KR20180104662A - 장애 치료를 위한 중수소화된 돔페리돈 조성물 및 방법 - Google Patents

장애 치료를 위한 중수소화된 돔페리돈 조성물 및 방법 Download PDF

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신알엑스 파마, 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 중수소화된 돔페리돈으로 유익한 안전성 및 기타 효과를 제공하는 돔페리돈 조성물, 방법, 및 투약 제형을 제공한다. 본 발명은 또한 중수소화된 돔페리돈 유사체의 제조 방법을 제공한다.

Description

장애 치료를 위한 중수소화된 돔페리돈 조성물 및 방법
본원은 명확히 그 전문이 참고로 편입되는, 2016년 2월 4일 출원된 동시계류 중인 미국 일련 번호 62/291,198에 대한 우선권을 주장한다.
위 마비 (GP)는 위의 운동성이 기능하지 않거나 또는 적절하게 기능하지 않아 위를 비우지 못하게 하고 소화를 방해하는 상태이다.
GP는 소화 과정을 조절하는 미주신경에 대한 손상으로 야기될 수 있다. 미주신경에 대한 손상은 질환, 예컨대 I 형 또는 II 형 당뇨병에 의하거나 또는 위 또는 소장 수술에 의해 야기될 수 있으며, 신경계가 위 근육에 신호를 보낼 수 있는 능력을 제한할 수 있다. 바이러스성 감염, 특정 약물, 특정 암 치료, 경피증, 신경계 질병, 예컨대 파킨슨병 또는 다발성 경화증, 또는 갑상선기능저하증 또한 GP로 이어질 수 있거나 GP를 초래할 수 있다.
GP의 진단은 전형적으로 상부 위장 (GI) 내시경술, 컴퓨터화된 단층촬영 (CT), 장내조영술, 자기 공명 장내조영술, 상부 GI 시리즈 (x-선), 위 배출 연구, 및/또는 호흡 시험에 의한다. GP의 증상으로는 메스꺼움, 구토, 혈당 변화, 복통, 복부팽만, 단지 소량 저작 후 부풀어오름의 느낌, 식욕 부진, 체중 감소, 영양 실조를 포함한다. 치료받지 않은 GP는 중증 탈수, 영양 실조, 위에서 소화되지 않은 음식의 경화 (위석) 및 당뇨병을 악화시킬 수 있는 혈당의 이상한 변화로 이어질 수 있다.
GP의 치료는 근원적인 병리학을 확인하고 치료하는 것을 포함한다. 당뇨병으로 인한 GP는 식이요법으로 치료될 수 있다. GP는 위 근육을 자극하기 위한 약물, 예를 들면, 메토클로프라마이드, 에리트로마이신, 및 시사프라이드로 치료될 수 있다. 메토클로프라마이드는 심각한 부작용, 예컨대 운동 질환(disorder)의 발달 또는 다른 약물과의 부정적인 상호작용을 지니고; 에리트로마이신은 환자 약물 내성이 증가함에 따라 효능의 손실을 받기 쉽고; 그리고 시사프라이드는 제한된 접근성을 갖는다. 메스꺼움과 구토를 조절하기 위한 약물은 프로클로르퍼라진, 티에틸페라진, 디펜히드라민, 및 온단세트론을 포함한다.
GP의 증상은 소장 내에 공장조루술 튜브 배치 또는 위 배출 튜브 설치와 같이 수술로 치료될 수 있다. 심한 경우에는, 소장에 직접적인 삽입 또는 비경구로 투여를 위해 급식 튜브가 경구로 또는 비강으로 삽입될 수 있다.
돔페리돈은 다음과 같은 화학 구조를 갖는, 5-클로로-1-(1-[3-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필]피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온이다:
Figure pct00001
본 명세서에서 사용된 것으로서 명확히 달리 언급되지 않으면, 돔페리돈에 대한 임의의 언급은 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 전구약물 형태, 및 유도체를 포함하고, 이것들은 변형되거나 또는 부분적으로 치환된 돔페리돈 화합물로서 광범위하게 정의되고, 그 예는 비제한적으로 단일 원자를 부가하는 것, 반응성 기를 부가하는 것, 작용기를 부가하는 것, 이량체 또는 다량체를 형성하는 것, 또 다른 분자 예컨대 항체에 컨쥬게이션하는 것, 등을 포함한다.
돔페리돈은 혈액-뇌 장벽을 쉽게 넘어가지 않는 효과적인 도파민 길항제이다; 이와 같이, 돔페리돈은 단지 최소 추체외로 부작용만을 나타낸다. 돔페리돈은 위운동성 및 항구토제 활성 둘 모두 나타내며 위의 말초 도파민 수용체에 작용하여 위장운동 작용을 발휘한다. 돔페리돈은 도파민 D2 및 D3 수용체의 말초 선택적 길항제로서 역할을 하며 메스꺼움을 나타내는 도파민 수용체를 차단하는 역할을 한다. 돔페리돈은 유문 방과 십이지장에서 도파민 수용체를 차단하여 상부 Gi 관에서 운동성을 높일 수 있다. 돔페리돈은 또한 뇌하수체 샘에서 도파민 수용체를 차단할 수 있어, 증가된 젖분비를 유도하는 프로락틴의 방출을 증가시킬 수 있고, 그래서 불충분 젖분비를 치료하는 데 사용된다. 돔페리돈은 메스꺼움과 구토, 위 마비, 파킨슨병, 기능성 소화불량, 불충분한 젖분비, 소아 역류, 및 기타 GI 운동성 질환 또는 병태를 치료하는데 사용하기 위해 평가되고 있다.
하나의 구현예는 임의의 모든 위 마비, 위 마비로부터 분리된 또는 그와 관련된 질환로서 메스꺼움, 위 마비로부터 분리된 또는 그와 관련된 질환로서 구토, 및/또는 젖분비 결손을, 비염소화된 방향족 고리에서 4 중수소 (d4)로 또는 연결 프로필 기에서 6 중수소 (d6)로 중수소화된 돔페리돈을 투여함에 의해 완화시키는 치료 방법이다. 일 구현예에서, 돔페리돈-d4가 투여되고 돔페리돈-d6보다 바람직하다.
하나의 구현예는 0-4 중수소를 갖는 1,2-디아미노벤젠을 반응성 카르보닐 종과 반응시켜 환형 이미드를 생성하고, 상기 환형 이미드를 보호 기와 반응시켜 일보호된 환형 이미드를 생성하고, 상기 일보호된 환형 이미드를 0-6 중수소를 갖는 1,3-이중작용성 프로필 유도체와 반응시켜 중간체를 생성하고, 상기 중간체를 5-클로로-1-(4-피페리디닐)-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온과 반응시키고, 그리고 상기 중간체를 5-클로로-1-(4-피페리디닐)-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온과 반응시키기 전 또는 후에 상기 보호 기를 제거함에 의해 중수소화된 돔페리돈을 제조하는 방법이다.
도 1a 및 도 1b는 경구로 투여된 돔페리돈 및 중수소화된 돔페리돈의 혈장 프로파일 (도 1a) 및 도 1a에 도시된 데이터의 분석 (도 1b)을 도시한다.
도 2는 즉시 방출 (IR) 제형 및 연장 방출 (XR) 제형에 대한 대표적인 약물 방출 프로파일을 도시한다.
도 3은 즉시 방출 부분 및 연장 방출 부분으로부터의 중수소화된 돔페리돈의 모의실험된 혈장 프로파일이다.
도 4는 IR 및 ER 층을 갖는 이중층 정제를 도시한다.
도 5는 IR, ER, 및 완충액 층을 함유하는 3층 정제를 도시한다.
도 6은 ER 매트릭스 및 IR 코팅을 갖는 정제를 도시한다.
도 7은 삼투 시스템을 갖는, IR 정제, 플러그, 및 ER 정제를 함유하는 캡슐을 도시한다.
도 8은 IR 및 ER 비드를 함유하는 캡슐을 도시한다.
도 9는 IR 및 ER 미니-정제를 함유하는 캡슐을 도시한다.
도 10은 IR 및 ER 과립을 함유하는 캡슐을 도시한다.
도 11은 IR 층으로 코팅된 ER 비드를 함유하는 캡슐을 도시한다.
도 12는 압축 정제 내에 포매된 IR 과립 및 코팅된 ER 정제를 함유하는 압축 정제를 도시한다.
도 13은 IR 정제 내에 포매된 ER 정제를 갖는 압축된 IR 정제를 도시한다.
도 14는 IR 액체에 현탁된 ER 정제를 도시한다.
도 15는 IR 및 ER 과립 또는 비드의 혼합물을 함유하는 샤세트를 도시한다.
도 16은 발포제 IR 과립 또는 비드 및 코팅된 ER 과립 또는 비드를 함유하는 샤세트를 도시한다.
도 17은 밴드에 의해 분리된 중간층을 갖는 정제를 도시한다.
도 18은 코팅된, 지연된/ER 약물 입자, 비드 또는 과립을 함유하는 경구 붕해 정제를 도시하고; 삽입그림은 폴리머 매트릭스 내 약물을 도시한다.
도 19는 약물 용액 및 코팅된, 지연된/ER 약물 입자, 비드 또는 과립을 함유하는 캡슐을 도시한다.
도 20은 약물 용액 및 코팅된, 지연된/ER 약물 입자, 비드 또는 과립을 함유하는 연질 겔을 도시한다.
도 21은 코팅된, 지연된/ER 약물 입자, 비드 또는 과립을 함유하는 액체 비히클을 도시한다.
모든 약물과 마찬가지로, 돔페리돈의 안전성은 그것의 대사에 의존한다. 감소된 대사는 약물이 체내에서 더 긴 체류 시간을 갖게 한다. 위 마비를 치료하기 위해 필요한 돔페리돈의 용량, 즉 총 30mg 및 최대 60mg까지 1일 3회 10mg을 투여하면 용량 관련된 심장 QT 연장이 초래될 수 있다. 이 효과로 인해 미국에서는 이 적응증에 대해 승인되지 않았지만, 유럽 및 캐나다에서는 승인되었다.
돔페리돈은 광범위하게 대사작용된다; 그것의 주요 대사성 경로는 5-하이드록시 형태, N-탈알킬화된 형태 및 하이드록실화된 형태를 생성한다. 따라서, 돔페리돈 대사를 감소시키는 방법은 환자에서 동일한 정도의 효능을 달성하기 위해 낮은 용량으로 투여될 수 있게 하여, 심장 효과를 감소시키거나 제거하고, 및/또는 투여될 필요가 있는 용량의 횟수를 감소시키고, 및/또는 환자 내성 또는 효능을 향상시킬 수 있는 보다 일관된 노출을 제공한다.
돔페리돈의 전반적인 피크 혈장 수준은 그것의 투여 경로에 의존한다. 공복 개체에 근육내 (IM) 및 경구 투여는 투여 후 10분 및 30분에서 피크 혈장 수준을 얻었고; 좌약 투여는 투여 후 1-2 hr에서 피크 혈장 수준을 얻었다. 혈장 농도는 간 초회통과 및 소화관 벽 대사에 기인한 것으로서 경구 대 IM 투여 2시간 후 더욱 낮았다. 피크 혈장 농도는 10mg IM 주사 후 40ng/ml, 10mg 정제의 경구 섭취 후 20ng/ml 및 60mg 정제 또는 드롭스의 경구 섭취로 70-100ng/ml이였다. 10 및 100ng/ml 삼중화 돔페리돈의 인체 혈장 단백질 결합은 각각 91.7% 및 93.0%였다. 생체이용률은 IM 주사 후 90%로 상대적으로 높았으며, 경구 투여 후 13%-17%로 상대적으로 낮았으며, 증가된 위 pH 때문에 제산제 사용으로 더욱 감소했다. RxMed: 약제학적 정보 - MOTILIUM®, Janssen-Ortho, 돔페리돈 말레에이트.
중추 신경계 (CNS) 모델에 사용된 고전적인 리간드인 삼중화 스피페론에 비교하여, 돔페리돈은 선조체 도파민 수용체에 선택적으로 특이적으로 결합한다. 그러나 정맥 내 (IV) 돔페리돈 투여는 고용량에서도 혈액-뇌 장벽의 그것의 좋지 못한 침투력 때문에 동물의 뇌 모델에서 표지된 스피페론을 대체하지 못한다 (문헌 [Reddymasu et al., Am. J. Gastroenterology]). 돔페리돈은 또한 GI 조직에 대한 높은 친화도를 가지고 있다; 고농도는 식도, 위, 및 소장에서 발견된다. 돔페리돈은 GI 전달의 도파민 작용성 저해를 차단한다. 그것은 간에 의해 빠르게 대사작용된다; 경구 투여 후 32%는 소변으로 배설되고 66%는 대변으로 배설된다. 제거 반감기는 건강한 개체에서는 7.5시간, 신장 기능이상이 있는 개체에서는 약 3배 더 길다.
돔페리돈의 효능은 식도 운동 기능의 진폭을 증가시키고, 공동-십이지장 수축을 증진시키며, 유문 주위의 연동운동을 개선하여 차후의 위 배출을 촉진하는 그것의 능력에 기초한다. 돔페리돈은 뇌의 제4 뇌실 내 화학수용체 유발제 구역 (CTZ)에서 효과적인 항구토제 활성을 가지지만 혈액-뇌 장벽을 벗어난다. 그것은 콜린성 활성이 없고 아트로핀에 의해 억제되지 않는다.
돔페리돈은 고형물 및 액체 둘 모두의 위 배출을 조절하고 위산 분비, 분비성 용적, 위 내 pH 또는 혈청 가스트린 농도를 변경하지 않는다.
식사 전 30분 및 취침 시간에 매일 4회 경구로 10mg에서 30mg까지의 범위인 용량에서, 돔페리돈은 위 마비로 인한 위장 증상과 입원을 상당히 줄이고 구토와 메스꺼움에 대한 중앙 통제에 긍정적인 효과를 가졌고, 그리고 고형 식사의 배출을 가속화했다 (문헌 [Buckels et al., Medscape General Medicine. 2003; 5 (4)] www.medscape.com).
돔페리돈 대사를 감소시키는 한가지 방법은 중수소화된 형태의 돔페리돈을 투여하는 것이다. 돔페리돈은 광범위하게 대사된다. 중수소화는 주요 부위와 대사의 경로에서 대사를 늦추어, 낮은 용량으로 더 높은 효능을 생성한다. 소분자의 중수소화된 형태는 그것의 유지력을 증가시키고 따라서 그것의 대사를 감소시키므로 더 낮은 용량을 투여할 수 있게 하면서 심장 증상 없이 더 높은 용량과 동일한 효능을 달성한다.
중수소화된 돔페리돈은 몇 개의 경로에 의해 합성 또는 제조될 수 있다. 일반적으로, 돔페리돈의 화학 구조 내 임의의 수소는 수소 또는 중수소일 수 있다. 유익하게, 돔페리돈 대사의 부위, 즉, 방향족 고리 상의 모든 비-치환된 부위는 상업적으로 입수가능한 중수소화된 알킬 할라이드를 부가함에 의해 차단될 수 있고 그리고 대사물은 프로필 링커에 대해 상업적으로 입수가능한 중수소화된 알킬 할라이드를 부가함에 의해 차단될 수 있다. 이것은 돔페리돈 대사를 상당히 낮출 수 있고 그리고 그것의 생체이용률을 개선한다.
약물의 중수소화는 약물 반감기를 증가시켜 덜 빈번한 투약뿐만 아니라 개선된 약동학, 즉, 흡수, 분포, 및 대사를 허용한다. 동력학 동위원소 효과 (KIE) 및 중수소 동력학 동위원소 효과 (DKIE)가 약물 안으로 중수소를 합체하기 위해 사용된다. 문헌 [Gant, J. Med. Chem. (2014) 57, 3595-3611].
중수소는 수소보다 탄소와 보다 안정적인 결합을 형성한다. 일부 경우에, 중수소 치환은 변경된 약물 대사를 제공할 수 있다. 변경된 약물 대사는 많은 형태, 예를 들면, 개선된 대사물 안정성, 독성 대사물의 감소된 형성, 및/또는 활성 대사물의 증가된 형성를 취할 수 있다. 중수소화된 화합물은 대응하는 비-중수소화된 형태에 비교하여 증가된 반감기 및 증가된 전신 노출을 가질 수 있다. 증가된 반감기 및 감소된 대사는 향상된 효능, 내성, 안전성, 및 편리성을 제공할 수 있고 그래서 보다 낮은 용량의 중수소화된 형태는 더 높은 용량의 비-중수소화된 형태와 유사한 결과를 생성할 수 있다. 중수소화된 화합물은 일반적으로 대응하는 비-중수소화된 형태와 같은 생화학적 효력 및 선택성을 보유한다. 대사성 파라미터에 대한 중수소 치환의 임의의 효과는 중수소가 수소에 대해 치환된 특정분자 위치에 고도로 의존적이다.
중수소 치환의 대사성 효과는 유사한 화학 구조를 갖는 화합물에서조차도 명백하지 않거나 또는 예측가능하지 않다. 예를 들면, 미국 공개 번호 2009/0076010은 중수소 풍부한 라모트리진인, 항경련제를 개시한다. 중수소화는 중수소에 의해 대체된 수소의 위치에 의존하여 14% 내지 100%이다. 풍부화 방법은 중수소로 양성자 교환에 의하거나, 또는 중수소 풍부한 개시 물질로 분자 합성에 의할 수 있다. 미국 공개 번호 2009/0131485는 신경섬유종증, 다발성 경화증, 및 다른 유섬유종 관련된 질환을 치료하기 위해 조사된 것으로, 콜라겐 생산 차단 섬유아세포 증식 및 사이토카인에 대한 반응에서 자극의 억제제인, 중수소 풍부한 피르페니돈을 개시한다. 이것은 합성 방법 및 동위원소, 그리고 생체이용률 및 투약을 향상시키기 위한 방법을 개시한다. 중수소화된 피르페니돈은 중수소화의 정도에 의존하여 110% 내지 140% 이상의 범위인 반감기를 갖는다. 효과적인 양은 비-중수소화된 형태에 비교하여 80% 내지 40% 이하의 범위이다. 미국 공개 번호 2011/0160253은 다발성 경화증, 척수 손상, 등과 관련된 근육 긴장항진 및 근육 경직을 관리하기 위해 사용된 중추적으로 작용하는 α2-아드레노셉터 효능제로서 작용하는 벤조티아졸인, 중수소 풍부한 티자니딘을 개시한다. 이것은 중수소화 방법을 개시한다; 풍부화는 52.5%-99.5%의 범위이고 그리고 약제학적 조성물, 효과적인 양, 및 용량을 개시한다. 문헌 [Harbeson and Tung, MECHEM NEWS No. 2 May 2014, 8-22]는 치료제의 안전성, 효능, 및/또는 내성을 개선할 수 있는 중수소 치환을 개시한다.
중수소화된 약물은 비-임상 설정에서 대사성 및 약동학적 탐침자로서 사용되었지만, 인간 치료로서 승인되지 않았다. 요망된 중수소화 부위에 의존하여, D2O는 마무리된 약물 화합물 안으로, 또는 약물을 합성하기 위해 사용된 시약 안으로 직접적으로 교환될 수 있다. 중수소는 낮은 전신 독성을 가진다. 중수소 가스는 중수소를 합체하기 위한 개시 물질로서 사용될 수 있다. 올레핀성 및 아세틸렌성 결합의 촉매적 중수소화는 중수소를 빠르게 합체할 수 있다. 중수소 가스의 존재에서 금속 촉매 예컨대 Pd, Pt, 및 Rh는 탄화수소를 함유하는 작용기에서 수소를 중수소로 직접적으로 교환하기 위해 사용될 수 있다. 중수소화된 시약 및 합성 빌딩 블록은 상업적으로 입수가능하다. 분자의 형상과 크기는 중수소화 대 비-중수소화된 형태에서 매우 유사하다. 부분적으로 또는 완전히 중수소화된 화합물의 경미한 물리적 특성 변화는 감소된 소수성, 카복실산과 페놀의 감소된 산도, 아민의 증가된 염기도이지만 대부분의 이들 작은 차이는 생화학적 효력 또는 표적 선택성에서 무시할 수 있는 영향을 가진다. 동위원소 결합 효과는 잘 알려져 있으며 측정된 중수소 동역학 동위원소 효과에 긍정적 또는 부정적으로 기여할 수 있다. 감소된 대사량 및 대사물의 비율이 변경되는, 대사성 전환이 또한 있다. 모체 약물 및 대사물에 대한 개체의 노출의 변화는 중수소화된 약물의 약물 약력학, 내성, 및 효능에 영향을 줄 수 있다. 중수소화는 요망되지 않는 또는 독성 대사물의 형성을 감소시킬 뿐만 아니라 요망된 대사물의 형성을 향상시킨다. 대사성 회피의 긍정적인 효과의 예는 감소된 발진 발병률 및 중증도를 초래하는 중수소화된 네비라핀과, 랫트 모델에서 향상된 효능으로 보다 낮은 부작용을 초래하는 각각의 중수소화된 에파비렌즈, 인디론, 및 오다나카팁이다. BDD-11602로도 공지된 중수소화된 로페콕십은 비-중수소화된 로페콕십에 비교하여 랫트 모델에서 개선된 약동학적 프로파일을 가졌다. C형 간염 바이러스성 NS3-4A 프로테아제의 억제제인, 중수소화된 텔라프레비르는 에피머화 비율에서 13% 증가했지만 항바이러스 활성에는 무시할 수 있는 영향을 미쳤다. 비록 안전성, 내성, 효능 및 투약을 개선할 잠재성은 있지만, 임의의 특정한 약물의 대사성 프로파일에 대한 중수소화된 효과는 예측할 수 없다.
돔페리돈 대사를 감소하는 하나의 방법은 돔페리돈의 중수소화된 형태를 투여하는 것이다. 소분자의 중수소화된 형태는 그것의 유지를 증가할 것이고 따라서 그것의 대사를 감소하여, 더 높은 용량과 동일한 효능을 달성하지만, 심장 증상이 없이, 보다 낮은 용량이 투여되도록 허용한다. 돔페리돈은 광범위하게 대사작용되고 그래서 중수소화는 핵심 부위 및 대사의 핵심 경로에서 대사를 늦추어, 보다 낮은 용량으로 더 높은 효능을 생성한다. 이것은 뒤에 기재된 도 1a 및 도 1b에서 실증되고, 여기서 곡선하 면적은 중수소화된 화합물의 경우에 더 높다. 뒤에 기재된 표 1은 60분 기간에 걸쳐 화합물 2의 대사물 형성에서의 감소를 나타낸다.
아래 화합물 1은 돔페리돈의 일반적인 중수소화된 형태를 나타내는 것으로 여기서 R = 1 내지 10 중수소가 존재할 수 있도록 하는 독립적으로 H 또는 D 중 어느 하나이다. 임의의 및 모든 순열의 중수소화된 부위가 비제한적으로 사용될 수 있다. 중수소화를 위한 대부분의 상당한 부위는 나타낸 바와 같이 방향족화합물 및 피페리딘 질소에 대한 알킬 링커 알파의 메틸렌이다. 기본적인 하이드록실화된 대사물은 이 방향족 고리 내에 있고 그리고 중수소의 존재는 이들 대사물이 형성되는 비율을 감소시킬 것이다. 탈알킬화 대사성 경로는 N-산화물의 제거 기전을 통해 이들 알파 양성자를 포함하고; 중수소는 제거하는 것이 느려지고 따라서 이 대사의 경로가 느려진다. 일 구현예에서, 화합물 1의 중수소화된 화합물은 본 명세서에서 기재된 바와 같이 사용 및/또는 제조된다.
돔페리돈은 임의의 수소 부위에서 중수소화될 수 있다. 화합물 2에서, 비치환된 방향족 고리 중 방향족 H 원자의 중수소화는 돔페리돈-d4를 생성한다. 연결 프로필 기에서 1종 이상의 메틸렌 부위의 H의 추가의 중수소화는 화합물 3인 돔페리돈-d6 또는 돔페리돈-d8 (도시되지 않음) 또는 화합물 5인 돔페리돈-d10을 생성한다. 방향족 부위에 H를 보유하면서 메틸렌 부위 중 하나 이상에서 H를 중수소화하는 것이 또한 가능하다. 예를 들면, 하나의 메틸렌 기의 H의 중수소화는 화합물 4인 돔페리돈-d2를 생성하고, 2개의 메틸렌 기의 H의 중수소화는 돔페리돈-d4 (도시되지 않음)를 생성하고, 3개 모두의 메틸렌 기의 H의 중수소화는 화합물 6인 돔페리돈-d6을 생성한다.
일 구현예에서, 임의의 화합물 2, 3, 및/또는 4가 투여된다. 임의의의 화합물 2, 3, 및 4가 대사율을 감소하는 영향을 주어 바람직하다.
단지 알파 메틸렌에서 중수소를 갖는 원료는 프로필 기가 완전히 중수소화된 것들보다 더 비싸기 쉽고 및 보다 덜 용이하게 이용가능하다.
화합물 2가 일 구현예에서 사용되고 바람직하다.
화합물 5가 일 구현예에서 사용되고 바람직하다.
화합물 6이 일 구현예에서 사용되고 바람직하다.
화합물 2, 5, 및 6이 일 구현예에서 사용되고 바람직하다.
Figure pct00002
일 구현예에서, 사이클로헥실 아민 내에 1-8개의 중수소를 함유하는 화합물, 예컨대 화합물 13이 사용된다.
Figure pct00003
반응식 1은 일반적으로 화합물 1과 같이 도시된 다양한 중수소화된 돔페리돈 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성을 도시한다. 합성은 Vandenberk의 미국 특허 번호 4,066,772의 비-중수소화된 유사체에 기반된다. 본 공정은 방향족 고리 상에 0 내지 4 중수소로 치환된 1,2-디아미노벤젠으로 개시한다. 이미드는 적절한 용매 예컨대, 비제한적으로, 에테르 예컨대 테트라하이드로푸란 (THF), 할로카본 예컨대 디클로로메탄, 케톤 예컨대 아세톤, 탄화수소 예컨대 헵탄, 및 아미드 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 (DMF)에서, 에틸 클로르포르메이트, 또는 또 다른 유사한 반응성타닐 종을 사용하여 폐쇄된다. 화합물 8은 그런 다음 적절한 보호 기 예컨대, 비제한적으로, 카바메이트, 설폰아미드, 및 비닐 알킬로 일보호된다. 제2 질소는 그런 다음 0 내지 6 중수소를 함유하는 1,3-이중작용성 프로필 유도체와 반응된다. 기능성은 독립적으로 할로겐 (Br, Cl, I), 하이드록실, 또는 적절한 이탈기 예컨대 토실레이트 또는 메실레이트 중 어느 하나일 수 있다. 바람직한 구현예에서, 2개의 기가 분화된다. 화합물 10의 잔존 이탈기 X는 보다 반응성 종으로 선택적으로 교환될 수 있는데, 예를 들면, X가 염화물인 경우 상기 염화물은 아이오다이드로 교환될 수 있거나, 또는 X가 토실레이트인 경우 상기 토실레이트는 트리플루오로메탄설포네이트 (트리플레이트)로 교환될 수 있다. 보호 기 P는 또한 이 단계에서 제거될 수 있다.
중간체 10 또는 12는 그런 다음 염기 또는 다른 적절한 커플링 절차를 사용하여 화합물 14와 반응된다. 화합물 14는 당해 분야에서 공지된 방법을 사용하여 제조된다. 보호 기의 제거는 요망된 중수소화된 돔페리돈 유도체 1을 생성한다. 대안적으로, 보호 기 P는 14로 알킬화 전에 제거될 수 있다. 모든 화합물은 적절하게 치환된 중수소화된 개시 물질을 사용하여 이 일반 반응식에 따라 제조된다.
화합물 13의 합성은 중수소화된 4-아미노피페리딘 유도체로 개시하지만 비-중수소화된 물질에 대해 공지된 방법을 따른다.
반응식 1: 중수소화된 돔페리돈의 일반적인 합성
Figure pct00004
도 1은 이러한 감소된 대사를 도시하고, 여기서 경구로 투여된 돔페리돈의 랫트 혈장 수준의 곡선하 면적은 비중수소화된 돔페리돈에 비하여 중수소화된 돔페리돈 화합물 2 및 6에 대해 더 높다. 하기 표는 비중수소화된 돔페리돈에 대해 60분 기간에 걸쳐 돔페리돈 화합물 2 및 6에 대해 인간 간세포에서 감소된 대사물 형성을 나타낸다.
인간 간세포에서 대사물 형성의 백분율
샘플 산화적 대사물의 % 설폰화된 대사물의 %
돔페리돈 0 분 0.08 0
돔페리돈 30 분 2.64 0.23
돔페리돈 60 분 3.79 0.37
　
화합물 2 0 분 0 0
화합물 2 30 분 0.15 0.01
화합물 2 60 분 0.21 0.02
화합물 6 0 분 0.03 0
화합물 6 30 분 1.42 0.13
화합물 6 60 분 1.91 0.22
돔페리돈 대사를 감소하는 또 다른 방법은 활성물질이 순환계에서 즉시 이용가능하고 대사가 일어나는 소화계를 우회하도록 약물을 설하로 투여하는 것이다. 정제, 필름, 또는 다른 적합한 제형으로 제형화된 돔페리돈 또는 중수소화된 돔페리돈의 설하 형태는 보다 낮은 용량으로 투여될 수 있지만 경구로 투여된 형태에 비교할만한 효능을 갖는다. 돔페리돈의 약동학, 특히 그것의 t1/2, pKa, log P, 및 Kd는 설하 투여를 양호하게 한다.
돔페리돈 대사를 감소하는 또 다른 방법은 증가된 표면적을 제공하는 미립 형태로 활성물질을 투여하는 것이다. 예를 들면, 돔페리돈 또는 중수소화된 돔페리돈은 극미립자 또는 나노입자로 제형화될 수 있다. 생물약제학적 분류 시스템 (BCS)을 사용하여, 부류 II 약물은 그것의 생체이용률이 그것의 용매화 비율에 의해 제한되도록 높은 투과도 및 낮은 용해도를 갖는다는 것이 공지되어 있다. 이 구현예에서, 증가된 표면적을 제공하는 극미립자 또는 나노입자 또는 다른 제형은 용매화의 비율을 증시시킴에 의해 생체이용률을 증가하고 그리고 보다 낮은 용량으로 투여될 수 있지만 경구로 투여된 형태에 비교할만한 효능을 갖는다.
예를 들면, 스프레이 제형, 분말, 박막, 등을 사용하고, 돔페리돈 또는 중수소화된 돔페리돈 중 어느 하나를 사용하는, 다른 제형이 유사한 또는 동일한 결과를 달성할 수 있다는 것이 인정될 것이다.
구현예는 조합하여 사용될 수 있다는 것이 인정될 것이다. 일 예로서, 돔페리돈의 극미립자 또는 나노입자 형태는 박막에 적용 또는 편입될 수 있고 설하로 투여될 수 있다. 또 다른 예로서, 돔페리돈의 중수소화된 형태는 극미립자 또는 나노입자로 제형화될 수 있고, 일부 구현예에서, 예를 들면, 박막 내에 또는 그 위에, 스프레이, 등으로 설하로 투여될 수 있다. 이들 조합 실시예에서, 돔페리돈의 용량은 그것의 증가된 생체이용률 및 감소된 대사에 기인하여 추가로 감소될 수 있다.
다음과 같은 제조 및 제형이 돔페리돈의 중수소화된 또는 비-중수소화된 형태 중 어느 하나에 대해 사용될 수 있다.
나노입자는 건조 밀링 또는 습식 밀링을 사용하여 제조될 수 있다. 건조 밀링 공정의 예는 미국 특허 공개 번호 2013/0209569, 2010/0092563, 2014/0287039, 2014/0200276, 2014/0194487, 2014/0255494, 2013/0243854, 2014/0248359, 2014/0256781, 2014/0302127, 2014/019395, 2014/0220121, 2012/0135048, 2014/0326812, 2009/0028948, 및 미국 특허 번호 9,089,471; 9,095,496; 9,180,096; 9,173,854; 9,017,721; 8,679,544; 8,999,387; 8,734,847; 8,992,982; 9,180,096; 9,186,328; 8,735,450; 및 8,808,751에 개시된 것들을 포함한다. 예시적인 습성 밀링 공정은 미국 특허 번호 9,107,827에 개시되어 있다. 비제한적으로 박막, 정제, 스프레이, 용액, 등을 포함하는 임의의 이들 제형은 설하 복용 형태를 포함한다.
중수소화된 또는 비-중수소화된 형태의 어느 하나의 돔페리돈은 피부를 통해, 즉, 경피로 투여될 수 있다. 피부를 통한 흡수, 또한 일명 피부를 통한 전달, 경피 전달, 또는 진피 전달은 돔페리돈은 외부 표피 표면로부터 피부 안으로 그리고 체순환 안으로 둘 모두에 전달한다. 비록 소량의 제제가 또한 모발 소낭 또는 선을 통해 전달될 수 있지만, 표피 표면은 경피 전달에서 흡수의 기본적인 경로이다. 표피 시작 표면에서, 제제는 진피에 들어가기 전에 일곱 개의 표피층을 통과하여 제제가 이로부터 순환 및/또는 림프계로 들어간다. 각질층은 최외부 또는 표면 노출 피부층이며, 외부 제제의 침투를 위한 속도-제한 장벽이고, 따라서 각질층을 통과하는 속도는 전반적인 흡수를 결정한다. 기본적인 각질층 성분은 친유성 화합물 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르, 및 세라미드이다. 따라서 더 큰 지질-용해도를 갖는 제제는 더 낮은 지질-용해도를 갖는 제제에 비해 각질층을 더욱 빠르게 침투하고 전신 노출을 달성하지만 모든 제제의 대부분이 각질층을 어느 정도까지 침투한다. 돔페리돈의 용해도는 그것의 pH와 관련된다; 돔페리돈은 3.90의 지질 대 물 비를 갖는 물에서 제한된 용해도로, pKa 7.89인 약염기이다.
각질층의 건강 및 완전성은 제제 침투에 영향을 미친다. 예를 들면, 각질층 조성물을 손상시키거나 파괴시키는 강산과 같은 제제는 빠르게 흡수된다. 화상, 찰과상, 상처 및 질환으로 인한 피부 손상도 또한 흡수에 영향을 준다. 일부 용매, 예를 들면, 디메틸 설폭사이드 (DMSO)는 담체로서 작용하고 따라서 침투 증진제 또는 촉진제로서 사용되어 각질층의 투과성을 증가시킨다. 일부 계면활성제, 예를 들면, 나트륨 라우릴-설페이트는 가능하게는 물의 피부 투과성을 증가시켜, 수용성 제제의 피부 침투를 증가시킨다.
경피 전달은 국소 투여, 환경 노출 및/또는 주사에 의해 달성될 수 있다. 피부를 통한 흡수는 비제한적으로 농도, 분자량, 친유성/친수성 특성 또는 용해도를 비롯한 제제 인자뿐만 아니라 접촉 지속기간, 피부의 물리적 조건, 노출된 표면, 및 노출된 표면 상의 모발 소낭의 존재 또는 부재에 좌우된다. 예를 들면, 다양한 피부 표면으로부터의 제제 흡수는 가장 빠른 것부터 가장 느린 것까지 다음의 배열에 따라 발생한다: 음낭> 이마> 겨드랑> 두피> 등> 복부> 하부 조직으로부터의 수분 손실을 방지하는 기능을 하는 각질층의 케라틴화된, 계층화된 편평상피 세포 층에 기인한 손바닥/발 밑면.
돔페리돈의 진피 적용은 보다 국소화된 치료를 허용할 수 있으며, 초회통과 간 대사를 피하거나 최소화할 수 있다. 따라서 진피 투여는 더 높은 전신 농도를 달성할 수 있다. 진피 투여 제형은 패치, 로션, 도찰제, 연고, 팅크, 크림, 분말, 에어로졸, 겔, 등을 포함한다. 패치는 방출이 조절될 수 있고 일 구현예에서는 7일 동안 돔페리돈 방출을 허용할 수 있다. 패치는 침투 증강제를 포함할 수 있으며 이는 전달을 촉진할 수 있거나 또는 일부 경우에는 전달에 중요할 수 있다. 경피 패치에서, 돔페리돈 또는 돔페리돈의 전구약물 형태는 유리 염기 및/또는 염으로서 존재한다.
경피 적용에 의해 흡수된 돔페리돈의 양은 당해 분야에서 공지되고 뒤에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 직접적으로 또는 간접적으로 측정될 수 있다. 생 체내 연구에서도 종의 차이가 현저할 수 있다. 또한, 이전에 기재된 상이한 제형은 전달되는 농도에 영향을 줄 수 있다. 직접적인 농도 측정은 생체내 방법을 사용하여 돔페리돈을 피부에 직접적으로 적용하고 설정된 시간에 혈액과 소변에서의 돔페리돈을 측정하고, 그런 다음 그 결과를 그래프에 그려 곡선하 면적 (AUC)을 측정함으로써 수행될 수 있다. 피부를 주의하여 제거할 때 각질층의 투과성은 크게 변하지 않기 때문에 생체외 방법이 사용될 수 있다. 단리된 피부 샘플의 한 표면에 적용된 돔페리돈의 임의의 제형 (예를 들면, 필름, 패치, 로션, 등, 예를 들면, 문헌 [Basu, IRJP 3 (2012)134-45; Madishetti et al. Daru 18 (2010) 221-29; Khan et al. Bull. Pharm. Res. 2 (2012) 15-21] 참고)을 사용한 챔버 연구 및 동일한 샘플의 다른 표면 상에서 측정된 그것의 농도는, 예를 들면, 단리된 살포된 돼지의 피부판 (문헌 [Riviere, Fundam Appl Toxicol 7 (1986) 444-53])으로 공지되어 있다. 시험관내 방법은 정적 및 통과액 확산 세포를 포함하며, 그것의 예들은 각각 Franz 세포 및 Bronaugh 세포가 있다 (문헌 [Bronaugh and Stewart, J. Pharm. Sci, 74 (1985) 64-67]). 정적 Franz 세포 장치는 상부 공여체 챔버 및 유체를 함유하는 하부 수용 챔버를 가지며, 상기 상부 및 하부 챔버는 막으로서 피부 샘플에 의해 분리된다. 하부 챔버 내의 수용 유체는 전형적으로 공지된 양의 단백질, 예를 들면, 소 혈청 알부멘 또는 생체액으로 완충된 식염수이고, 피부 막과 접촉한다. 사용시에, 비히클 내의 돔페리돈의 공지된 용적 및 농도가 상부 챔버에 적용되고, 하부 챔버의 수용 유체 안으로 확산되거나 그렇지 않으면 진입하여 피부 막을 통해 침투한다. 이 수용 유체는 전형적으로 제거된 유체 용적을 또한 대체하는 샘플링 포트를 통해 샘플링되고 규칙적인 간격으로 분석되어 피부 막을 침투한 돔페리돈의 양을 결정한다. 통과액 Bronaugh 세포 장치는 Franz 세포 장치와 유사하지만 샘플이 설정된 시점이 아닌 계속해서 수득되고 분석되는 하부 챔버에서 통과액 시스템을 사용한다.
돔페리돈 경점막 전달을 위한 방법은 미국 공개 번호 2010/0255096에 개시되어 있다. 점막부착형 전달 기술은 제제 예컨대 돔페리돈의 안전하고 유효한 전달을 제공한다. 이들 점막부착형 전달 기술은 경구 점막에서의 모든 확산 방법을 포함한다: (세포를 통한) 트랜스-세포 및 (세포 주위의 지질 풍부 도메인을 통한) 파라-세포를 포함하는 수동 확산, 캐리어 매개된 전달 및 세포내이입 경로에 의한 활성 세포 흡수 및 배출을 위한 세포내이입/엑소사이토시스.
점액의 멤브레인인, 점막은 환경에 외부로 노출되거나 내부 기관인 신체 공동을 감싼다. 경구 점막은 입 안쪽을 감싸는 점액의 멤브레인이며 계층화된 편평상피 상피 (경구 상피)와 밑에 있는 결합 조직 (얇은 판 층)으로 구성된다. 이것은 기능과 조직학에 기초하여 3개의 주요 카테고리로 추가로 분할될 수 있다: 혀의 등 쪽, 단단한 입천장 및 부착된 잇몸에서 발견되는 케라틴화된 계층화 편평상피 상피의 저작 점막; 뺨을 감싸는 구강 점막, 입술 안쪽인 입술 점막 및 잇몸과 구강/입술 점막 사이의 점막인 폐포 점막을 포함하여 구강 내 거의 모든 곳에서 발견되는 비-각질화된 편평상피 상피의 덮개 점막; 및 혀의 등쪽 표면에 있는 혀 유두 상의 미뢰의 영역인 특수 점막. 생체접착성 폴리머는 임의의 습한 표면에 달라붙고 따라서 점막부착형/생체접착 제형은 타액-습윤화 케라틴화된 및 비-케라틴화된 점막 둘 모두에 달라붙는다.
예시적인 경피 제형은 아래에 제공되고, 모든 백분율은 중량/중량이다. 비록 다음과 같은 제형은 돔페리돈을 열거하지만, 당해 분야의 숙련가는 돔페리돈이 돔페리돈 또는 중수소화된 돔페리돈을 지칭할 수 있음을 알고 있다.
제형 1
돔페리돈 1%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 2
돔페리돈 1%
디에틸 세바케이트 15%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 3
돔페리돈 1%
디이소프로필 아디페이트 20%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 4
돔페리돈 1%
디메틸 이소소르바이드 15%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 5
돔페리돈 1%
디프로필렌 글리콜 10%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 6
돔페리돈 1%
헥실렌 글리콜 12%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 7
돔페리돈 1%
프로필렌 카보네이트 5%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 8
돔페리돈 1%
TRANSCUTOL® 20%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 9
돔페리돈 1%
라우릭 디에탄올아미드 15%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 10
돔페리돈 1%
PEG 400 20%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 11
돔페리돈 1%
코카마이드 DEA 5%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 12
돔페리돈 1%
올레산 20%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 13
돔페리돈 1%
PEG-7 메틸 에테르 20%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 14
돔페리돈 1%
폴리소르베이트 80 15%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 15
돔페리돈 1%
BRIJ® L23 69 LQ 5%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 16
돔페리돈 1%
BRIJ® S 20 So MH 5%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 17
돔페리돈 1%
BRIJ® L4 LQ 5%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 18
돔페리돈 1%
이소프로필 팔미테이트 8%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 19
돔페리돈 1%
레벌린산 5%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 20
돔페리돈 1%
라우릴 락테이트 5%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 21
돔페리돈 말레에이트 1%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 22
돔페리돈 말레에이트 1%
디에틸 세바케이트 15%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 23
돔페리돈 말레에이트 1%
디이소프로필 아디페이트 20%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 24
돔페리돈 말레에이트 1%
디메틸 이소소르바이드 15%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 25
돔페리돈 말레에이트 1%
디프로필렌 글리콜 10%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 26
돔페리돈 말레에이트 1%
헥실렌 글리콜 12%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 27
돔페리돈 말레에이트 1%
프로필렌 카보네이트 5%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 28
돔페리돈 말레에이트 1%
TRANSCUTOL® 20%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 29
돔페리돈 말레에이트 1%
라우르산 디에탄올아미드 15%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 30
돔페리돈 말레에이트 1%
PEG 400 20%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 31
돔페리돈 말레에이트 1%
코카마이드 DEA 5%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 32
돔페리돈 말레에이트 1%
올레산 20%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 33
돔페리돈 말레에이트 1%
PEG-7 메틸 에테르 20%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 34
돔페리돈 말레에이트 1%
폴리소르베이트 80 15%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 35
돔페리돈 말레에이트 1%
BRIJ® L23 69 LQ 5%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 36
돔페리돈 말레에이트 1%
BRIJ® S 20 So MH 5%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 37
돔페리돈 말레에이트 1%
BRIJ® L4 LQ 5%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 38
돔페리돈 말레에이트 1%
이소프로필 팔미테이트 8%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 39
돔페리돈 말레에이트 1%
레벌린산 5%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 40
돔페리돈 말레에이트 1%
라우릴 락테이트 5%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 41
돔페리돈 말레에이트 1%
DURO-TAK® 387-2516 79%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 42
돔페리돈 말레에이트 1%
DURO-TAK® 387-2516 60%
TRANSCUTOL® 20
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 43
돔페리돈 말레에이트 1%
DURO-TAK® 387-2516 68%
헥실렌 글리콜 12%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 44
돔페리돈 말레에이트 1%
DURO-TAK® 387-2516 75%
BRIJ® S 20 So MH 5%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 45
돔페리돈 말레에이트 1%
DURO-TAK® 387-2516 75%
BRIJ® L4 LQl 5%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 46
돔페리돈 말레에이트 1%
DURO-TAK® 387-2516 60%
디에틸 세바케이트 20%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 47
돔페리돈 말레에이트 1%
DURO-TAK® 387-2516 60%
디이소프로필 아디페이트 20%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 48
돔페리돈 말레에이트 1%
DURO-TAK® 387-2516 70%
레벌린산 10%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 49
돔페리돈 말레에이트 1%
DURO-TAK® 387-2516 70%
라우릴 락테이트 10%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 50
돔페리돈 말레에이트 1%
DURO-TAK® 387-2516 60%
폴리소르베이트 80 20%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 51
돔페리돈 말레에이트 1%
DURO-TAK® 387-2516 55%
BRIJ® S 20 So MH 5%
TRANSCUTOL® 20%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 52
돔페리돈 말레에이트 1%
DURO-TAK® 387-2516 63%
BRIJ® S 20 So MH 5%
헥실렌 글리콜 12%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 53
돔페리돈 말레에이트 1%
DURO-TAK® 387-2516 70%
BRIJ® S 20 So MH 5%
BRIJ® L4 LQ 5%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 54
돔페리돈 말레에이트 1%
DURO-TAK® 387-2516 55%
BRIJ® S 20 So MH 5%
디이소프로필 아디페이트 20%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 55
돔페리돈 말레에이트 1%
DURO-TAK® 387-2516 65%
BRIJ® S 20 So MH 5%
라우릴 락테이트 10%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 56
돔페리돈 말레에이트 1%
DURO-TAK® 387-2516 54%
TRANSCUTOL® 20%
BRIJ® L4 LQ 5%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 57
돔페리돈 말레에이트 1%
DURO-TAK® 387-2516 62%
헥실렌 글리콜 12%
BRIJ® L4 LQ 5%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 58
돔페리돈 말레에이트 1%
DURO-TAK® 387-2516 54%
디에틸 세바케이트 20%
BRIJ® L4 LQ 5%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 59
돔페리돈 말레에이트 1%
DURO-TAK® 387-2516 54%
디이소프로필 아디페이트 20%
BRIJ® L4 LQ 5%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 60
돔페리돈 말레에이트 1%
DURO-TAK® 387-2516 64%
라우릴 락테이트 10%
BRIJ® L4 LQ 5%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 61
돔페리돈 말레에이트 1%
DURO-TAK® 387-2516 54%
TRANSCUTOL® 10%
BRIJ® L4 LQ 5%
디에틸 세바케이트 10%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 62
돔페리돈 말레에이트 1%
TRANSCUTOL® 40%
BRIJ® L4 LQ 5%
디에틸 세바케이트 20%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 63
돔페리돈 말레에이트 5%
TRANSCUTOL® 40%
BRIJ® L4 LQ 5%
디에틸 세바케이트 20%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 64
돔페리돈 말레에이트 10%
TRANSCUTOL® 35%
BRIJ® L4 LQ 5%
디에틸 세바케이트 20%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 65
돔페리돈 말레에이트 1%
DURO-TAK® 387-2516 59%
TRANSCUTOL® 5%
BRIJ® L4 LQ 5%
디에틸 세바케이트 5%
라이모넨 5%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 66
돔페리돈 말레에이트 1%
DURO-TAK® 387-2516 74%
라이모넨 5%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 67
돔페리돈 말레에이트 1%
DURO-TAK® 387-2516 64%
TRANSCUTOL® 5%
BRIJ® L4 LQ 5%
디에틸 세바케이트 5%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 68
돔페리돈 1%
DURO-TAK® 387-2516 64%
TRANSCUTOL® 5%
BRIJ®L4 LQ 5%
디에틸 세바케이트 5%
디메틸 설폭사이드 총 100%
제형 69
돔페리돈 말레에이트 1%
DURO-TAK® 387-2516 59%
TRANSCUTOL® 5%
BRIJ® L4 LQ 5%
디에틸 세바케이트 5%
라이모넨 5%
디메틸 설폭사이드 총 100
하나의 구현예는 설하 복용 형태로 제공된 돔페리돈 또는 중수소화된 돔페리돈 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로 위 마비를 치료하기 위한 조성물 및 방법이다. 설하 복용 형태의 예는 설하 정제, 생체적합성 박막, 및 설하 스프레이를 포함한다. 예를 들면, 설하 정제는 급속 붕해 정제 (RDT)로 제조될 수 있다. RDT는 혀의 위 또는 아래에 위치될 때, 즉 타액 접촉시 빠르게 (≤30 초) 붕해하는 약제를 함유하는 고형 복용 형태이다. RDT에서 돔페리돈 또는 중수소화된 돔페리돈의 제형은 물 없이 또는 씹지 않고 경구 돔페리돈 투여를 가능하게 한다. 상업적으로 이용할 수 있는 RDT 기술은 동결건조된 정제, 압축 정제, 성형된 정제, 분무 건조된 분말, 박막, 및 당-치실 시스템이다 (McLaughlin 등의 문헌 [Pharmaceutical Technology, Supplement to September 2009 issue]).
하나의 구현예는 생체적합성 나노입자 제형으로, 돔페리돈 또는 중수소화된 돔페리돈 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로 위 마비를 치료하기 위한 조성물 및 방법이다. 일 구현예에서, 돔페리돈 또는 중수소화된 돔페리돈은 국소 적용을 위해 제형화된다. 일 구현예에서, 돔페리돈 또는 중수소화된 돔페리돈은 직접적으로 또는 간접적으로 필름 안에 및/또는 필름 상에 제형화된다. 예를 들면, 돔페리돈 또는 중수소화된 돔페리돈은 필름 매트릭스 안에 함유되도록 제형화될 수 있거나, 또는 필름의 층으로 제형화될 수 있거나, 또는 필름에 적용되는 비히클에 제형화될 수 있다. 비히클은 현탁액, 포옴, 에멀젼, 등일 수 있다. 일 구현예에서, 돔페리돈 또는 중수소화된 돔페리돈은 국소적으로 적용된 포옴에 제형화된다. 일 구현예에서, 돔페리돈 또는 중수소화된 돔페리돈은 나노입자에, 그 위에 또는 이와 관련하여 제형화된다. 다른 구현예에서, 돔페리돈 또는 중수소화된 돔페리돈은 고형물 정제로서, 또는 시럽, 현탁액, 용액, 또는 에멀젼과 같은 액체에, 또는 주사가능제로서 제형화된다.
박막 제형은, 비제한적으로, 미국 특허 공개 번호 2014/0271788, 2014/0272220, 2014/0271787, 2014/0163060, 2014/0070440, 2014/0017299, 2013/0333831, 및 2013/0220526에 개시된 것들을 포함한다.
나노입자 제형은 비제한적으로, 그래핀 양자점, 그래핀-옥사이드 양자점, 및 그래핀-산화아연 양자점을 포함한 양자점, 그래핀 나노튜브 및/또는 탄소 나노튜브를 포함한 나노튜브, 풀러렌, 버키볼, 덴드리머, 리포좀, 압타머, 교질입자, 등을 포함하는 임의의 나노크기의 구조를 포함한다.
제형은 위 마비의 증상을 치료하기 위한 준비된 환자 순응 및 최적의 용량 전달을 제공한다. 다른 위 운동성 질환가 또한 개시된 조성물 및 방법으로 치료될 수 있음이 인정될 것이다. "약제학적으로 허용가능한"은 약리학적/독물학적 이점에서 환자에게 허용가능하고, 조성물, 제형, 안정성, 환자 승인, 및 생체이용률에 관해 물리적/화학적 이점으로부터 제조 약제학자에게 허용가능한 특성 및/또는 물질을 지칭한다.
약제학적으로 허용가능한 염은 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기, 예를 들면, 무기 산, 예를 들면, 염산, 황산, 인산, 이중인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 및 질산 및 유기 산, 예를 들면 시트르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 만델산, 아스코르브산, 옥살산, 석신산, 타르타르산, 벤조산, 아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 사이클로헥실설팜산 (사이클라민산) 또는 p-톨루엔설폰산을 갖는 염을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 염기는 알칼리 금속, 예를 들면 나트륨 또는 칼륨, 및 알칼리 토금속, 예를 들면 칼슘 또는 마그네슘, 수산화물, 및 유기 염기, 예를 들면, 알킬 아민, 아릴알킬 아민 및 복소환형 아민을 포함한다.
제형은 고형 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 로젠지, 또는 검으로, 또는 시럽, 에멀젼, 용액, 또는 현탁액과 같은 액체 형태로, 수성 또는 비-수성 비히클로 경구로 투여될 수 있다. 고형 형태에서, 제형은 조절 방출 또는 급속 개시를 위한 급속 용해일 수 있다. 제형은 또한 주사에 의해 투여될 수 있고, 이것은 피하, 진피내, 근육내, 정맥내, 또는 다른 주사 방법일 수 있다. 주사를 통한 투여용 제형은 현탁액, 용액, 또는 수성 또는 비-수성 비히클 내 에멀젼을 포함할 수 있다. 다른 제형은 비강내로, 질로, 직장으로, 또는 경피로 전달될 수 있다. 제형은 또한 경점막으로으로 전달될 수 있다. 제제는 1일 1회 내지 1일 4회 투여될 수 있다.
일 구현예에서, 돔페리돈 또는 중수소화된 돔페리돈 용액 또는 현탁액은 단위 용량을 제조하기 위해 블리스터 팩에 포장되어 동결건조된다. 동결건조된 현탁액은 규칙적 입자, 미분화된 입자, 또는 나노입자를 포함할 수 있다. 다음과 같은 동결건조된 기술 플랫폼은 ZYDIS® (Catalent), LYOC™ (Cephalon), PHARMAFREEZE® (SPI Pharmaseuticals), 및 QUICKSOLV® (Janssen)을 포함한다.
설하 투여를 위한 동결건조된 RDT 생성물의 경우 활성 약제학적 성분 (API)으로 돔페리돈 또는 중수소화된 돔페리돈은 물에 용해된 폴리머 구조체, 예를 들면, 젤라틴, 및 당류, 전형적으로 만니톨의 매트릭스에 분산된다. 최종 생성물에서, 폴리머 성분의 유리 비정질 구조는 약간의 유연성을 유지하면서 강도 및 탄성을 부여한다. 특정 젤라틴 등급 및 그것의 관련된 용해 특징은 입안에서 부드럽고 빠른 용융을 보장한다. 만니톨은 동결 동안 결정화되어 품격있는 외관 및 강성을 제공하며 제품이 취급 및 운반에 강력하게 되는 것을 보장한다. 만니톨은 쉽게 용해되므로 질감, 맛 및 구강 감도를 향상시킨다. 돔페리돈 또는 중수소화된 돔페리돈은 투약을 위해 균일한 현탁액을 형성하도록 매트릭스에 용해되거나 분산될 수 있다. 액체 투약은 양호한 용량 균일성을 보장하고, 극도로 저-용량 강도, 예를 들면, 마이크로그램을 수용한다. 최대 400mg까지 현탁액 용량 강도가 수용될 수 있으며, 돔페리돈 또는 중수소화된 돔페리돈은 전형적으로 미분화된다. 입자 > 50 ㎛는 모래들어간 느낌일 수 있으므로 입자 크기는 고려 사항이다. 용액 제품은 가용성 API에 의한 빙점의 저하에 기인하여 최대 60mg의 용량 강도를 수용할 수 있다. 용액 및 현탁액 기반 생성물 모두는 건조된 단위로 미세하게 분산된 돔페리돈 또는 중수소화된 돔페리돈을 사용하여, 급속 분산 및 부드러운 구강 느낌에 기여한다. 뒤에 기재된 바와 같이 다른 부형제가 포함될 수 있다. 돔페리돈 또는 중수소화된 돔페리돈은 사전형성된 수포 팩에 분배되고 급속 냉동을 위해 액체 질소에 의해 빠르게 냉각된다.
냉동은 동결건조 동안 승화되어 고도로 다공성 구조를 생성하는 얼음 결정의 네트워크를 초래한다. 기질 구성요소는 건조된 단위의 구조를 유지하지만 수분과 접촉하면 높은 다공도가 급속 물 침투를 초래한다. 매트릭스가 빠르게 용해되어, 빠른 붕해 (< 10 초)를 초래한다.
냉동 후 돔페리돈 또는 중수소화된 돔페리돈은 동결건조되고, 투약되고 밀봉되는 수포 팩에서 건조되어 물리적 및 환경적 보호를 제공한다. 제품이 팩에 약간 밀착되어 수포 포켓 내에서 제품의 움직임을 최소화하여 운송 중에 견고성을 보장한다. 상기 제품은 웨이퍼-유사 구조이지만 파손 없이 팩으로부터 제거되는 최소 마손도 및 충분한 강도의 구조이다.
동결건조된 RDT 제형의 웨이퍼-유사 구조 및 고다공도는 물이 전형적으로 투약 제형의 주요 구성요소임을 반영하므로, 건조된 제품의 중량이 상당히 감소되고 때로는 돔페리돈 또는 중수소화된 돔페리돈의 용량에 의해 주로 지시된다. RDT에 대해 권고된 500mg 중량 한계는 그것의 급속 붕해에 의해 상쇄된, 동결건조된 제형에서 최고 돔페리돈 또는 중수소화된 돔페리돈 용량에 대하여 접근되기 쉽다.
혀 위나 아래에 투여 및 급속 분산 후, 동결건조된 제형은 최초 돔페리돈 또는 중수소화된 돔페리돈 용액 또는 현탁액으로 효과적으로 되돌아 간다. 동결건조된 RDT 정제는 따라서 용액/현탁액 제품의 이점, 바람직하지 않은 대사물을 최소화하기 위해 체순환으로 직접적으로 생체이용률을 고양하고 초회통과 대사를 회피하기 위한 구강 및 설하 흡수에 대한 적합성 및 종래의 정제에 비교할만한 유통 기한, 즉, 2-5년의 물리적 및 화학적 안정성을 갖는 고체 경구 복용 형태의 편리성을 제공한다.
QUICKSOLV®는 수성 돔페리돈 또는 중수소화된 돔페리돈 및 형성되고 냉동되는 기질 구성요소 분산물로 시작한다. 물은 동결건조 또는 알코올 (용매 추출)에 담금에 의해 냉동된 매트릭스로부터 제거되어 건조된 단위를 생산한다. 형성된 제품은 균일한 다공성 및 취급에 대한 적절한 강도를 가지며, 이전에 기재된 것들에 유사한 특성을 갖는다.
LYOC™는 수중유 에멀젼으로 시작하여 수포 공동 안으로 직접적으로 위치되고 이어서 동결 건조된다. 동결 동안 균질성을 유지하기 위해, 매트릭스 점도를 거의 페이스트와 같은 일관성으로 증가시켜 침강을 방지하도록 폴리머가 포함되어야 한다. 증가된 매트릭스 점도는 생성물 다공성을 감소시키고, 이로써 동결 건조 시간을 증가시키고 붕해에 부정적인 영향을 미친다.
본 명세서에서 특정되지 않는다면 백분율은 중량/용적을 지칭한다.
일 구현예에서, 상대적으로 낮은 즉시 방출은 초기 용량이고, 이어서 연장 방출 제형의 투여가 따른다. 일 구현예에서 10mg은 낮은 즉시 방출 용량이고 이어서 24 h에 걸친 20mg-30mg 연장 방출이 따른다.
달리 나타내지 않는 한, 제형은 복용 형태이다. 정제는 복용 형태의 비-제한적인 예이다. 제형의 분산 및 붕해는 동의어로 사용된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "활성"으로 약칭된 활성제는 돔페리돈, 돔페리돈의 유도체, 돔페리돈의 유사체, 중수소화된 돔페리돈, 등을 포함한다. 활성은 돔페리돈의 중수소화된 형태를 포함하여 모든 형태의 돔페리돈 활성을 포함하고 또한 비제한적으로 중간체, 대사물, 거울상이성질체, 다형체, 결정성 구조, 수화물, 입체이성질체, 염, 염기, 복합체, 캐리어, 유사체, 유도체, 및 콘주게이트를 포함한다 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 연장 방출 및 지속 방출은 일반적으로 동의어로 사용된다.
비드 및 펠렛 각각은 임의의 별개의 성분의 복용 형태이고, 예를 들면, 캡슐 외피는 복수의 비드 및/또는 복수의 펠렛으로 채워질 수 있다.
변형 방출 (MR) 복용 형태는, 비제한적으로, 다음과 같은 것을 포함한다:
즉시 방출 제형 및 지연 방출 제형은 투여에 관계하여 활성의 방출의 개시를 나타낸다. 즉시 방출 제형은 투여 후 상대적으로 짧은 기간, 예를 들면 몇 분 또는 그 미만 내에 제형으로부터 활성의 방출을 나타낸다. 지연 방출 제형은 제형으로부터 활성의 방출이 투여 후 상대적으로 짧은 기간 내에 시작하지 않고 그 대신에 지연되고 그리고 투여 후 상대적으로 더 긴 기간, 예를 들면, 1 초과 시간 후에 시작되거나 유발된다는 것을 나타낸다.
빠른 방출 제형 및 서방형 제형은 개시 후 방출 속도를 나타낸다. 일단 활성의 전달이 시작되면, 활성은 상대적으로 빠르게 또는 상대적으로 느리게 방출될 수 있다. 빠른 방출은 개시 후, 최대 또는 피크 용량이 상대적으로 짧은 기간 내에 도달된다는 것을 나타낸다. 서방형은 개시 후, 최대 또는 피크 용량이 상대적으로 더 긴 기간 내에 도달된다는 것을 나타낸다. 일단 도달되면, 최대 용량은 임의의 속도, 예를 들면 빠른, 느린, 또는 일정한 속도로 떨어질 수 있다.
지속 방출 제형 및 연속 방출 제형은 진행 중인 방출의 기간을 나타내고, 용량 방출 프로파일의 형상이 어떻든 활성의 전달이 초기 개시 후 연장된 기간, 전형적으로 1 초과 시간 동안 계속 또는 지속된다는 것을 의미한다. 예를 들면, 활성의 방출은 일부 상대적으로 더 긴 기간 동안 체로 초과의 최대 값과 최소 값 사이에서 지속된다. 이 방출은 일정한 용량 또는 경시적으로 감소하는 용량일 수 있다.
일정한 방출 제형은 방출되는 용량을 나타낸다. 일정한 방출은 활성이 중간 정도 또는 연장된 기간에 걸쳐 상대적으로 일정한 용량으로 전달된다는 것을 의미한다. 이것은 초기 개시 후 상대적으로 평평하거나 단지 완만하게 경사진, 즉 고도로 구별되는 피크 및 골 없는 용량 방출 프로파일에 의해 표시될 수 있다. 따라서, 일정한 방출은 전형적으로 지속되거나 또는 연속하지만, 지속된 또는 연속 방출은 일정하지 않을 수 있다.
펄스형 방출 제형은 활성제가 일정 기간에 걸쳐 최대 용량과 최소 용량 사이에서 변동하는 1종 이상의 용량으로 전달된다는 것을 나타낸다. 이것은 1종 이상의 구별되는 피크 또는 골을 갖는 용량 방출 프로파일로 표시될 수 있다. 그러나 2종 이상의 펄스형 방출은 전반적으로, 중첩되거나, 또는 복합 방출 프로파일을 생성 할 수 있으며, 이는 일정한 것으로 나타나거나 효과적으로 일정하다. 2종 이상의 펄스형 방출이 발생하면 펄스 간에 무 방출의 기간이 있을 수도 있고 또는 없을 수도 있다. 전형적으로, 펄스형 방출은 약 60분 또는 그 미만 이내에 본질적으로 모든 활성의 방출을 초래한다.
연장 방출 제형은, 예를 들면 지속된, 펄스된, 또는 일정한 방출과 같은 방출의 특정한 기전 또는 특성에 무관하게, 상대적으로 더 긴 기간 동안 표적화된 용량 범위 내로 활성의 방출 또는 상대적으로 더 긴 기간 동안 표적화된 용량 범위 내로 약물의 혈장 수준을 제공한다.
경구로 투여된 약물에 대한 방출 프로파일은 제형이 투여시 활성제를 위, 장 등으로 활성제를 방출 또는 전달하는 방식 및 시기를 나타낸다. 제형의 생체내 행동을 모델링하고 즉시 방출 및 조절 방출 고형 복용 형태에 대한 USP 용해 시험을 포함하는 시험관내 시험을 포함하여, 약물 방출을 평가하고 방출 프로파일을 생성하는 다양한 방법이 공지되어 있다.
약물 방출 프로파일은 혈장 프로파일과 구별된다. 혈장 프로파일은 포유동물, 예를 들면 약물 제형을 투여받은 환자의 혈류에서 활성제의 용량 또는 수준을 나타낸다. 활성제가 제형으로부터, 예를 들면 소화관으로 방출될 때, 경시적으로 혈류 내에 존재하는 활성제의 양이 결정될 수 있다.
약물 방출 프로파일은 요망된 또는 표적화된 혈장 프로파일을 생성하도록 설계될 수 있고 그리고 혈장 프로파일은 방출 프로파일을 모방할 수 있다. 예를 들면, 활성제의 지속 방출은 혈장 내에서 지속된 용량을 생성할 것으로 기대되고, 펄스형 방출은 펄스형 (피크 및 골) 혈장 프로파일을 생성할 것으로 기대되지만, 이것은 필연적으로 되는 것은 아니다. 혈류에서 활성제의 반감기 (t1 /2) (그것의 감퇴율)는 지속되거나 연속적인 혈장 프로파일이 펄스형 전달 프로파일로부터 발생할 수 있도록 될 수 있다. 다른 인자도 또한 생체 흡수, 생체이용률 및 초회통과 효과와 같은 역할을 할 수 있다. 특정한 활성 방출 프로파일에 의해 생성된 혈장 프로파일은 또한 환자마다 다를 수 있다.
생체이용률의 측정은 당해 기술에 공지되어 있고 그리고 혈장 농도-시간 곡선 (AUC) 하의 면적, 농도 최대 (Cmax), 및 Cmax에 대한 시간 (Tmax)을 포함한다.
AUC는 혈장 농도-시간 곡선 하의 면적을 측정하고, 약물의 단일 용량의 투여에 따라 흡수된 약물의 양을 나타낸다 (문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Editor Gennaro 2000, p. 999]).
Cmax는 경구 약물 투여 후 달성된 최대 혈장 농도이다 (Remington, 999면). 경구 약물 투여는 하나의 Cmax를 초래하지만, 예를 들면, 펄스형 용량 제형의 투여에 따른, 1 초과의 피크 혈장 농도를 초래할 수 있다.
Tmax는 경구 약물 투여 후 Cmax를 달성하는데 필요한 양의 시간이고, 활성제의 흡수율에 관련된다 (Remington 999면).
"용해도-향상시키는 폴리머" 또는 "결정화-억제하는 폴리머"는 예를 들면, 먼저 약물 및 폴리머 둘 모두를 동일한 용매계에 용해하고, 그리고 그 다음 적절한 조건 하에서 상기 용매를 제거함에 의해, 용해도-향상시키는 폴리머 내에 약한 염기성 메클리진의, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 고체 분산물을 적합한 농도에서 형성할 수 있는 수용성 폴리머를 지칭한다. 약한 염기성 약물은 용해도-향상시키는 폴리머 및 약한 염기성 약물의 고체 분산물을 함유하는 조성물의 저장, 수송, 및 상업적 유통 중에 실질적으로 분자 분산물로서 또는 비정질 형태로 유지된다
"조절-방출" 코팅은 조절-방출 코팅으로 코팅된 입자로부터 약물의 방출을 지연시키고, 방출을 지속시키고, 방출을 방지하고, 및/또는 방출을 연장시키는 코팅물을 포함한다. 용어 "조절-방출"은 "지속-방출," "지연 방출" 및 "적시의, 맥동성 방출"을 포함하며, 따라서 "조절-방출 코팅"은 지속 방출 코팅, 적시의, 맥동성 방출 코팅 또는 "지체 시간" 코팅을 포함한다.
"장용성 폴리머"는 위액에 저항성 (즉, 위에서 발견된 낮은 pH 수준에서 상대적으로 불용성)이고, 장관에서 발견된 더 높은 pH 수준에서 용해하는 pH 감수성 폴리머를 지칭한다.
"즉시 방출"은, 복용 형태 또는 복용 형태의 성분일 수 있는 약제학적 조성물과 관련하여, 약 50% 이상의 활성, 또 다른 구현예에서 약 75% 초과의 활성, 또 다른 구현예에서 90% 초과의 활성, 그리고 다른 구현예에서 약 95% 초과의 활성을 복용 형태의 투여 후 1시간 이내에 방출하는 약제학적 조성물을 지칭한다. 상기 용어는 또한 활성의 상대적으로 빠른 방출이 활성의 적은 또는 무 방출이 일어나는 지체 시간 후에 발생하는 약제학적 조성물을 지칭할 수 있다.
"즉시 방출 (IR) 비드" 또는 "즉시 방출 입자"는 활성에 관하여 "즉시 방출" 특성을 나타내는 활성을 함유하는 비드 또는 입자를 광범위하게 지칭한다.
"지속 방출 (SR) 비드" 또는 "지속 방출 입자"는 활성-함유 코어 상에 배치된 SR 코팅을 함유하는 비드 또는 입자를 광범위하게 지칭한다.
"지체 시간 코팅" 또는 "적시의, 맥동성 방출 코팅" (TRP)은 수-불용성 및 장용성 폴리머를 배합하는 조절-방출 코팅을 지칭하고; TPR 코팅은 그것만으로 예정된 지체 시간 후에 활성의 즉시 방출 펄스를 제공한다. 장벽 코팅 (SR 코팅) 상에 배치된 TPR 코팅을 갖는 적시의, 지속 방출 (TSR) 비드는 예정된 지체 시간 후에 지속된 활성-방출 프로파일을 제공한다.
"지연 방출 (DR) 비드" 또는 "지연 방출 입자"는 활성-함유 코어를 광범위하게 지칭한다. DR 코팅은 선택적으로 가소제와 조합한, 장용성 폴리머를 포함하는 조절-방출 코팅을 지칭한다.
"조절 방출 (CR) 비드" 또는 "조절 방출 입자"는 내부 SR 코팅과 선택적으로 이어서 외부 DR 또는 TPR 코팅, 또는 내부 TPR 코팅과 이어서 외부 DR 코팅을 갖는 활성-함유 코어를 광범위하게 지칭한다.
"지체 시간"은 약 10% 미만의 활성이 조성물 또는 조성물을 포함하는 복용 형태의 섭취 후 또는 조성물 또는 조성물을 포함하는 복용 형태의 노출 후 약제학적 조성물로부터 모의실험된 체액(들)로 방출되는 기간, 예를 들면, 2단계 용해 배지 (먼저 37℃에서 700mL의 0.1N HCl 내에서 2시간 이어서 200mL의 pH 조절제의 첨가에 의해 수득된 pH 6.8에서 용해 시험)를 사용한 USP 장치로 평가된, 기간을 지칭한다.
예를 들면 기질 상에 코팅과 관련하여, "상에 배치된"은 예를 들면 기질과 관련하여 코팅의 상대적인 위치를 지칭하지만, 코팅이 기질과 직접 접촉될 것을 요하지는 않는다. 예를 들면, 기질 "상에 배치된" 제1 코팅은 기질과 직접 접촉될 수 있거나, 또는 1종 이상의 개입 물질 또는 코팅물이 상기 제1 코팅과 기질 사이에 개재될 수 있다. 예를 들면, 활성-함유 코어 상에 배치된 SR 코팅은 활성-함유 코어 또는 산 결정 또는 산-함유 코어 상에 직접적으로 침착된 SR 코팅을 지칭할 수 있거나, 또는 활성-함유 코어 상에 침착된 보호성 밀봉 코팅 상에 침착된 SR 코팅을 지칭할 수 있다.
"밀봉제 층" 또는 "보호성 밀봉 코팅"은 활성-함유 코어 입자 또는 작용성 폴리머 코팅 상에 배치된 보호성 막을 지칭하고, 취급 동안 마모 및 마멸로부터 입자를 보호하고, 및/또는 처리 동안에 정적을 최소화한다.
"경구 붕해 정제" 또는 "ODT"는 씹지 않고 투여 후 구강 내에서 빠르게 붕해되는 정제를 지칭한다. 붕해 속도는 다양할 수 있지만, 투여 후 즉시 삼키도록 의도된 통상적인 고형 복용 형태 (예를 들면, 정제 또는 캡슐)보다 더 빠르거나, 또는 예를 들면 USP <701> 시험 방법으로 시험될 때 씹을 수 있는 고형 복용 형태의 붕해 속도보다 더 빠르다.
용어 "실질적으로 붕해하다"는 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%의 붕해, 또는 약 100% 붕해에 대한 붕해 양의 수준을 지칭한다. "붕해"는 "용해"와 구별된다; "붕해"는 예를 들면 정제를 포함하는 구성요소 입자의 구조적 합착의 파괴 또는 손실을 지칭하는 반면에 "용해"는 액체에서 고체의 가용화, 예를 들면 용매 또는 위액에서 약물의 가용화를 지칭한다.
"수-불용성 폴리머"는 pH에 관계없이, 또는 넓은 pH 범위 (예를 들면, pH 0 내지 pH 14)에 걸쳐 수성 매질에서 불용성 또는 매우 난용성인 폴리머이다. 수성 매질에서 팽윤하지만 용해하지 않는 폴리머는 "수-불용성"일 수 있다.
"수용성 폴리머"는 수성 매질에서 pH와 무관하게 가용성, 즉 상당한 양이 용해되는 폴리머이다.
"장용성 폴리머"는 장내 조건하에서; 즉, 중성 내지 알칼리성 조건하에 수성 매질에서, 가용성, 즉 상당한 양이 용해되고 산성 조건 (즉, 낮은 pH) 하에서 불용성인 폴리머이다.
"역 장용성 폴리머" 또는 "위-가용성 폴리머"는 산성 조건하에서 가용성이고 중성 및 알칼리성 조건하에서 불용성인 폴리머를 지칭한다.
달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에서 기재된 다양한 코팅물 또는 층의 양 ("코팅 중량")은 코팅 전의 입자 또는 비드의 초기 중량에 비하여, 건조된 코팅에 의해 제공된 입자 또는 비드의 백분율 중량 증가로 표현된다. 따라서, 10% 코팅 중량은 입자의 중량이 10% 증가한 건조된 코팅을 지칭한다.
생물학적 동등성은 유사한 조건하에서 동일한 용량으로 투여될 때 활성 성분의 이용가능성에 있어 상당히 상이한 비율 및 흡수도가 없다는 것이다. 생물학적 동등성은 약동학적 파라미터, 예를 들면, AUC 및 Cmax에 의해 측정될 수 있다.
하나의 구현예는 변형 방출 제형 (MR)을 함유하는 경구 제형이다. 이 구현예에서, 단일 복용 형태는 즉시 방출 (IR) 복용 형태 및 연장 방출 (XR) 복용 형태 모두를 함유한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 즉시 방출 복용 형태는 투여 즉시 활성을 방출한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 연장 방출 복용 형태는 지연 방출, 경시적 방출, 조절 방출, 또는 지속 방출 형태를 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 연장 방출 복용 형태는 최소 부작용으로 특정기간 동안 일정한 약물 농도를 유지하도록 경시적으로 예정된 속도로 활성을 방출한다. 연장 방출 제형은 활성제와 폴리머 콘주게이트 및 활성제의 리포좀 제형을 포함하여, 예시적이지만 비제한적인 실시예로 뒤에 기재되는 바와 같은 다양한 제형에 의해 달성될 수 있다.
전달 시스템은 활성제가 장입될 수 있거나 되지 않을 수 있는 코어, 종자, 또는 매트릭스, 및 활성제를 포함하는 및/또는 활성제의 개시 및 방출 특징을 조절하는 방출 특징을 갖는 층을 포함하는 1종 이상의 코팅층을 포함할 수 있다. 코어, 종자, 또는 매트릭스는 제조될 수 있거나 또는 상업적으로 수득될 수 있다. 단지 하나의 예로서, 예를 들면, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC), 하이드록시프로필 셀룰로오스 (HPC), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(비닐 알코올), 크산탄 검, 카보머, 카라기난, 주글란, 등으로부터 제조된 친수성 매트릭스를 갖는 당 또는 미세결정성 셀룰로오스 코어가 있을 수 있다.
코팅층은 즉시 방출, 지연된 펄스형 방출, 또는 지속 방출을 제공할 수 있다. 즉시-방출 층으로부터 활성의 즉시 방출은, 예를 들면, 위액이 빠르게 침투할 수 있어서, 활성의 급속 침출을 촉진하는 매우 박층 또는 코팅을 사용하거나; 또는 위액에서 쉽게 용해하고 활성를 방출하는 지지 결합제 또는 다른 불활성 물질을 포함하는 혼합물에 활성제를 합체함에 의해; 또는 작은 입자로서 위액 안으로 빠르게 분산하는 물질 및 활성제 양자를 가지고, 위액과 접촉시 빠르게 붕해하는 지지 결합제 또는 다른 불활성 물질을 사용함에 의하여 이루어질 수 있다. 이러한 빠르게 붕해하고 분산하는 물질은, 예를 들면, 락토오스 및 미세결정성 셀룰로오스를 포함한다. 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스는 현탁화제 및 결합제의 예이다.
지연된 펄스형 방출 성분용 장용 코팅은 pH-의존적 또는 pH-독립적일 수 있다. 지속 방출 성분용 장용 코팅은 pH 의존적이다. pH 의존적 코팅은 지연 방출이 요망된 환경의 국소 pH에 전형적으로 매칭된, 공지된 pH 범위 내에서 약물을 방출하도록 활성화된다. 예시적인 pH 의존적 코팅은 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 카복시메틸에틸셀룰로오스, 코-폴리머화된 메타크릴산/메타크릴산 메틸 에스테르 예컨대, 예를 들면, 상표명 EUDRAGIT® L12.5, L100, 또는 EUDRAGIT® S12.5, S100 하의 공지된 물질 또는 장용 코팅을 얻기 위해 사용된 유사한 화합물을 포함한다. 수성 콜로이드성 폴리머 분산물 또는 재-분산물, 예를 들면 EUDRAGIT® L 30D-55, EUDRAGIT® L100-55, EUDRAGIT® S100, EUDRAGIT® 제제 4110D (Rohm Pharma); AQUATERIC®, AQUACOAT® CPD 30 (FMC); KOLLICOAT MAE® 30D 및. 30DP (BASF); EASTACRYL® 30D (Eastman Chemical)이 또한 적용될 수 있다.
활성제가 위에서 용해되는 것을 방지하기 위한 코팅 또는 층의 형태로 장용성 시스템을 사용하는 상업적으로 입수가능한 약제학적 제형의 예는 CYMBALTA® (둘록세틴 HCI, Lilly Indianapolis IN), NEXIUM® (에소메프라졸, AstraZeneca LP), ACIPHEX® (라베프라졸 나트륨, Eisai Inc. 및 Ortho-Mc-Neil-Janssen Pharmaceuticals, Inc.), ASACOL® HD (메살라민, Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc.), LIALDA® (메살라민, Shire US), PENTASA® (메살라민, Shire US), ENTECORT® EC (부데소니드 캡슐, AstraZeneca), LAMICTAL® XR (라모트리진 정제, GlaxoSmithKline), KAPIDEX® (덱슬란소프라졸, Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.), CREON® (판크레아틴 캡슐, Solvay S.A), ULTRASE® (판크레리파제 캡슐, Axcan Pharma US), PROTONIX® (판토프라졸, Pfizer) DEPAKOTE® (디발프로엑스 나트륨, Abbott Laboratories), PRILOSEC® (오메프라졸, AstraZeneca), PREVACID® (란조프라졸, Novartis Consumer Health), ARTHOTEC® (디클로페낙 나트륨, Pfizer); STAVZOR® (발프로산, Noven Therapeutics), TRILIPIXI 4 (페노피브르산 지연 방출 캡슐, Abbott Laboratories), 및 VIDEX® EC (디다노신, Bristol-Myers Squibb)을 포함한다.
알코올-저항성 약제학적 조성물은 너무 많은 용량의 돔페리돈 또는 중수소화된 돔페리돈이 환자에게 방출되도록 야기할 수 있어, 그런 다음 더 높은 Cmax를 생성할 수 있으며 잠재적으로 QT 연장을 유발할 수 있는, 투여 형태로부터 활성제의 에탄올-유도된 "덤핑"을 방지 또는 지연시키기 위한 "알코올 보호제"를 사용한다. 알코올-저항성 조성물을 사용하면, 용량 덤핑을 회피하여, 이 안전성 문제를 경감한다. 알코올 보호제는 단일 물질, 예를 들면 폴리머, 또는 물질의 조합, 예를 들면, 부형제 용액 내에서 폴리머의 조합일 수 있다. 알코올 보호제는 층 또는 코팅 안에 침착되거나, 또는 대안적인 구현예에서 이것은 매트릭스의 형태로 된다. 알코올 보호제 물질은, 비제한적으로, 유기계 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 암모늄 메타크릴레이트 코폴리머, 메타크릴레이트 에스테르 코폴리머, 메타크릴산 코폴리머, 천연 및 합성 전분, 폴리알킬렌 옥사이드, 및 변형된 셀룰로오스를 포함하는 천연 및 합성 셀룰로오스 예컨대 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC) 하이드록시메틸셀룰로오스 (HMC), 메틸셀룰로오스 (MC), 하이드록시에틸셀룰로오스 (HEC), 및 카복시메틸셀룰로오스 (CMC), 왁스 예컨대 곤충 및 동물성 왁스, 식물성 왁스, 광물성 왁스, 석유 왁스, 및 합성 왁스를 포함한다. 일 구현예에서, 알코올 보호제는 유기계 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 Eastman C-A-P® 또는 Cellacefate, NF (Eastman Chemical Company, 미국 테네시 주 킹즈포트 소재)이다. 알코올 보호제는 제형 내에 주어진 에탄올 농도에서 내알코올성을 부여하기에 충분한 양으로 존재할 수 있고, 예를 들면, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 100%, 150%, 200%, 250%, 300%, 350%, 400%, 450% 및 500중량% 증량의 양으로 첨가될 수 있다.
일 구현예에서, 활성 조성물은 복수의 CR 및 IR 입자를 포함하며, 상기 CR 입자 각각은 수-불용성 폴리머 층으로 코팅된 코어, 이어서 수-불용성 폴리머와 선택적으로 조합한 장용성 폴리머를 포함하는 코팅층을 포함하고, 여기서 상기 코어는 돔페리돈 및 약제학적으로 허용가능한 폴리머 결합제, 이어서 수용성 폴리머와 선택적으로 조합한 수-불용성 폴리머를 포함하는 제1 코팅층 및 수-불용성 폴리머와 선택적으로 조합한 장용성 폴리머의 선택적인 제2 코팅을 포함한다.
하나의 구현예는 복수의 CR 및 IR 입자를 가진다. 상기 CR 입자는 수-불용성 폴리머 층으로 코팅된 코어, 이어서 수-불용성 폴리머와 선택적으로 조합한 장용성 폴리머를 포함하는 코팅층을 포함하고; 상기 코어는 SR 층에 의해 적어도 서로 분리된 활성제 및 약제학적으로 허용가능한 유기 산 (예를 들면 푸마르산)을 포함한다. 상기 IR 입자 각각은 적합한 부형제와 조합하여 활성제를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 조성물은 활성제와, 약물이 실제로 불용성인 장관의 부적당한 pH 환경에서 그것의 방출 전에 활성제를 용해시키기 위해 코팅된 비드 내의 산성 pH 미세환경을 형성할 수 있는 적어도 1종의 용해도-향상시키는 유기 산을 포함한다.
일 구현예에서, 상기 CR 입자는 약제학적으로 허용가능한 유기 산 (예를 들면, 석신산) 및 약제학적으로 허용가능한 결합제 (예를 들면, 하이드록시프로필 셀룰로오스)로 순차적으로 코팅된 불활성 코어 (예를 들면, 당 구형체, 셀룰로오스 구형체, 등); SR 층 (예를 들면, 약제학적으로 허용가능한 가소제 예컨대 트리에틸 시트레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜로 선택적으로 가소화된, 약제학적으로 허용가능한 수불용성 폴리머 예컨대 에틸 셀룰로오스를 포함함); 활성 층, 및 약제학적으로 허용가능한 결합제 (예를 들면, 포비돈); 선택적인 밀봉 층 (예를 들면 수용성 폴리머 예컨대 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스를 포함함); 및 수불용성 폴리머 예컨대 에틸 셀룰로오스 (EC-10), 및 장용성 폴리머 예컨대 하이프로멜로스 프탈레이트인, HP-55, 그리고 선택적인 약제학적으로 허용가능한 가소제 예컨대 트리에틸 시트레이트 (TEC)를 포함하는 SR 층을 포함한다.
pH 독립적인 코팅은 장 박테리아에서 아조-환원효소에 의한 효소 활성화에 대해 민감한 물질 (즉, 아조-폴리머) 또는 결장에서 폴리사카리다제에 의한 열화에 민감한 물질 (천연 다당류)을 포함한다. 아조-폴리머의 비-제한적인 예는 2-하이드록시에틸 메타크릴레이트 (HEMA)와 메틸 메타크릴레이트 (MMA)의 코-폴리머를 포함한다. 천연 다당류의 비-제한적인 예는 아밀로오스, 키토산, 크론도이틴, 덱스트란, 및 자일란을 포함한다.
"장용성 폴리머"는 약 50,000 내지 150,000의 폴리스티렌 당량 평균 분자량 (MW)을 가지고, 약 pH 4 미만의 pH (위 pH 범위)에서 불용성으로 남아 있지만, 이온화하고 따라서 폴리머가 약 5.0 이상의 pH (장 pH 범위)에서 용해하도록 하는 카복실 기를 함유하는 폴리머이다. 상기 장용성 폴리머는 막-형성, 예를 들면, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (C-A-P), 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 (C-A-T), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 (HPMCP), 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트의 코폴리머, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 (HPMCAS), 및 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP)일 수 있다. HPMCP의 MW는 약 80,000 내지 110,000 사이, 또는 95,000 내지 100,000 사이일 수 있다. C-A-P의 MW는 약 55,000 내지 75,000 사이, 또는 68,000 내지 80,000 사이일 수 있다.
지속 방출 성분은 지속 방출 코팅물, 지속 방출 매트릭스, 및 지속 방출 삼투 시스템을 포함할 수 있다. 지속 방출 코팅물은 수-불용성 폴리머, 수-불용성 폴리머의 조합, 또는 수-불용성 및 수용성 폴리머 조합을 사용하여 제조될 수 있다. 당해 분야의 숙련가에게 공지된 종래의 지속 방출 폴리머가 지속 방출 매트릭스에 대해 사용될 수 있다.
예시적인 지속 방출 코팅은 폴리비닐 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 에틸 셀룰로오스, 그것의 지방산 및 에스테르, 알킬 알코올, 왁스, 제인 (옥수수로부터의 프롤라민), 및 수성 폴리머 분산물 예컨대 EUDRAGIT® RS 및 RL30D, EUDRAGIT® NE30D, AQUACOAT®, SURELEASE®, KOLLICOAT® SR30D, 및 셀룰로오스 아세테이트 라텍스를 포함한다.
펠렛 또는 비드는 활성제와의 혼용성과 펠렛 또는 비드의 물리화학적 특성에 기반하여, 임의의 약제학적으로 허용가능한 물질로 제조될 수 있다.
결합제는 셀룰로오스 유도체 예컨대 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 코폴리머, 등을 포함한다.
붕해 제제는 옥수수 전분, 사전절라틴화된 전분, 가교결합된 카복시메틸셀룰로오스 (AC-DI-SOL®), 나트륨 전분 글라이콜레이트 (EXPLOTAB®), 가교결합된 폴리비닐피롤리돈 (PLASDONE XL®), 등을 포함한다.
충전제는 락토오스, 탈산칼슘, 인산칼슘, 황산칼슘, 미세결정성 셀룰로오스, 덱스트란, 전분, 수크로오스, 자일리톨, 락티톨, 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨, 폴리에틸렌 글리콜, 등을 포함한다.
계면활성제는 나트륨 라우릴 설페이트, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 담즙산염, 글리세릴 모노스테아레이트, PLURONIC® line (BASF), 등을 포함한다.
가용화제는 시트르산, 석신산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 글루타르산, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 등을 포함한다.
안정화제는 항산화 제제, 완충액, 산, 등을 포함한다.
다음과 같은 정보는 예시적으로 비제한적인 제조 방법을 설명한다.
코어는 압출-구형화, 고-전단 과립화, 용액 또는 현탁액 층화에 의해 제조될 수 있다,
압출-구형화에서, 활성 및 다른 첨가제는 결합제 용액을 부가함에 의해 과립화된다. 습성 덩어리가 특정 크기 스크린이 구비된 압출기를 통해 통과된다. 압출물은 마루머라이저에서 구형화된다. 수득한 펠렛을 건조시키고 체질한다.
고-전단 과립화에서, 활성제 및 다른 첨가제는 건조-혼합되고, 그런 다음 상기 혼합물은 고전단-과립기/혼합기에서 결합제 용액을 첨가함으로써 습윤된다. 과립은 혼합 및 분쇄의 조합된 작용에 의해 습윤 후에 혼련된다. 수득한 과립 또는 펠렛을 건조시키고 체질한다.
용액 또는 현탁액 층화에서, 결합제를 함유하거나 함유하지 않은 약물 용액 또는 분산물을 유동층 프로세서 또는 다른 적합한 설비에서 특정 입자 크기를 갖는 출발 씨드에 분무하고, 따라서 개시 씨드의 표면 상에 활성제를 도포한다. 활성제-장입된 펠렛은 건조된다.
코어 입자는 약 50 마이크론 -1500 마이크론, 바람직하게는 100 마이크론 - 800 마이크론의 범위인 직경을 갖는다. 코어 입자는 코팅층의 교호 순서로 유동층 장치에서 코팅될 수 있다. 상기 코어는 층 또는 활성제의 층으로 직접적으로 코팅될 수 있고, 및/또는 활성제는 코어 물질 안으로 편입될 수 있다. 분리 또는 보호층이 활성제 함유 층의 최상부 상에, 및/또는 활성제 층 사이에 첨가될 수 있다. 분리 또는 보호층은 활성제-장입된 코어의 표면 상에 첨가될 수 있고, 그리고 그 다음 장용성 지연된 펄스형 또는 지속 방출 층이 그 위에 코팅될 수 있다. 또 다른 활성제 층이 또한 장용성 지연된 펄스형 또는 지속된 층에 첨가되어 초기 용량을 전달할 수 있다. 보호성 코팅층은 당해 분야에서 사용된 통상적인 코팅 기술, 예컨대 팬 코팅 또는 유동층 코팅에 의해, 물 또는 적합한 유기 용매 내 폴리머의 용액, 또는 수성 폴리머 분산물을 사용하여 활성제-함유 코어 또는 활성제-층상 코어 중 어느 하나의 바로 외측에 적용될 수 있다. 보호층에 대한 적합한 물질은 셀룰로오스 유도체 예컨대 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 코폴리머, 에틸 셀룰로오스 수성 분산물 (AQUACOAT®, SURELEASE®), EUDRAGIT® RL 30D, OPADRY®, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 에틸 셀룰로오스, 지방산 및 그것의 에스테르, 왁스, 제인, 및 수성 폴리머 분산물 예컨대 EUDRAGIT® RS 및 RL 30D, EUDRAGIT® NE 30D, AQUACOAT®, SURELEASE®, 및/또는 친수성 폴리머 예컨대 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스 (KLUCEL®, Hercules Corp.), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (METHOCEL®, Dow Chemical Corp.), 폴리비닐피롤리돈과 조합된, 셀룰로오스 아세테이트 라텍스 또는 그 단독, 등을 포함한다. 코팅 수준은 약 1% w/w 내지 약 6% w/w, 바람직하게는 약 2% w/w 내지 약 4% w/w 범위이다.
장용성 지연된 펄스형 방출 또는 지속 방출 코팅층은 당해 분야에서 공지된 통상적인 코팅 기술, 예를 들면, 팬 코팅 또는 유동층 코팅에 의해, 물 또는 적합한 유기 용매 내 폴리머의 용액을 사용하거나, 또는 수성 폴리머 분산물을 사용하여 밀봉 코팅을 함유하거나 함유하지 않는, 코어에 적용된다. 적합한 코팅물은 당해 기술에 공지되어 있고, 예를 들면, 상업적으로 입수가능한 pH-감수성 폴리머이고 그래서 활성제는 산성 위 환경 (pH < 4.5)에서는 방출되지 않지만, 특정 지연된 시간 후, 또는 단위가 위를 통과한 후 pH-감수성 층이 더 높은 pH에서 용해될 때, 방출되어 이용가능하게된다.
지연된 펄스형 방출 성분 및 지속 방출 성분용 장용성 폴리머는, 예를 들면, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 카복시메틸에틸셀룰로오스, 코-폴리머화된 메타크릴산/메타크릴산 메틸 에스테르 예컨대, 예를 들면, EUDRAGIT® L12.5, L100, 또는 EUDRAGIT® S12.5, S100으로 공지된 물질 또는 장용 코팅물을 얻기 위해 사용된 유사한 화합물을 포함한다. 수성 콜로이드성 폴리머 분산물 또는 재-분산물, 예를 들면 EUDRAGIT® L 30D-55, EUDRAGIT® L100-55, EUDRAGIT® S100, EUDRAGIT® 제제 4110D (Rohm Pharma); AQUATERIC®, AQUACOAT® CPD 30 (FMC); KOLLICOAT MAE® 30D 및. 30DP (BASF); EASTACRYL® 30D (Eastman Chemical)이 또한 적용될 수 있다.
장용성 지연된 펄스형 방출 및 지속 방출 폴리머는 pH 감수성이 아닌 다른 공지된 코팅 제품, 예를 들면, EUDRAGIT® RS 및 EUDRAGIT® RL로 상업적으로 입수가능한 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 염화물의 작은 부분을 갖는 중성 메타크릴산 에스테르; EUDRAGIT® NE30D로 상업적으로 입수가능한 임의의 작용기가 없는 중성 에스테르 분산물; 및 다른 pH 독립적인 코팅 제품과 혼합함에 의해 변형될 수 있다.
장용성 지연된 펄스형 방출 또는 지속 방출 코팅 상에 사용된 보호층의 변형시키는 성분은 장용성 코팅층을 통한 물 침투 비율을 감소시키고 따라서 활성제 방출의 지체 시간을 증가시키기 위해 장용 코팅 후에 연속으로 코팅될 수 있는 물 침투 장벽 층 (반투과성 폴리머)을 포함할 수 있다. 코팅은 이전에 기재된 바와 같이 수행된다.
보호성 또는 착색제 오버코팅층이 선택적으로 적용될 수 있다. OPADRY®, OPADRY II® (COLORCON®) 및 대응하는 색상과 COLORCON®으로부터의 무색 등급은 펠렛이 끈적해지는 것으로부터 보호할 수 있고 및 제품에 색상을 제공할 수 있다. 일 구현예에서 보호제 또는 컬러 코팅은 1% w/w 내지 6% w/w, 바람직하게는 약 2% w/w 내지 약 3% w/w의 범위이다. 탈크가 또한 사용될 수 있다.
예를 들면, 더욱더 빠른 방출을 용이하게 하고 제공하기 위한 성분이 오버코팅 제형 안에 편입될 수 있다. 이러한 성분은, 예를 들면, 아세틸트리에틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 아세틸트리부틸 시트레이트, 디부틸세바케이트, 트리아세틴, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 등을 포함하는 가소제; 탈크, 콜로이드 실리카 디옥사이드, 스테아르산마그네슘, 칼슘 스테아레이트, 이산화티타늄, 규산마그네슘, 등을 포함하는 윤활제를 포함한다.
본 조성물은 단독으로 또는 추가의 부형제와 함께 경질 젤라틴 캡슐 안으로 편입될 수 있다. 본 조성물은, 예를 들면, 섭취 후 입자를 빠르게 분산시키는 정제 매트릭스 안으로 편입에 의해, 정제 안으로 편입될 수 있다. 정제화 과정 동안 입자 파괴를 방지하기 위해, 충전제/결합제로서, 예를 들면, 약 5% w/w 내지 약 75% w/w의 범위로, 바람직하게는 약 25% w/w 내지 약 50% w/w의 범위로 존재하는, 미세결정성 셀룰로오스 (AVICEL®), 콩 다당류 (EMCOSOY®), 사전-젤라틴화된 전분 (STARCH® 1500, NATIONAL® 1551), 및 폴리에틸렌 글리콜 (CARBOWAX®)가 요구된다.
부형제는, 비제한적으로, 약 0.1% w/w 내지 약 10% w/w의 범위로, 바람직하게는 약 0.3% w/w 내지 약 3.0% w/w의 범위로 존재하는, 미세결정성 셀룰로오스, 콩 다당류, 인산칼슘 이수화물, 황산칼슘, 락토오스, 수크로오스, 소르비톨, 등을 포함하는 1종 이상의 불활성 충전제; 발연 이산화규소, 실리카겔, 스테아르산마그네슘, 칼슘 스테아레이트, 등을 포함하는 분말에 유동성을 부여하는 1종 이상의 물질; 폴리에틸렌 글리콜, 류신, 글리세릴 베헤네이트, 스테아르산마그네슘, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 수소화된 식물성 오일, 등을 포함하는 적절한 정제화를 보장하는 1종 이상의 윤활제를 전형적으로 포함한다.
일단 정제가 섭취되면 비드를 분해하기 위한 붕해제가 첨가된다. 붕해제는, 비제한적으로, 약 3% w/w 내지 약 15% w/w의 범위로, 바람직하게는 약 5% w/w 내지 약 10% w/w의 범위로 존재하는, 가교결합된 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스 (AC-DI-SOL®), 나트륨 전분 글라이콜레이트 (EXPLOTAB®, PRIMOJEL®), 가교결합된 폴리비닐폴리피롤리돈 (PLASDONE-XL®), 등을 포함한다.
일 구현예에서, 정제는 AVICEL®, 붕해제, 및 윤활제를 블렌더 안으로 도입하고, 균질한 블렌드를 달성하기 위해 정의된 시간 (분) 동안 혼합한 입자로부터 형성되고, 그런 다음 상기 블렌드를 정제가 압축되어 지는 정제 프레스의 호퍼 안에 넣는다. 사용된 압축력은 정제를 형성하지만 비드 또는 코팅물을 파쇄하지 않기에 적절하다.
정제는 3개 층으로 구성될 수 있고, 여기서 즉시 방출 성분은 건조 블렌딩되고 그리고 지연된 펄스형 방출 및 지속 방출 성분은 습성 과립화된다. 정제는 그런 다음 1층 또는 3층 압축으로 형성된다. 층의 용해시, 각각의 성분이 방출되고 제형화된 대로 작용한다: 예를 들면, 즉시 방출 입자는 즉시 방출을 제공하고, 지연된 펄스형 방출 입자는 지연된 펄스형 방출을 제공하고, 그리고 지속 방출 입자는 지체 시간 후 지속 방출을 제공한다.
본 발명의 하나의 구현예는, 단일 복용 형태에 즉시 방출 형태 및 연장 방출 형태 둘 모두를 함유하는 경구 돔페리돈 또는 중수소화된 돔페리돈 제형이다. 본 발명의 하나의 구현예는 단일 복용 형태에 즉시 방출 형태 및 연장 방출 형태 둘 모두를 함유하는 경구 돔페리돈 또는 중수소화된 돔페리돈 제형이다.
5mg 내지 20mg의 범위인, 10mg의 즉시 방출 제형, 및 10mg 내지 80mg의 범위인, 20mg의 연장 방출 제형 둘 모두를 조합하는 돔페리돈 또는 중수소화된 돔페리돈의 복용 형태는 약 12 hr 기간에 걸쳐 계속해서 환자에게 제제 전달을 제공한다. 그와 같은 복용 제형은 단일 환자 복용량으로 12시간에 걸친 치료를 제공하여, 환자 편리 및 연장된 치료를 제공하고, 예를 들면, 환자는 유익하게 증상 없이 완전한 수면의 밤, 완전한 노동의 날, 완전한 레져의 날, 등을 경험할 수 있다.
구현예에서, 본 발명 제형은 조성물의 즉시 방출 (IR) 부분 또는 성분, 및 연장 방출 (XR) 부분 또는 성분, 또는 이들의 조합을 함유한다. 즉시 방출 부분은 약 1시간 미만 내에 즉시 방출 용량의 100%를 전달하고, 연장 방출 부분은 12시간의 기간에 걸쳐 연장 방출 용량을 전달한다.
돔페리돈의 전형적인 용해 프로파일로, 또한 일명 방출 프로파일이 도 2에 도시되어 있다. 약물 방출의 퍼센트는 전달 시스템의 즉시 방출 부분에서 1시간 미만 또는 그 이내에 100% 그리고 전달 시스템의 연장 방출 부분에 대해 12시간 이내에 또는 그 미만에서 약 100%에 접근한다. 도 3은 돔페리돈의 모의실험된 혈장 농도의 도식으로, 여기서 즉시 방출 부분으로부터의 혈장 약물 농도는 연장 방출 부분으로부터의 약물이 즉시 방출 부분으로부터 것의 약 절반인 안정기에 도달하는 동시에 약 2배의 농도로 피크를 이룬다.
일 구현예에서, 활성제는 직장으로 투여될 수 있다. 상기 활성제의 직장 투여는 매일 3회 10mg-20mg일 수 있다. 직장 투여는 좌약 제형에 의할 수 있다. 일 구현예에서, 제형은, 예를 들면, 좌약에 의해 직장으로 투여된다.
본 조성물은 다양한 전달 형태 또는 시스템을 취할 수 있다. 다음과 같은 제형이 사용될 수 있고, 이들은 단지 예시적인 것이고 비제한적이다. 경구 제형은 정제, 캡슐, 샤세트, 연질 겔, 액체, 겔, 스트립, 필름, 분말, 과립, 겔, 맥동성 방출, 코팅된 코어, 지연된 연장 방출 형태, 밴드형 약물 형태, 지속 방출 형태, 정제 캡슐, 과립화 타원형 당의정, 층상 정제, 등을 포함하고, 이들의 조합, 예를 들면, 활성 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 갖는, 정제 캡슐, 과립화 타원형 당의정, 층상 정제, 등을 포함한다.
정제 제형은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 정제는 경구 투여에 편리한 임의의 형상 또는 크기, 예를 들면, 원형, 타원형, 등의 것일 수 있다. 일 구현예에서, 정제는 즉시 방출 (IR), 연장 방출 (XR), 또는 이들의 조합을 위한 것일 수 있다. 정제는 서로에 대해서 인접한 IR 및 XR 층을 함유하는 이중층 정제 (도 4); 약제학적으로 허용가능한 완충액 층에 의해 분리된 IR 및 XR 층 양자를 함유하는 3층 정제 (도 5); 또는 매트릭스 층 내에 활성제를 함유하고 활성제의 IR 층으로 코팅된 XR 정제 (도 6)일 수 있다.
본 조성물은 또한 다른 전달 형태, 예를 들면, 12시간의 지속기간에 걸쳐 조성물의 조절된 전달을 위한 삼투 약물 전달 시스템 내에 IR 정제, 플러그, 및 XR 정제를 함유하는 캡슐 (도 7); 적절한 비로 혼합된 IR 비드 및 XR 비드를 함유하는 캡슐 (도 8); XR 미니-정제와 혼합된 IR 미니-정제를 함유하는 캡슐 (도 9); 연장 방출 폴리머로 코팅된 IR 과립 및 XR 과립을 함유하는 캡슐 (도 10); IR 층으로 코팅된 XR 비드를 함유하는 캡슐 (도 11), 등으로 제공될 수 있다. 활성제의 다른 전달 형태는 정제 내에 포매된 IR 과립 및 코팅된 XR 비드를 함유하는 압축 정제 (도 12); IR 정제 내에 포매된 XR 정제를 함유하는 압축 정제 (도 13); 또는 캡슐 내에 즉시 방출 액체 약물 용액에 현탁된 XR 정제 (도 14)일 수 있다.
또 다른 전달 형태는 샤세트이다. 샤세트는 IR 및 XR 과립 또는 비드의 혼합물을 함유할 수 있고 (도 15), 또는 이것은 발포성 IR 과립 및 코팅된 XR 과립의 혼합물을 함유할 수 있다 (도 16).
다른 즉시, 연장된, 또는 지속된, 변형된, 및 지연된 펄스 방출 시스템은 다음과 같은 참조 미국 특허 공보 번호 2005/0095295, 2005/0106247, 및 2007/0264323; 및 미국 특허 번호 6,126,969 및 8,211,465의 각각에 기재되어 있다. 일 예로서, 미국 특허 공개 번호 2005/0106247은 수불용성 폴리머, 및/또는 수용성 폴리머를 포함하는 연장 방출 코팅을 갖는 연장 방출 입자 예컨대 비드, 펠렛, 과립, 등 내의 약물 (사이클로벤자프린 하이드로클로라이드)를 개시하고 상기 입자의 일부는 젤라틴 캡슐 안에 함유된다. 또 다른 예로서, 미국 특허 공개 번호 2007/0264323은 코팅층, 지연된 펄스형 방출 성분, 즉시 방출 제형, 중간 방출 제형, 지속 방출 제형, 및 조절 방출 캡슐을 포함하는 캡슐, 정제, 또는 샤세트 내의 비드와 같은 약물 (ADDERALL®)용 전달 시스템을 개시한다. 미국 특허 번호 6,126,969는 즉시-방출/지속 방출 복용 형태를 위한 코팅된 및 미코팅된 약물 입자의 조합과 같은 약물 (아세트아미노펜)용 전달 시스템을 개시한다. 미국 특허 번호 8,211,465는 약물 (NSAID 예컨대 이부프로펜)의 초기 방출 및 동일한 약물의 제2 지속 방출용 복용 형태를 개시한다. 삼투 전달 시스템은 문헌 [Patra et al. Osmotic Drug Delivery Systems: Basis and Design Approaches, Recent Patents on Drug Delivery and Formulation, 7 (2013) 1-12]에 기재되어 있다.
복용 형태의 활성 코어는 약물-함유 막-형성 제형으로 코팅된, 불활성 입자 또는 산성 또는 알칼리성 완충액 결정일 수 있다. 일 구현예에서 수용성 막 형성 조성물은 수용성/분산성 입자를 형성한다. 대안적으로, 활성제는 과립화 및 밀링에 의해 및/또는 활성제를 함유하는 폴리머 조성물의 압출 및 구형화에 의해 제조될 수 있다. 코어 내 활성제의 양은 요구된 용량에 좌우되고, 그리고 전형적으로 약 5 중량% 내지 60 중량%로 다변한다. 활성 코어 상의 폴리머 코팅은 요구된 방출 프로파일의 유형 및/또는 선택된 폴리머 및 코팅 용매에 의존하여, 코팅된 입자의 중량을 기준으로 전형적으로 약 4% 내지 20%로 될 것이다. 당해 분야의 숙련가는 요망된 복용량을 달성하기 위해 코어 상에 코팅하거나 또는 그 안에 합체하기 위한 활성제의 적절한 양을 선택할 수 있을 것이다. 일 구현예에서, 불활성 코어는 활성제의 방출을 용이하게 하기 위해 활성제의 미세환경을 변경하는, 당 구형체 또는 완충액 결정 또는 캡슐화된 완충액 결정 예컨대 탈산칼슘, 중탄산나트륨, 푸마르산, 타르타르산, 등일 수 있다.
약물-함유 입자는 수불용성 폴리머 또는 수불용성 폴리머와 수용성 폴리머의 조합을 포함하는 연장 방출 (XR) 코팅으로 코팅되어 XR 비드를 제공할 수 있다. 구현예에서, 상기 수불용성 폴리머 및 상기 수용성 폴리머는 100 : 0 내지 65 : 35, 또는 약 95 : 5 내지 70 : 30, 또는 약 85 : 15 내지 75 : 25의 중량 비로 존재할 수 있다. 연장 방출 코팅은 요망된 방출 프로파일을 제공하는데 필요한 양으로 적용된다. 구현예에서, 연장 방출 코팅은 코팅된 비드의 약 1 중량% 내지 15 중량%, 또는 코팅된 비드의 약 7 중량% 내지 12 중량%이다.
2개의 비드 집단의 혼합물을 포함하는 변형 방출 복용 형태는 아래와 같이 제조될 수 있다. 약물-함유 코어는 불활성 입자, 예컨대 논-파레일 종자, 산성 완충액 결정 또는 알칼리성 완충액 결정을 활성 및 폴리머 결합제로 코팅함에 의해 또는 과립화 및 분쇄함에 의해 또는 압출/구형화함에 의해 제조되어 IR 비드를 형성한다. IR 비드는 에틸셀룰로오스와 같은 가소화된 수-불용성 폴리머 단독으로 또는 수용성 폴리머 예컨대 하이드록시프로필메틸셀룰로오스와 조합하여 코팅되어 XR 비드를 형성한다. 경질 젤라틴 캡슐 XR 비드는 단독으로 또는 IR 비드와 조합하여 요망된 비율로 채워져 요망된 방출 프로파일을 제공하는 변형 방출 (MR) 캡슐을 생산한다.
다음과 같은 용해 절차를 사용한 IR 비드는 30분 이내에 활성제의 적어도 약 70%, 더 구체적으로 적어도 약 90%를 방출하는 것으로 보고되어 졌다.
USP 장치 2 (50 rpm에서 패들)는 다음과 같은 용해 배지로 사용된다: HPLC에 의해 결정된 활성제 방출을 갖는, 37℃에서 900mL 0.1 N HCl (또는 적합한 용해 배지).
수성 또는 약제학적으로 허용가능한 용매가 활성제-함유 코어 입자를 제조하기 위해 사용될 수 있다. 불활성 당 구형체에 약물을 결합하기 위해 사용된 막 형성 결합제의 유형은 결정적이지는 않지만 일반적으로 수용성, 알코올 가용성, 또는 아세톤/수용성 결합제가 사용된다. 결합제 예컨대 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 폴리에틸렌 옥사이드, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 다당류 예컨대 덱스트란, 옥수수 전분은, 다른 농도가 또한 사용되지만, 약 0.5 중량% 내지 약 5 중량%의 농도로 사용될 수 있다. 상기 활성제는 이 코팅 제형에 용액 형태로 존재할 수 있거나 또는 상기 코팅 제형의 점도에 의존하여 최대 약 35 중량%의 고형물 함량으로 분산될 수 있다.
본 활성제, 선택적으로 결합제 예컨대 PVP, 사용된다면 용해 속도 조절 폴리머, 및 선택적으로 다른 약제학적으로 허용가능한 부형제는 플래너터리 혼합기 또는 고전단 과립기 예컨대 FIELDER®에서 블렌딩되고 그리고 과립화 유체 예컨대 물 또는 알코올을 부가/분무함에 의해 과립화된다. 습성 덩어리는 압출기/마루머라이저를 사용하여 구형 입자 (비드)를 생산하도록 압출되고 구형화될 수 있다. 이들 구현예에서, 활성제 장입은 압출된/구형화된 코어의 총 중량을 기준으로 90 중량% 만큼 높을 수 있다.
XR 코팅에 유용한 수불용성 폴리머의 예시적이지만 비제한적인 예는 에틸셀룰로오스 분말 또는 수성 분산물 (예를 들면, AQUACOAT® ECD-30), 셀룰로오스 아세테이트, 폴리비닐 아세테이트 (KOLLICOAT® SR 30D, BASF), 에틸 아크릴레이트 및 메틸메타크릴레이트에 기반한 중성 코폴리머, 4차 암모늄기를 갖는 아크릴 및 메타크릴산 에스테르의 코폴리머 예컨대 EUDRAGIT® NE, RS 및 RS30D, RL 또는 RL30D, 등을 포함한다. 예시적이지만 비제한적인 수용성 폴리머는 분자량 > 3000의 저분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC), 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함한다). 연장 방출 코팅은 전형적으로 물 및 용매에서 활성제의 용해도 또는 사용된 코팅 제형에 기반한 라텍스 현탁액에 의존하여 약 1 중량% 최대 15 중량%의 범위인 두께로 적용된다.
막을 형성하는데 사용된 코팅 조성물은 일반적으로 가소화된다. 예시적이지만 비제한적인 가소제는 트리아세틴, 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리-n-부틸 시트레이트 디에틸 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 피마자유, 디부틸 세바케이트, 및/또는 아세틸화된 모노글리세라이드, 등을 포함한다. 상기 가소제는 폴리머 기준으로 약 3 중량% 내지 약 30 중량%, 더욱 전형적으로 약 10 중량% 내지 약 25 중량%를 포함할 수 있다. 가소제의 유형 및 그것의 함량은 폴리머 또는 폴리머들 및 코팅 시스템의 특성 (예를 들면, 수성 또는 용매계, 용액 또는 분산물계 및 총 고형물)에 좌우된다.
본 입자는 상이한 막 층을 분리하기 위해 연장 방출 막 코팅을 적용하기 전에 얇은 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC)(OPADRY® Clear) 필름을 적용함에 의해 프라이밍될 수 있다. HPMC가 전형적으로 사용되지만, 다른 프라이머 예컨대 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC)가 또한 사용될 수 있다.
막 코팅은 약제학적 산업에서 사용된 임의의 코팅 기술을 사용하여 코어에 적용될 수 있다. 일 구현예에서, 유동층 코팅이 사용된다.
다중-용량 형태, 즉, 다중-미립자 복용 형태 (펠렛, 비드, 과립, 미니-정제, 등)의 형태 또는 경구 투여에 적합한 다른 형태의 생성물이 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 이들 용어들은 다중-미립자 복용 형태를 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다.
2종 이상의 비드 집단의 혼합물을 포함하는 연장 방출 복용 형태가 아래와 같이 제조될 수 있다. 불활성 입자 예컨대 논-파레일 종자, 산성 완충액 결정 또는 알칼리성 완충액 결정이 활성 및 폴리머 결합제로 코팅되어, 볼러스 용량으로 작용하도록 단위 복용 형태로 될 수 있는 활성제 입자, 즉, 즉시 방출 (IR) 비드를 형성한다. 본 활성제 입자는 수불용성 폴리머의 용액 또는 현탁액 또는 수용성 및 수불용성 폴리머의 혼합물로 코팅되어 연장 방출 코팅된 활성제 입자, 즉, 연장 방출 (XR)을 형성한다. XR 비드 단독 그리고 선택적으로, 95 : 5 내지 70 : 30 (ER 비드 : IR 비드)의 범위인 비로 IR 비드와 조합하여, 경질 젤라틴 캡슐은 표적 활성제 방출 프로파일을 나타내는 변형 방출 (MR) 캡슐을 생산하도록 채워진다.
일 구현예에서, 본 복용 형태는 유성 또는 지질 시스템에 분산된 활성제의 즉시 방출 부분, 및 소수성 캐리어로 코팅된 활성제의 입자 또는 왁스성 매트릭스에서 제형화된 또 다른 부분을 갖는다. 활성제의 적어도 15% - 50%는 즉시 방출 부분이고 즉시 방출에 적합한 복용 형태 안에 있다. 중량에 의한 정제 캡슐의 나머지는 활성제의 지속 방출 제형 또는 활성제의 지속 방출 제형의 일부분을 포함할 수 있다.
활성 돔페리돈 또는 중수소화된 돔페리돈은 지질-계 전달 시스템에 제형화될 수 있다. 지질 부형제에 활성제를 캡슐화 또는 가용화하면 증가된 가용화 및 흡수로 이어질 수 있어 향상된 생체이용률을 유도한다.
지질 부형제는 상업적으로 입수가능하다. 지질은 흡수에 영향을 미치기 때문에, 지질 부형제 특징을 아는 것이 필요하다. 지질-계 제형을 위한 부형제의 선택을 결정하는 인자는 혼화성, 용매 능력, 제형의 자기-분산을 증진하는 자기-분산성 및 능력, 소화율 및 소화된 생성물의 운명, 자극성, 독성, 순도, 화학적 안정성, 캡슐 혼용성, 용융점, 비용, 등을 포함한다.
지질-계 제형을 제조하기 위해 다양한 용매 및 계면활성제와 함께, 중쇄 및 장쇄 트리글리세라이드로 구성된 식이 오일이 빈번하게 사용된다. 많은 지질은 양친매성이고, 즉, 이들은 친유성 부분 (지방산) 및 친수성 부분을 가진다. 용융점은 지방산 사슬 길이가 증가함에 의해 증가하지만, 용융점은 또한 산화에 대한 민감성을 증가하는 지방산의 불포화도에서의 증가로 감소한다. 지질-계 제형에 사용된 가용화제는 이하의 표 2에 제공되어 있다:
상업적으로 입수가능한 지질-계 경구 제형에 사용된 가용화 부형제
수-불용성 부형제 트리글리세라이드 계면활성제
밀랍 장쇄 트리글리세라이드 폴리소르베이트 20 (tween® 20)
올레산 수소화된 대두 오일 폴리소르베이트 80 (tween® 80)
콩 지방산 수소화된 식물성 오일 소르비탄모노라우레이트 (Span® 20)
D-α-토코페롤 (비타민 E) 옥수수 오일, 올리브 오일 D-α -토코페릴 PEG 1000 석시네이트 (TPGS)
옥수수 오일 모노-디-트리글리세라이드 대두 오일, 땅콩 오일 글리세릴 모노올레에이트
중간 사슬 (C8/C10) 모노 및 디글리세라이드 참께 오일 폴리옥실 35 피마자유
(CREMOPHOR® EL)
지방산의 프로필렌 글리콜 에스테르 중간-사슬
트리글리세라이드		 폴리옥실 40 수소화된 피마자유 (CREMOPHOR® RH40)
카프릴산/카프르산 폴리옥실 60 수소화된 피마자유
(CREMOPHOR® RH60)
코코넛 오일 또는 야자나무 종자유로부터 유래된 트리글리세라이드 PEG 300 올레산 글리세라이드
(LABRAFIL® M-1944CS)
PEG 300 리놀레산트리세라이드 (LABRAFIL® M-2125CS)
PEG 400 카프릴산/카프르산 글리세라이드 (Labrasol®)
PEG 1500 라우르산 글리세라이드 (Gelucire ® 44/14)
트리글리세라이드 식물성 오일이 가장 흔한 지질 부형제이다. 이들은 완전히 소화되고 흡수되어, 안전성 문제를 제거한다. 트리글리세라이드는 장쇄 트리글리세라이드 (LCT), 중쇄 트리글리세라이드 (MCT) 및 단쇄 트리글리세라이드 (SCT)이다. 활성제에 대한 그것의 용매 능력은 에스테르 기의 유효한 농도에 주로 기인한다. MCT는 LCT보다 더 높은 용매 능력을 가지고 산화에 대한 경향이 낮다. 상이한 야채 공급원으로부터의 오일은 각각의 지방산의 상이한 비율을 가진다. 다양한 지질 부형제에서 지방산 조성이 아래에 도시되어 있다.
지질-계 부형제에서 발견된 지방산의 조성:
지방산 사슬 길이(탄소의 수) 일반명칭 용융온도(℃)
8 카프릴산 16.5
10 카프르산 31.6
12 라우르산 44.8
14 미리스트산 54.4
16 팔미트산 62.9
18 스테아르산 70.1
18 올레산 16.0
18 리놀레산 -5.0
18 γ-리놀레산 -11.0
18 리시놀레산 6.0
20 아라키드산 76.1
22 베헨산 80.0
D-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트 (비타민 E TPGS)는 야채 토코페롤로부터 유래된다. 이것은 수용성이고 난용성 약물에 대한 흡수 촉진제로서 작용한다. 순수한 트리글리세라이드는 정제된 식물성 오일로 제공된다.
혼합된 글리세라이드는 식물성 오일의 부분적인 가수분해에 의해 얻어진다. 트리글리세라이드 개시 물질 및 가수분해의 정도는 생산된 혼합된 글리세리드의 화학적 조성을 결정한다. 중간 사슬 혼합된 글리세라이드는 산화에 민감하지 않고, 더 큰 용매 능력을 가지며 에멀젼화를 증진한다. 이들 극성 유성 부형제는 또한 용매 능력 및 제형의 분산성을 개선시킨다. 극성 오일의 예는 소르비탄 트리올레에이트 (SPAN® 85) 및 올레산을 포함한다.
보조-용매, 예를 들면, 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)-400, 등은 활성제들에 대한 제형의 용매 능력을 증가하고 수용성 계면활성제의 높은 비율을 함유하는 시스템의 분산을 돕는다. 보조-용매와 관련된 실제적인 제한은 희석에 따른 용매 능력의 손실에 기인한 용매로부터 가용화된 활성제의 침전, 오일과 일부 보조-용매의 불혼화성, 및 캡슐 외피와 저분자량 용매의 비상용성을 포함한다.
수불용성 계면활성제는 오일-물 계면에서 흡수하는 중간 친수성-친유성 밸런스 (HLB 8-12)를 갖는 지질 부형제이다. 에톡실화의 정도에 따라 이들은 물에서 유한한 용해도를 가진다. 이들은 전단을 받으면 에멀젼을 형성할 수 있고 물에 '분산성'인 것으로 언급될 수 있다. 이들은 교질입자를 형성할 수는 있지만 그것의 불충분한 친수성 특성에 기인하여 자기-유화할 수 없다. 올레이트 에스테르 예컨대 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 트리올레에이트 (TWEEN®-85) 및 폴리옥시에틸렌 (20) 글리세릴 트리올레에이트 (TAGOT®-TO)는 HLB 11-11.5를 갖는 수-불용성 계면활성제를 예시한다. 그러나 11의 평균 HLB를 갖는 TWEEN®-80과 SPAN®-80의 블렌드는 기능에서 TWEEN®-85와 유사하지 않다. TWEEN®-80과 SPAN®-80의 블렌드는 수용성 및 수-불용성 분자를 둘 모두를 가지지만 TWEEN®-85는 우세하게 수-불용성 분자를 가지고 있다.
수용성 계면활성제는 자가에멀젼화 약물 전달 시스템을 제형화하기 위한 가장 흔한 계면활성제이다. HLB ≥12를 갖는 물질은 그것의 핵심 교질입자 농도 (CMC) 이상의 순수한 물에 용해함에 의해 저농도에서 교질입자 용액을 형성할 수 있다. 수용성 계면활성제는 가수분해된 식물성 오일과 PEG에 의해 합성되거나, 또는 대안적으로 알코올은 에틸렌옥사이드와 반응되도록 될 수 있어 알킬 에테르 에톡실레이트인, 통상적으로 사용된 계면활성제 (예를 들면, 세토스테아릴 알코올 에톡실레이트 'CETOMACROGOL™')를 생성할 수 있다. 에틸렌 옥사이드와 소르비탄 에스테르의 반응은 폴리소르베이트, 우세하게는 에테르 에톡실레이트를 생산한다. CREMOPHOR® RH40 및 RH60 (에톡실화된 수소화된 피마자유)은 식물성 오일에서 유래된 물질의 수소화로부터 수득된, 이 유형의 예이다. 수소화되지 않은 CREMOPHOR® EL (에톡실화된 피마자유)도 또한 널리 사용된다. CREMOPHOR®는 유출 펌프를 억제하여 흡수를 향상시킨다; 비록 억제 기전은 결정되지 않지만 이것은 막으로의 계면활성제 분자의 침투, 유출 펌프의 표면으로의 흡착, 또는 유출 펌프의 세포내 도메인과 분자의 상호 작용에 기인한 비-특이적 형태적 변화일 수 있다.
첨가제는 제형을 산화로부터 보호하기 위해 첨가될 수 있다. 그 예는 지질 가용성 산화방지제 예컨대 α-토코페롤, β-카로텐, 프로필 갈레이트, 부틸화된 하이드록실 톨루엔 (BHT), 부틸화된 하이드록시아니솔 (BHA), 등을 포함한다.
지질 부형제는 넓은 용융 범위로 이어지는 상이한 화학 조성을 가지기 때문에 제형 동안 지질 거동이 평가된다. 지질의 열적 특성, 예를 들면, 결정화 온도, 용융점, 유리전이 온도, 및 부형제의 고체 지방 함량 대 온도의 결정이 시차 주사 열량측정 (DSC)을 사용하여 평가된다. 가열 또는 냉각 동안 지질 조직화가 고온-스테이지 현미경검사에 의해 평가된다. 지질 부형제의 결정도는 X-선 회절 (XRD)에 의해 확인된다.
고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 및 기체 크로마토그래피 (GC)는 에테르, 에스테르, 및 지방산 분포의 정확한 조성을 결정할 수 있다. 다른 화학적 지수는 그것의 비누화 값으로부터 결정된 지방산의 분자량, 요오드-기재 검정에 의해 결정된 탄화수소 사슬의 포화도, 퍼옥사이드를 측정함에 의해 결정된 산화적 변화, 산 함량으로부터 측정된 유리 지방산, 및 하이드록실 기 함량을 측정함에 의해 결정된 유리 하이드록실 기를 포함한다.
FDA-요구된 용해 시험은 지질-계 제형의 생체내 거동과 상관관계가 없다. 위장관 내 지질은 지질 부형제의 에멀젼화 및 분산 특성에 또한 영향을 미치는 리파제 (위 및 췌장)의 존재에서 소화 과정을 거치게 되어, 생체내에서 가용화 능력을 변화시킨다. 그러므로, 지질 부형제의 소화가능성은 지질-계 제형을 선택할 때 반드시 고려되어야 한다. 생체관련 배지에서 용해 시험은 그러한 효과를 평가할 수 있고 생체내 행동을 예측할 수 있다. 자가에멀젼화 제형의 유효성은 분산 시험 (에멀젼화 능력 및 입자 크기)에 의해 결정될 수 있다. 입자 크기를 측정하기 위해 광자 상관관계 분광법 (PCS) 또는 레이저광 회절이 사용될 수 있으며, 시각적 관찰은 에멀젼화 능력을 예측하는 데 도움이 될 수 있다.
지질-계 부형제는 다양한 생리 과정에 영향을 미침으로써, 예를 들면, 담즙 흐름과 췌장 액 분비를 자극하고, 위 배출을 연장하고, 막 유체성을 증가시키고, 융합막를 개방하고, 약물의 림프 수송을 촉진하여 초회통과 대사를 회피하고, 그리고 유출 수송체를 억제함에 의해 약물의 경구 흡수를 향상시킨다. 이들 효과를 평가하기 위해, 챔버 및 원 위치에서 관류 검정을 이용한 장내 마이크로솜, Caco-2 세포, 외번된 소화관 낭을 포함하는 다양한 시험관내 모델이 이용가능하다.
리포좀이 사용될 수 있다; 이들 구형 이중층 구조는 그것의 배열에서 세포막과 유사하며 주로 양친매성 인지질 (친수성 머리와 소수성 지방산 꼬리)이다. 수화될 때, 이들 인지질은 구형 이중층 구조를 형성하고, 구조 내부를 향하여 배향된 그것의 소수성 꼬리와 구조 외부를 향하여 배향된 친수성 머리로 배향된다. 친수성 물질은 구상체의 수성 내부 공간에 포매될 수 있는 반면, 소수성 활성제는 내부 지방산 층 내에 포매될 수 있다.
고형 지질 나노입자 (SLN)가 사용될 수 있다. SLN은 제어된 및 부위-특이적인 약물 전달과 함께 생체이용률을 향상시킬 수 있고, 그래서 경구 장 림프 전달에 대한 잠재적인 캐리어이다. SLN은 전형적으로 친유성 분자를 용해시킬 수 있는 고체 지질핵 매트릭스 (계면활성제에 의해 안정화됨)를 갖는 10nm 내지 1000nm 범위의 구형 입자이다. 주로 사용되는 지질은 모노글리세라이드 예컨대 글리세롤 모노스테아레이트, 디글리세라이드 예컨대 글리세롤 베헤네이트, 트리글리세라이드 예컨대 트리스테아린, 지방산 예컨대 스테아르산, 스테로이드 예컨대 콜레스테롤, 및 왁스 예컨대 세틸 팔미테이트를 포함한다. 하나의 약물의 경구 생체이용률은 모노글리세라이드 지질과 대두 레시틴 및 폴록사머 188 계면활성제를 사용하여 약물을 담은 SLN을 코팅한 N-카복시메틸 키토산 폴리머를 제형화함으로써 개선되었다 (Venishetty 등).
스프레이 응고, 또한 일명 분무 냉각에서, 용융된 지질은 냉각 챔버 내로 분무되고 공기 접촉시 구형 고체 입자로 응고된다. 상기 고체 입자는 챔버의 바닥으로부터 수집되어 경질 젤라틴 캡슐 안에 채워지거나 또는 정제로 압축된다. 초음파 아토마이져는 분무 냉각 공정에서 고체 입자를 생성한다. 고려되어야 할 파라미터는 액적의 즉시 고형화를 허용하도록 하는 부형제의 용융점, 제형의 점도 및 챔버 내부의 냉각 공기 온도이다. 약물 과립은 용융가능한 결합제로서 PEG 4000 또는 폴록사머 188 및 충전제로서의 락토오스 일수화물을 사용하여 용융 과립화에 의해 제조되는 것으로 보고되었다. 스테아로일 폴리옥실글리세라이드 (GELUCIRE® 50/13)가 부형제로 사용되고 난용성 약물의 용해도를 상당히 향상시킨 경우 좁은 크기 분포를 갖는 극미립자가 보고되었다 (Cavallari 등).
용융 과립화는 또한 일명 펠렛화로, 활성의 분말 혼합물을 과립 또는 펠렛으로 변형시킨다. 용융가능 결합제 (용융된 상태)가 고-전단 혼합 ('펌프 온' 기술)의 존재에서 분말 혼합물에 분무되거나, 또는 용융가능 결합제가 분말 혼합물과 블렌딩되고 고-전단 혼합 동안 입자 (고체/반고체)의 마찰로 인하여 용융한다. 용융된 결합제는 분말 입자 사이에 액체 가교를 형성하고 제어된 조건하에서 구형화된 펠렛으로 변형되는 작은 과립을 형성한다. 분말 섬도에 의존하여, 15%-25%의 지질-계 결합제가 사용될 수 있다. 공정 동안 고려되어 지는 파라미터는 결합제 입자 크기, 혼합 시간, 임펠러 속도, 및 용융시 결합제의 점도이다. 약물의 용해 속도는 약물의 고체 분산물을 함유하는 용융 응집체를 제형화함으로써 개선되었다 (Seo 등). 락토오스 일수화물을 용융가능 결합제, 예를 들면 고전단 혼합기에서 GELUCIRE® 50/13의 PEG 3000으로 용융-응집시켰다. 폴리옥실글리세라이드, 부분적인 글리세라이드 또는 폴리소르베이트, 및 레시틴은 자가-마이크로-유화 시스템을 형성하기 위해 용융 과립화 기술에 사용되는 예시적인 지질 부형제이다.
구현예에서, 지속 방출 매트릭스 정제는 소수성 캐리어 또는 용융가능 결합제 예컨대 스테아르산, 카르나우바 왁스, 및 꿀벌 왁스를 사용하여, 용융 과립화 기술에 의해 제형화될 수 있어, 지속된 전달을 위해 상기 캐리어에 소수성을 부여한다.
일 구현예에서, 맥동성 방출 형태가 사용된다. 상기 맥동성 방출 형태는 "코팅된 코어" 제형으로 지칭되는, 1종 이상의 코팅을 갖는 활성 코어를 포함한다. 상기 코팅된 코어는 또한 즉시 방출에 적합한 활성제의 양과 조합하여 사용될 수 있다.
일 구현예에서, 제2 양이 제2 부분의 개시 및 방출 전에 지연을 가지도록 제형화된 활성제의 적어도 제2 양과 조합하여 즉시 방출을 위해 제형화된 활성제의 양은 경시적으로 연장되거나 또는 연장될 수 있어, "지연된 연장 방출" 제형으로 언급된다. 각각의 이들 맥동성 방출 복용 제형은 달리 나타내지 않는 한 모두 중량 백분율로 추가로 기재된다.
"코팅된 코어" 제형은 불활성 입자 예컨대 상업적으로 입수가능한 논파레일 당 구형체를 포함하는 복용량의 활성 코어이다. 코어 내의 활성제의 양은 전달하고자 하는 요망된 용량에 따라 다양하다. 일 구현예에서, 코어는 약 5% 활성제 내지 약 90% 활성제를 함유한다. 일 구현예에서, 코어는 약 5% 활성제 내지 약 60% 활성제를 함유한다. 활성의 양은 코어의 총 중량을 기준이다. 당해 분야의 숙련가는 요망된 복용 형태를 달성하기 위해 코어 내로 코팅 또는 편입하기 위한 적절한 양의 활성제를 선택할 수 있을 것이다. 전형적으로, 코팅된 코어는 약 80mg, 160mg, 최대 약 480mg 활성제를 포함할 수 있다. 코어 입자를 코팅하기 위해 수성 또는 약제학적으로 허용가능한 용매 매질이 사용될 수 있다. 임의의 유형의 약제학적으로 허용가능한 불활성 결합제가 활성제를 불활성 입자에 결합시키기 위해 사용될 수 있다. 수용성 결합제가 사용될 수 있다. 알코올 가용성 결합제가 사용될 수 있다. 결합제 예컨대 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 카복시알킬셀룰로오스, 폴리에틸렌 옥사이드, 다당류 예컨대 덱스트란, 옥수수 전분, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC (이전) 또는 하이프로멜로스 (현재)), 하이드록시프로필셀룰로오스, 등이 약 0.5 중량% 내지 5 중량%의 농도로 물에 이들을 분산시킴에 의해 사용될 수 있다. 활성제는 용액 형태 또는 현탁액 형태로 이 코팅 제형에 있을 수 있다. 활성제의 농도는 코팅 제형의 점도에 의존하여 약 0.1 중량% 내지 약 20 중량%로 다양할 수 있다.
일 구현예에서, 활성 코어는 과립화에 의해 또는 압출 및 구형화에 의해 제조된다. 활성제, 결합제 예컨대 PVP, 선택적인 용해 속도 제어 폴리머 예컨대 고점도 HPMC (하이프로멜로스), 및 선택적으로 다른 약제학적으로 허용가능한 부형제가 고전단 과립기 (예를 들면, FIELDER® 과립기), 또는 유동층 과립기 (예를 들면, GLATT® GPCG 과립기)에서 블렌딩되고, 과립화 유체, 예컨대 물 또는 알코올을 첨가/분무함에 의해 응집체를 형성하도록 과립화되고 그리고 건조된다. 습성 덩어리는 압출기를 사용하여 압출되고 구형화되어 구형 입자 (비드)를 생산한다. 이들 구현예에서, 약물 장입은 압출된 또는 과립화된 코어의 총 중량을 기준으로 90중량%일 수 있다.
일 구현예에서, 활성제를 함유하는 입자 상의 막 코팅의 일 층은 가소화된 장용성 폴리머를 포함하고, 다른 층은 수불용성 폴리머 및 가소화된 수분산성/장용성 폴리머의 혼합물을 포함한다. 수불용성 폴리머 및 수분산성 폴리머는 약 10:1 내지 1:1, 또는 약 4:1 내지 1:1의 중량 비로 존재한다. 코팅물의 총 중량은 다중미립자 복용 형태의 총 중량을 기준으로 약 15 중량% 내지 80 중량%, 또는 약 20 중량% 내지 약 60 중량%이다.
중간 산-함유 막은 선택적이다. 만일 포함된다면, 상기 중간 산-함유 막은 유기 산, 예를 들면, 푸마르산, 시트르산, 석신산, 타르타르산, 말산, 말레산, 등; 및 결합제, 예를 들면, PVP를 포함할 수 있다. 수용성 폴리머 또는 알코올 가용성 폴리머가 일반적으로 사용된다. 이 산-함유 막의 중량은 코팅된 비드의 총 중량을 기준으로 약 5% 내지 약 20%이다. 산-함유 막 내의 산은 내부층 내 장용성 폴리머의 용해를 지연시키고, 이로써 지체 시간을 증가시킬 뿐만 아니라 코팅된 비드로부터 활성제의 방출 속도를 감소시킨다. 폴리머 막의 외층의 조성과, 내부, 중간, 및 외부 막 층의 개별적인 중량은 예상된 시험관내/생체내 상관관계에 기초한 활성제에 대한 맥동성 방출 프로파일을 달성하도록 추가로 최적화된다. 따라서, 맥동성 방출 복용 제형은 예정된 기간 후 및/또는 개별 투여된 제형의 소화관 내 특정한 지점에서 활성제의 양을 방출하도록 최적화된다.
장용성 폴리머의 예는, 비제한적으로, 다음과 같은 화합물 또는 조성물을, 단독으로 또는 조합하여 포함한다: 셀룰로오스 및 그것의 유도체의 에스테르 (셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, pH-감수성 메타크릴산-메타메타크릴레이트 코폴리머, 및 셸락. 이들 폴리머는 건조 분말 또는 수성 분산물로서 사용될 수 있다. 메타크릴산 코폴리머 EUDRAGIT® L100, S100, L30D가 이용가능하고 (Rohm Pharma), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 CELLACEFATE® (Eastman Chemical Co.), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 수성 분산물 AQUATERIC® (FMC Corp.), 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 수성 분산물 AQOAT® (Shin Etsu K.K.)이 이용가능하다.
수불용성 폴리머의 예는, 비제한적으로, 다음과 같은 화합물 또는 조성물을, 단독으로 또는 조합하여 포함한다: 셀룰로오스 유도체 (예를 들면 에틸셀룰로오스), 폴리비닐 아세테이트 (KOLLICOAT® SR 30D, BASF), 에틸 아크릴레이트와 메틸메타크릴레이트에 기반한 중성 코폴리머, 4차 암모늄 기를 갖는 아크릴 및 메타크릴산 에스테르의 코폴리머 예컨대 EUDRAGIT® NE, RS 또는 RS30D, RL 또는 RL30D, 등.
막 코팅물은 당해 분야에 공지된 임의의 약제학적 코팅 방법을 사용하여 코어에 적용될 수 있다. 예를 들면, 유동층 코팅이 사용될 수 있다.
맥동성 방출 복용 제형은 (i) 불활성 입자, 예를 들면, 논-파레일 종자 (당 구형체)를 활성 및 폴리머 결합제로 코팅하거나, 또는 활성제 입자를 형성하기 위해 과립화 및/또는 압출/구형화에 의해 활성제를 함유하는 입자를 제조함에 의해; (ii) 상기 활성제 입자 가소화된 장용 코팅물로 코팅하여, 가소화된 장용 코팅된 활성제 입자를 형성; 및 (iii) 상기 가소화된 장용 코팅된 활성 입자를 수불용성 폴리머 및 장용성 폴리머의 혼합물로 코팅함에 의해 제조될 수 있다. 방출 특징은 (ii) 및 (iii) 부분을 상호교환함에 의해 조절될 수 있다. 이전에 기재된 바와 같은 유기 산이 (ii)와 (iii) 부분 사이의 막에 첨가되어 지체 시간 및 입자로부터 활성 방출 프로파일을 추가로 조절할 수 있다.
일 구현예에서, 제형은 경구 투여 몇 시간 후 활성의 시간-제어된 맥동성 방출을 제공하거나, 또는 특정흡수 부위를 목표로 하도록 미립자의 단일 형태를 사용할 수 있다. 일 구현예에서, 다중 코팅된 활성제 함유 입자를 합체하는 복용 형태는, 예를 들면, 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 중 어느 하나인, 젤라틴 캡슐에서 즉시 방출을 위한 활성제의 양을 갖는 복합체 복용 제형과 조합된다. 이 구현예는 활성제의 즉시 방출 부분 및 시간-제어된 맥동성 방출 부분 둘 모두를 갖는 복합체 복용 형태를 제공한다.
선택적인 즉시 방출 부분과 코팅된 코어의 활성제 각각은 약 10mg, 20mg, 등의 활성제를 포함할 수 있고, 본 발명의 코팅된 코어 복용 형태는 약 10 내지 80mg의 활성제를 함유할 수 있다.
일 구현예에서, 지연된 연장 방출 형태가 사용된다.
일 구현예에서, 복용 형태는 예를 들면 도 2에 도시된 프로파일인, 활성제의 적어도 양-봉의 혈액 프로파일을 제공할 수 있다. 이 구현예에서, 복용 형태는 적어도 제1 양의 즉시 방출용 활성제 및 제2 양의 지연된 연장 방출용 활성제를 함유한다. 예를 들면, 활성제의 제1 부분은 투여 후 제1 시간 동안 본 발명의 복용 형으로부터 즉시 방출된다. 실질적으로 활성제가 방출되지 않고 및/또는 순환에 들어갈 수 없고, 및/또는 투여된 활성제의 제2 부분으로부터 생체이용 가능하지 않은 경과된 시간이 있다. 그런 다음, 또 다른 경과된 시간, 예를 들면, 몇 시간 후에, 추가의 활성제가 방출되고, 이 제2 부분의 방출은 장시간에 걸쳐, 예를 들면 초기 투여 후 최대 12시간까지 또는 더욱더 길게 발생한다. 제2 부분의 이러한 방출은 전형적으로 그 동안 활성제가 방출되지 않는 지체 시간 후에 발생하기 때문에, 활성제 양의 방출 개시 전에 지연을 나타낼 수 있는 그러한 복용 형태는 "지연된 연장 방출" 복용 형태로 불린다. 그와 같은 복용 형태는 단독으로 투여될 수 있거나 또는 다른 복용 형태와 조합하여 투여될 수 있다.
활성제의 혈중 농도는 투여 후 제1 시간 이내에 즉시 방출 후에 생체이용가능한 활성제의 양에 해당하는 혈액 농도로 증가하는 것이 바람직하다. 잠시 후 활성제의 혈중 농도는 바람직한 수준 또는 치료 수준 미만으로 감소한다. 활성제의 제2 부분은 활성제의 즉시 방출 부분이 방출된 후 순환에 들어갈 수 있다. 구현예에서, 활성제의 혈중 농도가 감소하기 시작한 후, 제형은 바람직하게는 활성제의 두 번째 용량을 투여할 필요없이 대강 요망된 농도 또는 그 이상으로 혈중 농도를 증가 및/또는 유지시킨다.
다음과 같은 예는 하나의 구현예를 설명한다. 활성제의 제1 즉시-방출 부분은 초기 약동학적 프로파일을 가진다. 충전제, 부형제 등은 최종 중량 퍼센트를 설명할 수 있다.
지연된 지속된 또는 연장 방출에 대한 제형은 아래와 같다. 각각의 지속 방출 조성물은 4시간 내지 12시간, 전형적으로 6 내지 12시간의 기간에 걸쳐 활성제를 방출하도록 제형화된 활성제의 양을 포함한다.
폴리알코올 예컨대 만니톨, 응고제 예컨대 POLYOX®, 응고제 및 윤활제 예컨대 스테아르산가 첨가되어 지연된 및 연장 방출 활성 제형을 제공할 수 있는 과립을 생성한다. 지연 방출 제형의 타원형 당의정, 정제, 또는 다른 복용 형태는 캡슐화 절차를 포함하여, 당해 분야에서 공지된 절차를 사용하여 제조된다. 이러한 복용 형태는 부가 없이, 전형적으로 "지속 방출" 혈액 프로파일을 나타내는데, 즉, 상기 복용 형태는 전형적으로 섭취 후 즉시 활성제를 방출하고 시간경과에 따라 활성제를 계속 방출한다. 이들 조성물은 또한 복용 형태로 제형화될 수 있고, 섭취 후 몇 시간 내지 최대 12시간의 기간 동안 활성제를 방출하는, 연장 방출 프로파일을 나타낼 수 있다.
일 구현예에서, 본 조성물로부터 형성된 복용 형태는 후속 공정을 위해 정제를 밀봉하기 위해 선택적으로 기재 코팅될 수 있다. 밀봉제는 예를 들면, HPMC, (폴리)에틸렌 글리콜 (PEG) 등을 포함한다.
일 구현예에서, 복용 형태는 후술되고 도 17에 도시된 바와 같이, 1종 이상의 폴리머성 물질의 1종 이상의 밴드로 띠가 형성된다. 예를 들면, 분배 기간 동안 침식 또는 열화되지 않거나 단지 최소로 되는 상대적으로 불용성 폴리머성 물질인, 폴리머성 물질의 1종 이상의 원주 또는 다른 유형의 밴드가 사용된다. 전형적인 불용성 폴리머는 이전에 기술된 수불용성 폴리머를 포함한다. 밴드의 수, 밴드 사이의 위치 또는 간격, 밴드의 두께는 활성제의 방출 속도를 제어할 수 있다. 다중 밴드가 사용되는 경우, 예를 들면, 0.5mm, 1.0mm, 1.5mm, 2.0mm, 2.5mm, 또는 3.0mm의 공간이 밴드 사이에 존재할 수 있다. 예를 들면, 각각의 밴드는 0.5mm, 1.0mm, 1.5mm, 또는 2.0mm의 폭일 수 있고 그리고 약 0.1 마이크론 내지 100 마이크론, 또는 0.1 마이크론 내지 50 마이크론, 또는 0.1 마이크론 내지 20 마이크론의 두께를 가질 수 있다. 도 17에서 나타낸 바와 같이, 일 구현예에서, 타원형 당의정은 2개의 원주 폴리머 밴드를 가지고, 각각의 밴드 (20 및 30)는 약 1mm의 폭 및 약 2mm의 간격 (40)을 가진다. 밴드된 제형은 활성제의 방출을 늦추고, 활성제가 방출되고 및/또는 순환에 들어갈 수 있는, 즉 생체이용 가능하게 되는 기간을 연장시킨다. 구현예에서, 밴드(들)는 그 동안 활성가 방출되지 않는 지체 시간, 또한 일명 개시의 지연 또는 지연 방출이 있도록 활성제의 방출의 개시를 지연시킨다. 개시의 지연은 0시간 내지 4시간일 수 있거나, 또는 0시간 내지 3시간일 수 있거나, 또는 0.5시간 내지 4시간일 수 있거나, 또는 투여 후 1시간 내지 2시간일 수 있다.
장용 코팅은 또한 다른 부형제 또는 충전제, 예를 들면, 탈크, 락토오스, 인산제2칼슘, 윤활제 예컨대 스테아르산마그네슘, 등을 포함할 수 있다.
밴드된 복용 형태는 약 2 μg/㎠ 내지 10 μg/㎠, 전형적으로 약 7 μg/㎠의 수준으로 장용 코팅으로 코팅될 수 있다. 상기 장용 코팅은 복용 형태의 투여 후 활성제가 방출되지 않는 시간이 있도록 활성제의 개시를 지연시킨다. 전형적으로, 장용 코팅 후, 코팅된 밴드된 복용 형태 (예를 들면, 장용 코팅된 밴드된 타원형 당의정)로부터 활성제의 개시의 지연은 0.5시간 내지 4시간, 전형적으로 1시간 내지 2시간일 수 있다.
일 구현예에서, 이전에 기재된 활성제의 즉시 방출 용량은 당해 분야에서 공지된 방법을 사용하여 장용으로 코팅된 밴드된 타원형 당의정과 조합되어, 예를 들면, 단일 젤라틴 캡슐 안으로 단일 복합체 복용 형태를 생산한다. 본 제형은 특정요망된 혈액 프로파일을 제공하도록 맞추어질 수 있다.
구현예에서, 본 조성물은 적어도 즉시 방출 제형 및 이어서 아래에 기재된, 지속 방출 제형을 포함한다. 지속 방출 제형은 전형적으로 활성제의 지연된 개시를 나타내지 않는다. 지속 방출 제형은 투여 후 복용 형태로부터 약물이 생체이용가능하게 되지 않는 상당한 시간을 전형적으로 나타내지는 않는다.
일 구현예에서, 정제 캡슐은 섭취 또는 투여에 의해 즉시 방출을 위해 제형화된 정제 형태 내의 활성제의 제1 부분 및 지속 방출을 위해 제형화된 정제 형태 내의 활성제의 적어도 제2 부분을 함유하는 캡슐이고, 즉, 상기 제2 부분은 섭취 후 최대 6-12시간까지 활성제의 양을 계속 방출한다. 활성제의 적어도 15%-50%는 즉시 방출 제형이고 정제 형태 내에 있고 그리고 즉시 방출에 적합하다. 중량에 의해 정제 캡슐의 나머지는 활성제의 지속 방출 제형 또는 활성제의 지속 방출 제형의 일부분을 포함할 수 있다. 활성제의 즉시 방출 제형을 함유하는 정제 및 활성제의 지속 방출 제형을 함유하는 정제는 당해 분야에서 공지된 방법을 사용하여, 단일 복용 형태, 예를 들면 젤라틴 캡슐에 조합될 수 있다.
일 구현예에서, 과립화 타원형 당의정은 즉시 방출을 위해 제형화된 활성제의 과립화의 제1 부분 및 지속 방출을 위해 제형화된 정제 형태에 있는 활성제의 적어도 제2 부분을 함유하는 캡슐 또는 타원형 당의정이다. 활성제의 적어도 15%-50%는 즉시 방출 제형이고 과립 대 정제 내에 있을 수 있다. 일 구현예에서, 과립화 캡슐의 적어도 약 80%는, 전형적으로 별도의 타원형 당의정에 함유된, 과립 형태에 즉시 방출을 위한 활성제의 조성물을 포함한다. 중량에 의해 과립화 타원형 당의정의 나머지는 활성제의 지속 방출 제형을 포함할 수 있거나, 또는 과립화 타원형 당의정은 활성의 지속 방출 제형의 일 부분을 포함할 수 있다. 활성제의 즉시 방출 제형을 함유하는 타원형 당의정 및 활성제의 지속 방출 제형을 함유하는 타원형 당의정은 당해 분야에서 공지된 방법을 사용하여, 단일 복용 형태, 예를 들면 젤라틴 캡슐에 조합될 수 있다.
일 구현예에서, 층상 정제는 즉시 방출을 위해 제형화된 활성제를 갖는 2종 이상의 층 및 지속 방출을 위해 제형화된 활성제의 층을 갖는 정제를 함유한다. 상기 층상 정제는 섭취에 의해 즉시 방출을 위한 활성제의 양, 및 층상 정제 섭취 후 최대 6시간 - 12시간 동안 활성제의 양을 즉시 제공할 수 있는 활성제의 적어도 제2 부분을 함유한다. 활성제의 적어도 15%-50%는 즉시 방출 제형이다. 일 구현예에서, 층상 정제의 적어도 약 80%는 즉시 방출을 위한 활성제의 조성물을 포함한다. 중량에 의해 층상 정제의 나머지는 활성제의 지속 방출 제형을 포함할 수 있거나, 또는 활성제의 지속 방출 제형의 일 부분을 포함할 수 있다. 본 제형은 통상적인 방식으로, 예를 들면 정제 프레스로 조합될 수 있어, 가공처리 후, 최종 정제화된 복용 형태는 2종 이상의 층을 가지고, 적어도 제1 층은 활성제의 즉시 방출 제형을 함유하고 그리고 제2 층은 활성제의 지속 방출 제형을 함유한다.
일 구현예에서, 활성제는 중량으로 지속 방출 조성물의 적어도 20% 내지 30%, 30% 내지 60%, 또는 70%이고, 조성물의 잔존 중량은 부형제, 예를 들면, 충전제, 윤활제, 폴리머, 등이다. 상기 폴리머는 일 구현예에서 지속 방출 조성물의 5중량% 내지 20중량%, 그리고 일 구현예에서 지속 방출 조성물의 7중량% 내지 10중량%, 그리고 일 구현예에서 지속 방출 조성물의 10중량% 내지 16.5중량%로 존재할 수 있다. 일 구현예에서, 상기 폴리머는 셀룰로오스 폴리머, 예를 들면 메토셀 K4M이고 약 10중량%로 존재한다. 상기 지속 방출 제형은 직접적인 압축 또는 습식 과립화에 의해 제조될 수 있다.
제형은 정제로 압축될 수 있거나, 또는 음식에 직접적으로 편입될 수 있다. 이러한 조성물은 적어도 0.1%의 활성 화합물을 함유하여야 한다. 조성물 및 제제의 백분율은, 예를 들면, 단위의 중량 중 약 2% 내지 약 60%로 다양할 수 있다.
부형제는, 비제한적으로, 약제학적으로 허용가능한 불활성 희석제; 동화할 수 있는 식용 캐리어; 붕해를 용이하게 하기 위한 붕해제, 예를 들면, 변형된 셀룰로오스 유도체, 변성 전분 유도체, 등, 당해 분야의 숙련가는 결합제 및 윤활제를 비롯한 다른 성분이 또한 복용 형태의 용해 프로파일에 영향을 미칠 수 있음을 잘 알고 있다는 것을 주목해야 함; 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐; 인산제2칼슘; 결합제 예컨대 검 트라가칸쓰, 아카시아, 옥수수 전분, 또는 젤라틴; 붕해제 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산, 등; 윤활제 예컨대 스테아르산마그네슘; 감미제 예컨대 수크로오스, 락토오스, 또는 사카린; 풍미제 예컨대 박하, 윈터그린의 오일, 체리 향료; 1종 이상의 계면활성제 예컨대 이온성, 비-이온성, 및/또는 담즙산염 계면활성제로, 나트륨 알킬 설페이트 (나트륨 라우릴 설페이트) 및 설포석시네이트 유도체 예컨대 도쿠세이트 나트륨을 포함한 음이온성 계면활성제, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (폴리소르베이트) 예컨대 TWEEN® 20, TWEEN® 80, TWEEN® 40, SPAN® 20, 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르 예컨대 GELUCIRE® 44/14, GELUCIRE® 50/13, 포화된 폴리글리콜화 (모노, 디 또는 트리 포함함)글리세라이드, 중간 사슬 모노글리세라이드 (6-10개의 탄소) 예컨대 글리세릴 모노카프릴레이트 (IMWITOR® 308), 글리세릴 모노카프로에이트 (CAPMUL® MCM C-8), 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트 (CAPMUL® MCM), 폴리옥시에틸렌 글리세릴 카프릴레이트, 및 폴리옥시에틸렌 글리세릴 카프로에이트 (LABRASOL®), 중간 사슬 지방산 에스테르 예컨대 글리세릴 트리 카프레이트 및 글리세릴트리카릴레이트 (MIGLYOL® 612), 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 블록 폴리머, 폴리옥시에틸렌-폴리옥실 프로필렌 블록 코폴리머 예컨대 폴록사머 188 (PLURONIC® F-68), 폴록사머 237 (PLURONIC® F-87), 폴록사머 338 (PLURONIC® F-108), 폴록사머 407 (PLURONIC® F-127), 폴록사머 124 (PLURONIC® L-44), 폴리옥실 스테아레이트-폴리에톡실화된 (40) 스테아르산 (MYRJ® 52), 에톡실화된 피마자유-폴리에톡실화된 (60) 수소화된 피마자유 (CREMOPHOR® EL), 에톡실화된 하이드로스테아르산 폴리에틸렌 글리콜 660 하이드록시스테아레이트 (SOLUTOL® HS 15), 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 (12-18 탄소) 예컨대 폴리옥실 20 세토스테아릴 에테르 (ATLAS® G-3713), 폴리옥실 10 올레일 에테르 (BRIJ® 96, BRIJ® 97, Oleth 10), 폴리에틸렌 글라이콜 에테르 (TRITON™ X-100, TRITON™ X-114, TRITON™ X-405, TRITON™ N-101) 및 레시틴 예컨대 인지질 (디미리스토일 DL-알파-포파티딜콜린)을 포함한 비-이온성 계면활성제, 데옥시콜산, 나트륨 데옥시콜레이트, 콜산, 나트륨 타우로콜레이트를 포함한 담즙산염 계면활성제; 등 중 하나 이상을 포함한다. 캡슐 복용 형태는 또한 액체 캐리어를 함유할 수 있다. 다른 물질은 코팅물로서 또는 달리는 복용 형태의 물리적 형태를 변형시키기 위해 존재할 수 있고, 예를 들면, 정제, 알약, 또는 캡슐은 셸락 및/또는 당으로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성제, 감미제로서 수크로오스, 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료, 및 풍미제를 함유할 수 있다.
구현예에서, 다른 활성물질이 본 제형에 포함될 수 있다.
일 구현예에서 복용 형태는 지질, 계면활성제 및 용매를 갖는 부형제를 함유하는 액체 채워진 연질 겔 캡슐이다. 본 캡슐은 즉시 방출, 지연 방출, 지속 방출, 또는 조절 방출을 위한 제형을 함유할 수 있다.
본 제형은 부형제 예컨대 1종 이상의 지방산을 함유할 수 있다. 본 방법은 1종 이상의 지방산, 공액 지방산, 높은 HLB 값을 갖는 (반-)고체 계면활성제 및/또는 친수성 폴리머에 난용성 활성제를 용해, 용융 또는 현탁하는 것을 포함한다. 적합한 지방산은 C10-C18 지방산, 바람직하게는 C16-C18 지방산을 포함한다. 적합한 공액 지방산은 글리세롤 (예를 들면, 모노글리세라이드), 단당류, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)과 접합된, C10-C18 지방산, 바람직하게는 C16-C18 지방산을 포함한다. 적합한 친수성 폴리머는 폴록소머 및 폴록사민을 포함한다.
적합한 지방산은 C10-C18 지방산, 더 바람직하게는 C16-C18 지방산을 포함한다. 예시적인 지방산은, 비제한적으로, 도데칸산 (라우르산), 테트라데칸산 (미리스트산), 헥사데칸산 (팔미트산), 헵타데칸산 (마르가르산), 옥타데칸산 (스테아르산), 에이코산산 (아라키드산), 도코산산 (베헨산), 테트라코산산 (리그노세르산), 헥사코산산 (세로트산), 헵타코산산 (카보세르산), 옥타코산산 (몬탄산), 트리아콘타노산 (멜리스산), 도트리아콘타노산 (라세로익산), 트리트리아콘타노산 (세로멜리스산), 테트라트리아콘타노산 (게드산), 및 펜타트리아콘타노산 (세로플라스틱산)을 포함한다. 지방산은 포화된 지방산, 단일불포화된 지방산, 다중불포화된 지방산, 또는 이들의 조합일 수 있다.
오일, 예를 들면, 식물성 오일, 예컨대 대두 오일이 단독으로 또는 상기에 열거된 코팅 물질과 조합하여 사용될 수 있다. 대두 오일은 14.4% 포화된 지방산, 23.3% 단일불포화된 지방산, 예컨대 올레산, 및 57.9% 다중불포화된 지방산, 예컨대 리놀레산 및 알파 리놀레산을 함유한다.
일 구현예에서, 지방산은 글리세롤, 단당류, 예컨대 소르비톨 또는 소르비탄, 폴리알킬렌 옥사이드, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜, 또는 이들의 조합에 공유적으로 커플링된다. 이들 물질은 공액 지방산으로 지칭된다. 적합한 공액 지방산은, 비제한적으로, 지방산의 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 예컨대 상표명 GELUCIRE®으로 상업적으로 이용가능한 것들, 지방산의 소르비탄 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노스테아레이트, 상기 열거된 지방산의 글리세롤 지방산 에스테르, 예컨대 글리세롤 베헤네이트 및 글리세릴 모노스테아레이트, 및 이들의 조합을 포함한다.
지방산의 농도 범위는 조성물 중 약 1중량% 내지 약 20중량%, 바람직하게는 조성물 (극미립자 및 캐리어) 중 약 5중량% 내지 약 15중량%이다.
수-불용성 활성제는, 단독으로 또는 1종 이상의 지방산 또는 공액 지방산 및/또는 1종 이상의 친수성 폴리머와 조합한, 1종 이상의 계면활성제로 코팅될 수 있다. 일 구현예에서, 계면활성제는 (1-18의 척도로) 약 10 초과, 약 12 초과, 약 14 초과, 또는 약 16 초과의 HLB 값을 갖는다. 요망된 HLB를 갖는 계면활성제는 당해 기술에 공지되어 있다. 본 계면활성제는 음이온성, 양이온성, 또는 비-이온성일 수 있다. 일 구현예에서, 본 계면활성제는 비-이온성 계면활성제이다.
이러한 계면활성제의 예는, 비제한적으로, 폴리소르베이트 20, 40, 및 80 (명칭 TWEEN®으로 시판됨), 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트, 일부 당 에스테르, 예컨대 수크로오스 모노라우레이트, 에톡실화된 노닐 페놀, 알파 올레핀 설포네이트, 에톡실화된 탈로우 아민, 에틸렌 옥사이드/프로필렌 옥사이드 블록 코폴리머, 에톡실화된 콩 아민, 지방산 및 알코올, 폴리에톡실화된 피마자유, 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 및 폴리옥시에틸렌 스테아레이트를 포함한다.
일 구현예에서, 계면활성제는 지방산 사슬을 함유하는 높은 HLB 계면활성제이다. 적합한 계면활성제는, 비제한적으로, 폴리에톡실화된 피마자유, 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 및 폴리옥시에틸렌 스테아레이트를 포함한다.
폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체는 에틸렌 옥사이드의 30 -50 분자로 에톡실화된 주로 리시놀레일 글리세롤을 함유한다. 폴리소르베이트 또는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르는 소르비톨과 소르비톨 및 그것의 무수물의 각각의 몰에 대해 대략 20, 5, 또는 4 몰의 에틸렌 옥사이드로 공중합된 그것의 무수물의 일련의 부분적인 지방산 에스테르이다. 수득한 생성물은 광범위한 분자량을 갖는 분자의 혼합물이다. 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르는 선형 지방 알코올 (n-알코올), 예컨대 라우릴, 미리스틸, 세틸, 및 스테아릴 알코올의 일련의 폴리옥시에틸렌 글라이콜 에테르이다. 폴리옥시에틸렌 스테아레이트는 스테아르산의 폴리에톡실화에 의해 생산된다.
임의의 이론에 구속되기를 바람이 없이, 계면활성제의 친수성 부분은 시험관 내 또는 생체내 수성 용해 매질과 활성제의 혼용성을 증진시키고, 지방산 측쇄는 지방산 산화를 통해 흡수를 증진시키는 것으로 여겨진다. 지방산 산화 과정에서 세포내 Ca2 +가 소모되어 갭 연결이 넓어지도록 하여서 세포 사이의 활성제의 통로를 허용한다. 또한, 이러한 코팅된 입자는 예를 들면, 활성제의 산화를 방지함으로써 약물 단독보다 더 안정적일 수 있다.
계면활성제의 농도는 조성물 (극미립자 및 캐리어) 중 약 1 중량% 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 5 중량% 내지 약 15 중량%이다.
적합한 친수성 폴리머는, 비제한적으로, 폴록사머, 폴록사민, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리(비닐 알코올), 셀룰로오스 물질, 예컨대 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스, 젤라틴, 카복시메틸 셀룰로오스, 및 폴리펩타이드를 포함한다.
친수성 폴리머의 농도는 조성물 중 약 1 내지 약 50 중량%, 더 바람직하게는 조성물 중 약 5 중량% 내지 약 15 중량%이다. 만일 친수성 폴리머가 폴리에틸렌 글리콜이면, 농도는 조성물 중 약 1 중량% 내지 약 80 중량%, 조성물 (극미립자 및 캐리어) 중 약 30 중량% 내지 약 60 중량%, 약 35 중량% 내지 약 60 중량%, 또는 약 40 중량% 내지 약 60 중량%이다.
일 구현예에서, 극미립자는 약물의 혼합물을 부가하고 그리고 약제학적으로 허용가능한 캐리어에 물질(들)을 코팅함에 의해 형성된다. 일 구현예에서, 상기 캐리어는 친수성 또는 친유성 캐리어이다. 수득한 입자는 캐리어에 현탁시킨다. 상기 캐리어는 단일 성분 또는 성분의 혼합물일 수 있다. 상기 캐리어는 용매, 계면활성제, 또는 다른 부형제를 포함할 수 있다. 상기 캐리어 물질은 극미립자로부터 약물의 방출 속도 및/또는 약물의 용해 속도를 조절 또는 변경할 수 있다. 본 조성물은 극미립자의 조절 방출 특성 및 캐리어의 조절 방출 특성에 기인한 2상 방출 프로파일을 나타낼 수 있다. 캐리어 물질의 정성적 및 정량적 조성물을 다양하게 하면 활성제의 방출 프로파일을 조절할 수 있게 한다. 상기 캐리어는 활성제의 방출을 조절하는 1종 이상의 속도 조절 부형제를 함유할 수 있다. 예시적인 속도 조절 부형제는, 비제한적으로, 글리세릴 베헤네이트, GELUCIRE®, CREMOPHOR®, 수소화된 식물성 오일, 꿀벌 왁스, 셀룰로오스 폴리머 예컨대 하이프로멜로스, 알기네이트, CARBOPOL® 및 이들의 조합을 포함한다.
일 구현예에서, 상기 캐리어는 약 10 초과, 약 12 초과, 약 14 초과, 또는 약 16 초과의 HLB 값을 갖는 계면활성제를 함유하는 친수성 캐리어이고 및/또는 수용성이다. 예시적인 친수성 캐리어는, 비제한적으로, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 32 라우르산 글리세라이드 (상표명 ACCONON® M-44으로 Abitech으로부터 이용가능함), 폴리옥시에틸렌 8 카프릴릭레아프릭 글리세라이드 (상표명 ACCONON® MC-8로 Abitech으로부터 이용가능함) 및 글리코푸롤을 포함한다. 친수성 비히클은 1종 이상의 혼화성 용매 예컨대 글리세린, 에탄올, 글리코푸롤, 및 카프릴로카프로일 매크로골-8 (상표명 LABRASOL®로 프랑스 세인트 프리스트 소재의 Gattefosse S.A.로부터 이용가능함)을 추가로 함유할 수 있다.
일 구현예에서, 친수성 캐리어는 물 또는 알코올이다. 또 다른 구현예에서, 상기 캐리어는 폴리에틸렌 글리콜, 및 선택적으로 1종 이상의 계면활성제 및/또는 물을함유하는 친수성 캐리어 혼합물이다. 특정 구현예에서, 상기 친수성 캐리어는 PEG 400 (예를 들면, 조성물 중 57 중량%), 물 (예를 들면, 조성물 중 8 중량%), 및 TWEEN® 20 (예를 들면, 조성물 중 10 중량%)의 혼합물이다. 상기 친수성 캐리어는 또한 CREMOPHOR® RH 40을 함유할 수 있다. 상기 친수성 캐리어의 농도는 일반적으로 조성물 (극미립자 및 캐리어) 중 약 50 중량% 내지 약 85 중량%, 바람직하게는 조성물 중 약 70 내지 약 80 중량%이다.
또 다른 구현예에서, 상기 캐리어는 친유성 캐리어이다. 바람직한 구현예에서, 상기 친유성 캐리어는 약 10 미만의 HLB 값을 가지고 및/또는 오일 가용성이다. 예시적인 친유성 유성 비히클은, 비제한적으로, 식물성 오일, 중간 사슬 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드, 글리세릴 스테아레이트 (상표명 IMWITOR®로 Sasol로부터 이용가능함), 폴리옥시에틸화된 올레산 글리세라이드 (상표명 LABRAFIL®로 프랑스 세인트 프리스트 소재의 Gattefosse SA.로부터 이용가능함), 광유, 모노- 및 디글리세라이드 유화제 예컨대 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 모노카프레이트, 글리세릴 모노카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 및 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 (상표명 CAPMUL®로 오하이오주 콜럼버스 소재의 Abitec Corp.으로부터 이용가능함), 및 디메틸폴리실록산 예컨대 시메티콘을 포함한다.
상기 친유성 캐리어의 농도는 일반적으로 조성물 (극미립자 및 캐리어) 중 약 10 중량% 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 조성물 중 약 5 중량% 내지 약 35 중량%이다.
기재된 조성물은 안전하고 효과적인 것으로 고려되고 바람직하지 않은 생물학적 부작용 또는 원치않는 상호작용을 야기하지 않고 개체에 투여될 수 있는 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. 예시적인 첨가제는, 비제한적으로, 용매, 현탁화제, 분산제, 완충액, pH 개질제, 등장성 개질제, 보존제, 항미생물제, 및 이들의 조합을 포함한다.
본 명세서에 기재된 조성물에 함입하기에 적합한 첨가제는, 비제한적으로, 산화방지제 (예를 들면, 알파 토코페롤, 예컨대 비타민 E 아세테이트, 아스코르브산, 부틸화된 하이드록시아니솔, 및 부틸화된 하이드록시톨루엔); 극성 용매 (예를 들면, 물, 프로필렌 글리콜, 및 글리세린); 소수성 용매 (예를 들면, 옥수수 오일, 피마자유, 대두 오일, 올리브 오일, 물고기 오일, 땅콩 오일, 박하 오일, 잇꽃 오일, 참께 오일, 중간 사슬 트리글리세라이드, 카프릴산 트리글리세라이드, 코코넛 오일 또는 야자나무 종자유로부터 유래된 카프르산 트리글리세라이드); 및 점도 증가제 (예를 들면, 젤라틴, 글리세린, 카라기난, 콜로이드성 이산화규소, 수소화된 식물성 오일; 포비돈, 및 프로필렌 글리콜 알기네이트)를 포함한다.
본 명세서에 기재된 극미립자 조성물은 일반적으로 경구 또는 비경구 투여용으로 제형화된다. 적합한 경구 복용 형태는 캡슐, 예컨대 경질 또는 연질, 젤라틴 또는 비-젤라틴 캡슐, 또는 경구 현탁액 또는 시럽 (예를 들면, 도 21)을 포함한다. 적합한 비경구 제형은 현탁액을 포함한다.
일 구현예에서, 극미립자 조성물 (친수성 또는 친유성 캐리어에 현탁된 극미립자)은 캡슐, 예컨대 경질 또는 연질 캡슐 안에 캡슐화된다. 상기 캡슐은 천연 및/또는 합성 막 형성 폴리머로부터 제조될 수 있다. 적합한 천연 필름 형성 물질은, 비제한적으로 젤라틴을 포함한다. 비-젤라틴 캡슐은, 비제한적으로, 카라기난, 셸락, 알기네이트, 펙틴, 및 제인으로부터 제조된 캡슐을 포함한다. 적합한 합성 막-형성 폴리머는, 비제한적으로, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 및 아크릴레이트 예컨대 폴리 (메트)아크릴레이트를 포함한다.
조성물은 또한 장용성 캡슐에 캡슐화될 수 있고, 여기서 상기 캡슐은 장용 코팅물로 코팅되거나 또는 캡슐 외피는 Banner Pharmacaps, Inc의 WO 2004/030658에 기재된 바와 같은 장용성 폴리머를 함유한다.
하드 쉘 캡슐은 전형적으로 2개의 캡슐 절반을 형성하고, 절반 중 하나에 충진 용액을 충진하고, 그 다음 캡슐 절반을 함께 밀봉함에 의해 마무리된 캡슐을 형성함에 의해 제조된다. 연질 젤라틴 캡슐은 전형적으로 회전식 다이 캡슐화 공정을 사용하여 제조된다. 그와 같은 공정은 당해 기술에 공지되어 있다.
캡슐 외피는 1종 이상의 첨가제를 함유할 수 있다. 적합한 쉘 첨가제는 가소제, 불투명체, 착색제, 휴멕턴트, 보존제, 풍미제, 및 완충 염 및 산, 및 이들의 조합을 포함한다.
가소제는 물질을 더욱 부드럽게 하고 보다 가요성으로 만들기 위해 젤라틴에 첨가된 화학적 제제이다. 적합한 가소제는, 비제한적으로, 글리세린, 소르비톨과 소르비탄의 혼합물인 소르비톨 용액, 및 다른 다가 알코올 예컨대 프로필렌 글리콜 및 말티톨 또는 이들의 조합을 포함한다.
불투명체는 캡슐화된 활성제가 광 민감성일 때 캡슐 외피를 불투명하게 하기 위해 사용된다. 적합한 불투명체는 이산화티타늄, 산화아연, 탈산칼슘 및 이들의 조합을 포함한다.
착색제는 마켓팅 및 생성물 확인/차별화 목적을 위해 사용될 수 있다. 적합한 착색제는 합성 및 천연 염료 및 이들의 조합을 포함한다.
휴멕턴트는 소프트겔의 물 활성을 억제하는 데 사용할 수 있다. 적합한 휴멕턴트는 종종 가소제 조성물의 성분인 글리세린 및 소르비톨을 포함한다. 건조되고 적절하게 저장된 소프트겔의 낮은 물 활성에 기인하여, 미생물로부터의 가장 큰 위험은 곰팡이와 효모로부터 온다. 이러한 이유로 보존제가 캡슐 외피 안으로 편입될 수 있다. 적합한 보존제는 p-하이드록시 벤조산의 알킬 에스테르 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 헵틸 에스테르 (집합적으로 "파라벤"으로 공지됨) 또는 이들의 조합을 포함한다.
풍미제는 충진 제형의 불쾌한 냄새와 맛을 가리는 데 사용될 수 있다. 적합한 풍미제는 합성 및 천연 풍미제를 포함한다. 풍미제의 사용은 젤라틴을 가교결합시킬 수 있는 알데하이드의 존재로 인해 문제가 될 수 있다. 그 결과, 완충 염 및 산이 젤라틴의 가교결합을 억제하기 위해 알데하이드를 함유하는 풍미제와 함께 사용될 수 있다.
중간 사슬 트리글리세라이드가 또한 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은, "중간 사슬 트리글리세라이드"는 3개의 지방산과 글리세롤의 에스테르화를 통해 형성된 C6-C12 에스테르 사슬을 의미한다. 중간 사슬 트리글리세라이드의 다양한 공급원, 예를 들면 코코넛 오일, 팝핵 오일, 등이 있다. 분획화된 코코넛 오일은 중간 사슬 트리글리세라이드에 대한 가장 통상적으로 사용된 공급원이다. 상업적으로 입수가능한 중간 사슬 트리글리세라이드의 예는 Sacol Germany GMBH에서 생산된 MIGLYOL® 810, 812 또는 881, Abitec Corporation에서 생산된 CAPTEX® 300, 355 또는 810D, Stepan Company에서의 NEOBEE® M5, Croda Inc에 의해 생산된 CRODAMOL® GTC/C 및 Gattesfosse Group에 의해 생산된 LABRAFAC® Lipophile WL 1349를 포함할 수 있다. 하나의 예시적인 구현예에서, 중간 사슬 트리글리세라이드는 카프릴산 (C8)/카프르산 (C10) 산의 트리글리세라이드인 CAPTEX® 355를 포함할 수 있다.
다양한 양의 중간 사슬 트리글리세라이드가 약제학적 제형에 포함될 수 있다. 하나 이상의 구현예에서, 약제학적 제형은 약 50 중량% 내지 약 95 중량%의 중간 사슬 트리글리세라이드, 또는 약 85 중량% 내지 약 95 중량%의 중간 사슬 트리글리세라이드를 포함할 수 있다. 또한, 예시적인 구현예에서, 약제학적 제형은 약 100mg 내지 약 300mg, 또는 약 200mg 내지 300mg의 중량 중간 사슬 트리글리세라이드, 또는 약 225mg 내지 275mg의 중량 중간 사슬 트리글리세라이드, 또는 약 250mg의 중량 중간 사슬 트리글리세라이드를 포함할 수 있다.
중간 사슬 트리글리세라이드에 유사하게, "중간 사슬 모노글리세라이드" 및 "중간 사슬 디글리세라이드"는 각각 1개의 지방산 또는 2개의 지방산과 글리세롤의 에스테르화를 통해 형성된 C6-C12 에스테르 사슬이다. 상업적으로 입수가능한 중간 사슬 모노/디글리세라이드의 예는 Abitec에 의해 생산된 CAPMUL® 제품을 포함할 수 있다. 또한 중간 사슬 트리글리세라이드, 예를 들면, Sasol에 의해 생산된 상업적으로 입수가능한 IMWITOR® 조성물을 포함하는 중간 사슬 모노/디글리세라이드 화합물을 사용하는 것이 또한 고려된다.
예시적인 구현예에서, 중간 사슬 모노/디글리세라이드는 카프릴산 (C8)/카프르산 (C10) 산의 중간 사슬 모노/디글리세라이드를 포함하는 CAPMUL® MCM을 포함할 수 있다. 모든 등급의 CAPMUL® MCM 제품 라인, 예를 들면, 국립 처방서 (NF) 등급 또는 CAPMUL® MCM EP가 본 발명에서 사용하기에 적합하지만, NF 등급은 7% 글리세롤를 포함하는 반면 EP 등급은 그것이 3% 글리세롤를 포함하기 때문에 EP 등급에 대해 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
1종 이상의 구현예에 따르면, 약제학적 제형은 약 5% 내지 약 25중량% 중간 사슬 모노/디글리세라이드, 또는 약 5% 내지 약 15중량% 중간 사슬 모노/디글리세라이드를 포함할 수 있다. 또한, 예시적인 구현예에서, 약제학적 제형은 약 20mg 내지 50mg의 중량 중간 사슬 모노/디글리세라이드, 또는 약 25mg 내지 30mg의 중량 중간 사슬 모노/디글리세라이드, 또는 약 25mg의 중량 중간 사슬 모노/디글리세라이드를 포함할 수 있다.
이론에 의한 구속됨 없이, 중간 사슬 트리글리세라이드 및 중간 사슬 모노/디글리세라이드의 혼합물은 액체-충진 바드 겔 캡슐 제형 내부의 활성제 성분의 생체이용률에 중요하다. 연질 겔 캡슐은 단지 중간 사슬 모노/디글리세라이드를 포함할 수 있는 반면, 단지 중간 사슬 모노/디글리세라이드를 갖는 경질 젤라틴 캡슐은 마무리된 복용 형태의 필수 물리적 안정성을 제공하지 않을 수 있다. 그러나, 경질 젤라틴 캡슐 내부의 중간 사슬 트리글리세라이드 및 중간 사슬 모노/디글리세라이드의 혼합물은 요망된 생성물 안정성, 용해도 및 활성 약제학적 성분의 생체이용률을 달성할 수 있다. 결과적으로, 본 발명에 따르면, 중간 사슬 트리글리세라이드 대 중간 사슬 모노/디글리세라이드의 중량 비는 캡슐 안으로 혼합물의 첨가 전 및 후 비-에멀젼화된 혼합물 내의 활성 약제학적 성분 (예를 들면, 두타스테라이드)의 용해도 및 안정성을 용이하게 한다. 중간 사슬 트리글리세라이드 및 중간 사슬 모노/디글리세라이드는 약 10:1 내지 약 5:1, 또는 약 10:1 내지 약 7:1의 중량 비로 존재할 수 있다.
상기 성분에 부가하여, 당해 분야의 숙련가에게 공지된 다른 부형제가 사용될 수 있고, 그 예로 경구 조성물에 사용된 부형제는 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 풍미제, 착색제, 안정화제, 활윤제, 가소제, 보존제 및 감미제일 수 있다.
희석제는 액체 희석제 예컨대 임의의 장쇄 트리글리세라이드 (낙화생 오일, 아몬드 오일, 땅콩 오일, 야자 오일, 야자 핵 오일, 흑조 종자유, 쌀겨 오일, 대두 오일, 카놀라 오일, 옥수수 오일, 코코넛 오일, 면 종자유, 피마자유, 올리브 오일, 린 오일 (Neem), 참께 오일, 프림로즈 오일, 식물성 오일, Lipex 108 (Abitec), 밀 배아 오일, 물고기 오일, 평지씨 오일, 해바라기 오일 및 사포라 오일을 포함할 수 있다. 대안적인 구현예에서, 다른 희석제, 예를 들면, 칼슘-알루미늄 실리케이트 (SIPERNAT® 106PQ), 탈산칼슘, 인산칼슘 이염기성, 인산칼슘 삼염기성, 황산칼슘, 미세결정성 셀룰로오스, 미세결정성 규화된 셀룰로오스, 분말화된 셀룰로오스, 덱스트레이트, 덱스트로오스, 푸룩토오스, 락티톨, 락토오스 무수, 락토오스 일수화물, 락토오스 이수화물, 락토오스 3수화물, 만니톨 소르비톨, 전분, 사전절라틴화된 전분, 수크로오스, 탈크, 자일리톨, 말토오스 말토덱스트린, 말티톨, 이산화규소, HPMC 및 이들의 조합으로부터 선택된 희석제가 사용될 수 있는 것이 고려된다.
제형은 투여 경로, 제제의 유형, 활성제의 비-활성 성분의 방출, 안정성, 규모확대, 신규한 활성제의 제조를 위한 공정, 제형에 대한 신규한 공정을 포함한다.
생체내 성능 평가는 약물동력학 데이터 예컨대 pK/pD 예컨대 Tmax, Cmax, 혈장 농도 곡선, 효능, 부작용, 등을 포함한다.
다른 방출 프로파일은 비제한적으로 제어된, 장용성, 지속된, 빠른, 다중-단계, 등을 포함한다.
돔페리돈 및 중수소화된 돔페리돈의 본 발명의 제형의 다른 공지되고 결정된 용도가 본 발명에 포함된다.
이전에 인용된 각각의 참고 문헌뿐만 아니라 아래에 열거된 것은 그 전문이 본 명세서에 참고로 편입된다:
문헌 [Chang and Robinson, chapter 4: Sustained Drug Release from Tablets and Particles Through Coating, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, vol. 3, Eds. Lieberman, Lachman, and Schwartz, Marcel Dekker, Inc., 1991]
문헌 [Campbell and Sackett, Chapter 3: Film coating, Pharmaceutical Unit Operations: Coating, edited by Avis, Shukla, and Chang, Interpharm Press, Inc., 1999].
문헌 [Youssef et al., Identification of Domperidone Metabolites in Plasma and Urine of Gastroparesis Patients with LC-ESI-MS/MS, Xenobiotica 43 (2013) 1073-1083].
문헌 [Michaud et al., An Improved HPLC Assay with Fluorescence Detection for the Determination of Domperidone and Three Major Metabolites for Application to in vitro Drug Metabolism Studies, J. Chromatogr. B, 852 (2007) 611-616].
개시된 조성물은 치료량의 돔페리돈 또는 중수소화된 돔페리돈 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 적어도 1종의 부형제를 포함한다. 부형제는, 예를 들면, 활성제의 전달을 용이하게 할 수 있다. 이전에 개시된 바와 같이, 다른 활성제, 예를 들면, 진통제, 마취제, 산화방지제, 항미생물제, 항진균제, 비타민, 등이 포함될 수 있다.
위 마비로부터 유래할 수 있는 통증에서의 완화를 제공하기 위한 1종 이상의 진통제가 약제학적 조성물에 포함될 수 있다. 진통제의 예는, 비제한적으로, 단순 진통제 예컨대 파라세타몰 또는 아스피린; 비-스테로이드 항-염증성 약물 (NSAIDS) 예컨대 이부프로펜, 디클로페낙 나트륨, 또는 나프록센 나트륨; 및/또는 오피오이드 예컨대 코데인, 디하이드로코데인, 코데인 포스페이트, 펜타닐, 메타돈, 트라마돌 하이드로클로라이드, 덱스트로프로폭시페 하이드로클로라이드, 모르핀, 옥시코돈, 부프레노르핀, 또는 페티딘 하이드로클로라이드를 포함한다.
위 마비에 의해 야기된 통증 감각의 일시적 및 가역적 부재를 유도하기 위해 1종 이상의 마취제가 약제학적 조성물에 포함될 수 있다. 마취제의 예는, 비제한적으로, 리도카인, 벤조카인, 부피바카인, 아티카인, 코카인, 에티도카인, 플레카미드, 메피바카인, 파라목신, 프릴로칼른, 프로카인, 클로로프로카인, 옥시프로카인, 프로파라카인, 로피바카인, 테트라카인, 다이클로닌, 디부카인, 클로로자일레놀, 신코카인, 덱시바카인, 디아목카인, 헥실카인, 레보부피바카인, 프로폭시카인, 필로카인, 리소카인, 로도카인, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 유도체 중 하나 이상을 포함한다.
1종 이상의 산화방지제가 약제학적 조성물에 포함될 수 있다. 산화방지제의 예는, 비제한적으로, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 하이드록시아니솔, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 디에틸렌트리아민펜타아세트산 (DTPA), 에데테이트 (EDTA), 모노티오글리세롤, 나트륨 아스코르베이트, 나트륨 포름알데하이드 설폭실레이트, 나트륨 메타바이설파이트, 부틸화된 하이드록시톨루엔 (BHT), 부틸화된 하이드록시아니솔 (BHA), 아황산수소나트륨, 트리글라이콜라메이트, 비타민 E 또는 그것의 유도체, 및 프로필 갈레이트를 포함한다.
일 구현예에서, 돔페리돈 또는 중수소화된 돔페리돈, 및 선택적으로 임의의 다른 제제가 나노입자를 포함하는 입자 안으로 또는 그 위에 편입된다. 돔페리돈 또는 중수소화된 돔페리돈 입자는 수성 매질 안에 현탁 또는 분산될 수 있다. 입자 크기는 따라서 극미립자 (㎛) 내지 나노입자 (nm)의 범위일 수 있다.
위 마비, 또는 다른 위장 운동성 질환를 겪는 인간 또는 다른 포유동물은 본 발명의 개시된 약제학적 조성물을 매일 1회 이상의 주기적 투여를 통해 치료될 수 있다. 돔페리돈 또는 중수소화된 돔페리돈 및 임의의 보충의 치료제를 포함하는 약제는 조성물에 치료적으로 효과적인 용량을 구성하는 양으로 존재한다. 치료적으로 효과적인 용량은 치료에 의해 이러한 증상의 투여전 상태에 비해 증상의 감소 정도를 초래하는 약제의 양이다.
약제학적 조성물은 1일당 1 내지 4회 투여될 수 있다.
일 구현예에서, 돔페리돈 또는 중수소화된 돔페리돈은 0.5mg 내지 100mg 사이의 범위로, 또는 0.05% 내지 10.0% 사이의 범위로, 또는 0.07mg/kg 내지 1.43mg/kg 사이의 범위로 투여된다. 일 구현예에서, 돔페리돈 또는 중수소화된 돔페리돈은 1mg 내지 60mg 사이, 또는 0.1% 내지 6.0% 사이, 또는 0.014mg/kg 내지 0.86mg/kg 사이의 범위로 투여된다. 일 구현예에서, 돔페리돈 또는 중수소화된 돔페리돈은 2.0mg 내지 30mg 사이, 또는 0.2% 내지 3.0% 사이, 또는 0.028mg/kg 내지 0.43mg/kg 사이의 범위로 투여된다.
제형은 또한 부형제를 포함할 수 있다. 예시적인 부형제는, 비제한적으로, 결합제, 충전제, 용매, 윤활제, 산화방지제, 완충제, 염, 계면활성제, 비타민, 안료, 풍미제, 붕해제, 및/또는 가소제를 포함한다.
고체 부형제가 약제학적 조성물에 첨가될 수 있고 그리고 그 다음 분쇄되고 정제로 형성된다. 예시적인 고체 부형제는, 비제한적으로, 락토오스, 수크로오스, 수크랄로스, 만니톨, 또는 소르비톨을 포함하는 당; 셀룰로오스-계 물질, 예컨대 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 트라가칸쓰검, 젤라틴, 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스, 및/또는 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스를 포함한다. 섭취시 정제 붕해를 용이하게 하기 위한 부형제는, 비제한적으로, 한천, 알긴산 및/또는 그것의 염, 만니톨, 미세결정성 셀룰로오스, 옥수수 전분, 사이트루스 펄프, 나트륨 라우릴 설페이트, 벤토나이트, 나트륨 전분 글라이콜레이트, 칼슘 카복시메틸-셀룰로오스, 점토, 얼라인, 검, 목재 셀룰로오스, 분말화된 천연 스폰지, 및/또는 양이온교환 수지를 포함한다.
본 조성물은 1종 이상의 조성물 특징, 예컨대 코팅 능력, 점도, 기호성, 등을 변형하기 위해 다른 부형제 및 첨가제를 포함할 수 있다. 기호성을 개선하기 위한 부형제는, 비제한적으로, 당류 예컨대 락토오스, 수크로오스, 수크랄로스, 덱스트로오스, 만니톨, 또는 소르비톨; 천연 감미제 예컨대 꿀; 셀룰로오스 기반 첨가제 예컨대 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분; 다른 감미제 예컨대 알리탐, 아스파르탐, 사이클라민산 및 그것의 염, 디하이드로칼콘, 글리사이르히지네이트, 모넬린, 나트륨 사카린, 타우마틴, 또는 아세설팜 칼륨; 및/또는 다른 감미제 또는 풍미제를 포함할 수 있다.
조성물의 유동 특성을 변경하기 위해 선택적인 점도지수향상제 부형제가 조성물의 액체 제형에 첨가될 수 있다. 유동 특성은 치료 부위에 조성물을 적용하도록 특정 디바이스 또는 적용 기전에 편입하기 위해 변형될 수 있다. 예시적인 점도 변형시키는 부형제는, 비제한적으로, 글리세린, 카보머 호모폴리머, 카보머 코폴리머, 아카시아 (아라비아검), 한천, 알루미늄 규산마그네슘, 나트륨 알기네이트, 스테아르산나트륨, 블래더랙, 벤토나이트, 카보머, 카라기난, 세라토니아, 콘드러스, 덱스트로오스, 푸르셀라란, 젤라틴, 가티 검, 구아르 검, 스테르귤리아 검, 트라가칸쓰검, 크산텀 검, 헥토라이트, 락토오스, 말토덱스트린, 만니톨, 수크로오스, 소르비톨, 꿀, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 폴리에틸렌 글리콜, 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 에틸하이드록시에틸 셀룰로오스, 에틸메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 폴리(하이드록시에틸 메타크릴레이트), 옥시폴리젤라틴, 펙틴, 폴리젤린, 프로필렌 카보네이트, 메틸 비닐 에테르/말레산 무수물 코폴리머 (PVM/MA), 폴리(메톡시에틸 메타크릴레이트), 폴리(메톡시에톡시에틸 메타크릴레이트), 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스, 카복시메틸-셀룰로오스 (CMC) (그것의 염을 포함함), 이산화규소, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 및/또는 SPLENDA®를 포함한다.
약제학적 조성물은 또한 1종 이상의 결합제, 충전제, 용매, 윤활제, 산화방지제, 완충제, 염, 계면활성제, 비타민, 안료, 풍미제, 붕해제, 및/또는 가소제를 포함할 수 있다. 예시적인 결합제는, 비제한적으로, 임의의 이전에 개시된 전분 예컨대 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 및/또는 감자 전분, 셀룰로오스 유도체 예컨대 메틸셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시-에틸메틸 셀룰로오스, 등, 임의의 분자량 또는 등급의 POLYOX™ 폴리에틸렌 옥사이드 폴리머, 조사된 또는 되지 않은 폴리비닐피롤리돈 (PVP), AVICEL® 미세결정성 셀룰로오스 분말, 등을 포함한다. 예시적인 충전제는, 비제한적으로, 임의의 이전에 개시된 당류 및 전분, 셀룰로오스, 칼슘 염, 규조토, 및/또는 이산화티타늄을 포함한다. 예시적인 완충액은, 비제한적으로, 아세테이트 완충액, 시트레이트 완충액, 및/또는 인산염 버퍼를 포함한다.
약제학적 조성물에 첨가된 계면활성제는 음이온성, 양이온성, 비-이온성, 또는 쯔비터이온성일 수 있다. 예시적인 계면활성제는, 비제한적으로, 나트륨 알킬 설페이트 (예를 들면 나트륨 도데실 설페이트 (SDS)), 4차 암모늄 및 피리디늄 양이온성 계면활성제, 폴리소르베이트, 소르비탄 에스테르, 담즙산, 담즙산 염, 노녹시놀 또는 폴리옥시테일렌 글리콜 지방산 에스테르, 및/또는 폴록사머를 포함한다. 예시적인 윤활제는, 비제한적으로, 탈크, 수소화된 지방 오일, 스테아르산마그네슘, 칼슘 스테아레이트, 및/또는 스테아르산을 포함한다. 풍미제는 천연 또는 합성 풍미제를 포함할 수 있다. 가소제는, 비제한적으로, 글리세롤 및 소르비톨을 포함한다.
돔페리돈 또는 중수소화된 돔페리돈으로 위 마비 및 다른 위장 운동성 질환를 치료하기 위한 약제학적 조성물은 점막 표면에 국소 경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 점막부착형 전달 기술은 경구 점막을 통한 돔페리돈 또는 중수소화된 돔페리돈의 안전하고 유효한 전달을 제공한다. 이들 점막부착형 전달 기술은 경구 점막에 확산의 모든 방법을 포함한다: (i) 트랜스-세포 (세포를 통함) 및 파라-세포 (여기서 물질은 세포 주위 지질 풍부 도메인을 통해 통과함)를 포함하는 수동 확산, (ii) 캐리어 매개된 전달, 및 (iii) 물질이 세포내이입 경로를 통해 세포에 의해 활동적으로 흡수되고 배출되는 세포내이입/엑소사이토시스. 점막부착으로도 공지된, 생부착은 점막에 부착하거나 또는 "달라붙는" 생물학적 또는 합성 물질의 능력을 정의하여, 장기간 조직에 물질을 접착시킨다. 이 능력은 생체접착 복용 형태가 표준 복용 형태에 대비해 흡수 조직과 접촉하는 늘어난 시간으로부터 유래하는 약물 전달 및 향상된 약물 생체이용률에의 적용을 제공한다. 생체접착되는 물질의 경우, 이것은 점액과 상호작용해야 한다. 점액은 고도로 수화된 점성의 음이온성 하이드로겔 층으로 점막을 보호한다. 뮤신은 가요성 당단백질 사슬로 구성되어 있다.
이 구현예에서, 약제학적 조성물은 치료량의 돔페리돈 또는 중수소화된 돔페리돈 및 존재한다면 임의의 선택적인 다른 활성제, 및 약제학적으로 활성제와 경구 점막 사이의 접촉의 지속기간을 증가시키고 활성제의 점막 흡수를 증가시키기 위한 점막부착형 또는 생체접착을 포함할 수 있는 적어도 1종의 부형제를 포함한다. 흡수 표면은 약제학적으로 활성제가 적용되도록 의도된 경구 점막 밑의 조직 표면이다. 약제학적 조성물은 연고, 크림, 로션, 겔, 분말 또는 페이스트의 형태로 적용될 수 있으며, 필름 또는 테이프에 의해 또는 특정 접착 붕대에 의해 폐색되거나 폐색되지 않은 치료 부위에 적용될 수 있다. 상기 조성물은 경구 점막에 조성물의 투여를 용이하게하기 위한 비히클을 또한 포함할 수 있다.
예시적인 점막부착형 또는 생체접착 부형제는, 비제한적으로, 천연, 합성 또는 생물학적인 폴리머; 지질, 인지질, 등을 포함한다. 천연 및/또는 합성 폴리머의 예는 셀룰로오스 유도체 예컨대 메틸셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸메틸 미세결정성 셀룰로오스, 등; 천연 검 예컨대 구아르 검, 크산탄 검, 로커스트 빈 검, 카라야 검, 비이-검, 등; 폴리아크릴레이트 예컨대 CARBOPOL® 폴리머, 폴리카보필, 등; 알기네이트, 티올-함유 폴리머, 폴리옥시에틸렌, 선형이든 분지형이든 바람직하게는 1000 내지 40,000 Da 사이의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 임의의 공급원의 바람직하게는 1000 내지 40,000 Da 사이의 분자량을 갖는 덱스트란, 블록 코폴리머 예를 들면, 락트산과 글라이콜산의 조합 예컨대 다양한 점도, 분자량 및 락트산-대-글라이콜산 비의 PLA, PGA, PLGA; 반복 단위의 임의의 수 및 조합의 폴리에틸렌 글리콜-폴리프로필렌 글리콜 블록 코폴리머 예컨대 PLURONIC® 블록 코폴리머, TETRONIC® 블록 코폴리머, 또는 GENAPOL® 블록 코폴리머, 물리적으로 또는 화학적으로 연결된 단위의 상기 코폴리머의 조합, 예를 들면, PEG-PLA 또는 PEG-PLGA 코폴리머 혼합물을 포함한다. 생체접착 물질은 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리아크릴산 폴리머, 예컨대 CARBOPOL® 폴리머 (예컨대 CARBOPOL® 71G, 934P, 971P 974P) 및 폴리카보필 (예컨대 NOVEON® AA-1, CA-1, 및 CA-2 폴리카보필), 셀룰로오스 및 그것의 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, CARBOPOL® 폴리머, 및/또는 셀룰로오스 유도체 또는 조합; 가용성 폴리비닐피롤리돈 폴리머 (PVP), 카보머 호모폴리머, 카보머 코폴리머, 1종 이상의 말토덱스트린, 알기네이트, 가교결합된 알기네이트 검 겔, 수팽윤성이지만 수-불용성인 섬유질 가교결합된 카복시-작용성 폴리머, 친수성 다당류 검, 티오머 예를 들면, 티올레이트화 키토산, 티올레이트화 폴리카보필, 티올레이트화 알기네이트, 티올레이트화 셀룰로오스 유도체, 티올레이트화 카복시메틸 셀룰로오스, 티올레이트화 폴리아크릴산, 또는 티올레이트화 폴리아크릴레이트; 렉틴, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC), 셀룰로오스 유도체, HPMA 코폴리머, 수-분산성 폴리카복실화된 비닐 폴리머, 양이온성 폴리머, 비-이온성 폴리머, 또는 음이온성 폴리머으로부터 선택될 수 있다. 양이온성 폴리머는 비제한적으로 키토산 (Wella "저점도"), 키토산 (Wella "고점도"), 키토산 (Dr. Knapczyk), 다이키토산 H, 다이키토산 VH, Sea Cure 240, Sea Cure 210+, 키토산 (Sigma), 폴리카보필/디아키토산 VH 블렌드, DEAE-덱스트란, 및 아미노덱스트란을 포함한다. 비-이온성 폴리머는 비제한적으로 스클레로글루칸, He-전분, 및 HPC를 포함한다. 음이온성 폴리머는 비제한적으로 카복시메틸셀룰로오스 (CMC) 저, 중, 또는 고점도), 펙틴, 크산탄 검, 및/또는 폴리카보필을 포함한다. 일 구현예에서 점막부착형 제제는 CARBOPOL® 폴리머 및/또는 셀룰로오스 유도체이다.
그것의 점막부착형 특징 (Lehr 등 1992) 및 양호한 독물학적 특성에 기인하여, 키토산은 장 상피를 가로지르는 흡수 촉진제이다. 키토산 글루타메이트는 배양된 장 상피 세포주 (Caco-2)의 시험관내 경상피 전기 저항 (TEER)을 감소시켰고 (Borchard 등, 1996) 그리고, 친수성 분자 예컨대 분자량 (MW) 182.2인 [14C]만니톨 및 플루오레신-덱스트란 (MW 4400)의 전달을 Caco-2 세포 단일층에서 상당히 증가시켰다 (Artursson 등 1994; Borchard 등, 1996; Schipper 등, 1996). 유사하게, 펩타이드 약물 9-데스글리신아미드, 8-아르기닌 바소프레신 (DGAVP, MW 1412)의 전달은 Caco-2 세포 단일층에서 키토산 글루타메이트와 함께 투여 후 현저하게 증가했다 (Luessen 등 1997). 키토산 염 예컨대 키토산 글루타메이트 및 키토산 하이드로클로라이드는 생체내에서 펩타이드 약물에 대한 흡수 촉진제로서 사용된다. 키토산 글루타메이트와 함께 인슐린의 비강 적용은 랫트 및 양의 혈당 수준을 상당히 감소시켰고 (Illum 등 1994), 겔 제형 내 부세렐린 (MW 1299.5) 및 키토산 하이드로클로라이드의 십이지장내 적용은 0.1±0.1 내지 5.1±1.5%로 부세렐린의 절대적인 생체이용률을 증가시켰다 (Luessen 등 1996a). 흡수에서의 이들 증가는 상피성 융합막의 완전성에 대한 키토산의 효과에 기인할 수 있다. 융합막은 세포막의 선택적 장벽 기능을 유지하고 세포를 함께 씰링하여 소분자라도 침투할 수 없는 연속 세포층을 형성하는 데 결정적인 역할을 한다. 그러나, 융합막은 물, 전해질, 및 다른 충전된 또는 미충전된 분자를 특정 크기까지 침투시킬 수 있다 (Madara 1989; Wilson 및 Washington 1989). 융합막은 칼슘 농도, 환형 AMP (cAMP), 오스몰농도, pH, 및 세포골격의 상태에서의 변화에 반응하는 것으로 공지되어 있다 (Cereijido 등, 1993).
키토산 염은 큰 친수성 화합물의 세포횡단 전달을 허용하기 위해 농도- 및 pH-의존적인 방법으로 융합막을 개방하기 위해 제안되었다. 이들 화합물의 이동의 증가는 융합막을 개방하는 것을 허용하도록 키토산의 C-2 위치상의 양으로 하전된 아미노 기와 세포막상의 음으로 하전된 부위 및 점막 상피 세포의 융합막의 상호작용에 기인할 수 있다. 키토산 글루타메이트가 F-액틴 분포의 변화를 유도하는 것으로 공지되어 있다 (Artursson 등 1994). 세포골격 F-액틴과 상호작용하는 약리적 제제가 동시에 세포횡단 투과도를 증가시키는 것으로 또한 공지되어 있다 (Meza 등 1982). 이것은 F-액틴이 융합막 예컨대 ZO-1에서 단백질과 직접적으로 또는 간접적으로 관련된다는 가설과 일치한다 (Madara 1987). Schipper 등 (1997)은 키토산이 세포골격 F-액틴 및 융합막 단백질 ZO-1의 재분배를 유도한다는 것을 보여 주었다. 공초점 레이저 스캐닝 현미경검사는 키토산이 큰 친수성 화합물의 세포횡단 이동을 허용하기 위해 융합막을 개방할 수 있음을 확인했다 (Borchard 등 1996; Schipper 등 1997). 점막부착은 세포 표면에서 약물의 체류 시간을 증가시킴으로써 이 과정에서 추가적인 역할을 할 수 있다.
구현예에서, 점막부착형/생체접착 부형제는 전형적으로 약 1% 내지 약 50% w/w의 범위, 또는 약 1% 내지 약 40% w/w의 범위, 또는 약 2 내지 약 30% w/w의 범위로 존재한다. 단일 점막부착형 또는 생체접착 또는 조합이 사용될 수 있다. 생체부착은 흡수 부위에서 복용 형태의 체류 시간을 증가시키고, 이로써 증가된 약물 생체이용률을 초래할 수 있다. 점막부착형의 사용은 약제학적 조성물과 경구 점액 막 사이의 장기적인 접촉을 용이하게 한다. 점액 막과 약제학적 조성물이 접촉하면, 점액 내의 수분이 점막부착형을 가소화시키고, 이것은 그런 다음 점액 내의 당단백질과 약한 결합을 형성하고 및/또는 점액 내의 당단백질 및 지질과 기계적으로 상호결합함으로써 점액 막과 결합할 수 있다. 점막부착형은 약제학적으로 활성제와 흡수 표면의 접촉의 체류 시간을 증가시킬 수 있으며, 흡수 표면에 의한 약제학적으로 활성제의 흡수를 용이하게 할 수 있다.
다음 실시예는 제한적이지 않다.
실시예 1
2,3-디하이드로(4,5,6,7-D4)-1H-1,3-벤조디아졸-2-온의 제조:
교반 바 및 질소 유입/유출구가 구비된 100mL 둥근바닥 플라스크에 (D4)벤젠-1,2-디아민 (1 eq, 2g, 17.83mmol) 및 30mL의 건조 DMF을 충전하고 그런 다음 질소 하에서 진탕하여 용해시키고 1-(1H-이미다졸-1-카보닐)-1H-이미다졸 (1 eq, 2.89g, 17.83mmol)을 충전하고 실온에서 22 h 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 증발시켜 황색 치밀한 오일을 얻고 이것을 결정화시키기 위해 최소 양의 디클로로메탄 (DCM)에서 희석시켰다. 요망된 고형물을 진공 여과로 수집하고, DCM으로 세정하고 진공 하에서 건조시켜 2.09g (15.13mmol, 85%)의 요망된 생성물을 얻었다.
실시예 2
tert-부틸 2-옥소-2,3-디하이드로(4,5,6,7-D4)-1H-1,3-벤조디아졸-1-카복실레이트의 제조:
교반 바 및 질소 유입/유출구가 구비된 100mL 3-구 둥근바닥 플라스크에 2,3-디하이드로(4,5,6,7-D4)-1H-1,3-벤조디아졸-2-온 (1 eq, 2.09g, 15.13mmol) 및 40mL의 건조 DMF를 충전하였다. 이 교반된 용액에, 수소화나트륨 (1.1 eq, 197mg, 8.200mmol)을 일부분씩 첨가하고 반응물을 동일한 조건하에서 1.5h 동안 두었다. 이 기간 후, 8mL의 건조 DMF에 용해시킨 디-tert-부틸 디카보네이트 (1 eq, 3.30g, 15.13mmol)를 적가하고 3시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되고 그리고 이것은 NH4Cl의 포화된 용액으로 처리하고, 이어서 H2O로 희석하고 4×50mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기 분획을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축 건조시켰다. 이렇게 수득된 조 물질은 실리카겔 크로마토그래피 (Biotage ISOLERA™, KP-Sil 50g 카트리지, 90:10의 Cy:EtOAc로부터 순수한 AcOEt의 구배로 용출함)를 통해 정제하여 3.134g (13.15mmol, 87%)의 요망된 화합물을 생성하였다.
실시예 3
tert-부틸 3-(3-클로로프로필)-2-옥소-2,3-디하이드로(D4)-1H-1,3-벤조디아졸-1-카복실레이트의 제조:
3-구 둥근바닥 플라스크에 60mL의 건조 DMF 내 tert-부틸 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-1,3-벤조디아졸-1-카복실레이트 (1 eq, 3.134g, 13.15mmol)를 충전하고 실온에서 교반하였다. 이 용액에, 탄산칼륨 (3 eq, 5.452g, 39.45mmol)을 일부분씩 첨가하고 동일한 조건하에서 30분 동안 두었다. 이후, 1-브로모-3-클로로프로판 (1 eq, 1.300ml, 13.15mmol)을 상기 용액에 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 그런 다음 에틸 아세테이트 (EtOAc) 및 H2O로 희석하여 켄칭하였다. 층을 분리하고 수성 상을 3×25mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 조합하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 그리고 진공 하에서 농축 건조시켰다. 이렇게 수득된 조 물질은 실리카겔 크로마토그래피 (Biotage ISOLERA™, KP-Sil 50g 카트리지, 90:10의 Cy:EtOAc로부터 순수한 1:1의 Cy:EtOAc의 구배로 용출함)를 사용하여 정제하여 요망된 화합물 (3.929g, 12.48mmol, 95%)을 얻었다.
실시예 4
1-(3-아이오도프로필)-2,3-디하이드로(4,5,6,7-D4)-1H-1,3-벤조디아졸-2-온 의 제조:
250mL 둥근바닥 플라스크에 100mL의 아세토니트릴에 용해시킨 tert-부틸 3-(3-클로로프로필)-2-옥소-2,3-디하이드로(D4)-1H-1,3-벤조디아졸-1-카복실레이트 (1 eq, 3.929g, 12.48mmol)를 충전하고 실온에서 교반하였다. 요오드화나트륨 (4.5 eq, 8.417g, 56.16mmol)을 일부분씩 첨가하고 반응물을 밤새 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후 반응물을 여과하고 진공 하에서 용매를 제거하였다. 이렇게 수득된 조 물질은 실리카겔 크로마토그래피 (Biotage ISOLERA™, KP-Sil 100g 카트리지, 순수한 DCM으로부터 순수한 DCM:MeOH/1:1의 구배로 용출함)로 정제하여 요망된 화합물 (3.631g, 11.86mmol, 수율 = 95%)을 얻었다.
실시예 5
1-{3-[4-(5-클로로-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-1-일]프로필}-2,3-디하이드로(4,5,6,7-D4)-1H-1,3-벤조디아졸-2-온 (화합물 2)의 제조:
500mL 둥근바닥 플라스크에 5-클로로-1-(피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-온 (1.2 eq, 3.582g, 14.23mmol)를 충전하고 그런 다음 250mL의 건조 THF 및 25mL의 건조 DMF에 용해시켰다. 이 용액을 질소 하에서 실온에서 교반하고 그리고 120mL의 건조 THF 내 1-(3-아이오도프로필)-2,3-디하이드로(4,5,6,7-D4)-1H-1,3-벤조디아졸-2-온 (1 eq, 3.631g, 11.86mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 수득한 황색 용액을 2시간 동안 교반한 후 탄산칼륨 (1.5 eq, 2.458g, 17.79mmol)을 충전하고 황색 색상 사라질 때까지 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 고형물을 EtOAc로 세정하고 여과물을 진공 하에서 농축 건조시켰다. 이렇게 수득된 조 물질은 실리카겔 크로마토그래피 (Biotage ISOLERA™, KP-Sil 340g 카트리지, 98:2의 DCM:MeOH로부터 DCM:MeOH/1:1의 구배로 용출함)를 통과시켰다. 정제 공정의 마지막에서, 3.245g (7.45mmol, 64%)의 요망된 화합물 2를 백색 결정성 고체로 수득하였다.
본 명세서에 도시되고 기재된 구현예는 당해 분야에서 숙련된 발명자들의 단지 특정 구현예일 뿐이며 어떤 식으로든 한정되지 않는다. 따라서, 다음과 같은 청구 범위의 범위 내에서 본 발명의 사상을 벗어나지 않으면서 이들 구현예에 대한 다양한 변화, 변형, 또는 변경이 이루어질 수 있다. 각각의 인용된 참조 문헌은 명확히 그 전문이 본 명세서에 참고로 편입되어 진다.

Claims (30)

  1. 장애를 완화시키기 위해 중수소화된 돔페리돈을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법에 있어서,
    상기 장애는 위 마비, 위 마비와는 별개의 메스꺼움, 위 마비와는 별개의 구토, 위 마비와 관련된 메스꺼움, 위 마비와 관련된 구토, 불충분한 젖분비 및 이들의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되며, 단, 상기 중수소화된 돔페리돈은 돔페리돈-d6이 아닌, 방법.
  2. 환자에서 질환의 돔페리돈 치료를 용이하게 하는 방법에 있어서,
    중수소화된 돔페리돈을, 이를 필요로 하는 환자에게, 정상 돔페리돈 대사가 이루어지는 조건에 비해 돔페리돈 대사를 감소시키고/시키거나 돔페리돈 생체 이용률을 증가시키는 조건 하에서 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    돔페리돈의 d4 중수소화 형태를 투여하는 것이, 돔페리돈의 d6 중수소화 형태보다 더 큰 정도로 돔페리돈 대사를 감소시키는, 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    투여 경로가 돔페리돈 대사를 감소시키는, 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    돔페리돈의 제형이 돔페리돈 생체 이용률을 높이는, 방법.
  6. 제3항에 있어서,
    투여된 화합물이 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 및 이들의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는, 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    돔페리돈이 설하 투여, 경피 투여 및 이들의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 투여 경로에 의해 투여되는, 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    돔페리돈이 정제, 필름, 스프레이 및 이들의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 제형으로 설하 투여되는, 방법.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    돔페리돈의 미립자 제형(particulate formulation)의 증가된 표면적이 돔페리돈 생체 이용률을 증가시키는, 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    돔페리돈이 극미립자(microparticle) 및 나노입자로 이루어지는 군에서 선택된 제형으로 투여되는, 방법.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    돔페리돈이 0.5 mg 내지 100 mg의 범위로 투여되는, 방법.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    돔페리돈이 0.05% 내지 10.0%의 범위로 투여되는, 방법.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    돔페리돈이 0.07 mg/kg 내지 1.43 mg/kg의 범위로 투여되는, 방법.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    돔페리돈이 1 mg 내지 60 mg의 범위로 투여되는, 방법.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    돔페리돈이 0.1% 내지 6.0%의 범위로 투여되는, 방법.
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    돔페리돈이 0.014 mg/kg 내지 0.86 mg/kg의 범위로 투여되는, 방법.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    돔페리돈이 2.0 mg 내지 30 mg의 범위로 투여되는, 방법.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    돔페리돈이 0.2% 내지 3.0%의 범위로 투여되는, 방법.
  19. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    돔페리돈이 0.028 mg/kg 내지 0.43 mg/kg의 범위로 투여되는, 방법.
  20. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    돔페리돈이 상기 환자에서 위 마비를 완화시키는, 방법.
  21. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    돔페리돈은 상기 환자에서 위 마비의 결과로서의 메스꺼움 또는 구토가 아닌, 별개의 장애로서의 메스꺼움 또는 구토 중 적어도 하나를 완화시키는, 방법.
  22. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    돔페리돈 투여가 증가된 표면적 형태를 제공하는 미립자 형태, 설하 경로, 경피 경로, 지질-기반 경구 경로 및 이들의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는, 방법.
  23. 급속 붕해 정제(RDT) 내에 돔페리돈-d4를 포함하는, 돔페리돈 제형.
  24. 제23항에 있어서,
    돔페리돈 용액 또는 현탁액이 단위 투여량이 되도록 블리스터 팩에서 동결건조되는, 제형.
  25. 제24항에 있어서,
    돔페리돈이 동결 건조된 현탁액 내에 있는, 제형.
  26. 제25항에 있어서,
    돔페리돈 동결 건조 현탁액이 입자, 미분화된 입자(micronized particle), 및/또는 나노입자를 포함하는, 제형.
  27. 적어도 하나의 수소 원자가 중수소 원자로 치환되되, 6개의 수소 원자가 비치환된 이하의 화학식 1; 화합물 2; 화합물 3; 화합물 4; 화합물 5; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물:
    Figure pct00005
    .
  28. 제27항의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    - 0 내지 4개 중수소를 갖는 1,2-디아미노벤젠을 반응성 카보닐 종과 반응시켜 사이클릭 이미드를 생성하는 단계;
    - 상기 사이클릭 이미드를 보호기와 반응시켜 일 보호된 사이클릭 이미드를 생성하는 단계;
    - 상기 일 보호된 사이클릭 이미드를 0 내지 6개의 중수소를 갖는 1,3-이작용성 프로필 유도체와 반응시켜 중간체를 생성하는 단계;
    - 상기 중간체를 5-클로로-1-(4-피페리디닐)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온과 반응시키는 단계; 및
    - 상기 중간체를 상기 5-클로로-1-(4-피페리디닐)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온과 반응시키기 전 또는 후에, 상기 보호기를 제거하는 단계를 포함하는, 화합물의 제조 방법.
  29. 지질, 지방산, 계면활성제, 용매 및 이들의 조합으로 이루어지는 군에서 선택된 부형제를 함유하는 액체 충전 캡슐 내에 돔페리돈-d4를 포함하는, 돔페리돈 제형.
  30. 이하의 단계를 포함하는, 하기 화합물 2의 제조 방법:
    Figure pct00006

    - 4개의 중수소를 갖는 1,2-디아미노벤젠을 반응성 카보닐 종과 반응시켜 사이클릭 이미드를 생성하는 단계;
    - 상기 사이클릭 이미드를 보호기와 반응시켜, 일 보호된 사이클릭 이미드를 생성하는 단계;
    - 상기 일 보호된 사이클릭 이미드를 1,3-이작용성 프로필 유도체와 반응시켜 중간체를 생성하는 단계;
    - 상기 중간체를 5-클로로-1-(4-피페리디닐)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온과 반응시키는 단계; 및
    - 상기 중간체를 상기 5-클로로-1-(4-피페리디닐)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온과 반응시키기 전 또는 후에, 상기 보호기를 제거하는 단계.
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