CN110891549A - 改善治疗剂的溶解度和生物利用度的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及制备纳米治疗化合物和包含纳米治疗化合物的组合物的方法。根据本文提供的方法制备的纳米治疗化合物可用于在需要它的受试者中治疗疾病，例如癌症。

Description

改善治疗剂的溶解度和生物利用度的方法

相关申请的交叉参考

本申请要求2017年4月7日提交的美国临时申请序列号62/482944的益处，其公开通过参考以其全部结合至本文中。

技术领域

本发明涉及制备用于治疗疾病的纳米治疗化合物和包含纳米治疗化合物的组合物的方法。该技术可具有另外的应用，例如在兽药和农业化学应用(比如除草剂和/或杀虫剂)方面。

背景

改善药物的生物利用度可导致益于患者的各种疾病的治疗。影响活性剂的生物利用度的因素可包括例如剂量形式、给予方式和/或活性剂的溶解度。

概述

本申请尤其提供一种方法，包括：

i) 在球磨装置中研磨药用组合物以产生药用组合物的纳米颗粒形式；和

ii) 用一种或多种聚合物包衣药用组合物的纳米颗粒形式；

其中药用组合物包含治疗剂或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

在一些实施方案中，药用组合物的纳米颗粒形式包含治疗剂的纳米颗粒形式。在一些实施方案中，药用组合物包含治疗剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂的固体混合物。

在一些实施方案中，步骤i)的研磨包括物理掺混药用组合物。在一些实施方案中，步骤i)的研磨在不存在溶剂组分的情况下进行。

在一些实施方案中，在步骤i)的研磨之前，药用组合物的中值粒径为约1-约100 μm。应当理解，如果药用组合物的中值粒径大于约100 μm，则在进行本文提供的研磨过程之前，可使用另外的粒径减小技术来减小中值粒径。在一些实施方案中，本文提供的方法进一步包括使用研磨技术来研磨中值粒径大于约100 μm的药用组合物以形成中值粒径为约1-约100 μm的药用组合物。

在一些实施方案中，在步骤i)的研磨之前，药用组合物的中值粒径为约1-约75 μm。在一些实施方案中，在步骤i)的研磨之前，药用组合物的中值粒径为约1-约50 μm。

在一些实施方案中，药用组合物的中值粒径通过激光衍射、动态光散射或其组合来测定。

在一些实施方案中，药用组合物的纳米颗粒形式的表面积是药用组合物的纳米颗粒形式的表面积的约2-约400倍。在一些实施方案中，药用组合物的纳米颗粒形式的表面积是药用组合物的表面积的约10-约300倍。在一些实施方案中，药用组合物的纳米颗粒形式的表面积是药用组合物的表面积的约20-约200倍。

在一些实施方案中，药用组合物的纳米颗粒形式的表面积通过激光衍射来测定。

在一些实施方案中，治疗剂或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式的生物利用度增加到约2倍-约20倍。

在一些实施方案中，与治疗剂相比较，治疗剂或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式的溶解度增加到约2倍-约50倍。

在一些实施方案中，与治疗剂相比较，治疗剂或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式的溶解度增加到约2倍-约20倍。在一些实施方案中，与治疗剂相比较，治疗剂或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式的溶解度增加到约2倍-约10倍。

在一些实施方案中，药用组合物包含的治疗剂与一种或多种药学上可接受的赋形剂的化学计量比为约1:100。在一些实施方案中，药用组合物包含的治疗剂与一种或多种药学上可接受的赋形剂的化学计量比为约1:50。在一些实施方案中，药用组合物包含的治疗剂与一种或多种药学上可接受的赋形剂的化学计量比为约1:10。

在一些实施方案中，药用组合物包含约1-约20种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，药用组合物包含约1-约10种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，药用组合物包含约1-约5种药学上可接受的赋形剂。

在一些实施方案中，步骤ii)的包衣使用熔体挤出过程、熔喷过程、纺粘过程或研磨过程(例如高温研磨过程)进行。

在一些实施方案中，一种或多种聚合物中的每一种独立地选自羧酸官能化聚合物、中性非纤维素聚合物和纤维素聚合物。在一些实施方案中，聚合物为共聚维酮。

在一些实施方案中，治疗剂选自化学治疗剂、抗炎剂、免疫抑制剂、类固醇、抗细菌剂、抗寄生虫剂、抗病毒剂、抗微生物剂和抗真菌剂。在一些实施方案中，治疗剂为化学治疗剂。在一些实施方案中，治疗剂为抗炎剂。在一些实施方案中，治疗剂为免疫抑制剂。在一些实施方案中，治疗剂为类固醇。在一些实施方案中，治疗剂为抗细菌剂。在一些实施方案中，治疗剂为抗寄生虫剂。在一些实施方案中，治疗剂为抗病毒剂。在一些实施方案中，治疗剂为抗微生物剂。在一些实施方案中，治疗剂为抗真菌剂。

在一些实施方案中，治疗剂或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式为结晶的、无定形的或其组合。

本申请进一步提供化合物，其为本文提供的治疗剂或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式，其中纳米颗粒形式根据本文提供的一种或多种方法制备。

在一些实施方案中，化合物为选自化学治疗剂、抗炎剂、免疫抑制剂、类固醇、抗细菌剂、抗寄生虫剂、抗病毒剂、抗微生物剂和抗真菌剂的治疗剂或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式。

在一些实施方案中，化合物为化学治疗剂或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式。

在一些实施方案中，化合物为选自雷洛昔芬、达沙替尼、阿比特龙、舒尼替尼、阿西替尼、凡德他尼或卡博替尼的化合物或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式。

在一些实施方案中，化合物为雷洛昔芬或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式。在一些实施方案中，化合物为盐酸雷洛昔芬的纳米颗粒形式。

在一些实施方案中，盐酸雷洛昔芬的纳米颗粒形式的特征为DSC热分析图在约267℃具有吸热峰。

在一些实施方案中，盐酸雷洛昔芬的纳米颗粒形式具有基本上如图2所示的DSC热分析图。

在一些实施方案中，盐酸雷洛昔芬的纳米颗粒形式为盐酸雷洛昔芬的结晶形式。

在一些实施方案中，盐酸雷洛昔芬的纳米颗粒形式为盐酸雷洛昔芬的无定形形式。

在一些实施方案中，盐酸雷洛昔芬的纳米颗粒形式为盐酸雷洛昔芬的结晶和无定形形式的组合。

在一些实施方案中，盐酸雷洛昔芬的纳米颗粒形式具有至少5个选自以下的XRD峰(就2θ而言)：约12.5°、16.2°、19.5°、19.6°、19.0°、20.8°、21.0°、23.0°、25.5°和27.5°。

在一些实施方案中，盐酸雷洛昔芬的纳米颗粒形式具有至少4个选自以下的XRD峰(就2θ而言)：约12.5°、16.2°、19.5°、19.6°、19.0°、20.8°、21.0°、23.0°、25.5°和27.5°。

在一些实施方案中，盐酸雷洛昔芬的纳米颗粒形式具有至少3个选自以下的XRD峰(就2θ而言)：约12.5°、16.2°、19.5°、19.6°、19.0°、20.8°、21.0°、23.0°、25.5°和27.5°。

在一些实施方案中，盐酸雷洛昔芬的纳米颗粒形式具有至少2个选自以下的XRD峰(就2θ而言)：约12.5°、16.2°、19.5°、19.6°、19.0°、20.8°、21.0°、23.0°、25.5°和27.5°。

在一些实施方案中，盐酸雷洛昔芬的纳米颗粒形式具有至少1个选自以下的XRD峰(就2θ而言)：约12.5°、16.2°、19.5°、19.6°、19.0°、20.8°、21.0°、23.0°、25.5°和27.5°。

在一些实施方案中，盐酸雷洛昔芬的纳米颗粒形式具有基本上如图5所示的XRD谱。

在一些实施方案中，盐酸雷洛昔芬的纳米颗粒形式具有基本上如图3所示的FTIR谱。

在一些实施方案中，化合物为抗炎剂或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式。

在一些实施方案中，化合物为免疫抑制剂或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式。

在一些实施方案中，化合物为类固醇或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式。

在一些实施方案中，化合物为抗细菌剂或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式。

在一些实施方案中，化合物为抗寄生虫剂或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式。

在一些实施方案中，化合物为抗病毒剂或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式。

在一些实施方案中，化合物为抗微生物剂或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式。

在一些实施方案中，化合物为抗真菌剂或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式。

在一些实施方案中，治疗剂或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式为结晶的。

本申请进一步提供药用组合物，其包含本文提供的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。

在一些实施方案中，药用组合物为药用组合物的纳米颗粒形式。

本申请进一步提供根据本文提供的一种或多种方法制备的药用组合物的纳米颗粒形式。

本申请进一步提供根据本文提供的一种或多种方法制备的包含雷洛昔芬或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式的药用组合物。

本申请进一步提供根据本文提供的一种或多种方法制备的包含盐酸雷洛昔芬的纳米颗粒形式的药用组合物。

除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。本文描述了用于本发明的方法和材料，也可使用本领域已知的其他合适的方法和材料。材料、方法和实例仅为说明性的，而不旨在为限制性的。本文提及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目和其他参考文献通过参考以其全部结合。在冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。

附图描述

图1显示根据本文提供的研磨方法制备的代表性纳米制剂的粒径和分布。

图2显示代表性的研磨的纳米制剂与未研磨的制剂的差示扫描量热法(DSC)热分析图的比较。

图3显示来自根据本文提供的研磨方法制备的纳米制剂与未研磨的制剂的盐酸雷洛昔芬的傅立叶变换红外(FTIR)光谱的比较。

图4显示根据本文提供的研磨方法制备的盐酸雷洛昔芬盐的纳米制剂与未研磨的制剂的溶出曲线的比较。

图5显示根据本文提供的研磨方法制备的盐酸雷洛昔芬的纳米制剂与未研磨的制剂的XRD光谱的比较。

图6显示给予本文提供的研磨的雷洛昔芬纳米制剂(25 mg/kg)或未研磨的雷洛昔芬制剂的大鼠的雷洛昔芬血浆浓度的比较。

图7-8显示双氯芬酸纳米制剂的粒径/粒径分布的代表性实例。数据使用Mastersizer M3000激光衍射仪获取。

图9显示使用乳糖一水合物和甘露醇作为填充剂的双氯芬酸纳米制剂的粒径/粒径分布。数据使用Mastersizer M3000激光衍射仪获取。

图10显示使用不同研磨速度的双氯芬酸纳米制剂的粒径/粒径分布。数据使用Mastersizer M3000激光衍射仪获取。

图11显示在各种载药条件下双氯芬酸纳米制剂的粒径/粒径分布。数据使用Mastersizer M3000激光衍射仪获取。

图12显示双氯芬酸纳米制剂(15%载药量)相对于市售制剂的溶出度。除非另外规定，否则数据均为15%载药量的制剂。

图13显示在各种载药条件下双氯芬酸纳米制剂相对于市售制剂的溶出度。

图14显示使用乳糖一水合物或甘露醇作为填充剂，双氯芬酸纳米制剂相对于市售制剂的溶出度。

图15显示当以250 rpm或300 rpm进行研磨时，双氯芬酸纳米制剂相对于市售制剂的溶出度。

图16显示比较研磨之前、研磨之后和挤出之后的双氯芬酸的FTIR数据。

图17显示比较研磨之前、研磨之后和挤出之后的双氯芬酸的熔融峰的差示扫描量热数据。具有不同幅度的类似峰证实药物的熔点在纳米制剂和挤出期间没有改变。

图18显示双氯芬酸纳米制剂在研磨之前、研磨之后和热熔挤出之后的X射线衍射光谱。

图19显示热熔挤出之后聚合物包衣的双氯芬酸纳米晶体的扫描电子显微术显微照片。

图20显示醋酸阿比特龙纳米制剂的粒径和分布。数据使用Mastersizer M3000激光衍射仪获取。

图21显示与未研磨的市售醋酸阿比特龙制剂相比较，比较醋酸阿比特龙纳米制剂的熔融峰的差示扫描量热数据。

图22显示醋酸阿比特龙纳米制剂与未研磨的市售醋酸阿比特龙制剂相比较的傅里叶变换红外(FTIR)光谱数据。

图23显示醋酸阿比特龙的纳米制剂(研磨的)和市售制剂(研磨的)的X射线衍射光谱。

详述

研磨方法

本申请尤其提供一种方法，包括：

i) 在球磨装置中研磨药用组合物或治疗剂；和

ii) 用一种或多种聚合物包衣研磨的药用组合物或研磨的治疗剂。

在一些实施方案中，步骤ii)的包衣稳定药用组合物或治疗剂、提高药用组合物或治疗剂的溶解度、提高药用组合物或治疗剂的生物利用度、增强药用组合物或治疗剂的理化特性、增强药用组合物或治疗剂的生物学性能、调节药用组合物或治疗剂的释放曲线或其任何组合。

在一些实施方案中，步骤ii)的包衣改善研磨的药用组合物或治疗剂的化学稳定性、增加研磨的药用组合物或治疗剂的溶解度、增加研磨的药用组合物或治疗剂的生物利用度、改善研磨的药用组合物或治疗剂的理化特性、改善研磨的药用组合物或治疗剂的生物学性能、调节研磨的药用组合物或治疗剂的释放曲线或其任何组合或亚组合。

在一些实施方案中，步骤ii)的包衣改善研磨的药用组合物的化学稳定性(例如与尚未包衣的研磨的药用组合物或尚未根据步骤i)研磨的药用组合物相比较)。在一些实施方案中，步骤ii)的包衣改善研磨的药用组合物或治疗剂的保质期稳定性。在一些实施方案中，步骤ii)的包衣改善研磨的药用组合物或治疗剂在低pH环境下(例如在受试者的胃中)的化学稳定性。

在一些实施方案中，步骤ii)的包衣增加研磨的药用组合物的溶解度(例如与尚未包衣的研磨的药用组合物或尚未根据步骤i)研磨的药用组合物相比较)。

在一些实施方案中，步骤ii)的包衣增加研磨的药用组合物的生物利用度(例如与尚未包衣的研磨的药用组合物或尚未根据步骤i)研磨的药用组合物相比较)。

在一些实施方案中，步骤ii)的包衣改善研磨的药用组合物的理化特性(例如溶解度、pH曲线、固态稳定性、溶剂稳定性等) (例如与尚未包衣的研磨的药用组合物或尚未根据步骤i)研磨的药用组合物相比较)。

在一些实施方案中，步骤ii)的包衣调节研磨的药用组合物的生物学性能(例如药代动力学性质) (例如与尚未包衣的研磨的药用组合物或尚未根据步骤i)研磨的药用组合物相比较)。

在一些实施方案中，步骤ii)的包衣调节研磨的药用组合物的释放曲线(例如控制释放、脉冲释放、持续释放等) (例如与尚未包衣的研磨的药用组合物或尚未根据步骤i)研磨的药用组合物相比较，受试者的释放曲线)。

在一些实施方案中，药用组合物包含治疗剂或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。

在一些实施方案中，本申请提供制备药用组合物的纳米颗粒形式或微米颗粒形式或者治疗剂的纳米颗粒形式或微米颗粒形式的方法，所述方法包括在球磨装置(例如磨碎机研磨装置)中研磨药用组合物或治疗剂，从而形成药用组合物的纳米颗粒形式或微米颗粒形式或者治疗剂的纳米颗粒形式或微米颗粒形式。

在一些实施方案中，本申请提供用一种或多种聚合物包衣药用组合物或治疗剂(例如药用组合物的纳米颗粒形式或治疗剂的纳米颗粒形式)的方法。

在一些实施方案中，该方法包括：

i) 在球磨装置(例如磨碎机研磨装置)中研磨药用组合物以产生药用组合物的纳米颗粒形式；和

ii) 用一种或多种聚合物包衣药用组合物的纳米颗粒形式；

其中药用组合物包含治疗剂或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。

在一些实施方案中，步骤ii)的包衣稳定药用组合物或治疗剂、提高药用组合物或治疗剂的溶解度、提高药用组合物或治疗剂的生物利用度、增强药用组合物或治疗剂的理化特性、增强药用组合物或治疗剂的生物学性能、调节药用组合物或治疗剂的释放曲线或其任何组合。

与公共领域可用的备选方法相比较，本文提供的方法提供可含有较大载药量(例如大于2% w/w)的纳米制剂和提供更好地控制纳米颗粒形式的粒径的方法。在一些实施方案中，本文提供的方法提供含有大于约2%、大于约10%、大于约25%或大于约50% w/w的载药量的纳米制剂。在一些实施方案中，纳米制剂或微米制剂的载药量为约10%-约20% w/w。在一些实施方案中，纳米制剂或微米制剂的载药量为约10%-约15% w/w。在一些实施方案中，纳米制剂或微米制剂的载药量为约15% w/w-约20% w/w。在一些实施方案中，纳米制剂或微米制剂包含约10% w/w的载药量。在一些实施方案中，纳米制剂或微米制剂包含约12% w/w的载药量。在一些实施方案中，纳米制剂或微米制剂包含约15% w/w的载药量。在一些实施方案中，纳米制剂或微米制剂包含约20% w/w的载药量。与公共领域可用的备选方法相比较，本文提供的方法还包括显著更少的制备稳定纳米颗粒的步骤。

在一些实施方案中，步骤ii)的包衣作为间歇过程进行。在一些实施方案中，步骤ii)的包衣作为连续过程进行。

步骤ii)的包衣稳定步骤i)中制备的纳米颗粒，从而防止或抑制纳米颗粒的聚集、团聚或其组合。在一些实施方案中，步骤ii)的包衣抑制步骤i)中制备的纳米颗粒的聚集。在一些实施方案中，步骤ii)的包衣抑制步骤i)中制备的纳米颗粒的团聚。在一些实施方案中，步骤ii)的包衣防止步骤i)中制备的纳米颗粒的聚集。在一些实施方案中，步骤ii)的包衣防止步骤i)中制备的纳米颗粒的团聚。

步骤ii)的包衣进一步提高药用组合物或治疗剂的渗透性。例如，包衣可增加药用组合物或治疗剂的渗透性，以用于与在生物药剂学分类系统(BCS)中分类为BCS II、BCSIII和/或BCS IV药物的治疗剂相关的技术。

步骤ii)的包衣还降低包含多于一种活性药用成分(API)的药用组合物的药物-药物相互作用的可能性，并且使得能够以单位剂量制备多于一种药物。

在一些实施方案中，本文提供的方法提供包衣的药用组合物(例如药用组合物的包衣的纳米颗粒形式)或包衣的治疗剂，其中纳米颗粒为结晶纳米颗粒、无定形纳米颗粒或其组合。在一些实施方案中，纳米颗粒为结晶纳米颗粒。在一些实施方案中，纳米颗粒为无定形纳米颗粒。在一些实施方案中，纳米颗粒包含结晶和无定形纳米颗粒的混合物。

在一些实施方案中，药用组合物的纳米颗粒形式包括治疗剂的纳米颗粒形式。在一些实施方案中，药用组合物包含治疗剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂的固体混合物。

在一些实施方案中，步骤i)的研磨包括物理掺混药用组合物。在一些实施方案中，步骤i)的研磨在不存在溶剂组分的情况下进行。

在一些实施方案中，研磨使用钢球、氧化锆球、玻璃珠或其任何组合进行。在一些实施方案中，使用平均直径为约0.1英寸-约0.5英寸，例如约0.1英寸-约0.5英寸、约0.1英寸-约0.4英寸、约0.1英寸-约0.3英寸、约0.1英寸-约0.25英寸、约0.1英寸-约0.2英寸、约0.2英寸-约0.5英寸、约0.2英寸-约0.4英寸、约0.2英寸-约0.3英寸、约0.2英寸-约0.25、约0.25英寸-约0.5英寸、约0.25英寸-约0.4英寸、约0.25英寸-约0.3英寸、约0.3英寸-约0.5英寸、约0.3英寸-约0.4英寸或约0.4英寸-约0.5英寸的球和/或珠进行研磨。在一些实施方案中，使用平均直径为约0.2英寸-约0.4英寸的球和/或珠进行研磨。在一些实施方案中，使用平均直径为约0.25英寸-约0.375英寸(即1/4”-约3/8”)的球和/或珠进行研磨。在一些实施方案中，使用平均直径为约0.25英寸(即1/4”)的球和/或珠进行研磨。在一些实施方案中，使用平均直径为约0.375英寸(即3/8”)的球和/或珠进行研磨。在一些实施方案中，球磨装置为磨碎机。

在一些实施方案中，在步骤i)的研磨之前，药用组合物的中值粒径为约1 μm-约100 μm，例如约1 μm-约100 μm、约1 μm-约90 μm、约1 µm-约80 µm、约1 µm-约70 µm、约1 µm-约60 µm、约1 µm-约50 µm、约1 µm-约40 µm、约1 µm-约30 µm、约1 µm-约20 µm、约1 µm-约10 µm、约10 µm-约100 µm、约10 µm-约90 µm、约10 µm-约80 µm、约10 µm-约70 µm、约10µm-约60 µm、约10 µm-约50 µm、约10 µm-约40 µm、约10 µm-约30 µm、约10 µm-约20 µm、约20 µm-约100 µm、约20 µm-约90 µm、约20 µm-约80 µm、约20 µm-约70 µm、约20 µm-约60 µm、约20 µm-约50 µm、约20 µm-约40 µm、约20 µm-约30 µm、约30 µm-约100 µm、约30 µm-约90 µm、约30 µm-约80 µm、约30 µm-约70 µm、约30 µm-约60 µm、约30 µm-约50 µm、约30 µm-约40 µm、约40 µm-约100 µm、约40 µm-约90 µm、约40 µm-约80 µm、约40 µm-约70 µm、约40 µm-约60 µm、约40 µm-约50 µm、约50 µm-约100 µm、约50 µm-约90 µm、约50 µm-约80 µm、约50 µm-约70 µm、约50 µm-约60 µm、约60 µm-约100 µm、约60 µm-约90 µm、约60 µm-约80 µm、约60 µm-约70 µm、约70 µm-约100 µm、约70 µm-约90 µm、约70 µm-约80 µm、约80 µm-约100 µm、约80 µm-约90 µm或约90 µm-约100 µm。在一些实施方案中，在步骤i)的研磨之前，药用组合物的中值粒径为约1-约80 μm。在一些实施方案中，在步骤i)的研磨之前，药用组合物的中值粒径为约1-约75 μm。在一些实施方案中，在步骤i)的研磨之前，药用组合物的中值粒径为约1-约50 μm。

在一些实施方案中，药用组合物的中值粒径可通过本领域标准的和本领域的普通技术人员易于知道的方法(例如激光衍射和/或动态光散射)测定。在一些实施方案中，药用组合物的中值粒径通过激光衍射、动态光散射或其组合来测定。

在一些实施方案中，药用组合物的纳米颗粒形式的表面积是药用组合物的纳米颗粒形式的表面积的约2-约400倍，例如约2-约400倍、约2-约300倍、约2-约200倍、约2-约100倍、约2-约50倍、约2-约10倍、约10-约400倍、约10-约300倍、约10-约200倍、约10-约100倍、约10-约50倍、约50-约400倍、约50-约300倍、约50-约200倍、约50-约100倍、约100-约400倍、约100-约300倍、约100-约200倍、约200-约400倍、约200-约300倍或约300-约400倍。在一些实施方案中，药用组合物的纳米颗粒形式的表面积是药用组合物的表面积的约10-约300倍。在一些实施方案中，药用组合物的纳米颗粒形式的表面积是药物组合物的表面积的约20-约200倍。

在一些实施方案中，药用组合物的纳米颗粒形式的表面积可通过本领域标准的和本领域的普通技术人员易于知道的方法(例如激光衍射)测定。在一些实施方案中，药用组合物的纳米颗粒形式的表面积通过激光衍射来测定。

在一些实施方案中，与治疗剂或其药学上可接受的盐的非纳米颗粒形式(即在进行本文所述的方法之前的治疗剂或其药学上可接受的盐)相比较，根据本文提供的方法制备的治疗剂或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式的生物利用度得以增加。

在一些实施方案中，与治疗剂或其药学上可接受的盐的非纳米颗粒形式相比较，根据本文提供的方法制备的治疗剂或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式的生物利用度增加到约2倍-约20倍，例如约2倍-约20倍、约2倍-约15倍、约2倍-约10倍、约2倍-约5倍、约5倍-约20倍、约5倍-约15倍、约5倍-约10倍、约10倍-约20倍、约10倍-约15倍或约15倍-约20倍。

在一些实施方案中，与治疗剂或其药学上可接受的盐的非纳米颗粒形式(即在进行本文所述的方法之前的治疗剂或其药学上可接受的盐)相比较，根据本文提供的方法制备的治疗剂或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式的溶解度得以增加。

在一些实施方案中，与治疗剂或其药学上可接受的盐的非纳米颗粒形式相比较，根据本文提供的方法制备的治疗剂或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式的溶解度增加到约2倍-约100倍，例如约2倍-约100倍、约2倍-约50倍、约2倍-约20倍、约2倍-约10倍、约2倍-约5倍、约5倍-约100倍、约5倍-约50倍、约5倍-约20倍、约5倍-约10倍、约10倍-约100倍、约10倍-约50倍、约10倍-约20倍、约20倍-约100倍、约20倍-约50倍或约50倍-约100倍。在一些实施方案中，与治疗剂相比较，治疗剂或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式的溶解度增加到约2倍-约20倍。在一些实施方案中，与治疗剂相比较，治疗剂或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式的溶解度增加到约2倍-约50倍。

在一些实施方案中，药用组合物包含约1:100化学计量比的治疗剂与一种或多种药学上可接受的赋形剂(即治疗剂:一种或多种药学上可接受的赋形剂)，例如约1:100、约1:90、约1:80、约1:70、约1:60、约1:50、约1:40、约1:30、约1:20、约1:10、约1:5或约1:2。在一些实施方案中，药用组合物包含约1:50化学计量比的治疗剂与一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，药用组合物包含约1:10化学计量比的治疗剂与一种或多种药学上可接受的赋形剂。

在一些实施方案中，药用组合物包含约1-约20种药学上可接受的赋形剂，例如约1-约20种、约1-约15种、约1-约10种、约1-约5种、约1-约3种、约1-约2种、约2-约20种、约2-约15种、约2-约10种、约2-约5种、约2-约3种、约3-约20种、约3-约15种、3-约10种、约3-约5种、约5-约20种、约5-约15种、约5-约10种、约10-约20种、约10-约15种或约15-约20种。在一些实施方案中，药用组合物包含约1-约10种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，药用组合物包含约1-约5种药学上可接受的赋形剂。

在一些实施方案中，步骤ii)的包衣根据美国专利第7491407号所述的一种或多种方法进行，该公开通过参考以其全部结合至本文中。例如，步骤ii)的包衣可包括以下步骤：

(1) 制备步骤，其中将药用组合物的微米大小颗粒(即微米颗粒)或纳米颗粒形式的成分混合并熔融或软化；

(2) 挤出步骤，和任选地

(3) 冷却和/或成形步骤。

可用于步骤ii)的包衣的示例性的挤出方法例如如美国专利第7491407号的图1-2所示。

在一些实施方案中，步骤ii)的包衣使用熔体挤出过程、熔喷过程或纺粘过程或在高温下将聚合物与其他赋形剂和药物一起研磨来进行。在一些实施方案中，步骤ii)的包衣使用熔体挤出过程进行。

在一些实施方案中，根据本文提供的方法制备的药用组合物的纳米颗粒形式以具有增加的表面积的一种或多种纤维的形式存在，以调节和促进药物和其他物质(例如聚合物包衣)的更快速溶出。

在一些实施方案中，可应用步骤ii)的包衣以实现局部药物递送。

在一些实施方案中，可应用步骤ii)的包衣以最小化和/或防止与治疗剂或药用组合物相关的不利影响、与治疗剂或药用组合物相关的毒性或其任何组合。

在一些实施方案中，应用步骤ii)的包衣以形成立即释放组合物、控制释放组合物、持续释放组合物、快速熔融组合物、脉冲释放组合物、混合立即释放曲线和/或任何组合释放曲线。

在一些实施方案中，聚合物包衣可作为薄包衣(例如厚度<400 nm)应用。在一些实施方案中，聚合物包衣可作为厚包衣(例如>400 nm)应用。

在一些实施方案中，步骤ii)的包衣包括通过混合和/或掺混用在合适的聚合物载体中的一种或多种聚合物包衣药用组合物的纳米颗粒形式，通过挤出将掺混或混合的材料挤出，从而提供用于递送聚合物包衣的纳米颗粒组合物的方法。可根据本文所述的包衣方法制备的纤维的实例在例如美国专利第7491407号的图5-13中所示。在一些实施方案中，纤维为中空的。在一些实施方案中，纤维包含鞘横截面、纤芯横截面、实心横截面或中空横截面。在一些实施方案中，纤维形成为带状或堆叠配置。在一些实施方案中，纤维具有并排横截面。在一些实施方案中，纤维包含海岛型横截面。在一些实施方案中，纤维包含分段的饼形横截面。在一些实施方案中，聚合物为纤维或非纤维聚合物。

在一些实施方案中，用于步骤ii)的包衣的一种或多种聚合物中的每一种均独立地选自羧酸官能化聚合物、中性非纤维素聚合物和纤维素聚合物。

在一些实施方案中，用于步骤ii)的包衣的聚合物包括一种或多种中性非纤维素聚合物。示例性的聚合物包括：乙烯基聚合物和具有羟基、烷基、酰氧基和环状酰胺取代基的共聚物。这些包括至少一部分其重复单元为未水解(例如醋酸乙烯酯)形式的聚乙烯醇(例如聚乙烯醇-聚醋酸乙烯酯共聚物)；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯聚乙烯醇共聚物；聚乙烯聚乙烯醇、kollidon VA64、Plasdone S630、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯吡咯烷酮共聚物，比如聚乙烯吡咯烷酮-聚醋酸乙烯酯共聚物和聚乙烯基己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。在一些实施方案中，聚合物包含共聚维酮。在一些实施方案中，聚合物为共聚维酮。

在一些实施方案中，用于步骤ii)的包衣的聚合物包含一种或多种羧酸官能化聚合物。羧酸官能化聚合物的实例包括(但不限于)羧酸官能化的以下聚合物：乙烯基聚合物、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、胺官能化聚丙烯酸酯、蛋白质和羧酸官能化淀粉比如乙醇酸淀粉。

在一些实施方案中，用于步骤ii)的包衣的聚合物包含一种或多种纤维素聚合物。示例性的纤维素聚合物包括(但不限于)具有至少一种酯和/或醚连接的以下纤维素的纤维素聚合物：乙基苯甲酸纤维素、乙氧基苯甲酸取代基、邻苯二甲酸纤维素；羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基纤维素醋酸邻苯二甲酸酯、对苯二甲酸醋酸纤维素和间苯二甲酸醋酸纤维素。在一些实施方案中，纤维素聚合物在生理相关的pH下至少部分可电离，并且包含至少一个可电离的取代基，其可为醚连接的或酯连接的。

在一些实施方案中，用于步骤ii)的包衣的聚合物为共聚维酮。

应当理解，将适合于本文提供的化合物、组合物和方法的聚合物掺混，这种聚合物的掺混物也可用于本发明。因此，应当理解，术语聚合物旨在除单一种类的聚合物之外还包括聚合物的掺混物。可用于本发明的另外的聚合物还包括在美国申请公开号2015/0190402中公开的一种或多种聚合物(参见例如[0014]-[0036])，其公开通过参考以其全部结合至本文中。

在一些实施方案中，治疗剂或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式为结晶的。

在一些实施方案中，治疗剂选自化学治疗剂、抗炎剂、免疫抑制剂、类固醇、抗细菌剂、抗寄生虫剂、抗病毒剂、抗微生物剂和抗真菌剂。

在一些实施方案中，治疗剂为化学治疗剂。在一些实施方案中，治疗剂为抗炎剂。在一些实施方案中，治疗剂为免疫抑制剂。在一些实施方案中，治疗剂为类固醇。在一些实施方案中，治疗剂为抗细菌剂。在一些实施方案中，治疗剂为抗寄生虫剂。在一些实施方案中，治疗剂为抗病毒剂。在一些实施方案中，治疗剂为抗微生物剂。在一些实施方案中，治疗剂为抗真菌剂。

可在本文提供的方法中使用的示例性治疗剂包括(但不限于)：雷洛昔芬、细胞抑制剂、蛋白酶体抑制剂、顺铂、多柔比星、泰素、依托泊苷、伊立替康、托泊替康、紫杉醇、多西他赛、埃博霉素、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、替莫唑胺、替匹法尼、吉非替尼、盐酸厄洛替尼、EGFR抗体、甲磺酸伊马替尼、吉西他滨、尿嘧啶氮芥、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、哌泊溴烷、三亚乙基蜜胺、三亚乙基硫代磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、奥沙利铂、亚叶酸、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、光辉霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷、17α-乙炔基雌二醇、己烯雌酚、睾酮、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲基泼尼松龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、三对甲氧苯氯乙烯、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、长春瑞滨、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷罗色分、六甲蜜胺、贝伐珠单抗、百克沙、万珂、泽娃灵、三氧化二砷、希罗达、卟吩姆钠、爱必妥、塞替派、六甲蜜胺、曲妥珠单抗、氟维司群、依西美坦、利妥昔单抗、阿仑单抗、氯法拉滨、克拉屈滨、阿非迪霉素、舒尼替尼、达沙替尼、替扎他滨、triapine、didox、trimidox、amidox、苯达莫司汀、奥法木单抗、艾代拉里斯、皮质类固醇(比如可的松、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙或泼尼松)、抗组胺药(比如西替利嗪、非索非那定、羟嗪、氯雷他定、麻黄碱或茶碱)、硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、环孢菌素、达克珠单抗、英夫利昔单抗、甲氨蝶呤、他克莫司、氨基糖苷类(比如庆大霉素、新霉素或链霉素)、青霉素类(比如阿莫西林或氨苄西林)、大环内酯类(比如红霉素)、多烯类药物(比如两性霉素B或杀念珠菌素)、咪唑类药物(比如联苯苄唑、克霉唑或益康唑)、三唑类药物(比如阿巴康唑、艾菲康唑或氟康唑)、噻唑类药物(比如阿巴芬净)、烯丙胺类药物(比如阿莫罗芬、布替萘芬或萘替芬)、棘白菌素类(比如阿尼芬净或卡泊芬净)、阿司匹林、水杨酸胆碱、塞来昔布、双氯芬酸钾、双氯芬酸钠、双氯芬酸钠米索前列醇、二氟尼柳、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、甲氯芬那酸钠、甲芬那酸、萘丁美酮、萘普生、萘普生钠、奥沙普嗪、吡罗昔康、罗非昔布、水杨酰水杨酸、水杨酸钠、舒林酸、托美汀钠和伐地昔布。

在一些实施方案中，治疗剂选自雷洛昔芬、达沙替尼、阿比特龙、舒尼替尼、阿西替尼、凡德他尼或卡博替尼或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，治疗剂为雷洛昔芬或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，治疗剂为盐酸雷洛昔芬。

纳米颗粒化合物和药用组合物

本申请进一步提供化合物，其为本文提供的治疗剂或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式，其中纳米颗粒形式根据本文提供的一种或多种方法制备。在一些实施方案中，治疗剂或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式为结晶的、无定形的或其组合。

本文使用的术语“化合物”意指包括所述种类的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。除非另外规定，否则本文通过名称或结构标识为一种特定的互变异构形式的化合物旨在包括其他互变异构形式。

所有化合物及其药学上可接受的盐可与其他物质(比如水和溶剂)一起存在(例如水合物和溶剂合物)或者可以是分离的。

在一些实施方案中，化合物的制备可包括加入酸或碱以影响例如期望的反应的催化或盐形式比如酸加成盐的形成。

示例性的酸可为无机或有机酸，并且包括(但不限于)强酸和弱酸。一些示例性的酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、4-硝基苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸、三氟乙酸和硝酸。一些弱酸包括(但不限于)乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、酒石酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸和癸酸。

示例性的碱包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸氢钠。一些示例性的强碱包括(但不限于)氢氧化物、醇盐、金属氨基化物、金属氢化物、金属二烷基氨基化物和芳基胺，其中醇盐包括甲基、乙基和叔丁基氧化物的锂、钠和钾盐；金属氨基化物包括氨基钠、氨基钾和氨基锂；金属氢化物包括氢化钠、氢化钾和氢化锂；和金属二烷基氨基化物包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三甲基甲硅烷基和环己基取代的氨基锂、钠和钾盐。

在一些实施方案中，本文提供的化合物或其盐为基本上分离的。所谓“基本上分离的”意指化合物与其形成或检测的环境至少部分或基本上分开。部分分离可包括例如富含本文提供的化合物的组合物。基本上分离可包括含有按重量计至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、至少约95%、至少约97%或至少约99 %本文提供的化合物或其盐的组合物。用于分离化合物及其盐的方法为本领域常规的。

在一些实施方案中，化合物为化学治疗剂或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式。在一些实施方案中，化合物为抗炎剂或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式。在一些实施方案中，化合物为免疫抑制剂或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式。在一些实施方案中，化合物为类固醇或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式。在一些实施方案中，化合物为抗细菌剂或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式。在一些实施方案中，化合物为抗寄生虫剂或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式。在一些实施方案中，化合物为抗病毒剂或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式。在一些实施方案中，化合物为抗微生物剂或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式。在一些实施方案中，化合物为抗真菌剂或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式。

在一些实施方案中，化合物为选自雷洛昔芬、达沙替尼、阿比特龙、舒尼替尼、阿西替尼、凡德他尼或卡博替尼的化合物或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式。

在一些实施方案中，化合物为雷洛昔芬或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式。在一些实施方案中，化合物为盐酸雷洛昔芬的纳米颗粒形式。在一些实施方案中，化合物为阿比特龙的纳米颗粒形式。在一些实施方案中，化合物为醋酸阿比特龙的纳米颗粒形式。

在一些实施方案中，化合物为雷洛昔芬或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式，其为结晶的。在一些实施方案中，化合物为盐酸雷洛昔芬的纳米颗粒形式，其为结晶的。

在一些实施方案中，化合物为雷洛昔芬或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式，其为无定形的。在一些实施方案中，化合物为盐酸雷洛昔芬的纳米颗粒形式，其为无定形的。

在一些实施方案中，化合物为雷洛昔芬或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式，其为结晶的、无定形的或其组合。在一些实施方案中，化合物为盐酸雷洛昔芬的纳米颗粒形式，其为结晶的、无定形的或其组合。

在一些实施方案中，盐酸雷洛昔芬的纳米颗粒形式的特征为DSC热分析图在约267℃具有吸热峰。在一些实施方案中，盐酸雷洛昔芬的纳米颗粒形式具有基本上如图2所示的DSC热分析图。

在一些实施方案中，盐酸雷洛昔芬的纳米颗粒形式具有至少7个选自以下的XRD峰(就2θ而言)：约12.5°、约16.2°、约19.5°、约19.6°、约19.0°、约20.8°、约21.0°、约23.0°、约25.5°和约27.5°。

在一些实施方案中，盐酸雷洛昔芬的纳米颗粒形式具有至少6个选自以下的XRD峰(就2θ而言)：约12.5°、约16.2°、约19.5°、约19.6°、约19.0°、约20.8°、约21.0°、约23.0°、约25.5°和约27.5°。

在一些实施方案中，盐酸雷洛昔芬的纳米颗粒形式具有至少5个选自以下的XRD峰(就2θ而言)：约12.5°、约16.2°、约19.5°、约19.6°、约19.0°、约20.8°、约21.0°、约23.0°、约25.5°和约27.5°。

在一些实施方案中，盐酸雷洛昔芬的纳米颗粒形式具有至少4个选自以下的XRD峰(就2θ而言)：约12.5°、约16.2°、约19.5°、约19.6°、约19.0°、约20.8°、约21.0°、约23.0°、约25.5°和约27.5°。

在一些实施方案中，盐酸雷洛昔芬的纳米颗粒形式具有至少3个选自以下的XRD峰(就2θ而言)：约12.5°、约16.2°、约19.5°、约19.6°、约19.0°、约20.8°、约21.0°、约23.0°、约25.5°和约27.5°。

在一些实施方案中，盐酸雷洛昔芬的纳米颗粒形式具有至少2个选自以下的XRD峰(就2θ而言)：约12.5°、约16.2°、约19.5°、约19.6°、约19.0°、约20.8°、约21.0°、约23.0°、约25.5°和约27.5°。

在一些实施方案中，盐酸雷洛昔芬的纳米颗粒形式具有至少1个选自以下的XRD峰(就2θ而言)：约12.5°、约16.2°、约19.5°、约19.6°、约19.0°、约20.8°、约21.0°、约23.0°、约25.5°和约27.5°。

在一些实施方案中，盐酸雷洛昔芬的纳米颗粒形式具有基本上如图5所示的XRD谱。

在一些实施方案中，盐酸雷洛昔芬的纳米颗粒形式具有基本上如图3所示的FTIR谱。

在一些实施方案中，化合物为双氯芬酸(即2-(2,6-二氯苯胺基)苯基乙酸；双氯芬酸)或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式。

在一些实施方案中，化合物为双氯芬酸或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式，其为结晶的。

在一些实施方案中，化合物为双氯芬酸或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式，其为无定形的。

在一些实施方案中，化合物为双氯芬酸或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式，其为结晶的、无定形的或其组合。

在一些实施方案中，双氯芬酸的纳米颗粒形式具有基本上如图17所示的DSC热分析图。

在一些实施方案中，双氯芬酸的纳米颗粒形式具有至少7个选自以下的XRD峰(就2θ而言)：约12.4°、约16.3°、约19.1°、约19.4°、约19.5°、约19.9°、约21.1°、约25.5°、约26.2°、约27.4°、约28.2°和约28.5°。

在一些实施方案中，双氯芬酸的纳米颗粒形式具有至少6个选自以下的XRD峰(就2θ而言)：约12.4°、约16.3°、约19.1°、约19.4°、约19.5°、约19.9°、约21.1°、约25.5°、约26.2°、约27.4°、约28.2°和约28.5°。

在一些实施方案中，双氯芬酸的纳米颗粒形式具有至少5个选自以下的XRD峰(就2θ而言)：约12.4°、约16.3°、约19.1°、约19.4°、约19.5°、约19.9°、约21.1°、约25.5°、约26.2°、约27.4°、约28.2°和约28.5°。

在一些实施方案中，双氯芬酸的纳米颗粒形式具有至少4个选自以下的XRD峰(就2θ而言)：约12.4°、约16.3°、约19.1°、约19.4°、约19.5°、约19.9°、约21.1°、约25.5°、约26.2°、约27.4°、约28.2°和约28.5°。

在一些实施方案中，双氯芬酸的纳米颗粒形式具有至少3个选自以下的XRD峰(就2θ而言)：约12.4°、约16.3°、约19.1°、约19.4°、约19.5°、约19.9°、约21.1°、约25.5°、约26.2°、约27.4°、约28.2°和约28.5°。

在一些实施方案中，双氯芬酸的纳米颗粒形式具有至少2个选自以下的XRD峰(就2θ而言)：约12.4°、约16.3°、约19.1°、约19.4°、约19.5°、约19.9°、约21.1°、约25.5°、约26.2°、约27.4°、约28.2°和约28.5°。

在一些实施方案中，双氯芬酸的纳米颗粒形式具有至少1个选自以下的XRD峰(就2θ而言)：约12.4°、约16.3°、约19.1°、约19.4°、约19.5°、约19.9°、约21.1°、约25.5°、约26.2°、约27.4°、约28.2°和约28.5°。

在一些实施方案中，双氯芬酸的纳米颗粒形式具有基本上如图18所示的XRD谱。

在一些实施方案中，双氯芬酸的纳米颗粒形式具有基本上如图16所示的FTIR谱。

在一些实施方案中，化合物为阿比特龙或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式。在一些实施方案中，化合物为醋酸阿比特龙的纳米颗粒形式。

在一些实施方案中，化合物为阿比特龙或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式，其为结晶的。在一些实施方案中，化合物为醋酸阿比特龙的纳米颗粒形式，其为结晶的。

在一些实施方案中，化合物为阿比特龙或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式，其为无定形的。在一些实施方案中，化合物为醋酸阿比特龙的纳米颗粒形式，其为无定形的。

在一些实施方案中，化合物为阿比特龙或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式，其为结晶的、无定形的或其组合。在一些实施方案中，化合物为醋酸阿比特龙的纳米颗粒形式，其为结晶的、无定形的或其组合。

在一些实施方案中，醋酸阿比特龙的纳米颗粒形式具有基本上如图21所示的DSC热分析图。

在一些实施方案中，醋酸阿比特龙的纳米颗粒形式具有至少7个选自以下的XRD峰(就2θ而言)：约12°、约16°、约20°、约21°、约24°和约27°。

在一些实施方案中，醋酸阿比特龙的纳米颗粒形式具有至少6个选自以下的XRD峰(就2θ而言)：约12°、约16°、约20°、约21°、约24°和约27°。

在一些实施方案中，醋酸阿比特龙的纳米颗粒形式具有至少5个选自以下的XRD峰(就2θ而言)：约12°、约16°、约20°、约21°、约24°和约27°。

在一些实施方案中，醋酸阿比特龙的纳米颗粒形式具有至少4个选自以下的XRD峰(就2θ而言)：约12°、约16°、约20°、约21°、约24°和约27°。

在一些实施方案中，醋酸阿比特龙的纳米颗粒形式具有至少3个选自以下的XRD峰(就2θ而言)：约12°、约16°、约20°、约21°、约24°和约27°。

在一些实施方案中，醋酸阿比特龙的纳米颗粒形式具有至少2个选自以下的XRD峰(就2θ而言)：约12°、约16°、约20°、约21°、约24°和约27°。

在一些实施方案中，醋酸阿比特龙的纳米颗粒形式具有至少1个选自以下的XRD峰(就2θ而言)：约12°、约16°、约20°、约21°、约24°和约27°。

在一些实施方案中，醋酸阿比特龙的纳米颗粒形式具有基本上如图23所示的XRD谱。

在一些实施方案中，醋酸阿比特龙的纳米颗粒形式具有基本上如图22所示的FTIR谱。

本发明还包括本文所述的纳米颗粒化合物的药学上可接受的盐。本文使用的“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过将现有的酸或碱部分转化为其盐形式而被修饰。药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)碱性残基(比如胺)的无机或有机酸盐；酸性残基(比如羧酸)的碱金属或有机盐；等等。本发明的药学上可接受的盐包括例如由非毒性的无机或有机酸形成的母体化合物的非毒性盐。本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，这种盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当的碱或酸在水或有机溶剂中或者在两者的混合物中反应来制备；通常优选的为非水性介质，像醚、乙酸乙酯、醇类(例如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇)或乙腈(ACN)。合适的盐的列表可见于Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa.,1985, p. 1418和Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)，其每一个通过参考以其全部结合至本文中。

当用作药物时，本文提供的纳米颗粒化合物及其盐可以药用组合物的形式给予；因此，本文所述的方法可包括给予本文提供的药用组合物。因此，本申请进一步提供药用组合物，其包含本文提供的化合物或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，药用组合物为药用组合物的纳米颗粒形式(即药用组合物的一种或多种组分为纳米颗粒组分)。在一些实施方案中，药用组合物的纳米颗粒形式根据本文提供的一种或多种方法制备。

纳米颗粒化合物和组合物可以制药领域众所周知的方式制备，并且可通过多种途径给予，这取决于期望局部还是全身治疗和取决于要治疗的区域。给予可为局部(包括经皮、表皮、眼，和至粘膜，包括鼻内、阴道和直肠递送)、肺部(例如通过粉剂或气雾剂的吸入或吹入，包括通过雾化器；气管内或鼻内)、口服或非肠道。示例性的给予技术包括(但不限于)口服、肺部、直肠、结肠、非肠道、脑池内、阴道内、腹膜内、眼、耳、局部、含服、鼻和局部给予。在一些实施方案中，本文提供的纳米颗粒化合物和组合物可配制成选自以下的剂型：液体分散体、凝胶剂、气雾剂、软膏剂、乳膏剂、冻干制剂、片剂、胶囊剂；配制成选自以下的剂型：控制释放制剂、快速熔融制剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、混合立即释放和控制释放制剂或其任何组合。非肠道给予包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或注射或输注；或颅内，例如鞘内或室内给予。非肠道给予可为单次推注剂量的形式，或者可为例如通过连续的灌注泵。用于局部给予的药用组合物和制剂可包括经皮贴剂、软膏剂、洗剂、乳膏剂、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液剂和粉剂。常规药用载体、水性、粉末或油性基质、增稠剂等可能是必要的或期望的。

本发明还包括药用组合物，其含有本发明的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分与一种或多种药学上可接受的载体(赋形剂)的组合。在一些实施方案中，组合物适合于局部给予。在制备本发明的组合物中，一般地将活性成分与赋形剂混合，用赋形剂稀释或以例如胶囊剂、小袋、纸或其他容器的形式封装在这种载体中。当赋形剂用作稀释剂时，其可为固体、半固体或液体材料，起活性成分的媒介物、载体或介质的作用。因此，组合物可以片剂、丸剂、粉剂、锭剂、小袋、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、软膏剂(含有例如按重量计多达10%的活性化合物)、软和硬明胶胶囊剂、栓剂、无菌注射溶液剂和无菌包装粉剂的形式存在。

合适的赋形剂的一些实例非限制性地包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂可另外非限制性地包含润滑剂(比如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油)、润湿剂、乳化和悬浮剂、防腐剂(比如甲基和丙基羟基苯甲酸酯类)、甜味剂、矫味剂或其组合。

活性纳米颗粒化合物可在宽剂量范围内有效，并且通常以治疗有效量给予。然而，应当理解，实际给予的纳米颗粒化合物的量和给予方案通常将由医师根据相关情况(包括要治疗的病症、选择的给予途径、实际给予的化合物、个体受试者的年龄、体重和反应、受试者症状的严重程度等)来确定。

可将组合物配制成单位剂型，每个剂量含有约5-约1000 mg (1 g)，更通常约100-约500 mg的活性成分。术语“单位剂型”是指适合作为用于人类受试者和其他哺乳动物的单位剂量的物理离散单位，每个单位含有与合适的药用赋形剂一起的预定量的经计算可产生期望的治疗作用的活性物质。

在一些实施方案中，本发明的组合物可含有例如约5-约50 mg的活性成分。本领域的普通技术人员将意识到，这体现了含有约5-约10、约10-约15、约15-约20、约20-约25、约25-约30、约30-约35、约35-约40、约40-约45或约45-约50 mg的活性成分的组合物。

在一些实施方案中，本发明的组合物可含有例如约0.1-约500 mg的活性成分。本领域的普通技术人员将意识到，这体现了含有约0.1-约100、约0.5-约100、约1-约100、约10-约100、约25-约100、约50-约100、约100-约150、约150-约200、约200-约250、约250-约300、约350-约400或约450-约500 mg的活性成分的组合物。

在一些实施方案中，本发明的组合物可含有例如约500-约1000 mg的活性成分。本领域的普通技术人员将意识到，这体现了含有约500-约550、约550-约600、约600-约650、约650-约700、约700-约750、约750-约800、约800-约850、约850-约900、约900-约950或约950-约1000 mg的活性成分的组合物。

在本发明的方法和用途中可使用类似剂量的本文所述的纳米颗粒化合物。

活性化合物(例如本文提供的纳米颗粒化合物)可在宽剂量范围内有效，并且通常以药用有效量给予。然而，应该理解，实际给予的化合物的量通常将由医师根据相关情况(包括要治疗的病症、选择的给予途径、实际给予的化合物、个体患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度等)来确定。

为了制备固体组合物比如片剂，将主要活性成分(例如本文提供的纳米颗粒化合物)与药用赋形剂混合以形成含有本发明化合物的均质混合物的固体制剂组合物。当将这些制剂组合物称为均质时，一般地将活性成分均匀地分散于整个组合物中，使得组合物可易于细分为同等有效的单位剂型，比如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将该固体制剂细分为上述类型的单位剂型，其含有例如约0.1-约1000 mg的本发明活性成分。

可将本发明的片剂或丸剂包衣或者以其它方式混合以提供得到延长作用的优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量和外部剂量组分，后者以前者上的包被形式存在。这两种组分可由肠溶层分开，肠溶层用于抵抗胃中崩解和使得内部组分完整地进入十二指肠或延迟释放。有多种材料可用于这种肠溶层或包衣，这种材料包括许多聚合酸以及聚合酸与材料比如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素的混合物。

可掺入本发明的化合物和组合物以口服或通过注射给予的液体形式包括水溶液剂、适当矫味的糖浆剂、水性或油混悬剂以及含食用油比如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的矫味乳剂以及酏剂和类似的药用媒介物。

用于吸入或吹入的组合物包括溶液剂和混悬剂(在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中)以及粉剂。液体或固体组合物可含有如上所述的合适的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，组合物通过口服或鼻吸途径给予以产生局部或全身作用。组合物可通过使用惰性气体进行雾化。雾化的溶液剂可直接从雾化装置吸入，或者可将雾化装置连接于面罩、帐篷或间歇性正压呼吸机上。溶液剂、混悬剂或粉剂组合物可从以适当方式递送制剂的装置经口或经鼻给予。

局部制剂可含有一种或多种常规载体。在一些实施方案中，软膏剂可含有水和一种或多种选自例如液体石蜡、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林等的疏水性载体。乳膏剂的载体组成可基于水与甘油和一种或多种其他组分(例如单硬脂酸甘油酯、PEG-单硬脂酸甘油酯和鲸蜡硬脂醇)的组合。凝胶剂可使用异丙醇和水，适当地与其他组分比如甘油、羟乙基纤维素等组合来配制。在一些实施方案中，局部制剂含有至少约0.1、至少约0.25、至少约0.5、至少约1、至少约2或至少约5 wt%的本发明化合物。局部制剂可适当地包装在例如100 g的管中，其任选地与用于治疗选择适应症(例如牛皮癣或其他皮肤病症)的说明一起。

给予患者的化合物或组合物的量将根据要给予的事物、给予的目的(比如预防或治疗)、患者的状态、给予方式等而变化。在治疗应用中，组合物可以足以治愈或至少部分阻止疾病的症状及其并发症的量给予已患有疾病的患者。有效剂量将取决于所治疗的疾病状况以及主治医师根据因素比如疾病的严重程度、患者的年龄、体重和一般状况等的判断。

给予患者的组合物可以上述药用组合物的形式存在。这些组合物可通过常规灭菌技术进行灭菌，或者可进行无菌过滤。可将水溶液剂原样包装使用或者冻干，冻干的制剂在给予之前与无菌水性载体混合。化合物制剂的pH一般地在3-11，更优选地在5-9和最优选在7-8之间。应当理解，使用某些前述赋形剂、载体或稳定剂将导致形成药用盐。

本发明化合物的治疗剂量可根据例如进行治疗的特定用途、化合物的给予方式、患者的健康和状况以及开具处方医师的判断而变化。本发明化合物在药用组合物中的比例或浓度可根据许多因素(包括剂量、化学特性(例如疏水性)和给予途径)而变化。例如，本发明的化合物可以生理缓冲水溶液剂提供，该溶液剂含有约0.1-约10% w/v的化合物用于非肠道给予。一些典型的剂量范围为每天约1 μg/kg-约1 g/kg体重。在一些实施方案中，剂量范围为每天约0.01 mg/kg-约100 mg/kg体重。剂量可能取决于以下变量，比如疾病或障碍的类型和进展程度、特定患者的总体健康状态、所选化合物的相对生物学功效、赋形剂的配方及其给予途径。可从由体外或动物模型测试系统得出的剂量反应曲线外推有效剂量。

使用方法和组合治疗

本申请进一步提供在需要它的受试者中治疗疾病的方法。本文所用的术语“受试者”是指任何动物，包括哺乳动物，例如小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马、灵长类动物和人。在一些实施方案中，受试者为人。在一些实施方案中，方法包括给予需要它的受试者治疗有效量的本文提供的纳米颗粒化合物或药用组合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，根据本文提供的一种或多种方法制备纳米颗粒化合物、其盐或药用组合物。

在一些实施方案中，疾病选自癌症、自身免疫性疾病、心血管疾病、中枢神经系统疾病(例如神经退行性疾病)和炎性疾病。

示例性的癌症包括(但不限于)肺癌、黑素瘤、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、结肠癌、子宫内膜癌、膀胱癌、皮肤癌、子宫癌、肾癌、胃癌、肉瘤、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤或血液系统癌症(例如白血病或淋巴瘤)。在一些实施方案中，疾病为乳腺癌。

示例性的中枢神经系统疾病包括(但不限于)抑郁症、精神分裂症、双相情感障碍、帕金森病、阿尔茨海默病和亨廷顿病。

在一些实施方案中，中枢神经系统疾病选自精神分裂症、双相情感障碍、阿尔茨海默病和亨廷顿病。

示例性的炎性和/或自身免疫性疾病包括(但不限于)斑秃、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、皮肌炎、糖尿病(1型)、幼年特发性关节炎、肾小球肾炎、格雷夫斯病、格林-巴利综合征、特发性血小板减少性紫癜、重症肌无力、心肌炎、天疱疮/类天疱疮、恶性贫血、结节性多动脉炎、多发性肌炎、原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、类风湿性关节炎、硬皮病/系统性硬化症、干燥综合征、系统性红斑狼疮、甲状腺炎、葡萄膜炎、白癜风和肉芽肿性多血管炎(韦格纳肉芽肿)。

示例性的心血管疾病包括(但不限于)冠状动脉疾病、高血压、心脏骤停、充血性心力衰竭、心律失常、外周动脉疾病、心肌病(例如扩张型心肌病)、心室颤动、心动过速、心肌梗塞、长QT综合征、Brugada综合征、进行性心脏传导疾病、病窦综合征、心房颤动、高血压、心肌炎和心力衰竭。

短语“药学上可接受的量”或“治疗有效量”本文用于指在合理的医学判断范围内适合用于与人类和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，且与合理的益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。例如，“药学上可接受的量”或“治疗有效量”是指引起研究人员、兽医、医生或其他临床医师在组织、系统、动物、个体或人类中探寻的生物学或医学反应的活性化合物或药剂的量。

本文使用的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指以下的一种或多种：(1) 抑制疾病，例如在正在经历或表现出疾病、病症或障碍的病理学或症状学的个体中抑制疾病、病症或障碍(即阻止病理学和/或症状学的进一步发展)；(2) 改善疾病，例如在正在经历或表现出疾病、病症或障碍的病理学或症状学的个体中改善疾病、病症或障碍(即逆转病理学和/或症状学)，比如降低疾病的严重程度或者减少或减轻疾病的一种或多种症状。

实施例

本发明将通过具体实施例更详细地描述。提供以下实施例用于说明性目的，并且不旨在以任何方式限制本发明。本领域的技术人员将易于认识到可变化或修改多种非关键参数以产生基本上相同的结果。

实施例1. 纳米制剂研磨过程

固体制剂掺混物的研磨使用磨碎机或球磨机进行。将制剂装入研磨机中，其研磨室装有钢球。研磨进行约25-35分钟，并然后进行雷洛昔芬的粒径分析。重复该顺序直至活性药用成分(例如雷洛昔芬)的中值粒径为约100 nm。过程中的样品用于在整个粒径减小过程中测量粒径和粒径分布。

实施例2. 代表性的纳米制剂

制备了3种不同的纳米制剂，其组分如以下表1所示。在所有制剂中，月桂基硫酸钠的量保持恒定。雷洛昔芬、乳糖一水合物和共聚维酮的比例以两个水平进行变化，以维持特定范围的粒径和分布。改变聚合物(共聚维酮)的水平以确保将雷洛昔芬颗粒包衣用于进一步提高溶出度。制造4个批次，并测量所有4个批次的粒径分布。所有4个批次具有类似的粒径和分布，显示出方法的稳定性。在这4个批次中，将具有最高载药量和最低乳糖一水合物含量的制剂如以下实施例3-8所述用于进一步的分析测试。以下表1显示用于进一步测试的纳米制剂的组分。

表1. 纳米制剂组分

组分	%组成
		盐酸雷洛昔芬	15%
共聚维酮(KollidonVA64)	6%
		月桂基硫酸钠	1%
乳糖一水合物	78%

实施例3. 粒径分析

纳米制剂的粒径通过激光衍射仪(型号：S3000)测定。基于数量分布获得粒径和分布，并且该值为3次测量的平均值。使用标准粒径样品制备配方进行粒径分析。

图1显示市售雷洛昔芬制剂(即未研磨的制剂)的粒径和本发明的代表性的雷洛昔芬纳米制剂(即研磨的制剂)的粒径和分布。图1还显示药物在研磨前后的粒径d50，其中雷洛昔芬和赋形剂的比例对于两种制剂而言相同。纳米制剂的粒径d50是未研磨的制剂的d50的约1/280。未研磨的制剂的d50为约35微米。

实施例4. 熔点和结晶

通过差示扫描量热计记录研磨的纳米制剂和未研磨的制剂的热力曲线。在25-400℃范围内以5℃/分钟的加热速率在铝盘中扫描每个样品(~5 mg)，用空铝盘作为参考。将样品在氮气氛下加热。

如图2所示，对经研磨的纳米制剂和未研磨的制剂以固态进行了差示扫描量热(DSC)研究。两种制剂的赋形剂和雷洛昔芬的吸热峰均显示单峰。赋形剂和雷洛昔芬的尖峰证实雷洛昔芬和赋形剂在研磨前后处于晶体状态。雷洛昔芬在研磨前后的熔融峰几乎处于相同的温度，这证实雷洛昔芬的晶体形式在整个纳米制剂过程中没有变化。

实施例5. 傅立叶变换红外光谱法

基于未研磨和研磨的纳米制剂确定雷洛昔芬的特性，以证实治疗剂的结构在研磨期间没有变化。通过常规KBr压片法获得了研磨的纳米制剂和未研磨的制剂的傅立叶变换红外(FTIR)光谱。扫描范围为4000-550 cm^-1。总共进行了16次扫描。

FTIR研究表明，在未研磨的制剂和研磨的纳米制剂中雷洛昔芬的光谱没有明显变化。如图3所示，未研磨的制剂和研磨的纳米制剂的FTIR峰的波数没有变化，表明药物与其他制剂组分之间没有明显的相互作用；因此，这些结果表明雷洛昔芬在研磨前后没有形式变化，或者雷洛昔芬与制剂的其他组分之间没有任何明确定义的相互作用。

实施例6. 体外溶出度

通过遵循美国药典(USP)装置II，在体温下用含有0.1% Tween 80的1000 mL水以50rpm进行体外溶出度测试。测试了含有相当于60 mg雷洛昔芬的粉末样品的每种纳米制剂和未研磨的制剂的3个样品。使用自动采样系统以预定的时间间隔(10、20、30、45分钟)取出溶出介质的样品。在充分稀释之后，在λmax= 290 nm使用UV分光光度计分析收集的样品。

研磨的纳米制剂和未研磨的制剂的溶出度研究结果如表2和图4所示。45分钟之后，研磨的纳米制剂的溶出度是未研磨的制剂的溶出度的约12倍。溶出度研究的结果表明，经研磨的纳米制剂的溶出度大大高于未研磨的制剂。结果表明，与未研磨的制剂相比较，研磨过程大大提高了纳米制剂的溶解度。

表2. 研磨的纳米制剂和未研磨的制剂的溶出度研究结果

实施例7. X射线衍射

使用通过Optix长细聚焦源产生的Cu辐射的入射光束，用PANalytical X'Pert PROMPD衍射仪收集粉末晶体(XRD)谱。使用椭圆渐变的多层反射镜将Cu Kα X射线聚焦穿过样本并到达检测器。使用位于距样本240 mm的扫描位置敏感检测器(X'Celerator)和DataCollector软件收集衍射谱。

进行了XRD研究以巩固DSC数据，表明未研磨的雷洛昔芬制剂和研磨的纳米制剂的结晶度。未研磨和研磨的雷洛昔芬制剂的衍射光谱表明结晶度没有变化，如图5的多个不同峰所示。分析研磨的纳米制剂时未观察到新的峰，表明在研磨过程期间药物与纳米制剂的其他组分之间没有相互作用。研磨的纳米制剂和未研磨的制剂中雷洛昔芬的突出峰出现在XRD光谱的类似位置，这进一步支持了DSC测量中显示的数据。

实施例8. 体内测定

图6显示给予了研磨的雷洛昔芬纳米制剂(22 mg/kg)或未研磨的雷洛昔芬制剂的大鼠的雷洛昔芬血浆浓度的比较。表3显示对研磨的雷洛昔芬纳米制剂和未研磨的雷洛昔芬制剂测量的代表性PK参数的列表。

表3

实施例9. 放大分析

双氯芬酸用作模型化合物，用于建立实施例1所述的纳米制剂研磨过程的商业规模参数。选择双氯芬酸基于几种考虑，比如水中的溶解度差。制备并分析了40种双氯芬酸制剂(预磨)。每种制剂的组成根据载药量、聚合物选择和载量以及表面活性剂选择和载量而变化。针对单个制剂调整填充剂的百分比组成。另外，每种单个制剂经受两种不同的研磨条件，这导致了48种不同的双氯芬酸纳米制剂。根据以下所述的一般研磨条件，使用11℃-17℃的外部(夹套)温度对这些制剂进行纳米配制，并且使用外部冷却器控制温度。用于制备纳米制剂的变量进一步概述如下：

制剂组成

活性药物

• 双氯芬酸载药量：10%、12%或15%

赋形剂选择

• 聚合物(占制剂的10%和12% w/w) -Kollidon VA64或Soluplus

• 表面活性剂(0.5%和1%)-月桂基硫酸钠或泊洛沙姆188

• 填充剂-乳糖一水合物或甘露醇

研磨条件

• 大型研磨机 - 以250 rpm和300 rpm处理500 g批次；以300 rpm处理1000 g批次

• 研磨介质：以1:3比率(大直径:小直径)使用两种不同直径的不锈钢球。20 lbs的研磨介质用于500 g批次，和40 lbs的研磨介质用于1 kg批次。由于研磨的剪切和冲击机理，该比率的研磨介质产生的纳米制剂d50粒径范围为100 nm-200 nm。

• 研磨时间间隔：10 min、15 min、20 min、25 min、30 min和35分钟。将大部分制剂研磨直至35分钟，并收集以下两个时间点的粒径数据：30分钟和35分钟。

总体而言，以上概述的实验框架和变量导致对两种不同研磨条件制备了40种单个制剂，产生了总共64种研磨的纳米制剂。使用Mastersizer激光衍射仪对总计128个产物样品的产品尺寸进行了评估，以检查使用各种制剂获得的粒径和粒径范围。

如图7所示，在制剂中使用15%的载药量(最高)和10%的聚合物，在研磨双氯芬酸晶体35分钟之后获得了目标d₅₀范围。在图8中，在制剂中使用10%的载药量(最低)和10%的聚合物，在研磨双氯芬酸晶体35分钟之后获得了目标d₅₀范围。在制剂掺混和研磨的独立重复之后，观察到最终d₅₀和粒径分布的微小变化(图7-8)。然而，使用上述双氯芬酸制剂和加工参数始终获得目标范围内的d₅₀。

图7-8中的代表性数据来自含有乳糖一水合物作为填充剂的制剂。然而，还研究了填充剂对最终粒径和粒径分布的影响。观察到，在制剂中使用甘露醇产生的粒径平均大于含有乳糖一水合物的制剂(图9)。甘露醇的这种作用常常阻止获得目标粒径d₅₀在100-200nm的范围内；但是，含有乳糖一水合物作为填充剂的制剂在相对稳定的一组操作条件下产生了目标d₅₀。

接下来，进行了一系列研究以确定其他参数(包括研磨速度和载药量)的影响(图10-11)。总体而言，这些研究建立了使用模型化合物双氯芬酸在规定范围的操作条件下获得目标d₅₀的概念验证。以下给出的双氯芬酸的典型粒径与使用相同参数的盐酸雷洛昔芬、醋酸阿比特龙和苹果酸舒尼替尼的粒径类似。

总之，双氯芬酸的数据表明，以下参数对研磨之后的药物粒径d50几乎没有影响：

• 药物的起始粒径(例如测试的双氯芬酸、醋酸阿比特龙、盐酸雷洛昔芬和苹果酸舒尼替尼的起始粒径不同)

• 表面活性剂浓度(0.5%和1.0% w/w)

• 聚合物载量(10%和12% w/w)

相比之下，来自双氯芬酸实验的数据表明，以下参数对研磨之后的药物粒径d50呈现出明显的可测量的影响：

• 载药量

• 聚合物类型

• 填充剂类型

• 研磨时间

如上所述，在制备研究的制剂时，以10%和12% (基于w/w)的两种载量，使用两种不同的聚合物(Kollidon VA64或Soluplus)。基于相对于活性药用成分(API)双氯芬酸(其熔点为170℃)的熔点差别来选择赋形剂，特别是聚合物。

熔体挤出分析

在开发出获得期望的粒径和粒径范围的候选制剂之后，研究了用于更大规模500 g批量大小的热熔挤出的参数。首先进行一小组温度范围优化研究，以选择纳米研磨制剂的挤出温度范围。基于这些试验研究，将两种不同条件用于热熔挤出：

• 20 rpm和40 rpm，目标进给速度为每小时0.5 kg和1 kg。

• 挤出区温度对制剂中的聚合物为特定的。将含有Kollidon VA64 (熔点145℃)的制剂在135℃-145℃下挤出。在运行10分钟之后，降低温度以弥补双螺杆在热熔挤出机筒中混合期间产生的热量。将含有Soluplus (熔点120℃)的制剂在110-120℃下挤出。

使用上述rpm参数，在这些条件下获得的实际进给速度分别为0.18 kg/小时和0.24 kg/小时。这些研究总共进行了256次实验和聚合物包衣制剂。这256个样品自总共64个进料样品产生，这些进料样品来自40种不同的纳米制剂。所得的聚合物包衣的纳米制剂的代表性溶出度数据如图12-15所示。

相对于相应的市售制剂，本文所述的纳米配制的双氯芬酸(15%载药量和10%聚合物)显示出明显改善的溶出度(图12)。对10%、12%或15%载药量的双氯芬酸纳米制剂观察到了类似的溶出度改善(图13)。还使用最终制剂中含有12%聚合物(16种不同制剂)进行了试验研究。观察到，相对于市售制剂，10%聚合物足以赋予急剧增加的溶出度。相对于未研磨的制剂，使用特定填充剂(乳糖一水合物或甘露醇)或研磨速度的差异类似地增加了双氯芬酸的溶出度，并且与条件之间溶出度改善的差异无关(图14-15)。

使用各种技术(包括傅立叶变换红外光谱(FTIR)、差示扫描量热法(DSC)和X射线衍射(XRD))来表征挤出的纳米制剂的晶体特性和确认在纳米级晶体上的均匀聚合物包衣，以研究在研磨和挤出过程期间可能发生的晶体的可能形式变化。

FTIR数据显示光谱或清楚峰的数量无差异，表明药物与赋形剂之间没有相互作用(图16)。此外，DSC数据表明，未研磨、研磨和挤出的材料呈现出清楚且类似的熔点峰，表明晶体形式没有变化(图17)。类似地，XRD光谱显示出未研磨、研磨和挤出的材料的峰一致，如以下表4所示。

表4

在类似的位置清楚地看到来自研磨和未研磨的制剂的双氯芬酸的突出峰，表明在纳米制剂过程期间结晶度没有变化(图18)。最后，使用扫描电子显微术(SEM)来证实挤出之后纳米晶体的均匀聚合物包衣。SEM显微照片显示，在挤出的产物中纳米晶体用聚合物包衣并且药物颗粒吸附到聚合物表面，从而使颗粒保持离散状态并防止其团聚和聚集(图19)。

另外，发现在研磨过程期间含有甘露醇作为填充剂的几种制剂表现出粘结问题，这降低用于随后供入挤出机的产物产量(从500 g批料获取~300 g纳米研磨的材料)。含有乳糖一水合物作为填充剂的制剂不会发生此问题。进一步地，发现湿度控制对于获得目标产物特性不是必需的。

实施例10. 醋酸阿比特龙的纳米制剂

基于实施例9所述的结果，将实验确定的制剂参数用于产生前列腺癌药物醋酸阿比特龙的纳米制剂。与双氯芬酸和盐酸雷洛昔芬类似，醋酸阿比特龙制剂的纳米研磨产生了在目标d₅₀和窄粒径分布内的研磨产物，如图20所示。如图21所示，对纳米制剂和未研磨的制剂以固态进行了差示扫描量热(DSC)研究，并且两种制剂的赋形剂和醋酸阿比特龙的吸热峰均显示单峰。赋形剂和醋酸阿比特龙的尖峰证实了醋酸阿比特龙和赋形剂在研磨前后处于晶体状态，并且在类似温度下的熔融峰证实醋酸阿比特龙的晶体形式在纳米制剂过程期间没有变化。

FTIR研究表明，市售制剂(即研磨之前)和纳米制剂(即研磨之后)的醋酸阿比特龙的光谱没有明显变化。如图22所示，市售制剂和纳米制剂的FTIR峰的波数没有变化，表明药物与赋形剂之间没有明显的相互作用。这些结果表明醋酸阿比特龙在研磨前后没有形式变化，或者醋酸阿比特龙与制剂中使用的赋形剂之间没有任何明确定义的相互作用。

接下来，对醋酸阿比特龙的纳米制剂和市售制剂进行了X射线衍射研究。进行这些研究是为了对DSC数据进行交叉验证，表明醋酸阿比特龙在研磨和包衣前后的结晶度没有变化。类似地，未研磨和研磨的醋酸阿比特龙的衍射光谱表明结晶度没有变化，如图23中观察到的许多不同峰所示。没有观察到新的峰，表明药物和载体之间没有相互作用。在类似的位置清楚地看到来自研磨和未研磨的制剂的醋酸阿比特龙的突出峰，表明在纳米制剂过程期间结晶度没有变化。在XRD分析中观察到的代表性2θ峰如以下表5所示。

表5

2θ (<sup>o</sup>)	强度(cps; 纳米制剂)	强度(cps; 市售制剂)
			12	902	706
16	1053	788
			20	2754	1244
21	1035	981
			24	952	672
27	6307	560

其他实施方案

应当理解，尽管本发明已经结合其详述进行描述，但是前述描述旨在说明而不是限制由所附权利要求的范围定义的本发明范围。其他方面、优点和修改处于随附权利要求的范围内。

Claims (80)

1. 一种方法，其包括：

i) 在球磨装置中研磨药用组合物或治疗剂以产生所述药用组合物或治疗剂的研磨的纳米颗粒形式或研磨的微米颗粒形式；和

ii) 用一种或多种聚合物包衣所述药用组合物或治疗剂的研磨的纳米颗粒形式或研磨的微米颗粒形式；

其中所述药用组合物包含治疗剂或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

2.权利要求1的方法，其中所述药用组合物的纳米颗粒形式包括所述治疗剂的纳米颗粒形式。

3.权利要求1或2的方法，其中所述药用组合物的纳米颗粒形式包括一种或多种药学上可接受的赋形剂的纳米颗粒形式。

4.权利要求1或2的方法，其中所述药用组合物的微米颗粒形式包括所述治疗剂的微米颗粒形式。

5.权利要求1或2的方法，其中所述药用组合物的微米颗粒形式包括一种或多种药学上可接受的赋形剂的微米颗粒形式。

6.权利要求1或2的方法，其中所述药用组合物包含所述治疗剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂的固体混合物。

7.权利要求1-6中任何一项的方法，其中所述步骤i)的研磨包括物理掺混所述药用组合物或治疗剂。

8.权利要求1-7中任何一项的方法，其中所述步骤i)的研磨在不存在溶剂组分的情况下进行。

9. 权利要求1-8中任何一项的方法，其中在所述步骤i)的研磨之前，所述药用组合物或治疗剂的中值粒径为约1-约1000 μm。

10. 权利要求1-8中任何一项的方法，其中在所述步骤i)的研磨之前，所述药用组合物的中值粒径为约1-约100 μm。

11. 权利要求1-8中任何一项的方法，其中在所述步骤i)的研磨之前，所述药用组合物的中值粒径为约1-约75 μm。

12. 权利要求1-8中任何一项的方法，其中在所述步骤i)的研磨之前，所述药用组合物的中值粒径为约1-约50 μm。

13.权利要求1-12中任何一项的方法，其中所述药用组合物的中值粒径通过激光衍射、动态光散射或其组合来测定。

14.权利要求1-13中任何一项的方法，其中所述药用组合物或治疗剂的纳米颗粒形式的表面积是所述药用组合物的纳米颗粒形式的表面积的约2-约400倍。

15.权利要求1-14中任何一项的方法，其中所述药用组合物或治疗剂的纳米颗粒形式的表面积是所述药用组合物的表面积的约10-约300倍。

16.权利要求1-14中任何一项的方法，其中所述药用组合物或治疗剂的纳米颗粒形式的表面积是所述药用组合物的表面积的约20-约200倍。

17.权利要求1-16中任何一项的方法，其中所述药用组合物或治疗剂的纳米颗粒形式的表面积通过激光衍射来测定。

18.权利要求1-17中任何一项的方法，其中所述治疗剂或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式的生物利用度增加到约2倍-约20倍。

19.权利要求1-18中任何一项的方法，其中与所述治疗剂相比较，所述治疗剂或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式的溶解度增加到约2倍-约50倍。

20.权利要求1-18中任何一项的方法，其中与所述治疗剂相比较，所述治疗剂或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式的溶解度增加到约2倍-约20倍。

21.权利要求1-18中任何一项的方法，其中与所述治疗剂相比较，所述治疗剂或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式的溶解度增加到约2倍-约10倍。

22.权利要求1-21中任何一项的方法，其中所述药用组合物包含的治疗剂与一种或多种药学上可接受的赋形剂的化学计量比为约1:100。

23.权利要求1-21中任何一项的方法，其中所述药用组合物包含的治疗剂与一种或多种药学上可接受的赋形剂的化学计量比为约1:50。

24.权利要求1-21中任何一项的方法，其中所述药用组合物包含的治疗剂与一种或多种药学上可接受的赋形剂的化学计量比为约1:10。

25.权利要求1-24中任何一项的方法，其中所述药用组合物包含约1-约20种药学上可接受的赋形剂。

26.权利要求1-24中任何一项的方法，其中所述药用组合物包含约1-约10种药学上可接受的赋形剂。

27.权利要求1-24中任何一项的方法，其中所述药用组合物包含约1-约5种药学上可接受的赋形剂。

28.权利要求1-27中任何一项的方法，其中所述步骤ii)的包衣使用熔体挤出过程、熔喷过程、纺粘过程或高温研磨过程进行。

29.权利要求1-28中任何一项的方法，其中所述一种或多种聚合物中的每一种独立地选自羧酸官能化聚合物、中性非纤维素聚合物和纤维素聚合物。

30.权利要求1-29中任何一项的方法，其中所述聚合物为共聚维酮。

31. 权利要求1-30中任何一项的方法，其中所述步骤ii)的包衣进一步包括以下的一个或多个步骤：(a) 将所述药用组合物或治疗剂的纳米颗粒或微米颗粒形式混合并熔融和/或软化；(b) 将所述药用组合物或治疗剂的纳米颗粒或微米颗粒形式挤出；和(c) 将所述药用组合物或治疗剂冷却和/或成形。

32.权利要求1-31中任何一项的方法，其中所述步骤ii)的包衣产生立即释放组合物、控制释放组合物、持续释放组合物、快速熔融组合物、脉冲释放组合物、混合立即释放曲线和/或任何组合释放曲线。

33. 权利要求1-32中任何一项的方法，其中将步骤ii)的所述一种或多种聚合物作为厚度约400 nm或更小的包衣应用于所述药用组合物或治疗剂。

34. 权利要求1-33中任何一项的方法，其中将步骤ii)的所述一种或多种聚合物作为厚度约400 nm或更大的包衣应用于所述药用组合物或治疗剂。

35.权利要求1-34中任何一项的方法，其中所述治疗剂选自化学治疗剂、抗炎剂、免疫抑制剂、类固醇、抗细菌剂、抗寄生虫剂、抗病毒剂、抗微生物剂和抗真菌剂。

36.权利要求1-35中任何一项的方法，其中所述治疗剂为化学治疗剂。

37.权利要求1-35中任何一项的方法，其中所述治疗剂为抗炎剂。

38.权利要求1-35中任何一项的方法，其中所述治疗剂为免疫抑制剂。

39.权利要求1-35中任何一项的方法，其中所述治疗剂为类固醇。

40.权利要求1-35中任何一项的方法，其中所述治疗剂为抗细菌剂。

41.权利要求1-35中任何一项的方法，其中所述治疗剂为抗寄生虫剂。

42.权利要求1-35中任何一项的方法，其中所述治疗剂为抗病毒剂。

43.权利要求1-35中任何一项的方法，其中所述治疗剂为抗微生物剂。

44.权利要求1-35中任何一项的方法，其中所述治疗剂为抗真菌剂。

45.权利要求1-35中任何一项的方法，其中所述治疗剂或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式为结晶的、无定形的或其组合。

46.权利要求1-45中任何一项的方法，其中所述球磨装置为磨碎机装置。

47. 一种化合物，其为(1) 治疗剂或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式，或(2) 治疗剂或其药学上可接受的盐的微米颗粒形式，其中所述纳米颗粒形式或微米颗粒形式根据权利要求1-46中任何一项的方法制备。

48.权利要求47的化合物，其中所述化合物为治疗剂或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式。

49.权利要求47的化合物，其中所述化合物为治疗剂或其药学上可接受的盐的微米颗粒形式。

50.权利要求47或48的化合物，其为选自化学治疗剂、抗炎剂、免疫抑制剂、类固醇、抗细菌剂、抗寄生虫剂、抗病毒剂、抗微生物剂和抗真菌剂的治疗剂或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式。

51.权利要求47或48的化合物，其为化学治疗剂或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式。

52.权利要求47或48的化合物，其中所述化合物为选自雷洛昔芬、达沙替尼、阿比特龙、舒尼替尼、阿西替尼、凡德他尼或卡博替尼的化合物或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式。

53.权利要求47、48和51中任何一项的化合物，其中所述化合物为雷洛昔芬或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式。

54.权利要求47、48、51和52中任何一项的化合物，其中所述化合物为盐酸雷洛昔芬的纳米颗粒形式。

55.权利要求54的化合物，其中所述盐酸雷洛昔芬的纳米颗粒形式的特征为DSC热分析图在约267℃具有吸热峰。

56.权利要求54或55的化合物，其中所述盐酸雷洛昔芬的纳米颗粒形式具有基本上如图2所示的DSC热分析图。

57.权利要求54-56中任何一项的化合物，其中就2θ而言，所述盐酸雷洛昔芬的纳米颗粒形式具有至少5个选自以下的XRD峰：约12.5°、16.2°、19.5°、19.6°、19.0°、20.8°、21.0°、23.0°、25.5°和27.5°。

58.权利要求54-56中任何一项的化合物，其中就2θ而言，所述盐酸雷洛昔芬的纳米颗粒形式具有至少4个选自以下的XRD峰：约12.5°、16.2°、19.5°、19.6°、19.0°、20.8°、21.0°、23.0°、25.5°和27.5°。

59.权利要求54-56中任何一项的化合物，其中就2θ而言，所述盐酸雷洛昔芬的纳米颗粒形式具有至少3个选自以下的XRD峰：约12.5°、16.2°、19.5°、19.6°、19.0°、20.8°、21.0°、23.0°、25.5°和27.5°。

60.权利要求54-56中任何一项的化合物，其中就2θ而言，所述盐酸雷洛昔芬的纳米颗粒形式具有至少2个选自以下的XRD峰：约12.5°、16.2°、19.5°、19.6°、19.0°、20.8°、21.0°、23.0°、25.5°和27.5°。

61.权利要求54-56中任何一项的化合物，其中就2θ而言，所述盐酸雷洛昔芬的纳米颗粒形式具有至少1个选自以下的XRD峰：约12.5°、16.2°、19.5°、19.6°、19.0°、20.8°、21.0°、23.0°、25.5°和27.5°。

62.权利要求54-61中任何一项的化合物，其中所述盐酸雷洛昔芬的纳米颗粒形式具有基本上如图5所示的XRD谱。

63.权利要求54-62中任何一项的化合物，其中所述盐酸雷洛昔芬的纳米颗粒形式具有基本上如图3所示的FTIR谱。

64.权利要求47或48的化合物，其为抗炎剂或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式。

65.权利要求47或48的化合物，其为免疫抑制剂或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式。

66.权利要求47或48的化合物，其为类固醇或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式。

67.权利要求47或48的化合物，其为抗细菌剂或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式。

68.权利要求47或48的化合物，其为抗寄生虫剂或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式。

69.权利要求47或48的化合物，其为抗病毒剂或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式。

70.权利要求47或48的化合物，其为抗微生物剂或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式。

71.权利要求47或48的化合物，其为抗真菌剂或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式。

72.权利要求47或48的化合物，其中所述治疗剂或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式为结晶的。

73.一种药用组合物，其包含权利要求47-63中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。

74.权利要求73的药用组合物，其为所述药用组合物的纳米颗粒形式或微米颗粒形式。

75.权利要求73的药用组合物，其为所述药用组合物的微米颗粒形式。

76.一种根据权利要求1-46中任何一项的方法制备的药用组合物的纳米颗粒形式。

77.一种根据权利要求1-37中任何一项的方法制备的包含雷洛昔芬或其药学上可接受的盐的纳米颗粒形式的药用组合物。

78.一种根据权利要求1-46中任何一项的方法制备的包含盐酸雷洛昔芬的纳米颗粒形式的药用组合物。

79.一种根据权利要求1-46中任何一项的方法制备的包含雷洛昔芬或其药学上可接受的盐的微米颗粒形式的药用组合物。

80.一种根据权利要求1-46中任何一项的方法制备的包含盐酸雷洛昔芬的微米颗粒形式的药用组合物。

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