함할 수 있다. 값의 범위는 범위를 규정하는 값, 및 범위에 대한 경계를 규정하는 값에 바로 인접한 값으로서 동일하거나 실질적으로 동일한 결과값을 초래하는 범위에 인접한 값을 포함하는 범위 내의 모든 값을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에 인용된 모든 간행물 (특허, 특허 출원, 학술지 논문, 실험실 매뉴얼, 서적, 또는 기타 문서 포함)의 전체 개시는 본 명세서에 참조 문헌으로 포함된다. 이러한 포함은 임의의 참조 문헌이 선행 기술을 구성하거나 본 개시가 관련된 분야 내 당업자의 공통적인 일반적 지식의 일부임을 자인하는 것을 나타내지 않는다.
본 명세서에 걸쳐 문맥이 달리 요구하지 않는 한, 단어 "포함한다" ("comprise") 또는 이의 변형, 예컨대 "포함한다" ("comprises") 또는 "포함하는" ("comprising")은 언급된 정수, 또는 정수의 그룹을 포함하지만, 임의의 다른 정수 또는 정수의 그룹은 배제하지 않는 것을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 또한 본 개시에서, 특히 특허청구범위 및/또는 단락에서, "included", "including", 등. 단어 "포함한다" ("comprises"), "포함되는" ("comprised") 또는 "포함하는" ("comprising") 등의 용어는미국 특허법에 기인하는 의미; 예로써, "포함한다" ("includes"), "포함되는" ("included") 또는 "포함하는" ("including") 등의 의미할 수 있음을 주의해야 한다.
치료의 방법 및 특히 약물 투여량에 관해서 본 명세서에 사용된 "치료학적 유효량"은 그러한 치료의 필요에 있는 상당수의 대상에 투여되는 약물이 투여되는 특정 약물학적 반응을 제공하는 투여량을 의미하여야 한다. 특별한 경우에 특정 대상에게 투여된 "치료학적 유효량"은 본 명세서에 기재된 질병을 치료하는데 항상 효과적이지는 않을 수 있지만, 그러한 투여량은 당업자에 의해 "치료학적 유효량"으로 고려된다고 강조된다. 약물 투여량은, 특별한 경우에, 경구 투여량 또는 혈액 내에서 측정되는 바와 같은 약물 레벨로 측정되는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "억제한다"("inhibit")는 진행 또는 중증도를 제지, 방지, 규제, 및 저하, 중단 또는 반전시킴을 포함하는 일반적으로 인정되는 의미, 및 결과적인 증상에 대한 그러한 작용을 포함하는 것으로 정의된다. 그 자체로서 본 개시는 적절하게, 의학적인 치료학적 및 예방적 투여 모두를 포함한다.
용어 "분쇄 매트릭스"("grinding matrix" )는 생물학적 활성 물질이 함께 조합하여 제분될 수 있거나, 조합하여 제분되는 임의의 물질 및 제분된 아비라테론 아세테이트로 정의된다. 용어 "공-분쇄 매트릭스"("co-grinding matrix") 및 "매트릭스"("matrix")는 "분쇄 매트릭스"와 상호 교환할 수 있다.
본 명세서에 걸쳐 문맥이 달리 요구하지 않는 한, 어구 "건식 제분하다"("dry mill") 또는 이의 변형, 예컨대 "건식 제분"("dry milling")은 적어도 실질적인 액체 또는 유체의 부재에서 제분을 나타내는 것으로 이해되어야 한다. 액체가 존재하는 경우, 제분기의 내용물이 건조 분말의 특징을 유지하는 정도의 양으로 존재한다.
"유동성"("Flowable")은 약제학적 조성물 및 제제의 제조에 사용되는 전형적인 기기를 사용하는 추가의 공정에 적합한 것으로 나타내는 물리적 특성을 가지는 분말을 의미한다.
본 명세서에 사용된 선택된 용어에 대한 다른 정의는 본 개시의 상세한 설명 내에서 발견되고 전체에 걸쳐 적용된다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기타의 과학 및 기술적 용어는 본 개시가 속하는 분야 내 기술자에게 주로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다
용어 "제분 가능한"("millable")은 분쇄 매트릭스가 본 개시의 방법의 건식 제분 조건 하에서 크기가 감소될 수 있는 것을 의미한다. 본 개시의 한 구체예에서, 제분된 분쇄 매트릭스는 아비라테론 아세테이트와 비슷한 입자 크기이다. 본 개시의 또 다른 구체예에서 매트릭스의 입자 크기는 실질적으로 감소되었지만 아비라테론 아세테이트만큼 작지는 않다.
본 명세서에 사용된 선택된 용어에 대한 다른 정의는 본 개시의 상세한 설명 내에서 발견되고 전체에 걸쳐 적용된다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기타의 과학 및 기술적 용어는 본 개시가 속하는 분야 내 기술자에게 주로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.
본 개시의 다른 양태 및 이점은 이어지는 설명의 검토로부터 당업자에게 명백해질 것이다.
도 1은 실시예 1로부터 제분된 아비라테론 아세테이트 조성물 및 제분되지 않은 아비라테론 아세테이트인 아비라테론 아세테이트의 크기 분포를 나타내는 그래프이다.
도 2는 실시예 1로부터 제분된 아비라테론 아세테이트 조성물 및 제분되지 않은 아비라테론 아세테이트인 아비라테론 아세테이트의 용해를 나타내는 그래프이다.
도 3은 실시예 3으로부터 제분된 아비라테론 아세테이트 조성물 및 제분되지 않은 아비라테론 아세테이트인 아비라테론 아세테이트의 용해를 나타내는 그래프이다.
도 4는 실시예 1로부터 제분된 아비라테론 아세테이트 조성물 및 제분되지 않은 아비라테론 아세테이트인 아비라테론 아세테이트의 크기 분포를 나타내는 그래프이다.
도 5A는 제분된 DPI에서 시간에 따라 감지된 불순물을 나타내는 그래프이다.
도 5B는 제분된 DPI을 포함하는 정제에서 시간에 따라 감지된 불순물을 나타내는 그래프이다.
도 6은 미세 분말 아비라테론 아세테이트를 포함하는 정제의 용해 속도를 나타내는 그래프이다.
도 7은 미세 분말 아비라테론 아세테이트를 포함하는 정제 및 종래의 아비라테론 아세테이트를 포함하는 정제의 용해 속도를 나타내는 그래프이다.
입자 크기
물질의 입자 크기를 특징짓기 위해 활용될 수 있는 넓은 범위의 기법이 존재한다. 이러한 다양한 기법 가운데, 두 가지 유형의 측정법이 가장 흔히 사용된다. 광자 상관 분광법 (PCS), 또한 '동적 광산란' (DLS)으로 알려진 측정법은 10 미크론 미만의 크기를 가지는 입자를 측정하는데 주로 사용된다. 전형적으로 이러한 측정은 흔히 수 분포의 평균 크기로 나타나는 동일한 유체역학적 반경을 산출한다. 다른 일반적인 입자 크기 측정법은 레이저 회절이며, 이는 100 nm 내지 2000 미크론의 입자 크기를 측정하기 위해 흔히 사용된다. 이러한 기법은 주어진 크기 하에서 중간 입자 크기 또는 입자의 %와 같은 기술어를 사용하여 표현될 수 있는 동등한 구형 입자의 체적 분포를 산출한다.
광자 산란 분광법 기기, 또는 분야 내 공지된 동일한 방법을 사용하여 수행되는 측정에 있어서, 용어 "수 평균 입자 크기"는 수 기준으로 측정되는 평균 입자 직경으로 정의된다.
레이저 회절을 사용하여 수행되는 측정에 있어서, 용어 "중간 입자 크기"는 동등한 구형의 입자 체적 기준으로 측정되는 중간 입자 직경으로 정의된다. 용어 "중간의"가 사용되는 경우, 입자 크기는 집단을 반으로 나누어, 체적 기준으로 집단의 50 %가 이러한 크기를 초과하거나 미만임을 설명하는 것으로 이해된다. 중간 입자 크기는 다음과 같이 기술된다: [D50] 또는 D[50] 또는 [D50], D50, D(0.50) 또는 D[0.5] 등. 본 명세서에 사용된 바와 같이 [D50] 또는 D[50] 또는 [D50], D50, D(0.50) 또는 D[0.5] 등은 중간 입자 크기를 의미하도록 고려되어야 한다.
용어 "입자 크기 분포의 Dx"는 체적 기준으로 분포의 x번째 백분위를 지칭한다; 이에 따라, D90는 90 번째 백분위를 지칭하고, D95는 95 번째 백분위, 등을 지칭한다. 예로써 D90는 [D90] 또는 D[90] 또는 [D90], D(0.90) 또는 D[0.9] 등과 유사하게 기술될 수 있다. 중간 입자 크기 및 Dx 와 관련하여 대문자 D 또는 소문자 d는 상호 교환이 가능하며 동일한 의미를 가진다. 레이저 회절 또는 분야 내 공지된 동등한 방법에 의해 측정된 입자 크기 분포를 설명하는 또 다른 일반적으로 사용되는 방법은 분포의 몇 %가 지정된 크기 이하 또는 이상인지 설명하는 것이다. "%<"로 또한 기술되는 용어 "미만의 백분율"은, 부피로, 지정된 크기 아래의 입자 크기 분포의 백분율로 정의되고, 예를 들어, % < 1000 nm이다. "%>"로 또한 기술되는 용어 "초과의 백분율"은, 부피로, 지정된 크기 위의 입자 크기 분포의 백분율로 정의되고, 예를 들어, % > 1000 nm이다.
본 개시의 방법의 대상이 되는 많은 물질에 있어, 입자 크기는 용이하게 측정될 수 있다. 활성 물질이 물에 난용성인 용해도를 가지고 제분된 매트릭스가 물에 우수한 용해도를 가지는 경우, 분말은 수성 용매에서 간단하게 분산될 수 있다. 이러한 시나리오에서, 매트릭스는 용매에 분산된 활성 물질을 남긴다. 이러한 현탁액은 이후 PCS 또는 레이저 회절과 같은 기법에 의해 측정될 수 있다.
활성 물질이 실질적인 수성 용해도를 가지거나 매트릭스가 물 기초의 분산체에 낮은 용해도를 가지는 경우 정확한 입자 크기를 측정하기 위한 적절한 방법은 아래에 설명된다.
1. 미세 결정 셀룰로오스와 같은 불용성 매트릭스가 활성 물질의 측정을 방해하는 상황인 경우, 여과 또는 원심 분리와 같은 분리 기법을 사용하여 활성 물질 입자로부터 불용성 매트릭스를 분리할 수 있다. 또한 임의의 활성 물질이 분리 기법에 의해 제거되었는지 여부를 측정하여 이것이 고려될 수 있도록 다른 보조 기법이 요구된다.
2. 활성 물질이 물에 매우 가용성인 경우, 입자 크기의 측정을 위해 다른 용매가 고려될 수 있다. 활성 물질이 용매에 난용성 이지만 매트릭스에 우수한 가용성인 경우 측정은 상대적으로 간단할 것이다. 그러한 용매를 발견하기 어려운 경우 또 다른 접근법으로 매트릭스 및 활성 물질 모두가 불용성인 용매 (예컨대, 이소옥탄)의 앙상블을 측정할 것이다. 이후 분말은 활성 물질은 가용성이지만 매트릭스는 불용성인 또 다른 용매에서 측정될 것이다. 이에 따라 매트릭스 입자 크기의 측정 및 매트릭스 및 활성물질의 크기의 측정과 함께 활성 물질 입자 크기의 이해가 이루어질 수 있다.
3. 일부 경우에 활성 물질의 입자 크기 분포에 관한 정보를 획득하기 위하여 영상 분석법이 사용될 수 있다. 적절한 영상 측정 기법은 투과 전자 현미경 (TEM), 주사 전자 현미경 (SEM), 광학 현미경 및 공초점 현미경을 포함할 수 있다. 이러한 표준 기법 이외에도 일부 추가적인 기법은 활성 물질과 매트릭스 입자를 구별하기 위하여 병행하여 사용되도록 요구될 수 있다. 포함된 물질의 화학적 구성에 따라, 가능한 기법은 원소 분석, 라만 분광법, FTIR 분석법 또는 형광 분석법일 수 있다.
용해 프로파일의 향상
공정은 향상된 용해 프로파일을 가지는 아비라테론 아세테이트를 야기한다. An 향상된 용해 프로파일은 체내에서 아비라테론 아세테이트의 생체이용률의 향상을 포함하여 상당한 이점을 가진다. 일부 구체예에서, 향상된 용해 프로파일은 시험관 내에서 관찰된다. 그렇지 않으면, 향상된 용해 프로파일은 향상된 생체이용률 프로파일의 관찰에 의해 체내에서 관찰된다. 시험관 내에서 물질의 용해 프로파일을 측정하는 표준 방법은 기술 분야 내에서 가능하다. 시험관 내에서 향상된 용해 프로파일을 측정하는 적절한 방법은 기간에 걸쳐 용액 내 샘플 물질의 농도를 측정하고, 대조 샘플에 샘플 물질로부터의 결과를 비교하는 것을 포함할 수 있다. 샘플 물질에 대한 최대 용액 농도가 대조 샘플보다 더 짧은 시간 내에 달성된 것의 관찰은 (통계적으로 유의하다고 가정), 샘플 물질이 향상된 용해 프로파일을 가지는 것을 나타낸다. 본 명세서에서 측정 샘플은 아비라테론 아세테이트와 분쇄 매트릭스 및/또는 본 명세서에 기재된 본 개시의 공정에 수행되는 다른 첨가물의 혼합물로 정의된다. 본 명세서에서 대조 샘플은 측정 샘플과 동일한 상대적 비율의 활성, 매트릭스 및/또는 첨가물을 가지는 측정 샘플 중 (본 개시에 기재된 공정에 수행되지 않는) 성분의 물리적 혼합물로 정의된다. 용해 테스트의 목적을 위하여 측정 샘플의 프로토타입의 제제 또한 사용될 수 있다. 이러한 경우 대조 샘플은 동일한 방법으로 배합될 것이다. 체내에서 물질의 용해 프로파일을 측정하는 표준 방법은 기술 분야 내에서 가능하다. 인간에서 향상된 용해 프로파일을 측정하는 적절한 방법은 활성 물질 흡수 속도를 측정하는 투여량을 전달한 후 기간에 걸쳐 샘플 화합물의 혈장 농도를 측정하고 대조군에 샘플 화합물로부터 결과를 비교하는 것 일 수 있다. 샘플 화합물에 대한 최대 혈장 농도가 대조군보다 더 짧은 시간 내에 달성된 것의 관찰은 (통계적으로 유의하다고 가정), 샘플 화합물이 향상된 생체이용률 및 향상된 용해 프로파일을 가지는 것을 나타낸다. 일부 구체예에서, 시험관 내에서 발견되는 경우 향상된 용해 프로파일은 관련된 위장관의 pH에서 관찰된다. 일부 구체예에서, 향상된 용해 프로파일은 대조 화합물에 측정 샘플을 비교할 때 용해 개선을 나타내기에 유리한 pH에서 관찰된다. 시험관 내 샘플 또는 체내 샘플 중의 화합물의 농도를 정량하기 위한 적절한 방법은 분야 내 광범위하게 사용 가능하다. 적절한 방법은 분광법 또는 방사선 동위원소 표지법의 이용을 포함할 수 있다.
결정화 프로파일
아비라테론 아세테이트의 결정성 프로파일을 측정하기 위한 방법은 분야 내 광범위하게 사용 가능하다. 적절한 방법은 X-선 회절, 시차 주사 열량계, 라만 또는 IR 분광법을 포함할 수 있다.
무정형도 프로파일
아비라테론 아세테이트의 무정형 함량을 측정하기 위한 방법은 분야 내 광범위하게 사용 가능하다. 적절한 방법은 X-선 회절, 시차 주사 열량계, 라만 또는 IR 분광법을 포함할 수 있다.
분쇄 매트릭스
이후 기술되는 바와 같이, 적절한 분쇄 매트릭스의 선택은 본 개시의 방법의 특별히 유리한 적용을 제공한다.
다시, 이후 기술 되는 바와 같이, 본 개시의 매우 유리한 양태는 본 개시의 방법에 사용하기 적절한 특정 분쇄 매트릭스가 약제에 사용에도 적절하다는 점이다. 본 개시는 아비라테론 아세테이트 및 분쇄 매트릭스, 또는 일부 경우에 아비라테론 아세테이트 및 부분의 분쇄 매트릭스 모두를 포함시키는 약제의 제조 방법, 이렇게 제조된 약제, 상기 약제를 사용하는 치료 방법을 포함한다. 약제는 오직 제분된 아비라테론 아세테이트와 함께 제분된 분쇄 매트릭스를 포함할 수 있거나, 더욱 바람직하게, 제분된 아비라테론 아세테이트 및 제분된 분쇄 매트릭스는 하나 이상의 약제학적 허용 가능한 담체, 뿐만 아니라 임의의 바람직한 부형제 또는 약제의 제조에 통상적으로 사용되는 다른 유사한 작용제와 조합될 수 있다.
일부 경우에 분쇄 매트릭스의 적어도 하나의 성분은 아비라테론 아세테이트보다 경질이며, 이에 따라 본 개시의 건식 제분 조건 하에서 아비라테론 아세테이트의 입자 크기를 감소시킬 수 있따. 또한 이론에 의해 제한되기를 바라지 않지만, 이러한 환경 하에서 제분 가능한 분쇄 매트릭스는 건식 제분 조건 하에서 생산된 분쇄 매트릭스의 보다 작은 입자는 아비라테론 아세테이트와 더 큰 상호 작용할 수 있는, 두 번째 경로를 통해서, 본 개시의 이점을 제공하는 것으로 고려된다.
아비라테론 아세테이트의 양에 관련된 분쇄 매트릭스의 양, 및 분쇄 매트릭스의 물리적 분해의 정도는 활성 물질의 입자의 재-응집을 억제하는데 충분하다. 일부 구체예에서, 아비라테론 아세테이트의 양에 관련된 분쇄 매트릭스의 양, 및 분쇄 매트릭스의 크기 감소의 정도는, 활성 물질의 입자의 재-응집을 억제하는데 충분하다. 상기 설명된 바와 같이, 분쇄 매트릭스는 하나 이상의 산화 방지제 및/또는 하나 이상의 금속 이온 봉쇄제를 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 분쇄 매트릭스는 건식 제분 동안 낮은 응집 경향을 가진다. 제분 동안 응집하는 경향을 객관적으로 정량하기는 어렵지만, 건식 제분을 진행함에 따라 매질 제분기의 제분체 및 제분 챔버 상에서 분쇄 매트릭스의 "케이킹" ("caking")의 정도를 관찰함으로써 주관적인 측정치를 획득할 수 있다.
분쇄 매트릭스는 무기 또는 유기 물질일 수 있다.
제분체
본 개시의 방법에서, 제분체(milling body)는 바람직하게 화학적으로 불활성이며 강성이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "화학적으로-불활성"("chemically-inert")은 제분체가 아비라테론 아세테이트 또는 분쇄 매트릭스와 화학적으로 반응하지 않는 것을 의미한다.
상기 기재된 바와 같이, 제분체는 제분 공정에서 본질적으로 파손 및 마식에 저항성이다.
제분체는 바람직하게 임의의 평탄하고, 규칙적인 형상, 평면 또는 곡면, 날카롭거나 융기되고 가장자리가 없는 것을 가질 수 있는 물체의 형태로 제공된다. 예를 들어, 적절한 제분체는 타원형, 난형, 구형 또는 수직 원통형의 형상을 가지는 물체의 형태일 수 있다. 일부 구체예에서, 제분체는 하나 이상의 비드(bead), 볼(ball), 구체, 로드, 수직 원통, 드럼 또는 래디어스-엔드(radius-end) 수직 원통 (즉, 원통과 동일한 반경을 가지는 반 구형 기부를 가지는 수직 원통)의 형태로 제공된다.
아비라테론 아세테이트 및 분쇄 매트릭스의 성질에 따라, 제분체는 바람직하게 약 0.1 내지 30 mm, 더욱 바람직하게 약 1 내지 약 15 mm, 더욱 더 바람직하게는 약 3 내지 10 mm의 유효 평균 입자 직경 (즉 "입자 크기")를 가진다.
제분체는 미립자 형태의 다양한 물질, 예컨대 세라믹, 유리, 금속 또는 중합체 조성물을 포함할 수 있다. 적절한 금속 제분체는 전형적으로 구형이고 일반적으로 우수한 경도 (즉, RHC 60-70), 원형도(roundness), 높은 내마모성, 및 좁은 크기 분포를 가지며, 예를 들어 타입 52100 크롬 강, 타입 304, 316 또는 440C 스테인리스 강 또는 타입 1065 고탄소 강으로부터 제작된 볼을 포함할 수 있다.
세라믹은 예를 들어, 바람직하게 제분 동안 부서지거나 파쇄되는 것을 방지하도록 충분한 경도 및 파손에 대한 저항성을 가지며 충분히 높은 밀도 또한 가지는 광범위한 어레이의 세라믹으로부터 선택될 수 있다. 제분체에 적절한 밀도는 약 1 내지 15 g/cm3, 바람직하게 약 1 내지 8 g/cm3의 범위일 수 있다. 세라믹은 스테아타이트, 산화 알루미늄, 산화 지르코늄, 지르코니아-실리카, 이트리아-안정화된 산화 지르코늄, 마그네시아-안정화된 산화 지르코늄, 실리콘 나이트라이드, 실리콘 카바이드, 코발트-안정화된 텅스텐 카바이드, 등 뿐만 아니라 이의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
유리 제분체는 구형 (예로써 비드)이고, 좁은 크기 분포를 가지며, 내구성이 있으며, 예를 들어, 무연 소다 라임 유리 및 보로실리케이트 유리를 포함한다. 중합체 제분체는 바람직하게 실질적으로 구형이며 제분 동안 부서지거나 파쇄되는 것을 방지하도록 충분한 경도 및 파손에 대한 저항성, 생성물의 오염을 야기하는 마찰을 최소화하는 마모-저항성, 금속, 용매, 및 잔류 단량체와 같은 불순물을 가지지 않는 광범위한 어레이의 고분자 수지로부터 선택될 수 있다.
제분체는 고분자 수지로부터 형성될 수 있다. 고분자 수지는 예를 들어, 가교된 폴리스티렌, 예컨대 디비닐벤젠과 가교된 폴리스티렌, 스티렌 공중합체, 폴리아크릴레이트 예컨대 폴리메틸메타르킬레이트, 폴리카보네이트, 폴리아세탈, 비닐 클로라이드 중합체 및 공중합체, 폴리우레탄, 폴리아마이드, 고밀도 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 등으로부터 선택될 수 있다. 물질을 (기계화학적 합성과 대조적으로) 매우 작은 입자 크기로 분쇄하기 위한 중합체 제분체의 사용은 예를 들어, 미국 특허 제5,478,705호 및 제5,500,331호에 개시되어 있다. 고분자 수지 전형적으로 약 0.8 내지 3.0 g/cm3 범위의 밀도를 가진다. 보다 높은 밀도의 고분자 수지가 일반적으로 바람직하다. 그렇지 않으면, 제분체는 그 위에 고분자 수지가 부착되어 있는 치밀한 코어 물체를 포함하는 복합 물체일 수 있다. 코어 입자는 제분체로서 유용한 것으로 공지된, 예를 들어, 유리, 알루미나, 지르코니아 실리카, 산화 지르코늄, 스테인리스 강 등의 물질로부터 선택될 수 있다. 코어 물질은 약 2.5 g/cm3보다 큰 밀도를 갖는다
본 개시의 한 구체예에서, 제분체는 강자성체 물질로부터 형성되고, 이에 의해 자성 분리 기법을 사용함으로써 제분체의 마모로부터 발생한 오염 물질의 제거를 용이하게 한다.
각각의 유형의 제분체는 그 자신의 이점을 가진다. 예를 들어, 금속은 최고의 비중을 가지며, 증가한 충격 에너지로 인하여 분쇄 효율을 증가시킨다. 금속 비용의 범위는 낮은 것부터 높은 것까지 이지만, 최종 생성물의 금속 오염물질은 문제일 수 있다. 유리는 낮은 비용 및 0.004 mm로 작은 비드 크기의 이용 가능성의 관점에서 유리하다. 그러나, 특정 비중의 유리는 다른 물체보다 낮으며 상당히 더 많은 제분 시간이 요구된다. 마지막으로, 세라믹은 낮은 마모 및 오염, 세척의 용이함 및 높은 경도의 관점에서 유리하다.
건식 제분
본 개시의 건식 제분 공정에서, 결정, 분말, 등의 형태인 아비라테론 아세테이트 및 분쇄 매트릭스는 예정된 교반 강도에서 예정된 기간 동안 기계적으로 교반되는 (즉, 교반이 있거나, 교반 없이)제분 챔버에서 다수의 제분체와 함께 적절한 비율로 조합된다. 전형적으로, 제분 장치는 교반의 외부 적용에 의해 (이에 의해서 다양한 해독, 회전 또는 반전 운동 또는 이들의 조합이 밀링 챔버 및 그의 내용물에 적용됨), 또는 칼날, 프로펠러, 임펠러 (impeller) 또는 패들로 끝나는 회전축을 통한 교반의 내부 적용에 의해, 또는 두 가지 작용의 조합에 의해 제분체에 운동이 부여되도록 사용된다.
제분 동안, 제분체에 부여된 운동은 제분체 및 아비라테론 아세테이트 및 분쇄 매트릭스 입자 사이에 전단력 뿐만 아니라 상당한 강도를 갖는 다수의 충격 또는 충돌을 적용을 제공할 수 있다. 제분체에 의해 아비라테론 아세테이트 및 분쇄 매트릭스 적용되는 힘의 성질 및 강도는 다음을 포함하는 광범위한 종류의 공정 파라미터에 의해 영향을 받는다: 제분 장치의 유형; 생성된 힘의 강도, 공정의 운동적 관점; 제분체의 크기, 밀도, 형상 및 조성; 제분체에 대한 아비라테론 아세테이트 및 분쇄 매트릭스 혼합물의 중량비; 제분의 지속기간; 아비라테론 아세테이트 및 분쇄 매트릭스 모두의 물리적 특성; 활성화 중 존재하는 대기 등.
유리하게는, 매질 제분은 기계적 압축력 및 전단 응력을 아비라테론 아세테이트 및 분쇄 매트릭스에 반복적으로 또는 연속적으로 가할 수 있다. 적절한 매질 제분기는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 고-에너지볼, 모래, 비드 또는 펄 제분기, 바스켓 제분기, 유성 제분기, 진동 작용 볼 제분기, 다축 진탕기/혼합기, 교반된 볼 제분기, 수평 소형 매질 제분기, 다수-링 분말화 제분기, 및 소형 제분 매질을 포함하는 유사한 것. 제분 장치는 또한 하나 이상의 회전 축을 포함할 수 있다.
본 개시의 형태에서, 건식 제분은 볼 제분기 내에서 수행된다. 명세서의 나머지 부분에 걸쳐, 볼 제분기의 방법으로 수행된 건식 제분이 언급될 것이다. 이러한 유형의 제분기의 실시예는 아트리터 제분기, 누테이팅 제분기, 타워 제분기, 유성 제분기, 진동 제분기 및 중력-의존형 볼 제분기이다. 본 개시의 방법에 관련된 건식 제분은 또한 볼 제분보다 적절한 임의의 수단에 의해 달성될 수 있다고 이해될 것이다. 예를 들어, 건식 제분은 제트 제분기, 로드 제분기, 롤러 제분기 또는 파쇄 제분기를 사용하여 달성될 수 있다.
일부 경우에, 본 명세서에 기재된 방법에 따른 건식 제분 이전 아비라테론 아세테이트의 입자 크기는 체 분석에 의해 측정된 것으로 약 1000 ㎛ 미만이다. 아비라테론 아세테이트의 입자 크기가 약 1000 ㎛ 초과인 경우, 아비라테론 아세테이트 기질의 입자는 본 명세서에 기재된 방법에 따른 건식 제분 이전 또 다른 표준 제분 방법을 사용하여 1000 ㎛ 미만으로 크기를 감소시키는 것이 바람직하다.
처리 후 아비라테론 아세테이트 응집체
본 명세서에 명시된 범위 내의 입자 크기를 가지는 아비라테론 아세테이트의 입자를 포함하는 응집체는 상기 명세된 범위를 초과하는지 여부에 관계 없이 본 개시의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
처리 시간
일부 구체예에서, 아비라테론 아세테이트 및 분쇄 매트릭스는 매질 제분 및/또는 다수의 제분체로부터 임의의 가능한 오염을 최소화하기 위하여 필요한 최단 시간동안 건식 제분된다. 이러한 시간은 아비라테론 아세테이트 및 분쇄 매트릭스에 따라 크게 변하며, 1 분 정도로 짧은 시간부터 수 시간의 범위일 수 있다.
적절한 교반 속도 및 총 제분 시간은 제분 장치의 유형 및 크기, 뿐만 아니라 제분 매질, 다수의 제분체에 대한 아비라테론 아세테이트 및 분쇄 매트릭스 혼합물의 중량비, 아비라테론 아세테이트 및 분쇄 매트릭스의 화학적 및 물리적 특성, 및 실험적으로 최적화될 수 있는 다른 파라미터에 따라 조정된다.
일부 구체예에서, 분쇄 매트릭스(아비라테론 아세테이트와 함께 제분된 물질)는 아비라테론 아세테이트로부터 분리되지 않지만 최종 생성물에서는 아비라테론 아세테이트와 함께 유지된다. 일부 구체예에서 분쇄 매트릭스는 약제학적 제품에 대하여 일반적으로 안전하다고 여겨지는 (GRAS) 것으로 고려된다.
대안적인 양태에서, 분쇄 매트릭스는 아비라테론 아세테이트로부터 분리된다. 한 양태에서, 분쇄 매트릭스가 완전히 제분되지 않을 경우, 제분되지 않은 분쇄 매트릭스는 아비라테론 아세테이트로부터 분리된다. 또 다른 양태에서, 적어도 부분의 제분된 분쇄 매트릭스는 아비라테론 아세테이트로부터 분리된다.
분쇄 매트릭스는 10%, 25%, 50%, 75%, 또는 실질적으로 모든 분쇄 매트릭스를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 부분이 제거될 수 있다.
본 개시의 일부 구체예에서, 상당 부분의 제분된 분쇄 매트릭스는 아비라테론 아세테이트를 포함하는 입자와 유사하고 및/또는 그 보다 작은 크기의 입자를 포함한다. 아비라테론 아세테이트를 포함하는 입자로부터 분리된 부분의 제분된 분쇄 매트릭스는 아비라테론 아세테이트를 포함하는 입자와 유사하고 및/또는 그 보다 작은 크기의 입자를 포함하고, 크기 분포에 따른 분리 기법은 적용할 수 없다. 이러한 상황에서, 본 개시의 방법은 정전기적 분리, 자기적 분리, 원심 분리 (밀도 분리), 유체역학적 분리, 및 포말 부선(froth flotation)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 기법에 의한 아비라테론 아세테이트로부터 적어도 부분의 제분된 분쇄 매트릭스의 분리를 포함할 수 있다. 유리하게는, 아비라테론 아세테이트로부터 적어도 부분의 제분된 분쇄 매트릭스의 제거 단계는 선택적인 용해, 세척, 또는 승화와 같은 수단을 통해 수행될 수 있다.
본 개시의 유리한 양태는 적어도 하나의 성분이 수용성이고 적어도 하나의 성분이 물에 낮은 용해도를 갖는 두개 이상의 성분을 가지는 분쇄 매트릭스의 사용일 것이다. 이러한 경우 세척을 사용하여 수용성인 매트릭스 성분을 제거하고 남아있는 매트릭스 성분에 아비라테론 아세테이트가 분산되도록 남겨둘 수 있다. 본 개시의 매우 유리한 양태에서 낮은 용해도를 가지는 매트릭스는 기능적 부형제이다.
본 개시의 매우 유리한 양태는 본 개시의 방법에 사용하기 적절한 특정 분쇄 매트릭스이 또한 약제학적으로 허용 가능하고 이에 따라 적절한 약제의 사용에 적절한 점이다. 본 개시의 방법이 아비라테론 아세테이트로부터 분쇄 매트릭스의 완전한 분리를 포함하지 않는 경우, 본 개시는 아비라테론 아세테이트 및 적어도 부분의 제분된 분쇄 매트릭스 모두를 혼입시킨 약제의 생산 방법, 그렇게 생산된 약제 및 상기 약제로써 치료학적 유효량의 상기 아비라테론 아세테이트을 사용하여 인간을 포함하는 동물을 치료하는 방법을 포함한다.
아비라테론 아세테이트 및 조성물
본 개시는 본 개시의 방법에 따라 생성된 약제학적 허용 가능한 물질, 적어도 부분의 분쇄 매트릭스 또는 분쇄 매트릭스로부터 분리된 것으로 제분 보조제, 촉진제를 가지거나 가지지 않는, 분쇄 매트릭스와 함께 이러한 물질을 포함하는 조성물을 포함한, 이러한 물질을 포함하는 조성물을 포함한다.
본 개시의 조성물 내 약제학적 허용 가능한 물질은 중량으로 약 0.1% 내지 약 99.0%의 농도로 존재한다. 일부 구체예에서, 조성물 내 약제학적 허용 가능한 물질의 농도는 중량으로 약 5% 내지 약 80%, 예로써, 중량으로 약 10% 내지 약 50%일 것이다. 바람직하게, 농도는 분쇄 매트릭스의 임의의 부분의 임의의 이후 제거(원하는 경우) 이전 조성물에 대하여 중량으로 약 10 내지 15%, 중량으로 15 내지 20%, 중량으로 20 내지 25%, 중량으로 25 내지 30%, 중량으로 30 내지 35%, 중량으로 35 내지 40%, 중량으로 40 내지 45%, 중량으로 45 내지 50%, 중량으로 50 내지 55%, 중량으로 55 내지 60%, 중량으로 60 내지 65%, 중량으로 65 내지 70%, 중량으로 70 내지 75% 또는 중량으로 75 내지 80%의 범위일 것이다. 부분 또는 분쇄 매트릭스가 제거된 경우, 조성물 중의 약제학적 허용 가능한 물질의 상대적인 농도는 제거된 분쇄 매트릭스의 양에 의존하여 상당히 높을 수 있다. 예를 들어, 모든 분쇄 매트릭스가 제거된 경우 제제 내 입자의 농도는 중량으로 100%에 도달할 수 있다 (촉진제의 존재 하에 적용).
약제
본 개시의 약제는 제분 보조제, 촉진제를 가지거나 가지지 않는, 선택적으로 분쇄 매트릭스 또는 적어도 부분의 분쇄 매트릭스와 함께, 하나 이상의 약제학적 허용 가능한 담체, 뿐만 아니라 약제학적 허용 가능한 조성물의 제조에 통상적으로 사용되는 다른 작용제와 함께 조합되는 the 약제학적 허용 가능한 물질을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 "약제학적 허용 가능한 담체"는 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 향균 및 향진균제, 등장화 및 흡수 지연제 등 생리학적으로 호환되는 유사한 물질을 포함한다. 일부 구체예에서, 담체는 비경구 투여, 정맥 내, 복강 내, 근육 내, 설하, 폐, 경피 또는 경구 투여에 적절하다. 약제학적 허용 가능한 담체는 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 주사액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 약제의 제조를 위한 그러한 매질 및 작용제의 사용은 분야 내 공지되어 있다. 약제학적 허용 가능한 물질과 비상호적인 임의의 종래의 매질 또는 작용제를 제외하고는, 본 개시에 따른 약제학적 조성물의 제조에 있어 이의 사용은 고려된다.
본 개시에 따라 약제학적 허용 가능한 담체 하나 이상의 다음의 실시예를 포함할 수 있다:
(1) 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 폴리비닐알코올, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈- 폴리비닐아크릴레이트 공중합체, 셀룰로오스 유도체, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 카복시메틸에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트, 우레아, 당, 폴리올, 및 이의 중합체, 유화제, 슈가 검, 전분, 유기 산 및 이의 염, 비닐 피롤리돈 및 비닐 아세테이트를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 계면 활성제 및 중합체
(2) 결합제, 예컨대 다양한 셀룰로오스 및 가교된 폴리비닐피롤리돈, 미세 결정 셀룰로오스; 및 또는
(3) 충진제, 예컨대 락토오스 모노하이드레이트, 무수 락토오스, 미세 결정 셀룰로오스 다양한 전분; 및 또는
(4) 윤활제, 예컨대 콜로이드 실리콘 다이옥사이드, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 실리카 겔을 포함하는, 압축된 분발의 유동성에 영향을 미치는 작용제; 및 또는
(5) 감미제, 예컨대 수크로오스, 자일리톨, 소듐 사카린, 사이클라메이트, 아스파탐, 및 아세설팜 K를 포함하는 임의의 천연 또는 인공 감미제; 및 또는
(6) 방향제; 및 또는
(7) 보존제, 예컨대 포타슘 소르베이트, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산 및 이의 염, 파라하이드록시벤조산의 다른 에스테르, 예컨대 부틸파라벤, 알코올, 예컨대 에틸 또는 벤질 알코올, 페놀성 화합물, 예컨대 페놀, 또는 4차 화합물, 예컨대 벤잘코늄 클로라이드; 및 또는
(8) 완충제; 및 또는
(9) 희석제 , 예컨대 약제학적 허용 가능한 불활성 충진제, 예컨대 미세 결정 셀룰로오스, 락토오스, 이염기성 칼슘 포스페이트, 사카라이드, 및/또는 임의의 전술한 것 중의 혼합물; 및 또는
(10) 습윤제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 메이즈 전분, 및 변형된 전분, 및 이이 혼합물; 및 또는
(11) 붕해제; 예컨대 크로스카멜로오스 소듐, 크로스포비돈, 소듐 전분 글리콜레이트, 및 또는
(12) 발포제, 예컨대 발포성 커플, 예컨대 유기산 (예로써, 시트르산, 타르타르산, 말산, 푸마르산, 아디프산, 석신산, 및 알긴산 및 무수물 및 산염), 또는 카보네이트 (예로써 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 마그네슘 카보네이트, 소듐 글리신 카보네이트, L-라이신 카보네이트, 및 아르기닌 카보네이트) 또는 바이카보네이트 (예로써 소듐 바이카보네이트 또는 포타슘 바이카보네이트); 및 또는
(13) 다른 약제학적 허용 가능한 부형제.
본 개시에서 아비라테론 아세테이트의 실제 투약량의 레벨은 아비라테론 아세테이트의 성질, 뿐만 아니라 아비라테론 아세테이트를 제공 및 투여함의 이점(예로써, 증가한 용해도, 더욱 빠른 용해, 증가한 아비라테론 아세테이트의 표면적, 등)에 기인한 잠재적인 증가한 효능에 따라 다양해질 수 있다. 이에 따라 본 명세서에 사용된 "치료학적 유효량"은 동물에게서 치료학적 반응을 일으키는데 요구되는 아비라테론 아세테이트의 양을 지칭할 것이다. 이러한 사용에 효과적인 양은 다음에 따라 다를 수 있다: 원하는 치료학적 효과; 투여 경로; 아비라테론 아세테이트의 효력; 원하는 치료 지속기간; 치료되는 질병의 단계 및 중증도; 환자의 체중 및 일반적인 건강 상태; 및 처방하는 의사의 판단.
아비라테론 아세테이트 조성물의 약동학적 특성
활성의 신속한 발현
일부 구체예에서, 본 개시의 아비라테론 아세테이트 조성물은 빠르게 흡수된다. 하나의 실시예에서, 다음의 본 개시의 아비라테론 아세테이트를 포함하는 아비라테론 아세테이트 조성물 투여는 약 2 시간 미만, 약 1.75 시간 미만, 약 1.5 시간 미만, 약 1.25 시간 미만, 약 1.0 시간 미만, 약 50 분 미만, 약 40 분 미만, 또는 약 30 분 미만의 Tmax를 가진다.
증가된 생체이용률
본 개시의 아비라테론 아세테이트 조성물은 증가된 생체이용률 (AUC)을 나타내며 동일 용량으로 투여되는 종래 조성물(예로써, 자이티가®)과 비교하여 더 작은 용량을 요구한다. 임의의 약물 조성물은 부작용을 가질 수 있다. 이에 따라, 종래 조성물보다 많은 용량으로 관찰되는 것과 동일하거나 이보다 나은 치료학적 효과를 달성할 수 있는 보다 저용량의 약물이 바람직하다. 종래의 약물 제제에 비하여 조성물로 관찰된 생체 이용률이 더 크다는 것은 원하는 치료학적 효과를 획득하기 위한 약물이 더 적게 요구됨을 의미하기 때문에 그러한 저용량은 본 개시의 조성물로 실현될 수 있다.
본 개시의 조성물의 약동학적 프로파일은 조성물을 섭취하는 대상이 식사를 한 상태인지 금식 상태인지에 실질적으로 영향을 받지 않는다.
본 개시는 자이티가®와 비교하여, 조성물을 섭취하는 대상이 식사를 한 상태인지 금식 상태인지에 실질적으로 영향을 받지 않는 아비라테론 아세테이트 조성물을 포함한다. 이는 조성물이 식사를 한 상태와 금식 상태에 투여된 경우 조성물의 양 또는 조성물 흡수 속도에 유의적인 차이는 없음을 의미한다. 이에 따라, 본 개시의 조성물은 자이티가®와 비교하여 조성물의 약동학에 대한 음식물의 효과를 실질적으로 제거한다.
조성물의 투여 이후, 임의의 표준 약동학 프로토콜을 사용하여 인간의 혈장 농도 프로파일을 결정할 수 있고, 이에 의해 조성물이 본 명세서에 제시된 약동학 기준을 만족하는지를 확립할 수 있다. 예를 들어, 건강한 성인 대상 그룹을 이용하여 무작위 단일 용량 교차 연구를 수행할 수 있다. 대상수는 통계 분석에서 적정한 변동 제어가 이루어질 만큼 충분하여야 하며, 전형적으로는 약 10 이상이나, 특정의 경우에는 더 소규모 그룹도 충분할 수 있다. 각각의 대상은 단일 투여량(예로써, 100 mg)의 시험 조성물 제제를 보통 밤새 굶은 후 대략 8 am인 0시에 경구 투여받는다. 대상은 계속 금식 상태를 유지하고, 조성물을 투여한 후 약 4 시간 동안은 똑바른 상태를 유지해야 한다. 각각의 대상에게서 혈액 샘플을 투여하기 전(예로써, 15 분) 및 투여 후 일정한 간격으로 수집한다. 본 발명의 목적을 위하여, 최초 1 시간 내에 수 개의 샘플을 취하고, 이후에는 덜 빈번하게 샘플을 취하는 것이 바람직하다. 예를 들자면, 혈액 샘플은 투여 후 15, 30, 45, 60 및 90 분에 수집한 다음, 투여 후 2 내지 10 시의 매 시간마다 수집할 수 있다. 예를 들어, 투여 후 12 및 24 시간에 추가의 혈액 샘플을 또한 취할 수 있다. 동일한 대상이 제2 테스트 제제의 연구에 참여한 경우에는, 제2 제제를 투여하기 전 적어도 7 일의 기간이 경과하여야 한다. 혈장을 원심분리에 의해 혈액 샘플로부터 분리하고, 분리된 혈장의 조성을 유효한 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 액체 크로마토그래피 질량 분석(LCMS) 절차로 분석한다. 본 명세서에서 언급된 조성물의 혈장 농도는 유리 및 결합 조성물 모두를 포함한 총 농도를 포함하고자 의도된다.
원하는 약동학 프로파일을 제공하는 임의의 제제도 본 발명의 방법에 따른 투여에 적절하다. 그러한 프로파일을 제공하는 예시적인 유형의 제제는 조성물의 액체 분산액 및 고체 투여 형태이다. 조성물이 낮은 용해도를 가지는 액체 분산 매질 중 하나인 경우, 입자는 현탁 입자로 존재한다.
아비라테론 아세테이트를 포함하는 약제의 투여 방식
본 개시의 약제는 인간을 포함하는 동물에게 임의의 약제학적 허용 가능한 방식으로, 예컨대 경구, 직장, 폐, 질내, 국소(분말, 연고제 또는 점적제), 경피, 비경구 투여, 정맥 내, 복강 내, 근육 내, 설하 또는 구강 또는 비강 스프레이로 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 제형은 캡슐, 정제, 환제, 분말, 펠렛, 및 과립을 포함한다. 게다가, 앞서 나열된 것과 같은 일반적으로 사용되는 임의의 부형제 및 더욱 바람직하게 10%-75%의 농도에서 일반적으로 5-95%의 생물학적 활성 작용제의 혼입은 약제학적 허용 가능한 비독성 경구 조성물을 형성할 것이다.
그러나, 아비라테론 아세테이트가 액체 현택액으로 활용되는 경우, 아비라테론 아세테이트를 포함하는 입자는 고체 담체가 실질적으로 제거되어 제거를 보장하거나, 또는 적어도 입자 응집이 최소화되어 추가적인 안정화를 요구할 수 있다.
실시예 1. 미세 입자 아비라테론 아세테이트의 제조
중국 항저우 시의 Hangzhao Dayangchem Co., Ltd.로부터 아비라테론 아세테이트 약물 물질을 획득하였다. 아비라테론 아세테이트 (10% w/w), 락토오스 모노하이드레이트 (89%; DMV Fonterra), 및 소듐 라우릴 설페이트 (1%; Sigma-Aldrich)의 혼합물(3.0 g)을 스펙스(Spex) 진동 제분기에서 제분체와 함께 10 분 간 제분하여 2.7 g의 나노입자형 아비라테론 아세테이트를 산출하였다. 제분되지 않은 아비라테론 아세테이트 및 나노입자형 아비라테론 아세테이트의 입자 크기 분포는 광산란법 (Malvern Mastersizer 2000)에 의해 측정되었고; 제분되지 않은 물질의 평균 입자 크기는 대략 40 ㎛ (용적 통계; D10=16 ㎛, D50=37 ㎛; D90=70 ㎛)인 반면에, 나노입자형 아비라테론 아세테이트 약물 입자의 평균 크기는 대략 1000 nm (D10=75 nm; D50=177 nm; D90=2.5 ㎛)이었다. 결과는 도 1에 그래프로 나타난다.
실시예 2: 용해 비교 연구
실시예 1에서 제조된 대략 250 mg의 나노입자형 아비라테론 아세테이트 제제 (25 mg의 활성 성분에 상응)를 1사이즈 경질 젤라틴 캡슐에 수동으로 충진하였다. 또한, 250 mg의 제분되지 않은 아비라테론 아세테이트를 유사한 캡슐에 수동으로 충진하였다. 용해 프로파일은 (6) 1000 mL 용기가 장착되고, Varian UV-Vis 분광 광도계의270 nm에서 검출이 수행되는 Varian VK7025 용해 장치를 사용하여 3회 측정되었다. 각각의 용기는 0.1% SDS이 첨가된 pH 6의 10 mmol 인산 완충액으로 구성된 900 mL 용해 매질을 함유했다. 실험은 37℃에서 수행되었다. 경질 젤라틴 캡슐을 용해 실험을 시작하기 이전 나선 싱커 내부에 설치한다.
연구된 조건 하에서, 결과는 오직 대략 10%의 제분되지 않은 아비라테론 아세테이트 (25 mg)가 1 시간 이후 용해되는 반면에, 100%의 나노입자형 아비라테론 아세테이트 용해 (25 mg)는 대략 10 분 (도 2) 이내에 용해된 것을 나타냈다.
실시예 3: 미세 입자 아비라테론 아세테이트의 제조
Chongquing Pharmaceutical Research Institute (중국)으로부터 아비라테론 아세테이트를 획득하였다. Meggle Pharma (CapsuLac® 60)로부터 락토오스 모노하이드레이트 NF를 획득하였다. Cognis (Texapon® K12 P PH)로부터 소듐 라우릴 설페이트 NF를 획윽하였다. 2.5 ml 스테인리스 강 분쇄 바이알 및 2 ¼" 스테인리스 강 분쇄 볼을 가지는 스펙스 샘플 제조 5100 혼합 제분기 (Metuchen, NJ) 사용하여 나노입자형 아비라테론 아세테이트를 제조하였다. 각각의 실험에서, 100 mg의 예비-블랜드된 분말을 첨가하고, 분쇄 바이알을 밀봉하고 20 분 간 혼합 제분기를 가동시켰다. 입자 크기 분석에 사용된 제분된 분말은 아비라테론 아세테이트 (30 mg), 락토오스 모노하이드레이트 (68.5 mg) 및 소듐 라우릴 설페이트 (1.5 mg)로 구성되었다. 용해 연구에 사용된 제분된 분말은 아비라테론 아세테이트 (20 mg), 락토오스 모노하이드레이트 (78.5 mg) 및 소듐 라우릴 설페이트 (1.5 mg)로 구성되었다. 용해 테스트에 충분한 물질을 가지기 위해, 여러 실험으로부터의 제분된 분말을 혼합하였다.
실시예 4: 제분된 및 제분되지 않은 아비라테론 아세테이트의 입자 크기 분석
26 mg의 제분된 물질(6 mg의 아비라테론 아세테이트)를 5 ml의 0.1% w/w 수성 폴리비닐피롤리돈 용액(PVP; BASF Kollidon® 30)에 첨가하고, 이후 외부 초음파 처리 혼 (horn) (Branson Digital Sonifier®)으로 20% 진폭에서 5 초 간 초음파 처리한 다음 15 간 멈춤으로써 실시예 3으로부터의 제분된 분말 샘플을 분석하였다. 이러한 사이클은 총 초음파 처리 시간이 1 분에 도달할 때까지 지속하였다. 이러한 현택액을 125 ml의 0.1% PVP를 함유하는 Malvern Mastersizer 3000 입자 크기 분석기 (Malvern Hydro MV 펌프 유닛)의 샘플 셀에 적가하였다. 이후 측정을 실시하기 전 5 분 간 샘플을 교반하도록 하였다. 최종 측정으로부터의 데이터는 표 1에 나타나며 도 3에 그래프로 나타난다.
비교를 위하여, 제분되지 않은 아비라테론 아세테이트 (미정제 약물 물질)의 입자 크기 분포 또한 측정하였다. 측정 조건은 제분되지 않은 아비라테론 아세테이트를 130 ml의 0.1% PVP를 함유하는 Malvern Hydro MV 펌프 유닛에 직접 첨가한 것을 제외하고는 상기 기술된 조건과 유사하였다. 제분된 물질과 유사한 불투명(obscuration) 값을 획득하기 위하여 26 mg의 제분되지 않은 아비라테론 아세테이트 Malvern 펌프 유닛에 직접적으로 첨가해야 했다. 아비라테론 아세테이트를 100% 진폭에서 1 분간 배스 초음파 처리를 실시하였다. 이후 측정을 실시하기 전 5 분 간 샘플을 교반하도록 하였다. 이러한 측정으로부터의 데이터는 표 1에 나타나며 도 3에 그래프로 나타난다. 결과는 제분된 아비라테론 아세테이트 물질은 미세 입자 약물 물질을 포함하며 제분된 아비라테론 아세테이트 물질 중의 약물 입자의 크기는 제분되지 않은 물질 중의 입자 크기보다 실질적으로 (10 배 이상) 작음을 나타낸다. 제분되지 않은 약물 샘플 중의 미세 입자 아비라테론 아세테이트는 측정하지 않았다.
Malvern Mastersizer 3000 셋팅 :
아비라테론 아세테이트에 대한 광학적 특성: 굴절률: 1.583
흡수율: 0.01
분산제에 대한 광학적 특성: 굴절률: 1.33
샘플 측정 시간: 10 초
백그라운드 측정 시간: 10 초
측정 사이클 수: 3 (기록된 결과는 이들의 평균)
사이클 사이 지연: 0
교반 셋팅: 2000 rpm
표 1: 제분된 및 제분되지 않은 아비라테론 아세테이트에 대한 비교의 입자 크기 분포 데이터 (용적 통계)
D10 (㎛) D50 (㎛) D90 (㎛) D4,3 (㎛)
제분된 0.0858 0.215 0.657 0.490
제분되지 않은 8.18 21.8 47.3 28.1
실시예 5: 제분된 및 제분되지 않은 아비라테론 아세테이트 분말 블렌드의 용해
실시예 3에서 제조된 제분된 아비라테론 아세테이트 분말 블렌드의 용해 거동을 Thermo Fisher Scientific UV 가시광선 분광 광도계 (모델 # EV0300 PC)가 장착된 자동Sotax AT7 Smart 용해 시험 유닛을 사용하여 측정하였다. 용해 매질은 0.01 N HCl (pH=2) 용액이었다. USP 용해 용기를 1000 ml의 매질로 채우고 37℃로 유지시켰다. 용해 셋팅은 100 rpm의 교반기 속도에서 USP 타입 II 장치에 따랐다. 두 인라인 필터는 0.7 ㎛ 및 2.7 ㎛의 포어 크기를 가지며 직렬로 사용되었다. 흡광도는 λ=236nm에서 측정되었다. 제분된 및 제분되지 않은 아비라테론 아세테이트 분말 블렌드의 이중 샘플을 용해 매질에 직접적으로 첨가함으로써 용해 연구를 수행하였다. 제분되지 않은 분말 블렌드는 제분된 분말 블렌드와 조성이 동일하지만 제분기에서 처리되지 않았다. 100 mg의 아비라테론 아세테이트 투여량이 제분된 및 제분되지 않은 샘플에 사용되었고 이는 500.0 mg의 총 분말 중량에 상응했다. 분말 용해 연구를 위하여, 측정은 2, 4, 6, 8, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 70, 80, 90, 100, 110 및 120 분에 실시하였다. 용해 결과는 용해된 아비라테론 아세테이트의 퍼센트로서 플롯팅된다. 이러한 비교의 연구의 결과는 표 2에 나타나며 도 4에 그래프로 도시된다. 결과는 제분된 나노입자형 아비라테론 아세테이트가 제분되지 않은 물질보다 더욱 빠르게 및 더 큰 비율로 용해하는 것을 나타낸다.
표 2: 제분된 미세 입자 아비라테론 아세테이트 및 제분되지 않은 아비라테론 아세테이트의 비교의 용해 속도 (n=2)
시간 (분) 제분된 아비라테론 아세테이트 ( % ) 제분되지 않은 아비라테론 아세테이트( % )
용해된 평균 % 표준 편차 용해된 평균 % 표준 편차
0 0.0 0.0 0.0 0.0
2 8.0 0.0 3.8 0.3
4 11.9 0.7 6.2 0.5
6 14.3 1.0 7.7 0.6
8 16.1 0.9 9.2 0.6
10 17.6 1.1 9.9 0.0
15 19.9 0.7 12.3 1.0
20 21.5 0.5 13.3 0.6
25 22.8 0.3 14.7 0.9
30 23.8 0.2 15.8 0.8
35 24.6 0.1 16.7 0.7
40 25.2 0.2 17.3 0.4
45 25.7 0.3 18.0 0.3
50 26.2 0.4 18.6 0.2
55 26.6 0.6 19.2 0.1
60 26.9 0.7 19.5 0.1
70 27.6 0.8 20.3 0.2
80 28.0 0.9 21.0 0.2
90 28.4 1.0 21.4 0.3
100 28.7 1.0 21.8 0.3
110 29.0 1.1 22.2 0.3
120 29.3 1.2 22.5 0.3
실시예 6: 아비라테론 아세테이트 분말 블렌드의 안정성
직경이 수 미크론보다 큰아비라테론 아세테이트 입자가 락토오스 모노하이드레이트 및 소듐 라우릴 설페이트와 건식 제분된 후 불순물을 위하여 테스트될 경우, 0.4-0.6%의 총 불순물이 검출된다 (%AUC). 이러한 제분된 약물 생성물 중간체(DPI)가 정제로 추가적으로 처리될 경우, 불순물의 레벨은 더 높은, 약 0.5-1.1%로 밝혀졌다. 안정성 테스트는 25℃ /60%RH 및 40℃ /75%RH에서 불순물이 증가하지만, 2-8℃ 에서는 증가하지 않는 것을 나타냈다. 또한, 정제 내의 불순물 증가는 제분된 DPI 중의 불순물 증가보다 빨랐다. 도 5A (다이아몬드, 5℃; 삼각형, 25℃ /60% RH; 및 십자가, 40℃ /75% RH) 및 도 5B (다이아몬드, 5℃; 사각형, 25℃ /60% RH 및 삼각형, 40℃ /75% RH)는 가속 안정성 테스트 시 각각 제분된 DPI 및 정제의 수많은 불순물 레벨의 개요를 제공한다. 질소 퍼지와 함께 패킹되어 냉장 보관된 정제는 허용 가능하게 낮은 불순물의 레벨을 가졌지만, 주변 조건 하에서 저장될 수 있는 제형을 가지는 것이 바람직하다.
자이티가®와 비교하여 관찰된 불순물의 증가, 및 미세 분말 아비라테론 아세테이트를 함유하는 DPI 및 정제에서 발견된 불순물의 증가는 자이티가®에서 발견된 것을 초과하는 것으로 밝혀졌다.
자이티가®와 비교하여 미세 입자 아비라테론 아세테이트를 함유하는 정제 중의 불순물의 높은 레벨은 다음을 포함하지만 그에 제한되지 않는 다수의 원인으로부터 발생할 수 있다: API의 더 큰 표면적, 보다 높은 부형제의 비율, 및 부형제의 차이.
불순물 증가 분석의 일부로서, 정제 제조에 유용한 다양한 부형제의 불순물 레벨에 미치는 영향을 DPI와 다양한 부형제를 블렌딩하고 80℃에서 4 시간 동안 가열함으로써 조사하였다. 호화 전분, 스프레이 건식 락토오스, 폴록사머 188, 크로스포비돈, 소듐 전분 글리콜레이트보다, 미세 결정 셀룰로오스 (MCC), 소듐 라우릴 설페이트 (SLS), 크로스카멜로스 소듐 (CCS), 소듐 스테아릴 푸마레이트 (SSF), 마그네슘 스테아레이트 및 하이드로제네이티드 베지터블 오일이 낮은 불순물의 레벨과 연관된 것으로 밝혀졌다. 그러나, MCC, SLS, CCS 및 SSF의 혼합물은 개개의 성분에 의한 영향에 의해 제안될 수 있는 것 보다 안정성에 더욱 유해한 영향을 미칠 것으로 나타났다.
추가적인 연구에서 관찰된 불순물은 아비라테론 아세테이트의 분해 생성물인 것으로 나타날 것으로 나타났다. 크기 감소 이전에 80℃ 에서의 4 시간 후 API의 본질적으로 분해가 없는지 분석한 경우, 제분되지 않은 API가 부형제와 혼합되어 가열되었을 때 최소한의 불순물의 성장이 있음을 나타냈다. 추가의 연구가 수행되었고 분해는 단독으로 부형제 또는 제분과의 단순한 상호작용에 기인한 것은 아니며, 복합적인 결과인 것으로 결론지었다.
실시예 5: 산화 방지제 또는 금속 이온 봉쇄제와 함께 제분
아비라테론 아세테이트의 건식 제분은 락토오스 모노하이드레이트 및 소듐 라우릴 설페이트 및 다양한 산화 방지제 및/또는 금속 이온 봉쇄제의 존재 하에서 수행된다. 이에 따라, 한 연구에서 건식 제분은 또한 아스코브르산 및 푸마르산의 조합 또는 부틸화된 하이드록시아니솔 (BHA) 및 부틸화된 하이드록시톨루엔 (BHT)의 조합을 포함하였따. 이러한 연구로 표 3에 나타난 바와 같이 DPI 포뮬라 아스코르브산/푸마르산 및 DPI 포뮬라 BHA/BHT를 생산하였다. DPI 포뮬라 모두는 1,000 nm 이하의 [D90]를 가지는 아비라테론 아세테이트를 포함하였고 이에 따라 미세 입자 아비라테론 아세테이트를 포함한다.
표 3: 산화 방지제 또는 금속 이온 봉쇄제를 포함하는 DPI 포뮬라
성분 기능 DPI 포뮬라 아스코르브산/푸마르산
% w/w 		DPI 포뮬라 BHA/BHT
% w/w
아비라테론 아세테이트 활성 30.00 30.00
락토오스 모노하이드레이트 분쇄 화합물 67.35 67.65
소듐 라우릴 설페이트 촉진제 2.25 2.25
아스코브르산 산화 방지제 0.20
푸마르산 금속 이온 봉쇄제 0.20
부틸화된 하이드록시아니솔 (BHA) 산화 방지제 0.05
부틸화된 하이드록시톨루엔 (BHT) 산화 방지제 0.05
총량 100.00 100.00
표 3의 두 가지 DPI 포뮬라의 안정성은 가속 조건(80℃에서 4 시간)하에서 테스트되었다. DPI 포뮬라 아스코르브산/푸마르산에 있어서, 총 불순물은 0.23에서부터 단지 0.80까지 증가하였다. DPI 포뮬라 BHA/BHT에 있어서, 총 불순물은 증가하지 않았다 (80℃에서 4 시간 이전 및 이후 모두 0.38). 이에 반해, 아비라테론 아세테이트가 오직 락토오스 모노하이드레이트 및 소듐 라우릴 설페이트와 함께 (산화 방지제 또는 금속 이온 봉쇄제 없음) 건식 제분된 DPI 포뮬라에서는, 80℃에서 4 시간 이후 불순물은 초기 1.63 에서부터 이후 3.86까지 증가하였다.두 가지 상이한 DPI 포뮬라를 사용하여 명시된 부형제를 DPI 포뮬라에 첨가하고, 건조 과립화하고 정제화함으로써 표 4에 설명된 두 가지 상이한 상응하는 정제를 제조하였다.
표 4: 산화 방지제 또는 금속 이온 봉쇄제를 함유하는 DPI 정제
정제 포뮬라 아스코르브산/푸마르산 정제 포뮬라 BHA/BHT
기능 % w/w % w/w
DPI 포뮬라 아스코르브산/푸마르산
(아비라테론 아세테이트, 락토오스 모노하이드레이트, SLS, 아스코브르산 , 푸마르산)		 47.62
DPI 포뮬라 BHA / BHT
(아비라테론 아세테이트, 락토오스 모노하이드레이트, SLS, BHA , BHT)		 47.62
미세 결정 셀룰로오스 희석제, 붕해제, 압연 보조제 44.53 44.53
소듐 라우릴 설페이트 습윤제 0.35 0.35
크로스카멜로오스 소듐 붕해제 7.0 7.0
소듐 스테아릴 푸마레이트 윤활제 0.5 0.5
총량 100 100
두 가지 정제 포뮬라의 안정성은 가속 조건(80℃에서 4 시간)하에서 테스트되었다. 정제 포뮬라 아스코르브산/푸마르산에 있어서 총 불순물은 0.31에서부터 단지 0.38까지 증가하였다. 정제 포뮬라 BHA/BHT에 있어서 총 불순물은 0.41에서부터 단지 0.44까지 증가하였다. 이것은 제분 동안 산화 방지제 및/또는 금속 이온 봉쇄제의 첨가가 안정성을 대폭 향상시킬 수 있음을 입증한다. 정제 아스코르브산/푸마르산 및 정제 포뮬라 BHA/BHT 에서의 아비라테론 아세테이트의 용해 속도가 75 rpm에서 USP Apptartus II를 사용하여 테스트되었다 (900 ml의 pH 4.5 인산 완충액 (0.1% SLS)). BHT/BHA 또는 푸마르산/아스코브르산이 제분 동안 존재하지 않는 유사한 제제 또한 테스트되었다 (정제 포뮬라 3). 도 6에 나타난 바와 같이 (삼각형, 정제 포뮬라 3; 사각형, 정제 포뮬라 BHA/BHT; 다이아몬드, 정제 포뮬라 아스코르브산/푸마르산), 모든 세 유형의 정제에 있어서, 80% - 90%의 아비라테론 아세테이트는 10 분 이내에 용해된다.
종래의 아비라테론 아세테이트 제제와 용해속도를 비교하기 위하여, 100 mg 중량의 동등물로 축소된 250mg의 자이티가 정제를 산화 방지제 또는 금속 이온 봉쇄제가 없는 정제 포뮬라와 함께 상기 기술된 용해 조건 하에서 테스트하였다. 도 7에 나타난 바와 같이 (다이아몬드, 100 mg 자이티가 정제의 조각; 사각형, 정제 포뮬라 3), 산화 방지제 또는 금속 이온 봉쇄제를 가지지 않고, 미세 입자 아비라테론 아세테이트를 함유하는 정제 포뮬라는 자이티가 정제의 100mg 부분보다 훨씬 더 빠르게 용해되었다.

Claims (32)

  1. 다음을 포함하는 나노입자형 아비라테론 아세테이트을 포함하는 조성물의 생산 방법:
    아비라테론 아세테이트, 제분 가능한 분쇄 화합물, 촉진제 및 산화 방지제 및 금속 이온 봉쇄제중 하나 또는 모두를 포함하는 조성물을 다수의 제분체를 포함하는 제분기에서, 아비라테론 아세테이트의 미세 입자를 포함하는 조성물을 생산하기에 충분한 기간 동안 건식 제분하며,
    여기서 분쇄 매트릭스의 입자 크기 및 아비라테론 아세테이트의 입자 크기는 건식 제분으로써 감소됨.
  2. 제1항에 있어서, 아비라테론 아세테이트의 미세 입자를 포함하는 조성물 중의 아비라테론 아세테이트의 [D90]은 100nm 초과이고 미만 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400 nm, 300nm, 및 200nm 중 하나의 미만인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 제분은 산화 방지제 및 금속 이온 봉쇄제 중 하나 또는 모두의 존재 하에서 일어나는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 산화 방지제는 아스코브르산, BHA 및 BHT로부터 선택되는 방법.
  5. 제3항에 있어서, 금속 이온 봉쇄제는 푸마르산, 타르타르산 및 시트르산으로부터 선택되는 방법.
  6. 전술하는 청구항 중 임의의 한 항에 있어서, 아비라테론 아세테이트의 미세 입자를 포함하는 조성물 중의 아비라테론 아세테이트의 미세 입자의 [D50]는 600nm 미만, 500nm 미만, 400nm 미만, 300nm 미만인 방법.
  7. 전술하는 청구항 중 임의의 한 항에 있어서, 아비라테론 아세테이트의 미세 입자를 포함하는 조성물 중의 아비라테론 아세테이트의 미세 입자의 [D4, 3]는 100nm 초과이고 700nm, 600nm, 500nm, 400 nm, 및 300nm 미만 중 하나인 방법.
  8. 다음을 포함하는 단위 투여 조성물의 제조 방법: 전술하는 임의의 청구항의 방법에 따른 아비라테론 아세테이트의 미세 입자를 포함하는 조성물의 제조, 아비라테론 아세테이트의 미세 입자를 포함하는 조성물과 하나 이상의 약제학적 허용 가능한 희석제, 붕해제, 윤활제, 활주제 또는 분산제 조합.
  9. 제8항에 있어서, 단위 투여 조성물은 정제 또는 캡슐인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 단위 투약 조성물은 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375 또는 400mg의 아비라테론 아세테이트를 함유하는 방법.
  11. 제10항에 있어서 단위 투여 조성물 중의 아비라테론 아세테이트의 용해 속도는 100mg의 아비라테론 아세테이트를 함유하는 샘플이 900 ml의 pH 4.5 인산 완충액 (0.1% SLS)에서 USP 장치 II를 사용하여 75 rpm에서 테스트되는 경우, 적어도 80%의 아비라테론 아세테이트는 15 분 이내 또는 10 분 이내에 용해하는 방법.
  12. 제10항 또는 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 단위 투여 조성물은 정제이고 용해 속도는 정제가 900 ml의 pH 4.5 인산 완충액 (0.1% SLS)에서 USP 장치 II를 사용하여 75 rpm에서 테스트되는 경우, 적어도 90%의 아비라테론 아세테이트는 15 분 이내 또는 10 분 이내 중 하나 이내로 용해하는 방법.
  13. 단위 투여 약제학적 아비라테론 아세테이트를 포함하는 조성물에 있어서, 상기 조성물 중의 아비라테론 아세테이트의 [D90]는 100nm 초과이고 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400 nm, 300nm, 및 200nm 중 하나의 미만인 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 아비라테론 아세테이트의 [D50]는 100nm 초과이고 700nm 미만, 600nm 미만, 500nm 미만, 또는 400nm 미만인 단위 투여 약제학적 조성물.
  15. 제13항 또는 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물 중의 아비라테론 아세테이트의 [D4, 3]는 100nm 초과이고 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400 nm, 및 300nm 중 하나의 미만인 단위 투여 약제학적 조성물.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 단위 투여 조성물 중의 아비라테론 아세테이트의 용해 속도는 100mg의 아비라테론 아세테이트를 함유하는 샘플이 900 ml의 pH 4.5 인산 완충액 (0.1% SLS)에서 USP 장치 II를 사용하여 75 rpm에서 테스트되는 경우, 적어도 80%의 아비라테론 아세테이트는 15 분 이내 또는 10 분 이내에 용해하는 단위 투여 조성물.
  17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 단위 투여 조성물의 평균 AUC 0-∞는 저지방 식사 (7% 지방, 300 칼로리)와 함께 성인 남성에게 투여되는 경우 금식 상태에서 투여되었을 때 보다 2 배 이하인 단위 투여 조성물.
  18. 제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 단위 투여 조성물의 평균 AUC 0-∞는 고지방 식사 (57% 지방, 825 칼로리)와 함께 성인 남성에게 투여되는 경우 금식 상태에서 투여되었을 때 보다 2 배 이하인 단위 투여 조성물.
  19. 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 단위 투여 조성물의 평균 Cmax는 저지방 식사 (7% 지방, 300 칼로리)와 함께 성인 남성에게 투여되는 경우 금식 상태에서 투여되었을 때 보다 2 배 이하인 단위 투여 조성물.
  20. 제13항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 단위 투여 조성물의 평균 Cmax는 고지방 식사 (57% 지방, 825 칼로리)와 함께 성인 남성에게 투여되는 경우 금식 상태에서 투여되었을 때 보다 5 배 이하인 단위 투여 조성물.
  21. 100-900 mg의 아비라테론 아세테이트의 일일 투여량의 투여를 포함하는 거세 저항성 전립선암 치료 방법에 있어서, 아비라테론 아세테이트는 100nm 초과이고 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400 nm, 300nm, 및 200nm 중 하나의 미만인 [D50]을 가지는 방법.
  22. 제21항에 있어서 200-500 mg의 아비라테론 아세테이트 투여를 포함하는 방법.
  23. 제21항에 있어서 300-500 mg의 아비라테론 아세테이트 투여를 포함하는 방법.
  24. 제13항 내지 제20항 중 어느 한 항의 단위 투여 형태의 형태로 100-900 mg의 아비라테론 아세테이트의 일일 투여량의 투여를 포함하는 거세 저항성 전립선암 치료 방법
  25. 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 글루코코르티코이드 투여를 포함하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 글루코코르티코이드는 프레드니손인 방법.
  27. 제25항에 있어서, 글루코코르티코이드는 프레드니솔론인 방법.
  28. 제25항에 있어서, 글루코코르티코이드는 메틸프레드니솔론인 방법.
  29. 아비라테론 아세테이트를 포함하는 약제학적 조성물에 있어서, 조성물 중의 아비라테론 아세테이트의 [D90]은 100nm 초과이고 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400 nm, 300nm, 및 200nm 중 하나의 미만인 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 아비라테론 아세테이트의 [D50]은 100nm 초과이고 700nm 미만, 600nm 미만, 500nm 미만, 또는 400nm 미만인 약제학적 조성물.
  31. 제29항 또는 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물 중의 아비라테론 아세테이트의 [D4, 3]는 100nm 초과이고 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400 nm, 및 300nm 중 하나의 미만인 약제학적 조성물.
  32. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 방법을 포함하는 방법에 의해 제조되는 약제학적 조성물.
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