JP7296185B2 - 重水素化ドンペリドン組成物及び疾患の治療方法 - Google Patents

Description

本出願は、２０１６年２月４日に出願された同時係属の米国特許出願第６２／２９１，１９８号の優先権を主張し、それはそのすべてが参照により明示的に組み込まれる。

胃不全麻痺（ＧＰ）は、胃の運動性が機能しないか、または適切に機能しない状態であり、胃を空にしないようにし、消化を妨げる。

ＧＰは、消化プロセスを調節する迷走神経の損傷に起因する。迷走神経への損傷は、Ｉ型もしくはＩＩ型糖尿病などの疾患、または胃もしくは小腸の外科手術に起因し得、胃の筋肉にシグナルを送る神経の能力を制限し得る。ウイルス感染、特定の薬物療法、特定の癌治療、強皮症、パーキンソン病もしくは多発性硬化症などの神経系疾患、または甲状腺機能低下症もまた、ＧＰの原因となるかまたはＧＰをもたらし得る。

ＧＰの診断は、典型的には、上部消化管（ＧＩ）内視鏡、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、筋運動記録、核磁気共鳴筋運動記録、上部消化管造影（Ｘ線）、胃排出検査、及び／または呼気試験による。ＧＰの症状は、吐き気、嘔吐、血糖値の変化、腹痛、腹部膨満、食欲不振、ほんの数口のみの後での満腹感、体重減少及び栄養失調を含む。未治療のＧＰは、重度の脱水、栄養不良、未消化の食物の胃内での硬化（胃石）、及び糖尿病を悪化させる可能性のある不安定な血糖値の変化の原因となり得る。

ＧＰの治療は、根底にある病理を同定し、治療することを含む。糖尿病に起因するＧＰは、食事の改変によって治療し得る。ＧＰは、例えばメトクロプラミド、エリスロマイシン、及びシサプリドのような胃の筋肉を刺激するための薬物によって治療し得る。メトクロプラミドは、運動障害の発症または他の薬物との有害な相互作用などの重篤な副作用をもたらし、エリスロマイシンは、患者の薬剤耐性が増加するにつれて有効性の損失を受けやすく、シサプリドは入手可能性が制限されている。吐き気及び嘔吐を制御するための薬物は、プロクロルペラジン、チエチルペラジン、ジフェンヒドラミン、及びオンダンセトロンを含む。

ＧＰの症状は、小腸内の経皮空腸瘻チューブの配置または胃通気管の設置のように外科的に治療できる。重篤なケースでは、栄養チューブを、小腸への直接配置のために経口的にまたは経鼻的に挿入でき、または非経口的に施すこともできる。

ドンペリドンは、５－クロロ－１－（１－［３－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）プロピル］ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンであり、次の化学構造を有する。

本明細書で使用されるとき、他が明示的に述べられない限り、ドンペリドンへのすべての言及は、薬学的に許容可能な塩、エステル、水和物、溶媒和物、プロドラッグ形態、及びそれらの誘導体を含み、例として、単一原子の付加、反応基の付加、官能基の付加、二量体または多量体の形成、抗体などの他の分子との結合などを含むがこれらに限定されない、修飾または部分置換されたドンペリドン化合物として広く定義される。

ドンペリドンは、血液脳関門を容易に通過しない有効なドーパミンアンタゴニストであり、したがって、ドンペリドンは、ごくわずかな錐体外路の副作用のみを示す。ドンペリドンは、胃運動活性及び制吐活性の両方を示し、胃の末梢ドーパミン受容体に作用することによりその胃運動作用を発揮する。ドンペリドンは、ドーパミンＤ２受容体及びドーパミンＤ３受容体の末梢選択的アンタゴニストとして作用し、吐き気を表現するドーパミン受容体を遮断するよう作用する。ドンペリドンは、幽門洞及び十二指腸においてドーパミン受容体を遮断して、上部ＧＩ管における運動性を高めることができる。ドンペリドンは、脳下垂体においてもまたドーパミン受容体を遮断して、乳汁分泌の増加を導くプロラクチンの放出を増大でき、そのため、乳汁分泌不足を治療するのに使用される。ドンペリドンは、吐き気及び嘔吐、胃不全麻痺、パーキンソン病、機能性消化不良、乳汁分泌不足、小児逆流、ならびに他のＧＩ運動障害または症状の治療における使用について評価されてきた。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
（先行技術文献）
（特許文献）
（特許文献１） 米国特許出願公開第２０１０／０２５５０９６号明細書
（特許文献２） 米国特許第５，６５２，２４６号明細書
（特許文献３） 米国特許第４，０６６，７７２号明細書
（特許文献４） 米国特許第５，８１４，３３９号明細書
（非特許文献）
（非特許文献１） Ｓｙｎｆｉｎｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，‘Ｎｅｗ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ’，２６ Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２００９ （２６．１１．２００９），（ｈｔｔｐ：／／ｓｙｎｆｉｎｅ．ｃｏｍ／ｐｄｆｓ／Ｎｅｗ＿Ｐｒｏｄｕｃｔ＿Ｂｕｌｉｅｔｉｎ＿Ｎｏｖｅｍｂｅｒ＿２６＿２００９．ｐｄｆ）； ｐ１
（非特許文献２） Ｇａｂａ ｅｔ ａｌ．‘Ｎａｎｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ ｌｉｐｉｄ （ＮＬＣｓ） ｃａｒｒｉｅｒｓ ａｓ ａ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｔｏｏｌ ｆｏｒ ｏｒａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ’，Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，２７ Ｍａｒｃｈ ２０１４（２７．０３．２０１４），Ｖｏ１．２２，ｐａｇｅ６９１－７００； ｐ６９１，ｐ６９５
（非特許文献３） Ｍａｎｉｖａｎｎａｎ ‘Ｏｒａｌ ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ ｔａｂｌｅｔｓ： Ａ ｆｕｔｕｒｅ ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ’，Ｄｒｕｇ Ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ Ｔｏｄａｙ，０１ Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２００９（０１．１１．２００９），Ｖｏｌ．１，ｐａｇｅ６１－６５； Ａｂｓｔｒａｃｔ，ｐ６１，ｐ６３，ｐ６４
（非特許文献４） Ｍｕｌａｔｅｒｏ ‘Ｄｏｍｐｅｒｉｄｏｎｅ’，１６ Ｊｕｎｅ ２０１４（１６．０６．２０１４）（ｈｔｔｐ：／／ｆｌｉｐｐｅｒ．ｄｉｆｆ．ｏｒｇ／ａｐｐｐａｔｈｗａｙｓａｃｃｏｕｎｔｌｉｔｅｍｓ／６８８６）； ｐ２，ｐ７
（非特許文献５） Ｔｈｅ Ｅｃｏｎｏｍｉｓｔ ‘Ｄｒｕｇｓ ｔｈａｔ ｌｉｖｅ ｌｏｎｇ ｗｉｌｌ ｐｒｏｓｐｅｒ’，０５ Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１５（０５．０９．２０１５）（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｃｏｎｏｍｉｓｔ．ｃｏｍ／ｎｅｗｓ／ｓｃｉｅｎｃｅ－ａｎｄ－ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ／２１６６３１９３－ｓｉｍｐｌｅ－ｃｈａｎｇｅ－ｓｏｍｅｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ－ｍｉｇｈｔ－ｂｏｏｓｔ－ｔｈｅｉｒ－ｅｆｆｉｃａｃｙ－ａｎｄ－ｍａｋｅ－ｆｅｗ）； ｐ２

一実施形態は、非塩素化芳香族環中の４個の重水素（ｄ_４）、または連結しているプロピル基中の６個の重水素（ｄ_６）によって重水素化されたドンペリドンを投与することによる、胃不全麻痺、胃不全麻痺とは別のまたは胃不全麻痺と関連する障害としての吐き気、胃不全麻痺とは別のまたは胃不全麻痺と関連する障害としての嘔吐、及び／または乳汁分泌不足のすべてうちの任意のものを改善するための治療方法である。一実施形態において、ドンペリドン－ｄ_４が投与され、ドンペリドン－ｄ_６よりも好ましい。

一実施形態は、０～４個の重水素を有する１，２－ジアミノベンゼンを反応性カルボニル種と反応させて、環状イミドを産生し、環状イミドを保護基と反応させてモノ保護された環状イミドを産生し、モノ保護された環状イミドを０～６個の重水素を有する１，３－二官能性プロピル誘導体と反応させて中間体を産生し、中間体を５－クロロ－１－（４－ピペリジニル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オンと反応させ、そして保護基を、中間体を５－クロロ－１－（４－ピペリジニル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オンと反応させる前か後かのいずれかにおいて除去することによる、重水素化ドンペリドンの作製方法である。

経口投与された、ドンペリドン及び重水素化ドンペリドンの血漿プロファイル（図１Ａ）ならびに図１Ａに見られるデータの分析（図１Ｂ）を示す。 即時放出（ＩＲ）製剤及び延長放出（ＸＲ）製剤の代表的な薬剤放出プロファイルを示す。 即時放出部分及び延長放出部分からの重水素化ドンペリドンの模擬血漿プロファイルである。 ＩＲ層及びＥＲ層を有する二層錠剤を示す。 ＩＲ層、ＥＲ層、及びバッファー層を含む三層錠剤を示す。 ＥＲマトリクス及びＩＲコーティングを有する錠剤を示す。 ＩＲ錠剤、プラグ、及び浸透圧系を有するＥＲ錠剤を含むカプセルを示す。 ＩＲビーズ及びＥＲビーズを含むカプセルを示す。 ＩＲミニ錠剤及びＥＲミニ錠剤を含むカプセルを示す。 ＩＲ顆粒及びＥＲ顆粒を含むカプセルを示す。 ＩＲ層でコーティングされたＥＲビーズを含むカプセルを示す。 ＩＲ顆粒及び圧縮錠剤内に埋め込まれたコーティングされたＥＲ錠剤を含む圧縮錠剤を示す。 ＩＲ錠剤内に埋め込まれたＥＲ錠剤を含む圧縮ＩＲ錠剤を示す。 ＩＲ液体中に懸濁されたＥＲ錠剤を示す。 ＩＲ顆粒またはビーズ及びＥＲ顆粒またはビーズの混合物を含むサシェを示す。 発泡性のＩＲ顆粒またはビーズ及びコーティングされたＥＲ顆粒またはビーズを含むサシェを示す。 バンドで分離された中間層を有する錠剤を示す。 コーティングされた遅延／ＥＲ薬剤の粒子、ビーズ、または顆粒を含む口腔内崩壊錠剤を示し、挿入図はポリマーマトリクス中の薬剤を示す。 薬剤溶液及びコーティングされた遅延／ＥＲ薬剤の粒子、ビーズ、または顆粒を含むカプセルを示す。 薬剤溶液及びコーティングされた遅延／ＥＲ薬剤の粒子、ビーズ、または顆粒を含むソフトゲルを示す。 コーティングされた遅延／ＥＲ薬剤の粒子、ビーズ、または顆粒を含む液体ビヒクルを示す。

全ての薬剤と同様、ドンペリドンの安全性は、その代謝に依存する。減少した代謝は、薬剤が体内でより長い滞留時間を有するようにする。胃不全麻痺の治療に必要とされるドンペリドンの用量、すなわち、１０ｍｇを１日３回、合計で３０ｍｇ、かつ最大６０ｍｇの用量は、心臓ＱＴ延長をもたらし得、これは用量に関連する。この効果のため、この適応症は米国で承認されていないが、欧州及びカナダで承認されている。

ドンペリドンは、広範囲に代謝され、その主要な代謝経路は、５－ヒドロキシ型、Ｎ－脱アルキル化型及びヒドロキシル化型を産生する。ドンペリドン代謝を減少させる方法は、患者において同程度の有効性を達成するためにより少ない用量が投与されることを可能にし、心臓への影響を減少もしくは排除し、かつ／または投与に必要とされる投与回数を減少し、かつ／または患者の耐性もしくは有効性を高めることができる、より一貫した曝露を提供する。

ドンペリドンの全体にわたるピーク血漿レベルは、その投与経路に依存する。絶食個体における筋肉内（ＩＭ）投与及び経口投与は、投与後１０分及び３０分におけるピーク血漿レベルを生じ、坐剤投与は、投与後１～２時間でピーク血漿レベルを生じた。血漿濃度は、肝臓初回通過及び腸壁代謝のために、ＩＭ投与と比較して、経口投与後２時間において、より低かった。ピーク血漿濃度は、１０ｍｇＩＭ注射の後４０ｎｇ／ｍｌであり、１０ｍｇ錠剤の経口摂取後２０ｎｇ／ｍｌであり、そして６０ｍｇ錠剤またはドロップの経口接種で７０～１００ｎｇ／ｍｌであった。１０及び１００ｎｇ／ｍｌのトリチウム化ドンペリドンと結合するヒト血漿タンパク質は、それぞれ９１．７％及び９３．０％であった。生物学的利用率は、ＩＭ注射後９０％で比較的高く、経口投与後１３％～１７％で比較的低く、増加する胃ｐＨのための制酸剤使用によりさらに減少した。ＲｘＭｅｄ：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ－ＭＯＴＩＬＩＵＭ（登録商標），Ｊａｎｓｓｅｎ－Ｏｒｔｈｏ，Ｄｏｍｐｅｒｉｄｏｎｅ Ｍａｌｅａｔｅ。

中枢神経系（ＣＮＳ）モデルにおいて使用される古典的リガンドであるトリチウム化スピペロンと比較して、ドンペリドンは線条体ドーパミン受容体に選択的かつ特異的に結合する。しかしながら、高用量においてさえ静脈内（ＩＶ）ドンペリドン投与は、乏しい血液脳関門の透過のため、動物の脳モデルにおいて標識されたスピペロンを置換しない（Ｒｅｄｄｙｍａｓｕ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ）。ドンペリドンはまた、ＧＩ組織に対して高い親和性を有し、食道、胃、及び小腸において高濃度であることが見出される。ドンペリドンはドーパミン作動性ＧＩ通過を阻害する。それは肝臓において急速に代謝され、経口投与後に３２％が尿中に排泄され、６６％が糞便中に排泄される。健常である個体における排出半減期は７．５時間であり、腎機能障害を有する個体においては約３倍長い。

ドンペリドンの有効性は、その食道運動機能の振幅を増大させる能力、腹腔－十二指腸収縮を増強する能力、及び幽門を越えて蠕動運動を改善し、後続する胃内容排出を促進する能力に基づく。ドンペリドンは、脳の第４脳室内であるが血液脳関門の外にある化学受容器引金帯（ＣＴＺ）で有効な制吐活性を有する。それはコリン作用を有さず、アトロピンによって阻害されない。

ドンペリドンは、固体と液体の両方の胃排出を調節し、胃酸分泌、分泌量、胃内ｐＨ、または血清ガストリン濃度を変化させない。

ドンペリドンは、食事前３０分及び就寝時の１日に４回、経口的に１０ｍｇ～３０ｍｇの範囲の用量で、胃不全麻痺による胃腸症状及び入院を有意に減少させ、嘔吐及び吐き気の集中制御に肯定的な効果をもたらし、固体の食事の排出を加速した（Ｂｕｃｋｅｌｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄｓｃａｐｅ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．２００３；５（４）ｗｗｗ．ｍｅｄｓｃａｐｅ．ｃｏｍ）。

ドンペリドン代謝を減少させる１つの方法は、ドンペリドンの重水素化形態を投与することである。ドンペリドンは広範囲に代謝される。重水素化は、主要な部位及び代謝経路における代謝を遅らせ、より低い用量でより高い有効性を生じる。小分子の重水素化形態は、その保持を増加させ、したがってその代謝を減少させ、より低い用量を投与することを可能にする一方で、心臓症状を伴わずにより高い用量と同一の有効性を達成する。

重水素化ドンペリドンは、いくつかの経路によって合成または調製することができる。一般に、ドンペリドンの化学構造中の任意の水素は、水素または重水素のいずれかであり得る。有利なことに、ドンペリドン代謝の部位、すなわち芳香族環上のすべての非置換部位は、市販される重水素化アルキルハライドを添加することによってブロックでき、市販の重水素化アルキルハライドをプロピルリンカーに添加することによって代謝産物をブロックすることができる。これは、ドンペリドン代謝を相当に低下させ、その生物学的利用率を改善する。

薬剤の重水素化は、薬剤の半減期を延ばし、投与回数の減少、ならびに薬物動態、すなわち吸収、分布、及び代謝の改善を可能にする。動的同位体効果（ＫＩＥ）及び重水素動的同位体効果（ＤＫＩＥ）を、重水素を薬剤に組み込むのに利用した。（Ｇａｎｔ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１４）５７、３５９５－３６１１）

重水素は、水素よりもより安定な結合を炭素と形成する。いくつかの場合において、重水素置換は、薬剤代謝の改変をもたらし得る。改変された薬剤代謝は、例えば、代謝産物の安定性の改善、毒性代謝産物の形成の減少、及び／または活性代謝産物の形成の増加のような多くの形態をとり得る。重水素化化合物は、対応する非重水素化形態と比較して、増加した半減期及び全身曝露を有し得る。増加した半減期及び減少した代謝は、より低い用量の重水素化形態が、より高い用量の非重水素化形態と同様の結果をもたらすことができるように、高められた有効性、耐性、安全性及び利便性を提供し得る。重水素化化合物は、一般に、対応する非重水素化形態のような生化学的効力及び選択性を保持する。代謝パラメータに対する重水素置換の任意の影響は、重水素が水素で置換される特定の分子の位置に大きく依存する。

重水素置換の代謝効果は、同様の化学構造を有する化合物においてであっても、明白ではなく、予測可能でもない。例えば、米国特許出願公開第２００９／００７６０１０号は、重水素富化された、抗けいれん剤であるラモトリギンを開示している。重水素で置換された水素の位置に依存して、重水素化は１４％～１００％である。富化方法は、重水素によるプロトン交換によるもの、または重水素に富んだ出発物質による分子合成によるものであり得る。米国特許出願公開第２００９／０１３１４８５号は、神経線維腫症、多発性硬化症及び他の繊維関連疾患の治療について研究された、サイトカイン応答による線維芽細胞の増殖及び刺激をブロックするコラーゲン産生の阻害剤であるピルフェニドンの重水素富化されたものを開示する。それは、合成方法及び同位体、ならびに生物学的利用率及び投与を増強するための方法を開示する。重水素化ピルフェニドンは、重水素化の程度に応じて、１１０％～１４０％またはそれ以上の範囲の半減期を有する。有効量は、非重水素化形態と比較して、８０％～４０％またはそれ以下の範囲である。米国特許出願公開第２０１１／０１６０２５３号は、多発性硬化症、脊髄損傷などに伴う筋緊張及び筋痙攣を処置するために使用される中枢性のα２－アドレナリン受容体アゴニストとして作用するベンゾチアゾールであるチザニジンの重水素富化したものを開示する。それは重水素化方法を開示し、５２．５％～９９．５％の富化の範囲、医薬組成物、有効量及び用量が開示されている。Ｈａｒｂｅｓｏｎ ａｎｄ Ｔｕｎｇ，ＭＥＣＨＥＭ ＮＥＷＳ Ｎｏ．２，Ｍａｙ ２０１４，８－２２は、重水素置換が治療薬の安全性、有効性及び／または耐性を改善することができることを開示している。

重水素化された薬剤は、非臨床施設ならびに代謝プローブ及び薬物動態学的プローブとして使用されてきたが、いずれもヒトの治療薬として承認されていない。所望の重水素化部位に依存して、Ｄ_２Ｏは完成した薬剤化合物中に、または薬剤を合成するために使用される試薬中に、直接置換することができる。重水素は低い全身毒性を有する。重水素を組み込むための出発物質として重水素ガスを使用することができる。オレフィン結合及びアセチレン結合の触媒重水素化は、重水素を迅速に組み込むことができる。重水素ガスの存在下でのＰｄ、Ｐｔ、及びＲｈのような金属触媒は、炭化水素を含む官能基の水素を重水素と直接置換するために使用することができる。重水素化剤及び合成の組立てブロックは市販されている。分子の形状及びサイズは、重水素化形態と非重水素化形態とにおいて非常に類似している。部分的にまたは完全に重水素化された化合物におけるわずかな物理的性質の変化は、疎水性の低下、カルボン酸及びフェノールの酸性度の低下、ならびにアミンの塩基性の増加であるが、これらの小さな差異のほとんどは生化学的効力または標的選択性に無視できる影響を及ぼす。結合同位体効果は周知であり、測定された重水素動的同位体効果に正または負のいずれかの寄与をすることができる。また、代謝産物の比率が変化する代謝速度及び代謝スイッチングの減少が存在する。親薬剤及び代謝産物に対する個人の曝露の変化は、重水素化薬剤の薬力学、耐性及び有効性に影響が及ぶ可能性がある。重水素化は、望ましくないまたは有毒な代謝産物の形成を低下させ、同時に所望の代謝産物の形成を増大させる。代謝の入れ替えの正の効果の一例は、発疹発生率と重症度の低下をもたらす重水素化ネビラピンであり、重水素化のエファビレンツ、インジロン、及びオダナカチブのそれぞれは、ラットモデルにおいて有効性を増強しつつ副作用を低下させた。ＢＤＤ－１１６０２としても知られている重水素化ロフェコキシブは、非重水素化ロフェコキシブと比較して、ラットモデルにおいて改善された薬物動態プロファイルを有していた。Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３－４Ａプロテアーゼの阻害剤であるテラプレビルの重水素化したものは、エピマー化率が１３％増加したが、抗ウイルス活性にはほとんど影響しなかった。安全性、許容性、有効性、及び用量の改善に対する可能性が存在するが、すべての特定の薬剤の代謝プロファイルに対する重水素化の効果は予測できない。

ドンペリドン代謝を減少させる１つの方法は、ドンペリドンの重水素化形態を投与することである。小分子の重水素化形態は、その保持を増加させ、したがってその代謝を減少させ、より低い用量を投与することを可能にするが、より高い用量と同一の有効性を達成し、しかし心臓症状を伴わないであろう。ドンペリドンは広範囲で代謝され、そのため重水素化は主要な部位及び主要な代謝経路における代謝を遅らせ、より低い用量でより高い有効性を生じる。これは、曲線下面積が重水素化化合物の方が高いとして、図１Ａ及び１Ｂに示され、後に説明される。続いて記載される表１は、６０分の期間にわたる、化合物２の代謝産物形成の減少を示す。

以下の化合物１はドンペリドンの一般的な重水素化形態を示し、式中ＲがＨまたはＤのいずれかであり、独立して１～１０個の重水素が存在することを可能にする。重水素化部位の任意及び全ての順列は、制限なく使用することができる。重水素化の最も重要な部位は、示されているような芳香族化合物、及びピペリジンの窒素に対してアルファの、アルキルリンカーのメチレンである。主要なヒドロキシル化代謝産物はこの芳香環に存在し、重水素の存在はこれらの代謝産物が形成される速度を低下させる。脱アルキル化代謝経路は、Ｎ－オキシドの排除機構を介してそれらのアルファプロトンを含み、重水素は除去がより遅く、したがってこの代謝経路を遅くする。一実施形態において、化合物１の重水素化化合物は、本明細書に記載されるように使用及び／または調製される。

ドンペリドンは、任意の水素部位で重水素化され得る。化合物２において、非置換芳香族環の、芳香族化合物のＨ原子の重水素化はドンペリドン－ｄ_４をもたらす。連結プロピル基における１個以上のメチレン部位のＨのさらなる重水素化は、化合物３のドンペリドン－ｄ_６もしくはドンペリドン－ｄ_８（示されない）または化合物５のドンペリドン－ｄ_１０をもたらす。１個以上のメチレン部分においてＨを重水素化する一方で、芳香族部位におけるＨを保持することもまた可能である。例えば、１個のメチレン基のＨの重水素化は化合物４のドンペリドン－ｄ_２をもたらし、２個のメチレン基のＨの重水素化はドンペリドン－ｄ_４（示されない）をもたらし、そして３つすべてのメチレン基のＨの重水素化は、化合物６のドンペリドン－ｄ_６をもたらす。

一実施形態において、化合物２、３、及び／または４の任意のものが投与される。化合物２、３、及び／または４の任意のものが、代謝速度の低下に影響を与え、かつ好ましい。

アルファのメチレンにおいてのみ重水素を有する原材料は、プロピル基が全て重水素化されているものよりも高価で入手が容易ではない可能性が高い。

化合物２が使用され、一実施形態において好ましい。

化合物５が使用され、一実施形態において好ましい。

化合物６が使用され、一実施形態において好ましい。

化合物２、５、及び６が使用され、一実施形態において好ましい。

一実施形態において、化合物１３のような、シクロヘキシルアミンにおいて１～８個の重水素を含む化合物が使用される。

スキーム１は、一般的に化合物１として示される様々な重水素化ドンペリドン化合物を調製するための一般的な合成を示す。合成は、Ｖａｎｄｅｎｂｅｒｋの米国特許第４，０６６，７７２号中の非重水素化類似体に基づく。プロセスは、芳香族環上において、０～４個の重水素で置換された１，２－ジアミノベンゼンで始まる。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のようなエーテル、ジクロロメタンのようなハロカーボン、アセトンのようなケトン、ヘプタンのような炭化水素、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のようなアミドなどであるがこれらに限定されない適切な溶媒中で、クロロギ酸エチルまたは別の同様の反応性カルボニル種を使用してイミドを閉じる。次いで、化合物８は、カルバメート、スルホンアミド、及びビニルアルキルなどであるが、これらに限定されない適切な保護基でモノ保護される。次いで、第２の窒素を、０～６個の重水素を含む１，３－二官能性プロピル誘導体と反応させる。官能性は、独立してハロゲン（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、ヒドロキシル、またはトシラートもしくはメシラートのような適切な脱離基のいずれかであってよい。好ましい実施形態において、２個の基は区別される。化合物１０の残存する脱離基Ｘは、より反応性の種と任意で置換されてもよく、例えば、Ｘがクロリドであるなら、クロリドはヨージドで置換されてもよく、またはＸがトシラートであるなら、トシラートはトリフルオロメタンスルホネート（トリフラート）で置換されてもよい。保護基Ｐはまた、このステップで除去され得る。

次いで、中間体１０または１２を、塩基または他の適切なカップリング手順のいずれかを用いて化合物１４と反応させる。化合物１４を、当技術分野に公知の方法を用いて調製する。保護基の除去は、所望の重水素化ドンペリドン誘導体１をもたらす。代替的に、保護基Ｐを、１４によるアルキル化の前に除去し得る。すべての化合物は、適切に置換された重水素化出発物質を用いて、この一般的なスキームに従って調製される。

化合物１３の合成は、非重水素化物質のための公知の方法に従うが、重水素化４－アミノピペリジン誘導体とともに開始する。

図１は、そのような減少した代謝を示し、経口投与ドンペリドンのラット血漿レベルの曲線下の面積が、非重水素化ドンペリドンと比較して、重水素化ドンペリドン化合物２及び６においてより高い。次の表は、非重水素化ドンペリドンと比較して、ドンペリドン化合物２及び６において、ヒト肝細胞における、６０分の期間にわたり減少した代謝産物形成を示す。

ドンペリドン代謝を低下させる別の方法は、薬剤を舌下に投与することにより、活性分が循環系においてすぐに利用可能とするようになり、代謝が起きる消化系をバイパスするようにすることである。錠剤、フィルムまたは他の適切な製剤として製剤化された舌下形態のドンペリドンまたは重水素化ドンペリドンは、より低い用量で投与され得るが、経口投与形態に匹敵する有効性を有する。ドンペリドン、特にそのｔ_１／２、ｐＫ_ａ、ｌｏｇＰ、及びＫ_ｄの薬物動態は、それを舌下投与にとって好ましくする。

ドンペリドン代謝を低下させる別の方法は、増大した表面積を提供する微粒子形態で活性分を投与することである。例えば、ドンペリドンまたは重水素化ドンペリドンは、微粒子またはナノ粒子として製剤化することができる。生物薬剤学分類システム（ＢＣＳ）を用いて、クラスＩＩ薬剤は、それらの生物学的利用率がそれらの溶媒和の速度によって制限されるように、高い透過性及び低い溶解性を有することが知られている。この実施形態において、微粒子もしくはナノ粒子または他の増加した表面積をもたらす製剤は、溶媒和速度を増加させることによって生物学的利用率を増加し、そして、低用量であるが、経口投与形態に匹敵する有効性を有して投与することができる。

他の製剤は、例えばスプレー製剤、粉末、薄膜などを使用し、ドンペリドンまたは重水素化ドンペリドンのいずれかを使用して、同様のまたは同一の結果を達成することができることは理解されよう。

実施形態を組み合わせて使用してもよいことが理解されよう。一例として、ドンペリドンの微粒子またはナノ粒子形態は、薄膜に塗布されるかまたはその中に組み入れられて舌下投与されてもよい。別の例として、ドンペリドンの重水素化形態を微粒子またはナノ粒子として製剤化でき、ある実施形態において舌下投与されてもよく、例えば、薄膜中または薄膜上で、スプレーとしてなどであってよい。これらの組み合わせ例において、ドンペリドンの用量は、増加した生物学的利用率及び低下した代謝のためにさらに低下され得る。

以下の調製及び製剤は、重水素化形態のドンペリドンまたは非重水素化ドンペリドンのいずれかのために使用できる。

ナノ粒子は、乾式粉砕または湿式粉砕を用いて調製することができる。乾式粉砕の例は、米国特許出願公開第２０１３／０２０９５６９号、米国特許出願公開第２０１０／００９２５６３号、米国特許出願公開第２０１４／０２８７０３９号、米国特許出願公開第２０１４／０２００２７６号、米国特許出願公開第２０１４／０１９４４８７号、米国特許出願公開第２０１４／０２５５４９４号、米国特許出願公開第２０１３／０２４３８５４号、米国特許出願公開第２０１４／０２４８３５９号、米国特許出願公開第２０１４／０２５６７８１号、米国特許出願公開第２０１４／０３０２１２７号、米国特許出願公開第２０１４／０１９３９５号、米国特許出願公開第２０１４／０２２０１２１号、米国特許出願公開第２０１２／０１３５０４８号、米国特許出願公開第２０１４／０３２６８１２号、米国特許出願公開第２００９／００２８９４８号、ならびに米国特許第９，０８９，４７１号、米国特許第９，０９５，４９６号、米国特許第９，１８０，０９６号、米国特許第９，１７３，８５４号、米国特許第９，０１７，７２１号、米国特許第８，６７９，５４４号、米国特許第８，９９９，３８７号、米国特許第８，７３４，８４７号、米国特許第８，９９２，９８２号、米国特許第９，１８０，０９６号、米国特許第９，１８６，３２８号、米国特許第８，７３５，４５０号、及び米国特許第８，８０８，７５１号に開示されるものを含む。例示的な湿式粉砕プロセスは、米国特許第９，１０７，８２７号に開示される。薄膜、錠剤、スプレー、溶液などを含むがこれらに限定されない、それらの製剤の任意のものは、舌下投与形態を含む。

重水素化形態または重水素されていない形態のドンペリドンは、皮膚を通して、すなわち経皮的に投与することができる。経皮的送達、経皮送達、または皮膚送達とも呼ばれる、皮膚を通る吸収は、表皮表面から皮膚の中及び体循環の中の両方へとドンペリドンを輸送する。表皮表面は経皮送達における主要な吸収経路であるが、少量の薬剤が毛包または腺を介して移動してもよい。表皮の最初の表面から、薬剤は真皮に入る前に７つの表皮層を通過し、そこから薬剤が循環系及び／またはリンパ系に入る。角質層は、最も外側または表面の露出皮膚層であり、外部薬剤の侵入のための律速障壁であり、したがって、角質層を通過する速度は、全体の吸収を決定する。主要な角質層成分は、親油性化合物であるコレステロール、コレステロールエステル、及びセラミドである。したがって脂質溶解性がより大きい薬剤は、脂質溶解性がより低い薬剤と比較して角質層により迅速に浸透し、全身曝露を達成するが、すべての薬剤の大部分が角質層にある程度浸透する。ドンペリドンの溶解性はそのｐＨに相関し、ドンペリドンは弱塩基、ｐＫ_ａ７．８９であり、３．９０の脂質の水に対する比を持つ限定された水への溶解性を有する。

角質層の健康及び完全性は、薬剤の浸透に影響を及ぼす。例えば、角質層組成を傷つけるかまたは破壊する強酸のような薬剤は、迅速に吸収される。火傷、擦り傷、創傷、及び病気に起因する皮膚の損傷も吸収に影響を及ぼす。例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のようないくつかの溶媒は、角質層の透過性を増加させ、担体として作用し、したがって浸透増強剤または促進剤として使用される。例えばラウリル硫酸ナトリウムのようないくつかの界面活性剤は、水溶性薬剤の皮膚浸透を増加させ、おそらくは水の皮膚浸透性を増加させる状態にある。

経皮送達は、局所投与、環境曝露、及び／または注射によって達成され得る。皮膚を通る吸収は、濃度、分子量、及び親油性／親水性または溶解性を含むがこれらに限定されない薬剤の因子に依存するが、接触時間、皮膚の物理的状態、露出した表面、及び露出した表面における毛包の有無にも依存する。例えば、様々な皮膚表面からの薬剤の吸収は、次の、下層組織からの水分損失を防止するように機能する角質層の角質化重層扁平細胞層に起因する、最も速いものから最も遅いものまでのスキーム：陰嚢>前頭部>腋窩>頭皮>背部>腹部>手掌／足裏に従って起こる。

ドンペリドンの皮膚適用は、より局所的な治療を可能にし、初回通過肝代謝を回避または最小限に抑えることができる。したがって、皮膚投与はより高い全身濃度を達成し得る。皮膚投与製剤は、パッチ、ローション、リニメント剤、軟膏、チンキ、クリーム、散剤、エアロゾル、ゲルなどを含む。パッチは制御放出されてもよく、一実施形態において、７日間のドンペリドン放出を可能にしてもよい。パッチは、送達を促進することができ、場合によっては送達に重要である浸透増強剤を含むことができる。経皮パッチにおいて、ドンペリドンまたはプロドラッグ形態のドンペリドンは、遊離塩基及び／または塩として存在する。

経皮適用によって吸収されるドンペリドンの量は、当技術分野において公知であり、続けて記載されるような方法を使用して直接的または間接的に測定することができる。インビボでの研究においてさえ、種差は注目に値し得る。さらに、上述の異なる製剤は、送達される濃度に影響を及ぼし得る。直接濃度測定は、皮膚にドンペリドンを直接適用し、設定時間に血中及び尿中のドンペリドンを測定し、その結果をグラフ上にプロットし、曲線下面積（ＡＵＣ）を測定することによるインビボの方法を用いて実施し得る。皮膚を慎重に回収すると、角質層の透過性が有意に変化しないので、エクスビボの方法を使用することができる。単離した皮膚サンプルの１つの表面に適用された（例えば、フィルム、パッチ、ローションなど、例えばＢａｓｕ，ＩＲＪＰ ３（２０１２）１３４－４５、Ｍａｄｉｓｈｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．Ｄａｒｕ １８（２０１０）２２１－２９、Ｋｈａｎ ｅｔ ａｌ．Ｂｕｌｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．２（２０１２）１５－２１を参照）の任意のドンペリドンの製剤を用い、その濃度が同一のサンプルの他の表面において測定される、チャンバ試験は、例えば単離した還流するブタのフラップ（Ｒｉｖｉｅｒｅ，Ｆｕｎｄａｍ Ａｐｐｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ ７（１９８６）４４４－５３）のように、公知である。インビトロの方法は、それぞれの例がＦｒａｎｚセル及びＢｒｏｎａｕｇｈセル（Ｂｒｏｎａｕｇｈ ａｎｄ Ｓｔｅｗａｒｔ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ，７４（１９８５）６４－６７）である、静的なセル及びフロースルー拡散セルを含む。静的なＦｒａｎｚセル装置は、上部ドナーチャンバと液体を収容する下部レシーバチャンバとを有し、上部チャンバと下部チャンバが膜としての皮膚サンプルによって分離されている。下部チャンバ内のレシーバ液体は、典型的には、既知量の、例えばウシ血清アルブミンのようなタンパク質を有する緩衝食塩水、または生体液であり、皮膚膜と接触している。使用の際、ビヒクル中の既知の体積及び濃度のドンペリドンが上部チャンバに適用され、皮膚膜を通って浸透し、下部チャンバ内のレシーバ液体中に拡散するかまたは侵入する。このレシーバ液体が、典型的には、取り除かれた液体の量に取って代わるサンプリングポートを介してサンプリングされ、定期的な間隔で分析され、皮膚膜を浸透したドンペリドンの量を測定する。フロースルーＢｒｏｎａｕｇｈセル装置は、Ｆｒａｎｚセル装置と同様であるが、設定された時点ではなく連続的に、サンプルが取得され、そして分析される下部チャンバ内のフロースルーシステムを使用する。

ドンペリドン経粘膜送達のための方法は、米国特許出願公開第２０１０／０２５５０９６号に開示されている。粘膜付着性送達技術は、ドンペリドンのような薬剤の安全かつ有効な送達を提供する。これらの粘膜付着性送達技術は、細胞間（細胞を介する）及び傍細胞（細胞周辺の脂質豊富なドメインを介する）、担体介在輸送、ならびに能動細胞取り込み及びエンドサイトーシス経路による排泄に関するエンドサイトーシス／エキソサイトーシスを含む受動拡散のような口腔粘膜における拡散のすべての方法を含む。

粘膜（Ｍｕｃｏｕｓ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ）、粘膜（ｍｕｃｏｓａｅ）、は、外側で環境に露出しているか、または内臓である体腔を覆う。口腔粘膜は、口の内部を覆う粘膜であり、重層扁平上皮（口腔上皮）及びその下にある結合組織（粘膜固有層）からなる。それは、機能及び組織学に基づいて：舌背、硬口蓋及び付着した歯肉に見られる角質化重層扁平上皮の咀嚼粘膜、舌の背部、硬口蓋及び付着歯肉に見られる角質層状扁平上皮の咀嚼粘膜；頬に沿った頬側粘膜、唇の内側の内部である口唇粘膜、ならびに歯肉と頬側粘膜／口唇粘膜の間の粘膜である歯槽粘膜を含む、口腔内の他のほとんどの場所に見出される非角質化扁平上皮の被蓋粘膜；ならびに舌の背面上の舌乳頭の味蕾の領域の特殊な粘膜、の３つの主要なカテゴリーにさらに分類することができる。生体付着性ポリマーは任意の湿った表面に付着し、したがって、粘膜付着性／生体付着性製剤は唾液で湿らせた角質化粘膜と非角質粘膜の両方に付着する。

例示的な経皮製剤を次に提供し、すべての百分率は重量／重量である。次の製剤は、ドンペリドンを列挙しているが、当業者は、ドンペリドンがドンペリドンまたは重水素化ドンペリドンのいずれかを指し得ることを認識している。

一実施形態は、舌下剤形で提供される、ドンパペリドンもしくは重水素化ドンペリドンまたはそれらの医薬的に許容可能な塩による胃不全麻痺を治療するための組成物及び方法である。舌下剤形の例は、舌下錠、生体適合性薄膜、及び舌下スプレーを含む。舌下錠は、例えば、速崩壊性錠剤（ＲＤＴ）として調製できる。ＲＤＴは、舌の上または下に、すなわち唾液と接触したときに急速（≦３０秒）に崩壊する薬剤を含む固体剤形である。ＲＤＴ中のドンペリドンまたは重水素化ドンペリドンの製剤は、水なしまたは咀嚼なしでの経口ドンペリドン投与を可能にする。市販されるＲＤＴ技術は、凍結乾燥錠剤、圧縮錠剤、湿製錠剤、噴霧乾燥粉末、薄膜及び糖衣システムである（ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ ｔｏ Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２００９ ｉｓｓｕｅ）。

一実施形態は、生体適合性ナノ粒子製剤での、ドンパペリドンもしくは重水素化ドンペリドンまたはそれらの医薬的に許容可能な塩による胃不全麻痺を治療するための組成物及び方法である。一実施形態において、ドンペリドンまたは重水素化ドンペリドンは、局所適用のために製剤化される。一実施形態において、ドンペリドンまたは重水素化ドンペリドンは、フィルムの中及び／またはフィルム上に、直接的または間接的のいずれかで製剤化される。例えば、ドンペリドンまたは重水素化ドンペリドンは、フィルムマトリクスに含まれるように製剤化されてもよく、またはフィルムの層として製剤化されてもよく、またはフィルムに塗布されるビヒクル中に製剤化されてもよい。ビヒクルは、懸濁液、泡、エマルションなどであってもよい。一実施形態において、ドンペリドンまたは重水素化ドンペリドンは、局所適用の形態に製剤化される。一実施形態において、ドンペリドンまたは重水素化ドンペリドンは、ナノ粒子中、ナノ粒子上またはナノ粒子と結合して製剤化される。他の実施形態において、ドンペリドンまたは重水素化ドンペリドンは、固体錠剤として、またはシロップ、懸濁液、溶液もしくはエマルションのような液体中、または注射剤として製剤化される。

薄膜は、米国特許出願公開第２０１４／０２７１７８８号、特許出願公開第２０１４／０２７２２２０号、特許出願公開第２０１４／０２７１７８７号、特許出願公開第２０１４／０１６３０６０号、特許出願公開第２０１４／００７０４４０号、特許出願公開第２０１４／００１７２９９号、特許出願公開第２０１３／０３３３８３１号、及び特許出願公開第２０１３／０２２０５２６号に開示されるものを含むが、これらに限定されない。

ナノ粒子製剤は、グラフェン量子ドット、グラフェン－オキシド量子ドット、及びグラフェン－酸化亜鉛量子ドットを含む量子ドット、グラフェンナノチューブ及び／またはカーボンナノチューブを含むナノチューブ、フラーレン、バッキーボール、デンドリマー、リポソーム、アプタマー、ミセルなどを含むがこれらに限定されない、任意のナノサイズ化構造を含む。

製剤は、胃不全麻痺の症状を治療するための準備された患者コンプライアンス及び最適用量送達を提供する。他の胃運動障害もまた、開示された組成物及び方法で治療され得ることが理解されるであろう。「医薬的に許容可能」は、薬理学的／毒物学的な観点から患者に許容可能であり、かつ組成、製剤、安定性、患者の許容性及び生物学的利用率に関する物理的／化学的な観点から製造する薬剤師に許容可能である特性及び／または物質を指す。

医薬的に許容可能な塩は、例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸及び硝酸などの無機酸、ならびに、例えばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸（シクラミン）またはｐ－トルエンスルホン酸のような有機酸のような、医薬的に許容可能な酸または塩基との塩を含む。医薬的に許容可能な塩基は、例えば、ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属、及び、例えば、カルシウムまたはマグネシウムのようなアルカリ土類金属、水酸化物、ならびに、例えばアルキルアミン、アリールアルキルアミン及び複素環式アミンのような有機塩基を含む。

製剤は、錠剤、カプセル、トローチ、またはガムのような固体形態で、または水性または非水性ビヒクル中のシロップ、エマルション、溶液または懸濁液として液体形態で経口投与することができる。固体形態において、製剤は、制御放出または急速な開始のための急速な溶解であってよい。製剤はまた、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、または他の注射方法であり得る注射によって投与できる。注射による投与のための製剤は、水性または非水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルションを含み得る。他の製剤は、鼻腔内、膣内、直腸内、または経皮的に送達することができる。製剤はまた、経粘膜的に送達され得る。製剤は、１日１回から１日４回で投与することができる。

一実施形態において、ドンペリドンまたは重水素化ドンペリドンの溶液または懸濁液をブリスターパックに注ぎ入れ、そして凍結乾燥して単位用量を調製する。凍結乾燥された懸濁液は、規則的な粒子、微粒子化された粒子、またはナノ粒子を含み得る。以下の凍結乾燥技術プラットフォームは、ＺＹＤＩＳ（登録商標）（Ｃａｔａｌｅｎｔ）、ＬＹＯＣ（商標）（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）、ＰＨＡＲＭＡＦＲＥＥＺＥ（登録商標）（ＳＰＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＱＵＩＣＫＳＯＬＶ（登録商標）（Ｊａｎｓｓｅｎ）を含む。

舌下投与用の凍結乾燥ＲＤＴ製品の場合、活性医薬成分（ＡＰＩ）としてのドンペリドンまたは重水素化ドンペリドンは、例えば水に溶解されたゼラチン及び典型的にはマンニトールである糖類のようなポリマー構造形成剤のマトリクス中に分散される。最終製品において、ポリマー成分のガラス状アモルファス構造は、いくらかの柔軟性を保持しつつ、強度及び弾力性をもたらす。特定のゼラチングレードとそれに付随する溶解特性により、口内での滑らかで急速な溶解を確実にする。マンニトールは凍結中に結晶化し、エレガントな外観と剛性をもたらし、かつ製品が取り扱い及び運搬に対して堅牢であることを確実にする。マンニトールは容易に可溶性であり、同様に触感、味及び口当たりも改善する。ドンペリドンまたは重水素化ドンペリドンは、マトリクスに溶解されてもよく、または分散されて投与のための均質な懸濁液を形成してもよい。液体投与は、良好な用量の均一性を確実にし、非常に低用量の強度、例えばマイクログラムに適合する。４００ｍｇまでの懸濁液投与強度を適応させることができ、ドンペリドンまたは重水素化ドンペリドンは、典型的には微粒子化される。５０μｍを超える粒子はざらつきを感じ得るため、粒径は考慮すべき事柄である。溶液製品は、可溶性ＡＰＩによる凝固点の低下のため、６０ｍｇまでの用量強度に適合することができる。溶液及び懸濁液ベースの製品は両方とも、乾燥単位中に微細分散したドンペリドンまたは重水素化ドンペリドンを使用し、急速な分散及び滑らかな口当たりに寄与する。後述するように、他の賦形剤を含めることができる。ドンペリドンまたは重水素化ドンペリドンは、予め形成されたブリスターパックに分注され、急速凍結のために液体窒素によって急速に冷却される。

凍結は、凍結乾燥中に昇華して高度に多孔性の構造を生成する氷晶のネットワークをもたらす。マトリクス成分は、乾燥したユニットの構造を維持するが、水分と接触すると、高度な多孔性は急速な水の浸透をもたらす。マトリクスは速やかに溶解し、速い崩壊（<１０秒）をもたらす。

凍結後、シールされて物理的及び環境的保護を提供するブリスターパック内において、ドンペリドンまたは重水素化ドンペリドンを凍結乾燥し、適量に分け、そして乾燥させる。製品はパックにわずかに付着し、ブリスターポケット内の製品の動きが最小限に抑えられ、輸送中の堅牢性を確実にする。製品はウェーハ様構造であるが破損することなくパックから取り出すために最小の脆弱性及び十分な強度である。

凍結乾燥されたＲＤＴ製剤のウェーハ様構造及び高度な多孔性は、水が典型的には投与製剤の主成分であることを反映しているため、乾燥製品の重量が著しく減少し、主にドンペリドンまたは重水素化ドンペリドンの投与量によってしばしば決定される。推奨されるＲＤＴの５００ｍｇの重量の上限は、凍結乾燥製剤中のドンペリドンまたは重水素化ドンペリドンの最高投与量によって接近される可能性が高く、その急速な崩壊によって相殺される。

投与後、舌の上または下において急速に分散すると、凍結乾燥製剤は、元のドンペリドンまたは重水素化ドンペリドンの溶液または懸濁液へと効果的に戻る。したがって、凍結乾燥ＲＤＴ錠剤は、溶液／懸濁製品の利点、唾液摂取及び舌下摂取による体循環への直接的な生物学的利用率の向上及び望ましくない代謝産物の最小化のための初回通過代謝の回避の好適性、ならびに従来の錠剤に匹敵する貯蔵寿命、すなわち２～５年の物理的及び化学的な安定性を有する、固体経口剤形の利便性を提供する。

ＱＵＩＣＫＳＯＬＶ（登録商標）は、形成され、そして凍結される、水性ドンペリドンまたは重水素化ドンペリドン及びマトリクス成分の分散物とともに出発する。凍結乾燥またはアルコール中での浸漬（溶媒抽出）のいずれかによって、凍結したマトリクスから水を除去して、乾燥した単位を生成する。形成された製品は、均一な多孔性と取り扱いのための十分な強度を有し、上述のものと同様の特性を有する。

ＬＹＯＣ（商標）は、水中油型エマルションとともに出発し、ブリスターキャビティに直接入れられ、その後凍結乾燥される。凍結中の均一性を維持するため、ポリマーを含めてマトリクスの粘度をほぼペースト状の粘稠度に増加させて沈降を防がなければならない。増加したマトリクス粘度は製品の多孔性を低下させ、それにより凍結乾燥時間を増加させ、崩壊に負の影響を及ぼす。

本明細書で特定されない場合、百分率は重量／体積を指す。

一実施形態において、比較的低い即時放出が最初の投与であり、延長放出製剤の投与が後に続く。一実施形態において、１０ｍｇは低い即時放出用量であり、２４時間にわたる２０ｍｇ～３０ｍｇの延長放出が後に続く。

他に示されない限り、製剤は剤形である。錠剤は、剤形の非限定的な例である。製剤の分散及び崩壊は、同義語として使用される。本明細書において使用されるとき、「活性分」と略される活性剤は、ドンペリドン、ドンペリドンの誘導体、ドンペリドンの類似体、重水素化ドンペリドンなどを含む。

活性分は、ドンペリドンの重水素化形態を含む全ての形態のドンペリドン活性分を含み、中間体、代謝物、エナンチオマー、多形体、結晶構造、水和物、立体異性体、塩、塩基、錯体、担体、類似体、誘導体及びコンジュゲートをも含むがこれらに限定されない。本明細書で使用されるとき、延長放出及び持続放出は、一般的に同義語として使用される。

ビーズ及びペレットの各々は、剤形の任意の個別の成分であり、例えば、カプセルシェルは、複数のビーズ及び／または複数のペレットを充填してもよい。

調節放出（ＭＲ）剤形には、次のものが含まれるが、これらに限定されない：
即時放出製剤及び遅延放出製剤は、投与との関係において活性分の放出の開始を示す。即時放出製剤は、投与後比較的短い期間内、例えば数分以下で始まる製剤からの活性分の放出を示す。遅延放出製剤は、製剤からの活性分の放出が投与後比較的短い期間内に開始せず、代わりに、投与後比較的長い期間、例えば１時間を超えて遅延されて、開始されるかまたは誘発されることを示す。

急速放出製剤及び徐放製剤は、開始後の放出速度を示す。活性分の送達が開始されると、活性分は比較的急速にまたは比較的ゆっくりと放出され得る。急速な放出は、開始後、比較的短期間で最大用量またはピーク用量に到達することを示す。徐放は、開始後、比較的長期間で最大用量またはピーク用量に到達することを示す。到達すると、最大用量は、例えば、速い、遅いまたは一定のような、任意の速度で低下し得る。

持続放出製剤及び連続的放出製剤は、継続する放出の期間を示し、活性分の送達が、最初の開始後長期間、典型的には１時間を超えて継続するかまたは維持されることを意味し、どのような用量放出プロファイルの形状であってもよい。例えば、活性分の放出は、比較的長い期間にわたって、ゼロよりも大きい最大値と最小値との間で維持される。この放出は、一定用量で、または経時的に減少する用量であり得る。

定常放出製剤は、放出される用量を示す。定常放出は、活性分が中程度または長期間にわたって比較的一定の用量で送達されることを意味する。これは、最初に開始した後、比較的平坦であるかまたは緩やかに傾斜している、すなわち非常に明瞭なピーク及び谷のない、用量放出プロファイルによって表すことができる。したがって、定常放出は、典型的には持続的または連続的であるが、持続放出または連続放出は一定でないことがある。

パルス放出製剤は、一定の期間にわたって最大用量と最小用量との間で変動する１つ以上の用量で活性分が送達されることを示す。これは、１つ以上の別個のピークまたは谷を有する用量放出プロファイルによって表すことができる。しかしながら、２つ以上のパルス放出は、一定であるように見えるかまたは効果的に一定である、重複する、全体的な、または複合的な放出プロファイルを生成し得る。２つ以上のパルス放出が生じる場合、パルス間に放出のない期間が存在してもしなくてもよい。典型的には、パルス放出は、約６０分以内に実質的に全ての活性分の放出をもたらす。

延長放出製剤は、特定の機構、または、例えば持続、パルス、もしくは定常のような放出特性に関係なく、比較的長期間、目的の用量範囲内の活性分の放出、または比較的長期間の目的の用量範囲内の薬剤の血漿レベルのいずれかを提供する。

経口投与された薬剤の放出プロファイルは、投与時に製剤が胃、腸などに活性分を放出または送達する様式及びタイミングを示す。製剤のインビボ挙動をモデル化し、即時放出及び制御放出の固体剤形のＵＳＰ溶解試験を含むインビトロ試験を含む、薬剤放出を評価し、放出プロファイルを生成するための様々な方法は公知である。

薬剤放出プロファイルは、血漿プロファイルとは異なる。血漿プロファイルは、例えば製剤を受容した患者のような哺乳動物の血流における活性分の用量またはレベルを示す。活性分が製剤から、例えば、腸内に放出されるとき、経時的に血流中に存在する活性分の量を決定することができる。

薬剤放出プロファイルは、所望のまたは目的の血漿プロファイルを提供するように設計され得、そして血漿プロファイルは、放出プロファイルを模倣し得る。例えば、活性分の持続放出は血漿中に持続的な用量を提供すると予想され、パルス放出はパルス（ピーク及び谷）血漿プロファイルを提供すると予想されるが、必ずしもそうであるとは限らない。血流中の活性分の半減期（ｔ_１／２）（その減衰速度）は、持続的または連続的な血漿プロファイルがパルス送達プロファイルから生じ得るようなものであり得る。生物学的吸収、生物学的利用率、及び初回通過効果などの他の要因もまた、役割を果たす可能性がある。特定の活性分放出プロファイルによって提供される血漿プロファイルはまた、患者間で変動し得る。

生物学的利用率の測定は、当該分野で公知であり、血漿濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）、濃度最大（Ｃ_ｍａｘ）、及びＣ_ｍａｘに到達する時間（Ｔ_ｍａｘ）を含む。

ＡＵＣは、血漿濃度－時間曲線下面積を測定し、薬剤の単一用量の投与後に吸収される薬剤の量を表す（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｅｄｉｔｏｒ Ｇｅｎｎａｒｏ ２０００，ｐ．９９９）。

Ｃ_ｍａｘは、経口薬剤投与後に達成される最大血漿濃度である（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，ｐａｇｅ ９９９）。経口薬剤投与は１つのＣ_ｍａｘをもたらすが、例えば、パルス投与製剤の投与後に１より大きいピーク血漿濃度をもたらし得る。

Ｔ_ｍａｘは、経口薬剤投与後のＣｍａｘを達成するのに必要な時間量であり、活性分の吸収速度に関連する（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，ｐ．９９９）。

「溶解性増強ポリマー」または「結晶化抑制ポリマー」は、例えば薬剤とポリマーの両方を同一の溶媒系に最初に溶解させ、次いで適切な条件下で溶媒を除去することによって、本明細書で定義されるような溶解性増強ポリマー中の弱塩基性メクリジンの固体分散物の形成を適切な濃度で可能とする水溶性ポリマーを指す。弱塩基性薬剤は、溶解性増強ポリマー及び弱塩基性薬剤の固体分散物を含む組成物の貯蔵、輸送及び商品流通の間に、分子分散または非晶質の形態として実質的に維持される。

「制御放出」コーティングは、制御放出コーティングでコーティングされた粒子からの薬剤の放出を、遅延させる、持続放出する、放出を防止する、かつ／またはそうでなければ薬剤の放出を延長するコーティングを包含する。用語「制御放出」は、「持続放出」、「遅延放出」及び「タイミングパルス（ｔｉｍｅｄ，ｐｕｌｓａｔｉｌｅ）放出」を包含し、したがって「制御放出コーティング」は、持続放出コーティング、タイミングパルス放出コーティングまたは「ラグタイム」コーティングを包含する。

「腸溶性ポリマー」は、胃液に耐性であり（すなわち、胃に見られる低いｐＨレベルでは比較的不溶性である）、かつ腸管に見られるより高いｐＨレベルで溶解するｐＨ感受性ポリマーを指す。

「即時放出」は、剤形または剤形の成分であり得る医薬組成物に関して、剤形の投与後約１時間内に、活性分の約５０％以上を、別の実施形態においては活性分の約７５％超を、別の実施形態においては活性分の約９０％超を、他の実施形態においては活性分の約９５％超を放出する医薬組成物を指す。この用語はまた、活性分の放出がほとんどまたは全く起こらないラグタイムの後に活性分の比較的急速な放出が起こる医薬組成物を指すこともできる。

「即時放出（ＩＲ）ビーズ」または「即時放出粒子」は、活性分に関して「即時放出」の特性を示す、活性分を含むビーズまたは粒子を広く指す。

「持続放出（ＳＲ）ビーズ」または「持続放出粒子」は、活性分含有コア上に配置されたＳＲコーティングを含むビーズまたは粒子を広く意味する。

「ラグタイムコーティング」または「タイミングパルス放出コーティング」（ＴＲＰ）は、水不溶性及び腸溶性ポリマーを組み合わせた制御放出コーティングを指し；ＴＰＲコーティングそれ自体は、所定のラグタイム後に活性分の即時放出パルスを提供する。バリアコーティング（ＳＲコーティング）の上に配置されたＴＰＲコーティングを有するタイミング持続放出（ＴＳＲ）ビーズは、所定のラグタイム後に持続的な活性分放出プロファイルを提供する。

「遅延放出（ＤＲ）ビーズ」または「遅延放出粒子」は、活性分含有コアを広く指す。ＤＲコーティングは、任意で可塑剤と組み合わせて、腸溶性ポリマーを含む制御放出コーティングを指す。

「制御放出（ＣＲ）ビーズ」または「制御放出粒子」は、任意で外側ＤＲまたはＴＰＲコーティングが後に続く内側ＳＲコーティングを有するか、または、外側ＤＲコーティングが後に続く内側ＴＰＲコーティングを有する、活性分含有コアを広く意味する。

「ラグタイム」は、組成物または組成物を含む剤形の投与後に、または、組成物または組成物を含む剤形の模擬体液への曝露後に、医薬組成物から約１０％未満の活性分が放出される期間を指し、例えば２段階溶解媒体（例えば、３７℃で７００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ中で最初の２時間の後に続く、２００ｍｌのｐＨ調整剤の添加によって得られるｐＨ６．８での溶出試験）を用いてＵＳＰ装置によって評価される。

「上に配置される」は、例えば、基材上のコーティングに関して、例えば、基材に対するコーティングの、相対的な位置を指すが、コーティングが基材と直接接触することを必要としない。例えば、基材の「上に配置される」第１のコーティングは、基材と直接接触することができるか、または１つ以上の介在する物質またはコーティングが第１のコーティングと基材との間に介在することができる。例えば、活性分含有コアの上に配置されたＳＲコーティングは、活性分含有コアまたは酸結晶もしくは酸含有コアの上に直接配置されたＳＲコーティングを指すことができるか、または活性分含有コアの上に配置された保護シールコーティングの上に配置されたＳＲコーティングを指すことができる。

「シーラント層」または「保護シールコーティング」は、取り扱い中に粒子を磨耗（ａｂｒａｓｉｏｎ）及び磨耗（ａｔｔｒｉｔｉｏｎ）から保護し、かつ／または加工中に静電気を最小にする、活性分含有コア粒子または機能性ポリマーコーティング上に配置された保護膜を指す。

「口腔内崩壊錠」または「ＯＤＴ」は、咀嚼することなく投与後に口腔内で急速に崩壊する錠剤を指す。崩壊速度は変化し得るが、例えばＵＳＰ<７０１>試験方法によって試験されるとき、投与直後に嚥下されることが意図される従来の固体剤形（例えば、錠剤またはカプセル）の崩壊速度よりも速いか、または咀嚼可能な固体剤形の崩壊速度より速い。

用語「実質的に崩壊する」は、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％の崩壊、または約１００％の崩壊に達する崩壊のレベルを指す。「崩壊」は「溶解」とは区別され、「崩壊」とは、例えば錠剤を構成する構成粒子の、構造的凝集の崩壊または損失を指し、一方、「溶解」は、例えば溶媒または胃液への薬剤の可溶化のような、固体の液体への可溶化を指す。

「水不溶性ポリマー」は、ｐＨに依存せずに、または広いｐＨ範囲（例えば、ｐＨ０～ｐＨ１４）にわたって、水性媒体に不溶性または非常に難溶性であるポリマーである。膨潤するが水性媒体中に溶解しないポリマーは、「水不溶性」であり得る。

「水溶性ポリマー」は、ｐＨに依存せずに水性媒体中に可溶性である、すなわち相当量が溶解するポリマーである。

「腸溶性ポリマー」は、腸の条件下で、すなわち中性からアルカリ性の条件下の水性媒体中で、可溶性である、すなわち、相当量が溶解し、酸性条件下（すなわち、低ｐＨ）では不溶性であるポリマーである。

「逆腸溶性ポリマー」または「胃溶性ポリマー」は、酸性条件下で可溶性であり、中性及びアルカリ性の条件下で不溶性であるポリマーを指す。

他に述べられない限り、本明細書に記載される様々なコーティングまたは層の量（「コーティング重量」）は、コーティング前の粒子またはビーズの初期重量に対する乾燥コーティングによって提供される粒子またはビーズの重量増加率として表される。したがって、１０％コーティング重量は、粒子の重量を１０％増加させる乾燥コーティングを指す。

生物学的同等性は、同様の条件下で同一の用量で投与されたとき、活性成分の利用率において著しく異なる吸収の速度及び度合が存在しないことである。生物学的同等性は、例えば、ＡＵＣ及びＣ_ｍａｘのような薬物動態パラメータによって測定することができる。

一実施形態は、調節放出製剤（ＭＲ）を含む経口製剤である。この実施形態において、単一剤形は、即時放出（ＩＲ）剤形及び延長放出（ＸＲ）剤形の両方を含む。本明細書において使用されるとき、即時放出剤形は、投与直後に活性分を放出する。本明細書において使用されるとき、延長放出剤形は、遅延放出、タイミング放出、制御放出、または持続放出の形態を包含する。本明細書において使用されるとき、延長放出剤形は、最小限の副作用で特定の期間、一定の薬剤濃度を維持するために、所定の速度で活性分を放出する。延長放出製剤は、活性分と結合したポリマー、及び活性分のリポソーム製剤を含む例示であるが限定されない例によって続いて記載される様々な製剤によって達成され得る。

送達システムは、活性分が充填されていてもされていなくてもよいコア、シード、またはマトリクスと、活性分を含み、かつ／または活性分の開始及び放出の特性を制御する放出特性を有する層を含む、１以上のコーティング層とを含むことができる。コア、シード、またはマトリクスは、調製または商業的に入手することができる。一例に過ぎないが、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（ビニルアルコール）、キサンタンガム、カルボマー、カラギーナン、ズーグラン（ｚｏｏｇｌａｎ）などから作製される親水性マトリクスを有する糖または微結晶セルロースコアが存在し得る。

コーティング層は、即時放出、遅延パルス放出、または持続放出を提供することができる。即時放出層からの活性分の即時放出は、例えば、胃液が急速に浸透し、活性分の急速な浸出を容易にする非常に薄い層またはコーティングを使用すること；または胃液中で容易に溶解して活性分を放出する支持結合剤または他の不活性物質を含む混合物中に活性分を組み込むこと；または胃液と接触して急速に崩壊し、物質と活性物質の両方が小粒子として胃液中に速やかに分散する支持結合剤または他の不活性物質を用いることによってなし得る。そのような急速に崩壊及び分散する物質は、例えば、ラクトース及び微結晶セルロースを含む。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、懸濁剤及び結合剤の例である。

遅延パルス放出成分のための腸溶性コーティングは、ｐＨ依存性またはｐＨ非依存性であってよい。延長放出成分のための腸溶性コーティングはｐＨ依存性である。ｐＨ依存性コーティングは活性化され、典型的には遅延放出が望まれる環境の局所ｐＨに合致する、既知のｐＨ範囲内で薬剤を放出する。例示的なｐＨ依存性コーティングは、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリト酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、カルボキシメチルエチルセルロース、共重合メタクリル酸／メタクリル酸メチルエステル、例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１２．５、Ｌ１００、またはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ１２．５、Ｓ１００の商品名で公知の物質、または腸溶性コーティングを得るために使用される同様の化合物を含む。例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ ３０Ｄ－５５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００－５５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ１００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）調製物４１１０Ｄ（Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ）；ＡＱＵＡＴＥＲＩＣ（登録商標）、ＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）ＣＰＤ ３０（ＦＭＣ）；ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ ＭＡＥ（登録商標）３０Ｄ及び３０ＤＰ（ＢＡＳＦ）；ＥＡＳＴＡＣＲＹＬ（登録商標）３０Ｄ（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）のような、水性コロイド状ポリマー分散液または再分散液もまた適用することができる。

活性分の胃内での溶解を防止するためのコーティングまたは層の形態で腸溶性系を用いる市販の医薬製剤の例は、ＣＹＭＢＡＬＴＡ（登録商標）（デュロキセチンＨＣＩ、Ｌｉｌｌｙ Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ ＩＮ）、ＮＥＸＩＵＭ（登録商標）（エソメプラゾール、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＬＰ）、ＡＣＩＰＨＥＸ（登録商標）（ラベプラゾールナトリウム、Ｅｉｓａｉ Ｉｎｃ．ａｎｄ Ｏｒｔｈｏ－Ｍｃ－Ｎｅｉｌ－Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＡＳＡＣＯＬ（登録商標）ＨＤ（メサラミン、Ｐｒｏｃｔｅｒ & Ｇａｍｂｌｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＬＩＡＬＤＡ（登録商標）（メサラミン、Ｓｈｉｒｅ ＵＳ）ＰＥＮＴＡＳＡ（登録商標）（メサラミン、Ｓｈｉｒｅ ＵＳ）、ＥＮＴＥＣＯＲＴ（登録商標）ＥＣ（ブデソニドカプセル、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＬＡＭＩＣＴＡＬ（登録商標）ＸＲ（ラモトリギン錠剤、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＫＡＰＩＤＥＸ（登録商標）（デクスランソプラゾール、Ｔａｋｅｄａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．）、ＣＲＥＯＮ（登録商標）（パンクレアチンカプセル、Ｓｏｌｖａｙ Ｓ．Ａ）、ＵＬＴＲＡＳＥ（登録商標）（パンクレリパーゼカプセル、Ａｘｃａｎ Ｐｈａｒｍａ ＵＳ）、ＰＲＯＴＯＮＩＸ（登録商標）（パントプラゾール、Ｐｆｉｚｅｒ）、ＤＥＰＡＫＯＴＥ（登録商標）（ジバルプロエクスナトリウム、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＰＲＩＬＯＳＥＣ（登録商標）（オメプラゾール、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＰＲＥＶＡＣＩＤ（登録商標）（ランソプラゾール、Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｃｏｎｓｕｍｅｒ Ｈｅａｌｔｈ）、ＡＲＴＨＯＴＥＣ（登録商標）（ジクロフェナクナトリウム、Ｐｆｉｚｅｒ）、ＳＴＡＶＺＯＲ（登録商標）（バルプロ酸、Ｎｏｖｅｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＴＲＩＬＩＰＩＸＩ ４（フェノフィブラート遅延放出カプセル、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、及びＶＩＤＥＸ（登録商標）ＥＣ（ジダノシン、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）を含む。

アルコール耐性の医薬組成物は、高すぎる用量のドンペリドンまたは重水素化ドンペリドンを患者に放出させ、次いで潜在的にＱＴ延長を引き起こすより高いＣｍａｘをもたらし得る可能性のある、剤形からの活性剤のエタノール誘発の「ダンピング」を防止または遅延させるために「アルコール保護剤」を使用する。アルコール耐性の組成物により、用量のダンピングが避けられ、この安全性の懸念を回避する。アルコール保護剤は、賦形剤溶液中の、例えばポリマーのような単一の物質、または、例えばポリマーの組み合わせのような物質の組み合わせであってよい。アルコール保護剤は層またはコーティング中に配置されるか、または代替的な実施形態においてマトリクスの形態である。アルコール保護物質は、有機ベースの酢酸フタル酸セルロース、メタクリル酸アンモニウムコポリマー、メタクリル酸エステルコポリマー、メタクリル酸コポリマー、天然及び合成デンプン、ポリアルキレンオキシド、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）及びカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）などの、変性セルロースを含む天然及び合成のセルロース、昆虫及び動物性ワックス、植物性ワックス、鉱物ワックス、石油ワックス及び合成ワックスのようなワックスを含むがこれらに限定されない。一実施形態において、アルコール保護剤は、有機ベースの酢酸フタル酸セルロースであるＥａｓｔｍａｎ Ｃ－Ａ－Ｐ（登録商標）またはＣｅｌｌａｃｅｆａｔｅ、ＮＦ（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｋｉｎｇｓｐｏｒｔ ＴＮ ＵＳＡ）である。アルコール保護剤は、所与のエタノール濃度において、アルコール耐性を与えるのに十分な量で製剤中に存在し得、例えば、２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％、４０重量％、４５重量％、５０重量％、５５重量％、６０重量％、６５重量％、７０重量％、７５重量％、８０重量％、８５重量％、９０重量％、９５重量％、１００重量％、１５０重量％、２００重量％、２５０重量％、３００重量％、３５０重量％、４００重量％、４５０重量％及び５００重量％の増加量で添加される。

一実施形態において、活性組成物は、複数のＣＲ粒子及びＩＲ粒子を含み、ＣＲ粒子はそれぞれ、水不溶性ポリマー層でコーティングされ、腸溶性ポリマーを任意で水不溶性ポリマーと組み合わせて含むコーティング層が後に続くコアを含み、ここでコアはドンペリドン及び医薬的に許容可能なポリマー結合剤を含み、任意に水溶性ポリマーと組み合わせて水不溶性ポリマーを含む第１のコーティング層と、任意で水不溶性ポリマーと組み合わせた腸溶性ポリマーの任意の第２のコーティングとが後に続く。

一実施形態は、複数のＣＲ粒子及びＩＲ粒子を有する。ＣＲ粒子は、水不溶性ポリマー層でコーティングされ、任意で水不溶性ポリマーと組み合わせた腸溶性ポリマーを含むコーティング層が後に続くコアを含み、コアは、少なくともＳＲ層によって互いに分離された、活性分及び医薬的に許容可能な有機酸（例えば、フマル酸）を含む。ＩＲ粒子はそれぞれ、好適な賦形剤と組み合わせて活性分を含む。ある実施形態において、組成物は、活性分と、薬剤が事実上不溶性であるような腸管の不適切なｐＨ環境に放出される前に活性分を可溶化するために、コーティングされたビーズ内に酸性ｐＨ微小環境を作り出すことができる少なくとも１つの溶解性増強有機酸とを含む。

一実施形態において、ＣＲ粒子は、医薬的に許容可能な有機酸（例えば、コハク酸）及び医薬的に許容可能な結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）で連続的にコーティングされた不活性コア（例えば、糖球、セルロース球体など）と、ＳＲ層（例えば、クエン酸トリエチルまたはポリエチレングリコールのような医薬的に許容可能な可塑剤で任意に可塑化された、エチルセルロースのような医薬的に許容可能な水不溶性ポリマーを含む）と；活性層、及び医薬的に許容可能な結合剤（例えば、ポビドン）と；任意のシーリング層（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような水溶性ポリマーを含む）とを含み；ＳＲ層は、エチルセルロース（ＥＣ－１０）などの水不溶性ポリマーと、ヒプロメロースフタレート、ＨＰ－５５などの腸溶性ポリマーと、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）などの医薬的に許容可能な任意の可塑剤とを含む。

ｐＨ非依存性コーティングは、腸内細菌中のアゾ－レダクターゼによる酵素活性化に感受性の物質（すなわち、アゾ－ポリマー）、または結腸中のポリサッカリダーゼによる分解に感受性の物質（天然多糖類）を含む。アゾ－ポリマーの非限定的な例は、２－ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）及びメチルメタクリレート（ＭＭＡ）のコポリマーを含む。天然多糖類の非限定的な例は、アミロース、キトサン、クロンドイチン（ｃｈｒｏｎｄｏｉｔｉｎ）、デキストラン、及びキシランを含む。

「腸溶性ポリマー」は、約５０，０００～１５０，０００のポリスチレン当量重量平均分子量（ＭＷ）を有し、約ｐＨ４未満のｐＨ（胃ｐＨ範囲）で不溶性であるがイオン化し、したがって、約５．０より上のｐＨ（腸のｐＨ範囲）でポリマーを溶解させるカルボキシル基を含むポリマーである。腸溶性ポリマーは、例えば酢酸フタル酸セルロース（Ｃ－Ａ－Ｐ）、酢酸トリメリト酸セルロース（Ｃ－Ａ－Ｔ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、メタクリル酸とエチルアクリレートのコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）及びアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）のように、フィルム形成性であってよい。ＨＰＭＣＰのＭＷは、約８０，０００～１１０，０００の間、または９５，０００～１００，０００の間であってよい。Ｃ－Ａ－ＰのＭＷは、約５５，０００～７５，０００の間、または６８，０００～８０，０００の間であってよい。

持続放出成分は、持続放出コーティング、持続放出マトリクス、及び持続放出浸透性システムを含み得る。持続放出コーティングは、水不溶性ポリマー、水不溶性ポリマーの組み合わせ、または水不溶性ポリマーと水溶性ポリマーの組み合わせを用いて調製できる。従来の持続放出ポリマーは、当業者に公知であり、持続放出マトリクスに使用することができる。

例示的な持続放出コーティングは、ポリ酢酸ビニル、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セルロースアセテートプロピオネート、エチルセルロース、それらの脂肪酸及びエステル、アルキルアルコール、ワックス、ゼイン（トウモロコシ由来のプロラミン）、ならびにＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ及びＲＬ３０Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、ＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）、ＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）、ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＳＲ３０Ｄ、及び酢酸セルロースラテックスのような水性ポリマー分散液を含む。

ペレットまたはビーズは、活性分との適合性及びペレットまたはビーズの物理化学的特性に基づいて、任意の医薬的に許容可能な物質で作製することができる。

結合剤は、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーなどのようなセルロース誘導体を含む。

崩壊剤は、トウモロコシデンプン、アルファ化デンプン、架橋カルボキシメチルセルロース（ＡＣ－ＤＩ－ＳＯＬ（登録商標））、デンプングリコール酸ナトリウム（ＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標））、架橋ポリビニルピロリドン（ＰＬＡＳＤＯＮＥ ＸＬ（登録商標））などを含む。

充填剤は、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶セルロース、デキストラン、デンプン、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなどを含む。

界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリル、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）ライン（ＢＡＳＦ）などを含む。

可溶化剤は、クエン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、グルタル酸、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムなどを含む。

安定剤は、抗酸化剤、緩衝剤、酸などを含む。

以下の情報は、例示的であるが非限定的な製造方法を示す。

コアは、押出－球状化、高せん断造粒、溶液または懸濁層化によって調製できる。

押出－球状化において、活性分及び他の添加剤は、結合剤溶液を添加して造粒された。湿った塊を一定のサイズのスクリーンを備えた押出機に通す。押出物はマルメライザーで球状化される。生じるペレットを乾燥し、ふるい分けする。

高せん断造粒において、活性分及び他の添加剤を乾式混合し、次いで高せん断造粒機／ミキサー中で結合剤溶液を添加することによって混合物を湿らせる。顆粒を、混合及び粉砕の組み合わせ作用によって湿らせた後に練り混ぜる。生じる顆粒またはペレットを乾燥し、ふるい分けする。

溶液または懸濁液層において、結合剤を含むまたは含まない薬剤溶液または分散液が、流動床処理装置または他の適切な装置中において特定の粒径を有する出発シード上にスプレーされ、活性分を出発シードの表面上にコーティングする。活性分充填ペレットを乾燥させる。

コア粒子は、約５０ミクロン～１５００ミクロン、好ましくは１００ミクロン～８００ミクロンの範囲の直径を有する。コア粒子は、流動床装置内で、交互の順番のコーティング層でコーティングすることができる。コアは、活性分の１つの層または複数の層で直接的にコーティングされてもよく、かつ／または活性分がコア物質に組み込まれてもよい。分離層または保護層は、活性分含有層の上部及び／または活性分層の間に付加することができる。分離層または保護層は、活性分含有層の上部に付加することができ、次いで、その上に腸溶性遅延パルス放出または持続放出の層をコーティングすることができる。別の活性分層はまた、腸溶性遅延パルス層または持続層に付加して初期用量を送達することもできる。保護コーティング層は、水もしくは好適な有機溶媒中のポリマーの溶液または水性ポリマー分散液を使用して、パンコーティングまたは流動床コーティングのような当該技術分野で使用される従来のコーティング技術によって、活性分含有コアまたは活性分層コアのいずれかのすぐ外側に適用することができる。保護層に好適な物質は、単独でまたは、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＫＬＵＣＥＬ（登録商標）、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ Ｃｏｒｐ．）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐ．）、ポリビニルピロリドンなどのような親水性ポリマーと組み合わせた、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、エチルセルロース水性分散液（ＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）、ＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標））、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ３０Ｄ、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セルロースアセテートプロピオネート、エチルセルロース、それらの脂肪酸及びエステル、ワックス、ゼイン、ならびにＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ及びＲＬ３０Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、ＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）、ＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）及び／または酢酸セルロースラテックスのような水性ポリマー分散液を含む。コーティングレベルは、約１％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗ、好ましくは約２％ｗ／ｗ～約４％ｗ／ｗの範囲である。

腸溶性遅延パルス放出または持続放出のコーティング層は、水もしくは好適な有機溶媒中のポリマーの溶液または水性ポリマー分散液を使用して、パンコーティングまたは流動床コーティングのような当該技術分野公知の従来のコーティング技術によって、シールコーティングの有無にかかわらずコアに適用される。例えば、活性分が酸性の胃環境（ｐＨ<４．５）で放出されないが、より高いｐＨにおいて、一定の遅延時間の後、または単位が胃を通過した後に溶解するとき、ｐＨ感受性ポリマーが溶解して利用可能となるようにする市販のｐＨ感受性ポリマーのような好適なコーティングは、当該技術分野で公知である。

遅延パルス放出成分及び持続放出成分のための腸溶性ポリマーは、例えば酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリト酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、カルボキシメチルエチルセルロース、共重合メタクリル酸／メタクリル酸メチルエステル、例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１２．５、Ｌ１００、またはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ１２．５、Ｓ１００として公知の物質、または腸溶性コーティングを得るために使用される同様の化合物を含む。例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ ３０Ｄ－５５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００－５５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ１００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）調製物４１１０Ｄ（Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ）；ＡＱＵＡＴＥＲＩＣ（登録商標）、ＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）ＣＰＤ ３０（ＦＭＣ）；ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ ＭＡＥ（登録商標）３０Ｄ及び３０ＤＰ（ＢＡＳＦ）；ＥＡＳＴＡＣＲＹＬ（登録商標）３０Ｄ（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）のような、水性コロイド状ポリマー分散液または再分散液もまた適用することができる。

腸溶性パルス放出及び持続放出ポリマーは、ｐＨ感受性ではない他の公知のコーティング製品、例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬとして市販されているトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライドの少量の中性メタクリル酸エステル；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄとして市販されている官能基を含まない中性エステル分散液；及び他のｐＨ非依存性コーティング製品と混合することによって変性できる。

腸溶性遅延パルス放出または持続放出のコーティング上に使用される保護層の変性成分は、腸溶性コーティング層を通る水浸透速度を減少させて活性放出のラグタイムを増加させるために腸溶性コーティング後に連続的にコーティングすることができる水浸透バリア層（半透性ポリマー）を含むことができる。コーティングはこれまでに記載されるように実施する。

保護層または着色剤のオーバーコーティング層を任意に適用することができる。ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）、ＯＰＡＤＲＹ ＩＩ（登録商標）（ＣＯＬＯＲＣＯＮ（登録商標））及びＣＯＬＯＲＣＯＮ（登録商標）の対応する有色及び無色グレードは、ペレットが粘着性であることを防ぎ、製品に色を提供することができる。一実施形態において、保護または有色コーティングは、１％ｗ／ｗ～６％ｗ／ｗ、好ましくは約２％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗの範囲である。滑石もまた使用できる。

例えば、より急速な放出を促進し、提供するために、成分をオーバーコーティング配合物に組み込むことができる。そのような成分は、例えば、アセチルトリエチルシトレート、クエン酸トリエチル、アセチルトリブチルシトレート、ジブチルセバケート、トリアセチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどを含む可塑剤；滑石、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、二酸化チタン、ケイ酸マグネシウムなど含む潤滑剤を含む。

組成物は、単独で、または追加の賦形剤と共に硬質ゼラチンカプセルに組み込むことができる。組成物は、例えば、摂取後に粒子を急速に分散させる錠剤マトリクスに組み込むことによって、錠剤に組み込むことができる。錠剤化プロセスの間の粒子の破壊を防止するために、約５％ｗ／ｗ～約７５％ｗ／ｗの範囲、好ましくは約２５％ｗ／ｗ～約５０％ｗ／ｗの範囲で存在する、例えば微結晶性セルロース（ＡＶＩＣＥＬ（登録商標））、大豆多糖類（ＥＭＣＯＳＯＹ（登録商標））、アルファ化デンプン（ＳＴＡＲＣＨ（登録商標）１５００、ＮＡＴＩＯＮＡＬ（登録商標）１５５１）、及びポリエチレングリコール（ＣＡＲＢＯＷＡＸ（登録商標））のような充填剤／結合剤が必要とされる。

賦形剤は、典型的には、約０．１％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗの範囲で存在し、約０．３％ｗ／ｗ～約３．０％ｗ／ｗの好ましい範囲である、微結晶性セルロース、大豆多糖類、リン酸カルシウム二水和物、硫酸カルシウム、ラクトース、スクロース、ソルビトールなどを含む１種以上の不活性充填剤；ヒュームド二酸化ケイ素、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムなどを含む粉末に流動性を付与する１つ以上の物質；ポリエチレングリコール、ロイシン、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、水素化植物油などを含む適切な錠剤化を保証するための１種以上の潤滑剤含むが、これらに限定されない。

錠剤が摂取されるとビーズを分散させるために、崩壊剤が添加される。崩壊剤は、約３％ｗ／ｗ～約１５％ｗ／ｗの範囲で存在し、約５％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗの好ましい範囲である、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＡＣ－ＤＩ－ＳＯＬ（登録商標））、グリコール酸ナトリウムデンプン（ＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標）、ＰＲＩＭＯＪＥＬ（登録商標））、架橋ポリビニルポリピロリドン（ＰＬＡＳＤＯＮＥ－ＸＬ）を含むが、これらには限定されない。

一実施形態において、錠剤は、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）、崩壊剤、及び潤滑剤を用いてブレンダーに導入された粒子から形成され、均質なブレンドを達成するために所定の時間（分）混合され、次いで、ブレンドは錠剤プレスのホッパーに配置され、錠剤が圧縮される。使用される圧縮力は、錠剤を形成するのに適切であるが、ビーズまたはコーティングを破壊しない。

錠剤は、即時放出成分をドライブレンドし、遅延パルス放出及び持続放出成分を湿式造粒する、３つの層で構成することができる。次いで、錠剤は、１層または３層圧縮で形成される。層の溶解に際して、各成分は放出され、製剤化されたように作用する：例えば、即時放出粒子は即時放出を提供し、遅延パルス放出粒子は遅延パルス放出を提供し、持続放出粒子はラグタイム後に持続放出を提供する。

本発明の一実施形態は、即時放出形態と延長放出形態の両方を単一剤形として含む、経口ドンペリドンまたは重水素化ドンペリドン製剤である。本発明の一実施形態は、即時放出形態と延長放出形態の両方を単一剤形として含む、経口ドンペリドンまたは重水素化ドンペリドン製剤である。

１０ｍｇ、５ｍｇ～２０ｍｇの範囲で、即時放出製剤と、及び２０ｍｇ、１０ｍｇ～８０ｍｇの範囲で、延長放出製剤との両方を組み合わせるドンペリドンまたは重水素化ドンペリドンの剤形は、約１２時間を超えて連続的に患者への薬剤送達を提供する。そのような投与製剤は、例えば症状なしに、患者が有益に完全な一晩の睡眠、完全な勤務日、完全なレジャー日などを経験するなどのような、患者の便宜性及び拡張された治療を提供する、単一の患者投薬量による１２時間を超える治療を提供する。

実施形態において、本発明の製剤は、即時放出（ＩＲ）の組成物の部分または成分、及び延長放出（ＸＲ）の組成物の部分または成分、またはそれらの組み合わせを含む。即時放出部分は、約１時間未満で１００％の即時放出用量を送達し、延長放出部分は、１２時間を超える期間での延長放出を送達する。

ドンペリドンの、放出プロファイルとも呼ばれる典型的な溶解プロファイルが図２に示される。薬剤放出のパーセントは、送達系の即時放出部分において１時間未満または１時間以内に１００％に、そして送達系の延長放出部分については約１２時間未満または１２時間以内に約１００％に近づく。図３は、即時放出部分からの血漿薬剤濃度が、延長放出部分からの薬剤が、即時放出部分からのそれの約半分であるプラトーに達するのと同時に約２倍の濃度でピークになる、ドンペリドンの模擬血漿濃度の概略図である。

一実施形態において、活性分は直腸投与することができる。活性分の直腸投与は、１日３回１０ｍｇ～２０ｍｇであり得る。直腸投与は坐剤処方によることができる。一実施形態において、製剤は、例えば坐剤によって直腸投与される。

組成物は、様々な送達形態またはシステムを取ることができる。以下の製剤を使用することができ、それらは例示のみであり、非限定的である。経口製剤は、活性分と少なくとも１種の医薬的に許容可能な賦形剤を有する、錠剤、カプセル、サシェ、軟質ゲル、液体、ゲル、ストリップ、フィルム、粉末、顆粒、ゲル、パルス放出、コーティングされたコア、遅延延長放出形態、縞状（ｂａｎｄｅｄ）薬剤形態、持続放出形態、錠剤カプセル、錠剤カプセル、造粒カプレット、層状錠剤などを含み、例えば錠剤カプセル、造粒カプレット、層状錠剤などのこれらの組み合わせを含む。

錠剤製剤は、当業者に公知である。錠剤は、経口投与に都合のよい任意の形状またはサイズ、例えば、円形、楕円形などであってよい。一実施形態において、錠剤は、即時放出（ＩＲ）、延長放出（ＸＲ）、またはそれらの組み合わせのいずれかであり得る。錠剤は、互いに隣接するＩＲ及びＸＲ層を含む二層錠剤（図４）；医薬的に許容可能な緩衝層によって分離されたＩＲ層及びＸＲ層の両方を含む三層錠剤（図５）；またはマトリクス層中に活性分を含み、活性分のＩＲ層でコーティングされたＸＲ錠剤（図６）であってよい。

組成物はまた、他の送達形態、例えば、１２時間の持続時間にわたって組成物の制御された送達のための浸透圧薬剤送達システム内のＩＲ錠剤、プラグ、及びＸＲ錠剤を含むカプセル（図７）；適切な比率で混合されたＩＲビーズ及びＸＲビーズを含むカプセル（図８）；ＸＲミニ錠剤と混合されたＩＲミニ錠剤を含むカプセル（図９）；延長放出ポリマーでコーティングされたＩＲ顆粒及びＸＲ顆粒を含むカプセル（図１０）；ＩＲ層でコーティングされたＸＲビーズを含むカプセル（図１１）などで提供されてもよい。活性分の他の送達形態は、ＩＲ顆粒及び錠剤内に埋め込まれたコーティングされたＸＲビーズを含む圧縮錠剤（図１２）；ＩＲ錠剤内に埋め込まれたＸＲ錠剤を含む圧縮錠剤（図１３）；カプセル内の即時放出液剤溶液中に懸濁されたＸＲ錠剤（図１４）であってよい。

別の送達形態はサシェである。サシェはＩＲ及びＸＲ顆粒またはビーズの混合物を含んでもよく（図１５）、またはそれは、発泡性ＩＲ顆粒とコーティングされたＸＲ顆粒との混合物を含んでもよい（図１６）。

他の即時放出、持続放出、延長放出、調節放出、及び遅延パルス放出システムは、次の参照文献の米国特許出願公開第２００５／００９５２９５号、米国特許出願公開第２００５／０１０６２４７号、及び米国特許出願公開第２００７／０２６４３２３号ならびに米国特許第６，１２６，９６９号及び米国特許第８，２１１，４６５号のそれぞれに記載される。一例として、米国特許出願公開第２００５／０１０６２４７号は、水不溶性ポリマー及び／または水溶性ポリマーを含む延長放出コーティングを有する、ビーズ、ペレット顆粒などのような延長放出粒子中の薬剤（塩酸シクロベンザプリン）を記載し、いくつかの粒子は、ゼラチンカプセル中に含まれる。別の例として、米国特許出願公開第２００７／０２６４３２３号は、コーティング層、遅延パルス放出成分、即時放出製剤、中間放出製剤、持続放出製剤及び制御放出カプセルを含む、カプセル、錠剤、またはサシェ内のビーズのような薬剤（ＡＤＤＥＲＡＬＬ（登録商標））の送達システムを記載する。米国特許第６，１２６，９６９号は、即時放出／持続放出剤形のための、コーティングされた薬剤粒子及びコーティングされていない薬剤粒子の組み合わせのような薬剤（アセトアミノフェン）の送達システムを記載する。米国特許第８，２１１，４６５号は、薬剤（イブプロフェンなどのＮＳＡＩＤ）の初期放出及び同一の薬剤の第２の持続放出のための剤形を記載する。浸透圧送達システムは、Ｐａｔｒａ ｅｔ ａｌ．Ｏｓｍｏｔｉｃ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ：Ｂａｓｉｓ ａｎｄ Ｄｅｓｉｇｎ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ，Ｒｅｃｅｎｔ Ｐａｔｅｎｔｓ ｏｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，７（２０１３）１－１２に記載されている。

剤形の活性分コアは、薬剤含有フィルム形成製剤でコーティングされた不活性粒子または酸性もしくはアルカリ性緩衝結晶であってもよい。一実施形態において、水溶性フィルム形成組成物は、水溶性／分散性粒子を形成する。代替的に、活性分は、活性分を含むポリマー組成物の顆粒化及び粉砕ならびに／または押出及び球状化によって調製することができる。コア中の活性分の量は、必要とされる用量に依存し、典型的には約５重量％～６０重量％で変動する。活性分コア上のポリマーコーティングは、典型的には、必要とされる放出プロファイルのタイプならびに／または選択されたポリマー及びコーティング溶剤に依存して、コーティングされた粒子の重量に基づいて約４％～２０％である。当業者は、所望の投与量を達成するために、コア上へのコーティングまたはコアへの組み込みのための活性分の適切な量を選択することができるであろう。一実施形態において、不活性コアは、糖球または炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、フマル酸、酒石酸などの緩衝結晶もしくはカプセル化された緩衝結晶であって、活性物質の微小環境を変化させて放出を促進するものであってもよい。

薬剤含有粒子は、水不溶性ポリマーまたは水不溶性ポリマーと水溶性ポリマーとの組み合わせを含む延長放出（ＸＲ）コーティングでコーティングして、ＸＲビーズを提供してもよい。一実施形態において、水不溶性ポリマーと水溶性ポリマーは、１００：０～６５：３５、または約９５：５～７０：３０、または約８５：１５～７５：２５の重量比で存在してもよい。延長放出コーティングは、所望の放出プロファイルを提供するのに必要な量で塗布される。一実施形態において、延長放出コーティングは、約１重量％～１５重量％のコーティングされたビーズまたは約７重量％～約１２重量％のコーティングされたビーズである。

２つのビーズ集団の混合物を含む調節放出剤形は、次のように作製できる。薬剤含有コアは、非パレイルシード、酸性緩衝結晶またはアルカリ性緩衝結晶などの不活性粒子を活性分及びポリマーバインダーでコーティングすることによって、またはＩＲビーズを形成する造粒及び粉砕によって、または押出／球状化によって、調製される。ＩＲビーズは、エチルセルロースなどの可塑化された水不溶性ポリマー単独で、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性ポリマーと組み合わせて、ＸＲビーズを形成するようにコーティングされる。硬質ゼラチンカプセルのＸＲビーズを単独で、またはＩＲビーズと組み合わせて、所望の比で充填して、所望の放出プロファイルを提供する調節放出（ＭＲ）カプセルを製造する。

以下の溶解手順を用いるＩＲビーズは、３０分以内に少なくとも約７０％、より具体的には少なくとも約９０％の活性分を放出することが報告されている。

ＵＳＰ装置２（５０ｒｐｍでのパドル）を以下の溶解媒体：３７℃で９００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ（または好適な溶解媒体）と共に使用し、ＨＰＬＣにより活性分放出を測定する。

活性分含有コア粒子を調製するために、水性または医薬的に許容可能な溶媒を使用することができる。薬剤を不活性糖球に結合するために使用されるフィルム形成結合剤のタイプは重要ではないが、通常は水溶性、アルコール可溶性、またはアセトン／水溶性の結合剤が使用される。ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、デキストランなどの多糖類、トウモロコシデンプンなどの結合剤を約０．５重量％～約５重量％の濃度で使用することができ、他の濃度もまた使用できる。活性分は、このコーティング製剤中に溶液形態で存在してもよく、またはコーティング製剤の粘度に応じて約３５重量％までの固形分で分散されてもよい。

活性分、場合によりＰＶＰなどの結合剤、使用される場合の溶解速度制御ポリマー、及び場合により他の医薬的に許容可能な賦形剤は、ＦＩＥＬＤＥＲ（登録商標）のような遊星ミキサーまたは高せん断造粒機中でブレンドされ、水またはアルコールのような造粒流体を添加／噴霧することによって造粒される。湿塊は、押出機／マーマーライザーを用いて押出成形及び球状化されて球状粒子（ビーズ）を生成することができる。これらの実施形態において、添加される活性分は、押出／球状化されたコアの全重量に基づいて９０重量％まで達してもよい。

ＸＲコーティングに有用な水不溶性ポリマーの例は、エチルセルロース粉末または水性分散液（例えば、ＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）ＥＣＤ－３０）、セルロースアセテート、ポリビニルアセテート（ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＳＲ ３０Ｄ、ＢＡＳＦ）、エチルアクリレート及びメチルメタクリレートに基づく中性コポリマー、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ、ＲＳ及びＲＳ３０Ｄ、ＲＬまたはＲＬ３０Ｄのような第４級アンモニウム塩を有するアクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルのコポリマーなどを含むがこれらに限定されない。例示的であるが、非限定的な水溶性ポリマーは、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、及び／または分子量>３０００のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。延長放出コーティングは、使用される水及び溶媒またはラテックス懸濁液ベースのコーティング製剤中の活性分の溶解性に応じて、典型的には約１重量％から１５重量％までの範囲の厚さで塗布できる。

膜を形成するために使用されるコーティング組成物は、通常、可塑化される。例示的であるが、非限定的な可塑剤は、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、アセチルトリ－ｎ－ブチルクエン酸ジエチルフタレート、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ヒマシ油、セバシン酸ジブチル及び／またはアセチル化モノグリセリドなどを含む。可塑剤は、ポリマーに基づいて、約３重量％～約３０重量％、より典型的には約１０重量％～約２５重量％を構成することができる。可塑剤のタイプ及びその含有量は、ポリマーまたはコーティング系のポリマー及び性質（例えば、水性または溶剤系、溶液または分散系及び全固形分）に依存する。

粒子は、異なる膜層を分離するために延長放出膜コーティングを塗布する前に、薄いヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）Ｃｌｅａｒ）フィルムを塗布することにより下塗りしてもよい。ＨＰＭＣが典型的に使用されるが、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）のような他のプライマーもまた使用できる。

膜コーティングは、製薬産業で使用される任意のコーティング技術を用いてコアに塗布することができる。一実施形態において、流動床コーティングが使用される。

マルチドーズ形態、すなわち多粒子剤形（ペレット、ビーズ、顆粒、ミニ錠剤など）の形態の製品、または経口投与に適した他の形態の製品を使用することができる。本明細書において使用されるとき、これらの用語は相互交換可能に、多粒子剤形を指す。

２種以上のビーズ集団の混合物を含む延長放出剤形は、次のように作製できる。非パレイルシード、酸性緩衝結晶、またはアルカリ性緩衝結晶などの不活性粒子を活性バインダー及びポリマーバインダーでコーティングして、活性分粒子、すなわち即時放出（ＩＲ）ビーズを形成し、これはボーラス用量として作用する単位剤形を提供する。活性分粒子は、水不溶性ポリマーまたは水溶性ポリマーと水不溶性ポリマーとの混合物の溶液または懸濁液でコーティングされ、延長放出コーティングされた活性分粒子、すなわち延長放出（ＸＲ）を形成する。硬質ゼラチンカプセルＸＲビーズのみを、及び任意で９５：５～７０：３０（ＥＲビーズ：ＩＲビーズ）の範囲の比でＩＲビーズと組み合わせて充填して、目的の活性分放出プロファイルを示す調節放出（ＭＲ）カプセルを産生する。

一実施形態において、剤形は、油性または脂質系に活性分散された即時放出部分、及びワックス状マトリクス中に製剤化されているか、または疎水性担体でコーティングされた活性粒子である別の部分を有する。活性分の少なくとも１５％～５０％は即時放出部分であり、即時放出に適した剤形である。錠剤カプセルの重量での残りの部分は、活性分の持続放出製剤または活性分の持続放出製剤の部分を含むことができる。

活性ドンペリドンまたは重水素化ドンペリドンは、液体系送達システムに製剤化できる。脂質賦形剤中の活性分をカプセル化または可溶化することにより、可溶性及び吸収が増加し、生物学的利用率を向上することができる。

脂質賦形剤は市販されている。脂質は吸収に影響を及ぼすので、脂質賦形剤の特性を知ることが必要である。脂質ベース製剤の賦形剤の選択を決定する要因は、混和性、溶媒容量、自己分散性及び製剤の自己分散を促進する能力、消化産物の消化性及び運命、刺激性、毒性、純度、化学的安定性、カプセル適合性、融点、コストなどを含む。

中及び長鎖トリグリセリドからなる食用油は、様々な溶媒及び界面活性剤と共に、脂質ベースの製剤を調製するために頻繁に使用される。多くの脂質は両親媒性であり、すなわち、それらは親油性部分（脂肪酸）及び親水性部分を有する。融点は、脂肪酸鎖の長さが増加するにつれて増加するが、融点は脂肪酸の不飽和度が増加するにつれて低下し、酸化に対する感受性も増加する。脂質ベースの製剤において使用される可溶化剤を次の表に提供する：

トリグリセリド植物油は、最も一般的な脂質賦形剤である。それらは完全に消化され、吸収され、安全性の問題を排除する。トリグリセリドは、長鎖トリグリセリド（ＬＣＴ）、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）及び短鎖トリグリセリド（ＳＣＴ）である。活性分に対するそれらの溶媒容量は、主にエステル基の有効濃度によるものである。ＭＣＴは、ＬＣＴよりも高い溶媒容量を有し、酸化が起こりにくい。異なる植物源由来の油は、それぞれの脂肪酸の異なる割合を有する。様々な脂質賦形剤中の脂肪酸組成を以下に示す。

Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸（ビタミンＥ ＴＰＧＳ）は、植物トコフェロールより誘導される。それは水溶性であり、難水溶性薬剤の吸収促進薬として作用する。純粋なトリグリセリドは精製植物油中に存在する。

混合グリセリドは、植物油の部分加水分解によって得られる。トリグリセリド出発物質及び加水分解の程度は、製造される混合グリセリドの化学組成を決定する。中鎖混合グリセリドは、酸化に感受性ではなく、大きい溶媒容量を有し、そして乳化を促進する。これらの極性油性賦形剤はまた、溶媒容量及び製剤の分散性を改善する。極性油の例は、ソルビタントリオレエート（ＳＰＡＮ（登録商標）８５）及びオレイン酸を含む。

例えば、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）－４００などのような共溶媒は、製剤の活性分への溶媒容量を増加させ、水溶性界面活性剤を高比率で含む系の分散を助ける。共溶媒に関連する実用的限界は、希釈後の溶媒容量の損失、油とのいくつかの共溶媒の不混和性、及び低分子量溶媒とカプセルシェルとの非適合性に起因する溶媒からの可溶化活性分の沈殿を含む。

水不溶性界面活性剤は、油－水界面で吸着する中間の親水性親油性バランス（ＨＬＢ ８～１２）を有する脂質賦形剤である。エトキシル化の程度に依存して、それらは水に有限の溶解性を有する。これらは、せん断を受けるとエマルションを形成することができ、水中に「分散可能」であると言及してもよい。それらはミセルを形成することができるが、それらの親水性が不十分であるため自己乳化することができない。ポリオキシエチレン（２０）、ソルビタントリオレエート（ＴＷＥＥＮ（登録商標）－８５）及びポリオキシエチレン（２０）、グリセリルトリオレエート（ＴＡＧＯＴ－ＴＯ）のようなオレエートエステルは、ＨＬＢ １１～１１．５を有する水不溶性界面活性剤を例示する。しかしながら、１１の平均ＨＬＢを有するＴＷＥＥＮ（登録商標）－８０とＳＰＡＮ（登録商標）－８０の混合物は、機能的にＴＷＥＥＮ（登録商標）－８５と類似しない。ＴＷＥＥＮ（登録商標）－８０とＳＰＡＮ（登録商標）－８０の混合物は、水溶性と水不溶性の両方の分子を有するが、ＴＷＥＥＮ（登録商標）－８５は主に水不溶性の分子を有する。

水溶性界面活性剤は、自己乳化薬剤送達システムを製剤化するための最も一般的な界面活性剤である。ＨＬＢ≧１２の物質は、その臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）以上の純水に溶解することによって、低濃度でミセル溶液を形成することができる。水溶性界面活性剤を、加水分解された植物油を含むＰＥＧによって合成するか、または代替的にエチレンオキシドと反応させて一般的に使用される界面活性剤（例えば、セトステアリルアルコールエトキシレート「ＣＥＴＯＭＡＣＲＯＧＯＬ（商標）」）であるアルキルエーテルエトキシレートを産生するためにアルコールを作製することができる。ソルビタンエステルとエチレンオキシドとの反応は、ポリソルベート、主にエーテルエトキシレートを産生する。ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）ＲＨ４０及びＲＨ６０（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油）は、植物油由来の物質の水素化より得られるこのタイプの例である。水素化されていないＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）ＥＬ（エトキシル化ヒマシ油）も広く使用されている。ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）は排出ポンプを阻害して吸収を高め；阻害メカニズムは決定されないが、それは膜への界面活性剤分子の浸透、排出ポンプの表面への吸着、または排出ポンプの細胞内ドメインとの分子の相互作用に起因する非特異的コンフォメーション変化であってよい。

製剤を酸化から保護するために添加剤を添加してもよい。例は、α－トコフェロール、β－カロテン、没食子酸プロピル、ブチル化ヒドロキシルトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）などの脂溶性抗酸化剤を含む。

脂質賦形剤は広い融点範囲をもたらす異なる化学組成を有するため、製剤中の脂質挙動を評価する。例えば結晶化温度、融点、ガラス転移温度、及び賦形剤の温度に対する固体脂肪含有量の決定のような脂質の熱特性を、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を用いて評価する。加熱または冷却における脂質組成は、ホットステージ顕微鏡法によって評価される。脂質賦形剤の結晶性は、Ｘ線回折（ＸＲＤ）によって確認される。

高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）及びガスクロマトグラフィー（ＧＣ）は、エーテル、エステル及び脂肪酸分布の正確な組成を決定することができる。他の化学指標は、その鹸化価から決定される脂肪酸の分子量、ヨウ素ベースのアッセイによって決定される炭化水素鎖の飽和度、過酸化物の測定によって決定される酸化的変化、酸含有量から測定される遊離脂肪酸、及びヒドロキシル基含有量測定により決定される遊離ヒドロキシル基を含む。

ＦＤＡが要求する溶出試験は、脂質ベースの製剤のインビボ挙動と相関しない。消化管中の脂質は、脂質賦形剤の乳化及び分散特性にも影響を及ぼすリパーゼの存在下（胃及び膵臓）における消化プロセスに供され、インビボでの変化した可溶化容量をもたらす。したがって、脂質ベースの製剤を選択するとき、脂質賦形剤の消化性を考慮する必要がある。生体関連（Ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ）培地における溶解試験は、そのような影響を調査し、インビボ挙動を予測することができる。自己乳化型製剤の有効性は、分散試験（乳化能力及び粒径）によって決定することができる。粒径を測定するために、光子相関分光法（ＰＣＳ）またはレーザー光回折を使用することができ、視覚的観察は乳化能力を予測するのに役立ち得る。

脂質ベースの賦形剤は、例えば胆汁流及び膵液分泌の刺激、胃内容排出の延長、膜流動性の増大、タイトジャンクションの開放、薬剤のリンパ輸送を促進による初回通過代謝の回避、排出輸送体の阻害などの様々な生理学的過程に影響を与えて薬剤の経口吸収を高める。これらの影響を評価するために、腸ミクロソーム、Ｃａｃｏ－２細胞、チャンバを用いた反転腸嚢及びｉｎ ｓｉｔｕ灌流アッセイを含む様々なインビトロモデルが利用可能である。

リポソームを使用してもよく；これらの球状二重層構造は、その配置において細胞膜に類似し、主に両親媒性リン脂質（親水性頭部及び疎水性脂肪酸尾部）である。水和すると、これらのリン脂質は、構造内部に向かう疎水性尾部及び構造外部に向かう親水性ヘッドを有して配向される球状二重層構造を形成する。親水性物質を小球の水性内部空間内に埋め込むことができ、一方で疎水性活性分を内部脂肪酸層内に埋め込むことができる。

固体脂質ナノ粒子（ＳＬＮ）を使用してもよい。ＳＬＮは、制御された部位特異的薬剤送達に加えて、生物学的利用率を向上させることができ、そのため経口腸管リンパ送達のための潜在的担体である。ＳＬＮは典型的には、親油性分子を可溶化することができる固体脂質コアマトリクス（界面活性剤によって安定化される）を有する、１０ｎｍ～１０００ｎｍの範囲の球状粒子である。主として使用される脂質は、モノステアリン酸グリセロールなどのモノグリセリド、ベヘン酸グリセロールなどのジグリセリド、トリステアリンなどのトリグリセリド、ステアリン酸などの脂肪酸、コレステロールなどのステロイド、及びパルミチン酸セチルなどのワックスを含む。１つの薬剤の経口生物学的利用率は、モノグリセリド脂質及び大豆レシチンならびにｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８８界面活性剤を用いて薬剤添加ＳＬＮをコーティングしたＮ－カルボキシメチルキトサンポリマーを製剤化することによって改善された（Ｖｅｎｉｓｈｅｔｔｙ ｅｔ ａｌ．）。

噴霧冷却とも呼ばれる噴霧凝固では、溶融脂質が冷却チャンバにスプレーされ、空気接触すると、球状固体粒子に凝固する。固体粒子をチャンバの底部から収集し、硬質ゼラチンカプセルに充填するか、または錠剤に圧縮する。超音波噴霧器は、噴霧冷却プロセスにおいて固体粒子を産生する。考慮すべきパラメータは、液滴の瞬間凝固を可能にするために、賦形剤の融点、製剤の粘度、及びチャンバ内の冷却空気温度である。薬剤顆粒は、溶融可能な結合剤としてのＰＥＧ４０００またはＰｏｌｏｘａｍｅｒ１８８及び充填剤としてのラクトース一水和物を使用する溶融造粒によって調製されることが報告されている。ステアロイルポリオキシグリセリド（ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）５０／１３）を賦形剤として使用し、難水溶性薬剤の溶解性を有意に高めるとき、狭いサイズ分布を有する微粒子が報告されている（Ｃａｖａｌｌａｒｉ ｅｔ ａｌ．）。

ペレット化とも呼ばれる溶融造粒は、活性分の粉末混合物を顆粒またはペレットに変化させる。高せん断混合（「ポンプオン」技術）の存在下で溶融可能な結合剤（溶融状態）を粉末混合物に噴霧するか、または溶融可能な結合剤が粉末混合物と混合されて、高せん断混合における粒子（固体／半固体）の摩擦により溶解する。溶融結合剤は、粉末粒子間に液体のブリッジを形成し、制御された条件下で球状化ペレットに変化する小さな顆粒を形成する。粉末の微粉度に応じて、１５％～２５％の脂質ベース結合剤を使用することができる。プロセス中に考慮すべきパラメータは、結合剤の粒径、混合時間、インペラの速度、及び溶融時の結合剤の粘度である。薬剤の溶解速度が、薬剤の固体分散物を含む溶融凝集物を製剤化することによって、改善された（Ｓｅｏ ｅｔ ａｌ．）。ラクトース一水和物を、例えばＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）５０／１３のＰＥＧ ３０００のような溶融可能な結合剤と共に高せん断ミキサーで溶融凝集させた。ポリオキシルグリセリド、部分グリセリドまたはポリソルベート、及びレシチンは、自己造粒乳化系を形成するために溶融造粒技術において使用される例示的な脂質賦形剤である。

一実施形態において、持続放出マトリクス錠剤は、疎水性担体またはステアリン酸、カルナウバロウ、及び蜜ろうのような溶融性結合剤を用いて、溶融造粒技術によって製剤化でき、担体を持続送達のために疎水性にすることができる。

一実施形態において、パルス放出形態が使用される。パルス放出形態は、「コーティングされたコア」製剤と呼ばれる１つ以上のコーティングを有する活性分コアを含む。コーティングされたコアは、即時放出に好適な量の活性分と組み合わせて使用してもよい。

一実施形態において、少なくとも第２の量の活性分と組み合わされて即時放出のために製剤化された活性分の量は、第２の量が第２の部分の開始及び放出前に遅延を有するかまたは長時間延長できるように製剤化され、「遅延延長放出」製剤と呼ばれる。これらのパルス放出投与製剤の各々は、他に示されない限り、すべて重量による百分率でさらに記載される。

「コーティングされたコア」製剤は、市販のノンパレイル糖球のような不活性粒子を含む用量の活性コアである。コア中の活性分の量は、送達すべき用量に応じて変動する。一実施形態において、コアは約５％活性分～約９０％活性分を含む。一実施形態において、コアは約５％活性分～約６０％活性分を含む。活性分の量は、コアの総重量に基づく。当業者は、所望の剤形を達成するために、コアへのコーティングまたは組み込みのための活性分の適切な量を選択することができるであろう。典型的には、コーティングされたコアは、約８０ｍｇ、１６０ｍｇ、約４８０ｍｇまでの活性分を含むことができる。コア粒子をコーティングするために、水性または医薬的に許容可能な溶媒媒体を使用することができる。任意のタイプの医薬的に許容可能な不活性結合剤を使用して、活性分を不活性粒子に結合させることができる。水溶性バインダーを使用してもよい。アルコール可溶性バインダーを使用してもよい。ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、カルボキシアルキルセルロース、ポリエチレンオキシド、デキストランなどの多糖類、トウモロコシデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ（以前）またはヒプロメロース（現在））、ヒドロキシプロピルセルロースなどのような結合剤は、それらを水中に約０．５重量％～５重量％の濃度で分散させることにより使用してもよい。活性分は、溶液形態または懸濁形態であるこのコーティング製剤中に存在することができる。活性分の濃度は、コーティング製剤の粘度に応じて、約０．１重量％～約２０重量％で変動してもよい。

一実施形態において、活性コアは、造粒または押出及び球状化によって調製される。活性剤、ＰＶＰなどの結合剤、高粘度ＨＰＭＣ（ヒプロメロース）のような任意の溶解速度制御ポリマー、及び場合により他の医薬的に許容可能な賦形剤を、高せん断造粒機（例えばＦＩＥＬＤＥＲ（登録商標）造粒機）または流動床造粒機（例えば、ＧＬＡＴＴ（登録商標）ＧＰＣＧ造粒機）中で混合し、粉砕し、水またはアルコールのような造粒流体を添加／噴霧して造粒して凝集物を形成させ、乾燥させる。湿塊は、押出機を用いて押出成形及び球状化されて球状粒子（ビーズ）を生成する。これらの実施形態において、添加される薬剤は、押出／造粒されたコアの全重量に基づいて９０重量％であってよい。

一実施形態において、活性分を含む粒子上の膜コーティングの１つの層は、可塑化された腸溶性ポリマーを含み、他の層は、水不溶性ポリマーと可塑化された水分散性／腸溶性ポリマーとの混合物を含む。水不溶性ポリマーと水分散性ポリマーは、約１０：１～１：１、または約４：１～１：１の重量比で存在する。コーティングの全重量は、多粒子剤形の全重量に基づいて、約１５重量％～８０重量％、または約２０重量％～約６０重量％である。

中間の酸含有膜は任意である。含む場合、中間の酸含有膜は、例えばフマル酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸などの有機酸と、例えばＰＶＰなどの結合剤を含んでいてもよい。水溶性ポリマーまたはアルコール可溶性ポリマーが通常使用される。この酸含有膜の重量は、コーティングされたビーズの全重量に基づいて約５％～約２０％である。酸含有膜中の酸は、内層における腸溶性ポリマーの溶解を遅延させ、それによって、ラグタイムを増加させ、ならびにコーティングされたビーズからの活性分の放出速度を減少させる。ポリマー膜の外側層の組成、ならびに内側、中間及び外側に膜層の個別の重量は、インビトロ／インビボ相関における予測に基づいて活性分についてのパルス放出プロファイルを達成するようにさらに最適化される。したがって、パルス放出投与製剤は、製剤を投与された個体の消化管で、所定の時間後及び／または特定の時点において一定量の活性分を放出するように最適化される。

腸溶性ポリマーの例は、以下の化合物または組成物：セルロース及びその誘導体のエステル（酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、酢酸フタル酸ポリビニル、ｐＨ感受性メタクリル酸－メタクリル酸コポリマー、及びシェラックを単独または組み合わせてのいずれかで含むがこれらには限定されない。これらのポリマーは、乾燥粉末または水性分散液として使用することができる。メタクリル酸コポリマーＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００、Ｓ１００、Ｌ３０Ｄ（Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ）、酢酸フタル酸セルロースＣＥＬＬＡＣＥＦＡＴＥ（登録商標）（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）、酢酸フタル酸セルロース 水性分散液ＡＱＵＡＴＥＲＩＣ（登録商標）（ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．）、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート水性分散液ＡＱＯＡＴ（登録商標）（Ｓｈｉｎ Ｅｔｓｕ Ｋ．Ｋ．）が入手可能である。

水不溶性ポリマーの例は、以下の化合物または組成物：セルロース誘導体（例えば、エチルセルロース）、ポリビニルアセテート（ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＳＲ ３０Ｄ、ＢＡＳＦ）、エチルアクリレート及びメチルメタクリレートに基づく中性コポリマー、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ、ＲＳ及びＲＳ３０Ｄ、ＲＬまたはＲＬ３０Ｄのような第４級アンモニウム塩を有するアクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルのコポリマーなどを単独または組み合わせてのいずれかで含むがこれらには限定されない。

膜コーティングは、当該分野で公知の任意の医薬コーティング方法を用いてコアに塗布することができる。例えば、流動床コーティングを使用することができる。

パルス放出投与製剤は、（ｉ）不活性粒子、例えば非パレイルシード（糖球）を活性分及びポリマーバインダーでコーティングすることにより、または造粒及び／または押出／球状化によって活性分を含む粒子を調製することによって調製して活性粒子を形成すること、（ｉｉ）活性粒子を可塑化腸溶コーティングでコーティングし、可塑化腸溶性コーティングされた活性粒子を形成すること；ならびに（ｉｉｉ）可塑化腸溶性コーティングされた活性粒子を、水不溶性ポリマーと腸溶性ポリマーとの混合物でコーティングすること、によって調製してもよい。放出特性は、部分（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）を交換することによって調整することができる。上述のように、有機酸を、粒子からのラグタイム及び活性放出プロファイルをさらに調節するために、部分（ｉｉ）と（ｉｉｉ）の間の膜に添加することができる。

一実施形態において、製剤は、経口投与の数時間後に活性分の時間制御されたパルス放出を提供するために、または特定の吸収部位へと誘導するために、微粒子の単一形態を使用することができる。一実施形態において、マルチコーティングされた活性分含有粒子を組み込んだ剤形は、例えば硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセルのいずれかのゼラチン中の、一定量の即時放出のための活性分を有する複合剤形として組み合わされる。この実施形態は、活性分の即時放出部分と時間制御パルス放出部分の両方を有する複合剤形を提供する。

任意の即時放出部分及びコーティングされたコアの活性分はそれぞれ約１０ｍｇ、２０ｍｇなどの活性分を含むことができ、本発明のコーティングされたコア剤形は約１０～８０ｍｇの活性分を含むことができる。

一実施形態において、遅延放出形態が使用される。

一実施形態において、剤形は、少なくとも例えば図２に示されるプロファイルなどのような活性分の二峰性の血液プロファイルを提供することができる。一実施形態において、剤形は、即時放出のための少なくとも第１の量の活性分と、遅延延長放出のための第２の量の活性分とを含む。例えば、活性分の第１部分は、本発明の剤形からの投与後最初の１時間に即座に放出される。実質的に活性分が放出されない、及び／または実質的に活性分が循環に入ることができない、及び／または実質的に活性分が、投与された活性分の第２の部分から生体利用可能ではない、経過時間が存在する。その後、別の経過時間、例えば数時間後、さらなる活性分が放出され、この第２の部分の放出は、長期間、例えば最初の投与後１２時間まで、またはさらに長く生じる。この第２の部分の放出は、典型的には活性分が放出されないラグタイムの後に起き、そのため、一定量の活性分の放出の開始前に遅延を示すことができるそのような剤形を「遅延延長放出」剤形と呼ぶ。そのような剤形を単独で投与することもでき、またはそれを他の剤形と組み合わせて投与することもできる。

活性分の血中濃度が、投与後最初の１時間以内に即時放出後に生物学的に利用可能な活性分の量に対応する血液濃度で増加することが望ましい。一定時間後、活性分の血中濃度は、望ましいレベルまたは治療レベル未満に減少する。活性分の第２部分は、活性分の即時放出部分が放出された後に循環系に入ることができる。一実施形態において、活性分の血中濃度が減少し始めた後、製剤は、第２の用量の活性分を投与する必要なく、所望の濃度付近以上の血中濃度を望ましく増加させ、及び／または維持する。

以下の実施例は、一実施形態を示す。活性分の第１の即時放出部分は、最初の薬物動態学的プロファイルを有する。充填剤、賦形剤などは、最終重量パーセントを占める。

遅延持続放出または延長放出のための製剤は以下の通りである。それぞれの持続放出組成物は、４時間～１２時間、典型的には６～１２時間にわたって活性分を放出するように製剤化された一定量の活性分を含む。

マンニトールのようなポリアルコール、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）のような凝固剤、凝固剤及びステアリン酸のような潤滑剤を添加して、遅延放出及び延長放出の活性分の製剤を提供することができる造粒物を得る。遅延放出製剤のカプレット、錠剤または他の剤形は、カプセル化手順を含む当技術分野で公知の手順を用いて調製される。そのような剤形は、すぐに、典型的には「持続放出」血液プロファイルを示し、すなわち、剤形は、典型的に、摂取後直ちに活性分を放出し、時間にわたって活性分の放出を継続する。これらの組成物はまた、剤形に製剤化することができ、摂取後数時間から最大１２時間までの期間、活性分を放出する持続放出プロファイルを示すことができる。

一実施形態において、組成物から形成された剤形は、後続の処理のために錠剤をシールするために任意にベースコーティングすることができる。シーラーは、例えば、ＨＰＭＣ、（ポリ）エチレングリコール（ＰＥＧ）などを含む。

一実施形態において、剤形は、後に図１７に記載され、示されるように、１種以上のポリマー物質の１種以上のバンドで縞を付される。例えば、投薬期間中に最小限にしか侵食しないかまたは分解しない比較的不溶性のポリマー物質のような、ポリマー物質の１つ以上の周方向のまたは他のタイプのバンドが使用される。典型的な不溶性ポリマーは、上述の水不溶性ポリマーを含む。バンドの数、バンド間の位置または間隔、及びバンドの厚さは、活性分の放出速度を制御することができる。例えば、複数のバンドが使用される場合、バンド間に０．５ｍｍ、１．０ｍｍ、１．５ｍｍ、２．０ｍｍ、２．５ｍｍ、または３．０ｍｍの空間が存在し得る。例えば、それぞれのバンドは、０．５ｍｍ、１．０ｍｍ、１．５ｍｍまたは２．０ｍｍの幅であってもよく、約０．１ミクロンから１００ミクロン、または０．１ミクロンから５０ミクロン、または０．１ミクロンから２０ミクロンの厚さを有してもよい。図１７に示すように、一実施形態において、カプレットは２つの周方向のポリマーバンドを有し、それぞれのバンド２０及び３０は約１ｍｍの幅及び約２ｍｍの間隔４０を有する。縞状製剤は、活性分の放出を遅らせ、活性分が放出される及び／または循環系に入る、すなわち生物学的に利用可能となる期間を延長する。一実施形態において、バンドは活性の放出の開始を遅延させ、開始時間の遅延または遅延放出とも呼ばれる、活性分が放出されないラグタイムが存在するようになる。開始の遅延は、投与後、０時間～４時間、または０時間～３時間、または０．５時間～４時間、または１時間～２時間であり得る。

腸溶コーティングはまた、他の賦形剤または充填剤、例えば滑石、ラクトース、リン酸二カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤などを含んでもよい。

縞状剤形は、約２μｇ／ｃｍ^２～１０μｇ／ｃｍ^２、典型的には約７μｇ／ｃｍ^２のレベルで、腸溶コーティングでコーティングすることができる。腸溶コーティングは、剤形の投与後に活性分が放出されない時間が存在するように、活性開始を遅らせる。典型的には、腸溶コーティングの後、コーティングされた縞状剤形（例えば、腸溶性コーティングされた縞状カプレット）からの活性開始の遅延は、０．５時間～４時間、典型的には１時間～２時間であり得る。

一実施形態において、上述の即時放出用量の活性分を、当該分野で公知の方法を用いて腸溶コーティングした縞状カプレットと組み合わせて単一の複合剤形、例えば単一のゼラチンカプセルを製造する。製剤は、特定の所望の血液プロファイルを提供するように調整することができる。

実施形態において、組成物は、少なくとも即時放出製剤及び持続放出製剤を含み、続いて以下に記載する。持続放出製剤は、典型的には、活性開始の遅延を示さない。持続放出製剤は、典型的には、薬剤が投与後に剤形から生物学的に利用可能にされない、長い期間を示さない。

一実施形態において、錠剤カプセルは、摂取または投与の際に即時放出するために製剤化された錠剤形態の活性分の第１の部分と、持続放出するために製剤化された錠剤形態の活性成分の少なくとも第２の成分とを含むカプセルであり、すわなち、第２の部分は、摂取後６～１２時間まで一定量の活性分の放出を継続する。活性分の少なくとも１５％～５０％は即時放出製剤であり、即時放出に適した錠剤形態である。錠剤カプセルの残りの部分は、活性分の持続放出製剤または活性分の持続放出製剤の部分を含むことができる。活性分の即時放出製剤を含む錠剤及び活性分の持続放出製剤を含む錠剤は、当技術分野で公知の方法を用いて、組み合わせて単一の剤形、例えばゼラチンカプセルとすることができる。

一実施形態において、造粒カプレットは、即時放出のために製剤化された活性分の造粒物の第１の部分と、持続放出のために製剤化された錠剤形態の活性分の少なくとも第２部分とを含むカプセルまたはカプレットである。活性分の少なくとも１５％～５０％は即時放出製剤であり、錠剤に対する造粒物であり得る。一実施形態において、造粒カプセルの少なくとも約８０％は、通常は別個のカプレットに含まれる粒状形態の即時放出のための活性分の組成物を含む。造粒カプレットの重量での残りの部分は、活性分の持続放出製剤を含んでもよく、または造粒カプレットは活性分の持続放出製剤の部分を含んでもよい。活性分の即時放出製剤を含むカプレット及び活性分の持続放出製剤を含むカプレットは、当技術分野で公知の方法を用いて、組み合わせて単一の剤形、例えばゼラチンカプセルとすることができる。

一実施形態において、層状錠剤は、即時放出のために製剤化された活性分を有する２つ以上の層と、持続放出のために製剤化された活性分の層とを有する錠剤を含む。層状錠剤は、摂取時に即時放出する一定量の活性物質と、層状錠剤摂取の最大６時間～１２時間までの間、一定量の活性分を即座に提供することができる活性分の少なくとも第２の部分とを含む。活性分の少なくとも１５％～５０％は即時放出製剤である。一実施形態において、層状錠剤の少なくとも約８０％は、即時放出のための活性分の組成物を含む。層状錠剤の重量での残りの部分は、活性分の持続放出製剤を含んでもよく、または活性分の持続放出製剤の部分を含んでもよい。製剤は、加工後に、最終的に錠剤化された剤形が、少なくとも活性分の即時放出製剤を含む第１の層及び活性分の持続放出製剤を含む第２の層の、２つ以上の層を有するようになるように、例えば錠剤プレスのような慣用の様式で組み合わせることができる。

一実施形態において、活性分は持続放出組成物の少なくとも２０重量％～３０重量％、３０重量％～６０重量％、または７０重量％であり、組成物の残りの重量は、例えば例えば、充填剤、潤滑剤、ポリマーなどの賦形剤である。ポリマーは、一実施形態において持続放出組成物の５重量％～２０重量％、一実施形態において持続放出組成物の７重量％～１０重量％、及び一実施形態において持続放出組成物の１０重量％～１６．５重量％で存在できる。一実施形態において、ポリマーは例えばＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ４Ｍのようなセルロース系ポリマーであり、約１０重量％で存在する。持続放出製剤は、直接圧縮または湿式造粒によって調製することができる。

製剤は、錠剤に圧縮してもよく、または食品に直接組み込んでもよい。そのような組成物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。組成物及び調製物の百分率は、例えば、ユニットの重量の約２％～約６０％で変動し得る。

賦形剤は、医薬的に許容可能な不活性希釈剤；吸収可能な食用担体、例えば、変性セルロース誘導体、変性デンプン誘導体のような崩壊を促進するための崩壊剤（当業者なら結合剤及び潤滑剤を含む他の成分も剤形の溶解プロファイルに影響を及ぼす可能性があることを認識する）；硬質または軟質ゼラチンカプセル；リン酸二カルシウム；トラガカントゴム、アカシア、トウモロコシデンプン、ゼラチンのような結合剤；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤；スクロース、ラクトースまたはサッカリンのような甘味剤；ペパーミント、冬緑油、サクランボ香料などのような香味剤；アルキル硫酸ナトリウム（ラウリル硫酸ナトリウム）及びドクサートナトリウムのようなスルホコハク酸誘導体を含むアニオン性界面活性剤、ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０、ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０、ＴＷＥＥＮ（登録商標）４０、ＳＰＡＮ（登録商標）２０などのようなポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート）、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４４／１４、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）５０／１３などのようなポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、グリセリルモノカプリル酸塩（ＩＭＷＩＴＯＲ（登録商標）３０８）、グリセリルモノカプロン酸塩（ＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＭＣＭ Ｃ－８）、グリセリルカプリレート／カプリン酸塩（ＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＭＣＭ）、ポリオキシエチレングリセリルカプリレート、及びポリオキシエチレングリセリルカプロラート（ＬＡＢＲＡＳＯＬ（登録商標））などのような中鎖モノグリセリド（６～１０個の炭素）、を含む非イオン性界面活性剤、飽和ポリグリコール化（モノ、ジまたはトリを含む）グリセリド、グリセリルトリカプリレート及びグリセリルトリカリラート（ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）６１２）のような中鎖脂肪酸エステル、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロックポリマー、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ １８８（ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ－６８）、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ２３７（ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ－８７）、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ３３８（ＰＬＵＲＯＮＩＣ Ｆ－１０８）、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ４０７（ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ－１２７）、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ １２４（ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｌ－４４）などのようなポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシルステアレート－ポリエトキシル化（４０）ステアリン酸（ＭＹＲＪ（登録商標）５２）、エトキシル化ひまし油－ポリエトキシル化（６０）硬化ヒマシ油（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）ＥＬ）、エトキシル化ヒドロステアリン酸ポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアレート（ＳＯＬＵＴＯＬ（登録商標）ＨＳ １５）、ポリオキシル２０セトステアリルエーテル（ＡＴＬＡＳ（登録商標）Ｇ－３７１３）、ポリオキシル１０オレイルエーテル（ＢＲＩＪ（登録商標）９６、ＢＲＩＪ（登録商標）９７、Ｏｌｅｔｈ １０）、ポリエチレングリコールエーテル（ＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｘ－１００、ＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｘ－１１４、ＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｘ－４０５、ＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｎ－１０１）などのようなポリオキシエチレンアルキルエーテル（１２～１８個の炭素）を含む非イオン性界面活性剤、及びリン脂質（ジミリストイルＤＬ－α－ホスファチジルコリン）のようなレシチン、デオキシコール酸、デオキシコール酸ナトリウム、コール酸、タウロコール酸ナトリウムを含む胆汁酸塩界面活性剤を有するイオン性、非イオン性及び／または胆汁酸塩界面活性剤などの１種以上の界面活性剤；などの１種以上を含むが、これらに限定されない。カプセル剤形はまた、液体担体を含有してもよい。他の物質は、コーティング剤として、または剤形の物理的形態を改変するために存在してもよく、例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤はシェラック及び／または糖でコーティングされてもよい。シロップまたはエリキシルは、活性分、甘味剤としてのスクロース、保存料としてのメチル及びプロピルパラベン、染料及び香味剤を含んでもよい。

実施形態において、他の活性分を製剤中に含んでもよい。

一実施形態において、剤形は、脂質、界面活性剤及び溶媒を有する賦形剤を含む液体充填軟質ゲルカプセルである。カプセルは、即時放出、遅延放出、持続放出、または制御放出のための製剤を含んでよい。

製剤は、１種以上の脂肪酸のような賦形剤を含んでよい。方法は、１種以上の脂肪酸、共役脂肪酸、高いＨＬＢ値を有する（半）固体界面活性剤、及び／または親水性ポリマーに、難水溶性活性剤を溶解、溶融または懸濁させることを含む。好適な脂肪酸は、Ｃ_１０－Ｃ_１８脂肪酸、好ましくはＣ_１６－Ｃ_１８脂肪酸を含む。好適な共役脂肪酸は、グリセロール（例えば、モノグリセリド）、単糖類、及び／またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と結合したＣ_１０－Ｃ_１８脂肪酸、好ましくはＣ_１６－Ｃ_１８脂肪酸を含む。好適な親水性ポリマーは、ポロキサマー及びポロキサミンを含む。

好適な脂肪酸は、Ｃ_１０－Ｃ_１８脂肪酸、より好ましくはＣ_１６－Ｃ_１８脂肪酸を含む。例示的な脂肪酸は、ドデカン酸（ラウリン酸）、テトラデカン酸（ミリスチン酸）、ヘキサデカン酸（パルミチン酸）、ヘプタデカン酸（マーガリン）酸、オクタデカン酸（ステアリン酸）、エイコサン酸（アラキン酸）、ドコサン酸（ベヘン酸）、テトラコサン酸（リグノセリン酸）、ヘキサコサン酸（セロチン酸）、ヘプタコサン酸（炭水化物）酸、オクタコサン酸（モンタン酸）、トリアコンタン酸（メリシン酸）、ドトリアコンタン酸（ラセセリン酸）、トリトリアコンタンアル酸（セロメリシン酸）、テトラトリアコンタン酸（ゲディック）酸、及びペンタトリアコンタン酸（胞状酒石酸）を含むが、これらに限定されない。脂肪酸は、飽和脂肪酸、一価不飽和脂肪酸、多価不飽和脂肪酸、またはそれらの組み合わせであり得る。

油、例えば大豆油のような植物油は、単独で、または上述のコーティング材料と組み合わせて使用することができる。大豆油は１４．４％の飽和脂肪酸、２３．３％の例えばオレイン酸のような一価不飽和脂肪酸、及び５７．９％の例えばリノール酸及びアルファリノール酸のような多価不飽和脂肪酸を含む。

一実施形態において、脂肪酸は、グリセロール、ソルビトールまたはソルビタンなどのような単糖、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールなどのようなポリアルキレンオキシド、またはそれらの組み合わせと共有結合される。これらの物質は共役脂肪酸と呼ばれる。好適な共役脂肪酸は、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）の商品名で市販されているものなどのような脂肪酸のポリエチレングリコールエステル、ソルビタンモノステアレートなどの脂肪酸のソルビタンエステル、ベヘン酸グリセロール及びモノステアリン酸グリセリンのような上に列挙した脂肪酸のグリセロール脂肪酸エステル、ならびにそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。

脂肪酸の濃度範囲は、組成物の約１重量％～約２０重量％、好ましくは組成物（微粒子及び担体）の約５重量％～約１５重量％である。

水不溶性活性分は、単独で、または１種以上の脂肪酸もしくは共役脂肪酸及び／または１つ以上の親水性ポリマーと組み合わせて、１つ以上の界面活性剤と共にコーティングすることができる。一実施形態において、界面活性剤は、（１～１８のスケールで）約１０より大きい、約１２より大きい、約１４より大きい、または約１６より大きいＨＬＢ値を有する。所望のＨＬＢを有する界面活性剤は当技術分野において公知である。界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、または非イオン性であり得る。一実施形態において、界面活性剤は非イオン性界面活性剤である。

そのような界面活性剤の例は、ポリソルベート２０、４０、及び８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）の名称で販売されている）、ポリオキシエチレンモノステアレート、スクロースモノラウレートのようないくつかの糖エステル、エトキシル化ノニルフェノール、アルファオレフィンスルホネート、エトキシル化タローアミン、エチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマー、エトキシル化大豆アミン、脂肪酸及びアルコール、ポリエトキシル化ひまし油、ポリソルベート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル及びポリオキシエチレンステアレートを含むが、これらに限定されない。

一実施形態において、界面活性剤は、脂肪酸鎖を含む高ＨＬＢ界面活性剤である。好適な界面活性剤は、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリソルベート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、及びポリオキシエチレンステアレートを含むが、これらに限定されない。

ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体は、３０～５０分子のエチレンオキシドでエトキシル化されたリシノレイルグリセロールを主に含む。ポリソルベートまたはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルは、ソルビトール及びその無水物の各モルに対して約２０モル、５モルまたは４モルのエチレンオキシドと共重合したソルビトール及びその無水物の一連の部分脂肪酸エステルである。生じる生成物は、広範囲の分子量を有する分子の混合物である。ポリオキシエチレンアルキルエーテルは、ラウリル、ミリスチル、セチル及びステアリルアルコールなどのような直鎖状脂肪族アルコール（ｎ－アルコール）の一連のポリオキシエチレングリコールエーテルである。ポリオキシエチレンステアレートは、ステアリン酸のポリエトキシル化により製造される。

いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、界面活性剤の親水性部分は、インビトロまたはインビボで水性溶解媒体と活性剤との相溶性を高め、脂肪酸側鎖は脂肪酸酸化を介して吸収を高めると考えられる。脂肪酸酸化の間、細胞間Ｃａ^２＋が消費され、ギャップ結合が広がり、細胞間での活性剤の通過が可能になる。さらに、そのようなコーティングされた粒子は、例えば、活性薬剤の酸化を防止することによって、薬剤単独よりも安定であり得る。

界面活性剤の濃度は、組成物（微粒子及び担体）の約１重量％～約５０重量％、好ましくは約５重量％～約１５重量％である。

好適な親水性ポリマーは、ポロキサマー、ポロキサミン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースなどのようなセルロース系物質、及びポリペプチドを含むが、これらに限定されない。

親水性ポリマーの濃度は、組成物の約１～約５０重量％、より好ましくは組成物の約５重量％～約１５重量％である。親水性ポリマーがポリエチレングリコールである場合、濃度は、組成物の約１重量％～約８０重量％、組成物（微粒子及び担体）の、約３０重量％～約６０重量％、約３５重量％～約６０重量％、または約４０重量％～約６０重量％である。

一実施形態において、微粒子は、薬剤とコーティング物質との混合物を医薬的に許容可能な担体に添加することによって形成される。一実施形態において、担体は親水性または親油性担体である。生じる粒子を担体中に懸濁させる。担体は、単一成分または複数の成分の混合物であってもよい。担体は、溶媒、界面活性剤または他の賦形剤を含むことができる。担体物質は、微粒子からの薬剤の放出速度及び／または薬剤の溶解速度を改変または修正することができる。組成物は、微粒子の制御放出特性及び担体の制御放出特性に起因して、二相性放出プロファイルを示してもよい。担体物質の定性的及び定量的組成を変動させることは、活性剤の放出プロファイルを調節することを可能にする。担体は、活性剤の放出を調節する１つ以上の速度制御賦形剤を含んでよい。例示的な速度制御賦形剤は、ベヘン酸グリセリル、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）、水素化植物油、蜜ろう、ヒプロメロースなどのようなセルロース系ポリマー、アルギン酸塩、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）、及びそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。

一実施形態において、担体は、約１０より大きい、約１２より大きい、約１４より大きい、または約１６より大きいＨＬＢ値を有する界面活性剤を含む親水性担体であり、かつ／または水溶性である。例示的な親水性担体は、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン３２ラウリン酸グリセリド（ＡＣＣＯＮＯＮ（登録商標）Ｍ－４４の商標名でＡｂｉｔｅｃｈより入手可能）、ポリオキシエチレン８カプリルレアプリック（ｃａｐｒｙｌｉｃｌｅａｐｒｉｃ）グリセリド（商標ＡＣＣＯＮＯＮ（登録商標）ＭＣ－８の商標名でＡｂｉｔｅｃｈより入手可能）、及びグリコフロールを含むが、これらに限定されない。親水性ビヒクルは、グリセリン、エタノール、グリコフロール、カプリロカプロイルマクロゴール－８（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ Ｓ．Ａ．、Ｓａｉｎｔ Ｐｒｉｅｓｔ、ＦｒａｎｃｅからＬＡＢＲＡＳＯＬ（登録商標）の商品名で入手可能）などのような１種以上の混和性溶媒をさらに含むことができる。

一実施形態において、親水性担体は水またはアルコールである。別の実施形態において、担体は、ポリエチレングリコール、及び任意に１種以上の界面活性剤及び／または水を含む親水性担体混合物である。特定の実施形態において、親水性担体は、ＰＥＧ４００（例えば組成物の５７重量％）、水（例えば組成物の８重量％）、及びＴＷＥＥＮ（登録商標）２０（例えば組成物の１０重量％）の混合物である。親水性担体は、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）ＲＨ４０を含むこともできる。親水性担体の濃度は、一般的に、組成物（微粒子及び担体）の約５０～約８５重量％、好ましくは組成物の約７０重量％～約８０重量％である。

別の実施形態において、担体は親油性担体である。好ましい実施形態において、親油性担体は約１０未満のＨＬＢ値を有し、かつ／または油溶性である。例示的な親油性油性ビヒクルは、植物油、中鎖モノ－、ジ－及びトリグリセリド、ステアリン酸グリセリル（商品名ＩＭＷＩＴＯＲ（登録商標）でＳａｓｏｌより入手可能）、ポリオキシエチル化オレイン酸グリセリド（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ Ｓ．Ａ．、Ｓａｉｎｔ Ｐｒｉｅｓｔ、ＦｒａｎｃｅからＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）の商品名で入手可能）、鉱油、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノカプレート、グリセリルモノカプリレート、プロピレングリコールモノカプリレート、及びプロピレングリコールモノラウレート（Ａｂｉｔｅｃ Ｃｏｒｐ．、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、Ｏｈｉｏから商品名ＣＡＰＭＵＬ（登録商標）で入手可能）などのようなモノ－及びジグリセリド乳化剤、ならびにシメチコンなどのようなジメチルポリシロキサンを含むが、これらに限定されない。

親油性担体の濃度は、一般的に、組成物（微粒子及び担体）の約１０～約５０重量％、好ましくは組成物の約５重量％～約３５重量％である。

記載される組成物は、安全で効果的であると考えられ、そして望ましくない生物学的副作用または望ましくない相互作用を引き起こすことなく個体に投与することができる、１種以上の医薬的に許容可能な賦形剤を含むことができる。例示的な添加剤は、溶媒、懸濁剤、分散剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、等張性修飾剤、保存料、抗菌剤、及びそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。

本明細書に記載される組成物に含むのに好適な添加剤は、抗酸化剤（例えば、ビタミンＥアセテートのようなα－トコフェロール、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、及びブチル化ヒドロキシトルエン）；極性溶媒（例えば、水、プロピレングリコール、及びグリセリン）；疎水性溶媒（例えば、トウモロコシ油、ヒマシ油、大豆油、オリーブ油、魚油、ピーナッツ油、ペパーミント油、ベニバナ油、ゴマ油、中鎖トリグリセリド、カプリル酸トリグリセリド、ヤシ油またはパーム核油から誘導されるヤシ油またはパーム核油から誘導されるトリグリセリド）；ならびに増粘剤（例えば、ゼラチン、グリセリン、カラギーナン、コロイド状二酸化ケイ素、水素化植物油；ポビドン及びアルギン酸プロピレングリコール）を含むが、これらに限定されない。

本明細書に記載される微粒子組成物は、一般的に、経口または非経口投与のために製剤化される。好適な経口剤形は、硬質もしくは軟質の、ゼラチンもしくは非ゼラチンカプセル、または経口懸濁液もしくはシロップ（例えば、図２１）などのカプセルを含む。好適な非経口製剤は懸濁液を含む。

一実施形態において、マイクロ粒子組成物（親水性または親油性の担体中に懸濁した微粒子）は、硬質または軟質のカプセルのようなカプセルに封入される。カプセルは、天然及び／または合成フィルム形成ポリマーから調製することができる。好適な天然フィルム形成材料は、ゼラチンを含むが、これに限定されない。非ゼラチンカプセルは、カラギーナン、シェラック、アルギン酸塩、ペクチン及びゼインより製造されるカプセルを含むが、これらに限定されない。好適な合成フィルム形成ポリマーは、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸フタル酸セルロース、及びポリ（メタ）アクリレートなどのようなアクリレートを含むが、これらに限定されない。

組成物はまた、腸溶性カプセルに封入することができ、カプセルは腸溶性コーティングでコーティングされているか、またはカプセルシェルはＢａｎｎｅｒ Ｐｈａｒｍａｃａｐｓ、Ｉｎｃ．のＷＯ２００４／０３０６５８に記載されているような腸溶性ポリマーを含む。

硬質シェルカプセルは、典型的には、２つのカプセル半体を形成し、半体のうちの１つを充填溶液で満たし、次いでカプセル半体を共にシールして最終的なカプセルを形成することによって調製される。軟質ゼラチンカプセルは、典型的には、ロータリーダイカプセル化プロセスを用いて調製される。そのようなプロセスは当技術分野において公知である。

カプセルシェルは、１種以上の添加剤を含むことができる。好適なシェル添加剤は、可塑剤、乳白剤、着色剤、保湿剤、保存料、香料、及び緩衝塩及び酸、ならびにそれらの組み合わせを含む。

可塑剤は、物質をより柔らかくより柔軟にするためにゼラチンに添加される化学物質である。好適な可塑剤は、グリセリン、ソルビトールとソルビタンの混合物であるソルビトール溶液、及びプロピレングリコール及びマルチトールのような他の多価アルコールまたはそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。

カプセル化された活性剤が光感受性であるとき、乳白剤はカプセルシェルを不透明にするために使用される。好適な乳白剤は、二酸化チタン、酸化亜鉛、炭酸カルシウム及びそれらの組み合わせを含む。

着色剤は、マーケティング及び製品識別／差別化の目的に使用することができる。好適な着色剤は、合成及び天然の染料ならびにそれらの組み合わせを含む。

湿潤剤は、ソフトゲルの水分活性を抑制するために使用することができる。好適な湿潤剤は、しばしば可塑剤組成物の成分であるグリセリン及びソルビトールを含む。乾燥した、適切に保存されたソフトゲルの低い水分活性のため、微生物による最大のリスクはカビや酵母に起因する。この理由のため、保存料をカプセルシェルに組み込むことができる。好適な保存料は、メチル、エチル、プロピル、ブチル及びヘプチルエステル（集合的に「パラベン」として知られている）などのようなｐ－ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、またはそれらの組み合わせを含む。

香味料を使用して、充填製剤の不快な臭い及び味を隠すことができる。好適な香味料は、合成香料及び天然香料を含む。香味料の使用は、ゼラチンを架橋することができるアルデヒドの存在のために問題となり得る。結果として、ゼラチンの架橋を阻害するため、アルデヒドを含む香味料と共に、緩衝塩及び酸を使用することができる。

中鎖トリグリセリドも使用することができる。本明細書において使用されるとき、「中鎖トリグリセリド」は、グリセロールと３つの脂肪酸とのエステル化を介して形成されるＣ６～Ｃ１２エステル鎖を意味する。例えばヤシ油、パーム核油のような中鎖トリグリセリドの様々な供給源が存在する。分留ヤシ油は、中鎖トリグリセリドの最も一般的に使用される供給源である。市販される中鎖トリグリセリドの例は、Ｓａｓｏｌ Ｇｅｒｍａｎｙ ＧＭＢＨによって製造されるＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８１０、８１２、または８８１、Ａｂｉｔｅｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって製造されるＣＡＰＴＥＸ（登録商標）３００、３５５、または８１０Ｄ、ｔｈｅ Ｓｔｅｐａｎ ＣｏｍｐａｎｙによるＮＥＯＢＥＥ（登録商標）Ｍ５、Ｃｒｏｄａ Ｉｎｃによって製造されるＣＲＯＤＡＭＯＬ（登録商標）ＧＴＣ／Ｃ、及びｔｈｅ Ｇａｔｔｅｓｆｏｓｓｅ Ｇｒｏｕｐによって製造されるＬＡＢＲＡＦＡＣ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９を含んでよい。例示的な一実施形態において、中鎖トリグリセリドは、カプリル酸（Ｃ８）／カプリン酸（Ｃ１０）のトリグリセリドであるＣＡＰＴＥＸ（登録商標）３５５を含んでもよい。

様々な量の中鎖トリグリセリドを医薬製剤に含めてもよい。１つ以上の実施形態において、医薬製剤は、約５０重量％～約９５重量％の中鎖トリグリセリド、または約８５重量％～約９５重量％の中鎖トリグリセリドを含んでもよい。さらに、例示的な実施形態において、医薬製剤は、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ、または約２００ｍｇ～３００ｍｇの重量の中鎖トリグリセリド、または約２２５ｍｇ～２７５ｍｇの重量の中鎖トリグリセリド、または約２５０ｍｇの重量の中鎖トリグリセリドを含んでもよい。

中鎖トリグリセリドと同様に、「中鎖モノグリセリド」及び「中鎖ジグリセリド」は、グリセロールと、それぞれ１種の脂肪酸または２種の脂肪酸とのエステル化を介して形成されるＣ６－Ｃ１２エステル鎖である。市販の中鎖モノ／ジグリセリドの例は、Ａｂｉｔｅｃによって製造されたＣＡＰＭＵＬ（登録商標）製品を含んでもよい。例えばＳａｓｏｌによって製造される市販のＩＭＷＩＴＯＲ（登録商標）組成物のような、中鎖トリグリセリドも含む中鎖モノ／ジグリセリド化合物を使用することも企図される。

例示的な実施形態において、中鎖モノ／ジグリセリドは、カプリル酸（Ｃ８）／カプリン酸（Ｃ１０）の中鎖モノ／ジグリセリドを含むＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＭＣＭを含んでもよい。ＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＭＣＭ製品ラインの全てのグレード、例えば全国処方（ＮＦ）グレードまたはＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＭＣＭ ＥＰが本発明での使用に好適であるが、ＥＰグレードが３％グリセロールを含み、一方でＮＦグレードが７％グリセロールを含むため、ＥＰグレードを使用することが望ましくてもよい。

１つ以上の実施形態によると、医薬製剤は、約５重量％～約２５重量％の中鎖モノ／ジグリセリド、または約５重量％～約１５重量％の中鎖モノ／ジグリセリドを含んでもよい。さらに、例示的な実施形態において、医薬製剤は、約２０ｍｇ～約５０ｍｇの重量の中鎖モノ／ジグリセリド、または約２５ｍｇ～３０ｍｇの重量の中鎖モノ／ジグリセリド、または約２５ｍｇの重量の中鎖モノ／ジグリセリドを含んでもよい。

理論に束縛されることなく、中鎖トリグリセリド及び中鎖モノ／ジグリセリドの混合物は、液体充填硬質ゲルカプセル製剤の内部の活性成分の生物学的利用率にとって重要である。軟質ゲルカプセルは、中鎖モノ／ジグリセリドのみを含み得るが、中鎖モノ／ジグリセリドのみを有する硬質ゼラチンカプセルは、最終剤形の必要な物理的安定性をもたらさない可能性がある。しかしながら、硬質ゼラチンカプセル内の中鎖トリグリセリド及び中鎖モノ／ジグリセリドの混合物は、活性医薬成分の所望の生成物安定性、溶解性及び生物学的利用率を達成することができる。結果的に、本発明によれば、中鎖トリグリセリドの中鎖モノ／ジグリセリドに対する重量比は、非乳化混合物内の活性医薬成分（例えば、デュタステリド）の溶解性及び安定性を、混合物をカプセルに添加する前後において、促進する。中鎖トリグリセリド及び中鎖モノ／ジグリセリドは、約１０：１～約５：１、または約１０：１～約７：１の重量比で存在してもよい。

上述の成分に加えて、当業者に公知の他の賦形剤も使用でき、例えば、経口組成物中に使用される賦形剤は、希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、香味剤、着色剤、安定剤、流動促進剤、可塑剤、保存料及び甘味料であってもよい。

希釈剤は、任意の長鎖トリグリセリド（ラッカセイ油、アーモンド油、ピーナッツ油、パーム油、パーム核油、黒色種子油、米ぬか油、大豆油、キャノーラ油、トウモロコシ油、ヤシ油、綿実油、ひまし油、オリーブ油、リン油（Ｎｅｅｍ）、ゴマ油、サクラソウ油、植物油、Ｌｉｐｅｘ １０８（Ａｂｉｔｅｃ）、小麦胚芽油、魚油、菜種油、ヒマワリ油及びサフォラ油のような液体希釈剤を含んでもよい。代替的な実施形態において、例えば、カルシウム－アルミニウムシリケート（ＳＩＰＥＲＮＡＴ（登録商標）１０６ＰＱ）、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶セルロース、微晶質ケイ化セルロース、粉末セルロース、デキストレート、デキストロース、フルクトース、ラクチトール、ラクトース一水和物、ラクトース二水和物、ラクトース三水和物、マンニトールソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、スクロース、滑石、キシリトール、マルトースマルトデキストリン、マルチトール、二酸化ケイ素、ＨＰＭＣ及びこれらの組み合わせのから選択される希釈剤のような他の希釈剤を使用することも企図される。

製剤は、投与経路、調製のタイプ、活性分の非活性成分の放出、安定性、スケールアップ、活性分の調製のための新規プロセス、製剤のための新規プロセスを含む。

インビボ性能評価は、Ｔ_ｍａｘ、Ｃ_ｍａｘのようなｐＫ／ｐＤ、血漿濃度曲線、有効性、副作用などの薬物動態学的データを含む。

他の放出プロファイルは、制御型、腸溶性、持続型、高速型、多相型などを含むが、これらに限定されない。

ドンペリドン及び重水素化ドンペリドンの本発明の製剤の他の公知の、及び決定された用途は、本発明に包含される。

これまでに引用され、及び以下に列挙される参考文献の各々は、参照によりその全体が本明細書に明示的に組み込まれる。
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Ｙｏｕｓｓｅｆ ｅｔ ａｌ．，Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｏｍｐｅｒｉｄｏｎｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ ｉｎ Ｐｌａｓｍａ ａｎｄ Ｕｒｉｎｅ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｐａｒｅｓｉｓ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＬＣ－ＥＳＩ－ＭＳ／ＭＳ，Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ ４３（２０１３）１０７３－１０８３．
Ｍｉｃｈａｕｄ ｅｔ ａｌ．，Ａｎ Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ＨＰＬＣ Ａｓｓａｙ ｗｉｔｈ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｏｍｐｅｒｉｄｏｎｅ ａｎｄ Ｔｈｒｅｅ Ｍａｊｏｒ Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ ｆｏｒ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｓｔｕｄｉｅｓ，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ，８５２（２００７）６１１－６１６．

開示される組成物は、治療量のドンペリドンもしくは重水素化ドンペリドンまたはそれらの薬学的に許容可能な塩ならびに少なくとも１種の賦形剤を含む。賦形剤は、例えば、活性薬剤の送達を促進することができる。これまでに開示されたように、例えば、鎮痛剤、麻酔薬、抗酸化剤、抗菌剤、抗真菌剤、ビタミンなどのような他の活性剤を含むことができる。

１種以上の鎮痛剤を、胃不全麻痺に起因し得る疼痛の軽減を提供するために医薬組成物中に含ませることができる。鎮痛剤の例は、パラセタモールまたはアスピリンなどのような単純な鎮痛薬；イブプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、またはナプロキセンナトリウムなどのような非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）；コデイン、ジヒドロコデイン、リン酸コデイン、フェンタニル、メタドン、塩酸トラマドール、塩酸デキストトロプロポキシ、モルヒネ、オキシコドン、ブプレノルフィン、または塩酸ペチジンなどのオピオイドを含むが、これらには限定されない。

１種以上の麻酔薬を、胃不全麻痺に起因する疼痛感覚の一時的かつ可逆的な非存在を誘導するために医薬組成物に含めることができる。麻酔薬の例は、リドカイン、ベンゾカイン、ブピバカイン、アルテカイン、コカイン、エチドカイン、フレカミド、メピバカイン、プラモキシン、プリロカルネ（ｐｒｉｌｏｃａｌｎｅ）、プロカイン、クロロプロカイン、オキシプロカイン、プロパラカイン、ロピバカイン、テトラカイン、ジクロニン、ジブカイン、クロロキシレノール、シンコカイン、デキシバカイン、ジアモカイン、ヘキシルカイン、レボブピバカイン、プロポキシカイン、ピロカイン、リソカイン、ロドカイン、及び医薬的に許容可能なそれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。

１種以上の抗酸化剤を医薬組成物に含めることができる。抗酸化剤の例は、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）、エデト酸（ＥＤＴＡ）、モノチオグリセロール、アスコルビン酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、亜硫酸水素ナトリウム、トリグリコラメート、ビタミンＥまたはその誘導体、及び没食子酸プロピルを含むが、これらに限定されない。

一実施形態において、ドンペリドンまたは重水素化ドンペリドン、及び場合による任意の他の剤は、ナノ粒子を含む粒子中または粒子上に組み込まれる。ドンペリドンまたは重水素化ドンペリドンの粒子は、水性媒体中に懸濁または分散させてもよい。したがって、粒経は、微粒子（μｍ）からナノ粒子（ｎｍ）の範囲であり得る。

胃不全麻痺または他の胃腸運動障害に罹患したヒトまたは他の哺乳動物は、本発明の開示された医薬組成物の１日１回以上の定期投与によって治療することができる。ドンペリドンまたは重水素化ドンペリドン及び任意の補助治療剤を含む医薬品は、治療上有効な用量を構成する量で組成物中に存在する。治療上有効な用量は、治療時に、そのような症状の投与前の状態と比較してある程度の症状の低減をもたらす医薬品の量である。

医薬組成物は１日当たり１～４回投与することができる。

一実施形態において、ドンペリドンまたは重水素化ドンペリドンは、０．５ｍｇ～１００ｍｇの範囲、または０．０５％～１０．０％の範囲、または０．０７ｍｇ／ｋｇ～１．４３ｍｇ／ｋｇの範囲で投与される。一実施形態において、ドンペリドンまたは重水素化ドンペリドンは、１ｍｇ～６０ｍｇの範囲、または０．１％～６．０％の範囲、または０．０１４ｍｇ／ｋｇ～０．８６ｍｇ／ｋｇの範囲で投与される。一実施形態において、ドンペリドンまたは重水素化ドンペリドンは、２．０ｍｇ～３０ｍｇの範囲、または０．２％～３．０％の範囲、または０．０２８ｍｇ／ｋｇ～０．４３ｍｇ／ｋｇの範囲で投与される。

製剤は、賦形剤を含むこともできる。例示的な賦形剤は、結合剤、充填剤、溶媒、潤滑剤、酸化防止剤、緩衝剤、塩、界面活性剤、ビタミン、顔料、香味剤、崩壊剤、及び／または可塑剤を含むが、これらに限定されない。

固体賦形剤を医薬組成物に添加し、次いで粉砕して錠剤にすることができる。例示的な固体賦形剤は、ラクトース、スクロース、スクラロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖；トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、トラガカントゴム、ゼラチン、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び／またはナトリウムカルボキシメチルセルロースなどのセルロース系物質を含むが、これらに限定されない。摂取時の錠剤崩壊を促進するための賦形剤は、寒天、アルギン酸及び／またはその塩、マンニトール、微晶質セルロース、トウモロコシデンプン、柑橘パルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、ベントナイト、デンプングリコール酸ナトリウム、カルシウムカルボキシメチルセルロース、粘土、アライン（ａｌｉｇｎｓ）、ガム、木材セルロース、粉末状天然スポンジ、及び／またはカチオン交換樹脂を含むが、これらに限定されない。

コーティング能力、粘度、美味性などのような１つ以上の組成物の性質を修正するために、組成物は他の賦形剤及び添加剤を含むことができる。美味性を向上するための賦形剤は、ラクトース、スクロース、スクラロース、デキストロース、マンニトール、もしくはソルビトールを含む糖；ハチミツのような天然甘味料；トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプンのようなセルロース系物質；例えばアリテーム、アスパルテーム、シクラミン酸及びその塩、ジヒドロカルコン、グリシルジネート、モネリン、サッカリンナトリウム、タウマチン、もしくはアセスルファムカリウムなどの他の甘味料；ならびに／または他の甘味料もしくは香味剤を含んでもよいが、これらに限定されない。

組成物の流動特性を改変するために、任意の粘度調整剤賦形剤を組成物の液体製剤に添加することができる。組成物を治療部位に塗布するための特定のデバイスまたは適用メカニズムへの組み込みのために、流動特性を修正することができる。例示的な粘度調整賦形剤は、グリセリン、カルボマーホモポリマー、カルボマーコポリマー、アカシア（アラビアゴム）、寒天、アルミニウムケイ酸マグネシウム、アルギン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ブラダーラック（ｂｌａｄｄｅｒｗｒａｃｋ）、ベントナイト、カルボマー、カラゲナン、セラトニア、ツノマタ、デキストロース、フルセララン、ゼラチン、ガッティガム、グアーガム、アラヤゴム、トラガカントゴム、キサンタンガム、ヘクトライト、ラクトース、マルトデキストリン、マンニトール、スクロース、ソルビトール、ハチミツ、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ポリエチレングリコール、セルロース、エチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、エチルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、オキシポリゼラチン、ペクチン、ポリビネリン、プロピレンカーボネート、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸コポリマー（ＰＶＭ／ＭＡ）、ポリ（メトキシエチルメタクリレート）、ポリ（メトキシエトキシエチルメタクリレート）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）（その塩を含む）、二酸化ケイ素、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、及び／またはＳＰＬＥＮＤＡ（登録商標）を含むが、これらに限定されない。

医薬組成物はまた、結合剤、充填剤、溶媒、潤滑剤、酸化防止剤、緩衝剤、塩、界面活性剤、ビタミン、顔料、香味剤、崩壊剤、及び／または可塑剤の１つ以上を含むことができる。例示的な結合剤は、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン及び／またはジャガイモデンプンのようなこれまでに開示されたデンプン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースなどのセルロース誘導体、任意の分子量またはグレードの、照射されたまたはされていないＰＯＬＹＯＸ（商標）ポリエチレンオキシドポリマー、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）微結晶セルロース粉末などの任意のものを含むが、これらに限定されない。例示的な充填剤は、これまでに開示された糖及びデンプン、セルロース、カルシウム塩、ケイソウ土及び／または二酸化チタンの任意のものを含むが、これらに限定されない。例示的な緩衝剤は、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、及び／またはリン酸緩衝液を含むが、これらに限定されない。

医薬組成物に添加される界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、非イオン性または双性イオン性であり得る。例示的な界面活性剤は、アルキル硫酸ナトリウム（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ））、第４級アンモニウム及びピリジニウムカチオン界面活性剤、ポリソルベート、ソルビタンエステル、胆汁酸、胆汁酸塩、ノノキシノールまたはポリオキシエチレングリコール脂肪酸エステル、及び／またはポロキサマーを含むが、これらに限定されない。例示的な滑沢剤は、滑石、水素化脂肪油、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、及び／またはステアリン酸を含むが、これらに限定されない。香味剤は、天然または合成の香味料を含むことができる。可塑剤は、グリセロール及びソルビトールを含むが、これらに限定されない。

ドパペリドンまたは重水素化ドンペリドンによる胃不全麻痺及び他の胃腸運動障害を治療するための医薬組成物は、粘膜表面への局所経口投与のために製剤化することができる。粘膜付着性送達技術は、口腔粘膜を通してのドンペリドンまたは重水素化ドンペリドンの安全かつ有効な送達を提供する。これらの粘膜付着性送達技術は、（ｉ）細胞間（細胞を介する）及び傍細胞（物質が細胞周辺の脂質豊富なドメインを通過する）、（ｉｉ）担体介在輸送、ならびに（ｉｉｉ）物質が能動取り込みされかつエンドサイトーシス経路による排泄される、エンドサイトーシス／エキソサイトーシスを含む受動拡散のような口腔粘膜における拡散のすべての方法を含む。粘膜付着としても知られている生体付着は、生物学的物質または合成物質が粘膜に付着または「粘着」する能力を定義し、その結果、物質を組織に長期間付着させる。この能力は、標準的な剤形と比較して、生体付着性剤形が吸収組織と接触している延長された時間により生じる薬剤送達の適用及び増強された薬剤の生物学的利用率を提供する。生体付着性である物質は、粘液と相互作用しなければならない。粘液は粘膜を保護する高度に水和した、粘性のあるアニオン性ヒドロゲル層である。ムチンは柔軟な糖タンパク質鎖からなる。

この実施形態において、医薬組成物は、治療量のドンペリドンまたは重水素化ドンペリドン及び存在する場合には任意の他の活性剤、ならびに医薬的に活性な薬剤と口腔粘膜との間の接触時間を増加させて活性剤の粘膜吸収を増加させる、粘膜付着剤または生体付着剤を含むことができる少なくとも１つの賦形剤を含む。吸収表面は、医薬的に活性な薬剤が塗布されることが意図される口腔粘膜の下の組織表面である。医薬組成物は、軟膏、クリーム、ローション、ゲル、粉末またはペーストの形態で塗布することができ、かつフィルムまたはテープによる閉塞の有無にかかわらず、または特定の接着包帯によって治療部位に適用することができる。組成物はまた、組成物の口腔粘膜への投与を促進するためのビヒクルを含むことができる。

例示的な粘膜付着または生体付着の賦形剤は、天然、合成または生物学的であるポリマー；脂質、リン脂質などを含むが、これらに限定されない。天然及び／または合成のポリマーの例は、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチル微晶質セルロースなどのセルロース誘導体；グアーガム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、カラヤガム、ベーガムなどの天然ガム；ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）ポリマー、ポリカルボフィルなどのようなポリアクリレート；アルギン酸塩、チオール含有ポリマー、ポリオキシエチレン、分子量が好ましくは１０００～４０，０００Ｄａの直鎖状または分枝状のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、任意の供給源の分子量が好ましくは１０００～４０，０００Ｄａのデキストラン、ブロックコポリマーなど、種々の粘度、分子量及び乳酸とグリコール酸の比の、ＰＬＡ、ＰＧＡ、ＰＬＧＡのような乳酸とグリコール酸の組み合わせ；ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）ブロックコポリマー、ＴＥＴＲＯＮＩＣ（登録商標）ブロックコポリマー、またはＧＥＮＡＰＯＬ（登録商標）ブロックコポリマーなどのような任意の数及び組み合わせの繰り返し単位のポリエチレングリコール－ポリプロピレングリコールブロックコポリマー、ＰＥＧ－ＰＬＡまたはＰＥＧ－ＰＬＧＡコポリマー混合物などのような物理的または化学的のいずれかで結合した単位の上記コポリマーの組み合わせを含む。生体付着物質は、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）ポリマー（例えば、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）７１Ｇ、９３４Ｐ、９７１Ｐ ９７４Ｐ）及びポリカルボフィル（ＮＯＶＥＯＮ（登録商標）ＡＡ－１、ＣＡ－１、ＣＡ－２ポリカルボフィルなど）などのようなポリアクリル酸ポリマー、セルロース及びその誘導体、ポリエチレングリコール、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）ポリマー、及び／またはセルロース誘導体または組み合わせ；可溶性ポリビニルピロリドンポリマー（ＰＶＰ）、カルボマーホモポリマー、カルボマーコポリマー、１種以上のマルトデキストリン、アルギン酸塩、架橋アルギン酸ガムゲル、水膨潤性であるが水不溶性の繊維状架橋カルボキシ官能性ポリマー、親水性多糖類ガム、例えばチオール化キトサン、チオール化ポリカルボフィル、チオール化アルギン酸塩、チオール化セルロース誘導体、チオール化カルボキシメチルセルロース、チオール化ポリアクリル酸、またはチオール化ポリアクリレートなどのようなチオマー（ｔｈｉｏｍｅｒ）；レクチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、セルロース誘導体、ＨＰＭＡコポリマー、水分散性ポリカルボキシル化ビニルポリマー、カチオン性ポリマー、非イオン性ポリマー、またはアニオン性ポリマーから選択されてもよい。カチオン性ポリマーは、キトサン（Ｗｅｌｌａ「低粘度」）、キトサン（Ｗｅｌｌａ「高粘度」）、キトサン（Ｄｒ．Ｋｎａｐｃｚｙｋ）、ダイキトサンＨ、ダイキトサンＶＨ、Ｓｅａ Ｃｕｒｅ２４０、Ｓｅａ Ｃｕｒｅ２１０＋、キトサン（Ｓｉｇｍａ）、Ｐｏｌｙｃａｒｂｏｐｈｉｌ／Ｄｉａｃｈｉｔｏｓａｎ混合物、ＤＥＡＥ－デキストラン、及びアミノデキストランを含むが、これらに限定されない。非イオン性ポリマーは、Ｓｃｌｅｒｏｇｌｕｃａｎ、Ｈｅ－ｓｔａｒｃｈ、及びＨＰＣを含むが、これらに限定されない。非イオン性ポリマーは、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）低、中、または高粘度）、ペクチン、キサンタンガム、及び／またはポリカルボフィルを含むが、これらに限定されない。一実施形態において、粘膜付着剤は、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）ポリマー及び／またはセルロース誘導体である。

キトサンは、その粘膜付着性（Ｌｅｈｒ ｅｔ ａｌ．１９９２）及び好ましい毒性特性のために、腸上皮を通過する吸収促進剤である。キトサングルタメートは、培養した腸上皮細胞株（Ｃａｃｏ－２）においてインビトロで経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）を減少させ（Ｂｏｒｃｈａｒｄ ｅｔ ａｌ．，１９９６）、Ｃａｃｏ－２細胞単層において［１４Ｃ］マンニトール、分子量（ＭＷ）１８２．２及びフルオレセイン－デキストラン（分子量４４００）のような親水性分子の輸送を有意に増加させた（Ａｒｔｕｒｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．１９９４；Ｂｏｒｃｈａｒｄ ｅｔ ａｌ．，１９９６；Ｓｃｈｉｐｐｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９６）。同様に、ペプチド薬剤９－デスグリシンアミド、８－アルギニンバソプレシン（ＤＧＡＶＰ、分子量１４１２）の輸送は、Ｃａｃｏ－２細胞単層におけるキトサングルタメートとの共投与の後に著しく増加した（Ｌｕｅｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．１９９７）。キトサングルタメート及びキトサン塩酸塩のようなキトサン塩は、ペプチド薬剤の吸収促進剤としてインビボで使用される。キトサングルタメートとのインスリンの鼻腔投与は、ラット及びヒツジの血糖値を有意に低下させ（Ｉｌｌｕｍ ｅｔ ａｌ．１９９４）、ブセレリン（ＭＷ １２９９．５）及び塩酸キトサンのゲル製剤での十二指腸内投与により、ブセレリンの絶対生物学的利用率が０．１±０．１ ５．１±１．５％に上昇した（Ｌｕｅｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．１９９６ａ）。これらの吸収の増加は、上皮タイトジャンクションの完全性に対するキトサンの効果に起因し得る。タイトジャンクションは、細胞膜の選択的バリア機能を維持こと、及び細胞を密封して小分子でさえも通過しない連続的な細胞層を形成することにおいて、重要な役割を果たす。しかしながら、タイトジャンクションは、水、電解質、及び一定の大きさまでの他の荷電または非荷電分子に対して透過性である（Ｍａｄａｒａ １９８９；Ｗｉｌｓｏｎ ａｎｄ Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ １９８９）。タイトジャンクションは、カルシウム濃度、サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）、浸透圧、ｐＨ、及び細胞骨格の状態の変化に応答することが知られている（Ｃｅｒｅｉｊｉｄｏ ｅｔ ａｌ．，１９９３）。

キトサン塩は、濃度及びｐＨ依存的な方法でタイトジャンクションを開いて大きな親水性化合物の傍細胞輸送を可能にすることが提案されている。これらの化合物の輸送の増加は、キトサンのＣ－２位上の正に荷電したアミノ基と細胞膜及び粘膜上皮細胞のタイトジャンクション上の負に荷電した部位との、タイトジャンクションを開くことを可能にする相互作用に起因し得る。グルタメートキトサンがＦ－アクチン分布の変化を誘導することが知られている（Ａｒｔｕｒｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．１９９４）。細胞骨格Ｆ－アクチンと相互作用する薬理作用を有する剤は、傍細胞透過性を同時に増加させることも知られている（Ｍｅｚａ ｅｔ ａｌ．１９８２）。これは、Ｆ－アクチンがＺＯ－１のようなタイトジャンクションにおけるタンパク質と直接的または間接的に会合するという仮説（Ｍａｄａｒａ １９８７）と一致する。Ｓｃｈｉｐｐｅｒら（１９９７）は、キトサンが細胞骨格Ｆ－アクチン及びタイトジャンクションタンパク質ＺＯ－１の再分布を誘導することを示した。共焦点レーザー走査顕微鏡検査は、キトサンがタイトジャンクションを開いて大きな親水性化合物の傍細胞輸送を可能にすることを確認した（Ｂｏｒｃｈａｒｄ ｅｔ ａｌ．１９９６；Ｓｃｈｉｐｐｅｒ ｅｔ ａｌ．１９９７）。粘膜付着は、細胞表面上の薬剤の滞留時間を増加させることによって、このプロセスにおいてさらなる役割を果たすことができる。

実施形態において、粘膜付着／生体付着の賦形剤は、典型的には、約１％～約５０％ｗ／ｗの範囲、または約１％～約４０％ｗ／ｗの範囲、または約２％ｗ／ｗ～約３０％ｗ／ｗの範囲で存在する。単一の粘膜付着剤または生体付着剤または組み合わせを使用することができる。生体付着は、吸収部位での剤形の滞留時間を増加させ、それにより薬剤の生物学的利用率の増加をもたらし得る。粘膜付着剤の使用は、医薬組成物と口腔粘膜との間の長期の接触を促進する。医薬組成物が粘膜と接触すると、粘液中の水分が粘膜付着剤を可塑化し、次いでそれは、粘液中の糖タンパク質と弱い結合を形成し、かつ／または粘液中の糖タンパク質及び脂質と機械的に絡み合うことによって、粘膜と一体化する。粘膜付着剤は、医薬的に活性な薬剤と吸収表面との接触の滞留時間を増加させることができ、吸収表面による医薬的に活性な薬剤の吸収を促進することができる。

次の実施例は非限定的である。

実施例１
２，３－ジヒドロ（４，５，６，７－Ｄ_４）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－オンの調製：
スターラーバー及び窒素注入口／排出口を備える１００ｍｌ丸底フラスコに、（Ｄ_４）ベンゼン－１，２－ジアミン（１当量、２ｇ、１７，８３ｍｍｏｌ）及び３０ｍｌの乾燥ＤＭＦを添加し、窒素下で攪拌して溶解させて、１－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－１Ｈ－イミダゾール（１当量、２．８９ｇ、１７．８３ｍｍｏｌ）を添加して室温で２２時間撹拌した。溶媒は真空下で蒸発させて黄色の濃縮オイルを得、これを最少量のジクロロメタン（ＤＣＭ）で希釈して結晶化させた。所望の固体を真空濾過により回収し、ＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥させて２．０９ｇ（１５．１３ｍｍｏｌ、８５％）の所望の生成物を得た。

実施例２
ｔｅｒｔ－ブチル２－オキソ－２，３－ジヒドロ（４，５，６，７－Ｄ_４）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－カルボキシラートの調製：
スターラーバー及び窒素注入口／排出口を備える１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、２，３－ジヒドロ（４，５，６，７－Ｄ_４）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－オン（１当量、２．０９ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ）及び４０ｍｌの乾燥ＤＭＦを添加した。この攪拌された溶液に、水素化ナトリウム（１．１当量、１９７ｍｇ、８．２００ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応を同じ条件下で１．５時間放置した。この期間の後、８ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解したジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１当量、３．３０ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ）を滴下し、３時間反応させた。反応が完了し、それをＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液で処理し、続いてＨ_２Ｏで希釈し、５０ｍｌのＥｔＯＡｃで４回抽出した。有機画分を混合し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固した。このようにして得られた粗生成の物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＩＳＯＬＥＲＡ（商標）、ＫＰ－Ｓｉｌ ５０ｇカートリッジ、９０：１０のＣｙ：ＥｔＯＡｃから純粋なＡｃＯＥｔまでの勾配で溶出）で精製して、３．１３４ｇ（１３．１５ｍｍｏｌ、８７％）の所望の化合物を得た。

実施例３
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－クロロプロピル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ（Ｄ_４）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－カルボキシラートの調製：
三つ口丸底フラスコに、６０ｍｌの乾燥ＤＭＦ中のｔｅｒｔ－ブチル２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－カルボキシラート（１当量、３．１３４ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で攪拌した。この溶液に、炭酸カリウム（３当量、５．４５２ｇ、３９．４５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応を同じ条件下で３０分間放置した。この後、１－ブロモ－３－クロロプロパン（１当量、１．３００ｍｌ、１３．１５ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、室温で一晩撹拌した。次いで、反応を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）及びＨ_２Ｏで希釈することによってクエンチした。層を分離し、水相を２５ｍｌのＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機層を混合し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固した。このようにして得られた粗生成の物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＩＳＯＬＥＲＡ（商標）、ＫＰ－Ｓｉｌ ５０ｇカートリッジ、９０：１０のＣｙ：ＥｔＯＡｃから１：１のＣｙ：ＥｔＯＡｃまでの勾配で溶出）を用いて精製して、所望の化合物（３．９２９ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ、９５％）もたらした。

実施例４
１－（３－ヨードプロピル）－２，３－ジヒドロ（４，５，６，７－Ｄ_４）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－オンの調製：
２５０ｍｌ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－クロロプロピル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ（Ｄ_４）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－カルボキシラート（１当量、３．９２９ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ）を添加し、１００ｍｌのアセトニトリル中に溶解し、室温で攪拌した。ヨウ化ナトリウム（４．５当量、８．４１７ｇ、５６．１６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、反応物を一晩還流した。室温へと冷却した後、反応物を濾過し、溶媒を真空下で除去した。このようにして得られた粗生成の物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＩＳＯＬＥＲＡ（商標）、ＫＰ－Ｓｉｌ １００ｇカートリッジ、純粋なＤＣＭからＤＣＭ：ＭｅＯＨ／１：１までの勾配で溶出）で精製して、所望の化合物（３．６３１ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ、９５％）もたらした。

実施例５
１－｛３－［４－（５－クロロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル］プロピル｝－２，３－ジヒドロ（４，５，６，７－Ｄ_４）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－オン（化合物２）の調製：
５００ｍｌ丸底フラスコに、５－クロロ－１－（ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－オン（１．２当量、３．５８２ｇ、１４．２３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで２５０ｍｌの乾燥ＴＨＦ及び２５ｍｌの乾燥ＤＭＦ中に溶解した。この溶液を窒素下、室温で撹拌し、１２０ｍｌ中の乾燥ＴＨＦ中１－（３－ヨードプロピル）－２，３－ジヒドロ（４，５，６，７－Ｄ_４）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－オン（１当量、３．６３１ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）の溶液を１０分かけて滴下した。生じた黄色溶液を２時間撹拌した後、炭酸カリウム（１．５当量、２．４５８ｇ、１７．７９ｍｍｏｌ）を加え、黄色が消えるまで室温で４８時間撹拌した。反応物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空下で濃縮乾固した。このようにして得られた粗生成の物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＩＳＯＬＥＲＡ（商標）、ＫＰ－Ｓｉｌ ３４０ｇカートリッジ、９８：２のＤＣＭ：ＭｅＯＨからＤＣＭ：ＭｅＯＨ／１：１までの勾配で溶出）で精製した。精製工程の終わりに、３．２４５ｇ（７．４５ｍｍｏｌ、６４％）の所望の化合物２を白色の結晶性固体として得た。

本明細書に示され説明される実施形態は、当業者には具体的な実施形態に過ぎず、決して限定するものではない。したがって、以下の特許請求の範囲の範囲内で本発明の精神から逸脱することなく、それらの実施形態に対する様々な変更、修正、または改変を行うことができる。引用される参考文献の各々は、参照によりその全体が本明細書に明示的に組み込まれる。

Claims (14)

1. 

   ｄ_４－ドンペリドン２、またはその薬学的に許容される塩である化合物。
2. 

   ｄ_４－ドンペリドン２である請求項１に記載の化合物。
3. 

   ｄ _４ －ドンペリドン２の薬学的に許容される塩である請求項１に記載の化合物。
4. 請求項１～３のいずれか１つに記載の化合物および少なくとも１つの賦形剤を有する医薬組成物。
5. 患者における胃不全麻痺、胃不全麻痺とは別の吐き気、胃不全麻痺とは別の嘔吐、胃不全麻痺と関連する吐き気、胃不全麻痺と関連する嘔吐、乳汁分泌不足またはそれらの組み合わせを改善するための薬剤の調製における、請求項１～３のいずれか１つに記載の化合物の治療有効量の使用。
6. 請求項５記載の使用において、前記治療有効量は０．５ｍｇ～１００ｍｇの範囲である、使用。
7. 請求項５または６記載の使用において、前記治療有効量は１ｍｇ～６０ｍｇの範囲である、使用。
8. 請求項５～７のいずれか１つに記載の使用において、前記治療有効量は２．０ｍｇ～４０ｍｇの範囲である、使用。
9. 請求項５記載の使用において、前記治療有効量は０．０７ｍｇ／ｋｇ～１．４３ｍｇ／ｋｇの範囲である、使用。
10. 請求項６または９記載の使用において、前記治療有効量は０．０１４ｍｇ／ｋｇ～０．８６ｍｇ／ｋｇの範囲である、使用。
11. 請求項５、９または１０のいずれか１つに記載の使用において、前記量は０．０２８ｍｇ／ｋｇ～０．５７ｍｇ／ｋｇの範囲である、使用。
12. 請求項５～１１のいずれか１つに記載の使用において、前記薬剤は、胃不全麻痺を改善する、使用。
13. 請求項５～１１のいずれか１つに記載の使用において、前記薬剤は、前記患者における胃不全麻痺の結果としての吐き気または嘔吐とは別の別個の障害としての吐き気または嘔吐のうちの少なくとも１つを改善する、使用。
14. 請求項５～１１のいずれか１つに記載の使用において、前記薬剤は、乳汁分泌不足を改善する、使用。

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