KR20200021451A - 치료제의 용해도 및 생체이용률을 향상시키는 방법 - Google Patents

치료제의 용해도 및 생체이용률을 향상시키는 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20200021451A
KR20200021451A KR1020197033096A KR20197033096A KR20200021451A KR 20200021451 A KR20200021451 A KR 20200021451A KR 1020197033096 A KR1020197033096 A KR 1020197033096A KR 20197033096 A KR20197033096 A KR 20197033096A KR 20200021451 A KR20200021451 A KR 20200021451A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pharmaceutical composition
therapeutic agent
pharmaceutically acceptable
compound
nanoparticle
Prior art date
Application number
KR1020197033096A
Other languages
English (en)
Inventor
안자니 쿠마르 자
Original Assignee
엠에이에이 래보러토리스, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 엠에이에이 래보러토리스, 인코포레이티드 filed Critical 엠에이에이 래보러토리스, 인코포레이티드
Publication of KR20200021451A publication Critical patent/KR20200021451A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5192—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5138—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B02—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING; PREPARATORY TREATMENT OF GRAIN FOR MILLING
    • B02C—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING IN GENERAL; MILLING GRAIN
    • B02C15/00—Disintegrating by milling members in the form of rollers or balls co-operating with rings or discs
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/773—Nanoparticle, i.e. structure having three dimensions of 100 nm or less
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/906—Drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은, 나노치료 화합물 및 나노치료 화합물을 포함하는 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 제공된 방법에 따라 제조되는 나노치료 화합물은, 질환, 예를 들어 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 질환, 예를 들면, 암의 치료에 유용하다.

Description

치료제의 용해도 및 생체이용률을 향상시키는 방법
관련 출원에 대한 상호참조
본 발명은, 2017년 4월 7일자로 출원된 미국 가특허출원 제62/482,944호의 이익을 주장하며, 이의 개시내용은 전문이 인용에 의해 본원 명세서에 포함된다.
기술 분야
본 발명은 질환의 치료에 유용한 나노치료 화합물을 제조하는 방법 및 상기 나노치료 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 이 기술은, 예를 들면, 수의약품 및 농화학 분야, 예를 들어, 제초제 및/또는 살충제에서 추가의 용도를 가질 수 있다.
약물의 생체이용률의 향상은, 환자의 다양한 질병의 치료에 이익을 가져올 수 있다. 활성제의 생체이용률에 영향을 미치는 인자는, 예를 들면, 투여형(the form of the dosage), 투여 방식, 및/또는 활성제의 용해도를 포함할 수 있다.
본 발명은 특히,
i) 약제학적 조성물을 볼 밀링 장치에서 밀링하여, 약제학적 조성물의 나노입자 형태를 제조하는 단계; 및
ii) 상기 약제학적 조성물의 나노입자 형태를 하나 이상의 중합체로 코팅시키는 단계를 포함하는 방법을 제공하며,
상기 약제학적 조성물은 치료제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
일부 양태에서, 약제학적 조성물의 나노입자 형태는 치료제의 나노입자 형태를 포함한다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물은 치료제와 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제의 고형 혼합물을 포함한다.
일부 양태에서, 단계 i)의 밀링은 약제학적 조성물을 물리적으로 블렌딩함을 포함한다. 일부 양태에서, 단계 i)의 밀링은 용매 성분의 부재하에 수행된다.
일부 양태에서, 단계 i)의 밀링 전에, 약제학적 조성물의 중간 입자 크기(median particle size)는 약 1 내지 약 100μm이다. 약제학적 조성물의 중간 입자 크기가 약 100μm보다 크다면, 본원 명세서에 제공된 밀링 공정을 수행하기 전에 중간 입자 크기를 감소시키기 위해, 추가의 크기 축소 기술이 사용될 수 있는 것으로 이해된다. 일부 양태에서, 본원 명세서에 제공된 공정은 약 100μm보다 큰 중간 입자 크기를 갖는 약제학적 조성물을, 밀링 기술을 사용하여 밀링하여 약 1 내지 약 100μm의 중간 입자 크기를 갖는 약제학적 조성물을 형성하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 양태에서, 단계 i)의 밀링 전에, 약제학적 조성물의 중간 입자 크기는 약 1 내지 약 75μm이다. 일부 양태에서, 단계 i)의 밀링 전에, 약제학적 조성물의 중간 입자 크기는 약 1 내지 약 50μm이다.
일부 양태에서, 약제학적 조성물의 중간 입자 크기는, 레이저 회절, 동적 광 산란, 또는 이들의 조합에 의해 측정된다.
일부 양태에서, 약제학적 조성물의 나노입자 형태는 약제학적 조성물의 나노입자 형태의 표면적보다 약 2 내지 약 400배 더 큰 표면적을 포함한다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물의 나노입자 형태는 약제학적 조성물의 표면적보다 약 10 내지 약 300배 더 큰 표면적을 포함한다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물의 나노입자 형태는 약제학적 조성물의 표면적보다 약 20 내지 약 200배 더 큰 표면적을 포함한다.
일부 양태에서, 약제학적 조성물의 나노입자 형태의 표면적은 레이저 회절에 의해 측정된다.
일부 양태에서, 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태의 생체이용률은 약 2배 내지 약 20배 증가된다.
일부 양태에서, 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태의 용해도는 치료제에 비해 약 2배 내지 약 50배 증가된다.
일부 양태에서, 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태의 용해도는 치료제에 비해 약 2배 내지 약 20배 증가된다. 일부 양태에서, 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태의 용해도는 치료제에 비해 약 2배 내지 약 10배 증가된다.
일부 양태에서, 약제학적 조성물은, 치료제 대 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 약 1:100의 화학양론비로 포함한다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물은 치료제 대 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 약 1:50의 화학양론비로 포함한다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물은 치료제 대 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 약 1:10의 화학양론비로 포함한다.
일부 양태에서, 약제학적 조성물은 약 1 내지 약 20개의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물은 약 1 내지 약 10개의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물은 약 1 내지 약 5개의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
일부 양태에서, 단계 ii)의 코팅은, 용융 압출 공정, 용융 취입 공정, 스펀본드 공정, 또는 밀링 공정(예를 들어, 고온 밀링 공정)을 사용하여 수행된다.
일부 양태에서, 하나 이상의 중합체 각각은, 카복실산 관능화된 중합체, 중성 비-셀룰로스성 중합체, 및 셀룰로스성 중합체로 이루어지는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 양태에서, 중합체는 코포비돈이다.
일부 양태에서, 치료제는, 화학요법제, 항염증제, 면역억제제, 스테로이드, 항박테리아제, 항기생충제, 항바이러스제, 항미생물제, 및 항진균제로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 치료제는 화학요법제이다. 일부 양태에서, 치료제는 항염증제이다. 일부 양태에서, 치료제는 면역억제제이다. 일부 양태에서, 치료제는 스테로이드이다. 일부 양태에서, 치료제는 항박테리아제이다. 일부 양태에서, 치료제는 항기생층제이다. 일부 양태에서, 치료제는 항바이러스제이다. 일부 양태에서, 치료제는 항미생물제이다. 일부 양태에서, 치료제는 항진균제이다.
일부 양태에서, 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태는 결정성, 비결정성, 또는 이들의 조합이다.
본 발명은 본원 명세서에 제공된 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태인 화합물을 추가로 제공하며, 상기 나노입자 형태는 본원 명세서에 제공된 공정들 중 하나 이상에 따라 제조된다.
일부 양태에서, 화합물은, 화학요법제, 항염증제, 면역억제제, 스테로이드, 항박테리아제, 항기생충제, 항바이러스제, 항미생물제, 및 항진균제로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태이다.
일부 양태에서, 화합물은, 화학요법제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태이다.
일부 양태에서, 화합물은, 라록시펜, 다사티닙, 아비라테론, 수니티닙, 악시티닙, 반데타닙, 또는 카보잔티닙으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태이다.
일부 양태에서, 화합물은 라록시펜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태이다. 일부 양태에서, 화합물은 라록시펜 하이드로클로라이드의 나노입자 형태이다.
일부 양태에서, 라록시펜 하이드로클로라이드의 나노입자 형태는 약 267℃에 흡열 피크를 갖는 DSC 써모그램을 특징으로 한다.
일부 양태에서, 라록시펜 하이드로클로라이드의 나노입자 형태는 실질적으로 도 2에 도시한 DSC 써모그램을 갖는다.
일부 양태에서, 라록시펜 하이드로클로라이드의 나노입자 형태는 라록시펜 하이드로클로라이드의 결정성 형태이다.
일부 양태에서, 라록시펜 하이드로클로라이드의 나노입자 형태는 라록시펜 하이드로클로라이드의 비결정성 형태이다.
일부 양태에서, 라록시펜 하이드로클로라이드의 나노입자 형태는 라록시펜 하이드로클로라이드의 결정성 및 비결정성 형태의 조합이다.
일부 양태에서, 라록시펜 하이드로클로라이드의 나노입자 형태는, 2-세타 항목으로, 약 12.5°, 16.2°, 19.5°, 19.6°, 19.0°, 20.8°, 21.0°, 23.0°, 25.5°, 및 27.5°로부터 선택되는 적어도 5개의 XRD 피크를 갖는다.
일부 양태에서, 라록시펜 하이드로클로라이드의 나노입자 형태는, 2-세타 항목으로, 약 12.5°, 16.2°, 19.5°, 19.6°, 19.0°, 20.8°, 21.0°, 23.0°, 25.5°, 및 27.5°로부터 선택되는 적어도 4개의 XRD 피크를 갖는다.
일부 양태에서, 라록시펜 하이드로클로라이드의 나노입자 형태는, 2-세타 항목으로, 약 12.5°, 16.2°, 19.5°, 19.6°, 19.0°, 20.8°, 21.0°, 23.0°, 25.5°, 및 27.5°로부터 선택되는 적어도 3개의 XRD 피크를 갖는다.
일부 양태에서, 라록시펜 하이드로클로라이드의 나노입자 형태는, 2-세타 항목으로, 약 12.5°, 16.2°, 19.5°, 19.6°, 19.0°, 20.8°, 21.0°, 23.0°, 25.5°, 및 27.5°로부터 선택되는 적어도 2개의 XRD 피크를 갖는다.
일부 양태에서, 라록시펜 하이드로클로라이드의 나노입자 형태는, 2-세타 항목으로, 약 12.5°, 16.2°, 19.5°, 19.6°, 19.0°, 20.8°, 21.0°, 23.0°, 25.5°, 및 27.5°로부터 선택되는 적어도 1개의 XRD 피크를 갖는다.
일부 양태에서, 라록시펜 하이드로클로라이드의 나노입자 형태는 실질적으로 도 5에 도시한 XRD 프로파일을 갖는다.
일부 양태에서, 라록시펜 하이드로클로라이드의 나노입자 형태는 실질적으로 도 3에 도시한 FTIR 프로파일을 갖는다.
일부 양태에서, 화합물은 항염증제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태이다.
일부 양태에서, 화합물은 면역억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태이다.
일부 양태에서, 화합물은 스테로이드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태이다.
일부 양태에서, 화합물은 항박테리아제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태이다.
일부 양태에서, 화합물은 항기생충제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태이다.
일부 양태에서, 화합물은 항바이러스제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태이다.
일부 양태에서, 화합물은 항미생물제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태이다.
일부 양태에서, 화합물은 항진균제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태이다.
일부 양태에서, 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태는 결정성이다.
본 발명은, 본원 명세서에 제공된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다.
일부 양태에서, 약제학적 조성물은 약제학적 조성물의 나노입자 형태이다.
본 발명은, 본원 명세서에 제공된 공정들 중 하나 이상에 따라 제조된 약제학적 조성물의 나노입자 형태를 추가로 제공한다.
본 발명은, 본원 명세서에 제공된 공정들 중 하나 이상에 따라 제조된 라록시펜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태를 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은, 본원 명세서에 제공된 공정들 중 하나 이상에 따라 제조된 라록시펜 하이드로클로라이드의 나노입자 형태를 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원 명세서에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 숙련가에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 발명에서 사용하기 위한 방법 및 재료가 본원 명세서에 기술되어 있으며, 당업계에 공지된 다른 적합한 방법 및 재료도 사용될 수 있다. 재료, 방법 및 실시예는 단지 예시적인 것이며 제한하려는 것은 아니다. 본원 명세서에 언급된 모든 공보, 특허 출원, 특허, 서열, 데이터베이스 항목, 및 기타 참고 문헌은 이의 전문이 인용에 의해 포함된다. 상충되는 경우, 정의를 포함하는 본 명세서가 통제할 것이다.
도 1은, 본원 명세서에 제공된 밀링 공정에 따라 제조된 대표적인 나노제형의 입자 크기 및 분포를 도시한다.
도 2는, 대표적인 밀링된 나노제형 및 밀링되지 않은 제형에 대한 시차 주사 열량법(DSC) 써모그램의 비교를 도시한다.
도 3은, 본원 명세서에 제공된 밀링 공정에 따라 제조된 나노제형 및 밀링되지 않은 제형으로부터의 라록시펜 HCl의 푸리에 변환 적외선(FTIR) 스펙트럼의 비교를 도시한다.
도 4는, 본원 명세서에 제공된 밀링 공정에 따라 제조된 라록시펜 HCl의 나노제형 및 밀링되지 않은 제형의 용출 프로파일의 비교를 도시한다.
도 5는, 본원 명세서에 제공된 밀링 공정에 따라 제조된 라록시펜 HCl의 나노제형 및 밀링되지 않은 제형의 XRD 스펙트럼의 비교를 도시한다.
도 6은, 본원 명세서에 제공된 락솔리핀의 밀링된 나노제형 (25mg/kg) 또는 밀링되지 않은 라록시펜의 제형이 투여된 래트에 대한 라록시펜 혈장 농도의 비교를 도시한다.
도 7 내지 8은, 디클로페낙 산 나노제형의 입자 크기/크기-분포의 대표적인 예를 도시한다. 데이터는 Mastersizer M3000 레이저 회절계를 사용하여 획득하였다.
도 9는, 락토스 일수화물 및 만니톨을 충전재로서 사용하는 디클로페낙 산 나노제형의 입자 크기/크기-분포를 도시한다. 데이터는 Mastersizer M3000 레이저 회절계를 사용하여 획득하였다.
도 10은, 별개의 밀링 속도를 사용하는 디클로페낙 산 나노제형의 입자 크기/크기-분포를 도시한다. 데이터는 Mastersizer M3000 레이저 회절계를 사용하여 획득하였다.
도 11은, 다양한 약물 부하 조건하에서의 디클로페낙 산 나노제형의 입자 크기/크기-분포를 도시한다. 데이터는 Mastersizer M3000 레이저 회절계를 사용하여 획득하였다.
도 12는, 상업적으로 입수가능한 제형에 eo한 디클로페낙 산 나노제형(15% 약물 부하)의 용출을 도시한다. 달리 명시되지 않는 한, 데이터는 15% 약물 부하 제형에 대한 것이다.
도 13은, 다양한 약물 부하 조건하에서의 상업적으로 입수가능한 제형에 대한 디클로페낙 산 나노제형의 용출을 도시한다.
도 14는, 락토스 일수화물 또는 만니톨을 충전재로서 사용하는, 상업적으로 입수가능한 제형에 대한 디클로페낙 산 나노제형의 용출을 도시한다.
도 15는, 밀링이 250rpm 또는 300rpm에서 수행될 때의 상업적으로 입수가능한 제형에 대한 디클로페낙 산 나노제형의 용출을 도시한다.
도 16은, 밀링 전, 밀링 후, 및 압출 후의 디클로페낙 산을 비교한 FTIR 데이터를 도시한다.
도 17은, 밀링 전, 밀링 후, 및 압출 후의 디클로페낙 산의 용융 피크를 비교하는 시차 주사 열량측정 데이터를 도시한다. 크기(magnitude)가 상이한 유사한 피크는 약물의 융점이 나노제형화 및 압출 동안 변하지 않았음을 확인시켜 준다.
도 18은, 밀링 전, 밀링 후, 및 핫 멜트 압출 후의 디클로페낙 산 나노제형의 X-선 회절 스펙트럼을 도시한다.
도 19는, 핫 멜트 압출 후의 중합체-코팅된 디클로페낙 산 나노결정의 주사 전자 현미경 사진을 도시한다.
도 20은, 아비라테론 아세테이트 나노제형의 입자 크기 및 분포를 도시한다. 데이터는 Mastersizer M3000 레이저 회절계를 사용하여 획득하였다.
도 21은, 밀링되지 않은 상업적으로 입수가능한 아비라테론 아세테이트의 제형에 대하여 아비라테론 아세테이트 나노제형의 용융 피크를 비교하는 시차 주사 열량측정 데이터를 도시한다.
도 22는, 밀링되지 않은 상업적으로 입수가능한 아비라테론 아세테이트의 제형과 비교하여 아비라테론 아세테이트 나노제형의 푸리에-변환 적외선(FTIR) 분광법 데이터를 도시한다.
도 23은, 아비라테론 아세테이트의 나노제형(밀링됨) 및 시판 제형(밀링됨)의 X-선 회절 스펙트럼을 도시한다.
밀링 공정
본 발명은 특히,
i) 약제학적 조성물 또는 치료제를 볼 밀링 장치에서 밀링하는 단계; 및
ii) 상기 밀링된 약제학적 조성물 또는 밀링된 치료제를 하나 이상의 중합체로 코팅시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 단계 ii)의 코팅은, 약제학적 조성물 또는 치료제를 안정화시키거나, 약제학적 조성물 또는 치료제의 용해도를 향상시키거나, 약제학적 조성물 또는 치료제의 생체이용률을 향상시키거나, 약제학적 조성물 또는 치료제의 물리화학적 특성을 향상시키거나, 약제학적 조성물 또는 치료제의 생물학적 성능을 향상시키거나, 약제학적 조성물 또는 치료제의 방출 프로파일을 조절하거나, 또는 이들의 조합을 달성한다.
일부 양태에서, 단계 ii)의 코팅은, 밀링된 약제학적 조성물 또는 치료제의 화학적 안정성을 향상시키거나, 밀링된 약제학적 조성물 또는 치료제의 용해도를 증가시키거나, 밀링된 약제학적 조성물 또는 치료제의 생체이용률을 증가시키거나, 밀링된 약제학적 조성물 또는 치료제의 물리화학적 특성을 향상시키거나, 밀링된 약제학적 조성물 또는 치료제의 생물학적 성능을 향상시키거나, 밀링된 약제학적 조성물 또는 치료제의 방출 프로파일을 조절하거나, 또는 이들의 임의의 조합 또는 하위조합을 달성한다.
일부 양태에서, 단계 ii)의 코팅은 (예를 들어, 코팅되지 않은 밀링된 약제학적 조성물 또는 단계 i)에 따라 밀링되지 않은 약제학적 조성물과 비교하여) 밀링된 약제학적 조성물의 화학적 안정성을 향상시킨다. 일부 양태에서, 단계 ii)의 코팅은 밀링된 약제학적 조성물 또는 치료제의 저장 수명 안정성을 향상시킨다. 일부 양태에서, 단계 ii)의 코팅은 낮은 pH 환경에서의 (예를 들어, 대상체의 위에서의) 밀링된 약제학적 조성물 또는 치료제의 화학적 안정성을 향상시킨다.
일부 양태에서, 단계 ii)의 코팅은 (예를 들어, 코팅되지 않은 밀링된 약제학적 조성물 또는 단계 i)에 따라 밀링되지 않은 약제학적 조성물과 비교하여) 밀링된 약제학적 조성물의 용해도를 증가시킨다.
일부 양태에서, 단계 ii)의 코팅은 (예를 들어, 코팅되지 않은 밀링된 약제학적 조성물 또는 단계 i)에 따라 밀링되지 않은 약제학적 조성물과 비교하여) 밀링된 약제학적 조성물의 생체이용률을 증가시킨다.
일부 양태에서, 단계 ii)의 코팅은 (예를 들어, 코팅되지 않은 밀링된 약제학적 조성물 또는 단계 i)에 따라 밀링되지 않은 약제학적 조성물과 비교하여) 밀링된 약제학적 조성물의 물리화학적 특성(예를 들어, 용해도, pH 프로파일, 고체상 안정성, 용매 안정성 등)을 향상시킨다.
일부 양태에서, 단계 ii)의 코팅은 (예를 들어, 코팅되지 않은 밀링된 약제학적 조성물 또는 단계 i)에 따라 밀링되지 않은 약제학적 조성물과 비교하여) 밀링된 약제학적 조성물의 생물학적 성능(예를 들어, 약동학적 특성)을 조절한다.
일부 양태에서, 단계 ii)의 코팅은 밀링된 약제학적 조성물의 방출 프로파일(예를 들어, 제어 방출, 박동성 방출, 지속 방출 등)(예를 들어, 코팅되지 않은 밀링된 약제학적 조성물 또는 단계 i)에 따라 밀링되지 않은 약제학적 조성물과 비교하여, 대상체에서의 방출 프로파일)을 조절한다.
일부 양태에서, 약제학적 조성물은, 치료제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명은, 약제학적 조성물 또는 치료제를 볼 밀링 장치(예를 들어, 마모 밀링 장치)에서 밀링함으로써 약제학적 조성물의 나노입자 형태 또는 마이크로입자 형태, 또는 치료제의 나노입자 형태 또는 마이크로입자 형태를 형성함을 포함하여, 약제학적 조성물의 나노입자 형태 또는 마이크로입자 형태, 또는 치료제의 나노입자 형태 또는 마이크로입자 형태를 제조하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은, 약제학적 조성물 또는 치료제(예를 들어, 약제학적 조성물의 나노입자 형태 또는 치료제의 나노입자 형태)를 하나 이상의 중합체로 코팅시키는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 상기 방법은,
i) 약제학적 조성물을 볼 밀링 장치(예를 들어, 마모 밀링 장치)에서 밀링하여 약제학적 조성물의 나노입자 형태를 제조하는 단계; 및
ii) 약제학적 조성물의 나노입자 형태를 하나 이상의 중합체로 코팅시키는 단계를 포함하며,
상기 약제학적 조성물은, 치료제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
일부 양태에서, 단계 ii)의 코팅은, 약제학적 조성물 또는 치료제를 안정화시키거나, 약제학적 조성물 또는 치료제의 용해도를 향상시키거나, 약제학적 조성물 또는 치료제의 생체이용률을 향상시키거나, 약제학적 조성물 또는 치료제의 물리화학적 특성을 향상시키거나, 약제학적 조성물 또는 치료제의 생물학적 성능을 향상시키거나, 약제학적 조성물 또는 치료제의 방출 프로파일을 조절하거나, 이들의 조합을 달성한다.
본원 명세서에 제공된 공정은, 더 큰 약물 부하량(예를 들어, 2% w/w 초과)을 함유할 수 있는 나노제형을 제공하고, 공용 도메인에서 이용가능한 대안적인 공정과 비교하여 나노입자 형태의 입자 크기를 보다 잘 제어하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본원 명세서에 제공된 공정은 약 2% 초과, 약 10% 초과, 약 25% 초과, 또는 약 50% w/w 초과의 약물 부하량을 함유하는 나노제형을 제공한다. 일부 양태에서, 나노제형 또는 마이크로제형은 약 10% 내지 약 20% w/w의 약물 부하량을 포함한다. 일부 양태에서, 나노제형 또는 마이크로제형은 약 10% w/w 내지 약 15% w/w의 약물 부하량을 포함한다. 일부 양태에서, 나노제형 또는 마이크로제형은 약 15% w/w 내지 약 20% w/w의 약물 부하량을 포함한다. 일부 양태에서, 나노제형 또는 마이크로제형은 약 10% w/w의 약물 부하량을 포함한다. 일부 양태에서, 나노제형 또는 마이크로제형은 약 12% w/w의 약물 부하량을 포함한다. 일부 양태에서, 나노제형 또는 마이크로제형은 약 15% w/w의 약물 부하량을 포함한다. 일부 양태에서, 나노제형 또는 마이크로제형은 약 20% w/w의 약물 부하량을 포함한다. 본원 명세서에 제공된 공정은 또한, 공용 도메인에서 이용 가능한 대안적인 공정과 비교하여 안정한 나노입자를 제조하는데 있어서 실질적으로 더 적은 단계를 포함한다.
일부 양태에서, 단계 ii)의 코팅은 배취(batch) 공정으로서 수행된다. 일부 양태에서, 단계 ii)의 코팅은 연속 공정으로서 수행된다.
단계 ii)의 코팅은 단계 i)에서 제조된 나노입자를 안정화시킴으로써, 나노입자의 응집, 집합, 또는 이들의 조합을 방지하거나 억제한다. 일부 양태에서, 단계 ii)의 코팅은 단계 i)에서 제조된 나노입자의 응집을 억제한다. 일부 양태에서, 단계 ii)의 코팅은 단계 i)에서 제조된 나노입자의 집합을 억제한다. 일부 양태에서, 단계 ii)의 코팅은 단계 i)에서 제조된 나노입자의 응집을 방지한다. 일부 양태에서, 단계 ii)의 코팅은 단계 i)에서 제조된 나노입자의 집합을 방지한다.
단계 ii)의 코팅은 약제학적 조성물 또는 치료제의 투과성을 추가로 향상시킨다. 예를 들면, 코팅은, 생물약제학 분류 시스템(BCS)에서 BCS II, BCS III, 및/또는 BCS IV 제제로 분류되는 치료제와 관련된 기술에서 사용하기 위해, 약제학적 조성물 또는 치료제의 투과성을 증가시킬 수 있다.
단계 ii)의 코팅은 또한, 하나 이상의 활성 약제학적 성분(API)을 포함하는 약제학적 조성물의 약물-약물 상호작용 가능성을 감소시키고, 하나 이상의 약물을 단위 용량으로 제조할 수 있게 한다.
일부 양태에서, 본원 명세서에 제공된 공정은 코팅된 약제학적 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물의 코팅된 나노입자 형태) 또는 코팅된 치료제를 제공하며, 상기 나노입자는, 결정성 나노입자, 비결정성 나노입자, 또는 이들의 조합이다. 일부 양태에서, 나노입자는 결정성 나노입자이다. 일부 양태에서, 나노입자는 비결정성 나노입자이다. 일부 양태에서, 나노입자는 결정성 나노입자와 비결정성 나노입자의 혼합물을 포함한다.
일부 양태에서, 약제학적 조성물의 나노입자 형태는 치료제의 나노입자 형태를 포함한다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물은, 치료제와 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제의 고형 혼합물을 포함한다.
일부 양태에서, 단계 i)의 밀링은 약제학적 조성물을 물리적으로 블렌딩함을 포함한다. 일부 양태에서, 단계 i)의 밀링은 용매 성분의 부재하에 수행된다.
일부 양태에서, 밀링은 강 볼, 지르코니아 볼, 유리 비드, 또는 이들의 임의의 조합을 사용하여 수행된다. 일부 양태에서, 밀링은 약 0.1인치 내지 약 0.5인치, 예를 들면, 약 0.1인치 내지 약 0.5인치, 약 0.1인치 내지 약 0.4인치, 약 0.1인치 내지 약 0.3인치, 약 0.1인치 내지 약 0.25인치, 약 0.1인치 내지 약 0.2인치, 약 0.2인치 내지 약 0.5인치, 약 0.2인치 내지 약 0.4인치, 약 0.2인치 내지 약 0.3인치, 약 0.2인치 내지 약 0.25인치, 약 0.25인치 내지 약 0.5인치, 약 0.25인치 내지 약 0.4인치, 약 0.25인치 내지 약 0.3인치, 약 0.3인치 내지 약 0.5인치, 약 0.3인치 내지 약 0.4인치, 또는 약 0.4인치 내지 약 0.5인치의 평균 직경을 갖는 볼 및/또는 비드를 사용하여 수행된다. 일부 양태에서, 밀링은 약 0.2인치 내지 약 0.4인치의 평균 직경을 갖는 볼 및/또는 비드를 사용하여 수행된다. 일부 양태에서, 밀링은 약 0.25인치 내지 약 0.375인치(즉, 1/4" 내지 약 3/8")의 평균 직경을 갖는 볼 및/또는 비드를 사용하여 수행된다. 일부 양태에서, 밀링은 약 0.25인치(즉, 1/4")의 평균 직경을 갖는 볼 및/또는 비드를 사용하여 수행된다. 일부 양태에서, 밀링은 약 0.375인치(즉, 3/8")의 평균 직경을 갖는 볼 및/또는 비드를 사용하여 수행된다. 일부 양태에서, 볼 밀링 장치는 마모 밀이다.
일부 양태에서, 단계 i)의 밀링 전에, 약제학적 조성물의 중간 입자 크기는, 약 1μm 내지 약 100μm, 예를 들면, 약 1μm 내지 약 100μm, 약 1μm 내지 약 90μm, 약 1μm 내지 약 80μm, 약 1μm 내지 약 70μm, 약 1μm 내지 약 60μm, 약 1μm 내지 약 50μm, 약 1μm 내지 약 40μm, 약 1μm 내지 약 30μm, 약 1μm 내지 약 20μm, 약 1μm 내지 약 10μm, 약 10μm 내지 약 100μm, 약 10μm 내지 약 90μm, 약 10μm 내지 약 80μm, 약 10μm 내지 약 70μm, 약 10μm 내지 약 60μm, 약 10μm 내지 약 50μm, 약 10μm 내지 약 40μm, 약 10μm 내지 약 30μm, 약 10μm 내지 약 20μm, 약 20μm 내지 약 100μm, 약 20μm 내지 약 90μm, 약 20μm 내지 약 80μm, 약 20μm 내지 약 70μm, 약 20μm 내지 약 60μm, 약 20μm 내지 약 50μm, 약 20μm 내지 약 40μm, 약 20μm 내지 약 30μm, 약 30μm 내지 약 100μm, 약 30μm 내지 약 90μm, 약 30μm 내지 약 80μm, 약 30μm 내지 약 70μm, 약 30μm 내지 약 60μm, 약 30μm 내지 약 50μm, 약 30μm 내지 약 40μm, 약 40μm 내지 약 100μm, 약 40μm 내지 약 90μm, 약 40μm 내지 약 80μm, 약 40μm 내지 약 70μm, 약 40μm 내지 약 60μm, 약 40μm 내지 약 50μm, 약 50μm 내지 약 100μm, 약 50μm 내지 약 90μm, 약 50μm 내지 약 80μm, 약 50μm 내지 약 70μm, 약 50μm 내지 약 60μm, 약 60μm 내지 약 100μm, 약 60μm 내지 약 90μm, 약 60μm 내지 약 80μm, 약 60μm 내지 약 70μm, 약 70μm 내지 약 100μm, 약 70μm 내지 약 90μm, 약 70μm 내지 약 80μm, 약 80μm 내지 약 100μm, 약 80μm 내지 약 90μm, 또는 약 90μm 내지 약 100μm이다. 일부 양태에서, 단계 i)의 밀링 전에, 약제학적 조성물의 중간 입자 크기는 약 1 내지 약 80μm이다. 일부 양태에서, 단계 i)의 밀링 전에, 약제학적 조성물의 중간 입자 크기는 약 1 내지 약 75μm이다. 일부 양태에서, 단계 i)의 밀링 전에, 약제학적 조성물의 중간 입자 크기는 약 1 내지 약 50μm이다.
일부 양태에서, 약제학적 조성물의 중간 입자 크기는 당해 분야의 표준이고 당업계의 숙련가에게 이미 알려진 공정(예를 들어, 레이저 회절 및/또는 동적 광 산란)에 의해 측정될 수 있다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물의 중간 입자 크기는, 레이저 회절, 동적 광 산란, 또는 이들의 조합에 의해 측정된다.
일부 양태에서, 약제학적 조성물의 나노입자 형태는, 약제학적 조성물의 나노입자 형태의 표면적보다 약 2 내지 약 400배, 예를 들면, 약 2 내지 약 400배, 약 2 내지 약 300배, 약 2 내지 약 200배, 약 2 내지 약 100배, 약 2 내지 약 50배, 약 2 내지 약 10배, 약 10 내지 약 400배, 약 10 내지 약 300배, 약 10 내지 약 200배, 약 10 내지 약 100배, 약 10 내지 약 50배, 약 50 내지 약 400배, 약 50 내지 약 300배, 약 50 내지 약 200배, 약 50 내지 약 100배, 약 100 내지 약 400배, 약 100 내지 약 300배, 약 100 내지 약 200배, 약 200 내지 약 400배, 약 200 내지 약 300배, 또는 약 300 내지 약 400배 더 큰 표면적을 포함한다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물의 나노입자 형태는 약제학적 조성물의 표면적보다 약 10 내지 약 300배 더 큰 표면적을 포함한다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물의 나노입자 형태는 약제학적 조성물의 표면적보다 약 20 내지 약 200배 더 큰 표면적을 포함한다.
일부 양태에서, 약제학적 조성물의 나노입자 형태의 표면적은, 당해 분야의 표준이고 당업계의 숙련가에게 이미 알려진 공정(예를 들어, 레이저 회절)에 의해 측정될 수 있다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물의 나노입자 형태의 표면적은 레이저 회절에 의해 측정된다.
일부 양태에서, 본원 명세서에 제공된 방법에 따라 제조된 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태의 생체이용률은, 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비-나노입자 형태(즉, 본원 명세서에 기술된 방법을 수행하기 전의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)에 비해 증가된다.
일부 양태에서, 본원 명세서에 제공된 방법에 따라 제조된 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태의 생체이용률은, 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비-나노입자 형태에 비해 약 2배 내지 약 20배, 예를 들면, 약 2배 내지 약 20배, 약 2배 내지 약 15배, 약 2배 내지 약 10배, 약 2배 내지 약 5배, 약 5배 내지 약 20배, 약 5배 내지 약 15배, 약 5배 내지 약 10배, 약 10배 내지 약 20배, 약 10배 내지 약 15배, 또는 약 15배 내지 약 20배 증가된다.
일부 양태에서, 본원 명세서에 제공된 방법에 따라 제조된 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태의 용해도는, 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비-나노입자 형태(즉, 본원 명세서에 기술된 방법을 수행하기 전의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)에 비해 증가된다.
일부 양태에서, 본원 명세서에 제공된 방법에 따라 제조된 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태의 용해도는, 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비-나노입자 형태에 비해 약 2배 내지 약 100배, 예를 들면, 약 2배 내지 약 100배, 약 2배 내지 약 50배, 약 2배 내지 약 20배, 약 2배 내지 약 10배, 약 2배 내지 약 5배, 약 5배 내지 약 100배, 약 5배 내지 약 50배, 약 5배 내지 약 20배, 약 5배 내지 약 10배, 약 10배 내지 약 100배, 약 10배 내지 약 50배, 약 10배 내지 약 20배, 약 20배 내지 약 100배, 약 20배 내지 약 50배, 또는 약 50배 내지 약 100배 증가된다. 일부 양태에서, 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태의 용해도는, 치료제에 비해 약 2배 내지 약 20배 증가된다. 일부 양태에서, 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태의 용해도는, 치료제에 비해 약 2배 내지 약 50배 증가된다.
일부 양태에서, 약제학적 조성물은 치료제 대 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제(즉, 치료제:하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제)를, 약 1:100의, 예를 들면, 약 1:100, 약 1:90, 약 1:80, 약 1:70, 약 1:60, 약 1:50, 약 1:40, 약 1:30, 약 1:20, 약 1:10, 약 1:5, 또는 약 1:2의 화학양론비로 포함한다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물은, 치료제 대 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 약 1:50의 화학양론비로 포함한다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물은, 치료제 대 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 약 1:10의 화학양론비로 포함한다.
일부 양태에서, 약제학적 조성물은, 약 1 내지 약 20개, 예를 들면, 약 1 내지 약 20개, 약 1 내지 약 15개, 약 1 내지 약 10개, 약 1 내지 약 5개, 약 1 내지 약 3개, 약 1 내지 약 2개, 약 2 내지 약 20개, 약 2 내지 약 15개, 약 2 내지 약 10개, 약 2 내지 약 5개, 약 2 내지 약 3개, 약 3 내지 약 20개, 약 3 내지 약 15개, 약 3 내지 약 10개, 약 3 내지 약 5개, 약 5 내지 약 20개, 약 5 내지 약 15개, 약 5 내지 약 10개, 약 10 내지 약 20개, 약 10 내지 약 15개, 또는 약 15 내지 약 20개의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물은, 약 1 내지 약 10개의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물은 약 1 내지 약 5개의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
일부 양태에서, 단계 ii)의 코팅은, 미국 특허 제7,491,407호에 기술된 하나 이상의 공정에 따라 수행되며, 이의 개시내용은 그 전체가 인용에 의해 본원 명세서에 포함된다. 예를 들면, 단계 ii)의 코팅은 하기 단계들을 포함할 수 있다:
(1) 약제학적 조성물의 마이크론 크기 입자(즉, 마이크로입자) 또는 나노입자 형태의 성분들을 혼합하고 용융 또는 연화시키는 제조 단계;
(2) 압출 단계 및, 임의로,
(3) 냉각 및/또는 성형 단계.
단계 ii)의 코팅에서 유용한 예시적인 압출 공정은, 예를 들면, 미국 특허 제7,491,407호의 도 1 내지 2에 도시되어 있다.
일부 양태에서, 단계 ii)의 코팅은 용융 압출 공정, 용융 취입 공정, 또는 스펀본드 공정을 사용하거나, 중합체를 고온에서 다른 부형제 및 약물과 밀링하여 수행된다. 일부 양태에서, 단계 ii)의 코팅은 용융 압출 공정을 사용하여 수행된다.
일부 양태에서, 본원 명세서에 제공된 방법에 따라 제조된 약제학적 조성물의 나노입자 형태는, 약물 및 다른 제제(예를 들어, 중합체 코팅)의 더 빠른 용출을 도모하고 촉진하기 위해 향상된 표면적을 갖는 하나 이상의 섬유의 형태이다.
일부 양태에서, 단계 ii)의 코팅은 국소 약물 전달을 달성하기 위해 도포될 수 있다.
일부 양태에서, 단계 ii)의 코팅은, 치료제 또는 약제학적 조성물과 관련된 부작용, 치료제 또는 약제학적 조성물과 관련된 독성, 또는 이들의 임의의 조합을 최소화 및/또는 방지하도록 도포될 수 있다.
일부 양태에서, 단계 ii)의 코팅은, 즉시 방출 조성물, 제어 방출 조성물, 지속 방출 조성물, 급속 용융 조성물, 박동성 방출 조성물, 혼합 즉시 방출 프로파일, 및/또는 임의의 조합의 방출 프로파일을 형성하도록 도포된다.
일부 양태에서, 중합체 코팅은, 얇은 코팅(예를 들어, <400nm의 두께)으로 도포될 수 있다. 일부 양태에서, 중합체 코팅은 두꺼운 코팅(예를 들어, >400nm)으로 도포될 수 있다.
일부 양태에서, 단계 ii)의 코팅은, 약제학적 조성물의 나노입자 형태를 배합 및/또는 블렌딩에 의해 적합한 중합체 담체에서 하나 이상의 중합체로 코팅시키고, 상기 블렌딩되거나 배합된 재료를 압출에 의해 압출함으로써, 중합체-코팅된 나노입자 조성물을 전달하기 위한 수단을 제공함을 포함한다. 본원 명세서에 기술된 코팅 공정에 따라 제조될 수 있는 섬유의 예는, 예를 들면, 미국 특허 제7,491,407호의 도 5 내지 13에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 섬유는 중공성이다. 일부 양태에서, 섬유는 시스 단면(sheath cross section), 코어 단면, 고체 단면 또는 중공 단면을 포함한다. 일부 양태에서, 섬유는 리본 또는 적층 구성으로 형성된다. 일부 양태에서, 섬유는 나란히 있는 단면(side by side cross section)을 포함한다. 일부 양태에서, 섬유는 해도 단면(island in the sea cross-section)을 포함한다. 일부 양태에서, 섬유는 세그먼트 파이 단면을 포함한다. 일부 양태에서, 중합체는 섬유 또는 비-섬유상 중합체이다.
일부 양태에서, 단계 ii)의 코팅에서 사용되는 하나 이상의 중합체 각각은, 카복실산 관능화된 중합체, 중성 비-셀룰로스성 중합체, 및 셀룰로스성 중합체로 이루어지는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 양태에서, 단계 ii)의 코팅에서 사용되는 중합체는, 하나 이상의 중성 비-셀룰로스성 중합체를 포함한다. 예시적인 중합체는 다음을 포함한다: 하이드록시, 알킬, 아실옥시, 및 사이클릭 아미드인 치환체를 갖는 비닐 중합체 및 공중합체. 이들은 가수분해되지 않은 형태(예를 들어, 비닐 아세테이트)로 반복 단위의 적어도 일부를 갖는 폴리비닐 알콜(예를 들어, 폴리비닐 알콜-폴리비닐 아세테이트 공중합체); 폴리비닐 피롤리디논; 폴리에틸렌 폴리비닐 알콜 공중합체; 폴리에틸렌 폴리비닐 알콜, 콜리돈 VA64, 플라스돈 S630, 폴락사머, 폴리비닐피롤리디논 및 폴리비닐피롤리디논 공중합체, 예를 들어 폴리비닐피롤리디논-폴리비닐 아세테이트 공중합체 및 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체를 포함한다. 일부 양태에서, 중합체는 코포비돈을 포함한다. 일부 양태에서, 중합체는 코포비돈이다.
일부 양태에서, 단계 ii)의 코팅에서 사용되는 중합체는, 하나 이상의 카복실산 관능화된 중합체를 포함한다. 카복실산 관능화된 중합체의 예는, 카복실산 관능화된, 비닐 중합체, 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴레이트, 아민 관능화된 폴리아크릴레이트, 단백질, 및 카복실산 관능화된 전분, 예를 들어 전분 글리콜레이트를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 양태에서, 단계 ii)의 코팅에서 사용되는 중합체는, 하나 이상의 셀룰로스성 중합체를 포함한다. 예시적인 셀룰로스성 중합체는, 에스테르- 및/또는 에테르-연결된, 에틸벤조산 셀룰로스, 에티옥시벤조산 치환체를 갖는 셀룰로스성 중합체, 셀룰로스 프탈레이트; 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스성 아세테이트 석시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 테레프탈레이트 및 셀룰로스 아세테이트 이소프탈레이트 중 하나 이상을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 양태에서, 셀룰로스성 중합체는 생리적으로 관련된 pH에서 적어도 부분적으로 이온화 가능하며, 에테르-연결되거나 에스테르-연결될 수 있는 적어도 하나의 이온화 가능한 치환체를 포함한다.
일부 양태에서, 단계 ii)의 코팅에서 사용되는 중합체는 코포비돈이다.
본원 명세서에 제공된 화합물, 조성물, 및 방법에 적합한 중합체들이 블렌딩되고, 이러한 중합체들의 블렌드도 본 발명에서 유용할 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 중합체라는 용어는, 단일 화학종의 중합체 이외에 중합체들의 블렌드를 포함하는 것으로 의도된다고 이해된다. 본 발명에서 유용한 추가의 중합체는, 미국 출원 공개 번호 제2015/0190402호(예를 들어, [0014] 내지 [0036] 참조)에 개시된 중합체들 중 하나 이상을 포함하며, 이의 개시내용은 그 전체가 인용에 의해 본원 명세서에 포함된다.
일부 양태에서, 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태는 결정성이다.
일부 양태에서, 치료제는, 화학요법제, 항염증제, 면역억제제, 스테로이드, 항박테리아제, 항기생충제, 항바이러스제, 항미생물제, 및 항진균제로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 치료제는 화학요법제이다. 일부 양태에서, 치료제는 항염증제이다. 일부 양태에서, 치료제는 면역억제제이다. 일부 양태에서, 치료제는 스테로이드이다. 일부 양태에서, 치료제는 항박테리아제이다. 일부 양태에서, 치료제는 항기생충제이다. 일부 양태에서, 치료제는 항바이러스제이다. 일부 양태에서, 치료제는 항미생물제이다. 일부 양태에서, 치료제는 항진균제이다.
본원 명세서에 제공된 방법에서 사용될 수 있는 예시적인 치료제는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 라록시펜, 세포정지제, 프로테오솜 억제제, 시스플라틴, 독소루비신, 탁솔, 에토포시드, 이리노테칸, 토포테칸, 파클리탁셀, 도세탁셀, 에포틸론, 타목시펜, 5-플루오로우라실, 테모졸로미드, 티피파닙, 제피티닙, 에를로티닙 하이드로클로라이드, EGFR에 대한 항체, 이마티닙 메실레이트, 젬시타빈, 우라실 머스타드, 클로르메틴, 이포스파미드, 멜팔란, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌티오포스포라민, 부설판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진, 플록수리딘, 시타라빈, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 옥살리플라틴, 폴린산, 펜토스타틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미트라마이신, 데옥시코포르마이신, 미토마이신-C,L-아스파라기나제, 테니포시드, 17α-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스토락톤, 메게스트롤 아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 하이드록시프로게스테론, 아미노글루테티미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 류프롤리드, 플루타미드, 토레미펜, 고세렐린, 카보플라틴, 하이드록시우레아, 암사크린, 프로카바진, 미토탄, 미토크산트론, 레바미솔, 비노렐빈, 아나스트라졸, 레트로졸, 카페시타빈, 렐록사핀, 헥사메틸멜라민, 베바시주맙, 벡사르, 벨카드, 제발린, 트리세녹스, 젤로다, 포르피머, 에르비툭스, 티오테파, 알트레타민, 트라스투주맙, 풀베스트란트, 엑세메스탄, 리툭시맙, 알렘투주맙, 클로파라빈, 클라드리빈, 아피디콜린, 수니티닙, 다사티닙, 테자시타빈, 트리아핀, 디독스, 트리미독스, 아미독스, 벤다무스틴, 오파투무맙, 이델라리십, 코르티코스테로이드, 예를 들어 코르티손, 덱사메타손, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 또는 프레드니손, 항-히스타민, 예를 들어 세티리진, 펙소페나딘, 하이드록시진, 로라타딘, 에페드린, 또는 테오필린, 아자티오프린, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 사이클로스포린, 다클리주맙, 인플릭시맙, 메토트렉세이트, 타크롤리무스, 아미노글리코시드, 예를 들어 겐타미신, 네오마이신, 또는 스트렙토마이신, 페니실린, 예를 들어 아목시실린 또는 암피실린, 매크롤리드, 예를 들어 에리트로마이신, 폴리엔 제제, 예를 들어 암포테리신 B 또는 칸디시딘, 이미다졸 제제, 예를 들어 비포나졸, 클로트리마졸, 또는 에코나졸, 트리아졸 제제, 예를 들어 알바코나졸, 에피나코나졸, 또는 플루코나졸, 티아졸 제제, 예를 들어, 아바푼긴, 알릴아민 제제, 예를 들어 아모롤핀, 부테나핀, 또는 나프티핀, 에키노칸딘, 예를 들어 아니둘라푼긴 또는 카스포푼긴, 아스피린, 콜린 살리실레이트, 셀레콕십, 디클로페낙 칼륨, 디클로페낙 나트륨, 미소프로스톨을 갖는 디클로페낙 나트륨, 디플루니살, 에토돌락, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 메클로페나메이트 나트륨, 메페남산, 나부메톤, 나프록센, 나프록센 나트륨, 옥사프로진, 피록시칸, 로페콕십, 살살레이트, 나트륨 살리실레이트, 술린닥, 톨메틴 나트륨, 및 발데콕십.
일부 양태에서, 치료제는, 라록시펜, 다사티닙, 아비라테론, 수니티닙, 악시티닙, 반데타닙, 또는 카보잔티닙, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 치료제는 라록시펜, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부 양태에서, 치료제는 라록시펜 하이드로클로라이드이다.
나노입자 화합물 및 약제학적 조성물
본 발명은, 본원 명세서에 제공된 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태인 화합물을 추가로 제공하며, 상기 나노입자 형태는 본원 명세서에 제공된 공정들 중 하나 이상에 따라 제조된다. 일부 양태에서, 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태는, 결정성, 비결정성, 또는 이들의 조합이다.
본원 명세서에서 사용되는 용어 "화합물"은, 제시된 화학종의 모든 입체이성체, 기하이성체, 토토머 및 동위원소를 포함하는 것을 의미한다. 하나의 특정 토토머 형태로서 명칭 또는 구조에 의해 식별되는 본원의 화합물은, 달리 명시되지 않는 한 다른 토토머 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
모든 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은, 다른 물질, 예를 들어, 물 및 용매(예를 들어, 수화물 및 용매화물)와 함께 발견되거나, 단리될 수 있다.
일부 양태에서, 화합물의 제조는, 예를 들면, 원하는 반응의 촉매화 또는 산 부가 염과 같은 염 형태의 형성에 영향을 주기 위한, 산 또는 염기의 첨가를 포함할 수 있다.
예시적인 산은 무기 또는 유기 산일 수 있으며, 강산 및 약산을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 몇몇 예시적인 산은, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, p-톨루엔설폰산, 4-니트로벤조산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 트리플루오로아세트산, 및 질산을 포함한다. 몇몇 약산은, 아세트산, 프로피온산, 부탄산, 벤조산, 타르타르산, 펜탄산, 헥산산, 헵탄산, 옥탄산, 노난산, 및 데칸산을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
예시적인 염기는, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 및 중탄산나트륨을 포함한다. 몇몇 예시적인 강염기는, 수산화물, 알콕사이드, 금속 아미드, 금속 수화물, 및 금속 디알킬아미드 및 아릴아민을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며, 여기서, 알콕사이드는 메틸, 에틸 및 t-부틸 옥사이드의 리튬, 나트륨 및 칼륨 염을 포함하고; 금속 아미드는 나트륨 아미드, 칼륨 아미드 및 리튬 아미드를 포함하고; 금속 수화물은 수소화나트륨, 수소화칼륨 및 수소화리튬을 포함하고; 금속 디알킬아미드는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 3급-부틸, 트리메틸실릴 및 사이클로헥실 치환된 아미드의 리튬, 나트륨, 및 칼륨 염을 포함한다.
일부 양태에서, 본원 명세서에 제공된 화합물, 또는 이의 염은 실질적으로 단리된다. "실질적으로 단리된"이란, 화합물이 형성되거나 검출되는 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리됨을 의미한다. 부분적인 분리는, 예를 들면, 본원 명세서에 제공된 화합물이 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적인 분리는, 적어도 약 50중량%, 적어도 약 60중량%, 적어도 약 70중량%, 적어도 약 80중량%, 적어도 약 90중량%, 적어도 약 95중량%, 적어도 약 97중량%, 또는 적어도 약 99중량%의 본원 명세서에 제공된 화합물, 또는 이의 염을 함유하는 조성물을 포함할 수 있다. 화합물 및 이의 염을 단리하는 방법은 당업계에서 일상적이다.
일부 양태에서, 화합물은 화학요법제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태이다. 일부 양태에서, 화합물은 항염증제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태이다. 일부 양태에서, 화합물은 면역억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태이다. 일부 양태에서, 화합물은 스테로이드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태이다. 일부 양태에서, 화합물은 항박테리아제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태이다. 일부 양태에서, 화합물은 항기생충제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태이다. 일부 양태에서, 화합물은 항바이러스제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태이다. 일부 양태에서, 화합물은 항미생물제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태이다. 일부 양태에서, 화합물은 항진균제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태이다.
일부 양태에서, 화합물은, 라록시펜, 다사티닙, 아비라테론, 수니티닙, 악시티닙, 반데타닙, 또는 카보잔티닙으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태이다.
일부 양태에서, 화합물은 라록시펜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태이다. 일부 양태에서, 화합물은 라록시펜 하이드로클로라이드의 나노입자 형태이다. 일부 양태에서, 화합물은 아비라테론의 나노입자 형태이다. 일부 양태에서, 화합물은 아비라테론 아세테이트의 나노입자 형태이다.
일부 양태에서, 화합물은 결정성인 라록시펜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태이다. 일부 양태에서, 화합물은 결정성인 라록시펜 하이드로클로라이드의 나노입자 형태이다.
일부 양태에서, 화합물은 비결정성인 라록시펜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태이다. 일부 양태에서, 화합물은 비결정성인 라록시펜 하이드로클로라이드의 나노입자 형태이다.
일부 양태에서, 화합물은 결정성, 비결정성, 또는 이들의 조합인 라록시펜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태이다. 일부 양태에서, 화합물은 결정성, 비결정성, 또는 이들의 조합인 라록시펜 하이드로클로라이드의 나노입자 형태이다.
일부 양태에서, 라록시펜 하이드로클로라이드의 나노입자 형태는 약 267℃에 흡열 피크를 갖는 DSC 써모그램을 특징으로 한다. 일부 양태에서, 라록시펜 하이드로클로라이드의 나노입자 형태는 실질적으로 도 2에 도시한 DSC 써모그램을 갖는다.
일부 양태에서, 라록시펜 하이드로클로라이드의 나노입자 형태는, 2-세타 항목으로, 약 12.5°, 약 16.2°, 약 19.5°, 약 19.6°, 약 19.0°, 약 20.8°, 약 21.0°, 약 23.0°, 약 25.5°, 및 약 27.5°로부터 선택되는 적어도 7개의 XRD 피크를 갖는다.
일부 양태에서, 라록시펜 하이드로클로라이드의 나노입자 형태는, 2-세타 항목으로, 약 12.5°, 약 16.2°, 약 19.5°, 약 19.6°, 약 19.0°, 약 20.8°, 약 21.0°, 약 23.0°, 약 25.5°, 및 약 27.5°로부터 선택되는 적어도 6개의 XRD 피크를 갖는다.
일부 양태에서, 라록시펜 하이드로클로라이드의 나노입자 형태는, 2-세타 항목으로, 약 12.5°, 약 16.2°, 약 19.5°, 약 19.6°, 약 19.0°, 약 20.8°, 약 21.0°, 약 23.0°, 약 25.5°, 및 약 27.5°로부터 선택되는 적어도 5개의 XRD 피크를 갖는다.
일부 양태에서, 라록시펜 하이드로클로라이드의 나노입자 형태는, 2-세타 항목으로, 약 12.5°, 약 16.2°, 약 19.5°, 약 19.6°, 약 19.0°, 약 20.8°, 약 21.0°, 약 23.0°, 약 25.5°, 및 약 27.5°로부터 선택되는 적어도 4개의 XRD 피크를 갖는다.
일부 양태에서, 라록시펜 하이드로클로라이드의 나노입자 형태는, 2-세타 항목으로, 약 12.5°, 약 16.2°, 약 19.5°, 약 19.6°, 약 19.0°, 약 20.8°, 약 21.0°, 약 23.0°, 약 25.5°, 및 약 27.5°로부터 선택되는 적어도 3개의 XRD 피크를 갖는다.
일부 양태에서, 라록시펜 하이드로클로라이드의 나노입자 형태는, 2-세타 항목으로, 약 12.5°, 약 16.2°, 약 19.5°, 약 19.6°, 약 19.0°, 약 20.8°, 약 21.0°, 약 23.0°, 약 25.5°, 및 약 27.5°로부터 선택되는 적어도 2개의 XRD 피크를 갖는다.
일부 양태에서, 라록시펜 하이드로클로라이드의 나노입자 형태는, 2-세타 항목으로, 약 12.5°, 약 16.2°, 약 19.5°, 약 19.6°, 약 19.0°, 약 20.8°, 약 21.0°, 약 23.0°, 약 25.5°, 및 약 27.5°로부터 선택되는 적어도 1개의 XRD 피크를 갖는다.
일부 양태에서, 라록시펜 하이드로클로라이드의 나노입자 형태는 실질적으로 도 5에 도시한 XRD 프로파일을 갖는다.
일부 양태에서, 라록시펜 하이드로클로라이드의 나노입자 형태는 실질적으로 도 3에 도시한 FTIR 프로파일을 갖는다.
일부 양태에서, 화합물은, 디클로페낙(즉, 2-(2,6-디클로르아닐리노)페닐아세트산; 디클로페낙 산) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태이다.
일부 양태에서, 화합물은, 결정성인 디클로페낙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태이다.
일부 양태에서, 화합물은, 비결정성인 디클로페낙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태이다.
일부 양태에서, 화합물은, 결정성, 비결정성, 또는 이들의 조합인 디클로페낙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태이다.
일부 양태에서, 디클로페낙의 나노입자 형태는 실질적으로 도 17에 도시한 DSC 써모그램을 갖는다.
일부 양태에서, 디클로페낙의 나노입자 형태는, 2-세타 항목으로, 약 12.4°, 약 16.3°, 약 19.1°, 약 19.4°, 약 19.5°, 약 19.9°, 약 21.1°, 약 25.5°, 약 26.2°, 약 27.4°, 약 28.2°, 및 약 28.5°로부터 선택되는 적어도 7개의 XRD 피크를 갖는다.
일부 양태에서, 디클로페낙의 나노입자 형태는, 2-세타 항목으로, 약 12.4°, 약 16.3°, 약 19.1°, 약 19.4°, 약 19.5°, 약 19.9°, 약 21.1°, 약 25.5°, 약 26.2°, 약 27.4°, 약 28.2°, 및 약 28.5°로부터 선택되는 적어도 6개의 XRD 피크를 갖는다.
일부 양태에서, 디클로페낙의 나노입자 형태는, 2-세타 항목으로, 약 12.4°, 약 16.3°, 약 19.1°, 약 19.4°, 약 19.5°, 약 19.9°, 약 21.1°, 약 25.5°, 약 26.2°, 약 27.4°, 약 28.2°, 및 약 28.5°로부터 선택되는 적어도 5개의 XRD 피크를 갖는다.
일부 양태에서, 디클로페낙의 나노입자 형태는, 2-세타 항목으로, 약 12.4°, 약 16.3°, 약 19.1°, 약 19.4°, 약 19.5°, 약 19.9°, 약 21.1°, 약 25.5°, 약 26.2°, 약 27.4°, 약 28.2°, 및 약 28.5°로부터 선택되는 적어도 4개의 XRD 피크를 갖는다.
일부 양태에서, 디클로페낙의 나노입자 형태는, 2-세타 항목으로, 약 12.4°, 약 16.3°, 약 19.1°, 약 19.4°, 약 19.5°, 약 19.9°, 약 21.1°, 약 25.5°, 약 26.2°, 약 27.4°, 약 28.2°, 및 약 28.5°로부터 선택되는 적어도 3개의 XRD 피크를 갖는다.
일부 양태에서, 디클로페낙의 나노입자 형태는, 2-세타 항목으로, 약 12.4°, 약 16.3°, 약 19.1°, 약 19.4°, 약 19.5°, 약 19.9°, 약 21.1°, 약 25.5°, 약 26.2°, 약 27.4°, 약 28.2°, 및 약 28.5°로부터 선택되는 적어도 2개의 XRD 피크를 갖는다.
일부 양태에서, 디클로페낙의 나노입자 형태는, 2-세타 항목으로, 약 12.4°, 약 16.3°, 약 19.1°, 약 19.4°, 약 19.5°, 약 19.9°, 약 21.1°, 약 25.5°, 약 26.2°, 약 27.4°, 약 28.2°, 및 약 28.5°로부터 선택되는 적어도 1개의 XRD 피크를 갖는다.
일부 양태에서, 디클로페낙의 나노입자 형태는 실질적으로 도 18에 도시한 XRD 프로파일을 갖는다.
일부 양태에서, 디클로페낙의 나노입자 형태는 실질적으로 도 16에 도시한 FTIR 프로파일을 갖는다.
일부 양태에서, 화합물은 아비라테론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태이다. 일부 양태에서, 화합물은 아비라테론 아세테이트의 나노입자 형태이다.
일부 양태에서, 화합물은, 결정성인 아비라테론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태이다. 일부 양태에서, 화합물은, 결정성인 아비라테론 아세테이트의 나노입자 형태이다.
일부 양태에서, 화합물은, 비결정성인 아비라테론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태이다. 일부 양태에서, 화합물은, 비결정성인 아비라테론 아세테이트의 나노입자 형태이다.
일부 양태에서, 화합물은, 결정성, 비결정성, 또는 이들의 조합인 아비라테론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태이다. 일부 양태에서, 화합물은, 결정성, 비결정성, 또는 이들의 조합인 아비라테론 아세테이트의 나노입자 형태이다.
일부 양태에서, 아비라테론 아세테이트의 나노입자 형태는 실질적으로 도 21에 도시한 DSC 써모그램을 갖는다.
일부 양태에서, 아비라테론 아세테이트의 나노입자 형태는, 2-세타 항목으로, 약 12°, 약 16°, 약 20°, 약 21°, 약 24°, 및 약 27°로부터 선택되는 적어도 7개의 XRD 피크를 갖는다.
일부 양태에서, 아비라테론 아세테이트의 나노입자 형태는, 2-세타 항목으로, 약 12°, 약 16°, 약 20°, 약 21°, 약 24°, 및 약 27°로부터 선택되는 적어도 6개의 XRD 피크를 갖는다.
일부 양태에서, 아비라테론 아세테이트의 나노입자 형태는, 2-세타 항목으로, 약 12°, 약 16°, 약 20°, 약 21°, 약 24°, 및 약 27°로부터 선택되는 적어도 5개의 XRD 피크를 갖는다.
일부 양태에서, 아비라테론 아세테이트의 나노입자 형태는, 2-세타 항목으로, 약 12°, 약 16°, 약 20°, 약 21°, 약 24°, 및 약 27°로부터 선택되는 적어도 4개의 XRD 피크를 갖는다.
일부 양태에서, 아비라테론 아세테이트의 나노입자 형태는, 2-세타 항목으로, 약 12°, 약 16°, 약 20°, 약 21°, 약 24°, 및 약 27°로부터 선택되는 적어도 3개의 XRD 피크를 갖는다.
일부 양태에서, 아비라테론 아세테이트의 나노입자 형태는, 2-세타 항목으로, 약 12°, 약 16°, 약 20°, 약 21°, 약 24°, 및 약 27°로부터 선택되는 적어도 2개의 XRD 피크를 갖는다.
일부 양태에서, 아비라테론 아세테이트의 나노입자 형태는, 2-세타 항목으로, 약 12°, 약 16°, 약 20°, 약 21°, 약 24°, 및 약 27°로부터 선택되는 적어도 1개의 XRD 피크를 갖는다.
일부 양태에서, 아비라테론 아세테이트의 나노입자 형태는 실질적으로 도 23에 도시한 XRD 프로파일을 갖는다.
일부 양태에서, 아비라테론 아세테이트의 나노입자 형태는 실질적으로 도 22에 도시한 FTIR 프로파일을 갖는다.
본 발명은 또한 본원 명세서에 기술된 나노입자 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본원 명세서에서 사용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용되는 염"은 기존의 산 또는 염기 모이어티(moiety)를 이의 염 형태로 전환시킴으로써 모 화합물이 개질되는 개시된 화합물의 유도체를 가리킨다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는, 염기성 잔기의 무기 또는 유기 산 염, 예를 들어 아민; 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염, 예를 들어 카복실산 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들면, 비독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 비독성 염을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은, 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 통상의 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 중에서 또는 유기 용매 중에서 또는 두 가지의 혼합물 중에서 화학양론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 알콜(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올, 또는 부탄올) 또는 아세토니트릴(ACN)과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌[참조; Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 및 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)]에서 찾아볼 수 있고, 이들 각각은 전문이 인용에 의해 본원 명세서에 포함된다.
의약품으로서 사용되는 경우, 본원 명세서에 제공된 나노입자 화합물, 및 이의 염은 약제학적 조성물 형태로 투여될 수 있으며; 따라서, 본원 명세서에 기술된 방법은 본원 명세서에 제공된 약제학적 조성물을 투여함을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명은, 본원 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물은 약제학적 조성물의 나노입자 형태이다(즉, 약제학적 조성물의 하나 이상의 성분이 나노입자 성분이다). 일부 양태에서, 약제학적 조성물의 나노입자 형태는, 본원 명세서에 제공된 공정들 중 하나 이상에 따라 제조된다.
나노입자 화합물 및 조성물은, 약제학 분야에 널리 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 국소 또는 전신 치료가 바람직한지의 여부 및 치료될 영역에 따라 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여는, 국소(경피, 표피, 안과, 및 비강내, 질 및 직장을 포함하는 점막에 대한 전달을 포함함), 폐(예를 들어, 분무기에 의한 것을 포함하여, 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 통기; 기관내 또는 비강내), 경구, 또는 비경구일 수 있다. 예시적인 투여 기술은, 경구, 폐, 직장, 결장, 비경구, 수조내, 질내, 복강내, 눈, 귀, 국소, 협측, 코 및 국소 투여를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 양태에서, 본원 명세서에 제공된 나노입자 화합물 및 조성물은, 액상 분산액, 겔, 에어로졸, 연고, 크림, 동결건조된 제형, 정제, 캡슐제로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 투여 형태; 제어 방출 제형, 급속 용융 제형, 지연 방출 제형, 연장 방출 제형, 박동성 방출 제형, 혼합 즉시 방출, 및 제어 방출 제형, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 투여 형태로 제형화될 수 있다. 비경구 투여는, 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내 근육내 또는 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예를 들어, 척수강내 또는 심실내 투여를 포함한다. 비경구 투여는, 단일 볼루스 투여 형태일 수 있거나, 예를 들면, 연속 관류 펌프에 의해 이루어질 수 있다. 국소 투여를 위한 약제학적 조성물 및 제형은, 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 드롭, 좌제, 스프레이, 액체 및 분말을 포함할 수 있다. 통상의 약제학적 담체, 수성, 분말 또는 유성 기재, 증점제 등이 필요하거나 바람직할 수 있다.
본 발명은, 활성 성분으로서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체(부형제)와 조합하여 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다. 일부 양태에서, 조성물은 국소 투여에 적합하다. 본 발명의 조성물을 제조하는데 있어서, 활성 성분은 일반적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제에 의해 희석되거나, 예를 들면, 캡슐, 사쉐, 페이퍼 또는 다른 용기의 형태로 이러한 담체 내에 봉입된다. 부형제가 희석제로서 작용하는 경우, 이것은 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있으며, 활성 성분에 대한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용한다. 따라서, 조성물은, 활성 화합물을, 예를 들면, 10중량% 이하로 함유하는, 정제, 환제, 산제, 로젠지제, 사쉐제, 카세제, 엘릭시르제, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, (고체로서 또는 액체 매질 중의) 에어로졸, 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 멸균 주사용 용액, 및 멸균 포장된 분말 형태일 수 있다.
적합한 부형제의 몇가지 예는, 제한 없이, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 검 아카시아, 인산칼슘, 알기네이트, 트래거캔스, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제형은 추가로, 제한 없이, 윤활제, 예를 들면, 활석, 스테아르산마그네슘, 및 광유; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 보존제, 예를 들면, 메틸하이드록시-벤조에이트 및 프로필하이드록시-벤조에이트; 감미제; 방향제, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
활성 나노입자 화합물은 광범위한 투여량 범위에 걸쳐 효과적일 수 있으며, 일반적으로 치료학적 유효량으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여되는 나노입자 화합물의 양 및 투여 스케줄은 일반적으로, 치료하고자 하는 병태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개별 대상체의 연령, 체중 및 반응, 대상체 증상의 중증도 등을 포함하는 관련 상황에 따라, 의사에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다.
조성물은 단위 투여 형태로 제형화될 수 있으며, 각 투여량은 약 5 내지 약 1,000mg(1g), 보다 일반적으로는 약 100 내지 약 500mg의 활성 성분을 함유한다. 용어 "단위 투여 형태"는, 인간 대상체 및 다른 포유동물에 대한 단일 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 가리키며, 각 단위는 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 사전 결정된 양의 활성 물질을 적합한 약제학적 부형제와 회합하여 함유한다.
일부 양태에서, 본 발명의 조성물은, 예를 들면, 약 5 내지 약 50mg의 활성 성분을 함유할 수 있다. 당업계의 숙련가는, 이것이 약 5 내지 약 10mg, 약 10 내지 약 15mg, 약 15 내지 약 20mg, 약 20 내지 약 25mg, 약 25 내지 약 30mg, 약 30 내지 약 35mg, 약 35 내지 약 40mg, 약 40 내지 약 45mg, 또는 약 45 내지 약 50mg의 활성 성분을 함유하는 조성물을 구현한다는 것을 인지할 것이다.
일부 양태에서, 본 발명의 조성물은, 예를 들면, 약 0.1 내지 약 500mg의 활성 성분을 함유할 수 있다. 당업계의 숙련가는, 이것이 약 0.1 내지 약 100mg, 약 0.5 내지 약 100mg, 약 1 내지 약 100mg, 약 10 내지 약 100mg, 약 25 내지 약 100mg, 약 50 내지 약 100mg, 약 100 내지 약 150mg, 약 150 내지 약 200mg, 약 200 내지 약 250mg, 약 250 내지 약 300mg, 약 350 내지 약 400mg, 또는 약 450 내지 약 500mg의 활성 성분을 함유하는 조성물을 구현한다는 것을 인지할 것이다.
일부 양태에서, 본 발명의 조성물은, 예를 들면, 약 500 내지 약 1,000mg의 활성 성분을 함유할 수 있다. 당업계의 숙련가는, 이것이 약 500 내지 약 550mg, 약 550 내지 약 600mg, 약 600 내지 약 650mg, 약 650 내지 약 700mg, 약 700 내지 약 750mg, 약 750 내지 약 800mg, 약 800 내지 약 850mg, 약 850 내지 약 900mg, 약 900 내지 약 950mg, 또는 약 950 내지 약 1,000mg의 활성 성분을 함유하는 조성물을 구현한다는 것을 인지할 것이다.
본원 명세서에 기술된 나노입자 화합물의 유사한 투여량이 본 발명의 방법 및 용도에서 사용될 수 있다.
활성 화합물(예를 들어, 본원 명세서에 제공된 나노입자 화합물)은 광범위한 투여량 범위에 걸쳐 효과적일 수 있으며 일반적으로 약제학적 유효량으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 일반적으로, 치료하고자 하는 병태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개별 대상체의 연령, 체중 및 반응, 대상체 증상의 중증도 등을 포함하는 관련 상황에 따라 의사에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다.
정제와 같은 고형 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분(예를 들어, 본원 명세서에 제공된 나노입자 화합물)을 약제학적 부형제와 혼합하여, 본 발명의 화합물의 균질 혼합물을 함유하는 고형 제형 조성물을 형성한다. 이러한 제형 조성물을 균질한 것으로 언급할 때, 조성물이 정제, 환제 및 캡슐제와 같은 동등하게 유효한 단위 투여 형태로 쉽게 나뉠 수 있도록 활성 성분은 일반적으로 조성물 전반에 걸쳐 균일하게 분산되어, 이후, 이러한 고형 제형은, 예를 들면, 약 0.1 내지 약 1,000mg의 본 발명의 활성 성분을 함유하는 상기 기술된 유형의 단위 투여 형태로 나뉜다.
본 발명의 정제 또는 환제는 코팅되거나, 그렇지 않은 경우 배합되어, 연장된 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공할 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 환제는 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 외부 투여 성분은 내부 투여 성분 위의 외피(envelope) 형태이다. 두 성분은, 위에서의 붕해를 견디고 내부 성분이 십이지장 내로 그대로 통과하거나 방출이 지연되게 하는 역할을 하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장용 층 또는 코팅에 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 다수의 중합체 산 및 중합체 산과 쉘락, 세틸 알콜, 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 조성물이 경구 투여 또는 주사에 의한 투여를 위해 혼입될 수 있는 액체 형태는, 수용액, 적합하게 향미가 나는 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 면실유, 호마유, 코코넛유, 또는 땅콩유와 같은 식용유를 갖는 향미가 나는 에멀젼, 및 엘릭서제 및 유사한 약제학적 비히클을 포함한다.
흡입 또는 통기를 위한 조성물은, 약제학적으로 허용되는 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액상 또는 고형 조성물은 위에 기술된 바와 같은 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 일부 양태에서, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 조성물은 불활성 가스의 사용에 의해 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접 호흡될 수 있거나, 분무 장치는 안면 마스크, 텐트, 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액, 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제형을 전달하는 장치로부터 경구 또는 비강 투여될 수 있다.
국소 제형은 하나 이상의 통상의 담체를 함유할 수 있다. 일부 양태에서, 연고는 물, 및 예를 들면, 액상 파라핀, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 프로필렌 글리콜, 백색 바셀린 등으로부터 선택되는 하나 이상의 소수성 담체를 함유할 수 있다. 크림의 담체 조성물은, 글리세롤 및 하나 이상의 다른 성분, 예를 들어, 글리세린모노스테아레이트, PEG-글리세린모노스테아레이트 및 세틸스테아릴 알콜과 조합된 물에 기초할 수 있다. 겔은, 이소프로필 알콜 및 물을, 예를 들면, 글리세롤, 하이드록시에틸 셀룰로스 등과 같은 다른 성분과 함께 적절하게 조합하여 사용하여 제형화될 수 있다. 일부 양태에서, 국소 제형은 적어도 약 0.1, 적어도 약 0.25, 적어도 약 0.5, 적어도 약 1, 적어도 약 2, 또는 적어도 약 5wt%의 본 발명의 화합물을 함유한다. 국소 제형은, 선택 징후, 예를 들어, 건선 또는 다른 피부 병태를 치료하기 위한 지침서와 임의로 관련된, 예를 들어, 100g의 튜브에 적절하게 포장될 수 있다.
환자에게 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은, 투여되는 것, 예방 또는 치료와 같은 투여의 목적, 환자의 상태, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이다. 치료 용도에서, 조성물은, 질환의 증상 및 이의 합병증을 치유하거나 적어도 부분적으로 정지시키기에 충분한 양으로, 질환을 이미 앓고 있는 환자에게 투여될 수 있다. 유효량은 치료되는 질환 상태 뿐만 아니라 질환의 중증도, 환자의 연령, 체중 및 일반적인 상태 등과 같은 요인에 따라 주치의의 판단에 의해 좌우될 것이다.
환자에게 투여되는 조성물은 상기 기술된 약제학적 조성물의 형태일 수 있다. 이들 조성물은 통상적인 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있거나, 멸균 여과될 수 있다. 수용액은 그대로 또는 동결건조된 상태로 사용하기 위해 포장될 수 있으며, 동결건조된 제제는 투여 전에 멸균 수성 담체와 배합된다. 화합물 제제의 pH는 일반적으로 3 내지 11, 보다 바람직하게는 5 내지 9, 가장 바람직하게는 7 내지 8일 것이다. 특정한 상기 부형제, 담체 또는 안정화제의 사용은 약제학적 염의 형성을 초래할 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 화합물의 치료 용량은, 예를 들면, 치료가 이루어지는 특정 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 약제학적 조성물 중의 본 발명의 화합물의 비율 또는 농도는, 투여량, 화학적 특성(예를 들어, 소수성), 및 투여 경로를 포함하는 다수의 요인에 따라 달라질 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 비경구 투여를 위해 약 0.1 내지 약 10% w/v의 화합물을 함유하는 생리학적 완충 수용액으로 제공될 수 있다. 일부 일반적인 용량 범위는, 1일당 약 1μg/체중 kg 내지 약 1g/체중 kg이다. 일부 양태에서, 용량 범위는 1일당 약 0.01mg/체중 kg 내지 약 100mg/체중 kg이다. 투여량은 질환 또는 장애의 유형 및 진행 정도, 특정 환자의 전반적인 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적 생물학적 효능, 부형제의 제형, 및 이의 투여 경로와 같은 변수에 따를 가능성이 있다. 유효량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유도된 용량-반응 곡선으로부터 추정될 수 있다.
사용 방법 및 병용 요법
본 발명은 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환을 치료하는 방법을 추가로 제공한다. 본원 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체"는 포유동물, 예를 들면, 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 영장류, 및 인간을 포함하는 임의의 동물을 가리킨다. 일부 양태에서, 대상체는 인간이다. 일부 양태에서, 상기 방법은, 치료학적 유효량의 본원 명세서에 제공되는 나노입자 화합물 또는 약제학적 조성물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함한다. 일부 양태에서, 나노입자 화합물, 이의 염, 또는 약제학적 조성물은 본원 명세서에 제공된 공정들 중 하나 이상에 따라 제조된다.
일부 양태에서, 질환은, 암, 자가면역 질환, 심혈관 질환, 중추 신경계 질환(예를 들어, 신경퇴행성 질환) 및 염증성 질환으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
암의 예는, 폐암, 흑색종, 췌장암, 유방암, 전립선암, 간암, 결장암, 자궁내막암, 방광암, 피부암, 자궁암, 신장암, 위암, 육종, 신경교종, 교모세포종 또는 혈액암(예를 들어, 백혈병 또는 림프종)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 양태에서, 질환은 유방암이다.
중추 신경계 질환의 예는, 우울증, 조현병, 양극성 장애, 파킨슨병, 알츠하이머병 및 헌팅턴병을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 양태에서, 중추 신경계의 질환은, 조현병, 양극성 장애, 알츠하이머병 및 헌팅턴병으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
염증성 및/또는 자가면역 질환의 예는, 원형 탈모증, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 피부근염, 당뇨병(1형), 소아 특발성 관절염, 사구체신염, 그레이브스병, 길랭-바레 증후군, 특발성 혈소판감소성 자반증, 중증 근무력증, 심근염, 수포창/유천포창, 악성 빈혈, 결절성 다발성 동맥염, 다발성 근염, 원발성 담즙성 간경변, 건선, 류마티스 관절염, 경피증/전신 경화증, 쇼그렌 증후군, 전신 홍반성 루푸스, 갑상선염, 포도막염, 백반증, 및 다발혈관염을 동반한 육아종증(베게너 육아종증)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
심혈관 질환의 예는, 관상 동맥 질환, 고혈압, 심정지, 울혈성 심부전, 부정맥, 말초 동맥 질환, 심근병증(예를 들어, 확장성 심근병증), 심실 세동, 빈맥, 심근 경색, QT 연장 증후군, 브루가다 증후군, 진행성 심장 전도 질환, 동부전 증후군, 심방 세동, 고혈압, 심근염 및 심부전을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
어구 "약제학적으로 허용되는 양" 또는 "치료학적 유효량"은, 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합당한 이익/위험 비를 갖는 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 가리키기 위해 본원 명세서에서 사용된다. 예를 들면, "약제학적으로 허용되는 양" 또는 "치료학적 유효량"은, 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 조직, 시스템, 동물, 개인 또는 인간에서 추구하는 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는 활성 화합물 또는 약제의 양을 가리킨다.
본원 명세서에서 사용되는 용어 "치료하는" 또는 "치료"는, (1) 질환을 억제함; 예를 들면, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 개인에서 상기 질환, 병태 또는 장애를 억제함(즉, 병리 및/또는 증상의 추가 발달을 정지시킴); 및 (2) 질환을 향상함; 예를 들면, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 개인에서 상기 질환, 병태 또는 장애를 향상함(즉, 병리 및/또는 증상을 역전시킴), 예를 들면, 질환의 중증도를 감소시킴 또는 질환의 하나 이상의 증상을 완화시킴 중 하나 이상을 가리킨다.
실시예
본 발명은 특정 실시예들에 의해 보다 상세하게 설명될 것이다. 하기 실시예들은 예시의 목적으로 제공되며, 본 발명을 어떠한 방식으로도 제한하려는 것은 아니다. 당업계의 숙련가들은 본질적으로 동일한 결과를 생성하도록 변경되거나 수정될 수 있는 다양한 비-임계 파라미터를 쉽게 인식할 것이다.
실시예 1. 나노제형 밀링 공정
고형 제형 블렌드의 밀링을 어트리터 또는 볼 밀을 사용하여 수행하였다. 밀링 챔버 내에 강 볼을 함유한 밀에 제형을 충전하였다. 밀링을 대략 25-35 min 동안 수행한 다음 라록시펜의 입자 크기 분석을 수행하였다. 이 순서를 활성 약제학적 성분(예를 들어, 라록시펜)의 중간 입자 크기가 대략 1OOnm일 때까지 반복하였다. 인-프로세스(in-process) 샘플을 크기 축소 공정 전반에 걸친 입자 크기 및 크기 분포를 측정하기 위해 사용하였다.
실시예 2. 대표적인 나노제형
하기 표 1에 나타낸 성분으로 3개의 상이한 나노제형을 제조하였다. 나트륨 라우릴 설페이트의 양을 모든 제형에서 일정하게 유지시켰다. 라록시펜, 락토스 일수화물, 및 코포비돈의 비율은 특정 범위의 입자 크기와 분포를 유지하기 위해 두 가지 수준으로 변경하였다. 중합체(코포비돈)의 수준을 더욱 향상된 용출을 위한 라록시펜 입자의 코팅을 보장하도록 변화시켰다. 4개의 배취를 제조하고 4개의 배취 모두의 입자 크기 분포를 측정하였다. 4개의 배취 모두는 유사한 입자 크기 및 분포를 가졌으며, 이것은 공정 견고성을 입증하였다. 4개의 배취 중에서, 약물 부하량이 가장 높고 락토스 일수화물 함량이 가장 낮은 제형을 하기 실시예 3 내지 8에 기술된 바와 같이 추가 분석 시험에 사용하였다. 추가 시험을 위해 사용된 나노제형의 성분들이 아래 표 1에 나타내어져 있다.
나노제형 성분
성분 % 조성
라록시펜 하이드로클로라이드 15%
코포비돈(콜리돈 VA64) 6%
나트륨 라우릴 설페이트 1%
락토스 일수화물 78%
실시예 3. 입자 크기 분석
나노제형의 입자 크기를 레이저 회절계(모델: S3000)에 의해 측정하였다. 입자 크기 및 분포는 수 분포에 기초하여 수득되었으며, 값은 3회 측정의 평균이었다. 표준 입자 크기 샘플 제조 레시피를 사용하여 입자 크기 분석을 수행하였다.
도 1은, 시판 라록시펜 제형(즉, 밀링되지 않은 제형)의 입자 크기 및 본 발명의 대표적인 라록시펜 나노제형(즉, 밀링된 제형)의 입자 크기 및 분포를 도시한다. 도 1은 밀링 전 및 후의 약물의 입자 크기 d50도 도시하며, 여기서 라록시펜 및 부형제의 비율은 두 제형 모두에 대해 동일하였다. 나노제형의 입자 크기 d50은 밀링되지 않은 제형의 d50보다 약 280배 더 작았다. 밀링되지 않은 제형의 d50은 약 35마이크론이었다.
실시예 4. 융점 및 결정화
밀링된 나노제형 및 밀링되지 않은 제형의 열 곡선을 시차 주사 열량계에 의해 기록하였다. 각 샘플(~5mg)을, 빈 알루미늄 팬을 기준으로 사용하여 25 내지 400℃의 범위에 걸쳐 5℃/분의 가열 속도로 알루미늄 팬에서 스캐닝하였다. 샘플을 질소 대기하에서 가열하였다.
고체 상태의 밀링된 나노제형 및 밀링되지 않은 제형에 대해 도 2에 도시한 바와 같이 시차 주사 열량측정(DSC) 연구를 수행하였다. 부형제 및 라록시펜에 대한 흡열 피크는 두 제형 모두에 대해 단일 피크를 나타내었다. 부형제 및 라록시펜에 대한 첨예한 피크는, 라록시펜 및 부형제가 밀링 전 및 후에 결정 상태에 있음을 확인시켜 주었다. 밀링 전 및 후의 라록시펜의 용융 피크는 거의 동일한 온도에 있었으며, 이것은 라록시펜의 결정 형태가 나노제형화 공정 전반에 걸쳐 변하지 않았음을 확인시켜 준다.
실시예 5. 푸리에 변환 적외선 분광법
치료제의 구조가 밀링 동안 변하지 않았음을 확인하기 위해, 라록시펜의 동일성(identity)을 밀링되지 않은 제형 및 밀링된 나노제형에 대해 결정하였다. 밀링된 나노제형 및 밀링되지 않은 제형의 푸리에 변환 적외선 분광법(FTIR) 스펙트럼을 통상의 KBr 펠릿 방법에 의해 수득하였다. 스캐닝 범위는 4,000 내지 550cm-1이었다. 총 16회의 스캔이 수행되었다.
FTIR 연구는, 밀링되지 않은 제형 및 밀링된 나노제형에서 라록시펜의 스펙트럼에 유의적인 변화가 없었음을 보여주었다. 밀링되지 않은 제형 및 밀링된 나노제형으로부터의, 도 3에 도시한 FTIR 피크의 파수 이동의 부재는, 약물과 다른 제형 성분들 사이의 유의적인 상호작용의 부재를 보여주며, 따라서, 이러한 결과는, 밀링 전 및 후의 라록시펜의 형태 변화 또는 라록시펜과 제형의 다른 성분들 사이의 잘 정의된 상호작용의 부재를 보여주었다.
실시예 6. 시험관내 용출
시험관내 용출 시험은, 체온에서 0.1% 트윈(Tween) 80을 포함하는 물 1,000mL로 50rpm에서 미국 약전(USP) 장치 II에 따라 수행하였다. 60mg 라록시펜에 등가인 분말 샘플을 함유하는 각각의 나노제형 및 밀링되지 않은 제형의 3개의 샘플을 시험하였다. 미리 결정된 시간 간격(10, 20, 30, 45분)으로 자동화 샘플링 시스템을 사용하여 용출 매질의 샘플을 제거하였다. 수집된 샘플을 λ최대 = 290nm에서 충분한 희석 후 UV-분광광도계를 사용하여 분석하였다.
밀링된 나노제형 및 밀링되지 않은 제형의 용출 연구의 결과는 표 2 및 도 4에 나타내어져 있다. 45분 후 밀링된 나노제형의 용출은 밀링되지 않은 제형의 용출보다 약 12배 더 높았다. 용출 연구의 결과는 밀링된 나노제형의 용출이 밀링되지 않은 제형보다 실질적으로 높았음을 보여주었다. 결과는 나노제형의 용해도가 밀링되지 않은 제형에 비해 밀링 공정에 의해 실질적으로 향상되었음을 보여준다.
밀링된 나노제형 및 밀링되지 않은 제형의 용출 연구의 결과
샘플 설명 시간 (min) 평균 (% 용출)
밀링된 나노제형 10 94.3±5%
20 102.6±7%
30 101.6±3%
45 100.5±5%
밀링되지 않은 제형 10 0±2%
20 0±3%
30 5±4%
45 8±5%
실시예 7. X선 회절
분말 결정(XRD) 패턴을, Optix 긴 미세-초점 소스를 사용하여 생성된 Cu 방사선의 입사 빔을 사용하여, PANalytical X'Pert PRO MPD 회절계로 수집하였다. 타원 등급의 다층 거울을 사용하여, Cu Kα X선을 표본을 통해 검출기에 집속시켰다. 회절 패턴을 표본 및 데이터 수집기 소프트웨어로부터 240mm에 위치한 스캐닝 위치-민감성 검출기(X'Celerator)를 사용하여 수집하였다.
밀링되지 않은 라록시펜 제형 및 밀링된 나노제형의 결정도를 나타내는 DSC 데이터를 강화하기 위해, XRD 연구를 착수하였다. 밀링되지 않은 라록시펜 제형 및 밀링된 라록시펜 제형의 회절 스펙트럼은, 도 5의 수많은 뚜렷한 피크에 의해 나타내어지는 바와 같이 결정도가 변하지 않았음을 보여주었다. 밀링된 나노제형의 분석시 새로운 피크가 관찰되지 않았으며, 이것은 밀링 공정 동안 약물과 나노제형의 다른 성분들 사이의 상호작용이 부재함을 보여준다. 밀링된 나노제형 및 밀링되지 않은 제형의 라록시펜으로부터의 현저한 피크는, XRD 스펙트럼에서 유사한 위치에 존재하였으며, 이것은 DSC 측정에서 나타낸 데이터를 더욱 뒷받침하였다.
실시예 8. 시험관내 검정
도 6은, 락솔리핀의 밀링된 나노제형(22mg/kg) 또는 라록시펜의 밀링되지 않은 제형을 투여한 래트에 대한 라록시펜 혈장 농도의 비교를 도시한다. 표 3은, 락솔리핀의 밀링된 나노제형 및 라록시펜의 밀링되지 않은 제형에 대해 측정된 대표적인 PK 파라미터의 목록을 보여준다.
PK 파라미터 밀링되지 않음 밀링됨
평균 (n=5) 표준 편차 평균 (n=5) 표준 편차
T최대 (h) 7 1 3 2
C최대 (㎍/ml) 8 4 127 120
C최종 (T최종에서의 농도; ng·mL-1) 7 3 24 12
AUC최종 (곡선하 면적; 0-T최종;
ng·mL-1 h)		 41 18 338 141
실시예 9. 스케일-업 분석
디클로페낙 산을, 실시예 1에 기술된 나노제형 밀링 공정의 상업적 규모 파라미터를 확립하기 위한 모델 화합물로서 사용하였다. 디클로페낙 산은 물에서의 불량한 용해도와 같은 몇 가지 고려사항에 기초하여 선택되었다. 40개 제형의 디클로페낙 산(밀링전)을 제조하고 분석하였다. 각 제형의 조성은, 약물 부하량, 중합체 선택, 및 부하량, 및 계면활성제 선택 및 부하량에 따라 달리하였다. 충전재의 조성 퍼센트를 개별 제형에 대해 조정하였다. 또한, 각각의 개별 제형을 2가지 별개의 밀링 조건에 적용하여, 48개의 별개의 디클로페낙 나노제형을 생성했다. 이들 제형을 11 내지 17℃의 외부 (재킷) 온도를 사용하여 하기 기술된 일반적인 밀링 조건에 따라 나노제형화하였으며, 온도는 외부 냉각기를 사용하여 제어하였다. 나노제형을 제조하기 위한 변수가 아래에 추가로 요약되어 있다:
제형 조성
활성 약물
ㆍ 디클로페낙 산 약물 부하량: 10%, 12%, 또는 15%
부형제 선택
ㆍ 중합체(제형의 10% w/w 및 12% w/w) - 콜리돈 VA64 또는 솔루플러스
ㆍ 계면활성제(0.5% 및 1%) - 나트륨 라우릴 설페이트 또는 폴록사머 188
ㆍ 충전재 - 락토스 일수화물 또는 만니톨
밀링 공정
ㆍ 대형 밀 - 250rpm 및 300rpm의 500g 배취; 300rpm의 1OOOg 배취
ㆍ 밀링 매질: 두 가지 별개의 직경의 스테인레스 강 볼을 1:3 비(큰 직경:작은 직경)로 사용하였다. 20lbs의 밀링 매질을 500g 배취에 사용하고 40lbs의 밀링 매질을 1kg 배취에 사용하였다. 밀링의 전단 및 충격 메커니즘으로 인해, 이러한 비율의 밀링 매질은 100nm 내지 200nm의 d50 크기 범위의 나노제형을 생성하였다.
ㆍ 밀링 시간 간격: 10분, 15분, 20분, 25분, 30분, 및 35분. 대부분의 제형을 35분까지 밀링하고 30분 및 35분의 두 시점에 대해 입자 크기 데이터를 수집하였다.
종합적으로, 상기 실험 체계 및 변수 개요는, 두 가지 별개의 밀링 조건에 대해 40개의 개별 제형을 제조하여, 총 64개의 밀링된 나노제형을 생성하였다. 총 128개의 제품 샘플을 mastersizer 레이저 회절계를 사용하여 제품 크기에 대해 평가하여, 다양한 제형을 사용하여 달성된 입자 크기 및 크기 범위를 조사하였다.
도 7에 도시한 바와 같이, 표적 d50 범위는 제형 중 15%의 약물 부하량(최고), 및 10%의 중합체를 사용하여 35분의 디클로페낙 산 결정의 밀링 후에 달성되었다. 도 8에서, 표적 d50 범위는, 제형 중 10%의 약물 부하량(최고), 및 10%의 중합체를 사용하여 35분의 디클로페낙 산 결정의 밀링 후에 달성되었다. 제형 블렌딩 및 밀링의 독립적인 반복 후, 최종 d50 및 크기-분포에 약간의 변동성이 관찰되었다(도 7 내지 8). 그러나, 표적 범위의 d50은, 상기 기술된 디클로페낙 산 제형 및 가공 파라미터를 사용하여 일관되게 달성되었다.
도 7 내지 8의 대표적인 데이터는 충전재로서 락토스 일수화물을 함유하는 제형으로부터 유도되었다. 그러나, 최종 입자 크기 및 크기 분포에서의 충전재의 효과도 조사되었다. 제형에서의 만니톨의 사용은 락토스 일수화물을 함유하는 제형보다 평균적으로 더 큰 입자 크기를 생성하는 것으로 관찰되었다(도 9). 만니톨의 이러한 효과는 종종, 100 내지 200nm 범위로 표적 입자 크기 d50을 달성하는 것을 방지하는 반면; 충전재로서 락토스 일수화물을 함유하는 제형은 비교적 강력한 작동 조건 세트에 걸쳐 표적 d50을 산출하였다.
다음으로, 밀 속도 및 약물 부하량을 포함하는 다른 파라미터의 효과를 결정하기 위한 일련의 연구를 수행하였다(도 10 내지 11). 종합적으로, 이들 연구는, 모델 화합물 디클로페낙 산을 사용하여 정의된 범위의 작동 조건하에서 표적 d50을 달성하기 위한 개념 증명을 확립하였다. 아래 제공된 디클로페낙 산의 일반적인 입자 크기는, 동일한 파라미터를 사용하는 라록시펜 하이드로클로라이드, 아비라테론 아세테이트, 및 수니티닙 말레이트의 입자 크기와 유사하다.
요약하면, 디클로페낙 산으로부터의 데이터는, 다음 파라미터들이 밀링 후의 약물 입자 크기의 d50에 거의 내지는 전혀 영향을 미치지 않음을 입증하였다:
ㆍ 약물의 출발 입자 크기(예를 들어, 시험된 디클로페낙 산, 아비라테론 아세테이트, 라록시펜 하이드로클로라이드, 및 수니티닙 말레이트의 출발 입자 크기는 상이하였다)
ㆍ 계면활성제 농도(0.5% 및 1.0% w/w)
ㆍ 중합체 부하량(10% 및 12% w/w)
대조적으로, 디클로페낙 산 실험으로부터의 데이터는, 다음 파라미터들이 밀링 후의 약물 입자 크기의 d50에 대해 유의적인 측정 가능한 효과를 나타내었음을 입증하였다:
ㆍ 약물 부하량
ㆍ 중합체 유형
ㆍ 충전재의 유형
ㆍ 밀링 시간
상기 논의된 바와 같이, 두 가지 별개의 중합체(콜리돈 VA64 또는 솔루플러스)가 연구 제형을 제조하는데 있어서 10% 및 12%(w/w 기준)의 두 가지 부하량으로 사용되었다. 부형제, 및 특히 중합체는 170℃의 융점을 갖는 활성 약제학적 성분(API) 디클로페낙 산에 대한 융점 차에 기초하여 선택되었다.
용융 압출 분석
원하는 입자 크기 및 크기 범위를 달성하기 위해 후보 제형을 개발한 후, 대규모 500g 배취 크기의 핫 멜트 압출에 대한 파라미터를 조사하였다. 나노밀링된 제형의 압출의 온도 범위를 선택하기 위해, 소규모 세트의 온도 범위 최적화 연구를 먼저 수행하였다. 이러한 파일럿 연구에 기초하여, 두 가지 상이한 조건을 핫 멜트 압출에 사용하였다:
ㆍ 표적 공급 속도를 시간당 0.5kg 및 1kg으로 하여 20rpm 및 40rpm.
ㆍ 압출 구역 온도는 제형 중의 중합체에 특이적이었다. 콜리돈 VA64(융점 145℃)를 함유하는 제형을 135℃ 내지 145℃에서 압출시켰다. 10분간 작업 후, 핫 멜트 압출기 배럴에서 이축 스크류의 혼합 동안 발생하는 열을 보상하기 위해 온도를 낮추었다. 솔루플러스(융점 120℃)를 함유하는 제형을 110 내지 120℃에서 압출시켰다.
이러한 조건을 사용하여 달성된 실제 공급 속도는, 상기 나타낸 rpm 파라미터를 사용하여 각각 0.18kg/시간 및 0.24kg/시간이었다. 이들 연구는 총 256개의 실험 및 중합체-코팅된 제형을 생성하였다. 이들 256개의 샘플은 총 64개의 공급 샘플로부터 생성되었으며, 상기 공급 샘플은 40개의 별개의 나노제형으로부터 유래되었다. 생성된 중합체-코팅된 나노제형의 대표적인 용출 데이터가 도 12 내지 15에 도시되어 있다.
상응하는 상업적으로 입수가능한 제형에 비해, 본원 명세서에 기술된 나노제형화된 디클로페낙 산(15%의 약물 부하량 및 10%의 중합체)은 현저하게 향상된 용출을 나타내었다(도 12). 10%, 12%, 또는 15% 약물 부하량의 디클로페낙 산 나노제형에서 유사한 용출 향상이 관찰되었다(도 13). 파일럿 연구를 최종 제형 중 12%의 중합체(16가지 상이한 제형)를 사용하여서도 수행하였다. 10% 중합체가, 상업적으로 입수가능한 제형에 비해 대폭 증가된 용출을 제공하기에 충분한 것으로 관찰되었다. 특정 충전재(락토스 일수화물 또는 만니톨)의 사용 또는 밀 속도의 차이는, 밀링되지 않은 제형에 비해 디클로페낙의 용출을 유사하게 증가시켰으며, 조건들 간에 용출 향상에 있어서의 차이와 관련되지 않았다(도 14 내지 15).
밀링 및 압출 공정 동안 발생할 수 있는 결정의 가능한 형태 변화를 조사하기 위해, 푸리에 변환-적외선 분광법(FTIR), 시차 주사 열량측정법(DSC), 및 X-선 회절(XRD)을 포함하는 다양한 기술을 사용하여, 압출된 나노제형의 결정 동일성을 특성확인하고, 나노-크기 결정 상의 균일한 중합체 코팅을 확인하였다.
FTIR 데이터는 스펙트럼 또는 뚜렷한 피크의 수에 차이가 없음을 나타내었으며, 이는 약물과 부형제 사이의 상호작용이 없음을 시사한다(도 16). 또한, DSC 데이터는, 밀링되지 않은 물질, 밀링된 물질, 및 압출된 물질이 뚜렷하고 유사한 융점 피크를 나타내었음을 입증하였으며, 이는 결정 형태가 변하지 않았음을 시사한다(도 17). 유사하게, XRD 스펙트럼은 하기 표 4에 나타낸 바와 같이 밀링되지 않은 물질, 밀링된 물질, 및 압출된 물질에서 일정한 피크를 입증하였다.
2θ (deg) 밀링되지 않은 강도
(cps)		 밀링된 강도
(cps)		 압출된 강도
(cps)
12.4 816.9 555.9 639.5
16.3 688.0 678.7 760.0
19.1 2482.8 964.0 1114.1
19.4 2361.3 1171.6 1134.0
19.5 2948.8 1243.8 1365.4
19.9 7919.2 1824.3 2234.4
21.1 1732.0 622.5 844.3
25.5 658.5 419.2 481.5
26.2 339.3 251.1 248.0
27.4 409.1 407.6 478.5
28.2 328.2 404.9 377.8
28.5 589.4 381.5 343.8
밀링된 제형 및 밀링되지 않은 제형으로부터의 디클로페낙 산의 현저한 피크들이 유사한 위치에서 명확하게 보였으며, 이는 결정도가 나노제형화 공정 동안 변하지 않았음을 입증한다(도 18). 마지막으로, 사용된 주사 전자 현미경(SEM)을 사용하여 압출 후 나노결정의 균일한 중합체-코팅을 확인하였다. SEM 현미경 사진은 압출된 생성물에서 나노결정이 중합체로 코팅되었고, 약물 입자가 중합체의 표면에 흡착되어 입자가 불연속적인 상태로 유지되어 이들을 응집 및 집합으로부터 방지한다는 것을 나타내었다(도 19).
또한, 충전재로서 만니톨을 함유하는 몇몇 제형은 밀링 공정 동안 케이킹(caking) 문제를 입증하였으며, 이것이 압출기로의 후속적인 공급을 위한 생성물 수율(500g 배취로부터 ~300g의 나노밀링된 물질)을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 이러한 문제는 충전재로서 락토스 일수화물을 함유하는 제형에서는 발생하지 않았다. 또한, 표적 생성물 프로파일을 달성하기 위해 습도 조절이 필요하지 않은 것으로 밝혀졌다.
실시예 10. 아비라테론 아세테이트의 나노제형
실시예 9에 기술된 본 발명자들의 결과에 기초하여, 실험적으로 결정된 제형 파라미터를 사용하여 전립선 암 약물인 아비라테론 아세테이트의 나노제형을 생성하였다. 디클로페낙 및 라록시펜 HCl과 유사하게, 아비라테론 아세테이트 제형의 나노밀링은, 도 20에 도시한 바와 같이 표적 d50 및 좁은 크기 분포 내의 밀링된 생성물을 수득하였다. 시차 주사 열량측정(DSC) 연구를, 도 21에 도시된 바와 같이 고체 상태의 나노제형 및 밀링되지 않은 제형에 대해 수행하였으며, 부형제 및 아비라테론 아세테이트에 대한 흡열 피크는 두 제형 모두에 대해 단일 피크를 나타내었다. 부형제 및 아비라테론 아세테이트의 첨예한 피크는, 아비라테론 아세테이트 및 부형제가 밀링 전 및 후에 결정 상태임을 확인시켜 주었으며, 유사한 온도에서의 용융 피크는 아비라테론 아세테이트의 결정 형태가 나노제형화 공정 동안 변하지 않았음을 확인시켜 주었다.
FTIR 연구는 상업적으로 입수가능한 제형(즉, 밀링 전) 및 나노제형(즉, 밀링 후)의 아비라테론 아세테이트의 스펙트럼에 유의적인 변화가 없었음을 보여주었다. 도 22에 도시한 바와 같이, 상업적으로 입수가능한 제형 및 나노제형으로부터의 FTIR 피크의 파수 이동의 부재는, 약물과 부형제 사이에 유의적인 상호작용이 없음을 나타내었다. 이러한 결과는, 밀링 전 및 후의 아비라테론 아세테이트의 형태 변화 또는 제형에 사용되는 아비라테론 아세테이트와 부형제 간의 모든 잘-한정된 상호작용이 없음을 입증한다.
다음으로, 아비라테론 아세테이트의 나노제형 및 상업적으로 입수가능한 제형에 대해 X-선 회절 연구를 수행하였다. 이러한 연구는 DSC 데이터를 교차검증하기 위해 착수하였으며, 이것은 밀링 및 코팅 전 및 후의 아비라테론 아세테이트의 결정도가 변하지 않았음을 나타내었다. 유사하게, 밀링되지 않은 아비라테론 아세테이트 및 밀링된 아비라테론 아세테이트의 회절 스펙트럼은, 도 23에서 관찰된 다수의 뚜렷한 피크에 의해 입증되는 바와 같이 결정도가 변하지 않았음을 보여주었다. 새로운 피크는 관찰할 수 없었으며, 이것은 약물과 담체 사이의 상호작용이 부재함을 시사한다. 밀링된 제형 및 밀링되지 않은 제형으로부터의 아비라테론 아세테이트로부터의 현저한 피크가 유사한 위치에서 명확하게 보였으며, 이는 나노제형화 공정 동안 결정도가 변하지 않았음을 입증한다. XRD 분석에서 관찰된 대표적인 2-세타 피크가 아래 표 5에 나타내어져 있다.
2-세타 (°) 강도 (cps; 나노제형) 강도 (cps; 상업적 제형)
12 902 706
16 1053 788
20 2754 1244
21 1035 981
24 952 672
27 6307 560
기타 양태들
본 발명이 이의 상세한 설명과 관련하여 기술되었지만, 상기 설명은 첨부된 청구범위의 범위에 의해 정의된 본 발명의 범위를 예시하려는 것이지 제한하고자 하는 것은 아님을 이해해야 한다. 다른 측면들, 장점들, 및 변형들은 하기 청구범위의 범위 내에 있다.

Claims (80)

  1. i) 약제학적 조성물 또는 치료제를 볼 밀링 장치에서 밀링하여, 상기 약제학적 조성물 또는 치료제의 밀링된 나노입자 형태 또는 밀링된 마이크로입자 형태를 제조하는 단계; 및
    ii) 상기 약제학적 조성물 또는 치료제의 상기 밀링된 나노입자 형태 또는 상기 밀링된 마이크로입자 형태를 하나 이상의 중합체로 코팅시키는 단계를 포함하고,
    상기 약제학적 조성물이 치료제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물의 상기 나노입자 형태가 상기 치료제의 나노입자 형태를 포함하는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약제학적 조성물의 상기 나노입자 형태가 상기 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제의 나노입자 형태를 포함하는, 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약제학적 조성물의 상기 마이크로입자 형태가 상기 치료제의 마이크로입자 형태를 포함하는, 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약제학적 조성물의 상기 마이크로입자 형태가 상기 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제의 마이크로입자 형태를 포함하는, 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이, 상기 치료제와 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제의 고형 혼합물을 포함하는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 i)의 상기 밀링이 상기 약제학적 조성물 또는 치료제를 물리적으로 블렌딩함을 포함하는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 i)의 상기 밀링이 용매 성분의 부재하에 수행되는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 i)의 상기 밀링 전에, 상기 약제학적 조성물 또는 치료제의 중간 입자 크기가 약 1 내지 약 1,000μm인, 방법.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 i)의 상기 밀링 전에, 상기 약제학적 조성물의 중간 입자 크기가 약 1 내지 약 100μm인, 방법.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 i)의 상기 밀링 전에, 상기 약제학적 조성물의 중간 입자 크기가 약 1 내지 약 75μm인, 방법.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 i)의 상기 밀링 전에, 상기 약제학적 조성물의 중간 입자 크기가 약 1 내지 약 50μm인, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물의 중간 입자 크기가 레이저 회절, 동적 광 산란, 또는 이들의 조합에 의해 측정되는, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물 또는 치료제의 나노입자 형태가, 상기 약제학적 조성물의 나노입자 형태의 표면적(surface area)보다 약 2 내지 약 400배 더 큰 표면적을 포함하는, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물 또는 치료제의 나노입자 형태가, 상기 약제학적 조성물의 표면적보다 약 10 내지 약 300배 더 큰 표면적을 포함하는, 방법.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물 또는 치료제의 나노입자 형태가, 상기 약제학적 조성물의 표면적보다 약 20 내지 약 200배 더 큰 표면적을 포함하는, 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물 또는 치료제의 나노입자 형태의 표면적이 레이저 회절에 의해 측정되는, 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태의 생체이용률이 약 2배 내지 약 20배 증가되는, 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태의 용해도가, 상기 치료제에 비해 약 2배 내지 약 50배 증가되는, 방법.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태의 용해도가, 상기 치료제에 비해 약 2배 내지 약 20배 증가되는, 방법.
  21. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태의 용해도가, 상기 치료제에 비해 약 2배 내지 약 10배 증가되는, 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이, 치료제 대 상기 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 약 1:100의 화학양론비로 포함하는, 방법.
  23. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이, 치료제 대 상기 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 약 1:50의 화학양론비로 포함하는, 방법.
  24. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이, 치료제 대 상기 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 약 1:10의 화학양론비로 포함하는, 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이, 약 1 내지 약 20개의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 방법.
  26. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이, 약 1 내지 약 10개의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 방법.
  27. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물이 약 1 내지 약 5개의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 ii)의 상기 코팅이, 용융 압출 공정, 용융 취입 공정, 스펀본드 공정, 또는 고온 밀링 공정을 사용하여 수행되는, 방법.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 중합체 각각이, 카복실산 관능화된 중합체, 중성 비-셀룰로스성 중합체, 및 셀룰로스성 중합체로 이루어지는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는, 방법.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체가 코포비돈인, 방법.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 ii)의 상기 코팅이, (a) 약제학적 조성물 또는 치료제의 상기 나노입자 또는 마이크로입자 형태를 혼합 및 용융 및/또는 연화하는 단계; (b) 상기 약제학적 조성물 또는 치료제의 상기 나노입자 또는 마이크로입자 형태를 압출하는 단계; 및 (c) 상기 약제학적 조성물 또는 치료제를 냉각 및/또는 성형(shaping)하는 단계들 중 하나 이상을 추가로 포함하는, 방법.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 ii)의 상기 코팅이, 즉시 방출 조성물, 제어 방출 조성물, 지속 방출 조성물, 급속 용융 조성물, 박동성 방출(pulsatile release) 조성물, 혼합 즉시 방출 프로파일, 및/또는 임의의 조합 방출 프로파일을 야기하는, 방법.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 ii)의 상기 하나 이상의 중합체가, 약 400nm 이하의 두께의 코팅으로서 상기 약제학적 조성물 또는 치료제에 도포되는, 방법.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 ii)의 상기 하나 이상의 중합체가, 약 400nm 이상의 두께의 코팅으로서 상기 약제학적 조성물 또는 치료제에 도포되는, 방법.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료제가, 화학요법제, 항염증제, 면역억제제, 스테로이드, 항박테리아제, 항기생충제, 항바이러스제, 항미생물제, 및 항진균제로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료제가 화학요법제인, 방법.
  37. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료제가 항염증제인, 방법.
  38. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료제가 면역억제제인, 방법.
  39. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료제가 스테로이드인, 방법.
  40. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료제가 항박테리아제인, 방법.
  41. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료제가 항기생충제인, 방법.
  42. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료제가 항바이러스제인, 방법.
  43. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료제가 항미생물제인, 방법.
  44. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료제가 항진균제인, 방법.
  45. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태가, 결정성, 비결정성, 또는 이들의 조합인, 방법.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 볼 밀링 장치가 어트리터 장치(attritor apparatus)인, 방법.
  47. (1) 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태, 또는 (2) 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 마이크론 입자 형태이고, 상기 나노입자 형태 또는 마이크론 입자 형태가 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 기재된 방법에 따라 제조되는, 화합물.
  48. 제47항에 있어서, 상기 화합물이, 상기 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태인, 화합물.
  49. 제47항에 있어서, 상기 화합물이, 상기 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 마이크로입자 형태인, 화합물.
  50. 제47항 또는 제48항에 있어서, 화학요법제, 항염증제, 면역억제제, 스테로이드, 항박테리아제, 항기생충제, 항바이러스제, 항미생물제, 및 항진균제로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태인, 화합물.
  51. 제47항 또는 제48항에 있어서, 화학요법제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태인, 화합물.
  52. 제47항 또는 제48항에 있어서, 라록시펜, 다사티닙, 아비라테론, 수니티닙, 악시티닙, 반데타닙, 또는 카보잔티닙으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태인, 화합물.
  53. 제47항, 제48항 및 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이, 라록시펜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태인, 화합물.
  54. 제47항, 제48항, 제51항 및 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 라록시펜 하이드로클로라이드의 나노입자 형태인, 화합물.
  55. 제54항에 있어서, 상기 라록시펜 하이드로클로라이드의 나노입자 형태가 약 267℃에 흡열 피크를 갖는 DSC 써모그램을 특징으로 하는, 화합물.
  56. 제54항 또는 제55항에 있어서, 상기 라록시펜 하이드로클로라이드의 나노입자 형태가 실질적으로 도 2에 도시한 DSC 써모그램을 갖는, 화합물.
  57. 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라록시펜 하이드로클로라이드의 나노입자 형태가, 2-세타 항목으로, 약 12.5°, 16.2°, 19.5°, 19.6°, 19.0°, 20.8°, 21.0°, 23.0°, 25.5°, 및 27.5°로부터 선택되는 적어도 5개의 XRD 피크를 갖는, 화합물.
  58. 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라록시펜 하이드로클로라이드의 나노입자 형태가, 2-세타 항목으로, 약 12.5°, 16.2°, 19.5°, 19.6°, 19.0°, 20.8°, 21.0°, 23.0°, 25.5°, 및 27.5°로부터 선택되는 적어도 4개의 XRD 피크를 갖는, 화합물.
  59. 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라록시펜 하이드로클로라이드의 나노입자 형태가, 2-세타 항목으로, 약 12.5°, 16.2°, 19.5°, 19.6°, 19.0°, 20.8°, 21.0°, 23.0°, 25.5°, 및 27.5°로부터 선택되는 적어도 3개의 XRD 피크를 갖는, 화합물.
  60. 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라록시펜 하이드로클로라이드의 나노입자 형태가, 2-세타 항목으로, 약 12.5°, 16.2°, 19.5°, 19.6°, 19.0°, 20.8°, 21.0°, 23.0°, 25.5°, 및 27.5°로부터 선택되는 적어도 2개의 XRD 피크를 갖는, 화합물.
  61. 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라록시펜 하이드로클로라이드의 나노입자 형태가, 2-세타 항목으로, 약 12.5°, 16.2°, 19.5°, 19.6°, 19.0°, 20.8°, 21.0°, 23.0°, 25.5°, 및 27.5°로부터 선택되는 적어도 1개의 XRD 피크를 갖는, 화합물.
  62. 제54항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라록시펜 하이드로클로라이드의 나노입자 형태가, 실질적으로 도 5에 도시한 XRD 프로파일을 갖는, 화합물.
  63. 제54항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 라록시펜 하이드로클로라이드의 나노입자 형태가 실질적으로 도 3에 도시한 FTIR 프로파일을 갖는, 화합물.
  64. 제47항 또는 제48항에 있어서, 항염증제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태인, 화합물.
  65. 제47항 또는 제48항에 있어서, 면역억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태인, 화합물.
  66. 제47항 또는 제48항에 있어서, 스테로이드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태인, 화합물.
  67. 제47항 또는 제48항에 있어서, 항박테리아제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태인, 화합물.
  68. 제47항 또는 제48항에 있어서, 항기생충제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태인, 화합물.
  69. 제47항 또는 제48항에 있어서, 항바이러스제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태인, 화합물.
  70. 제47항 또는 제48항에 있어서, 항미생물제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태인, 화합물.
  71. 제47항 또는 제48항에 있어서, 항진균제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태인, 화합물.
  72. 제47항 또는 제48항에 있어서, 상기 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태가 결정성인, 화합물.
  73. 제47항 내지 제63항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  74. 제73항에 있어서, 상기 약제학적 조성물의 나노입자 형태 또는 마이크로입자 형태인, 약제학적 조성물.
  75. 제73항에 있어서, 상기 약제학적 조성물의 마이크로입자 형태인, 약제학적 조성물.
  76. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 기재된 방법에 따라 제조되는 약제학적 조성물의 나노입자 형태.
  77. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 기재된 방법에 따라 제조되는 라록시펜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 나노입자 형태를 포함하는, 약제학적 조성물.
  78. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 기재된 방법에 따라 제조되는 라록시펜 하이드로클로라이드의 나노입자 형태를 포함하는, 약제학적 조성물.
  79. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 기재된 방법에 따라 제조되는 라록시펜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 마이크로입자 형태를 포함하는, 약제학적 조성물.
  80. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 기재된 방법에 따라 제조되는 라록시펜 하이드로클로라이드의 마이크로입자 형태를 포함하는, 약제학적 조성물.
KR1020197033096A 2017-04-07 2018-04-06 치료제의 용해도 및 생체이용률을 향상시키는 방법 KR20200021451A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762482944P 2017-04-07 2017-04-07
US62/482,944 2017-04-07
PCT/US2018/026522 WO2018187728A1 (en) 2017-04-07 2018-04-06 Methods of improving the solubility and bioavailability of therapeutic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20200021451A true KR20200021451A (ko) 2020-02-28

Family

ID=63712662

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197033096A KR20200021451A (ko) 2017-04-07 2018-04-06 치료제의 용해도 및 생체이용률을 향상시키는 방법

Country Status (8)

Country Link
US (2) US11311493B2 (ko)
EP (1) EP3606506A4 (ko)
JP (2) JP7171698B2 (ko)
KR (1) KR20200021451A (ko)
CN (1) CN110891549A (ko)
AU (1) AU2018249608B2 (ko)
CA (1) CA3061267A1 (ko)
WO (1) WO2018187728A1 (ko)

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6984404B1 (en) * 1998-11-18 2006-01-10 University Of Florida Research Foundation, Inc. Methods for preparing coated drug particles and pharmaceutical formulations thereof
MXPA05012632A (es) 2003-05-20 2006-02-22 Ranbaxy Lab Ltd Composiciones farmaceuticas de acitretin.
UA89513C2 (uk) * 2004-12-03 2010-02-10 Элан Фарма Интернешнл Лтд. Стабільна композиція з наночастинок ралоксифену гідрохлориду
CA2631492A1 (en) * 2005-12-15 2007-06-21 Acusphere, Inc. Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for oral administration
TWI645862B (zh) * 2006-06-30 2019-01-01 艾修提卡股份有限公司 包含奈米微粒形式生物活性化合物之劑型形式
US20100003319A1 (en) * 2008-07-02 2010-01-07 Glenmark Generics Ltd. Raloxifene immediate release tablets
MY168079A (en) * 2009-04-24 2018-10-11 Iceutica Pty Ltd A novel formulation of diclofenac
US20140147503A1 (en) * 2010-10-01 2014-05-29 Cipla Limited Pharmaceutical Composition Comprising Deferasirox
KR102121404B1 (ko) * 2013-03-15 2020-06-11 썬 파마 글로벌 에프제트이 아비라테론 아세테이트 제제
EA201790378A1 (ru) * 2014-08-14 2017-07-31 Л.Е.А.Ф. ХОЛДИНГЗ ГРУП ЭлЭлСи Заключенное в липосому аффинное лекарственное средство
WO2016044701A1 (en) 2014-09-18 2016-03-24 Iceutica Inc. Abiraterone acetate formulation and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
JP7498755B2 (ja) 2024-06-12
US20200146996A1 (en) 2020-05-14
EP3606506A4 (en) 2021-01-06
CN110891549A (zh) 2020-03-17
WO2018187728A1 (en) 2018-10-11
JP7171698B2 (ja) 2022-11-15
EP3606506A1 (en) 2020-02-12
AU2018249608A1 (en) 2019-10-31
US20230084932A1 (en) 2023-03-16
JP2020516678A (ja) 2020-06-11
AU2018249608B2 (en) 2024-05-02
JP2023022030A (ja) 2023-02-14
US11311493B2 (en) 2022-04-26
CA3061267A1 (en) 2018-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2020203246A1 (en) Polymorphs of selinexor
TWI461418B (zh) 醫藥調配物
JP5709354B2 (ja) ｍＴＯＲ阻害剤投与によるがん患者の治療
US9504652B2 (en) Nanostructured aprepitant compositions, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US7713548B2 (en) Amorphous solid dispersions
KR20200052349A (ko) 엔독시펜을 제조 및 사용하는 방법
US20110130413A1 (en) Substituted quinazolines
CN113423389A (zh) 含有磷酸二酯酶抑制剂的调释片剂配制品
US20120148637A1 (en) Nanoparticulate olmesartan medoxomil compositions, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
KR20140129164A (ko) 히스톤 데아세틸라아제 억제제 및 파조파닙의 조합물 및 이의 용도
KR20200021451A (ko) 치료제의 용해도 및 생체이용률을 향상시키는 방법
US11833155B2 (en) Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
WO2017184032A1 (en) Novel crystalline salt forms of 3-(1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine-3-ylethynyl)-4-methyl-n-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-3-trifluoromethylphenyl)benzamide for medical application
KR102667333B1 (ko) 암 예방 또는 치료를 위한 활성 성분으로서 벤조이미다졸이 탑재된 나노입자를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물
EP4161528A1 (en) Combination of ruxolitinib with incb057643 for treatment of myeloproliferative neoplasms
Martin Preparation of etoposide nanocrystals suspension by co-precipitation for enhanced targeting and sustained release in cancer therapy
US20080176875A1 (en) Substituted quinazolines
WO2020239097A1 (zh) 一种parp抑制剂微丸制剂及其制备工艺
Rayapolu et al. Development of posaconazole nanocrystalline solid dispersion: preparation, characterization and in vivo evaluation
Zingale et al. Drug Nanocrystals: Focus on Brain Delivery from Therapeutic to Diagnostic Applications. Pharmaceutics 2022, 14, 691
US20200113908A1 (en) Compositions and methods of use of cis-4-[2-{[(3s,4r)-3-fluorooxan-4-yl]amino}-8-(2,4,6-trichloroanilino)-9h-purin-9-yl]-1-methylcyclohexane-1-carboxamide
KR20240111723A (ko) 헤파린이 결합된 표적 항암 치료용 화합물 및 이의 나노입자
Bonde et al. Two molecules of water can form a hydrogen bond between them.
TW201136935A (en) Salts of an indazolylpyrrolotriazine

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application