CN101365449A

CN101365449A - 纳米微粒苯并噻吩制剂

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Publication number: CN101365449A
Application number: CNA2005800475550A
Authority: CN
Inventors: G·利弗西奇; S·詹金斯
Original assignee: Elan Pharma International Ltd
Current assignee: Elan Pharma International Ltd
Priority date: 2004-12-03
Filing date: 2005-12-02
Publication date: 2009-02-11
Anticipated expiration: 2025-12-02
Also published as: ZA200704528B; BRPI0518772A2; NZ556009A; JP2008521931A; IL183549A0; WO2006060698A1; CA2589824A1; EA200701202A1; AU2005311731A1; CN101365449B; EP1827430A1; US20060159628A1; NO20073334L; UA89513C2; AU2005311731B2; US20090035366A1; KR20070098834A

Abstract

本发明涉及苯并噻吩组合物，优选纳米微粒雷洛昔芬盐酸盐组合物，其具有改善的药代动力学曲线、改善的生物利用度、溶解速率及功效。在一个实施方案中，所述雷洛昔芬盐酸盐纳米微粒组合物具有小于大约2000nm的有效平均粒径。

Description

纳米微粒苯并噻吩制剂

发明领域

本发明涉及药物及有机化学领域并且提供一种纳米微粒形式的苯并噻吩化合物，例如雷洛昔芬盐酸盐化合物，其可用于治疗各种医学指征，包括骨质疏松症。

发明背景

关于纳米微粒组合物的背景技术

骨质疏松症描述一类产生于不同病因的疾病，但其特征都在于每一单位体积骨质量的净损失。这种骨质量损失及所导致的骨折的结果即是所述骨骼不能为身体提供足够的结构支撑。骨质疏松症最常见的一种类型是与绝经有关的那些。大多数妇女在月经停止之后的3至6年内在骨的小梁间隙失去大约20％至大约60％的骨质量。这种迅速损失通常与骨再吸收及形成的增加有关。然而，所述再吸收周期更占优势，且其结果是骨质量的净损失。骨质疏松症是一种在绝经后妇女中常见且严重的疾病。

仅在美国估计就有两千五百万妇女受这种疾病的折磨。骨质疏松症的后果不仅是对个体有害，而且由于其是慢性的，以及其后遗症使得病人需要广泛且长期的供养(住院治疗以及疗养院护理)，因而造成大量的经济损失。尤其在年龄更大的病人中更是如此。另外，虽然一般认为骨质疏松症不会危及生命，但在老年妇女中有20％至30％的死亡率与髋部骨折有关。这一死亡率中大部分直接与绝经后骨质疏松症有关。

在绝经期之前，与同年龄的男子相比，大多数妇女较少发生心血管疾病。然而，绝经后，妇女心血管疾病的比率逐渐增加，赶上男子的比率。这种保护作用的丧失与雌激素的减少有关，特别是与失去雌激素调节血脂(serum lipid)水平的能力有关。雌激素调节血脂能力的本质还不十分清楚，但迄今的证据显示雌激素能够上调肝脏中低密度脂类(LDL)受体从而除去多余的胆固醇。另外，雌激素看来似乎对胆固醇的生物合成有一些影响，并还有其他一些对心血管健康有益的作用。

文献中已有报道，进行雌激素替补治疗的绝经后妇女的血脂水平恢复到绝经前的水平。因此，对于这种情况，雌激素似乎是一种合适的治疗手段。然而，对于许多妇女而言，雌激素替补治疗的副作用是不能接受的，这限制了这种治疗法的应用。对于这种情况的理想治疗法应当是一种既能象雌激素一样调节血脂水平，但又能避免与雌激素疗法有关的副作用和风险的药剂。

对结构上独特的“抗雌激素”雷洛昔芬盐酸盐的临床前研究结果已经显示对于在靶组织中的雌激素作用的经改善的选择性的可能性。类似于他莫昔芬，雷洛昔芬盐酸盐最初被发展来治疗乳腺癌；但是，雷洛昔芬盐酸盐的苯并噻吩核相对于他莫昔芬的三苯乙烯核显示出显著的结构性差异。雷洛昔芬盐酸盐以高亲合力结合到雌激素受体，并抑制细胞培养物中MCF-7细胞(从人类乳腺肿瘤得到的细胞株)的雌激素依赖性增殖。雷洛昔芬盐酸盐的体内雌激素拮抗剂活性还进一步在啮齿类动物中的乳腺肿瘤的致癌物诱发模型中显现。值得注意的是，在子宫组织中雷洛昔芬盐酸盐作为幼年大鼠中对于雌激素的亲子宫响应的拮抗剂比他莫昔芬更为有效，与他莫昔芬相比，在切除卵巢的(OVX)大鼠中雷洛昔芬盐酸盐仅显示最小量的且非剂量依赖的亲子宫响应。因此，雷洛昔芬盐酸盐作为子宫雌激素受体拮抗剂是独特的，这在于其产生归因于雷洛昔芬盐酸盐在该组织中的最小量拮抗剂作用的雌激素亲子宫响应的几乎完全的阻断。实际上，最近证明雷洛昔芬盐酸盐在OVX大鼠中具有拮抗他莫昔芬的子宫刺激作用的能力。由于其独特的性质，雷洛昔芬盐酸盐被更适当地称为选择性雌激素受体调节剂(SERM)。雷洛昔芬盐酸盐的化学结构为：

式1

化学名称为甲酮，[6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-，盐酸盐。雷洛昔芬盐酸盐(HCl)的经验式为C 28 H 27 NO 4 S·HCl，其分子量为510.05。雷洛昔芬HCl为灰白色到浅黄色的固体，其极微溶于水。

雷洛昔芬HCL在市场上可买到用于口服给药的片剂剂量形式(EliLilly，Indianapolis，IN.)。每一片剂为混有惰性组分的55.71mg游离碱的摩尔等价物，所述惰性组分包括无水乳糖、烧焦蜡(carnuba wax)、交聚维酮、FD&C蓝色2号、铝色淀、羟丙甲纤维素、乳糖一水合物及硬脂酸镁，以及其他本领域已知的且市场上可买到的赋形剂。

在Black等的美国专利No 5,393,763及5,457,117，Draper的美国专利No 5,478,847，Gibson等的美国专利No 5,812,120及5,972,383，以及Arbuthnat等的美国专利No 6,458,811及6,797,719中描述且权利要求了雷洛昔芬盐酸盐及其制备方法，所有这些均在此引用作为参考。

首先描述于美国专利No 5,145,684(“′684专利”)的纳米微粒组合物是由在其表面吸附有或结合有非交联表面稳定剂的溶解性差的治疗或诊断药剂组成的颗粒。′684专利没有描述苯并噻吩的纳米微粒组合物。

纳米微粒组合物的制造方法描述于，例如，美国专利No 5,518,187及5,862,999，二者均为“Method of Grinding PharmaceuticalSubstances”；美国专利No5,718,388“Continuous Method of GrindingPharmaceutical Substances”；以及美国专利No 5,510,118“Process ofPreparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles”。

纳米微粒组合物还描述于，例如，美国专利No 5,298,262，“Use ofIonic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation DuringSterilization”；5,302,401“Method to Reduce Particle Size GrowthDuring Lyophilization”；5,318,767“X-Ray Contrast Compositions Usefulin Medical Imaging”；5,326,552“Novel Formulation For NanoparticulateX-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants”；5,328,404“Method of X-Ray Imaging UsingIodinated Aromatic Propanedioates”；5,336,507“Use of ChargedPhospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation”；5,340,564“Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregationand Increase Stability”；5,346,702“Use of Non-Ionic Cloud PointModifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation DuringSterilization”；5,349,957“Preparation and Magnetic Properties of VerySmall Magnetic-Dextran Particles”；5,352,459“Use of Purified SurfaceModifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization”；5,399,363及5,494,683，二者均为“Surface Modified AnticancerNanoparticles”；5,401,492“Water Insoluble Non-Magnetic ManganeseParticles as Magnetic Resonance Enhancement Agents”；5,429,824“Useof Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer”；5,447,710“Method forMaking Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using HighMolecular Weight Non-ionic Surfactants”；5,451,393“X-Ray ContrastCompositions Useful in Medical Imaging”；5,466,440“Formulations ofOral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents inCombination with Pharmaceutically Acceptable Clays”；5,470,583“Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing ChargedPhospholipids to Reduce Aggregation”；5,472,683“NanoparticulateDiagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents forBlood Pool and Lymphatic System Imaging”；5,500,204“NanoparticulateDiagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool andLymphatic System Imaging”；5,518,738“Nanoparticulate NSAIDFormulations”；5,521,218“Nanoparticulate Iododipamide Derivativesfor Use as X-Ray Contrast Agents”；5,525,328“NanoparticulateDiagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool andLymphatic System Imaging”；5,543,133“Process of Preparing X-RayContrast Compositions Containing Nanoparticles”；5,552,160“SurfaceModified NSAID Nanoparticles”；5,560,931“Formulations ofCompounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or FattyAcids”；5,565,188“Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiersfor Nanoparticles”；5,569,448“Sulfated Non-ionic Block CopolymerSurfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions”；5,571,536“Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersionsin Digestible Oils or Fatty Acids”；5,573,749“Nanoparticulate DiagnosticMixed Carboxylic Anydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pooland Lymphatic System Imaging”；5,573,750“Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents”；5,573,783“Redispersible Nanoparticulate FilmMatrices With Protective Overcoats”；5,580,579“Site-specific AdhesionWithin the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High MolecularWeight，Linear Poly(ethylene Oxide)Polymers”；5,585,108“Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents inCombination with Pharmaceutically Acceptable Clays”；5,587,143“Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants asStabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions”；5,591,456“Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as DispersionStabilizer”；5,593,657“Novel Barium Salt Formulations Stabilized byNon-ionic and Anionic Stabilizers”；5,622,938“Sugar Based Surfactantfor Nanocrystals”；5,628,981“Improved Formulations of OralGastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and OralGastrointestinal Therapeutic Agents”；5,643,552“NanoparticulateDiagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents forBlood Pool and Lymphatic System Imaging”；5,718,388“ContinuousMethod of Grinding Pharmaceutical Substances”；5,718,919“Nanoparticles Containing the R(-)Enantiomer of Ibuprofen”；5,747,001“Aerosols Containing Beclomethasone NanoparticleDispersions”；5,834,025“Reduction of Intravenously AdministeredNanoparticulate Formulation Induced Adverse PhysiologicalReactions”；6,045,829“Nanocrystalline Formulations of HumanImmunodeficiency Virus(HIV)Protease Inhibitors Using CellulosicSurface Stabilizers”；6,068,858“Methods of Making NanocrystallineFormulations of Human Immunodeficiency Virus(HIV)ProteaseInhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers”；6,153,225“InjectableFormulations of Nanoparticulate Naproxen”；6,165,506“New Solid DoseForm of Nanoparticulate Naproxen”；6,221,400“Methods of TreatingMammals Using Nanocrystalline Formulations of HumanImmunodeficiency Virus(HIV)Protease Inhibitors”；6,264,922“Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions”；6,267,989“Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation inNanoparticle Compositions”；6,270,806“Use of PEG-Derivatized Lipidsas Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions”；6,316,029“Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form”；6,375,986“SolidDose Nanoparticulate Compositions Comprising a SynergisticCombination of a PolymericSurface Stabilizer and Dioctyl SodiumSulfosuccinate”；6,428,814“Bioadhesive Nanoparticulate CompositionsHaving Cationic Surface Stabilizers”；6,431,478“Small Scale Mill”；以及6,432,381“Methods for Targeting Drug Delivery to the Upperand/or Lower Gastrointestinal Tract”，6,592,903“NanoparticulateDispersions Comprising a Synergistic Combination of a PolymericSurface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate”，6,582,285“Apparatus for sanitary wet milling”，6,656,504“NanoparticulateCompositions Comprising Amorphous Cyclosporine”；6,742,734“Systemand Method for Milling Materials”；6,745,962“Small Scale Mill andMethod Thereof”；6,811,767“Liquid droplet aerosols of nanoparticulatedrugs”；以及6,908,626“Compositions having a combination ofimmediate release and controlled release characteristics”；所有这些特别引用作为参考。此外，公开于2002年1月31日的美国专利申请号20020012675Al“Controlled Release Nanoparticulate Compositions”以及WO 02/098565“System and Method for Milling Materials”描述了纳米微粒组合物，并且将它们特别引入作为参考。

无定形小颗粒组合物描述于，例如，美国专利No4,783,484“Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent”；4,826,689“Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble Organic Compounds”；4,997,454“Method for MakingUniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds”；5,741,522“Ultrasmall，Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size forEntrapping Gas Bubbles Within and Methods”；以及5,776,496“Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound BackScatter”。

发明概述

本发明涉及含有苯并噻吩，优选雷洛昔芬盐酸盐的纳米微粒组合物。所述组合物包含苯并噻吩，优选雷洛昔芬盐酸盐，以及至少一种吸附在所述苯并噻吩颗粒表面或者与所述苯并噻吩颗粒表面结合的表面稳定剂。所述纳米微粒苯并噻吩颗粒具有小于大约2000nm的有效平均粒径，所述苯并噻吩优选为雷洛昔芬盐酸盐。本发明的优选剂量形式是固体剂量形式，尽管可使用任何药学上可接受的剂量形式。

本发明的另一个方面涉及包含本发明纳米微粒苯并噻吩组合物的药学组合物，所述苯并噻吩优选为雷洛昔芬盐酸盐。所述药学组合物包含苯并噻吩，优选雷洛昔芬盐酸盐，至少一种表面稳定剂及药学上可接受的载体，以及任何需要的赋形剂。

本发明的另一个方面涉及纳米微粒苯并噻吩，优选雷洛昔芬盐酸盐的组合物，其与常规微晶或溶解的苯并噻吩制剂相比较具有改善了的药代动力学曲线。

在又一个实施方案中，本发明包括苯并噻吩，优选雷洛昔芬盐酸盐的组合物，其中在禁食状态对受试者给药所述组合物生物等效于在进食状态对受试者给药所述组合物。

本发明的另一个实施方案涉及纳米微粒苯并噻吩，优选雷洛昔芬盐酸盐的组合物，其另外包含一或多种可用于治疗骨质疏松症、乳腺癌或相关病况的化合物。

本发明进一步公开了一种制备根据本发明的纳米微粒苯并噻吩，优选雷洛昔芬盐酸盐的组合物的方法。这种方法包括在足以提供纳米微粒苯并噻吩组合物，且优选雷洛昔芬盐酸盐组合物的条件下将苯并噻吩，优选雷洛昔芬盐酸盐与至少一种表面稳定剂接触一段时间。在所述苯并噻吩尺寸减小之前、期间或之后，可以将一或多种表面稳定剂与苯并噻吩，优选雷洛昔芬盐酸盐相接触。

本发明还涉及使用本发明的纳米微粒苯并噻吩，优选雷洛昔芬盐酸盐组合物治疗例如骨质疏松症、乳房及淋巴结癌等病况的方法。

前面的一般性说明及以下的详细说明都是示例性及解释性的，并意欲为权利要求的本发明提供进一步的说明。根据以下本发明的详细说明，对于本领域技术人员而言，其他目的、优点及新特征将是显而易见的。

发明详述

A.引言

本发明涉及包含苯并噻吩，优选雷洛昔芬盐酸盐的纳米微粒组合物。所述组合物包含苯并噻吩，优选雷洛昔芬盐酸盐，以及优选至少一种吸附在所述药物表面或者与所述药物表面结合的表面稳定剂。所述纳米微粒苯并噻吩颗粒具有小于大约2000nm的有效平均粒径，所述苯并噻吩优选为雷洛昔芬盐酸盐。

本发明的纳米微粒苯并噻吩优选纳米微粒雷洛昔芬盐酸盐制剂的优点包括但不限于：(1)更小的片剂或其他固体剂量形式尺寸，或所述制剂的较少见的给药；(2)与苯并噻吩的常规微晶或溶解的形式相比较，取得相同的药理学效果所要求的药物剂量更小；(3)与苯并噻吩的常规微晶或溶解的形式相比较，提高了生物利用度；(4)与苯并噻吩的常规微晶或溶解的形式相比较，改善了药代动力学曲线，例如Tmax、Cmax及AUC曲线；(5)对比禁食状态，当在进食状态下给药时所述纳米微粒苯并噻吩组合物具有基本上相似的药代动力学曲线；(6)对比禁食状态，当在进食状态下给药时所述纳米微粒苯并噻吩组合物具有生物等效的药代动力学曲线；(7)与相同苯并噻吩的常规微晶或溶解的形式相比较，所述纳米微粒苯并噻吩组合物提高了溶解速率；(8)生物粘附性的苯并噻吩组合物；以及(9)所述纳米微粒苯并噻吩组合物可与其他用于治疗骨质疏松症、乳房及淋巴结癌及相关病况的活性药剂结合使用。

本发明还包括纳米微粒苯并噻吩优选纳米微粒雷洛昔芬盐酸盐的组合物，其同时伴随着一或多种无毒的生理学上可接受的载体、助剂或赋形剂，它们统称为载体。配制这些组合物，以用于胃肠外注射(例如，静脉内、肌肉内或皮下注射)、以固体、液态、或气雾剂形式口服给药、阴道给药、鼻给药、直肠给药、眼给药、局部(local)给药(粉末、软膏或滴剂)、颊给药、脑池内给药、腹膜内给药或局部(topical)给药等。

本发明的优选剂量形式是固体剂量形式，尽管可使用任何药学上可接受的剂量形式。示例性的固体剂量形式包括但不限于片剂、胶囊、小药囊、锭剂、粉剂、丸剂或颗粒剂，以及所述固体剂量形式可以为，例如快熔剂量形式、控释剂量形式、冷冻干燥剂量形式、缓释剂量形式、延长释放的剂量形式、脉动释放的剂量形式、立即释放及控释相混合的剂量形式或它们的组合。优选固体剂量片剂制剂。

B.定义

在此使用几个定义对本发明进行描述，这些定义如下而且在整个申请书中均相同。

如在此使用的，术语“有效平均粒径”是指当用例如沉降场流分级法(sedimentation field flow fractionation)、光子相关光谱法、光散射法(light scattering)、转盘式离心法及其他本领域技术人员已知的技术测量时，至少50％的纳米微粒苯并噻吩或优选雷洛昔芬盐酸盐颗粒具有小于大约2000nm的重均粒径。

如在此使用的，“大约”将被本领域普通技术人员所理解并在使用它的上下文中将会在某范围内变化。如果上下文中出现本领域普通技术人员不清楚的此术语的应用时，“大约”将是指特定术语的至多±10％。

如在此使用的，关于稳定的苯并噻吩或稳定的雷洛昔芬盐酸盐颗粒是指但不限于一个或多个以下参数：(1)苯并噻吩或雷洛昔芬盐酸盐颗粒未出现由于颗粒间的相互引力而引起的明显絮凝或聚结，或者未出现随着时间的过去粒径明显地增大；(2)所述苯并噻吩或雷洛昔芬盐酸盐颗粒的物理结构不会随时间改变，例如从非晶相转化为晶相；(3)所述苯并噻吩或雷洛昔芬盐酸盐颗粒化学上是稳定的；和/或(4)在制备本发明的纳米颗粒过程中，不对所述苯并噻吩或雷洛昔芬盐酸盐进行所述苯并噻吩或雷洛昔芬盐酸盐熔点或以上的加热步骤。

术语“常规的”或“非纳米微粒活性剂”将是指被溶解的或具有大于大约2000nm的有效平均粒径的活性剂。如在此所定义的纳米微粒活性剂具有小于大约2000nm的有效平均粒径。

如在此使用的，短语“难溶于水的药物”是指在水中具有小于大约30mg/mL，优选小于大约20mg/mL，优选小于大约10mg/mL或优选小于大约1mg/mL溶解度的那些药物。

如在此使用的，短语“治疗有效量”将是指可获得特定药理学响应的药物剂量，这种响应即是此药物在大量需要这种治疗的受试者中产生的响应。需要强调的是，在特定情况下给予特定受试者的药物的治疗有效量不会总是在治疗在此所描述的病况/疾病中是有效的，尽管这样的剂量被本领域技术人员认为是治疗有效量。

C.纳米微粒组合物

本发明的纳米微粒苯并噻吩组合物存在许多增进的药理学特性。

1.提高的生物利用度

与先前的常规苯并噻吩制剂，包括常规雷洛昔芬盐酸盐制剂相比较，本发明的苯并噻吩制剂，优选本发明的雷洛昔芬盐酸盐制剂在同一苯并噻吩的相同剂量下显示提高的生物利用度，并需要更小的剂量。因此，纳米微粒雷洛昔芬盐酸盐若在禁食状态下对患者给药不生物等效于在禁食状态下以常规微晶雷洛昔芬盐酸盐片剂给药。

这种非生物等效有着重大意义，因为这意味着所述纳米微粒雷洛昔芬盐酸盐剂量形式显示出显著地更充分的药物吸收。而且对于生物等效于常规微晶雷洛昔芬盐酸盐剂量形式的纳米微粒雷洛昔芬盐酸盐剂量形式，所述纳米微粒雷洛昔芬盐酸盐剂量形式将包含显著地更少的药物。因此，所述纳米微粒雷洛昔芬盐酸盐剂量形式显著地增加所述药物的生物利用度。

而且，纳米微粒雷洛昔芬盐酸盐剂量形式要求更少的药物来取得由常规微晶雷洛昔芬盐酸盐剂量形式(例如，

)所观察到的相同的药理学效果。因此，与常规微晶雷洛昔芬盐酸盐剂量形式相比较，纳米微粒雷洛昔芬盐酸盐剂量形式具有提高的生物利用度。

2.本发明的苯并噻吩组合物的药代动力学曲线不受摄取所述组合物的受试者的进食或禁食状态的影响

本发明的组合物包含苯并噻吩，优选雷洛昔芬盐酸盐，其中苯并噻吩的药代动力学曲线基本上不受摄取所述组合物的受试者的进食或禁食状态的影响。这意味着当所述纳米微粒苯并噻吩，优选雷洛昔芬盐酸盐组合物在进食状态下给药与在禁食状态下给药比较时，在药物吸收的量或药物吸收的速率方面，基本上不存在看得出的差异。

基本上消除食物影响的剂量形式的益处包括增加受试者的方便性，因此提高受试者的顺应性，因为受试者不需要确保在服药时是否进食。这是有意义的，因为伴随着差的受试者顺应性，可观察到所述药物治疗的疾病状况加重，此疾病状况即为对苯并噻吩例如雷洛昔芬盐酸盐受试者顺应性差的骨质疏松症或心血管问题。

本发明还优选提供苯并噻吩组合物，例如雷洛昔芬盐酸盐组合物，当对哺乳动物受试者给药时其具有所希望的药代动力学曲线。所述苯并噻吩组合物的所需要的药代动力学曲线优选包括，但不限于：(1)当给药后在哺乳动物受试者的血浆中测定时，苯并噻吩的C_max优选大于以相同剂量给药的非纳米微粒苯并噻吩制剂(例如，

)的C_max；和/或(2)当给药后在哺乳动物受试者的血浆中测定时，苯并噻吩的AUC优选大于以相同剂量给药的非纳米微粒苯并噻吩制剂(例如，

)的AUC；和/或(3)当给药后在哺乳动物受试者的血浆中测定时，苯并噻吩的Tmax优选小于以相同剂量给药的非纳米微粒苯并噻吩制剂(例如，

)的Tmax。如在此所使用的，所希望的药代动力学曲线是在苯并噻吩的首次剂量之后测量的药代动力学曲线。

在一个实施方案中，优选的本发明的苯并噻吩组合物是，在与以相同剂量给药的非纳米微粒苯并噻吩制剂(例如，

)的对比性药代动力学测试中，显示出不大于大约90％、不大于大约80％、不大于大约70％、不大于大约60％、不大于大约50％、不大于大约30％、不大于大约25％、不大于大约20％、不大于大约15％、不大于大约10％、或者不大于大约5％的非纳米微粒苯并噻吩制剂所显示的T_max的T_max的纳米微粒雷洛昔芬盐酸盐组合物。

在另一个实施方案中，本发明的苯并噻吩组合物是纳米微粒雷洛昔芬盐酸盐组合物，其在与以相同剂量给药的非纳米微粒苯并噻吩制剂(例如，

)的对比性药代动力学测试中，显示出至少大约50％、至少大约100％、至少大约200％、至少大约300％、至少大约400％、至少大约500％、至少大约600％、至少大约700％、至少大约800％、至少大约900％、至少大约1000％、至少大约1100％、至少大约1200％、至少大约1300％、至少大约1400％、至少大约1500％、至少大约1600％、至少大约1700％、至少大约1800％、或者至少大约1900％大于非纳米微粒苯并噻吩制剂所显示的C_max的C_max。

在又一个的实施方案中，本发明的苯并噻吩组合物是纳米微粒雷洛昔芬盐酸盐组合物，其在与以相同剂量给药的非纳米微粒苯并噻吩制剂(例如，EVISTA

)的对比性药代动力学测试中，显示出至少大约25％、至少大约50％、至少大约75％、至少大约100％、至少大约125％、至少大约150％、至少大约175％、至少大约200％、至少大约225％、至少大约250％、至少大约275％、至少大约300％、至少大约350％、至少大约400％、至少大约450％、至少大约500％、至少大约550％、至少大约600％、至少大约750％、至少大约700％、至少大约750％、至少大约800％、至少大约850％、至少大约900％、至少大约950％、至少大约1000％、至少大约1050％、至少大约1100％、至少大约1150％、或者至少大约1200％大于非纳米微粒苯并噻吩制剂(例如，EVISTA)所显示的AUC的AUC。

3.进食状态下与禁食状态下给药时本发明的苯并噻吩组合物的生物等效性

本发明还包括一种包含纳米微粒苯并噻吩，优选纳米微粒雷洛昔芬盐酸盐的组合物，其中所述组合物在禁食状态下对受试者的给药生物等效于所述组合物在进食状态下对受试者给药。

包含纳米微粒苯并噻吩或优选纳米微粒雷洛昔芬盐酸盐的组合物在进食状态下与禁食状态下给药的吸收差异优选小于大约35％、小于大约30％、小于大约25％、小于大约20％、小于大约15％、小于大约10％、小于大约5％、或者小于大约3％。

在本发明的一个实施方案中，本发明包括纳米微粒苯并噻吩或优选纳米微粒雷洛昔芬盐酸盐，其中在禁食状态下所述组合物对受试者的给药生物等效于在进食状态下所述化合物对受试者的给药，尤其如美国食品与药物管理局和相应的欧洲管理机构(EMEA)给出的C_max和AUC指标所定义的。在美国FDA指标下，如果AUC和C_max的90％置信区间(CI)在0.80到1.25之间，则两个产品或方法是生物等效的(T_max测量值与管理目的的生物等效性无关)。按照欧洲EMEA指标，为显示两个化合物或给药条件之间的生物等效性，AUC的90％CI必须在0.80到1.25之间以及C_max的90％CI必须在0.70到1.43之间。

4.本发明的苯并噻吩组合物的溶解曲线

本发明的苯并噻吩组合物具有出乎意料地显著的溶解曲线。因为更快的溶解通常导致更快的起效和更大的生物利用度，所以优选被给药的活性剂迅速溶解。为了改善苯并噻吩，以及尤其是雷洛昔芬盐酸盐的溶解曲线和生物利用度，提高所述药物的溶解是有用的，这样可获得接近于100％的水平。

本发明的苯并噻吩组合物，包括雷洛昔芬盐酸盐组合物，优选具有其中在大约5分钟之内至少大约20％的组合物溶解的溶解曲线。在本发明的另一个实施方案中，至少大约30％或大约40％的苯并噻吩或雷洛昔芬盐酸盐组合物在大约5分钟之内溶解。在本发明的又一个实施方案中，优选至少大约40％、大约50％、大约60％、大约70％、或者大约80％的苯并噻吩组合物，或优选雷洛昔芬盐酸盐组合物在大约10分钟之内溶解。最后，在本发明的另一个实施方案中，优选至少大约70％、大约80％、大约90％、或大约100％的苯并噻吩组合物，或者优选雷洛昔芬盐酸盐组合物在大约20分钟之内溶解。

优选在有鉴别性的介质中测定溶解性。对于胃液中溶解曲线非常不同的两种产品，这种溶解介质将会产生两种非常不同的溶解曲线，即，该溶解介质可预测组合物的体内溶解性。示例性的溶解介质是含有0.025M表面活性剂十二烷基硫酸钠的水介质。通过分光光度测定法可进行溶解量的测定。转盘法(欧洲药典)可用于测定溶解性。

5.本发明的苯并噻吩组合物的再分散能力曲线

本发明的苯并噻吩组合物的另一特征是，所述组合物再分散使得再分散的苯并噻吩微粒的有效平均粒径小于大约2微米。这是重要的，因为如果给药后本发明的纳米微粒苯并噻吩组合物不再分散为纳米微粒粒径，那么该剂量形式可丧失将此苯并噻吩配制为纳米微粒粒径所得到的益处。适于本发明的纳米微粒尺寸是小于大约2000nm的有效平均粒径。

实际上，本发明的纳米微粒活性剂组合物受益于该活性剂小的粒径；如果该活性剂给药后不再分散为小的粒径，那么形成“块”或成团的活性剂微粒，这是由于该纳米微粒系统的极端高的表面自由能且热力学推动力使得自由能全面减少。随着这种团聚颗粒的形成，该剂量形式的生物利用度可下降到此纳米微粒活性剂的液态分散形式之下。

在本发明的另一个实施方案中，本发明的再分散的苯并噻吩，优选雷洛昔芬盐酸盐微粒具有小于大约小于大约1900nm、小于大约1800nm、小于大约1700nm、小于大约1600nm、小于大约1500nm、小于大约1400nm、小于大约1300nm、小于大约1200nm、小于大约1100nm、小于大约1000nm、小于大约900nm、小于大约800nm、小于大约700nm、小于大约600nm、小于大约500nm、小于大约400nm、小于大约300nm、小于大约250nm、小于大约200nm、小于大约150nm、小于大约100nm、小于大约75nm、或小于大约50nm的有效平均粒径，按光散射法、显微镜检查法、或其他适宜的方法测量。这种适于测量有效平均粒径的方法是本领域普通技术人员已知的。

6.其他药学赋形剂

根据本发明的药物组合物还可包含一或多种粘合剂、填充剂、润滑剂、悬浮剂、甜味料、调味剂、防腐剂、缓冲剂、润湿剂、崩解剂、泡腾剂、及其他赋形剂。这些赋形剂是本领域已知的。

填充剂的例子是乳糖一水合物、无水乳糖及各种淀粉；粘合剂的例子是各种纤维素和交联的聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素，例如PH101以及

PH102、微晶纤维素以及硅化微晶纤维素(ProSolv SMCC^TM)。

合适的润滑剂，包括作用于将被压缩的粉末的流动性的试剂，它们是胶体二氧化硅，例如

200、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和硅胶。

甜味剂的例子是任何天然的或人工甜味剂，例如蔗糖、木糖醇、糖精钠、环己氨磺酸盐、阿司帕坦和acsulfame。调味剂的例子是

(MAFCO的商标)、泡泡胶调味剂和水果调味剂等等。

防腐剂的例子是山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸及其盐、对羟基苯甲酸的其他酯，例如对羟基苯甲酸丁酯、醇，例如乙醇或苯甲醇、酚类化合物，例如苯酚、或者季化合物，例如苯扎氯铵。

合适的稀释剂包括药学上可接受的惰性填料，例如微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、糖类和/或上述的任何混合物。稀释剂的例子包括微晶纤维素，例如

PH101及

PH102；乳糖，例如乳糖一水合物、无水乳糖及DCL21；磷酸氢钙，例如

甘露糖醇；淀粉；山梨糖醇；蔗糖及葡萄糖。

合适的崩解剂包括轻度交联的聚乙烯基吡咯烷酮、玉米淀粉、马铃薯淀粉、玉米淀粉及改性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯基吡咯烷酮、淀粉羟基乙酸钠及它们的混合物。

泡腾剂的例子是泡腾剂对，例如有机酸和碳酸盐或碳酸氢盐。合适的有机酸包括，例如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、反丁烯二酸、己二酸、琥珀酸以及海藻酸，以及酸酐和酸式盐。合适的碳酸盐及碳酸氢盐包括，例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸镁、甘氨酸碳酸钠、L-赖氨酸碳酸盐和精氨酸碳酸盐。可选地，可仅存在泡腾剂对的碳酸氢钠组分。

7.复合药代动力学曲线组合物

在本发明的又一个实施方案中，将提供所需要的药代动力学曲线的第一纳米微粒苯并噻吩组合物，优选雷洛昔芬盐酸盐组合物与至少一种产生所需要的不同药代动力学曲线的其他的苯并噻吩组合物，优选雷洛昔芬盐酸盐组合物共同给药、顺序给药或者联合给药。可以将多于两种的苯并噻吩组合物，优选雷洛昔芬盐酸盐组合物共同给药、顺序给药或者联合给药。当第一苯并噻吩组合物，优选雷洛昔芬盐酸盐组合物具有纳米微粒粒径时，另外的一或多种组合物可以是纳米微粒、溶解的或者具有微颗粒粒径。

第二、第三、第四等等苯并噻吩组合物可以不同于第一，以及相互不同，例如：(1)在苯并噻吩的有效平均粒径方面；或(2)在苯并噻吩的剂量方面。这种联合组合物可以减少所需的剂量次数。

如果第二苯并噻吩组合物具有纳米微粒粒径，那么优选第二组合物的苯并噻吩微粒具有至少一种与所述药物微粒的表面结合的表面稳定剂。所述一或多种表面稳定剂可以相同或不同于存在于第一苯并噻吩组合物的表面稳定剂。

优选地，当需要“快速起效”制剂以及“较长持续”制剂的共同-给药时，所述两种制剂结合在单一组合物中，例如双释放组合物。

8.用于与其他活性剂结合的苯并噻吩组合物

本发明的苯并噻吩，优选雷洛昔芬盐酸盐组合物可以另外包含一或多种可用于治疗骨质疏松症、乳腺癌或相关病况的化合物。本发明的组合物可以与这些其他活性剂共同配制，或者本发明的组合物可以与这些活性剂共同给药或顺序给药。

可用于治疗骨质疏松症或相关病况，例如佩吉特氏病的活性剂的例子包括，但不限于，钙补充剂、维生素D、双膦酸盐类、骨形成剂、雌激素、甲状旁腺激素以及选择性受体调节剂。药物的具体例子包括，但不限于，利塞膦酸钠(Actonel

)、伊班膦酸钠(Boniva

)、依替膦酸二钠(Didronel

)、甲状旁腺激素以及它们的衍生物，例如特立帕肽(Forteo

)、阿仑膦酸盐(Fosamax

)以及降钙素(Miacalcin

)。

乳腺癌药物包括，但不限于化疗方案，紫杉醇(Abraxane

或Taxol

)、多柔比星(Adriamycin

)、帕米膦酸二钠(Aredia

)、阿那曲唑(Arimidex

)、依西美坦(Aromasin

)、环磷酰胺(Cytoxan

)、表柔比星(Ellence)、托瑞米芬(Fareston

)、来曲唑(Femara

)、曲妥珠单抗(Hercepti)、甲地孕酮(Megace

)、诺瓦得士(Tamoxifen)、多西他赛(Taxotere

)、卡培他滨(Xeloda

)、醋酸戈舍瑞林(Zoladex

)、和唑来膦酸(Zometa

)。用于治疗乳腺癌的化疗组合的例子包括：(1)环磷酰胺(Cytoxan

)、甲氨蝶呤(Amethopterin

、Mexate

、Folex

)以及氟尿嘧啶(Fluorouracil、5-Fu

、Adrucil)(该疗法称为CMF)；(2)环磷酰胺、多柔比星(Adriamycin

)以及氟尿嘧啶(该疗法称为CAF)；(3)多柔比星(Adriamycin

)和环磷酰胺(该疗法称为AC)；(4)多柔比星(Adriamycin

)和环磷酰胺与紫杉醇(Taxol)；(4)多柔比星(Adriamycin

)，接着CMF；以及(5)环磷酰胺、表柔比星(Ellence)和氟尿嘧啶。

D.组合物

本发明提供包含纳米微粒苯并噻吩，优选雷洛昔芬盐酸盐微粒以及至少一种表面稳定剂的组合物。所述表面稳定剂优选吸附在该苯并噻吩微粒的表面或与该苯并噻吩微粒的表面结合。在此有用的表面稳定剂不与该苯并噻吩微粒或其自身起化学反应。优选地，该表面稳定剂的单个分子基本上无分子间的交联。所述组合物可包含两或多种表面稳定剂。

本发明还包括纳米微粒苯并噻吩组合物，其同时伴随着一或多种无毒的生理学上可接受的载体、助剂或赋形剂，它们统称为载体。配制这些组合物，以用于胃肠外注射(例如，静脉内、肌肉内、或皮下注射)、以固体、液态、或气雾剂形式口服给药、阴道给药、鼻给药、直肠给药、眼给药、局部(local)给药(粉末、软膏或滴剂)、颊给药、脑池内给药、腹膜内给药或局部(topical)给药等等。

1.苯并噻吩

苯并噻吩或其盐，优选雷洛昔芬盐酸盐可以是以结晶态、无定形态、半结晶态、半无定形态或者它们的混合物。

本发明的苯并噻吩或其盐，优选雷洛昔芬盐酸盐在至少一种液体介质中是难溶的且可分散的。优选分散介质是水。所述分散介质可以是，例如，水、红花油、乙醇、叔丁醇、甘油、聚乙二醇(PEG)、己烷或乙二醇。

可用于本发明的苯并噻吩或其盐，优选雷洛昔芬盐酸盐活性化合物还可以根据规定的操作程序来制备，例如在Jones等的美国专利No4,133,814、Peters的美国专利No 4,418,068和4,380,635以及Kjell等人提交于1995年8月30日、公开于1996年3月6日的欧洲专利申请95306050.6、公开No 0699672中所详细描述的那些，它们在此引入作为参考。通常，所述方法从具有6-羟基和2-(4-羟苯基)基团的苯并[b]噻吩开始。所述起始化合物是经保护、酰化、以及脱保护从而形成式I化合物。制备这种化合物的例子提供于上述讨论到的美国专利。

2.表面稳定剂

优选地，本发明的纳米微粒雷洛昔芬盐酸盐组合物包含与表面稳定剂相结合的活性雷洛昔芬盐酸盐纳米微粒，并且多于一种的表面稳定剂的组合可用于本发明。

可应用于本发明的有用的表面稳定剂包括，但不限于，已知有机及无机药物赋形剂。所述赋形剂包括各种聚合物、低分子量寡聚物、天然产物、及表面活性剂。表面稳定剂包括非离子、阴离子、阳离子、离子以及两性离子表面活性剂。

表面稳定剂的代表性例子包括羟丙基甲基纤维素(现在通称羟丙甲纤维素)、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、琥珀酸二辛酯磺酸盐、明胶、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、右旋糖酐、阿拉伯树胶、胆固醇、黄芪胶、硬脂酸、苯扎氯铵、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、十六醇十八醇混合物、聚西托醇乳化蜡、脱水山梨糖醇酯、聚氧乙烯烷基醚(例如，聚乙二醇醚如聚西托醇1000)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，市场上可买到的如

和

(ICI Speciality Chemicals))；聚乙二醇(例如，Carbowaxs

和(Union Carbide))、聚氧乙烯硬脂酸酯、胶体二氧化硅、磷酸盐、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、非晶纤维素、硅酸铝镁、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、与环氧乙烷和甲醛的4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚聚合物(亦称泰洛沙泊、四丁酚醛(superione)和三硝基甲苯)、泊洛沙姆(例如，Pluronics

和

，它们是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)；poloxamines(例如，Tetronic 908，亦称Poloxamine

，它是将环氧丙烷和环氧乙烷顺序加成至乙二胺而衍生的四官能嵌段共聚物(BASF Wyandotte Corporation，Parsippany，NJ.))；Tetronic

(T-1508)(BASF Wyandotte Corporation)、Tritons

它是烷基芳香基聚醚磺酸酯(Rohm and Haas)；Crodestas

它是蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物(Croda Inc.)；p-异壬基苯氧基聚-(缩水甘油)，亦称

或Surfactant (Olin Chemicals，Stamford，CT)；Crodestas

(Croda，Inc.)；以及SA9OHCO，它是C₁₈H₃₇CH₂(CON(CH₃)-CH₂(CHOH)₄(CH₂OH)₂(Eastman KodakCo.)；癸酰-N-甲基葡糖酰胺；正癸基β-D-吡喃葡糖苷；正癸基β-D-吡喃麦芽糖苷；正十二烷基β-D-吡喃葡糖苷；正十二烷基β-D-麦芽糖苷；庚酰-N-甲基葡糖酰胺；正庚基-β-D-吡喃葡糖苷；正庚基β-D-硫葡糖苷；正己基β-D-吡喃葡糖苷；壬酰-N-甲基葡糖酰胺；正壬基β-D-吡喃葡糖苷；辛酰-N-甲基葡糖酰胺；正辛基-β-D-吡喃葡糖苷；辛基β-D-硫吡喃葡糖苷；PEG-磷脂，PEG-胆固醇，PEG-胆固醇衍生物，PEG-维生素A，PEG-维生素E，溶菌酶，乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的无规共聚物，例如

S630等等。

有用的阳离子表面稳定剂的例子包括，但不限于聚合物、生物聚合物、多糖、纤维素、藻酸盐、磷脂和非聚合化合物，例如两性离子稳定剂、聚-n-甲基吡啶鎓、氯化蒽基吡啶鎓、阳离子磷脂、壳聚糖、聚赖氨酸、聚乙烯咪唑、1，5-二甲基-1，5-二氮十一亚甲基聚甲溴化物、聚甲基丙烯酸甲酯溴化三甲铵溴化物(PMMTMABr)、溴化己基二苯乙酮基三甲铵(HDMAB)和聚乙烯吡咯烷酮-甲基丙烯酸-2-二甲氨基乙酯硫酸二甲酯。

其它有用的阳离子稳定剂包括，但不限于阳离子脂质、锍、鏻和季铵化合物，例如硬脂酰三甲基氯化铵、溴化苯甲基-二(2-氯乙基)乙基铵、氯化或溴化椰子油三甲铵、氯化或溴化椰子油甲基二羟乙基铵、氯化癸基三乙铵、氯化或溴化癸基二甲基羟乙基铵、氯化或溴化C_12-15二甲基羟乙基铵、氯化或溴化椰子油二甲基羟乙基铵、硫酸十四烷基三甲基铵甲酯、氯化或溴化十二烷基二甲基苄基铵、氯化或溴化十二烷基二甲基(氧乙烯基)₄铵、氯化N-烷基(C_12-18)二甲基苄基铵、氯化N-烷基(C_14-18)二甲基-苄基铵、氯化N-十四烷基二甲基苄基铵一水合物、氯化二甲基二癸基铵、氯化N-烷基和(C_12-14)二甲基1-萘基甲基铵、三甲铵卤化物、烷基-三甲铵盐和二烷基-二甲铵盐、氯化十二烷基三甲基铵、乙氧基化烷基酰氨基烷基二烷基铵盐和/或乙氧基化三烷基铵盐、氯化二烷基苯二烷基铵、氯化N-二癸基二甲基铵、氯化N-十四烷基二甲基苄基铵一水合物、氯化N-烷基(C_12-14)二甲基1-萘基甲基铵和氯化十二烷基二甲基苄基铵、氯化二烷基苯烷基铵、氯化十二烷基三甲基铵、氯化烷基苄基甲基铵、溴化烷基苄基二甲基铵、溴化C₁₂，C₁₅，C₁₇三甲基铵、氯化十二烷基苄基三乙基铵、聚-氯化二烯丙基二甲基铵(DADMAC)、氯化二甲基铵、烷基二甲基铵卤化物、氯化三(十六烷基)甲基铵、溴化癸基三甲基铵、溴化十二烷基三乙基铵、溴化十四烷基三甲基铵、氯化甲基三辛基铵(ALIQUAT 336^TM)、POLYQUAT 10^TM、溴化四丁基铵、溴化苄基三甲基铵、胆碱酯(例如脂肪酸的胆碱酯)、苯扎氯铵、氯化stearalkonium化合物(例如硬脂基三甲基氯化铵和二硬脂基二甲基氯化铵)、溴化或氯化十六烷基吡啶鎓、季铵化聚氧乙基烷基胺卤化物盐、MIRAPOL^TM和ALKAQUAT^TM(Alkaril ChemicalCompany)、烷基吡啶鎓盐；胺，例如烷基胺、二烷基胺、烷醇胺、聚乙烯聚胺、N，N-二烷基氨基烷基丙烯酸酯，以及乙烯吡啶、胺盐，例如乙酸月桂胺、乙酸硬脂胺、烷基吡啶鎓盐和烷基咪唑鎓盐，以及氧化胺；酰亚胺吡咯鎓(imide azolinium)盐；质子化季铵丙烯酰胺；甲基化季铵聚合物，例如聚[氯化二烯丙基二甲基铵]和聚-[氯化N-甲基乙烯吡啶鎓]；以及阳离子瓜耳胶。

这些示例性的阳离子表面稳定剂和其它有用的阳离子表面稳定剂描述于J.Cross和E.Singer的Cationic Surfactants：Analytical andBiological Evaluation(Marcel Dekker，1994)；P.和D.Rubingh(编者)的Cationic Surfactants：Physical Chemistry(Marcel Dekker，1991)；以及J.Richmond的Cationic Surfactants：Organic Chemistry(MarcelDekker，1990)中。

非聚合表面稳定剂是任意非聚合化合物，例如苯扎氯铵，碳鎓化合物，磷鎓化合物，氧鎓化合物，卤鎓(halonium)化合物，阳离子有机金属化合物，季磷化合物，吡啶鎓化合物，苯铵化合物，铵化合物，羟铵化合物，伯铵化合物，仲铵化合物，叔铵化合物，以及式NR₁R₂R₃R₄ ⁽⁺⁾的季铵化合物。对于式NR₁R₂R₃R₄ ⁽⁺⁾的化合物：

(i)R₁-R₄中无一为CH₃；

(ii)R₁-R₄中之一为CH₃；

(iii)R₁-R₄中的三个为CH₃；

(iv)R₁-R₄均为CH₃；

(v)R₁-R₄中的两个为CH₃，R₁-R₄中的一个为C₆H₅CH₂，并且R₁-R₄中的一个为7碳或7碳以下的烷基链；

(vi)R₁-R₄中的两个为CH₃，R₁-R₄中的一个为C₆H₅CH₂，并且R₁-R₄中的一个为19碳或19碳以上的烷基链；

(vii)R₁-R₄中的两个为CH₃，并且R₁-R₄中的一个为C₆H₅(CH₂)_n基团，其中n>1；

(viii)R₁-R₄中的两个为CH₃，R₁-R₄中的一个为C₆H₅CH₂，并且R₁-R₄中的一个包括至少一个杂原子；

(ix)R₁-R₄中的两个为CH₃，R₁-R₄中的一个为C₆H₅CH₂，并且R₁-R₄中的一个包括至少一个卤；

(x)R₁-R₄中的两个为CH₃，R₁-R₄中的一个为C₆H₅CH₂，并且R₁-R₄中的一个包括至少一个环片段；

(xi)R₁-R₄中的两个为CH₃，并且R₁-R₄中的一个为苯环；或者

(xii)R₁-R₄中的两个为CH₃，并且R₁-R₄中的两个为纯脂族片段。

这些化合物包括，但不限于二十二烷基苄基二甲基氯化铵、苄索氯铵、氯化十六烷基吡啶鎓、二十二烷基三甲基氯化铵、十二烷基二甲基苄基氯化铵、西他氯铵、西曲溴铵、西曲氯铵、十六烷胺氢氟酸盐、氯化氯代烯丙基甲胺(Quaternium-15)、双十八烷基二甲基氯化铵(Quaternium-5)、氯化十二烷基二甲基乙基苄基铵(Quaternium-14)、Quaternium-22、Quaternium-26、Quaternium-18锂蒙脱石、氯化二甲基氨基乙基盐酸盐、盐酸半胱氨酸、二乙醇铵POE(10)油基醚磷酸盐、二乙醇铵POE(3)油基醚磷酸盐、牛油基苄基二甲基氯化铵、二甲基双十八烷铵皂土、氯化stearalkonium、溴化度米芬、苯甲酸地那铵、十四烷基二甲基苄基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、二盐酸乙二胺、盐酸胍、盐酸吡哆醇、盐酸碘非他胺、盐酸葡甲胺、甲苄索氯铵、溴化myrtrimonium、油基三甲基氨化铵、polyquaternium-1、盐酸普鲁卡因、椰油基甜菜碱、stearalkonium膨润土、stearalkonium水辉石、硬脂基三羟乙基丙二胺二盐酸盐、牛油基三甲基氯化铵和溴化十六烷基三甲铵。

这些表面稳定剂可由市场购得和/或通过本领域已知技术进行制备。这些表面稳定剂的大多数是已知的药学赋形剂，并且在美国药学协会和英国药学学会联合出版的《药学赋形剂手册》(ThePharmaceutical Press，2000)中对它们进行了详细描述，在此特别将其引入作为参考。

3.纳米微粒苯并噻吩粒径

本发明的组合物含有纳米微粒苯并噻吩微粒，优选纳米微粒雷洛昔芬盐酸盐微粒，其具有小于大约2000nm(即，2微米)、小于大约1900nm、小于大约1800nm、小于大约1700nm、小于大约1600nm、小于大约1500nm、小于大约1400nm、小于大约1300nm、小于大约1200nm、小于大约1100nm、小于大约1000nm、小于大约900nm、小于大约800nm、小于大约700nm、小于大约600nm、小于大约500nm、小于大约400nm、小于大约300nm、小于大约250nm、小于大约200nm、小于大约150nm、小于大约100nm、小于大约75nm或者小于大约50nm的有效平均粒径，通过光散射法、显微镜检查法或其他合适的方法测量。

“有效平均粒径小于大约2000nm”的含义指：通过上述技术进行测量，按重量计，至少50％苯并噻吩，优选雷洛昔芬盐酸盐微粒的粒径小于下述有效平均值，即，小于大约2000nm、1900nm、1800nm等等(如上所列)。优选地，按重量计，至少大约70％、至少大约90％或至少大约95％苯并噻吩微粒，优选雷洛昔芬盐酸盐微粒的粒径小于下述有效平均值，即，小于大约2000nm、1900nm、1800nm、1700nm等等。

在本发明中，纳米微粒苯并噻吩组合物，优选纳米微粒雷洛昔芬盐酸盐组合物的D50值是按重量计50％苯并噻吩微粒低于此的粒径。类似地，D90是按重量计90％苯并噻吩微粒低于此的粒径以及D99是按重量计99％的雷洛昔芬盐酸盐微粒低于此的粒径。

4.苯并噻吩及表面稳定剂的含量

苯并噻吩，优选雷洛昔芬盐酸盐与一或多种表面稳定剂的相对量可在较宽范围内变化。单个组分的最佳量可以取决于，例如，所选的具体苯并噻吩、亲水亲酯平衡(HLB)、熔点以及所述稳定剂水溶液的表面张力，等等。

在一个实施方案中，所述苯并噻吩，优选雷洛昔芬盐酸盐的含量按重量计可以在基于所述苯并噻吩及至少一种表面稳定剂，不包括其他赋形剂的总重量的大约99.5％至大约0.001％、大约95％至大约0.1％、大约90％至大约0.5％的范围变化。

在另一个实施方案中，至少一种表面稳定剂的含量按重量计可以在基于所述苯并噻吩及至少一种表面稳定剂，不包括其他赋形剂的总干重的大约0.5％至大约99.999％、大约5.0％至大约99.9％、大约10％至大约99.5％的范围变化。

E.制备苯并噻吩制剂的方法

本发明的另一个方面提供一种制备本发明的纳米微粒苯并噻吩，优选纳米微粒雷洛昔芬盐酸盐制剂的方法。本方法由以下方法的一种组成：碾磨、沉淀、蒸发或者这些的组合。制备纳米微粒组合物的示例性方法描述于美国专利No5,145,684。制备纳米微粒组合物的方法还描述于美国专利No 5,518,187，“Method of Grinding PharmaceuticalSubstances”；美国专利No 5,718,388，“Continuous Method of GrindingPharmaceutical Substances”；美国专利No 5,862,999，“Method ofGrinding Pharmaceutical Substances”；美国专利No 5,665,331,“Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agentswith Crystal Growth Modifiers”；美国专利No 5,662,883，“Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents withCrystal Growth Modifiers”；美国专利No 5,560,932，“Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents”；美国专利No 5,543,133，“Process of Preparing X-Ray ContrastCompositions Containing Nanoparticles”；美国专利No 5,534,270,“Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles”；美国专利No5,510,118，“Process of Preparing Therapeutic Compositions ContainingNanoparticles”以及美国专利No 5,470,583，“Method of PreparingNanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids toReduce Aggregation”，所有这些特别引入作为参考。

继碾磨、均化、沉淀等等之后，所得到的纳米微粒苯并噻吩，优选纳米微粒雷洛昔芬盐酸盐组合物可使用适宜的剂量形式给药。

优选地，用于尺寸减小过程的分散介质是含水的。然而，任何在其中苯并噻吩，优选雷洛昔芬盐酸盐是难溶的且可分散的介质可用作分散介质。分散介质的非水例子包括，但不限于，盐的水溶液、红花油以及溶剂例如乙醇、叔丁醇、己烷以及乙二醇。

提供用于苯并噻吩，优选雷洛昔芬盐酸盐的粒径减小的机械力的有效方法包括球磨碾磨、介质碾磨以及均化，例如，用

(Microfluidics Corp.)。球磨碾磨是一种低能量碾磨过程，其使用碾磨介质、药物、稳定剂以及液体。将所述材料放置于以使得介质急流以及通过撞击减小所述药物的粒径的最佳速度旋转的碾磨容器中。所用的介质必须具有高密度，因为用于颗粒减小的能量通过重力以及所述碾磨介质的质量提供。

介质碾磨是一种高能量碾磨过程。将药物、稳定剂以及液体放置于储蓄器中以及在包含介质和转动轴/叶轮的小室中再循环。所述转动轴搅动介质，使得所述药物经受撞击以及受外力，由此减小所述药物的粒径。

均化是一种不使用碾磨介质的技术。药物、稳定剂和液体(或者药物和液体以及在粒径减小之后加入的稳定剂)形成推进入工艺段的工艺物流，所述工艺段在

中被称为互作用小室。将将被处理的产物引入泵，然后压出。

的起动阀将空气吹扫出所述泵。一旦所述泵用产物填充，关闭起动阀，然后将所述产物施压通过所述相互作用小室。所述相互作用小室的几何结构产生强大的外力、撞击以及空化作用，这导致粒径减小。特别地，在所述相互作用小室内，经加压的产物分成两股流以及加速到极端高的速度。然后将所形成的射流在相互作用区域中彼此相向并碰撞。所得到的产物具有非常细的且均匀的颗粒或液滴尺寸。

还提供热交换器来让所述产物冷却。美国专利No 5,510,118，其特别引入作为参考，是指一种使用得到纳米微粒颗粒的方法。

苯并噻吩，优选雷洛昔芬盐酸盐可以加入到液体介质中，在该液体介质中它是基本上不溶的从而形成预混合料。表面稳定剂可以存在于所述预混合料中，这可以在粒径减小期间，或者它可以在粒径减小之后加入到所述药物分散液中。

所述预混合料可以直接使用，这通过将其进行机械法处理从而将在分散液中的苯并噻吩，优选雷洛昔芬盐酸盐的平均粒径减少到所需的尺寸，优选小于大约5微米。优选的是当使用球磨来碾磨时直接使用所述预混合料。可选地，可以使用适宜的搅拌，例如，Cowles型混合器将苯并噻吩，优选雷洛昔芬盐酸盐，以及表面稳定剂在液体介质中分散，直到观察到均匀的分散液，其中没有肉眼可见的大的聚集物。优选的是当使用再循环介质磨来碾磨时使所述预混合料经受这种预碾磨分散步骤。

应用来减小苯并噻吩，优选雷洛昔芬盐酸盐粒径的机械法便利地可以采取分散碾磨机的形式。适宜的分散碾磨机包括球磨、立式球磨、振动球磨、以及介质碾机例如砂磨机和玻珠碾磨机。优选介质碾机，因为要求相对较短的碾磨时间来提供所需的粒径减小。对于介质碾机，所述预混合料的表观粘度优选大约100到大约1000厘泊，以及对于球磨，所述预混合料的表观粘度优选大约1至大约100厘泊。该范围倾向于提供高效粒径减小与介质消耗之间的最佳平衡，但决非限制性的。

所述碾磨时间可以在宽范围变化以及主要取决于所选的具体机械法以及工艺操作条件。对于球磨，可以要求至多五天或更长的加工时间。可选地，使用高剪切介质碾机时可以是小于1天(一分钟至数小时的停留时间)的加工时间。

所述苯并噻吩，优选雷洛昔芬盐酸盐微粒必须在一定温度下减小尺寸，该温度不显著降解苯并噻吩，优选雷洛昔芬盐酸盐。通常优选小于大约30°到小于大约40℃的加工温度。如果需要，可以用传统冷却设备来冷却工艺设备。温度的控制，例如通过用冷却液夹套或浸泡所述碾机小室，是可预料的。通常，本发明的方法在环境温度条件下且以对于所述碾磨过程安全有效的加工压力方便地进行。环境加工压力是球磨、立式球磨以及振动球磨机的特征。

碾磨介质

碾磨介质可以包含优选是基本上球形的颗粒，例如基本上由聚合树脂或玻璃或硅酸锆或其他适宜组合物组成的珠粒。可选地，碾磨介质可以包含具有粘附其上的聚合树脂包衣的核。

通常，适宜的聚合树脂在化学上和物理上是惰性的，基本上不含金属、溶剂及单体，并且具有足够的硬度及脆度从而使得它们能够避免在碾磨期间被切碎或压碎。适宜的聚合树脂包括交联聚苯乙烯，例如用二乙烯基苯交联的聚苯乙烯；苯乙烯共聚物；聚碳酸酯；聚缩醛，例如

(E.I.du Pont de Nemours and Co.)；氯乙烯聚合物和共聚物；聚氨酯；聚酰胺；聚(四氟乙烯)，例如

(E.I.du Pont deNemours and Co.)，及其他含氟聚合物；高密度聚乙烯；聚丙烯；纤维素醚和酯例如醋酸纤维素；聚羟基甲基丙烯酸酯；聚羟乙基丙烯酸酯；以及包含硅酮的聚合物例如聚硅氧烷等等。所述聚合物可以是生物可降解的。示例性可生物降解的聚合物包括丙交酯及乙交酯的聚(丙交酯)、聚(乙交酯)共聚物、聚酐、聚(羟乙基甲基丙烯酸酯)、聚(亚氨基碳酸酯)、聚(N-酰基羟基脯氨酸)酯、聚(N-棕榈酰羟基脯氨酸)酯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚(原酸酯)、聚(己内酯)以及聚(膦腈)。对于可生物降解的聚合物，来自介质本身的杂质可有利地在体内代谢为可从身体排除的生物学可接受的产物。所述聚合树脂可以具有大约0.8至大约3.0g/cm³的密度。

所述碾磨介质优选尺寸范围在大约0.01至大约3mm。对于细碾磨，所述碾磨介质的尺寸优选为大约0.02至大约2mm，以及更优选大约0.03至大约1毫米。

在本发明的一个实施方案中，连续制造所述苯并噻吩，优选雷洛昔芬盐酸盐微粒。这种方法包括将苯并噻吩，优选雷洛昔芬盐酸盐连续引入碾磨小室中，使苯并噻吩，优选雷洛昔芬盐酸盐与碾磨介质接触，同时在小室中减小苯并噻吩，优选雷洛昔芬盐酸盐的粒径，并且连续地从碾磨小室移出纳米微粒苯并噻吩，优选雷洛昔芬盐酸盐。

可以在二级过程中使用常规的分离技术例如通过简单的过滤，经由筛网过滤器或滤网过滤等等将碾磨介质与经碾磨的纳米微粒苯并噻吩，优选雷洛昔芬盐酸盐分离。还可使用其他分离技术例如离心。可选地，继粒径减小完成之后可以在碾磨过程期间使用筛子来除去碾磨介质。

F.治疗方法

本发明还涉及使用本发明的纳米微粒苯并噻吩或其盐，优选雷洛昔芬盐酸盐组合物治疗或预防例如骨质疏松症或相关病况，例如佩吉特氏病、乳房及淋巴结癌等等的病况的方法。

例如，所述纳米微粒组合物可用于治疗乳腺癌及其他乳房及淋巴结节组织肿瘤。所述组合物还可用于治疗或预防骨质疏松症或相关病况。所述组合物可进一步包含至少一种吸附在所述苯并噻吩纳米微粒表面上或与苯并噻吩纳米微粒表面结合的表面稳定剂。在一个实施方案中，所述纳米微粒苯并噻吩是纳米微粒雷洛昔芬盐酸盐。

这种治疗包括将本发明的纳米微粒苯并噻吩，优选雷洛昔芬盐酸盐制剂给药给受试者。如在此使用的，术语“受试者”用于指动物，优选哺乳动物，包括人类或非人类。术语患者及受试者可以互换使用。

适于胃肠外注射的组合物可包括生理学可接受的无菌水溶液或非水溶液、分散体、混悬液或乳剂，以及用于重建为无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的含水及非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的例子包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、丙三醇等等)以及它们的合适混合物、植物油(例如橄榄油)以及可注射的有机酯例如油酸乙酯。例如通过使用包衣例如卵磷脂，通过在分散体情况下保持所需的粒径以及通过使用表面活性剂可保持适当的流动性。

所述纳米微粒组合物还可含有助剂例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可通过各种抗菌剂和抗真菌剂，例如对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等等来确保防止微生物的生长。还可包括等渗剂，例如糖、氯化钠等等，这也是合乎需要的。可以通过使用延迟吸收的药剂例如单硬脂酸铝和明胶来延长所述可注射药物形式的吸收。

任一普通技术人员将理解可凭经验确定苯并噻吩，优选雷洛昔芬盐酸盐的有效量，以及可以纯的形式应用其，或者当存在这些形式时，其应用形式为药学上可接受的盐、酯或前药形式。在本发明的纳米微粒组合物中苯并噻吩，优选雷洛昔芬盐酸盐的实际剂量水平可以变化从而得到苯并噻吩，优选雷洛昔芬盐酸盐的一定的量，该量对于获得具体组合物和给药方法所要求的治疗响应是有效的。因此，所选择的剂量水平依赖于所需的治疗作用、给药途径、所给药的苯并噻吩、优选雷洛昔芬盐酸盐的效力，所需的治疗持续时间及其他因素。

当可用于制作成每天或其他合适的剂量周期(例如，每隔一天、每周、两周、每月等等)用量时，剂量单位组合物可含有它们这种约数的这种量。但是，应当理解，对于任何具体患者的具体剂量水平将取决于多种因素：要获得的细胞或生理反应的类型和程度；所用具体药剂或组合物的活性；所用的具体药剂或组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径和该药剂的排泄率；治疗的持续时间；与该具体药剂联合或同时使用的药物；以及本医学领域所熟知的类似因素。

以下实施例是对本发明进行举例说明。然而，应当理解，不应将本发明的精神和范围限制在这些实施例的具体条件或所述细节上，但只应当由下述权利要求的范围进行限定。在此确定的所有参考文献，包括美国专利都特此引入作为参考。

实施例1

本实施例的目的是制备雷洛昔芬盐酸盐的纳米微粒制剂。

将5％(w/w)雷洛昔芬盐酸盐的水分散体(制造商：Aarti DrugsLtd；供应商：Camida Ltd.；批号：RAL/503009)与2％(w/w)Pha rmacoat

603(羟丙基甲基纤维素)相混合，在NanoMill

0.01(NanoMill Systems，King of Prussia，PA；参见，例如美国专利No6,431,478)的10ml小室中与500微米PolyMill

碾磨介质(DowChemical)(89％介质负载)一起碾磨。将该混合物以2500rpms的速度碾磨60分钟。

使用Lecia DM5000B及Lecia CTR 5000 light source(LaboratoryInstruments and Supplies Ltd.，Ashbourne Co.，Meath，Ireland)对经碾磨的样品进行显微分析，显示良好分散的离散微粒。布朗运动也十分明显，没有絮凝或晶体生长的迹象。没有发现较大的“未碾磨的”药物。该样品表现为可接受的。

继碾磨之后，使用Horiba LA 910粒径分析器在去离子蒸馏水中测量所述经碾磨的雷洛昔芬盐酸盐微粒的粒径。经碾磨的雷洛昔芬盐酸盐的平均粒径是211nm，且D50为204nm，D90为271nm以及D95为296nm。

该粒径也在代表生物条件特征的介质(即，“生物相关介质”)中测量。生物相关水介质可以是任何显示所需要的离子强度及pH的水介质，其形成所述介质的生物相关性基础。所需要的pH及离子强度是代表人体的生理条件特征的那些参数。这种生物相关水介质可以是，例如，电解质水溶液或者任何盐、酸或碱的水溶液，或者它们的组合，它们显示所需要的pH及离子强度。

生物相关pH在本领域是大家所熟知的。例如，在胃中，所述pH的范围为稍微小于2(但通常大于1)到4或5。在小肠中，所述pH的范围可为4到6，以及在结肠中其范围可为6到8。生物相关离子强度在本领域也是大家所熟知的。禁食状态下胃液具有大约0.1M的离子强度，而禁食状态下肠液具有大约0.14的离子强度。参见，例如，Lindahl等人，“Characterization of Fluids from the Stomach and ProximalJejunum in Men and Women，”Pharm.Res.，14(4)：497-502(1997)。

相信试验溶液的pH及离子强度比具体的化学含量更为关键。因此，可通过强酸、强碱、盐、单个或多个共轭酸碱对(即弱酸和此酸相应的盐)、一元和多元电解质等的许多组合获得适宜的pH及离子强度值。

代表性电解质溶液可以是，但不限于浓度范围为大约0.001至大约0.1M的HCl溶液、及浓度范围为大约0.001至大约0.1M的NaCl溶液、以及它们的混合物。例如，电解质溶液可以是，但不限于大约0.1M或更低的HCl、大约0.01M或更低的HCI、大约0.001M或更低的HCl、大约0.1M或更低的NaCl、大约0.01M或更低的NaCl、大约0.001M或更低的NaCl、以及它们的混合物。这些电解质溶液中，0.01M HCl和/或0.1M NaCl是禁食状态下最有代表性的人体生理条件，因为它是近端胃肠道的pH和离子强度条件。

0.001M HCl、0.01M HCl和0.1M HCl的电解质浓度分别相当于pH3、pH2、以及pH1。因此，0.01M HCl溶液模拟胃中典型的酸性条件。0.1M NaCl溶液提供合理的近似于整个机体离子强度的条件，包括胃肠液的条件，尽管大于0.1M的浓度可以用来模拟进食状态下人胃肠道内的条件。

在各种生物相关介质中的粒径示于下表1中。

在各种温度条件下经历七天的时间测量经碾磨的雷洛昔芬盐酸盐的稳定性。稳定性试验的结果示于下表2中。

实施例2

本实施例的目的是制备雷洛昔芬盐酸盐的纳米微粒制剂。

将5％(w/w)雷洛昔芬盐酸盐的水分散体(Camida Ltd.)与2％(w/w)HPC-SL(羟基丙基纤维素-非常低粘度)相混合，在NanoMill

继碾磨之后，使用Horiba LA 910粒径分析器在去离子蒸馏水中测量所述经碾磨的雷洛昔芬盐酸盐微粒的粒径。经碾磨的雷洛昔芬盐酸盐的平均粒径是198nm，且D50为193nm，D90为252nm以及D95为277nm。

在各种生物相关介质中测量的粒径示于下表3中。

在各种温度条件下经历七天的时间测量经碾磨的雷洛昔芬盐酸盐的稳定性。稳定性试验的结果示于下表4中。

实施例3

本实施例的目的是制备雷洛昔芬盐酸盐的纳米微粒制剂。将5％(w/w)雷洛昔芬盐酸盐的水分散体(Camida Ltd.)与2％(w/w)Plasdone S630(共聚维酮K25-34)相混合，在NanoMill

继碾磨之后，使用Horiba LA 910粒径分析器在去离子蒸馏水中测量所述经碾磨的雷洛昔芬盐酸盐微粒的粒径。经碾磨的雷洛昔芬盐酸盐的平均粒径是225nm，且D50为212nm，D90为298nm以及D95为344nm。

在各种生物相关介质中测量的粒径示于下表5中。

在各种温度条件下经历七天的时间测量经碾磨的雷洛昔芬盐酸盐的稳定性。稳定性试验的结果示于下表6中。

实施例4

本实施例的目的是制备雷洛昔芬盐酸盐的纳米微粒制剂。将5％(w/w)雷洛昔芬盐酸盐的水分散体(Camida Ltd.)与2％(w/w)Plasdone K29/32(聚维酮K29-32)相混合，在NanoMill

继碾磨之后，使用Horiba LA 910粒径分析器在去离子蒸馏水中测量所述经碾磨的雷洛昔芬盐酸盐微粒的粒径。经碾磨的雷洛昔芬盐酸盐的平均粒径是186nm，且D50为180nm，D90为242nm以及D95为263nm。

在各种生物相关介质中测量的粒径示于下表7中。

在各种温度条件下经历七天的时间测量经碾磨的雷洛昔芬盐酸盐的稳定性。稳定性试验的结果示于下表8中。

实施例5

本实施例的目的是制备雷洛昔芬盐酸盐的纳米微粒制剂。

将5％(w/w)雷洛昔芬盐酸盐的水分散体(Camida Ltd.)与1.5％(w/w)Tween 80(聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯80)相混合，在NanoMill

0.01(NanoMill Systems，King of Prussia，PA；参见，例如美国专利No 6,431,478)的10ml小室中与500微米PolyMill

碾磨介质(Dow Chemical)(89％介质负载)一起碾磨。将该混合物以2500rpms的速度碾磨60分钟。

使用Lecia DM5000B及Lecia CTR 5000 light source(LaboratoryInstruments and Supplies Ltd.，Ashbourne Co.，Meath，Ireland)对经碾磨的样品进行显微分析，显示良好分散的离散微粒。布朗运动也是十分明显的。然而，存在一些稍大的结晶，可能是“未碾磨的”药物或者是晶体生长的迹象。

继碾磨之后，使用Horiba LA 910粒径分析器在去离子蒸馏水中测量所述经碾磨的雷洛昔芬盐酸盐微粒的粒径。经碾磨的雷洛昔芬盐酸盐的平均粒径是513nm，且D50为451nm，D90为941nm以及D95为1134nm。将该样品在所述蒸馏水中测量另外两次，得到雷洛昔芬盐酸盐的平均粒径为328和1671nm，D50为109和1115nm，D90为819和3943nm，以及D95为1047和4983nm。在各种生物相关介质中测量的粒径示于下表9中。

在各种温度条件下经历七天的时间测量经碾磨的雷洛昔芬盐酸盐的稳定性。稳定性试验的结果示于下表10中。

实施例6

本实施例的目的是制备雷洛昔芬盐酸盐的纳米微粒制剂。

将5％(w/w)雷洛昔芬盐酸盐的水分散体(Camida Ltd.)与1.25％(w/w)Plasdone S630(共聚维酮K25-34)及0.05％(w/w)十二烷基硫酸钠相混合，在NanoMill

500碾磨介质(Dow Chemical)(89％介质负载)一起碾磨。将该混合物以3500rpms的速度碾磨60分钟，并且将第二样品碾磨90分钟。

使用Lecia DM5000B及Lecia CTR 5000 light source(LaboratoryInstruments and Supplies Ltd.，Ashbourne Co.，Meath，Ireland)对经碾磨的样品进行显微分析，部分地显示布朗运动，但也观察到许多絮凝的微粒。

继碾磨之后，使用Horiba LA 910粒径分析器在去离子蒸馏水中测量所述经碾磨的雷洛昔芬盐酸盐微粒的粒径。经碾磨的雷洛昔芬盐酸盐的平均粒径是178nm，且D50为132nm，D90为347nm以及D95为412nm，以及在第二测量中所述样品具有617nm的平均粒径，D50为277nm，D90为1905以及D95为2692。继碾磨90分钟之后，经碾磨的雷洛昔芬盐酸盐的平均粒径是867nm，且D50为380nm，D90为2342nm以及D95为2982nm，以及在第二测量中所述样品具有1885nm的平均粒径，D50为877nm，D90为4770nm以及D95为5863nm。

在各种生物相关介质中测量的粒径示于下表11中。

在各种温度条件下经历七天的时间测量经碾磨的雷洛昔芬盐酸盐的稳定性。稳定性试验的结果示于下表12中。

实施例7

本实施例的目的是制备雷洛昔芬盐酸盐的纳米微粒制剂。

将5％(w/w)雷洛昔芬盐酸盐的水分散体(Camida Ltd.)与1.25％(w/w)Plasdone K29/32(聚维酮K29/32)及0.05％(w/w)十二烷基硫酸钠相混合，在NanoMill

0.01(NanoMill Systems，King of Prussia，PA；参见，例如美国专利No 6,431,478)的10ml小室中与500微米PolyMill碾磨介质(Dow Chemical)(89％介质负载)一起碾磨。将该混合物以2500rpms的速度碾磨60分钟。

继碾磨之后，使用Horiba LA 910粒径分析器在去离子蒸馏水中测量所述经碾磨的雷洛昔芬盐酸盐微粒的粒径。经碾磨的雷洛昔芬盐酸盐的平均粒径是182nm，且D50为176nm，D90为238nm以及D95为258nm。在蒸馏水中的第二测量中，雷洛昔芬盐酸盐的平均粒径是250nm，且D50为244nm，D90为337nm以及D95为373nm。

在各种生物相关介质中测量的粒径示于下表13中。

在各种温度条件下经历七天的时间测量经碾磨的雷洛昔芬盐酸盐的稳定性。稳定性试验的结果示于下表14中。

实施例8

本实施例的目的是制备雷洛昔芬盐酸盐的纳米微粒制剂。

将5％(w/w)雷洛昔芬盐酸盐的水分散体(Camida Ltd.)与1.25％(w/w)HPC-SL(羟基丙基纤维素-非常低粘度)及0.05％(w/w)多库酯钠相混合，在NanoMill

继碾磨之后，使用Horiba LA 910粒径分析器在去离子蒸馏水中测量所述经碾磨的雷洛昔芬盐酸盐微粒的粒径。经碾磨的雷洛昔芬盐酸盐的平均粒径是192nm，且D50为186nm，D90为248nm以及D95为272nm。在蒸馏水中的第二测量中，雷洛昔芬盐酸盐的平均粒径是193nm，且D50为187nm，D90为250nm以及D95为274nm。

在各种生物相关介质中测量的粒径示于下表15中。

在各种温度条件下经历七天的时间测量经碾磨的雷洛昔芬盐酸盐的稳定性。稳定性试验的结果示于下表16中。

实施例9

本实施例的目的是制备雷洛昔芬盐酸盐的纳米微粒制剂。

将5％(w/w)雷洛昔芬盐酸盐的水分散体(Camida Ltd.)与1.25％(w/w)Pharmacoat 603(羟基丙基纤维素)及0.05％(w/w)多库酯钠相混合，在NanoMill

使用Lecia DM5000B及Lecia CTR 5000 light source(LaboratoryInstruments and Supplies Ltd.，Ashbourne Co.，Meath，Ireland)对经碾磨的样品进行显微分析，部分地显示布朗运动，但也显示许多絮凝的微粒。

继碾磨之后，使用Horiba LA 910粒径分析器在去离子蒸馏水中测量所述经碾磨的雷洛昔芬盐酸盐微粒的粒径。经碾磨的雷洛昔芬盐酸盐的平均粒径是213nm，且D50为205nm，D90为275nm以及D95为301nm。在蒸馏水中的第二测量中，雷洛昔芬盐酸盐的平均粒径是216nm，且D50为209nm，D90为280nm以及D95为309nm。

在各种生物相关介质中测量的粒径示于下表17中。

在各种温度条件下经历七天的时间测量经碾磨的雷洛昔芬盐酸盐的稳定性。稳定性试验的结果示于下表18中。

实施例10

本实施例的目的是制备雷洛昔芬盐酸盐的纳米微粒制剂。

将5％(w/w)雷洛昔芬盐酸盐的水分散体(Camida Ltd.)与0.1％(w/w)多库酯钠相混合，在NanoMill

0.01(NanoMill Systems，King ofPrussia，PA；参见，例如美国专利No 6,431,478)的10ml小室中与500微米PolyMill

使用Lecia DM5000B及Lecia CTR 5000 light source(LaboratoryInstruments and Supplies Ltd.，Ashbourne Co.，Meath，Ireland)对经碾磨的样品进行显微分析，显示良好分散的离散微粒。布朗运动也十分明显，没有絮凝的迹象。然而，观察到少许较大的、可能是“未碾磨的”药物或再结晶。该样品表现为可接受的。

继碾磨之后，使用Horiba LA 910粒径分析器在去离子蒸馏水中测量所述经碾磨的雷洛昔芬盐酸盐微粒的粒径。经碾磨的雷洛昔芬盐酸盐的平均粒径是206nm，且D50为199nm，D90为267nm以及D95为293nm。在蒸馏水中的第二测量中，雷洛昔芬盐酸盐的平均粒径是228nm，且D50为218nm，D90为295nm以及D95为332nm。

在各种温度条件下经历七天的时间测量经碾磨的雷洛昔芬盐酸盐的稳定性。稳定性试验的结果示于下表19中。

实施例11

本实施例的目的是制备雷洛昔芬盐酸盐的纳米微粒制剂。

将5％(w/w)雷洛昔芬盐酸盐的水分散体(Camida Ltd.)与0.1％(w/w)十二烷基硫酸钠相混合，在NanoMill

使用Lecia DM5000B及Lecia CTR 5000 light source(LaboratoryInstruments and Supplies Ltd.，Ashbourne Co.，Meath，Ireland)对经碾磨的样品进行显微分析，显示良好分散的离散微粒。布朗运动也是十分明显的。存在絮凝以及“未碾磨的”药物晶体的迹象。然而，所述样品表现为可接受的。

继碾磨之后，使用Horiba LA 910粒径分析器在去离子蒸馏水中测量所述经碾磨的雷洛昔芬盐酸盐微粒的粒径。经碾磨的雷洛昔芬盐酸盐的平均粒径是186nm，且D50为180nm，D90为242nm以及D95为263nm。在蒸馏水中的第二测量中，雷洛昔芬盐酸盐的平均粒径是204nm，且D50为168nm，D90为374nm以及D95为426nm。

在各种生物相关介质中测量的粒径示于下表20中。

在各种温度条件下经历七天的时间测量经碾磨的雷洛昔芬盐酸盐的稳定性。稳定性试验的结果示于下表21中。

实施例12

本实施例的目的是制备雷洛昔芬盐酸盐的纳米微粒制剂。

将5％(w/w)雷洛昔芬盐酸盐的水分散体(Camida Ltd.)与1.5％(w/w)Pluronic F108(泊洛沙姆308)相混合，在NanoMill

继碾磨之后，使用Horiba LA 910粒径分析器在去离子蒸馏水中测量所述经碾磨的雷洛昔芬盐酸盐微粒的粒径。经碾磨的雷洛昔芬盐酸盐的平均粒径是215nm，且D50为122nm，D90为475nm以及D95为648nm。在蒸馏水中的第二测量中，雷洛昔芬盐酸盐的平均粒径是185nm，且D50为116nm，D90为395nm以及D95为473nm。

在各种生物相关介质中测量的粒径示于下表22中。

在各种温度条件下经历七天的时间测量经碾磨的雷洛昔芬盐酸盐的稳定性。稳定性试验的结果示于下表23中。

实施例13

本实施例的目的是制备雷洛昔芬盐酸盐的纳米微粒制剂。

将5％(w/w)雷洛昔芬盐酸盐的水分散体(Camida Ltd.)与1.25％(w/w)Lutrol F68(泊洛沙姆(polyoxamer)188)及0.05％(w/w)多库酯钠相混合，在NanoMill

继碾磨之后，使用Horiba LA 910粒径分析器在去离子蒸馏水中测量所述经碾磨的雷洛昔芬盐酸盐微粒的粒径。经碾磨的雷洛昔芬盐酸盐的平均粒径是283nm，且D50为289nm，D90为436nm以及D95为483nm。在蒸馏水中的第二测量中，雷洛昔芬盐酸盐的平均粒径是279nm，且D50为270nm，D90为369nm以及D95为407nm。

在各种生物相关介质中测量的粒径示于下表24中。

在各种温度条件下经历七天的时间测量经碾磨的雷洛昔芬盐酸盐的稳定性。稳定性试验的结果示于下表25中。

实施例14

本实施例的目的是制备雷洛昔芬盐酸盐的纳米微粒制剂。

将5％(w/w)雷洛昔芬盐酸盐的水分散体(Camida Ltd.)与1.25％(w/w)Plasdone C-15(聚维酮K15.5-17.5)及0.05％(w/w)脱氧胆酸钠盐相混合，在NanoMill 0.01(NanoMill Systems，King of Prussia，PA；参见，例如美国专利No 6,431,478)的10ml小室中与500微米PolyMill

继碾磨之后，使用Horiba LA 910粒径分析器在去离子蒸馏水中测量所述经碾磨的雷洛昔芬盐酸盐微粒的粒径。经碾磨的雷洛昔芬盐酸盐的平均粒径是169nm，且D50为164nm，D90为220nm以及D95为242nm。在蒸馏水中的第二测量中，雷洛昔芬盐酸盐的平均粒径是179nm，且D50为171nm，D90为271nm以及D95为298nm。

在各种生物相关介质中测量的粒径示于下表26中。

在各种温度条件下经历七天的时间测量经碾磨的雷洛昔芬盐酸盐的稳定性。稳定性试验的结果示于下表27中。

实施例15

本实施例的目的是制备雷洛昔芬盐酸盐的纳米微粒制剂。

将5％(w/w)雷洛昔芬盐酸盐的水分散体(Camida Ltd.)与1.5％(w/w)Lutrol F127(泊洛沙姆407)相混合，在NanoMill

继碾磨之后，使用Horiba LA 910粒径分析器在去离子蒸馏水中测量所述经碾磨的雷洛昔芬盐酸盐微粒的粒径。经碾磨的雷洛昔芬盐酸盐的平均粒径是209nm，且D50为158nm，D90为396nm以及D95为454nm。在蒸馏水中的第二测量中，雷洛昔芬盐酸盐的平均粒径是197nm，且D50为125nm，D90为410nm以及D95为479nm。

在各种生物相关介质中测量的粒径示于下表28中。

在各种温度条件下经历七天的时间测量经碾磨的雷洛昔芬盐酸盐的稳定性。稳定性试验的结果示于下表29中。

实施例16

本实施例的目的是制备雷洛昔芬盐酸盐的纳米微粒制剂。

将5％(w/w)雷洛昔芬盐酸盐的水分散体(Camida Ltd.)与1.0％(w/w)Pluronic F108(泊洛沙姆308)及1.0％(w/w)Tween 80(聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯)相混合，在NanoMill

0.01(NanoMillSystems，King of Prussia，PA；参见，例如美国专利No 6,431,478)的10ml小室中与500微米PolyMill

使用Lecia DM5000B及Lecia CTR 5000 light source(LaboratoryInstruments and Supplies Ltd.，Ashbourne Co.，Meath，Ireland)对经碾磨的样品进行显微分析，显示良好分散的离散微粒。布朗运动也十分明显，没有絮凝的迹象。然而，在整个样品中观察到较大的、可能是“未碾磨的”药物晶体或晶体生长。尽管如此，所述样品表现为可接受的。

继碾磨之后，使用Horiba LA 910粒径分析器在去离子蒸馏水中测量所述经碾磨的雷洛昔芬盐酸盐微粒的粒径。经碾磨的雷洛昔芬盐酸盐的平均粒径是180nm，且D50为88nm，D90为562nm以及D95为685nm。在蒸馏水中的第二测量中，雷洛昔芬盐酸盐的平均粒径是186nm，且D50为88nm，D90为605nm以及D95为762nm。

在各种生物相关介质中测量的粒径示于下表30中。

在各种温度条件下经历七天的时间测量经碾磨的雷洛昔芬盐酸盐的稳定性。稳定性试验的结果示于下表31中。

实施例17

本实施例的目的是制备雷洛昔芬盐酸盐的纳米微粒制剂。

将5％(w/w)雷洛昔芬盐酸盐的水分散体(Camida Ltd.)与1.25％(w/w)Plasdone K-17(聚维酮K17)及0.05％(w/w)苯扎氯铵相混合，在NanoMill 0.01(NanoMill Systems，King of Prussia，PA；参见，例如美国专利No 6,431,478)的10ml小室中与500微米

碾磨介质(Dow ChemiKal)(89％介质负载)一起碾磨。将该混合物以2500rpms的速度碾磨60分钟。

继碾磨之后，使用Horiba LA 910粒径分析器在去离子蒸馏水中测量所述经碾磨的雷洛昔芬盐酸盐微粒的粒径。经碾磨的雷洛昔芬盐酸盐的平均粒径是195nm，且D50为187nm，D90为254nm以及D95为283nm。在蒸馏水中的第二测量中，雷洛昔芬盐酸盐的平均粒径是213nm，且D50为190nm，D90为375nm以及D95为420nm。

在各种温度条件下经历七天的时间测量经碾磨的雷洛昔芬盐酸盐的稳定性。稳定性试验的结果示于下表32中。

在不背离本发明的精神或范围的情况下可对本发明的方法及组合物进行各种的改进及变化，这对于本领域技术人员而言将是显而易见的。因此，意味着本发明覆盖包括在所附权利要求及其等价物的范围内的本发明的改进和变化。

Claims

1.一种稳定的纳米微粒苯并噻吩组合物，其包含：

(a)具有小于大约2000nm的有效平均粒径的苯并噻吩或其盐的微粒；以及

(b)至少一种表面稳定剂。

2.权利要求1的组合物，其中所述苯并噻吩是雷洛昔芬盐酸盐。

3.权利要求1或权利要求2的组合物，其中所述苯并噻吩选自结晶态苯并噻吩、无定形态苯并噻吩、半结晶态苯并噻吩、半无定形态苯并噻吩以及它们的混合物。

4.权利要求1至3任一项的组合物，其中所述纳米微粒苯并噻吩微粒的有效平均粒径选自小于大约1900nm、小于大约1800nm、小于大约1700nm、小于大约1600nm、小于大约1500nm、小于大约1400nm、小于大约1300nm、小于大约1200nm、小于大约1100nm、小于大约1000nm、小于大约900nm、小于大约800nm、小于大约700nm、小于大约600nm、小于大约500nm、小于大约400nm、小于大约300nm、小于大约250nm、小于大约200nm、小于大约100nm、小于大约75nm、以及小于大约50nm。

5.权利要求1至4任一项的组合物，其中所述组合物被配制：

(a)用于口服给药、肺部给药、直肠给药、眼部给药、结肠给药、胃肠外给药、脑池内给药、阴道内给药、腹膜内给药、局部(local)给药、颊给药、鼻给药或者局部(topical)给药；

(b)为选自液态分散体、凝胶剂、气雾剂、软膏剂、乳膏剂、控释制剂、快熔制剂、冻干制剂、片剂、胶囊剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉动释放制剂以及立即释放与控释混合制剂的剂量形式；或者

(c)(a)与(b)的组合。

6.权利要求1至5任一项的组合物，其中所述组合物进一步包含一或多种药学上可接受的赋形剂、载体或它们的组合。

7.权利要求1至6任一项的组合物，其中：

(a)所述苯并噻吩以一定量存在，该一定量选自按重量计基于所述苯并噻吩及至少一种表面稳定剂，不包括其他赋形剂的总重量的大约99.5％至大约0.001％、大约95％至大约0.1％以及大约90％至大约0.5％；

(b)至少一种表面稳定剂以一定量存在，该一定量选自按重量计基于所述苯并噻吩及至少一种表面稳定剂，不包括其他赋形剂的总干重的大约0.5％至大约99.999％、大约5.0％至大约99.9％以及大约10％至大约99.5％；或者

(c)(a)与(b)的组合。

8.权利要求1至7任一项的组合物，其中所述表面稳定剂选自非离子表面稳定剂、阴离子表面稳定剂、阳离子表面稳定剂、两性离子表面稳定剂以及离子表面稳定剂。

9.权利要求1至8任一项的组合物，其中所述至少一种表面稳定剂选自氯化十六烷基吡啶鎓、明胶、酪蛋白、磷脂、右旋糖酐、丙三醇、阿拉伯树胶、胆固醇、黄芪胶、硬脂酸、苯扎氯铵、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、十六醇十八醇混合物、聚西托醇乳化蜡、脱水山梨糖醇酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇、溴化十二烷基三甲基铵、聚氧乙烯硬脂酸酯、胶体二氧化硅、磷酸盐、十二烷基磺酸钠、羧甲基纤维素钙、羧丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、非晶纤维素、硅酸铝镁、三乙醇胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、与环氧乙烷和甲醛的4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚聚合物、泊洛沙姆、poloxamines、带电荷的磷脂、琥珀酸二辛酯磺酸盐、钠磺基琥珀酸的二烷基酯、十二烷基硫酸钠、烷基芳基聚醚磺酸酯、蔗糖硬脂酸酯与蔗糖二硬脂酸酯的混合物、p-异壬基苯氧基聚-(缩水甘油)、癸酰-N-甲基葡糖酰胺、正癸基β-D-吡喃葡糖苷、正癸基β-D-吡喃麦芽糖苷、正十二烷基β-D-吡喃葡糖苷、正十二烷基β-D-麦芽糖苷、庚酰-N-甲基葡糖酰胺、正庚基-β-D-吡喃葡糖苷、正庚基β-D-硫葡糖苷、正己基β-D-吡喃葡糖苷、壬酰-N-甲基葡糖酰胺、正壬基β-D-吡喃葡糖苷、辛酰-N-甲基葡糖酰胺、正辛基-β-D-吡喃葡糖苷、辛基β-D-硫吡喃葡糖苷、溶菌酶、PEG-磷脂、PEG-胆固醇、PEG-胆固醇衍生物、PEG-维生素A、PEG-维生素E、醋酸乙烯酯和乙烯吡咯烷酮的无规共聚物、阳离子聚合物、阳离子生物聚合物、阳离子多醣、阳离子纤维素、阳离子藻酸盐、阳离子的非聚合化合物、阳离子磷脂、阳离子脂质、聚甲基丙烯酸甲酯溴化三甲铵、硫鎓化合物、聚乙烯吡咯烷酮-甲基丙烯酸-2-二甲氨基乙酯硫酸二甲酯、溴化十六烷基三甲铵、磷鎓化合物、季铵化合物、溴化苯甲基-二(2-氯乙基)乙基铵、氯化椰子油三甲铵、溴化椰子油三甲铵、氯化椰子油甲基二羟乙基铵、溴化椰子油甲基二羟乙基铵、氯化癸基三乙铵、氯化癸基二甲基羟乙基铵、溴化癸基二甲基羟乙基铵、氯化C_12-15二甲基羟乙基铵、溴化C_12-15二甲基羟乙基铵、氯化椰子油二甲基羟乙基铵、溴化椰子油二甲基羟乙基铵、硫酸十四烷基三甲基铵甲酯、氯化十二烷基二甲基苄基铵、溴化十二烷基二甲基苄基铵、氯化十二烷基二甲基(氧乙烯基)4铵、溴化十二烷基二甲基(氧乙烯基)₄铵、氯化N-烷基(C_12-18)二甲基苄基铵、氯化N-烷基(C_14-18)二甲基-苄基铵、氯化N-十四烷基二甲基苄基铵一水合物、氯化二甲基二癸基铵、氯化N-烷基和(C_12-14)二甲基1-萘基甲基铵、三甲铵卤化物、烷基-三甲铵盐、二烷基-二甲铵盐、氯化十二烷基三甲基铵、乙氧基化烷基酰氨基烷基二烷基铵盐、乙氧基化三烷基铵盐、氯化二烷基苯二烷基铵、氯化N-二癸基二甲基铵、氯化N-十四烷基二甲基苄基铵一水合物、氯化N-烷基(C_12-14)二甲基1-萘基甲基铵、氯化十二烷基二甲基苄基铵、氯化二烷基苯烷基铵、氯化十二烷基三甲基铵、氯化烷基苄基甲基铵、溴化烷基苄基二甲基铵、溴化C₁₂三甲基铵、溴化C₁₅三甲基铵、溴化C₁₇三甲基铵、氯化十二烷基苄基三乙基铵、聚-氯化二烯丙基二甲基铵(DADMAC)、氯化二甲基铵、烷基二甲基铵卤化物、氯化三(十六烷基)甲基铵、溴化癸基三甲基铵、溴化十二烷基三乙基铵、溴化十四烷基三甲基铵、氯化甲基三辛基铵、POLYQUAT10^TM、溴化四丁基铵、溴化苄基三甲基铵、胆碱酯、苯扎氯铵、氯化stearalkonium化合物、溴化十六烷基吡啶鎓、氯化十六烷基吡啶鎓、季铵化聚氧乙基烷基胺卤化物盐、MIRAPOL^TM、ALKAQUAT^TM、烷基吡啶鎓盐；胺、胺盐、氧化胺、酰亚胺吡咯鎓(imideazolinium)盐、质子化季铵丙烯酰胺、甲基化季铵聚合物以及阳离子瓜耳胶。

10.权利要求1至9任一项的组合物，其中

(a)当给药后在哺乳动物受试者的血浆中测定时，所述苯并噻吩的AUC大于以相同剂量给药的非纳米微粒苯并噻吩制剂的AUC；

(b)当给药后在哺乳动物受试者的血浆中测定时，所述苯并噻吩的Cmax大于以相同剂量给药的非纳米微粒苯并噻吩制剂的Cmax；

(c)当给药后在哺乳动物受试者的血浆中测定时，所述苯并噻吩的Tmax小于以相同剂量给药的非纳米微粒苯并噻吩制剂的Tmax；或者

(d)(a)、(b)及(c)的任意组合。

11.权利要求1至10任一项的组合物，另外包含一或多种非苯并噻吩活性剂。

12.权利要求11的组合物，另外包含一或多种可用于治疗骨质疏松症、乳腺癌或它们的组合的活性剂。

13.权利要求12的组合物，另外包含至少一种选自钙补充剂、维生素D、双膦酸盐类、骨形成剂、雌激素、甲状旁腺激素、甲状旁腺激素衍生物、选择性受体调节剂、抗癌剂以及化疗方案的活性剂。

14.权利要求13的组合物，另外包含至少一种选自利塞膦酸钠、伊班膦酸钠、依替膦酸二钠、特立帕肽、阿仑膦酸盐、降钙素、紫杉醇、多柔比星、帕米膦酸二钠、阿那曲唑、依西美坦、环磷酰胺、表柔比星、托瑞米芬、来曲唑、曲妥珠单抗、甲地孕酮、谱瓦得士、多西他赛、卡培他滨、醋酸戈舍瑞林及唑来膦酸的活性剂。

15.根据权利要求1至14任一项的组合物用于制备药物的用途。

16.权利要求15的用途，其中所述药物用于治疗或预防骨质疏松症。

17.权利要求15的用途，其中所述药物用于治疗乳腺癌或其他乳房及淋巴结节组织肿瘤。

18.一种制备纳米微粒苯并噻吩组合物的方法，其包括：将苯并噻吩或其盐的颗粒与至少一种表面稳定剂接触一定时间，并且在足以提供具有小于大约2微米的有效平均粒径的苯并噻吩组合物的条件下进行。

19.权利要求18的方法，其中所述苯并噻吩是雷洛昔芬盐酸盐。

20.权利要求18或19的方法，其中所述接触包括碾磨、湿法碾磨、均化或者它们的组合。