JP2021008521A - アビラテロン酢酸エステル製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、乾式粉砕処理を用いてアビラテロン酢酸エステル粒子を作製する方法、アビラテロン酢酸エステルを含有する組成物、アビラテロン酢酸エステルを使用して作製された薬剤および、前記薬剤として投与される治療上有効量のアビラテロン酢酸エステルを用いた治療方法に関する。
経口バイオアベイラビリティが低いことは、治療用組成物、特に生理的pHの水に難溶性の薬剤を含有する組成物の開発において遭遇する重大な問題である。薬剤の経口バイオアベイラビリティとは、その薬が経口投与後に血流中に吸収される度合いである。薬剤の投与形態、可溶性および溶解速度を含む様々な要因が、経口バイオアベイラビリティに影響を与える。
本開示は、アビラテロン酢酸エステル微粒子を含有する薬学的組成物、その単位用量剤形ならびにそのような組成物の作製方法および使用方法を特徴とする。
別の一実施例においては、粉砕マトリックスが単一の材料であるか、または任意の比率の2つ以上の材料の混合物である。幾つかの実施例においては、前記単一の材料または2つ以上の材料の混合物が、マンニトール、ソルビトール、イソマルト、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、エリスリトール、アラビトール、リビトール、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、無水乳糖、ラクトース一水和物、スクロース、マルトース、トレハロースおよびマルトデキストリンからなる群から選択される。幾つかの実施例においては、前記単一の材料または2つ以上の材料の混合物が、デキストリン、イヌリン、デキストレート、ポリデキストロース、澱粉、小麦粉、トウモロコシ粉、米粉、米澱粉、タピオカ粉、タピオカ澱粉、馬鈴薯粉、馬鈴薯澱粉、その他の粉および澱粉、粉乳、脱脂粉乳、その他の乳固形分および誘導体、大豆粉、脱脂大豆またはその他の大豆製品、セルロース、結晶セルロース、結晶セルロースを含有する混合材料、α化された(または部分的にゲル化された)澱粉、HPMC、CMC、HPC、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、アスコルビン酸、コハク酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酒石酸カリウム、リンゴ酸カリウム、酢酸カリウム、アスコルビン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、塩化アンモニウム、芒硝、炭酸アンモニウム、重硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、カリミョウバン、塩化カリウム、硫酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、結晶性水酸化物、炭酸水素塩、塩化アンモニウム、メチルアミン塩酸塩、臭化アンモニウム、シリカ、熱シリカ、アルミナ、二酸化チタン、タルク、チョーク、雲母、カオリン、ベントナイト、ヘクトライト、マグネシウムトリシリケート、粘度系材料またはケイ酸アルミニウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、セトステアリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、N−ラウロイルサルコシンナトリウム塩、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセロール、グリセリルパルミトステアラート、ベヘン酸グリセリル、カプリル酸グリセリル、オレイン酸グリセリル、塩化ベンザルコニウム、CTAB、CTAC、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、ステアリン酸PEG−40、ステアリン酸PEG−100、ポロキサマー188、ポロキサマー338、ポロキサマー407ポリオキシル2ステアリルエーテル、ポリオキシル100ステアリルエーテル、ポリオキシル20ステアリルエーテル、ポリオキシル10ステアリルエーテル、ポリオキシル20セチルエーテル、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート61、ポリソルベート65、ポリソルベート80、ポリオキシル35ヒマシ油、ポリオキシル40ヒマシ油、ポリオキシル60ヒマシ油、ポリオキシル100ヒマシ油、ポリオキシル200ヒマシ油、ポリオキシル40硬化ヒマシ油、ポリオキシル60硬化ヒマシ油、ポリオキシル100硬化ヒマシ油、ポリオキシル200硬化ヒマシ油、セトステアリルアルコール、マクロゲル15ヒドロキシステアレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリオレート、スクロースパルミテート、スクロースステアレート、スクロースジステアレート、スクロースラウラート、グリココール酸、グリコール酸ナトリウム(sodium glycholate)、コール酸、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、デオキシコール酸、タウロコール酸ナトリウム、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸、大豆レシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG10000、PEG20000、アルキルナフタレンスルホン酸縮合体/リグノスルホネート混合物、ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ジイソプロピルナフタレンスルホネート、ジステアリン酸エリスリトール、ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合体、ノニルフェノールエトキシレート(poe−30)、トリスチリルフェノールエトキシレート、ポリオキシエチレン(15)牛脂アルキルアミン、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合体、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム、イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム、メチルナフタレンホルムアルデヒドスルホン酸ナトリウム、n−ブチルナフタレンスルホン酸ナトリウム、トリデシルアルコールエトキシレート(poe−18)、トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル、トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレートスルフェート、ビス(2−ヒドロキシエチル)牛脂アルキルアミンからなる群から選択される。
(a)ラクトース一水和物または、キシリトール;無水乳糖;微結晶セルロース;ショ糖;ブドウ糖;塩化ナトリウム;タルク;カオリン;炭酸カルシウム;リンゴ酸;クエン酸三ナトリウム二水和物;DL−リンゴ酸;ペンタン硫酸ナトリウム;オクタデシル硫酸ナトリウム;Brij700;Brij76;N−ラウロイルサルコシンナトリウム;レシチン;ドキュセートナトリウム;ステアリン酸ポリオキシル40;Aerosil(登録商標)R972フュームドシリカ;ラウリル硫酸ナトリウムまたはその他の鎖長C5からC18のアルキルサルフェート系界面活性剤;ポリビニルピロリドン;ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸ポリエチレングリコール40、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸ポリエチレングリコール100、ラウリル硫酸ナトリウムおよびPEG3000、ラウリル硫酸ナトリウムおよびPEG6000、ラウリル硫酸ナトリウムおよびPEG8000、ラウリル硫酸ナトリウムおよびPEG10000、ラウリル硫酸ナトリウムおよびBrij76700、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー407、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー338、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー188;ポロキサマー407、ポロキサマー338、ポロキサマー188、アルキルナフタレンスルホン酸縮合体/リグノスルホネート混合物;ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム(分岐);ジイソプロピルナフタレンスルホネート;ジステアリン酸エリスリトール;直鎖または分岐ドデシルベンゼンスルホン酸;ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド 縮合体;ノニルフェノールエトキシレート、POE−30;リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸;ポリオキシエチレン(15)牛脂アルキルアミン;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合体;アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム;イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム;メチルナフタレンナトリウム;ホルムアルデヒドスルホネート;n−ブチルナフタレンスルホネートのナトリウム塩;トリデシルアルコールエトキシレート、POE−18;トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル;トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル;トリスチリルフェノールエトキシレートスルフェート;ビス(2−ヒドロキシエチル)牛脂アルキルアミンからなる群から選択される少なくとも1つの材料とラクトース一水和物との組合せ
(b)無水乳糖または、ラクトース一水和物;キシリトール;微結晶セルロース;ショ糖;ブドウ糖;塩化ナトリウム;タルク;カオリン;炭酸カルシウム;リンゴ酸;クエン酸三ナトリウム二水和物;DL−リンゴ酸;ペンタン硫酸ナトリウム;オクタデシル硫酸ナトリウム;Brij700;Brij76;N−ラウロイルサルコシンナトリウム;レシチン;ドキュセートナトリウム;ステアリン酸ポリオキシル40;Aerosil(登録商標)R972フュームドシリカ;ラウリル硫酸ナトリウムまたはその他の鎖長C5からC18のアルキルサルフェート系界面活性剤;ポリビニルピロリドン;ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸ポリエチレングリコール40、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸ポリエチレングリコール100、ラウリル硫酸ナトリウムおよびPEG3000、ラウリル硫酸ナトリウムおよびPEG6000、ラウリル硫酸ナトリウムおよびPEG8000、ラウリル硫酸ナトリウムおよびPEG10000、ラウリル硫酸ナトリウムおよびBrij700、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー407、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー338、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー188;ポロキサマー407、ポロキサマー338、ポロキサマー188、アルキルナフタレンスルホン酸縮合体/リグノスルホネート混合物;ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム(分岐);ジイソプロピルナフタレンスルホネート;ジステアリン酸エリスリトール;直鎖または分岐ドデシルベンゼンスルホン酸;ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合体;ノニルフェノールエトキシレート、POE−30;リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸;ポリオキシエチレン(15)牛脂アルキルアミン;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合体;アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム;イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム;メチルナフタレンナトリウム;ホルムアルデヒドスルホネート;n−ブチルナフタレンスルホネートのナトリウム塩;トリデシルアルコールエトキシレート、POE−18;トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル;トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル;トリスチリルフェノールエトキシレートスルフェート;ビス(2−ヒドロキシエチル)牛脂アルキルアミンからなる群から選択される少なくとも1つの材料と無水乳糖との組合せ
(c)マンニトールまたは、ラクトース一水和物;キシリトール;無水乳糖;微結晶セルロース;ショ糖;ブドウ糖;塩化ナトリウム;タルク;カオリン;炭酸カルシウム;リンゴ酸;クエン酸三ナトリウム二水和物;DL−リンゴ酸;ペンタン硫酸ナトリウム;オクタデシル硫酸ナトリウム;Brij700;Brij76;N−ラウロイルサルコシンナトリウム;レシチン;ドキュセートナトリウム;ステアリン酸ポリオキシル40;Aerosil(登録商標)R972フュームドシリカ;ラウリル硫酸ナトリウム またはその他の鎖長C5からC18の アルキルサルフェート系界面活性剤ポリビニルピロリドン;ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸ポリエチレングリコール40、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸ポリエチレングリコール100、ラウリル硫酸ナトリウムおよびPEG3000、ラウリル硫酸ナトリウムおよびPEG6000、ラウリル硫酸ナトリウムおよびPEG8000、ラウリル硫酸ナトリウムおよびPEG10000、ラウリル硫酸ナトリウムおよびBrij700、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー407、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー338、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー188;ポロキサマー407、ポロキサマー338、ポロキサマー188、アルキルナフタレンスルホン酸縮合体/リグノスルホネート混合物;ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム(分岐);ジイソプロピルナフタレンスルホネート;ジステアリン酸エリスリトール;直鎖または分岐ドデシルベンゼンスルホン酸;ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合体;ノニルフェノールエトキシレート、POE−30;リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸;ポリオキシエチレン(15)牛脂アルキルアミン;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合体;アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム;イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム;メチルナフタレンナトリウム;ホルムアルデヒドスルホネート;n−ブチルナフタレンスルホネートのナトリウム塩;トリデシルアルコールエトキシレート、POE−18;トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル;トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル;トリスチリルフェノールエトキシレートスルフェート;ビス(2−ヒドロキシエチル)牛脂アルキルアミンからなる群から選択される少なくとも1つの材料とマンニトールとの組合せ
(d)ショ糖または、ラクトース一水和物;無水乳糖;マンニトール;微結晶セルロース;ブドウ糖;塩化ナトリウム;タルク;カオリン;炭酸カルシウム;リンゴ酸;酒石酸;クエン酸三ナトリウム二水和物;DL−リンゴ酸;ペンタン硫酸ナトリウム;オクタデシル硫酸ナトリウム;Brij700;Brij76;N−ラウロイルナトリウムサルコシン;レシチン;ドキュセートナトリウム;ステアリン酸ポリオキシル40;Aerosil(登録商標)R972フュームドシリカ;ラウリル硫酸ナトリウムまたはその他の鎖長C5からC18のアルキルサルフェート系界面活性剤;ポリビニルピロリドン;ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸ポリエチレングリコール40、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸ポリエチレングリコール100、ラウリル硫酸ナトリウムおよびPEG3000、ラウリル硫酸ナトリウムおよびPEG6000、ラウリル硫酸ナトリウムおよびPEG8000、ラウリル硫酸ナトリウムおよびPEG10000、ラウリル硫酸ナトリウムおよびBrij700、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー407、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー338、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー188;ポロキサマー407、ポロキサマー338、ポロキサマー188、アルキルナフタレンスルホン酸縮合体/リグノスルホネート混合物;ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム(分岐);ジイソプロピルナフタレンスルホネート;ジステアリン酸エリスリトール;直鎖または分岐ドデシルベンゼンスルホン酸;ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合体;ノニルフェノールエトキシレート、POE−30;リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸;ポリオキシエチレン(15)牛脂アルキルアミン;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合体;アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム;イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム;メチルナフタレンナトリウム;ホルムアルデヒドスルホネート;n−ブチルナフタレンスルホネートのナトリウム塩;トリデシルアルコールエトキシレート、POE−18;トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル;トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル;トリスチリルフェノールエトキシレートスルフェート;ビス(2−ヒドロキシエチル)牛脂アルキルアミンからなる群から選択される少なくとも1つの材料とショ糖との組合せ
(e)ブドウ糖または、ラクトース一水和物;無水乳糖;マンニトール;微結晶セルロース;ショ糖;塩化ナトリウム;タルク;カオリン;炭酸カルシウム;リンゴ酸;酒石酸;クエン酸三ナトリウム二水和物;DL−リンゴ酸;ペンタン硫酸ナトリウム;オクタデシル硫酸ナトリウム;Brij700;Brij76;N−ラウロイルサルコシンナトリウム;レシチン;ドキュセートナトリウム;ステアリン酸ポリオキシル40;Aerosil(登録商標)R972フュームドシリカ;ラウリル硫酸ナトリウム またはその他の鎖長C5からC18のアルキルサルフェート系界面活性剤;ポリビニルピロリドン;ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸ポリエチレングリコール40、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸ポリエチレングリコール100、ラウリル硫酸ナトリウムおよびPEG3000、ラウリル硫酸ナトリウムおよびPEG6000、ラウリル硫酸ナトリウムおよびPEG8000、ラウリル硫酸ナトリウムおよびPEG10000、ラウリル硫酸ナトリウムおよびBrij700、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー407、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー338、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー188;ポロキサマー407、ポロキサマー338、ポロキサマー188、アルキルナフタレンスルホン酸縮合体/リグノスルホネート混合物;ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム(分岐);ジイソプロピルナフタレンスルホネート;ジステアリン酸エリスリトール;直鎖または分岐ドデシルベンゼンスルホン酸;ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合体;ノニルフェノールエトキシレート、POE−30;リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸;ポリオキシエチレン(15)牛脂アルキルアミン;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合体;アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム;イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム;メチルナフタレンナトリウム;ホルムアルデヒドスルホネート;n−ブチルナフタレンスルホネートのナトリウム塩;トリデシルアルコールエトキシレート、POE−18;トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル;トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル;トリスチリルフェノールエトキシレートスルフェート;ビス(2−ヒドロキシエチル)牛脂アルキルアミンからなる群から選択される少なくとも1つの材料とブドウ糖との組合せ
(f)塩化ナトリウムまたは、ラクトース一水和物;無水乳糖;マンニトール;微結晶セルロース;ショ糖;ブドウ糖;タルク;カオリン;炭酸カルシウム;リンゴ酸;酒石酸;クエン酸三ナトリウム二水和物;DL−リンゴ酸;ペンタン硫酸ナトリウム;オクタデシル硫酸ナトリウム;Brij700;Brij76;N−ラウロイルサルコシンナトリウム;レシチン;ドキュセートナトリウム;ステアリン酸ポリオキシル40;Aerosil(登録商標)R972フュームドシリカ;ラウリル硫酸ナトリウム またはその他の鎖長C5からC18の アルキルサルフェート系界面活性剤;ポリビニルピロリドン;ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸ポリエチレングリコール40、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸ポリエチレングリコール100、ラウリル硫酸ナトリウムおよびPEG3000、ラウリル硫酸ナトリウムおよびPEG6000、ラウリル硫酸ナトリウムおよびPEG8000、ラウリル硫酸ナトリウムおよびPEG10000、ラウリル硫酸ナトリウムおよびBrij700、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー407、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー338、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー188;ポロキサマー407、ポロキサマー338、ポロキサマー188、アルキルナフタレンスルホン酸縮合体/リグノスルホネート混合物;ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム(分岐);ジイソプロピルナフタレンスルホネート;ジステアリン酸エリスリトール;直鎖または分岐ドデシルベンゼンスルホン酸;ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合体;ノニルフェノールエトキシレート、POE−30;リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸;ポリオキシエチレン(15)牛脂アルキルアミン;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合体;アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム;イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム;メチルナフタレンナトリウム;ホルムアルデヒドスルホネート;n−ブチルナフタレンスルホネートのナトリウム塩;トリデシルアルコールエトキシレート、POE−18;トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル;トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル;トリスチリルフェノールエトキシレートスルフェート;ビス(2−ヒドロキシエチル)牛脂アルキルアミンからなる群から選択される少なくとも1つの材料と塩化ナトリウムとの組合せ
(g)キシリトールまたは、ラクトース一水和物;無水乳糖;マンニトール;微結晶セルロース;ショ糖;ブドウ糖;塩化ナトリウム;タルク;カオリン;炭酸カルシウム;リンゴ酸;酒石酸;クエン酸三ナトリウム二水和物;DL−リンゴ酸;ペンタン硫酸ナトリウム;オクタデシル硫酸ナトリウム;Brij700;Brij76;N−ラウロイルサルコシンナトリウム;レシチン;ドキュセートナトリウム;ステアリン酸ポリオキシル40;Aerosil(登録商標)R972フュームドシリカ;ラウリル硫酸ナトリウム またはその他の鎖長C5からC18の アルキルサルフェート系界面活性剤;ポリビニルピロリドン;ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸ポリエチレングリコール40、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸ポリエチレングリコール100、ラウリル硫酸ナトリウムおよびPEG3000、ラウリル硫酸ナトリウムおよびPEG6000、ラウリル硫酸ナトリウムおよびPEG8000、ラウリル硫酸ナトリウムおよびPEG10000、ラウリル硫酸ナトリウムおよびBrij700、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー407、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー338、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー188;ポロキサマー407、ポロキサマー338、ポロキサマー188、アルキルナフタレンスルホン酸縮合体/リグノスルホネート混合物;ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム(分岐);ジイソプロピルナフタレンスルホネート;ジステアリン酸エリスリトール;直鎖または分岐ドデシルベンゼンスルホン酸;ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合体;ノニルフェノールエトキシレート、POE−30;リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸;ポリオキシエチレン(15)牛脂アルキルアミン;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合体;アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム;イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム;メチルナフタレンナトリウム;ホルムアルデヒドスルホネート;n−ブチルナフタレンスルホネートのナトリウム塩;トリデシルアルコールエトキシレート、POE−18;トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル;トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル;トリスチリルフェノールエトキシレートスルフェート;ビス(2−ヒドロキシエチル)牛脂アルキルアミンからなる群から選択される少なくとも1つの材料とキシリトールとの組合せ
(h)酒石酸または、ラクトース一水和物;無水乳糖;マンニトール;微結晶セルロース;ショ糖;ブドウ糖;塩化ナトリウム;タルク;カオリン;炭酸カルシウム;リンゴ酸;クエン酸三ナトリウム二水和物;DL−リンゴ酸;ペンタン硫酸ナトリウム;オクタデシル硫酸ナトリウム;Brij700;Brij76;N−ラウロイルサルコシンナトリウム;レシチン;ドキュセートナトリウム;ステアリン酸ポリオキシル40;Aerosil(登録商標)R972フュームドシリカ;ラウリル硫酸ナトリウム またはその他の鎖長C5からC18のアルキルサルフェート系界面活性剤;ポリビニルピロリドン;ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸ポリエチレングリコール40、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸ポリエチレングリコール100、ラウリル硫酸ナトリウムおよびPEG3000、ラウリル硫酸ナトリウムおよびPEG6000、ラウリル硫酸ナトリウムおよびPEG8000、ラウリル硫酸ナトリウムおよびPEG10000、ラウリル硫酸ナトリウムおよびBrij700、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー407、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー338、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー188;ポロキサマー407、ポロキサマー338、ポロキサマー188、アルキルナフタレンスルホン酸縮合体/リグノスルホネート混合物;ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム(分岐);ジイソプロピルナフタレンスルホネート;ジステアリン酸エリスリトール;直鎖または分岐ドデシルベンゼンスルホン酸;ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合体;ノニルフェノールエトキシレート、POE−30;リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸;ポリオキシエチレン(15)牛脂アルキルアミン;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合体;アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム;イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム;メチルナフタレンナトリウム;ホルムアルデヒドスルホネート;n−ブチルナフタレンスルホネートのナトリウム塩;トリデシルアルコールエトキシレート、POE−18;トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル;トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル;トリスチリルフェノールエトキシレートスルフェート;ビス(2−ヒドロキシエチル)牛脂アルキルアミンからなる群から選択される少なくとも1つの材料と酒石酸との組合せ
(i)微結晶セルロースまたは、ラクトース一水和物;キシリトール;無水乳糖;マンニトール;ショ糖;ブドウ糖;塩化ナトリウム;タルク;カオリン;炭酸カルシウム;リンゴ酸;酒石酸;クエン酸三ナトリウム二水和物;DL−リンゴ酸;ペンタン硫酸ナトリウム;オクタデシル硫酸ナトリウム;Brij700;Brij76;N−ラウロイルサルコシンナトリウム;レシチン;ドキュセートナトリウム;ステアリン酸ポリオキシル40;Aerosil(登録商標)R972フュームドシリカ;ラウリル硫酸ナトリウム またはその他の鎖長C5からC18のアルキルサルフェート系界面活性剤;ポリビニルピロリドン;ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸ポリエチレングリコール40、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸ポリエチレングリコール100、ラウリル硫酸ナトリウムおよびPEG3000、ラウリル硫酸ナトリウムおよびPEG6000、ラウリル硫酸ナトリウムおよびPEG8000、ラウリル硫酸ナトリウムおよびPEG10000、ラウリル硫酸ナトリウムおよびBrij700、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー407、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー338、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー188;ポロキサマー407、ポロキサマー338、ポロキサマー188、アルキルナフタレンスルホン酸縮合体/リグノスルホネート混合物;ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム(分岐);ジイソプロピルナフタレンスルホネート;ジステアリン酸エリスリトール;直鎖または分岐ドデシルベンゼンスルホン酸;ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合体;ノニルフェノールエトキシレート、POE−30;リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸;ポリオキシエチレン(15)牛脂アルキルアミン;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合体;アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム;イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム;メチルナフタレンナトリウム;ホルムアルデヒドスルホネート;n−ブチルナフタレンスルホネートのナトリウム塩;トリデシルアルコールエトキシレート、POE−18;トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル;トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル;トリスチリルフェノールエトキシレートスルフェート;ビス(2−ヒドロキシエチル)牛脂アルキルアミンからなる群から選択される少なくとも1つの材料と微結晶セルロースとの組合せ
(j)ラクトース一水和物;キシリトール;無水乳糖;マンニトール;微結晶セルロース;ショ糖;ブドウ糖;塩化ナトリウム;タルク;カオリン;炭酸カルシウム;リンゴ酸;酒石酸;クエン酸三ナトリウム二水和物;DL−リンゴ酸;ペンタン硫酸ナトリウム;オクタデシル硫酸ナトリウム;Brij700;Brij76;N−ラウロイルサルコシンナトリウム;レシチン;ドキュセートナトリウム;ステアリン酸ポリオキシル40;Aerosil(登録商標)R972フュームドシリカ;ラウリル硫酸ナトリウム またはその他の鎖長C5からC18のアルキルサルフェート系界面活性剤;ポリビニルピロリドン;ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸ポリエチレングリコール40、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸ポリエチレングリコール100、ラウリル硫酸ナトリウムおよびPEG3000、ラウリル硫酸ナトリウムおよびPEG6000、ラウリル硫酸ナトリウムおよびPEG8000、ラウリル硫酸ナトリウムおよびPEG10000、ラウリル硫酸ナトリウムおよびBrij700、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー407、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー338、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー188;ポロキサマー407、ポロキサマー338、ポロキサマー188、アルキルナフタレンスルホン酸縮合体/リグノスルホネート混合物;ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム(分岐);ジイソプロピルナフタレンスルホネート;ジステアリン酸エリスリトール;直鎖または分岐ドデシルベンゼンスルホン酸;ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合体;ノニルフェノールエトキシレート、POE−30;リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸;ポリオキシエチレン(15)牛脂アルキルアミン;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合体;アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム;イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム;メチルナフタレンナトリウム;ホルムアルデヒドスルホネート;n−ブチルナフタレンスルホネートのナトリウム塩;トリデシルアルコールエトキシレート、POE−18;トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル;トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル;トリスチリルフェノールエトキシレートスルフェート;ビス(2−ヒドロキシエチル)牛脂アルキルアミンからなる群から選択される少なくとも1つの材料とカオリンとの組合せ
(k)ラクトース一水和物;キシリトール;無水乳糖;マンニトール;微結晶セルロース;ショ糖;ブドウ糖;塩化ナトリウム;カオリン;炭酸カルシウム;リンゴ酸;酒石酸;クエン酸三ナトリウム二水和物;DL−リンゴ酸;ペンタン硫酸ナトリウム;オクタデシル硫酸ナトリウム;Brij700;Brij76;N−ラウロイルサルコシンナトリウム;レシチン;ドキュセートナトリウム;ステアリン酸ポリオキシル40;Aerosil(登録商標)R972フュームドシリカ;ラウリル硫酸ナトリウム またはその他の鎖長C5からC18のアルキルサルフェート系界面活性剤;ポリビニルピロリドン;ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸ポリエチレングリコール40、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸ポリエチレングリコール100、ラウリル硫酸ナトリウムおよびPEG3000、ラウリル硫酸ナトリウムおよびPEG6000、ラウリル硫酸ナトリウムおよびPEG8000、ラウリル硫酸ナトリウムおよびPEG10000、ラウリル硫酸ナトリウムおよびBrij700、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー407、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー338、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマー188;ポロキサマー407、ポロキサマー338、ポロキサマー188、アルキルナフタレンスルホン酸縮合体/リグノスルホネート混合物;ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム(分岐);ジイソプロピルナフタレンスルホネート;ジステアリン酸エリスリトール;直鎖または分岐ドデシルベンゼンスルホン酸;ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合体;ノニルフェノールエトキシレート、POE−30;リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸;ポリオキシエチレン(15)牛脂アルキルアミン;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合体;アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム;イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム;メチルナフタレンナトリウム;ホルムアルデヒドスルホネート;n−ブチルナフタレンスルホネートのナトリウム塩;トリデシルアルコールエトキシレート、POE−18;トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル;トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル;トリスチリルフェノールエトキシレートスルフェート;ビス(2−ヒドロキシエチル)牛脂アルキルアミンからなる群から選択される少なくとも1つの材料とタルクとの組合せ
の存在下で粉砕される。
粒径
材料の粒径の特徴を明らかにするために利用することの可能な技術は多岐にわたる。これらの様々な技術の中でも、2種類の測定方法が最も一般的に用いられる。動的光散乱法(DLS)としても知られる光子相関分光法(PCS)は、粒径10ミクロン未満の粒子の測定に一般的に用いられる。この測定方法では通常、個数分布の平均粒径としてしばしば表される等価流体力学的半径が測定される。他方の一般的な粒径測定方法は、粒径10nmから2000ミクロンの測定に一般的に用いられるレーザ回析法である。この方法では、中心粒径または所与の粒径の粒子の割合などとして表すことの可能な等価球形粒子の体積分布を計算する。
1.微結晶セルロースなどの不溶性のマトリックスが測定を妨げる場合に、濾過または遠心分離などの活性材料分離技術を、不溶性のマトリックスを活性材料粒子から分離するのに用いることが可能である。このことを考慮可能とするためには、前記分離技術によって活性材料が分離されたか否かを確認するための別の補助的な技術も必要であろう。
2.活性材料の水溶性が高すぎる場合には、他の溶媒を粒径の測定用に検討してもよい。活性材料の溶解度は低いが前記マトリックスの溶解度は高い溶媒が見出された場合には、測定は比較的容易であろう。そのような溶媒を見出すことが困難である場合には、別の手法として、マトリックスと活性材料との集合体を、これら双方が不溶性の(イソオクタンなどの)溶媒中で測定してもよい。次に、活性材料は可溶性であるがマトリックスは可溶性ではない別の溶媒中で粉末を測定してもよい。このように、マトリックスの粒径の測定と、マトリックスおよび活性材料双方の粒径の測定とを組み合わせるにより、活性材料の粒径を把握することが可能である。
3.幾つかの場合には、画像分析を用いて活性材料の粒径分布に関する情報を得てもよい。好適な画像測定方法が、透過型電子顕微鏡(TEM)、走査型電子顕微鏡(SEM)、光学顕微鏡および共焦点顕微鏡を含んでもよい。これらの標準的な方法に加えて、活性材料とマトリックス粒子とを区別するための何らかの更なる方法を用いる必要があろう。関連する材料の化学構造によっては、元素分析法、ラマン分光法、FTIR分光法および蛍光分光法を用いることが可能である。
本方法により、改善された溶解プロファイルを有するアビラテロン酢酸エステルが得られる。改善された溶解プロファイルは、in vivoでのアビラテロン酢酸エステルのバイオアベイラビリティの改善を含む顕著な利点を有する。幾つかの実施例においては、前記改善された溶解プロファイルがin vitroで観察される。あるいは、前記改善された溶解プロファイルが、改善されたバイオアベイラビリティプロファイルを観察することによってin vivoで観察される。材料の溶解プロファイルをin vitroで測定するための複数の標準的な方法を、当業で利用可能である。改善された溶解プロファイルをin vitroで測定するための好適な一方法が、溶液中の試料材料の濃度を一定時間にわたって測定し、前記試料材料から得られた結果をコントロール試料と比較することを含んでもよい。前記試料材料のピーク溶液濃度がコントロール試料よりも短い時間で得られたという観察結果は、(統計学的に有意であることを前提とすると)前記試料材料が改善された溶解プロファイルを有することを表す。ここで測定試料とは、本明細書に記載の発明のプロセスを経たアビラテロン酢酸エステルと粉砕マトリックスおよび/またはその他の添加剤との混合物として定義される。ここでコントロール試料とは、測定試料の成分を、測定試料の活性成分、マトリックス成分および/または添加剤成分と同じ相対的な比率で含有する(本発明のプロセスを経ていない)物理的混合物として定義される。溶解試験の目的で、測定試料の試作製剤を用いてもよい。この場合、コントロール試料を同じ方法で調製する。材料の改善された溶解プロファイルをin vivoで測定するための複数の標準的な方法を、当業で利用可能である。ヒトにおける改善された溶解プロファイルを測定するための好適な方法が、投薬後に試料化合物の血漿濃度を一定時間にわたって測定し、試料化合物の結果をコントロールの結果と比較することによって、活性材料の吸収速度を測定することであってもよい。試料化合物の血漿濃度がコントロール化合物よりも短時間にピークに達したという観察結果は、(統計学的に有意であることを前提とすると)前記試料化合物が改善されたバイオアベイラビリティおよび改善された溶解プロファイルを有することを表す。幾つかの実施例においては、改善された溶解プロファイルは、in vitroで観察した場合に、適切な胃腸pHで観察される。幾つかの実施例においては、改善された溶解プロファイルは、測定試料をコントロール試料と比較した時に溶解度の改善を示すのに適したpHで観察される。in vitroの試料またはin vivoの試料における化合物の濃度の数値化のための様々な好適な方法を、当業で利用可能である。好適な方法が、分光法または放射性同位元素標識法を含んでもよい。
アビラテロン酢酸エステルの結晶性プロファイルを測定するための様々な方法を、当業で利用可能である。好適な方法が、X線回析、示差走査型熱量測定法、ラマンまたはIR分光法を含んでもよい。
アビラテロン酢酸エステルの非晶質含有量を測定するための様々な方法を、当業で利用可能である。好適な方法が、X線回析、示差走査型熱量測定法、ラマンまたはIR分光法を含んでもよい。
以下に記載するように、適切な粉砕マトリックスを選択することは、本発明の方法の特に有利な応用を可能にする。以下に記載するように、本発明の非常に優れた局面は、本発明の方法における使用に適した幾つかの粉砕マトリックスが、医薬における使用にも適しているという点である。本発明は、アビラテロン酢酸エステルと粉砕マトリックスとの双方、または場合によってはアビラテロン酢酸エステルと粉砕マトリックスの一部との双方を組み込んだ医薬の製造方法、そのようにして製造された医薬および、前記医薬を用いた治療方法を包含する。前記医薬が、粉砕されたアビラテロン酢酸エステルおよび粉砕された粉砕マトリックスのみを含有してもよいし、または、より好適には、粉砕されたアビラテロン酢酸エステルおよび粉砕された粉砕マトリックスが、1つまたは複数の薬学的に許容可能な担体および、医薬の調製において通常に使用される任意の所望の賦形剤またはその他の同様の薬剤と混合されてもよい。
本発明の方法において、粉砕体は好適には化学的に不活性かつ硬質である。ここで使用される「化学的に不活性」という用語は、粉砕体がアビラテロン酢酸エステルまたは粉砕マトリックスと化学反応しないことを意味する。
本発明の乾式粉砕プロセスにおいては、アビラテロン酢酸エステルと、結晶、粉末などの形の粉砕マトリックスとを、所定の攪拌強度で所定の時間の間機械的に攪拌(即ち、かき回すかまたはかき回さずに)される粉砕チャンバ内で、適切な比率で複数の粉砕体と混合する。典型的には、粉砕装置を使用して、様々な並進、回転および反転運動またはこれらの組合せを粉砕チャンバおよびその内容物に加える外的攪拌、ブレード、プロペラ、インペラまたはパドルで終端する回転シャフトを用いた内的攪拌あるいはこれら双方の組合せによる運動を粉砕体に与える。
本明細書に規定する範囲内の粒径を有するアビラテロン酢酸エステルの粒子の凝集体は、前記凝集体が上述の範囲を超えているか否かにかかわらず、本発明の範囲に含まれるものとして理解されるべきである。
幾つかの実施例においては、アビラテロン酢酸エステルおよび粉砕マトリックスは、メディアミルおよび/または複数の粉砕体からの予想される汚染を最小限に抑えるために、必要とされる最短の時間で乾式粉砕される。この時間は、アビラテロン酢酸エステルおよび粉砕マトリックスによって大きく異なり、またおよそ1分から数時間にわたって様々であってもよい。
本発明は、本発明の方法に基づいて作製された薬学的に許容可能な材料、そのような材料を含有する組成物および、そのような材料と、粉砕助剤、促進剤を含有するかまたは含有しない粉砕マトリックスとを含有する組成物であって、前記粉砕マトリックスの少なくとも一部を含有するか、または前記粉砕マトリックスから分離された組成物を含む、そのような材料を含有する組成物を包含する。
本発明の医薬が、薬学的に許容可能な材料と、必要に応じて粉砕助剤、促進剤、1つまたは複数の薬学的に許容可能な担体およびその他の、薬学的に許容可能な組成物の調製に通常に使用されるその他の物質を含有するかまたは含有しない粉砕マトリックスまたは少なくとも粉砕マトリックスの一部とを含有してもよい。
(1)ポリエチレングリコール(PEG)、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリビニルアルコール、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン−ポリビニルアクリレート共重合体、セルロース誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリアクリレートおよびポリメチルアクリレート、尿素、糖類、ポリオールおよびこれらの重合体、乳化剤、糖衣ガム、デンプン、有機酸およびこれらの塩類、ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルを含むがこれらに限定されない界面活性剤および高分子体
(2)様々なセルロースおよび架橋ポリビニルピロリドン、微結晶セルロースなどの結合剤;および/または
(3)ラクトース一水和物、無水乳糖、微結晶セルロースおよび様々なデンプン類などの充填剤;および/または
(4)コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、シリカゲルを含む、圧縮される粉末の流動性に作用する物質などの潤滑剤;および/または
(5)ショ糖、キシリトール、サッカリンナトリウム、シクラメート、アスパルテームおよびアセスルファムKを含む任意の天然のまたは人口の甘味料などの甘味料;および/または
(6)香料;および/または
(7)ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸およびその塩類、ブチルパラベンなどのパラヒドロキシ安息香酸のその他のエステル、エチルまたはベンジルアルコールなどのアルコール、フェノールなどのフェノール化学物質または塩化ベンザルコニウムなどの4級化合物などの保存料および/または
(8)緩衝剤;および/または
(9)微結晶セルロース、ラクトース、第二リン酸カルシウム、糖類および/またはこれらの任意の混合物などの薬学的に許容可能な不活性充填剤などの希釈剤;および/または
(10)コーンスターチ、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、改質デンプンおよびこれらの混合物などの湿潤剤;および/または
(11)クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤;および/または
(12)(クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸およびアルギン酸ならびに無水物および酸性塩などの)有機酸、(炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、グリシン炭酸ナトリウム(sodium glycine carbonate)L−リジン炭酸塩およびアルギニン炭酸塩などの)炭酸塩または(重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウム)重炭酸塩などの発泡性の組合せ(effervescent couples)などの発泡剤および/または
(13)その他の薬学的に許容可能な賦形剤
作用の迅速な発現
幾つかの実施例においては、本発明のアビラテロン酢酸エステル組成物は迅速に吸収される。一実施例においては、アビラテロン酢酸エステルを含有する本発明のアビラテロン酢酸エステル組成物の投与後のTmaxは、約2時間未満、約1.75時間未満、約1.5時間未満、約1.25時間未満、約1.0時間未満、約50分未満、約40分未満または約30分未満である。
本発明のアビラテロン酢酸エステルは、優れたバイオアベイラビリティ(AUC)を発揮し、同じ用量で投与される(Zytiga(登録商標)などの)従来の組成物と比較して、必要な用量がより少ない。いかなる薬剤組成物も副作用を有しうる。従って、より少ない用量の薬剤で、より多い用量の従来の組成物で観察される治療的効果と同じかまたはより良好な治療的効果を達成できることが望ましい。本発明の組成物においては、従来の製剤と比較してより優れたバイオアベイラビリティが観察されることが、所望の治療的効果を得るために必要な薬剤の用量がより少ないことを意味することから、そのような少ない用量を実現可能である。
本発明は、その薬物動態プロファイルが前記組成物を摂取する対象の喫食または絶食状態によって及ぼされる影響がZytiga(登録商標)と比較すると大幅に少ないアビラテロン酢酸エステル組成物を包含する。このことは、前記組成物を喫食状態および絶食状態において投与した場合の組成物吸収量または速度の実質的な差が少ないことを意味する。従って、本発明の組成物は、前記組成物の薬物動態に食物が及ぼす影響を、Zytiga(登録商標)と比較して大幅に減少させる。
本発明の医薬を、ヒトを含む動物に、経口投与、直腸投与、肺投与、膣内投与、(粉末、軟膏または点眼薬などの)局所投与、経皮投与、非経口投与、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、舌下投与あるいはバッカルスプレーまたは鼻腔スプレーなどを含むいかなる薬学的に許容可能な方法で投与してもよい。
アビラテロン酢酸エステル原薬を、中華人民共和国杭州市のHangzhao Dayangchem社から入手した。アビラテロン酢酸エステル(10%w/w)、ラクトース一水和物(89%;DMV Fonterra社)およびラウリル硫酸ナトリウム(1%;Sigma−Aldrich社)の混合物(3.0g)を、Spex振動ミル内で粉砕体と共に10分間粉砕し、2.7gのナノ微粒子状のアビラテロン酢酸エステルを作製した。未粉砕のアビラテロン酢酸エステルおよびナノ微粒子状のアビラテロン酢酸エステルの粒径分布を、光散乱法(Malvern Mastersizer 2000)で測定した。未粉砕の材料の平均粒径は、約40μm(体積統計値;D10=16μm、D50=37μm;D90=70μm)であり、一方、ナノ微粒子状のアビラテロン酢酸エステルの平均粒径は、約1000nm(D10=75nm;D50=177nm;D90=2.5μm)であった。結果を図1に図示する。
例1で調製されたナノ微粒子状の酢酸エステル製剤約250mg(活性成分25mgに相当する)を、1号サイズの硬質ゼラチンカプセルに手作業で充填した。また、未粉砕のアビラテロン酢酸エステル250mgを同様のカプセルに手作業で充填した。溶解プロファイルを、6個の1000mL容器をセットしたVarian VK7025溶解装置を使用して3度測定し、検出をVarian UV−Vis分光光度計で270nmにて行った。各容器には、SDS0.1%を添加したpH6のリン酸緩衝液10mmolからなる溶解媒質900mLが入っていた。実験を37℃で実施した。溶解実験の開始前に、硬質ゼラチンカプセルをスパイラル型シンカー内に嵌め込んだ。
アビラテロン酢酸エステルを、Chongquing Pharmaceutical Research Institute社(中国)から入手した。ラクトース一水和物NFを、Meggle Pharma社から入手した(CapsuLac(登録商標)60)。ラウリル硫酸ナトリウムNFを、Cognis社から入手した(Texapon(登録商標)K12 P PH)。 2.5mlのステンレススチール製の粉砕バイアルおよび2個の1/4インチのステンレススチール製の粉砕ボールを有するSPEX社(ニュージャージー州メアチェン)のSample Prep 5100ミキサーミルを用いて、ナノ微粒子状のアビラテロン酢酸エステルを調製した。各実験において、100mgの予備混合した粉末を加え、粉砕バイアルに蓋をして、ミキサーミルを20分間稼働させた。粒径分析に使用した粉砕粉末の構成は、アビラテロン酢酸エステル(30mg)、ラクトース一水和物(68.5mg)およびラウリル硫酸ナトリウム(1.5mg)であった。溶解試験に使用した粉砕粉末の構成は、アビラテロン酢酸エステル(20mg)、ラクトース一水和物 (78.5mg)およびラウリル硫酸ナトリウム(1.5mg)であった。溶解試験用の材料を十分な量とするために、複数の実験から得られた粉砕粉末を混合した。
例3で得られた粉砕粉末試料を、粉砕された材料26mg(アビラテロン酢酸エステル6mg)を0.1%w/wポリビニルピロリドン水溶液(PVP;BASF Kollidon(登録商標)30)5mgに添加し、次に、外部超音波ホーン(Branson Digital Sonifier(登録商標))を使用し、振幅20%で5秒間超音波処理した後、15秒間一時停止させることによって分析した。このサイクルを、合計超音波処理時間が1分間に達するまで繰り返した。次に、この懸濁液を、125mlの0.1%PVPを入れたMalvern Mastersizer 3000粒径分析装置(Malvern Hydro MVポンプユニット)の試料セルに滴下した。その後、試料を測定前に5分間攪拌した。最終測定のデータを表1に示し、グラフを図3に示す。
アビラテロン酢酸エステルの光学的特性:
屈折率:1.583
吸収:0.01
分散剤の光学的特性:
屈折率:1.33
試料測定時間:10秒間
バックグラウンド測定時間:10秒間
測定サイクル数:3(報告された結果はこれらの平均である)
サイクル間遅延:0
攪拌機設定:2000rpm
例3で調製された粉砕アビラテロン酢酸エステル粉末混合物の溶解挙動を、Thermo Fisher Scientific社の紫外可視分光光度計(製品番号EV0300 PC)を装備したSotax社のAT7 Smart自動溶解試験ユニットを用いて調べた。溶解媒質は、0.01N HCl(pH=2)溶液であった。USP溶解槽に1000mlの媒質を入れ、37℃に平衡化させた。攪拌速度が100rpmのUSP2型装置に基づいて溶解設定を行った。孔径0.7μmおよび2.7μmの2枚のインラインフィルタを直列に使用した。吸収性を、λ=236nmで測定した。粉砕および未粉砕アビラテロン酢酸エステル粉末混合物の控え試料を前記溶解媒質に直接に添加することにより、溶解試験を行った。未粉砕の粉末混合物の組成は、ミルで処理されていない点を除いては粉砕粉末と同一であった。総粉末重量500.0mgに相当する各粉砕および未粉砕試料に、アビラテロン酢酸エステル100mgを使用した。粉末溶解試験において、測定を2、4、6、8、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、70、80、90、100、110および120分間行った。溶解結果を、溶解したアビラテロン酢酸エステルの割合として図示する。この比較試験の結果を表2に示し、グラフを図4に示す。これらの結果は、粉砕されたナノ微粒子状のアビラテロン酢酸エステルは、未粉砕の材料と比較して、より迅速かつより高い割合で溶解したことを示している。
直径が数ミクロンよりも大きいアビラテロン酢酸エステル粉末をラクトース一水和物およびラウリル硫酸ナトリウムと共に乾式粉砕した後に、不純物について調べた結果、合計0.4−0.6%の不純物が検出された(%AUC)。この粉砕された医薬中間体(DPI)を更に錠剤に加工すると、不純物レベルがこれよりも高く、約0.5−1.1%であった。安定性試験は、不純物が25℃/60%RHおよび40℃/75%RHでは増加したが、2−8℃では増加しないことを示した。加えて、錠剤における不純物の増加速度は、粉砕されたDPIにおける不純物の増加速度よりも大きかった。図5A(ひし形、5℃;三角形、25℃/60%RH;×印、40℃/75%RH)および図5B(ひし形、5℃;四角形、25℃/60%RH;三角形、40℃/75%RH)は、それぞれ加速安定性試験における複数ロットの粉砕されたDPIおよび錠剤の不純物レベルの概要を示したものである。窒素パージを施して包装され、冷蔵された錠剤の不純物レベルは許容可能に低いが、周囲空気条件下で保管可能な製剤であることが望ましい。
アビラテロン酢酸エステルの乾式粉砕を、ラクトース一水和物およびラウリル硫酸ナトリウムならびに様々な酸化防止剤および/または封鎖剤の存在下で実施した。従って、ある実験においては、乾式粉砕にアスコルビン酸とフマル酸との組合せまたはブチルヒドロキシアニソール(BHA)とブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)との組合せも含まれた。 この実験で、アスコルビン酸とフマル酸とを組み合せたDPI調合物(Formula)およびBHAとBHTとを組み合わせたDPI調合物を、表3に示すように作製した。双方のDPI調合物が、1000nm未満の[D90]を有するアビラテロン酢酸エステルを含有し、従って微粒子状のアビラテロン酢酸エステルを含有した。
Claims (64)
- アビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子を含有する組成物を作製するための方法であって、
アビラテロン酢酸エステル、粉砕可能な粉砕用化合物、促進剤ならびに酸化防止剤および封鎖剤の一方または双方を含有する組成物を、前記アビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子を含有する組成物を作製するのに十分な時間の間、複数の粉砕体を含むミル内で乾式粉砕するステップを含み、
この場合乾式粉砕により、前記粉砕化合物の粒子サイズ及びアビラテロン酢酸エステルの粒子サイズが減少する、
方法。 - 前記アビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子の[D90]が、100nmよりも大きく、かつ、2500nm、2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、1100nm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nmまたは200nmのうちの1つ以下である、請求項1に記載の方法。
- 前記粉砕を、酸化防止剤および封鎖剤の一方または双方の存在下で行う、請求項1または2に記載の方法。
- 前記酸化防止剤が、アスコルビン酸、BHAおよびBHTからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記封鎖剤が、フマル酸、酒石酸およびクエン酸からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記アビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子の[D50]が、100nmよりも大きく、かつ、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nmまたは200nmのうちの一つ以下である、請求項1乃至5のいずれかに記載の方法。
- 前記アビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子の[D4,3]が、100nmよりも大きく、かつ、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nmまたは200nmのうちの1つ以下である、請求項1乃至6のいずれかに記載の方法。
- 請求項1乃至7のいずれかに記載の方法に基づいてアビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子を含有する組成物を作製するステップと、
前記組成物を、1つまたは複数の薬学的に許容可能な希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、促進剤または分散剤と組み合わせるステップと、を含む、単位剤形組成物の作製方法。 - 前記単位剤形組成物が錠剤またはカプセルである、請求項8に記載の方法。
- 前記単位剤形組成物が、アビラテロン酢酸エステル15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375または400mgを含有する、請求項9に記載の方法。
- 前記単位剤形組成物中のアビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子の溶解速度が、アビラテロン酢酸エステル100mgを含有する試料を、pH4.5のリン酸緩衝液900ml(0.1%SLS)中で、USP2型装置を用いて75rpmにて試験した場合に、前記アビラテロン酢酸エステルの少なくとも90%が25分以内に溶解する溶解速度である、請求項10に記載の方法。
- 前記単位剤形組成物が錠剤であり、前記錠剤の溶解速度が、pH4.5のリン酸緩衝液900ml(0.1%SLS)中で、USP2型装置を用いて75rpmにて試験した場合に、前記アビラテロン酢酸エステルの少なくとも90%が15分以内に溶解する溶解速度である、請求項11に記載の方法。
- 前記ミルが複数の粉砕体を含む、請求項1乃至12のいずれか一つに記載の方法。
- 前記アビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子の[D90]が、657nm以下である、請求項1乃至13のいずれか一つに記載の方法。
- 前記アビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子の[D50]が、215nmまたは177nm以下である、請求項1乃至14のいずれか一つに記載の方法。
- 前記アビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子の[D4,3]が、490nmまたは177nm以下である、請求項1乃至15のいずれか一つに記載の方法。
- 前記アビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子が、粉砕化合物の中に分散している、請求項1乃至16のいずれか一つに記載の方法。
- 前記粉砕用化合物が、マンニトール、ソルビトール、イソマルト、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、エリスリトール、アラビトール、リビトール、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、無水乳糖、ラクトース一水和物、スクロース、マルトース、トレハロースおよびマルトデキストリン、デキストリン、イヌリン、デキストレート、ポリデキストロース、澱粉、小麦粉、トウモロコシ粉、米粉、米澱粉、タピオカ粉、タピオカ澱粉、馬鈴薯粉、馬鈴薯澱粉、その他の粉および澱粉 、粉乳、脱脂粉乳、その他の乳固形分および誘導体、大豆粉、脱脂大豆またはその他の大豆製品、セルロース、結晶セルロース、結晶セルロースを含有する混合材料、α化された(または部分的にゲル化された)澱粉、HPMC、CMC、HPC、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、アスコルビン酸、コハク酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酒石酸カリウム、リンゴ酸カリウム、酢酸カリウム、アスコルビン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、塩化アンモニウム、芒硝、炭酸アンモニウム、重硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、カリミョウバン、塩化カリウム、硫酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、結晶性水酸化物、炭酸水素塩、塩化アンモニウム、メチルアミン塩酸塩、臭化アンモニウム、シリカ、熱シリカ、アルミナ、二酸化チタン、タルク、チョーク、雲母、カオリン、ベントナイト、ヘクトライト、マグネシウムトリ シリケート、粘度系材料またはケイ酸アルミニウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、セトステアリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、N−ラウロイルサルコシンナトリウム塩、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセロール、グリセリルパルミトステア ラート、ベヘン酸グリセリル、カプリル酸グリセリル、オレイン酸グリセリル、塩化ベンザルコニウム、CTAB、CTAC、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、ステアリン酸PEG−40、ステアリン酸PEG−100、ポロキサマー188、ポロキサマー338、ポロキサマー407ポリオキシル2ステアリルエーテル、ポリオキシル100ステアリルエーテル、ポリオキシル20ステアリルエーテル、ポリオキシル10ステアリルエーテル、ポリオキシル20セチルエーテル、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート61、ポリソルベート65、ポリソルベート80、ポリオキシル35ヒマシ油、ポリオキシル40ヒマシ油、ポリオキシル60ヒマシ油、ポリオキシル100ヒマシ油、ポリオキシル200ヒマシ油、ポリオキシル40硬化ヒマシ油、ポリオキシル60硬化ヒマシ油、ポリオキシル100硬化ヒマシ油、ポリオキシル200硬化ヒマシ油、セトステアリルアルコール、マクロゲル15ヒドロキシステアレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリオレート、スクロースパルミテート、スクロースステアレート、スクロースジステアレート、スクロースラウラート、グリココール酸、グリコール酸ナトリウム(sodium glycholate)、コール酸、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、デオキシコール酸、タウロコール酸ナトリウム、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸、大豆レシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG10000、PEG20000、アルキルナフタレンスルホン酸縮合体/リグノスルホネート混合物、ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ジイソプロピルナフタレンスルホネート、ジステアリン酸エリスリトール、ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合体、ノニルフェノールエトキシレート(poe−30)、トリスチリルフェノールエトキシレート、ポリオキシエチレン(15)牛脂アルキルアミン、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合体、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム、イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム、メチルナフタレンホルムアルデヒドスルホン酸ナトリウム、n−ブチルナフタレンスルホン酸ナトリウム、トリデシルアルコールエトキシレート(poe−18)、トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル、トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレートスルフェート、およびビス(2−ヒドロキシエチル)牛脂アルキルアミンからなる群から選択される、請求項1乃至17のいずれか一つに記載の方法。
- 前記粉砕用化合物が、ラクトース一水和物、無水乳糖およびマンニトールからなる群から選択される、請求項1乃至18のいずれか一つに記載の方法。
- 前記促進剤が、コロイダルシリカ、界面活性剤、ポリマー、ステアリン酸およびこれらの誘導体からなる群から選択される、請求項1乃至19のいずれ一つかに記載の方法。
- 前記促進剤が、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリビニルアルコール、アクリル酸系ポリマーおよびアクリル酸共重合体からなる群から選択される少なくとも一つである、請求項1乃至20のいずれか一つに記載の方法。
- 前記促進剤が、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンステアレート、ポリエチレングリコール(PEG)、ポロキサマー、ポロキサミン、サルコシン系界面活性剤、ポリソルベート、脂肪族アルコール、アルキルおよびアリールスルフェート、アルキルおよびアリールポリエーテルスルホネートおよびその他の硫酸系界面活性剤、トリメチルアンモニウム系界面活性剤、レシチンおよびその他のリン脂質、胆汁酸、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸 エステル、アルキルグルコラノシド、グリセロール脂肪酸エステル、アルキルベンゼンスルホン酸、アルキルエーテルカルボキシル酸、アルキルおよびアリールリン酸エステル、アルキルおよびアリール硫酸エステル、アルキルおよびアリールスルホン酸、アルキルフェノールホスフェートエステル、アルキルフェノールスルフェートエステル、アルキルおよびアリールホスフェート、アルキルポリサッカライド、アルキルアミンエトキシレート、アルキルーナフタレンスルホネートホルムアルデヒド縮合体、スルホサクシネート、リグノスルホネート、セト(Ceto)オレイルアルコールエトキシレート、縮合ナフタレンスルホネート、ジアルキルおよびアルキルナフタレンスルホネート、ジアルキルスルホサクシネート、エトキシル化ノニルフェノール、エチレングリコールエステル、脂肪アルコールアルコキシレート、硬化牛脂アルキルアミン、モノアルキルスルホサクシネート、ノニルフェノールアトキシレート、オレイルN−タウレート、牛脂アルキルアミン、および直鎖または分岐ドデシルベンゼンスルホン酸からなる群から選択される少なくとも一つである、請求項1乃至21のいずれか一つに記載の方法。
- 前記促進剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、架橋PVP(クロスポビドン)、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(クロスカルメロースナトリウム)、デンプングリコール酸ナトリウム、ポビドン(PVP)、ポビドンK12、ポビドンK17、ポビドンK25、ポビドンK29/32およびポビドンK30、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸 ステアリルナトリウム、ステアリル乳酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウムまたはステアリン酸リチウム、オレイン酸、ラウリル酸、パルチミン酸、エルカ酸、ベヘン酸などのその他の固体脂肪酸または(エステルおよび塩などの)誘導体、ロイシン、イソロイシン、リシン、バリン、メトシン、フェニルアラニン、アスパルテームまたはアセスルファム−Kなどのアミノ酸からなる群から選択される、請求項1乃至22のいずれか一つに記載の方法。
- 前記促進剤が、ラウリル硫酸ナトリウムまたはポビドン(PVP)の少なくとも一つである、請求項23に記載の方法。
- アビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子、粉砕可能な粉砕用化合物、促進剤、ならびに酸化防止剤および封鎖剤の一方または双方を含有する単位剤形の薬学的組成物であって、前記単位剤形の薬学的組成物中のアビラテロン酢酸エステルの[D90]が、100nmよりも大きく、かつ、2500nm、2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、1100nm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nmまたは200nmのうちの1つ以下である、単位剤形の薬学的組成物。
- 前記単位剤形の薬学的組成物のアビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子の[D50]が、100nmよりも大きく、かつ、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nmまたは200nmのうちの1つ以下である、請求項25に記載の単位剤形の薬学的組成物。
- 前記単位剤形の薬学的組成物中のアビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子の[D4,3]が、100nmよりも大きく、かつ、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nmまたは200nmのうちの1つ以下である、請求項25または26に記載の単位剤形の薬学的組成物。
- 前記単位剤形の薬学的組成物中のアビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子の溶解速度が、アビラテロン酢酸エステル100mgを含有する試料を、pH4.5のリン酸緩衝液900ml(0.1%SLS)中で、USP2型装置を用いて75rpmにて試験した場合に、前記アビラテロン酢酸エステルの少なくとも90%が15分以内に溶解する溶解速度である、請求項25乃至27のうちのいずれか一つに記載の単位剤形の薬学的組成物。
- 成人男性に低脂肪食(脂肪分7%、300カロリー)と共に投与した場合の前記単位剤形の薬学的組成物の平均AUC0−∞が、絶食状態で投与した場合と比較して2倍以下高い、請求項25乃至28のいずれか一つに記載の単位剤形の薬学的組成物。
- 成人男性に高脂肪食(脂肪分57%、825カロリー)と共に投与した場合の前記単位剤形の薬学的組成物の平均AUC0−∞が、絶食状態で投与した場合と比較して2倍以下高い、請求項25乃至29のいずれか一つに記載の単位剤形の薬学的組成物。
- 成人男性に低脂肪食(脂肪分7%、300カロリー)と共に投与した場合の前記単位剤形の薬学的組成物の平均Cmaxが、絶食状態で投与した場合と比較して2倍以下高い、請求項25乃至30のいずれか一つに記載の単位剤形の薬学的組成物。
- 成人男性に高脂肪食(脂肪分57%、825カロリー)と共に投与した場合の前記単位剤形の薬学的組成物の平均Cmaxが、絶食状態で投与した場合と比較して5倍以下高い、請求項25乃至30のいずれか一つに記載の単位剤形の薬学的組成物。
- 前記アビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子の[D90]が、657nm以下である、請求項25乃至32のいずれか一つに記載の単位剤形の薬学的組成物。
- 前記アビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子の[D50]が、215nm以下である、請求項25乃至33のいずれか一つに記載の単位剤形の薬学的組成物。
- 前記アビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子の[D4,3]が、490nm以下である、請求項25乃至34のいずれか一つに記載の単位剤形の薬学的組成物。
- 去勢抵抗性前立腺癌の治療ための医薬の調製における、アビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子の使用であって、
前記医薬が、さらに100-900mgのアビラテロン酢酸エステル、粉砕可能な粉砕用化合物、促進剤ならびに酸化防止剤および封鎖剤の一方または双方を含有する組成物を含み、そして
前記アビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子の[D50]が、100nmよりも大きく、かつ、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nmまたは200nmのうちの1つ以下である、使用。 - アビラテロン酢酸エステルの一日当たりの投与量が100乃至900mgであるように、前記医薬が投与される、請求項36に記載の使用。
- アビラテロン酢酸エステルの一日当たりの投与量が200乃至500mgであるように、前記医薬が投与される、請求項37に記載の使用。
- アビラテロン酢酸エステルの一日当たりの投与量が300乃至500mgであるように、前記医薬が投与される、請求項38に記載の使用。
- 前記医薬が、少なくとも一つのグルココルチコイドを含む、請求項36乃至39のいずれか一つに記載の使用。
- 前記少なくとも一つのグルココルチコイドが、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロンまたはあらゆるそれらの組み合わせを含む、請求項40に記載の使用。
- 前記グルココルチコイドがプレドニゾンである、請求項41に記載の使用。
- 前記グルココルチコイドがプレドニゾロンである、請求項41に記載の使用。
- 前記グルココルチコイドがメチルプレドニゾロンである、請求項41に記載の使用。
- 前記アビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子の[D90]が、657nm以下である、請求項36乃至44のいずれか一つに記載の使用。
- 前記アビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子の[D50]が、215nm以下または177nm以下である、請求項36乃至45のいずれか一つに記載の使用。
- 前記アビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子の[D4,3]が、490nm以下である、請求項36乃至46のいずれか一つに記載の使用。
- アビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子、粉砕可能な粉砕用化合物、促進剤、ならびに酸化防止剤および封鎖剤の一方または双方を含有する薬学的組成物であって、前記組成物中のアビラテロン酢酸エステルの[D90]が、100nmよりも大きく、かつ、2500nm、2000nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、1100nm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nmまたは200nmのうちの1つ以下である、薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物中の前記アビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子の[D50]が、100nmよりも大きく、かつ、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nmまたは200nmのうちの一つ以下である、請求項48に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物中の前記アビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子の[D4,3]が、100nmよりも大きく、かつ、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nmまたは200nmのうちの1つ以下である、請求項48または49に記載の薬学的組成物。
- 前記アビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子の[D90]が、657nm以下である、請求項48乃至50のいずれか一つに記載の薬学的組成物。
- 前記アビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子の[D50]が、215nm以下または177nm以下である、請求項48乃至51のいずれか一つに記載の薬学的組成物。
- 前記アビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子の[D4,3]が、490nm以下である、請求項48乃至52のいずれか一つに記載の薬学的組成物。
- 前記医薬がグルココルチコイドを含む、請求項48乃至53のいずれか一つに記載の薬学的組成物。
- 前記グルココルチコイドが、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロンまたはそれらのあらゆる組み合わせから選ばれる、請求項54に記載の薬学的組成物。
- 前記グルココルチコイドがプレドニゾンである、請求項55に記載の薬学的組成物。
- 前記グルココルチコイドがプレドニゾロンである、請求項55に記載の薬学的組成物。
- 前記グルココルチコイドがメチルプレドニゾロンである、請求項55に記載の薬学的組成物。
- 去勢抵抗性前立腺癌の治療における使用のための請求項48乃至58のいずれかの一つに記載の薬学的組成物。
- グルココルチコイドを併用して患者に投与される請求項48乃至59のいずれかの一つに記載の薬学的組成物。
- 前記グルココルチコイドが、プレドニゾン、プレドニゾロンまたはメチルプレドニゾロンから選ばれる少なくとも一つである、請求項60に記載の薬学的組成物。
- 前記グルココルチコイドがプレドニゾンである、請求項61に記載の薬学的組成物。
- 前記グルココルチコイドがプレドニゾロンである、請求項61に記載の薬学的組成物。
- 前記グルココルチコイドがメチルプレドニゾロンである、請求項61に記載の薬学的組成物。
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