CN105616364B

CN105616364B - 醋酸阿比特龙片及其制备方法

Info

Publication number: CN105616364B
Application number: CN201410623823.XA
Authority: CN
Inventors: 周少帆; 卢政辉; 袁庆; 宋会娟; 宝玉荣; 卓秋琪
Original assignee: WANLE PHARMACEUTICAL CO Ltd SHENZHEN
Current assignee: WANLE PHARMACEUTICAL CO Ltd SHENZHEN
Priority date: 2014-11-07
Filing date: 2014-11-07
Publication date: 2018-11-02
Anticipated expiration: 2034-11-07
Also published as: CN105616364A

Abstract

本发明提供了一种醋酸阿比特龙片及其制备方法，该方法采用甘露醇和微晶纤维素为填充剂，采用原料药与表面活性剂十二烷基硫酸钠共研磨后湿法制粒的方法制备，所制得的醋酸阿比特龙片可压性好，溶出度达到90%以上，稳定性好，片重小，更适合人体口服给药。

Description

醋酸阿比特龙片及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及治疗前列腺癌药物醋酸阿比特龙片及其制备方法。

背景技术

阿比特龙是一种口服的细胞色素氧化酶P450(CYP450)c17抑制剂,通过抑制雄激素合成中的关键酶——CYP450c17而降低雄激素水平,且对睾丸和身体其他部位的雄激素都有抑制作用，用于治疗晚期前列腺癌。醋酸阿比特龙是阿比特龙的前药，又叫阿比特龙-3-醋酸酯，其结构式为：

醋酸阿比特龙片是由Cougar公司开发，上市产品(商品名：ZYTIGA)被美国FDA于2011年4月批准用于晚期前列腺癌的治疗，相比于目前采用减少睾丸合成雄激素的药物和手术方法来说，采用醋酸阿比特龙进行内分泌治疗，能够同时抑制睾丸和身体其它部位产生雄激素，疗效更好，副作用更低。ZYTIGA为普通片剂，规格为250mg/片，片重为716mg。

醋酸阿比特龙为亲脂性化合物，易溶于四氢呋喃、二氯甲烷及醇类，辛醇-水分配系数为5.12(Log P)，特别不溶于水。因此溶出度是醋酸阿比特龙片剂研究中需要解决的技术难题。现有技术对于解决醋酸阿比特龙片的难溶性问题制备方法在中国专利CN103446069、CN102743393、CN103070828中有描述。其中CN103446069公开的方法是采用将醋酸阿比特龙原料药进行微粉化处理，控制粒径在0-20μm范围内来提高片剂溶出度，但研究后发现原料药单独微粉化并不能明显改善溶出，且粉碎至该粒径范围需要特殊设备；CN102743393公开的方法是采用原料药与乳糖、淀粉等亲水性辅料进行共粉碎的方法来提高溶出，同时将表面活性剂与粘合剂混合后加入，由于粘合剂的用量是不固定的，实际操作中会导致表面活性剂的用量不固定，导致影响溶出度的不一致；而CN103070828则是采用醋酸阿比特龙与聚维酮制备固体分散体的方法来提高溶出，但制备固体分散体的方法存在工艺操作较繁琐，稳定性差等问题。

醋酸阿比特龙片的溶出度问题是困扰本领域技术人员的难题，有必要做更多研究解决该问题。同时要保证制备所得的醋酸阿比特龙片可压性和稳定性良好，更加安全有效且适合人体服用。

发明内容

本发明提供了一种醋酸阿比特龙片及其制备方法，该方法采用甘露醇和微晶纤维素为填充剂，采用原料药与表面活性剂十二烷基硫酸钠共研磨后湿法制粒的方法制备，所制得的醋酸阿比特龙片溶出度达到90％以上，稳定性好，片重小，更适合口服给药。

本发明提供的醋酸阿比特龙片其特征在于，包含以下组分：

制备方法为：将醋酸阿比特龙和十二烷基硫酸钠混合后共研磨，过筛；再与甘露醇、微晶纤维素、微粉硅胶、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，过筛；将将聚乙烯吡咯烷酮溶解于乙醇水溶液得到的聚乙烯吡咯烷酮溶液加入到上述混合粉末中制粒，干燥，过筛整粒；将硬脂酸镁加入到干颗粒中混合均匀，压片。

本发明的醋酸阿比特龙片除了主药醋酸阿比特龙外，还包含填充剂、崩解剂、增溶剂、助流剂、润滑剂和粘合剂。本领域技术人员可知，填充剂通常选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、淀粉等，现有技术中优选的是乳糖和微晶纤维素的组合，崩解剂可选择自交联羧甲基纤维素钠(CCMCNa)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、羧甲基淀粉钠(CMCNa)、交联聚维酮(PVPP)等，粘合剂可选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基纤维素等，润滑剂通常选择硬脂酸镁(MS)、滑石粉或微粉硅胶(SiO₂)，另外，对于难溶性药物，可加入少量表面活性剂做增溶剂，如十二烷基硫酸钠(SLS)、吐温80、甘油等。本发明的发明人通过多次试验，从解决醋酸阿比特龙片的溶出度问题，以及得到符合硬度，更好的稳定性等要求出发，选择了甘露醇和微晶纤维素的组合作为填充剂。

醋酸阿比特龙在水中不溶，本领域技术人员通常将原料药粉碎或研磨控制原料粒径以提高溶出，发明人将原料药使用常规粉碎设备粉碎后分别过200目、300目和450目筛，湿法制粒制备得到的醋酸阿比特龙片的平均溶出度情况如下：

上述结果表明常规设备粉碎原料药的技术手段不能得到溶出度足够好的醋酸阿比特龙片。发明人进一步研究其它提高溶出的技术手段，发现将原料药与表面活性剂共研磨的方式能够改善溶出，将醋酸阿比特龙和占片剂总重不同质量百分比的十二烷基硫酸钠(SLS)共研磨，过200目筛后湿法制粒后制得的醋酸阿比特龙片的能够达到最好的溶出度研究数据见下表：

对比以上两个表格的试验结果可知，采用原料药与一定量的十二烷基硫酸钠共研磨的方式能够明显提高产品的溶出度，且十二烷基硫酸钠含量占片重的质量百分比达到1.5％及以上时能使产品纯度达到90％以上，优选十二烷基硫酸钠质量百分比为1.5％～3.0％。

基于上述实验结果以及采取原料药与十二烷基硫酸钠共研磨的方式制备的情况下，进行一系列处方筛选研究，考察填充剂的选择对产品可压性和溶出度的影响，结果如下：

从上述实验结果可知，采用甘露醇或乳糖与微晶纤维素一起作为填充剂能够得到可压性好且溶出度较好的醋酸阿比特龙片。

进一步研究甘露醇和乳糖与微晶纤维素一起做为填充剂的处方的稳定性，发现乳糖与微晶纤维素作为填充剂的处方制得的醋酸阿比特龙片加速试验三个月后片子变黄，而甘露醇处方未见发黄现象，因此，甘露醇处方制得的醋酸阿比特龙片稳定性更优。

优选的组分为：

最优选的组分为：

进一步优化，所述醋酸阿比特龙和十二烷基硫酸钠共研磨后过200目～400目筛，优选过200目筛，研磨手段可以为球磨机研磨，研磨机，研钵手动研磨等方式。所述粘合剂聚乙烯吡咯烷酮型号选自K30、K29/32、E5、E15、E90，优选K29/32，所述聚乙烯吡咯烷酮溶液的制备方法为将聚乙烯吡咯烷酮溶解于乙醇水溶液中，其中乙醇水溶液的体积百分比浓度为10～40％，优选30％，所述聚乙烯吡咯烷酮乙醇水溶液的质量百分比浓度为2％～10％，优选8％。

本发明所述醋酸阿比特龙片的片重为400mg～450mg，优选420～440mg，其中醋酸阿比特龙的含量为250mg。而原研已上市产品250mg规格的醋酸阿比特龙片片重为715mg。

本发明提供了一种醋酸阿比特龙片，采用甘露醇和微晶纤维素为填充剂，交联羧甲基纤维素钠为崩解剂，十二烷基硫酸钠为增溶剂，微粉硅胶和硬脂酸镁为助流剂及润滑剂，聚乙烯吡咯烷酮为粘合剂，将醋酸阿比特龙原料药和十二烷基硫酸钠共研磨后采用湿法制粒的方法制备醋酸阿比特龙片，所制得的醋酸阿比特龙片可压性好，溶出度达到90％以上，稳定性好于乳糖与微晶纤维素做填充剂的处方，且以本发明的方法制备溶出度等指标合格的醋酸阿比特龙片的片重远小于原研产品，因此更适合人体口服给药。

下面结合具体实施方式的实施例对本发明做进一步说明。

具体实施方式

实施例1

处方用量：

制备工艺：将醋酸阿比特龙和十二烷基硫酸钠按上述投料量称量混合，研磨过200目漩涡振荡筛；将甘露醇、微晶纤维素、二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁分别过80目漩涡振荡筛；将醋酸阿比特龙、十二烷基硫酸钠、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和二氧化硅用混合机混匀，混合物后再过80目筛后再次混匀；预混好的原辅料加入高速搅拌制粒机中，加入8％的PVP k29/32粘合剂乙醇水溶液，制得颗粒，过24目筛；制粒结束后，转移至流化床，干燥至颗粒水分≤1.5％；将干燥后的颗粒不锈钢筛网过筛整粒；加入外加辅料后混合均匀，压片，片重424.5mg，硬度为8～11kg，测得溶出度98.6％。

溶出度的测定方法：以pH为4.5的磷酸盐缓冲液(含0.25％十二烷基硫酸钠)作为溶出介质，溶出介质的体积为900ml，转速为50r/min，溶出介质温度为37.5℃。

实施例2

处方用量：

制备工艺：将醋酸阿比特龙和十二烷基硫酸钠按上述投料量称量混合，研磨过200目漩涡振荡筛；将甘露醇、微晶纤维素、二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁分别过80目漩涡振荡筛；将醋酸阿比特龙、十二烷基硫酸钠、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和二氧化硅用混合机混匀，混合物后再过80目筛后再次混匀；预混好的原辅料加入高速搅拌制粒机中，加入5％的PVPk29/32粘合剂乙醇水溶液，制得颗粒，过24目筛；制粒结束后，转移至流化床，干燥至颗粒水分≤1.5％；将干燥后的颗粒不锈钢筛网过筛整粒；加入外加辅料后混合均匀，压片，片重401mg，硬度为7～9kg，测得溶出度95.2％。

实施例3

处方用量：

制备工艺：将醋酸阿比特龙和十二烷基硫酸钠按上述投料量称量混合，研磨过200目漩涡振荡筛；将甘露醇、微晶纤维素、二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁分别过80目漩涡振荡筛；将醋酸阿比特龙、十二烷基硫酸钠、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和二氧化硅用混合机混匀，混合物后再过80目筛后再次混匀；预混好的原辅料加入高速搅拌制粒机中，加入3％的PVP k30粘合剂乙醇水溶液，制得颗粒，过24目筛；制粒结束后，转移至流化床，干燥至颗粒水分≤1.5％；将干燥后的颗粒不锈钢筛网过筛整粒；加入外加辅料后混合均匀，压片，产品片重421mg，硬度为7～9kg，测得溶出度95.5％。

实施例4

处方用量

制备工艺：将醋酸阿比特龙和十二烷基硫酸钠按上述投料量称量混合，研磨过200目漩涡振荡筛；将甘露醇、微晶纤维素、二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁分别过80目漩涡振荡筛；将醋酸阿比特龙、十二烷基硫酸钠、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和二氧化硅用混合机混匀，混合物后再过80目筛后再次混匀；预混好的原辅料加入高速搅拌制粒机中，加入8％的PVPk29/32粘合剂乙醇水溶液，制得颗粒，过24目筛；制粒结束后，转移至流化床，干燥至颗粒水分≤1.5％；将干燥后的颗粒不锈钢筛网过筛整粒；加入外加辅料后混合均匀，压片，产品片重449mg，硬度为7～9kg，测得溶出度93.9％。

实施例5对比实施例(乳糖和微晶纤维素作为填充剂)

处方用量：

制备工艺：将醋酸阿比特龙和十二烷基硫酸钠按上述投料量称量混合，研磨过200目漩涡振荡筛；将乳糖、微晶纤维素、二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁分别过80目漩涡振荡筛；将聚乙烯吡咯烷酮k29/32缓缓加入29L 30％乙醇水溶液中，边加边搅拌，至全部溶解，继续搅拌30分钟即制得质量百分比浓度为3.85％的PVP k29/32粘合剂；将醋酸阿比特龙、十二烷基硫酸钠、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和二氧化硅用混合机混匀，混合物后再过80目筛后再次混匀；预混好的原辅料加入高速搅拌制粒机中，加入粘合剂，制得颗粒，过24目筛；制粒结束后，转移至流化床，干燥至颗粒水分≤1.5％；将干燥后的颗粒不锈钢筛网过筛整粒；加入外加辅料后混合均匀，压片，产品片重423mg，硬度为7～11kg，测得溶出度95.0％。

实施例6实施例1和5产品的稳定性考察

对于实施例1和实施例5两个处方所得产品进行稳定性试验考察，包括影响因素试验和加速试验。

影响因素试验考察高温，高湿和光照条件下对产品外观，含量，溶出度和杂质的影响。

其中实施例1产品影响因素考察结果见下表：

实施例5产品影响因素考察结果见下表：

将实施例1和实施例5制得的样品铝塑包装后放置于加速试验箱(温度40℃，相对湿度75％)进行加速试验，在加速1月、2月、3月取出样品测定含量、溶出、有关物质进行比较。

两个实施例产品的加速试验结果如下：

由上述结果可知，采用原料药与表面活性剂共研磨后制备醋酸阿比特龙片，填充剂采用甘露醇和微晶纤维素的处方与乳糖和微晶纤维素的处方相比，影响因素考察结果相差不大，但加速试验结果发现，填充剂为乳糖和微晶纤维素的处方在第3个月时片子由类白色变为微黄色，溶出度有下降，杂质含量有升高，因此在本发明的制备方法下，甘露醇与微晶纤维素作为填充剂的处方工艺稳定性更优。

Claims

1.一种醋酸阿比特龙片，其特征在于，包含如下组分：

制备方法为：将醋酸阿比特龙和十二烷基硫酸钠混合后共研磨，过200目筛；再与甘露醇、微晶纤维素、微粉硅胶、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，过筛；将聚乙烯吡咯烷酮K29/32溶解于乙醇水溶液得到的聚乙烯吡咯烷酮溶液加入到上述混合粉末中制粒，干燥，过筛整粒；将硬脂酸镁加入到干颗粒中混合均匀，压片。

2.根据权利要求1所述的一种醋酸阿比特龙片，其特征在于，所述制备方法中聚乙烯吡咯烷酮与乙醇水溶液制备成溶液的质量百分浓度为2％～10％。

3.根据权利要求1所述的一种醋酸阿比特龙片，其特征在于，所述制备方法中聚乙烯吡咯烷酮与乙醇水溶液制备成溶液的质量百分浓度为8％。

4.根据权利要求1所述的一种醋酸阿比特龙片，其特征在于，所述醋酸阿比特龙片的片重为400mg～450mg。