CN111346058B - 一种苯二氮䓬类化合物经鼻粘膜给药的药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种苯二氮䓬类化合物经鼻粘膜给药的药物组合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种苯二氮
Figure DDA0001915400210000012
类化合物经鼻粘膜给药的药物组合物，其包括式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、高分子分散载体材料、热熔保护剂以及任选的增熔剂，式(I)中R1和R2的定义详见说明书；所述药物组合物的制备方法包括将所述苯二氮
Figure DDA0001915400210000013
类化合物或其药学上可接受的盐、高分子分散载体材料以及热熔保护剂微粉化，任选地加入增熔剂，混合均匀，得到物理混合物，再经热熔挤出并微粉化，得到所述苯二氮
Figure DDA0001915400210000014
类化合物或其药学上可接受的盐的微粒。此外，还提供了上述药物组合物的制备方法和用途。该药物组合物可以用于抑郁症和谵妄等病症的治疗。
Figure DDA0001915400210000011

Description

一种苯二氮䓬类化合物经鼻粘膜给药的药物组合物及其制备 方法和用途
技术领域
本发明涉及药物制剂技术，更具体地涉及一种苯二氮
Figure BDA0001915400190000013
类化合物(即式(I)所示化合物)经鼻粘膜给药的药物组合物及其制备方法和用途。该药物组合物可以用于抑郁、谵妄等病症的治疗。
背景技术
式(I)所示化合物(其中，R1选自氢、甲基、乙基、异丙基；R2为甲基、乙基)是一种新型的苯二氮
Figure BDA0001915400190000014
类化合物，属短效镇静剂。临床可用于程序镇静、全麻诱导和维持、ICU病人镇静等。短效镇静剂可以令患者迅速恢复清醒状态，并尽快出院。面对短期住院病例逐步增加的现状，该类药物需求尤为迫切。中国专利CN103202815B中报道了式(I)所示化合物(R1和R2都是甲基)的盐的冻干制剂，该冻干工艺制备周期长，约5天一个生产周期，辅料用量大，工业化生产成本高，且该制剂都需要专业的医护人员注射使用，很不方便。中国专利CN101501019B报道，式(I)所示化合物(R1和R2都是甲基)在5℃下储存时稳定，但是30℃/75％相对湿度(开放)下储存的样品潮解，颜色变成黄色到橙色，且相对于初始含量显示显著的含量降低。因此，该化合物在室温下极不稳定。
Figure BDA0001915400190000011
目前文献报道的多是将式(I)所示化合物制备为冻干粉针制剂然后再在临床上使用，该剂型制备工艺上生产周期长，生产成本高；临床上需要临时配制成溶液才能在专业医生的指导下使用，且在注射时往往伴随着注射痛，患者用药不便，依从性较差。
因此，需要研发一种制剂，该制剂既可以使式(I)所示化合物在室温下能够稳定储存，又可以降低制剂的生产周期和生产成本，减少副反应、给药次数，使患者用药方便，方便患者的自我管理。
发明内容
为克服上述现有技术中式(I)所示化合物的药物制剂在制备和使用方面的不足，本发明人开发了一种式(I)所示苯二氮
Figure BDA0001915400190000022
类化合物经鼻粘膜给药的药物组合物。
本发明的目的是提供一种式(I)所示苯二氮
Figure BDA0001915400190000023
类化合物经鼻粘膜给药的药物组合物。
本发明的第二目的是提供上述药物组合物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供上述药物组合物的用途。
在本发明的实施方案中，本发明提供了一种式(I)所示苯二氮
Figure BDA0001915400190000024
类化合物经鼻粘膜给药的药物组合物，该药物组合物包括式(I)所示苯二氮
Figure BDA0001915400190000025
类化合物或其药学上可接受的盐、高分子分散载体材料、热熔保护剂以及任选的增熔剂，
Figure BDA0001915400190000021
其中，式(I)中R1选自氢、甲基、乙基和异丙基；R2为甲基或乙基；
所述药物组合物的制备方法包括将所述苯二氮
Figure BDA0001915400190000026
类化合物或其药学上可接受的盐、高分子分散载体材料以及热熔保护剂微粉化，任选地加入增熔剂，混合均匀，得到物理混合物，再经热熔挤出并微粉化，得到所述苯二氮
Figure BDA0001915400190000027
类化合物或其药学上可接受的盐的微粒。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示苯二氮
Figure BDA0001915400190000031
类化合物经鼻粘膜给药的药物组合物，其中，式(I)中R1为甲基，R2为甲基；或者，R1为甲基，R2为乙基；或者，R1为氢，R2为甲基；或者，R1为氢，R2为乙基；或者，R1为乙基，R2为甲基；或者，R1为乙基，R2为乙基；或者，R1为异丙基，R2为甲基。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示苯二氮
Figure BDA0001915400190000032
类化合物经鼻粘膜给药的药物组合物，其中，所述苯二氮
Figure BDA0001915400190000033
类化合物包括异构体，或其消旋体，或其对映体，或对映体混合物，或者，其异构体、消旋体、对映体、对映体的混合物。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示苯二氮
Figure BDA0001915400190000034
类化合物经鼻粘膜给药的药物组合物，其中，所述苯二氮
Figure BDA0001915400190000035
类化合物的药学上可接受的盐为苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或乙磺酸盐中的一种或几种；优选地，为苯磺酸盐、甲苯磺酸盐或乙磺酸盐中的一种或几种。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示苯二氮
Figure BDA0001915400190000036
类化合物经鼻粘膜给药的药物组合物，其中，所述高分子分散载体材料选自聚维酮(PVP-VA64、聚维酮-S630、或K30)、羟丙甲纤维素(HPMC)或Soluplus(聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物)。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示苯二氮
Figure BDA0001915400190000037
类化合物经鼻粘膜给药的药物组合物，其中，所述增熔剂选自聚乙二醇，优选聚乙二醇分子量为2000-6000。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示苯二氮
Figure BDA0001915400190000038
类化合物经鼻粘膜给药的药物组合物，其中，所述热熔保护剂为硬脂酸镁或滑石粉。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示苯二氮
Figure BDA0001915400190000039
类化合物经鼻粘膜给药的药物组合物，其中，在所述苯二氮
Figure BDA00019154001900000310
类化合物或其药学上可接受的盐的微粒中，式(I)所示苯二氮
Figure BDA00019154001900000311
类化合物或其药学上可接受的盐的重量百分比为80～90％，高分子分散载体材料的重量百分比为5～8％，热熔保护剂的重量百分比为1～3％，增熔剂的重量百分比为2～15％。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示苯二氮
Figure BDA0001915400190000041
类化合物经鼻粘膜给药的药物组合物，其中，所述热熔挤出的温度为100～180℃。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示苯二氮
Figure BDA0001915400190000042
类化合物经鼻粘膜给药的药物组合物，其中，所述苯二氮
Figure BDA0001915400190000043
类化合物或其药学上可接受的盐的微粒的直径(粒径)为100～300nm，优选150～250nm。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示苯二氮
Figure BDA0001915400190000044
类化合物经鼻粘膜给药的药物组合物，其中，在所述苯二氮
Figure BDA0001915400190000045
类化合物经鼻粘膜给药的药物组合物中，所述苯二氮
Figure BDA0001915400190000046
类化合物或其药学上可接受的盐的含量为0.1～50mg/ml，优选0.5～30mg/ml。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示苯二氮
Figure BDA0001915400190000047
类化合物经鼻粘膜给药的药物组合物，其中，所述苯二氮
Figure BDA0001915400190000048
类化合物经鼻粘膜给药的药物组合物还包括磷脂、胆固醇、缓冲液和水、抗氧剂。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示苯二氮
Figure BDA0001915400190000049
类化合物经鼻粘膜给药的药物组合物，其中，所述药物组合物的制备方法还包括将所述苯二氮
Figure BDA00019154001900000410
类化合物或其药学上可接受的盐的微粒制备成脂质体。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示苯二氮
Figure BDA00019154001900000411
类化合物经鼻粘膜给药的药物组合物，其中，所述药物组合物的制备方法还包括向所述脂质体中加入温敏型即型凝胶，并添加水。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示苯二氮
Figure BDA00019154001900000412
类化合物经鼻粘膜给药的药物组合物，其中，所述脂质体是由所述苯二氮
Figure BDA00019154001900000413
类化合物或其药学上可接受的盐的微粒、磷脂、胆固醇、缓冲液、抗氧剂和水组成；优选地，所述脂质体的重量体积比(mg/ml)组成为：0.5～50mg/ml苯二氮
Figure BDA00019154001900000414
类化合物或其药学上可接受的盐的微粒、0.5～6.5mg/ml磷脂、0.25～1mg/ml胆固醇、0.45～1mg/ml缓冲液、0.01～0.5mg/ml抗氧剂，余量为水；更优选地，1～30mg/ml苯二氮
Figure BDA00019154001900000415
类化合物或其药学上可接受的盐的微粒、1～5mg/ml磷脂、0.3～0.7mg/ml胆固醇、0.5～0.85mg/ml缓冲液、0.1～0.45mg/ml抗氧剂，余量为水。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示苯二氮
Figure BDA0001915400190000051
类化合物经鼻粘膜给药的药物组合物，其中，所述磷脂选自大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和二棕榈酰磷脂酰胆碱中的一种或两种以上。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示苯二氮
Figure BDA0001915400190000052
类化合物经鼻粘膜给药的药物组合物，其中，所述缓冲液中的缓冲剂可选自NaOH、柠檬酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、乙酸、硼酸、硼酸钠、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、乳酸和富马酸中一种或多种；优选地，缓冲剂或缓冲系统选自NaOH、柠檬酸、磷酸二氢钠和磷酸氢二钠中的一种或多种。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示苯二氮
Figure BDA0001915400190000053
类化合物经鼻粘膜给药的药物组合物，其中，所述抗氧剂为BHT、抗氧剂1010、双(3，5-三级丁基-4-羟基苯基)硫醚、对苯二胺、二氢喹啉、双十二炭醇酯、双十四炭醇酯和双十八炭醇酯中的一种或几种；这里，BHT：又称2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、抗氧剂264、二丁基羟基甲苯；抗氧剂1010为四[β-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸]季戊四醇酯。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示苯二氮
Figure BDA0001915400190000054
类化合物经鼻粘膜给药的药物组合物，其中，所述温敏型即型凝胶可选自但不限于泊洛沙姆、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物如PEG-PLA(PLGA)-PEG、纤维素类衍生物(例如羧甲基纤维素钠、或羟丙基甲基纤维素)、多糖类衍生物如木聚糖、卡波姆、去乙酰结冷胶、海藻酸钠中的一种或几种。所述温敏型即型凝胶占该药物组合物的重量体积比为2～75mg/ml。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示苯二氮
Figure BDA0001915400190000055
类化合物经鼻粘膜给药的药物组合物，其中，该药物组合物可以不含抗菌防腐剂或者包含抗菌防腐剂；所述抗菌防腐剂选自但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苯甲酸钠、苄醇、溴硝丙二醇、溴棕三甲铵、氯化十六烷基吡啶、氯已定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲苯酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶、咪脲、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇、丙酸钠、硫柳汞、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸异丁酯、对羟基苯甲酸苄酯、山梨酸和山梨酸钾中一种或多种。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示苯二氮
Figure BDA0001915400190000056
类化合物经鼻粘膜给药的药物组合物，其中，该药物组合物可以用作滴鼻剂、鼻喷剂、鼻用乳剂、软膏、或凝胶。
另一方面，本发明提供了上述式(I)所示苯二氮
Figure BDA0001915400190000061
类化合物经鼻粘膜给药的药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将所述苯二氮
Figure BDA0001915400190000062
类化合物或其药学上可接受的盐、高分子分散载体材料以及热熔保护剂微粉化，任选地加入增熔剂，混合均匀，得到物理混合物，再经热熔挤出并微粉化，得到所述苯二氮
Figure BDA0001915400190000063
类化合物或其药学上可接受的盐的微粒；
(2)将步骤(1)得到的微粒制备成脂质体。
在本发明的实施方案中，本发明提供的苯二氮
Figure BDA0001915400190000064
类化合物经鼻粘膜给药的药物组合物的制备方法，其中，所述微粒的制备方法包括：
(i)将式(I)所示苯二氮
Figure BDA0001915400190000065
类化合物或其药学上可接受的盐、高分子材料以及热熔保护剂微粉化，任选地加入增塑剂，混合均匀，制得物理混合物；
(ii)设定双螺杆挤出机的挤出温度为100～180℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(i)得到的物理混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化，得到微粉化无定形微粒。
在本发明的实施方案中，本发明提供的苯二氮
Figure BDA0001915400190000066
类化合物经鼻粘膜给药的药物组合物的制备方法，其中，所述脂质体的制备方法包括：
(i')称取磷脂、胆固醇、缓冲液、抗氧剂、式(I)所示苯二氮
Figure BDA0001915400190000067
类化合物或其药学上可接受的盐的微粒、和水；
(ii')将磷脂、胆固醇、式(I)所示苯二氮
Figure BDA0001915400190000068
类化合物或其药学上可接受的盐的微粒溶解于水中，超声使其溶解得混合溶液；
(iii')将步骤(ii')中得到的混合溶液在搅拌条件下加入缓冲液，加入完毕后继续搅拌1.2～5.0h，用0.2～0.8μ.的微孔滤膜过滤(优选3次)，整粒，即得脂质体。这里，所述搅拌的速度可以为200～500r/min。
在本发明的优选实施方案中，发明提供的苯二氮
Figure BDA0001915400190000069
类化合物经鼻粘膜给药的药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将所述苯二氮
Figure BDA0001915400190000071
类化合物或其药学上可接受的盐、高分子分散载体材料以及热熔保护剂微粉化，任选地加入增熔剂，混合均匀，得到物理混合物，再经热熔挤出并微粉化，得到所述苯二氮
Figure BDA0001915400190000072
类化合物或其药学上可接受的盐的微粒；
(2)将步骤(1)得到的微粒、抗氧剂、磷脂、胆固醇、缓冲液、和水制备成脂质体；
(3)向步骤(2)得到的脂质体中加入温敏型即型凝胶，并添加水得到混悬液；
(4)将所述混悬液进行分装。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的苯二氮
Figure BDA0001915400190000073
类化合物经鼻粘膜给药的药物组合物的制备方法，其中，步骤(1)包括：式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐与高分子载体材料、热熔保护剂混合后再微粉化，再和增熔剂混合均匀，在这个步骤中，加入少量的热熔保护剂，微粉化时可以使式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐与高分子载体材料充分混合均匀，改善其粉体学性质和流动性，同时可保护式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的稳定性，避免热熔挤出的高温使式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐产生分解、进而产生杂质的现象，使式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐在形成无定形形态时避免形成混晶的现象，进而避免出现式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐释放不符合本发明目的(释放均匀、稳定、充分)的现象。在本发明的优选实施方案中，本发明提供的苯二氮
Figure BDA0001915400190000074
类化合物经鼻粘膜给药的药物组合物的制备方法，其中，所述混悬液的制备工艺包括：向所述的脂质体中加入温敏型即型凝胶，并添加水，使混悬液的pH值维持在4.0～6.0，搅拌至均一混悬液。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的苯二氮
Figure BDA0001915400190000075
类化合物经鼻粘膜给药的药物组合物的制备方法，其中，所述分装工艺包括：将所述混悬液边搅拌边定量分装至玻璃瓶中，核定每瓶装量，加盖定量鼻腔喷雾阀，即得式(I)所示化合物鼻用即型凝胶喷雾剂。
第三方面，本发明提供了上述式(I)所示苯二氮
Figure BDA0001915400190000076
类化合物经鼻粘膜给药的药物组合物的用途，所述用途包括治疗抑郁症或谵妄症，优选地为治疗顽固性抑郁症或难治性抑郁症，该治疗方法包括将如上所述的根据本发明的药物组合物或如上所述的根据本发明的药物剂量经鼻施用给需要其的受试者。
本发明的“抑郁症”包括重性抑郁障碍、单相抑郁症、难治性抑郁症、顽固性抑郁症、焦虑性抑郁症、双相抑郁症和心境恶劣(也称为心境恶劣障碍)。
与安慰剂相比，本发明提供的药物组合物使病人的总睡眠时间延长了0.8倍、睡眠效率提高了85％左右、睡眠百分比增加了2.4倍，可见，本申请的药物组合物明显延长了病人的总睡眠时间，改善了术后病人的主观睡眠质量。
本发明在研究中发现，式(I)所示化合物在表现为镇静的同时，还在抑郁症的治疗中有效，尤其在患有重性抑郁障碍的患者中，式(I)所示化合物在数小时内可产生抗抑郁疗效的作用。
本发明的药物组合物也可以为滴鼻剂直接滴入鼻腔中，或将该药物组合物借助于雾化吸入器吸入达到治疗的目的，该组合物不含防腐剂，减少了防腐剂对人体肝肾功能的损害，并可适用于未成年人、儿童等人群。
本发明的剂量适于鼻腔给药。优选地，根据本发明的剂量适于每几天给药一次，或一天一次给药。
本发明的优点是，本发明可以控制式(I)所示化合物的血药浓度，并由此获得治疗效果，有效地治疗了抑郁症患者；同时，该组合物减轻了术后的疼痛程度、改善了主观睡眠质量、减少了术后的谵妄发生率、减少了术后住院期间非谵妄并发症发生率。延长了患者的总睡眠时间，改善了术后病人的主观睡眠质量。
本发明的经鼻粘膜给药药物组合物具有良好的生物相容性，可增强自身免疫力等；通过加入即型凝胶能显著提高药物滞留在鼻黏膜的时间，使药物的作用时间延长，维持较高的平稳的血药浓度以达到治疗浓度，保证药效的持续发挥，生物利用度与注射剂型相当。脂质体为经鼻黏膜给药的载体可避免口服给药的肝首过效应、生物利用度低等不良反应；给药剂量可自我管理；本发明经鼻粘膜给药组合物化学稳定性良好，制备的条件容易满足，使用方便，满足临床用药要求，具有很好的实用价值。
附图说明
图1表示的是式(I)所示化合物(R1、R2为甲基)苯磺酸盐的DSC图谱；
图2表示的是式(I)所示化合物(R1、R2为甲基)苯磺酸盐与Soluplus形成的微粒的DSC图谱；
图3表示的是式(I)所示化合物(R1、R2为甲基)苯磺酸盐的X-粉末衍射图谱；
图4表示的是式(I)所示化合物(R1、R2为甲基)苯磺酸盐与Soluplus物理混合状态下X-粉末衍射图谱；
图5表示的是式(I)所示化合物(R1、R2为甲基)苯磺酸盐与Soluplus形成片芯的X-粉末衍射图谱；
图6表示的是式(I)化合物(R1、R2为甲基)鼻喷组和注射液组给药后动物血浆中主药的平均浓度-时间曲线；
图7表示的是本发明鼻喷剂实施例1样品和对比实施例1样品、对比实施例2样品给药后动物血浆中主药的平均浓度-时间曲线。
具体实施方式
结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。以下结合实例对本发明作进一步描述：
仪器：
药物热熔挤出机hartek HTGD-16、MS-Ⅱ小型共混挤出试验机、GSH-01反应釜、TX2003－1型热熔涂布机、Franz透皮扩散仪、XTRA/3KW X射线衍射仪(瑞士ARL公司)、Pyris1热分析仪(美国PerkinElmer公司)。
实施例1式(I)所示化合物(R1为甲基，R2为甲基)苯磺酸盐的经鼻粘膜给药药物组合物制备
该脂质体处方如表所示，
Figure BDA0001915400190000101
制备工艺：
1.微粒制备：
(1)将式(I)所示化合物(R1为甲基，R2为甲基)的苯磺酸盐作为API和Soluplus、硬脂酸镁微粉化，混合均匀，制得物理混合物后，加入聚乙二醇P6000.
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为150±10℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化制得直径小于150nm的微粒。
2.脂质体制备：
(1)称取处方量的微粒、卵磷脂、胆固醇、缓冲液、BHT，以及处方量80％水。
(2)将卵磷脂、胆固醇、BHT、微粒溶解于水中，超声溶解。
(3)将步骤(2)中得到的混合溶液在搅拌条件下加入缓冲液(0.8％氢氧化钠水溶液)，加入完毕后室温条件下以200r/min的速度继续搅拌4h，使磷脂膜完全水化，用0.8μm微孔滤膜过滤3次，整粒，即得脂质体。
3.经鼻粘膜给药药物组合物的制备
(1)向上述制备的脂质体中加入温敏型即型凝胶，并添加去离子水至处方总量，使混悬液的pH值维持在4.0～6.0，搅拌至均一混悬液。
(2)将上述混悬液边搅拌边定量分装至10mL的玻璃瓶中，每瓶装量7.5mL，加盖定量鼻腔喷雾阀，即得式(I)所示化合物鼻用即型凝胶喷雾剂。
实施例2式(I)所示化合物(R1为甲基，R2为乙基)经鼻粘膜给药药物组合物的制备
该脂质体处方如表所示，
Figure BDA0001915400190000111
制备工艺：
1.微粒制备：
(1)将式(I)所示化合物(R1为甲基，R2为乙基)作为API和K30、硬脂酸镁微粉化，混合均匀，制得物理混合物后，加入聚乙二醇P6000.
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为160±10℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化制得直径小于150nm的微粒。
2.脂质体制备：
(1)称取处方量的微粒、卵磷脂、胆固醇、缓冲液、抗氧剂1010，以及处方量80％水。
(2)将卵磷脂、胆固醇、抗氧剂1010、微粒溶解于水中，超声溶解。
(3)将步骤(2)中得到的混合溶液在搅拌条件下加入缓冲液(7.5％磷酸氢二钠水溶液)，加入完毕后室温条件下以200r/min的速度继续搅拌4h，使磷脂膜完全水化，用0.8μm微孔滤膜过滤3次，整粒，即得脂质体。
3.经鼻粘膜给药药物组合物的制备
(1)向上述制备的脂质体中加入温敏型即型凝胶，并添加去离子水至处方总量，使混悬液的pH值维持在4.0～6.0，搅拌至均一混悬液。
(2)将上述混悬液边搅拌边定量分装至10mL的玻璃瓶中，每瓶装量7.5mL，加盖定量鼻腔喷雾阀，即得式(I)所示化合物鼻用即型凝胶喷雾剂。
实施例3式(I)所示化合物(R1为氢，R2为甲基)经鼻粘膜给药药物组合物的制备
该脂质体处方如表所示，
Figure BDA0001915400190000121
制备工艺：
1.微粒制备：
(1)将式(I)所示化合物(R1为氢，R2为甲基)作为API和K90、滑石粉微粉化，混合均匀，制得物理混合物后，加入聚乙二醇P2000.
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为150℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化制得直径小于150nm的微粒。
2.脂质体制备：
(1)称取处方量的微粒、磷脂酰胆碱、胆固醇、缓冲液、对苯二胺，以及处方量80％的水。
(2)将磷脂酰胆碱、胆固醇、对苯二胺、微粒溶解于水中，超声溶解。
(3)将步骤(2)中得到的混合溶液在搅拌条件下加入缓冲液(9％磷酸二氢钠水溶液)，加入完毕后室温条件下以200r/min的速度继续搅拌4h，使磷脂膜完全水化，用0.8μm微孔滤膜过滤3次，整粒，即得脂质体。
3.经鼻粘膜给药药物组合物的制备
(1)向上述制备的脂质体中加入温敏型即型凝胶，并添加去离子水至处方总量，使混悬液的pH值维持在4.0～6.0，搅拌至均一混悬液。
(2)将上述混悬液边搅拌边定量分装至10mL的玻璃瓶中，每瓶装量7.5mL，加盖定量鼻腔喷雾阀，即得式(I)所示化合物鼻用即型凝胶喷雾剂。
实施例4式(I)所示化合物(R1为氢，R2为乙基)经鼻粘膜给药药物组合物的制备
该脂质体处方如表所示，
Figure BDA0001915400190000131
制备工艺：
1.微粒制备：
(1)将式(I)所示化合物(R1为氢，R2为乙基)作为API和Soluplus、硬脂酸镁微粉化，混合均匀，制得物理混合物后，加入聚乙二醇P2000.
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为150℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经熔融、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化制得直径小于150nm的微粒。
2.脂质体制备：
(1)称取处方量的微粒、磷脂酰胆碱、胆固醇、缓冲液、二氢喹啉，以及处方量80％水。
(2)将磷脂酰胆碱、胆固醇、二氢喹啉、微粒溶解于水中，超声溶解。
(3)将步骤(2)中得到的混合溶液在搅拌条件下加入缓冲液(2％枸橼酸水溶液)，加入完毕后室温条件下以200r/min的速度继续搅拌4h，使磷脂膜完全水化，用0.8μm微孔滤膜过滤3次，整粒，即得脂质体。
3.经鼻粘膜给药药物组合物的制备
(1)向上述制备的脂质体中加入温敏型即型凝胶，并添加去离子水至处方总量，使混悬液的pH值维持在4.0～6.0，搅拌至均一混悬液。
(2)将上述混悬液边搅拌边定量分装至10mL的玻璃瓶中，每瓶装量7.5mL，加盖定量鼻腔喷雾阀，即得式(I)所示化合物鼻用即型凝胶喷雾剂。
实施例5式(I)所示化合物(R1为乙基，R2为甲基)经鼻粘膜给药药物组合物的制备
该脂质体处方如表所示，
Figure BDA0001915400190000141
制备工艺：
1.微粒制备：
(1)将式(I)所示化合物(R1为乙基，R2为甲基)作为API和聚维酮-S630、滑石粉微粉化，混合均匀，制得物理混合物后，加入聚乙二醇P2000。
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为150±10℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经熔融、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化制得直径小于150nm的微粒。
2.脂质体制备：
(1)称取处方量的微粒、磷脂酰胆碱、胆固醇、缓冲液、双十二炭醇酯，以及处方量80％的水。
(2)将磷脂酰胆碱、胆固醇、双十二炭醇酯、微粒溶解于水中，超声溶解。
(3)将步骤(2)中得到的混合溶液在搅拌条件下加入缓冲液(9％磷酸二氢钠水溶液+0.8％氢氧化钠水溶液(1：1))，加入完毕后室温条件下以200r/min的速度继续搅拌4h，使磷脂膜完全水化，用0.8μm微孔滤膜过滤3次，整粒，即得脂质体。
3.经鼻粘膜给药药物组合物的制备
(1)向上述制备的脂质体中加入温敏型即型凝胶，并添加去离子水至处方总量，使混悬液的pH值维持在4.0～6.0，搅拌至均一混悬液。
(2)将上述混悬液边搅拌边定量分装至10mL的玻璃瓶中，每瓶装量7.5mL，加盖定量鼻腔喷雾阀，即得式(I)所示化合物鼻用即型凝胶喷雾剂。
实施例6式(I)所示化合物(R1为乙基，R2为乙基)经鼻粘膜给药药物组合物的粒制备
该脂质体处方如表所示，
Figure BDA0001915400190000151
Figure BDA0001915400190000161
制备工艺：
1.微粒制备：
(1)将式(I)所示化合物(R1为乙基，R2为乙基)作为API和K30、滑石粉微粉化，混合均匀，制得物理混合物后，加入聚乙二醇P2000。
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为120±10℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经熔融、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化制得直径小于150nm的微粒。
2.脂质体制备：
(1)称取处方量的微粒、卵磷脂、胆固醇、缓冲液、BHT，以及处方量80％的水。
(2)将卵磷脂、胆固醇、BHT、微粒溶解于水中，超声溶解。
(3)将步骤(2)中得到的混合溶液在搅拌条件下加入缓冲液(2％柠檬酸水溶液)，加入完毕后室温条件下以200r/min的速度继续搅拌4h，使磷脂膜完全水化，用0.8μm微孔滤膜过滤3次，整粒，即得脂质体。
3.经鼻粘膜给药药物组合物的制备
(1)向上述制备的脂质体中加入温敏型即型凝胶，并添加去离子水至处方总量，使混悬液的pH值维持在4.0～6.0，搅拌至均一混悬液。
(2)将上述混悬液边搅拌边定量分装至10mL的玻璃瓶中，每瓶装量7.5mL，加盖定量鼻腔喷雾阀，即得式(I)所示化合物鼻用即型凝胶喷雾剂。
实施例7式(I)所示化合物(R1为异丙基，R2为甲基)经鼻粘膜给药药物组合物的制备
该脂质体处方如表所示，
Figure BDA0001915400190000162
Figure BDA0001915400190000171
制备工艺：
1.微粒制备：
(1)将式(I)所示化合物(R1为异丙基，R2为甲基)作为API和k90、硬脂酸镁微粉化，混合均匀，制得物理混合物后，加入聚乙二醇P6000。
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为130±10℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经熔融、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化制得直径小于150nm的微粒。
2.脂质体制备：
(1)称取处方量的微粒、磷脂酰胆碱、胆固醇、缓冲液、双十八炭醇酯，以及处方量80％水。
(2)将磷脂酰胆碱、胆固醇、双十八炭醇酯、微粒溶解于水中，超声溶解。
(3)将步骤(2)中得到的混合溶液在搅拌条件下加入缓冲液(0.8％氢氧化钠水溶液)，加入完毕后室温条件下以200r/min的速度继续搅拌4h，使磷脂膜完全水化，用0.8μm微孔滤膜过滤3次，整粒，即得脂质体。
3.经鼻粘膜给药药物组合物的制备
(1)向上述制备的脂质体中加入温敏型即型凝胶，并添加去离子水至处方总量，使混悬液的pH值维持在4.0～6.0，搅拌至均一混悬液。
(2)将上述混悬液边搅拌边定量分装至10mL的玻璃瓶中，每瓶装量7.5mL，加盖定量鼻腔喷雾阀，即得式(I)所示化合物鼻用即型凝胶喷雾剂。
实施例8式(I)所示化合物(R1为异丙基，R2为乙基)经鼻粘膜给药药物组合物的制备
该脂质体处方如表所示，
Figure BDA0001915400190000181
制备工艺：
1.微粒制备：
(1)将式(I)所示化合物(R1为异丙基，R2为乙基)作为API和k90、滑石粉微粉化，混合均匀，制得物理混合物后，加入聚乙二醇P6000。
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为100±10℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经熔融、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化制得直径小于150nm的微粒。
2.脂质体制备：
(1)称取处方量的微粒、磷脂酰胆碱、胆固醇、缓冲液、对苯二胺，以及处方量80％的水。
(2)将磷脂酰胆碱、胆固醇、对苯二胺、微粒溶解于水中，超声溶解。
(3)将步骤(2)中得到的混合溶液在搅拌条件下加入缓冲液(7.5％磷酸氢二钠水溶液)，加入完毕后室温条件下以200r/min的速度继续搅拌4h，使磷脂膜完全水化，用0.8μm微孔滤膜过滤3次，整粒，即得脂质体。
3.经鼻粘膜给药药物组合物的制备
(1)向上述制备的脂质体中加入温敏型即型凝胶，并添加去离子水至处方总量，使混悬液的pH值维持在4.0～6.0，搅拌至均一混悬液。
(2)将上述混悬液边搅拌边定量分装至10mL的玻璃瓶中，每瓶装量7.5mL，加盖定量鼻腔喷雾阀，即得式(I)所示化合物鼻用即型凝胶喷雾剂。
实施例9式(I)所示化合物(R1为甲基，R2为甲基)甲苯磺酸盐的经鼻粘膜给药药物组合物制备
该脂质体处方如表所示，
Figure BDA0001915400190000191
制备工艺：
1.微粒制备：
(1)将式(I)所示化合物(R1为甲基，R2为甲基)甲苯磺酸盐作为API和PVP-VA64、硬脂酸镁微粉化，混合均匀，制得物理混合物后，加入聚乙二醇P6000.
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为150±10℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经熔融、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化制得直径小于150nm的微粒。
2.脂质体制备：
(1)称取处方量的微粒、卵磷脂、胆固醇、缓冲液、双十四炭醇酯，以及处方量80％水。
(2)将卵磷脂、胆固醇、双十四炭醇酯、微粒溶解于水中，超声溶解。
(3)将步骤(2)中得到的混合溶液在搅拌条件下加入缓冲液(0.8％氢氧化钠水溶液)，加入完毕后室温条件下以200r/min的速度继续搅拌4h，使磷脂膜完全水化，用0.8μm微孔滤膜过滤3次，整粒，即得脂质体。
3.经鼻粘膜给药药物组合物的制备
(1)向上述制备的脂质体中加入温敏型即型凝胶，并添加去离子水至处方总量，使混悬液的pH值维持在4.0～6.0，搅拌至均一混悬液。
(2)将上述混悬液边搅拌边定量分装至10mL的玻璃瓶中，每瓶装量7.5mL，加盖定量鼻腔喷雾阀，即得式(I)所示化合物鼻用即型凝胶喷雾剂。
实施例10式(I)所示化合物(R1为甲基，R2为甲基)甲苯磺酸盐的经鼻粘膜给药药物组合物制备该脂质体处方如表所示，
Figure BDA0001915400190000201
制备工艺：
1.微粒制备：
(1)将式(I)所示化合物(R1为甲基，R2为甲基)甲苯磺酸盐和K90、硬脂酸镁微粉化，混合均匀，制得物理混合物后，加入聚乙二醇P2000.
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为150±10℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经熔融、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化制得直径小于150nm的微粒。
2.脂质体制备：
(1)称取处方量的微粒、磷脂酰胆碱、胆固醇、缓冲液、BHT，以及处方量80％水。
(2)将磷脂酰胆碱、胆固醇、BHT、微粒溶解于水中，超声溶解。
(3)将步骤(2)中得到的混合溶液在搅拌条件下加入缓冲液(0.8％氢氧化钠水溶液)，加入完毕后室温条件下以200r/min的速度继续搅拌4h，使磷脂膜完全水化，用0.8μm微孔滤膜过滤3次，整粒，即得脂质体。
3.经鼻粘膜给药药物组合物的制备
(1)向上述制备的脂质体中加入温敏型即型凝胶，并添加去离子水至处方总量，使混悬液的pH值维持在4.0～6.0，搅拌至均一混悬液。
(2)将上述混悬液边搅拌边定量分装至10mL的玻璃瓶中，每瓶装量7.5mL，加盖定量鼻腔喷雾阀，即得式(I)所示化合物鼻用即型凝胶喷雾剂。
实施例11式(I)所示化合物(R1为乙基，R2为甲基)乙磺酸盐经鼻粘膜给药药物组合物的制备
该脂质体处方如表所示，
Figure BDA0001915400190000211
制备工艺：
1.微粒制备：
(1)将式(I)所示化合物(R1为乙基，R2为甲基)乙磺酸盐和聚维酮-S630、滑石粉微粉化，混合均匀，制得物理混合物后，加入聚乙二醇P2000。
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为170±10℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经熔融、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化制得直径小于150nm的微粒。
2.脂质体制备：
(1)称取处方量的微粒、磷脂酰胆碱、胆固醇、缓冲液、对苯二胺，以及处方量80％的水。
(2)将磷脂酰胆碱、胆固醇、对苯二胺、微粒溶解于水中，超声溶解。
(3)将步骤(2)中得到的混合溶液在搅拌条件下加入缓冲液(0.8％氢氧化钠水溶液)，加入完毕后室温条件下以200r/min的速度继续搅拌4h，使磷脂膜完全水化，用0.8μm微孔滤膜过滤3次，整粒，即得脂质体。
3.经鼻粘膜给药药物组合物的制备
(1)向上述制备的脂质体中加入温敏型即型凝胶，并添加去离子水至处方总量，使混悬液的pH值维持在4.0～6.0，搅拌至均一混悬液。
(2)将上述混悬液边搅拌边定量分装至10mL的玻璃瓶中，每瓶装量7.5mL，加盖定量鼻腔喷雾阀，即得式(I)所示化合物鼻用即型凝胶喷雾剂。
实施例12式(I)所示化合物(R1为异丙基，R2为甲基)氢溴酸盐经鼻粘膜给药药物组合物的制备
该脂质体处方如表所示，
Figure BDA0001915400190000221
制备工艺：
1.微粒制备：
(1)将式(I)所示化合物(R1为异丙基，R2为甲基)氢溴酸盐和k90、硬脂酸镁微粉化，混合均匀，制得物理混合物后，加入聚乙二醇P6000。
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为150±10℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经熔融、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化制得直径小于150nm的微粒。
2.脂质体制备：
(1)称取处方量的微粒、磷脂酰胆碱、胆固醇、缓冲液、二氢喹啉，以及处方量80％的水。
(2)将磷脂酰胆碱、胆固醇、二氢喹啉、微粒溶解于水中，超声溶解。
(3)将步骤(2)中得到的混合溶液在搅拌条件下加入缓冲液(0.8％氢氧化钠水溶液)，加入完毕后室温条件下以200r/min的速度继续搅拌4h，使磷脂膜完全水化，用0.8μm微孔滤膜过滤3次，整粒，即得脂质体。
3.经鼻粘膜给药药物组合物的制备
(1)向上述制备的脂质体中加入温敏型即型凝胶，并添加去离子水至处方总量，使混悬液的pH值维持在4.0～6.0，搅拌至均一混悬液。
(2)将上述混悬液边搅拌边定量分装至10mL的玻璃瓶中，每瓶装量7.5mL，加盖定量鼻腔喷雾阀，即得式(I)所示化合物鼻用即型凝胶喷雾剂。
实施例13式(I)所示化合物(R1为异丙基，R2为乙基)盐酸盐经鼻粘膜给药药物组合物的制备
该脂质体处方如表所示，其中，活性微粒规格为50mg/ml,占比为40％
Figure BDA0001915400190000231
制备工艺：
1.微粒制备：
(1)将式(I)所示化合物(R1为异丙基，R2为乙基)盐酸盐和k90、滑石粉微粉化，混合均匀，制得物理混合物后，加入聚乙二醇P6000。
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为150±10℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经熔融、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化制得直径小于150nm的微粒。
2.脂质体制备：
(1)称取处方量的微粒、磷脂酰胆碱、胆固醇、缓冲液、抗氧剂1010，以及处方量80％水。
(2)将磷脂酰胆碱、胆固醇、抗氧剂1010、微粒溶解于水中，超声溶解。
(3)将步骤(2)中得到的混合溶液在搅拌条件下加入缓冲液(7.5％磷酸氢二钠水溶液)，加入完毕后室温条件下以200r/min的速度继续搅拌4h，使磷脂膜完全水化，用0.8μm微孔滤膜过滤3次，整粒，即得脂质体。
3.经鼻粘膜给药药物组合物的制备
(1)向上述制备的脂质体中加入温敏型即型凝胶，并添加去离子水至处方总量，使混悬液的pH值维持在4.0～6.0，搅拌至均一混悬液。
(2)将上述混悬液边搅拌边定量分装至10mL的玻璃瓶中，每瓶装量7.5mL，加盖定量鼻腔喷雾阀，即得式(I)所示化合物鼻用即型凝胶喷雾剂。
对比实施例1式(I)所示化合物(R1为甲基，R2为甲基,苯磺酸盐X-粉末衍射图如图3所示)经鼻粘膜给药药物组合物的制备
Figure BDA0001915400190000241
制备工艺：
1.脂质体制备：
(1)称取处方量的式(I)所示化合物(R1为甲基，R2为甲基)苯磺酸盐、卵磷脂、胆固醇、缓冲液、BHT，以及处方量80％的水。
(2)将卵磷脂、胆固醇、BHT、微粒溶解于水中，超声溶解。
(3)将步骤(2)中得到的混合溶液在搅拌条件下加入缓冲液(0.8％氢氧化钠水溶液)，加入完毕后室温条件下以200r/min的速度继续搅拌4h，使磷脂膜完全水化，用0.8μm微孔滤膜过滤3次，整粒，即得脂质体。
2.经鼻粘膜给药药物组合物的制备
(1)向上述制备的脂质体中加入温敏型即型凝胶，并添加去离子水至处方总量，使混悬液的pH值维持在4.0～6.0，搅拌至均一混悬液。
(2)将上述混悬液边搅拌边定量分装至10mL的玻璃瓶中，每瓶装量7.5mL，加盖定量鼻腔喷雾阀，即得式(I)所示化合物鼻用即型凝胶喷雾剂。
图3晶型制备方法：
13.6g式(I)所示化合物(R1为甲基，R2为甲基，苯磺酸盐)加热溶于10ml甲醇和10ml乙醇中，冷却析晶(0～5℃)，过滤，40～50℃减压干燥，得10.2g，进行X-粉末衍射检测，得图3所示晶型。本申请中采用式(I)所示化合物(R1为甲基，R2为甲基，苯磺酸盐)上述晶型作为API(活性成分，或原料药)。
对比实施例2式(I)所示化合物(R1为甲基，R2为甲基)苯磺酸盐经鼻粘膜给药药物组合物的制备(现有技术)
参照CN201110107172.5专利中的实施例1的制备方法制备该样品。
一种式(I)所示化合物(R1为甲基，R2为甲基)苯磺酸盐载药脂质体的制备方法，包括下述步骤：
a、准确称式(I)所示化合物(R1为甲基，R2为甲基)苯磺酸盐，用pH＝7.2-7.6的PBS(磷酸盐缓冲液)配制成体积浓度为4.25mg/100ml的药液；
b、称取卵磷脂400mg，胆固醇160mg，膜材PEG2000-DSPE(长循环脂质体)96mg，溶解于100ml三氯甲烷中得到混合液；
c、将上述混合液于30℃水浴减压旋转蒸发；
d、蒸干后滴加PBS溶液10ml，制得水性混悬液；
e、探头式超声仪超声3min，冷至室温；
f、将药液5ml加入水性混悬液中超声1min后，再加入药液2.5ml，室温下磁力搅拌30min，0.45μm滤膜过滤2次，即得载药脂质体。
对上述所制备的载药脂质体进行灌装即得鼻喷剂。
实施例14本发明的脂质体的经鼻粘膜给药药物组合物的稳定性测试
式(I)所示化合物在制备和储存过程中易产生如下4个杂质：
Figure BDA0001915400190000261
以式(I)所示化合物R1、R2均为甲基时为例，对本发明实施例1制备得到的样品在20～30℃和60％±5％湿度的环境中进行了长期稳定性实验。
HPLC检测条件如下：
柱：YMC ODS-AQ,250x 4.6mm,3μm粒径
流动相：A：0.01％三氟乙酸水溶液
B：0.01％三氟乙酸的乙腈溶液
梯度：
Figure BDA0001915400190000262
Figure BDA0001915400190000271
流速：1.0ml/min
柱温：40℃
检测：230nm的UV
注射体积：10μl
放置条件：25℃±5℃；RH60％±5％
Figure BDA0001915400190000272
由此可见，本发明所得的药物制剂在室温下放置长达三年时间，其质量仍符合质量标准非常的稳定，R1为氢、乙基、异丙基、R2为氢、乙基时也得到类似的结果。
实施例15本发明式(I)化合物(R1、R2均为甲基，实施例1样品)鼻喷剂和注射液在食蟹猴体内药代动力学比较
试验选用12只食蟹猴，雌雄各半，根据给药方式随机分为本发明实施例1的鼻喷组(A组)和注射液组(B组，CN105726495A实施例1方法制备的样品)两组，每组6只进行试验。A组食蟹猴鼻内喷洒含有式(I)化合物递送量10mg的药物；B组食蟹猴以30mg/kg/h的速度经静脉输注给予等量的注射液，持续给药5min。给药结束后A组的取血点为：5min、10min、20min、30min、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、7h、8h、10h；B组的取血点为：5min、10min、20min、30min、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h这些时间点从前/后肢(给药时非给药肢)静脉采集全血约0.4ml。血样采集后，置于放有肝素钠的抗凝管中(1000IU/ml，约10μl)，4℃、4000rpm离心5min，分离血浆并用LC-MS/MS的方法检测血浆中主药的浓度。使用WinNonlin(V6.2)计算主要代谢动力学参数t1/2，Tmax，Cmax，AUC。
实验结果如下：表1.注射液组和鼻喷剂组动物体内需要的代谢动力学参数
Figure BDA0001915400190000281
比较式(I)化合物鼻喷剂组和注射液组在食蟹猴体内的药代动力学参数t1/2、Tmax、Cmax、AUC后发现，鼻喷剂组的t1/2明显较注射液组的长，同时两组剂型的AUC无显著性差异。即鼻喷剂组在体内的作用时间显著长于注射液组且这两种剂型的生物利用度无明显差异。
实施例16本发明式(I)化合物(R1、R2均为甲基，实施例1样品)对小鼠悬尾法获得性绝望抑郁模型试验的影响。
选取体重18～22g昆明种小鼠20只，雌雄各半，随机分为2组，每组10只，即安慰剂组(A组)和供试品组(本发明实施例1样品)(B组)。B组小鼠在鼻内喷洒包含式(I)化合物递送量0.45mg的供试品，A组小鼠在鼻内施用与B组同体积的不含式(I)化合物的安慰剂。将单个小鼠尾端(在距尾尖部2cm处)用胶布粘于悬尾箱(30cm×30cm×25cm)上部支架上，使其成倒挂状态，头部离箱底约5cm，一次悬挂2只小鼠，中间用隔板隔开。小鼠为了克服不正常体位而挣扎活动，但活动一段时间出现间断性不动，显示失望状态。悬挂时间为6min，统计后4min内悬尾累计不动时间(不动状态即小鼠停止挣扎不动或无任何活动)。
实验结果见表2：
表2本发明对小鼠悬尾试验的影响
Figure BDA0001915400190000282
Figure BDA0001915400190000291
注：与安慰剂组比较，**P＜0.01。
实验结果表明，与模型组比较，含式(I)化合物的鼻喷剂可使小鼠的悬尾不动时间显著降低。
实施例17本发明式(I)化合物(R1、R2均为甲基，实施例1样品)对小鼠强迫游泳法获得性绝望抑郁模型的影响。
选取体重18～22g昆明种小鼠20只，雌雄各半，随机分为2组，每组10只，即安慰剂组(A组)和供试品组(本发明实施例1样品)(B组)。B组小鼠在鼻内喷洒包含式(I)化合物递送量0.45mg的供试品，A组小鼠在鼻内施用与B组同体积的不含式(I)化合物的安慰剂。将小鼠单独放入高20cm、直径14cm的圆柱形玻璃缸中，缸内水深10cm，水温(25±2)℃，从小鼠入水后计时6min，记录后4min内游泳累计不动时间(指小鼠在水中停止挣扎，或显漂浮状态，仅有微小的肢体运动以保持头部浮在水面)。
实验结果见表3：
表3本发明对小鼠强迫游泳试验的影响
组别 剂量(mg/只) 游泳不动时间(秒)
安慰剂组 - 168.3±15.6
供试品组 0.45 86.9±10.8***
注：与安慰剂组比较，***P＜0.001。
实验结果表明，与安慰剂组比较，含式(I)化合物的鼻喷剂可使小鼠的游泳不动时间显著降低。
实施例18本发明式(I)化合物(R1、R2均为甲基，实施例1样品)对药物诱导抑郁状态的影响。
选取体重18～22g昆明种小鼠60只，雌雄各半，随机分为3组，每组20只，即为正常对照组(A组)、安慰剂组(B组)、供试品组(C组)。除A组外B、C两组给予利血平1mg/kg，60min后眼睑下垂，180min后体温下降、活动抑制。C组小鼠在鼻内喷洒包含式(I)化合物递送量0.45mg的供试品，A、B两组组小鼠在鼻内施用与C组同体积的不含式(I)化合物的安慰剂。给药后将小鼠放入开场实验箱中，适应2min，观察随后4min内小鼠的水平、垂直活动次数，即爬行格子数和站立次数。
实验结果见表4：
表4各组对小鼠开场实验爬行格子数和站立次数的影响
组别 剂量(mg/只) 爬行格子数 站立次数
正常对照组 - 60.34±10.56** 18.74±2.34**
安慰剂组 - 12.98±3.56 3.12±0.32
供试品组 0.45 57.65±10.68** 17.02±2.36**
注：与安慰剂组比较，**P<0.01；
实验结果表明，与安慰剂组比较，含式(I)化合物的鼻喷剂对利血平所致小鼠抑郁模型具有明显的抗抑郁作用。
实施例19本发明式(I)化合物(R1、R2均为甲基，实施例1样品)对小鼠自主活动的影响。
选取体重18～22g昆明种小鼠60只，雌雄各半，随机分为3组，每组20只，即为正常对照组(A组)、安慰剂组(B组)、供试品(C组)。除正常对照组外各组给予利血平1mg/kg，60min后眼睑下垂，180min后体温下降、活动抑制。C组小鼠在鼻内喷洒包含式(I)化合物递送量0.45mg的供试品，A、B两组组小鼠在鼻内施用与C组同体积的不含式(I)化合物的安慰剂。末次给药后将小鼠放入自主活动仪，记录5min内的活动次数。实验结果见表5：
表5各组对小鼠自主活动次数的影响
组别 剂量(mg/只) 自主活动次数
正常对照组 - 96.72±18.32*
安慰剂组 - 56.85±15.32
供试品组 0.45 86.72±15.34*
注：与安慰剂组比较，*P<0.05
实验结果表明，式(I)化合物可显著提高小鼠自主活动次数。
实施例20式(I)所示化合物(R1为甲基、R2为甲基)的实施例1的样品与对比实施例1、对比实施例2的药代动力学比较
试验选用18只食蟹猴，雌雄各半，随机分为式(I)化合物实施例1样品组(A组)、式(I)化合物对比实施例1样品组(B组)和式(I)化合物对比实施例2样品组(C组)三组，每组6只进行试验。A、B、C三组食蟹猴各鼻内喷洒含有不同样品的式(I)化合物递送量10mg的药物。给药结束后取血点为：5min、10min、20min、30min、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、7h、8h、10h。这些时间点从前/后肢(给药时非给药肢)静脉采集全血约0.4ml。血样采集后，置于放有肝素钠的抗凝管中(1000IU/ml，约10μl)，4℃、4000rpm离心5min，分离血浆并用LC-MS/MS的方法检测血浆中主药的浓度。使用WinNonlin(V6.2)计算主要代谢动力学参数t1/2，Tmax，Cmax，AUC。
实验结果如下：表1.不同样品的式(I)化合物鼻喷剂组动物体内的药代动力学参数
Figure BDA0001915400190000311
比较不同样品式(I)化合物鼻喷剂A、B、C组在食蟹猴体内的药代动力学参数t1/2、Tmax、Cmax、AUC后发现，食蟹猴对A组式(I)化合物样品的吸收速度较B、C两组的快，生物利用度比B组、C组高。
实施例21式(I)所示化合物(R1为甲基、R2为甲基)苯磺酸盐的DSC、X-粉末衍射检测
分别取式(I)所示化合物(R1、R2为甲基)苯磺酸盐、式(I)所示化合物(R1、R2为甲基)苯磺酸盐与Soluplus形成微粒以及式(I)所示化合物(R1、R2为甲基)苯磺酸盐与Soluplus的物理混合物进行DSC、X-粉末衍射进行检测，结果如图1～5所示，从图中可以看出，经热熔挤出后，式(I)所示化合物(R1、R2均为甲基)由多晶型态转变为了无定形态，更有利于药物的吸收，在制剂研究中也证明了该无定形态的稳定。
检测条件：检测条件：
粉末X射线衍射(PXRD)
仪器：XTRA/3KW X射线衍射仪(瑞士ARL公司)
靶：Cu-Kα辐射
波长：1.5406A
管压：40KV
管流：40mA
步长：0.02°
扫描速度：10°/min
差示扫描量热法(DSC)
仪器：Pyris 1热分析仪(美国PerkinElmer公司)
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims (24)

1.一种式（I）所示苯二氮䓬类化合物经鼻粘膜给药的药物组合物，该药物组合物包括式（I）所示苯二氮䓬类化合物或其药学上可接受的盐、高分子分散载体材料、热熔保护剂以及任选的增熔剂；所述药物组合物还包括磷脂、胆固醇、缓冲液、水和抗氧剂，其中，所述高分子分散载体材料为聚维酮、羟丙甲纤维素、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物；并且其中，所述的磷脂选自大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰胆碱中的一种或几种；
Figure DEST_PATH_IMAGE001
，
其中，式（I）中R1为氢、甲基、乙基、或异丙基；R2为甲基、或乙基；
所述药物组合物的制备方法包括：将所述苯二氮䓬类化合物或其药学上可接受的盐、所述高分子分散载体材料以及所述热熔保护剂微粉化，任选地加入增熔剂，混合均匀，得到物理混合物，再经热熔挤出并微粉化，得到所述苯二氮䓬类化合物或其药学上可接受的盐的微粒；所述的热熔保护剂为硬脂酸镁或滑石粉；所述热熔挤出的温度为100~180℃；所述药物组合物的制备方法还包括：将所述苯二氮䓬类化合物或其药学上可接受的盐的微粒制备成脂质体；和向所述脂质体中加入温敏型即型凝胶，并添加水。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，式（I）中R1为甲基，R2为甲基；或者，R1为甲基，R2为乙基；或者，R1为氢，R2为甲基；或者，R1为氢，R2为乙基；或者，R1为乙基，R2为甲基；或者，R1为乙基，R2为乙基；或者，R1为异丙基，R2为甲基。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述苯二氮䓬类化合物的药学上可接受的盐为苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、乙磺酸盐中的一种或几种。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中，所述苯二氮䓬类化合物的药学上可接受的盐为苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、或乙磺酸盐中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述增熔剂选自聚乙二醇。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述增熔剂选自分子量为2000-6000的聚乙二醇。
7.根据权利要求5或6所述的药物组合物，其中，所述脂质体由所述苯二氮䓬类化合物或其药学上可接受的盐的微粒、磷脂、胆固醇、缓冲液、抗氧剂和水组成。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其中，在所述苯二氮䓬类化合物或其药学上可接受的盐的微粒中，式（I）所示苯二氮䓬类化合物或其药学上可接受的盐的重量百分比为80~90%，所述高分子分散载体材料的重量百分比为5~8%，所述热熔保护剂的重量百分比为1~3%，所述增熔剂的重量百分比为2~15%。
9.根据权利要求7所述的药物组合物，其中，在所述苯二氮䓬类化合物或其药学上可接受的盐的微粒中，式（I）所示苯二氮䓬类化合物或其药学上可接受的盐的重量百分比为80~90%，所述高分子分散载体材料的重量百分比为5~8%，所述热熔保护剂的重量百分比为1~3%，所述增熔剂的重量百分比为2~15%。
10.根据权利要求7所述的药物组合物，其中，所述缓冲液中的缓冲剂选自NaOH、柠檬酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、乙酸、硼酸、硼酸钠、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、乳酸和富马酸中一种或几种；
所述抗氧剂选自2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、抗氧剂1010、双(3，5-三级丁基-4-羟基苯基)硫醚、对苯二胺、二氢喹啉、双十二炭醇酯、双十四炭醇酯和双十八炭醇酯中的一种或几种。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中，所述缓冲液中的缓冲剂选自NaOH、柠檬酸、磷酸二氢钠和磷酸氢二钠中的一种或几种。
12.根据权利要求1至6和9至11中任一项所述的药物组合物，其中，所述微粒的直径为100~300nm。
13.根据权利要求7所述的药物组合物，其中，所述微粒的直径为100~300nm。
14.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，所述微粒的直径为100~300nm。
15.根据权利要求12所述的药物组合物，其中，所述微粒的直径为150~250nm。
16.根据权利要求13或14所述的药物组合物，其中，所述微粒的直径为150~250nm。
17.根据权利要求1至6和9至11中任一项所述的药物组合物，其中，在所述药物组合物中，所述苯二氮䓬类化合物或其药学上可接受的盐的含量为0.1~50mg/ml。
18.根据权利要求7所述的药物组合物，其中，在所述药物组合物中，所述苯二氮䓬类化合物或其药学上可接受的盐的含量为0.1~50mg/ml。
19.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，在所述药物组合物中，所述苯二氮䓬类化合物或其药学上可接受的盐的含量为0.1~50mg/ml。
20.根据权利要求17所述的药物组合物，其中，在所述药物组合物中所述苯二氮䓬类化合物或其药学上可接受的盐的含量为0.5~30mg/ml。
21.根据权利要求18或19所述的药物组合物，其中，在所述药物组合物中所述苯二氮䓬类化合物或其药学上可接受的盐的含量为0.5~30mg/ml。
22.根据权利要求1至21中任一项所述药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
（1）将所述苯二氮䓬类化合物或其药学上可接受的盐、高分子分散载体材料以及热熔保护剂微粉化，任选地加入增熔剂，混合均匀，得到物理混合物，再经热熔挤出并微粉化，得到所述苯二氮䓬类化合物或其药学上可接受的盐的微粒；所述的热熔保护剂为硬脂酸镁或滑石粉；所述热熔挤出的温度为100~180℃；
（2）将步骤（1）得到的微粒制备成脂质体；和
（3）向步骤（2）得到的脂质体中加入温敏型即型凝胶，并添加水。
23.根据权利要求22所述的制备方法，其中，所述微粒的制备方法包括：
（i）将式（I）所示苯二氮䓬类化合物或其药学上可接受的盐、高分子材料以及热熔保护剂微粉化，任选地加入增熔剂，混合均匀，制得物理混合物；
（ii）设定双螺杆挤出机的挤出温度为100~180℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤（i）得到的物理混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化，得到微粉化无定形微粒；
所述脂质体的制备方法包括：
（i'）称取磷脂、胆固醇、缓冲液、抗氧剂、式（I）所示苯二氮䓬类化合物或其药学上可接受的盐的微粒和水；
（ii'）将磷脂、胆固醇、式（I）所示苯二氮䓬类化合物或其药学上可接受的盐的微粒溶解于水中，超声使其溶解得混合溶液；
（iii'）将步骤（ii'）中得到的混合溶液在搅拌条件下加入缓冲液，加入完毕后继续搅拌1.2～5.0h，用0.2~0.8μm的微孔滤膜过滤，整粒，即得脂质体。
24.根据权利要求1至21中任一项所述的药物组合物在制备治疗抑郁症或谵妄症药物中的用途。
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