CN103610677B - 一种瑞格列奈片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种包含瑞格列奈或其药学上可接受衍生物的口服片剂，以及制备该口服片剂的方法。所述片剂通过本发明的粉末直接压片法获得，不仅显著降低了生产成本，而且大大提高了崩解性、溶出度，能改善药物生物利用度以及稳定性，并且克服小剂量药物直接压片法制备所存在的含量均匀度低的问题，使片剂质量更有保证。

Description

一种瑞格列奈片剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药制剂技术领域，具体涉及一种包含瑞格列奈或其药学上可接受衍生物的口服片剂，以及制备该口服片剂的方法。

背景技术

无论是发达国家还是发展中国家，糖尿病，尤其是II型糖尿病已发展为现代社会的流行病，成为严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题。

瑞格列奈(Repaglinide)是由德国诺和诺德研制开发的一种治疗Ⅱ型糖尿病的一线口服降糖药，于1997年在美国率先上市，其商品名：其后在欧洲及我国陆续上市，商品名：它是一种甲基苯甲胺苯甲酸(CBMA)类衍生物，结构式如下：

该药物通过与β细胞膜上的特定位点结合，关闭细胞膜上ATP依赖性钾通道，使β细胞去极化，导致其钙通道开放，钙的内流增加，从而促使胰岛素分泌。由于具有吸收快、起效快、作用时间短、安全性高、没有严重副作用、低血糖反应轻微、可灵活根据进餐时间和进餐饮食次数进行调整而很好控制糖尿病患者的多种代谢参数，从而防止因代谢障碍导致的血管、神经等慢性并发症，该药物在II型糖尿病的治疗中具有广泛的运用前景。

已知瑞格列奈为白色或类白色结晶性粉末，无臭。在三氯甲烷中易溶，在0.1mol/L盐酸溶液中微溶，在乙醇或丙酮中略溶；在水中几乎不溶。正因为瑞格列奈溶解度低的特性，普通制剂无法获得完全的释药效果，因此容易导致吸收不完全，生物利用度低，严重时甚至影响药物临床疗效等问题。

瑞格列奈片中活性物质含量不大于2%，依据中国药典2010版附录XE规定，其含量均匀度应小于15.0；美国药典35版(USP35)中瑞格列奈片的溶出介质PH值为5.0。但瑞格列奈在PH5.0介质中溶解度小(0.012mg/ml)、溶出速度慢，在30分钟内瑞格列奈的溶出很难达到标示量的70%(Q)；此外，USP35版对于产品的稳定性限度要求很高，单个杂质含量不超过0.2%，总杂质不超过0.5%。

目前市售产品采用湿法制粒。尽管溶出度达标，但该湿法制粒仍有许多缺点。例如，生产中操作步骤复杂，包括粘合剂溶液配制、软材制备、颗粒整粒、颗粒干燥、混合物混合和总混粉压片；生产中需要较多设备，包括配液装置、湿法制粒机、整粒机、烘箱、混合机和压片机，增加劳动成本和延长操作时间；湿颗粒的干燥温度不易控制，颗粒大小分布不均易引起颗粒间的含量差异、含量下降及有关物质(例如杂质)增加的问题；经过湿法制粒法后，片剂崩解为制粒后的颗粒，并非一级粒子，不利于活性药物的溶出；此外，重要的是，湿法制粒的步骤中引入大量水，而水分的引入会致使活性物质在制造或存储过程中分解或发生晶型转变等，从而影响药物的稳定性。

能够想到的用于解决上述问题的制备方法可能是干法制粒压片法和粉末直接压片法，然而，受限于瑞格列奈本身理化性质的特殊性以及口服小剂量的制剂要求，自其上市15年以来一直没有成功的干法制粒压片法和粉末直接压片法产品出现，也没有这方面的文献报道。

因此，仍有必要开发能够克服上述现有技术缺陷的、制造工艺简单、成本低、产品质量符合要求且稳定的压片方法及相应处方。

发明内容

为了克服以上现有技术缺陷，本发明一方面提供一种包含瑞格列奈或其药学上可接受衍生物的片剂。

该片剂包含瑞格列奈和/或其药学上可接受的衍生物、稀释剂、助溶剂、增溶剂、润滑剂和崩解剂及其他辅料。

所述瑞格列奈或其药学上可接受的衍生物包括瑞格列奈，以及任何瑞格列奈药学上可接受的盐、酯、或者由酯形成的盐，并且也不限于任何具体的化合物聚合形式。所述瑞格列奈和/或其药学上可接受的衍生物作为片剂中的活性成分存在，片剂的含量通常可依据给药方式的需要灵活设置。本发明中，基于片剂的重量，其含量一般为0.5%-2%，；其在片剂中的绝对含量一般为0.5mg/片-2mg/片，例如，基于片剂的重量，其含量可以为0.5%、1%或2%，绝对含量可以为0.5mg/片、1mg/片或2mg/片。

可以选择一种、两种、三种或更多种稀释剂。药学上可接受的稀释剂包括但不限于乳糖、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、糊精、山梨醇、甘露醇、磷酸氢钙和硫酸钙中的一种或多种；本发明中，稀释剂的含量一般为90%-96%，优选93%-96%，更优选94.15-95.65%。

本发明中，优选使用磷酸氢钙和微晶纤维素作为稀释剂，同时，磷酸氢钙兼具pH调节和缓冲作用。其中，磷酸氢钙和微晶纤维素的比例一般为20:70，优选30:60，更优选40:55。

本发明中，优选使用适于直接压片的材料。

适合的磷酸氢钙的平均粒径为50-200μm，供应商如Innophos(A-Tab、D-Tab)和湖州展望。本发明优选使用湖州展望的磷酸氢钙，其具有很好的流动性、不影响产品稳定性且价格低廉。

合适的微晶纤维素的平均粒径约为20-200μm，其可以从多个供应商处获得，如购自FMCCorporation的AvicelPH101、AvicelPH102、AvicelPH200、AvicelPH301和AvicelPH302。本发明中优选使用AvicelPH102，其具有与获得本发明片剂特殊性能相适应的表面积和孔状结构，以及相应的压片性能。

可以选择一种、两种、三种或更多种助溶剂。药学上可接受的助溶剂包括但不限于能提高处方碱性的葡甲胺、氢氧化钠、氢氧化钾、二乙醇胺、乙二胺、碳酸钠和碳酸氢钠中的一种或多种。本发明片剂中，助溶剂的含量一般为0.10%-0.30%，优选0.10-0.20%，最优选为0.15%。本发明优选葡甲胺作为助溶剂。

可以选择一种、两种、三种或更多种增溶剂。药学上可接受的增溶剂包括但不限于泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、吐温中的一种或多种；本发明中，增溶剂的含量一般为1%-5%，优选1%-4%，更优选2%。

本发明优选泊洛沙姆作为增溶剂。它能够有效增加瑞格列奈的溶解度。通常可使用泊洛沙姆188和407，优选使用泊洛沙姆188。

可以选择一种、两种、三种或更多种润滑剂。药学上可接受的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸铝、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅、微粉硅胶、聚乙二醇、氢化植物油、月桂醇硫酸纳、富马酸和聚氧乙烯单硬脂酸酯中的一种或多种；本发明中，润滑剂的含量一般为0.1%-1%，优选0.3%-0.8%，更优选0.5%；本发明优选硬脂酸镁。

可以选择一种、两种、三种或更多种崩解剂。药学上可接受的崩解剂包括但不限于波拉克林钾、干淀粉、羧甲基淀粉纳、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；本发明中，崩解剂的含量一般为1%-5%，优选1%-3%，更优选1%。为了加快崩解，提高溶出速度，本发明优选交联聚维酮。

根据本发明的片剂可以任选包括一种、两种或多种其他辅料。所述其他辅料包括但不限于用于改善外观和口味的着色剂、矫味剂等。本发明优选使用着色剂，所述药学上可接受的着色剂包括但不限于氧化铁、胭脂红、日落黄、二氧化钛中的一种或多种；本发明中，其他辅料的含量一般为0.1%-0.5%，优选0.1%-0.3%，更优选0.2%；本发明优选的着色剂为红氧化铁或黄氧化铁。

在本发明的一个实施方案中，所述片剂中各组分的重量比范围为：

瑞格列奈或其药学上可接受的衍生物0.5%-2%；稀释剂90%-96%；助溶剂0.10%-0.30%；增溶剂1%-5%；润滑剂0.1%-1%；崩解剂1%-5%；其他辅料0.1%-0.5%。

在本发明的另一个实施方案中，各组分的重量比为瑞格列奈或其药学上可接受的衍生物0.5%-2%，稀释剂93%-96%，助溶剂0.10-0.20%，增溶剂1%-4%，润滑剂0.3%-0.8%，崩解剂1%-3%，其他辅料0.1%-0.3%。

在本发明的另一个实施方案中，各组分的重量比为瑞格列奈或其药学上可接受的衍生物0.5%-2%，稀释剂94.15-95.65%，助溶剂0.15%，增溶剂2%，润滑剂0.5%，崩解剂1%，其他辅料0.2%。

在本发明的另一个实施方案中，各组分的重量比为瑞格列奈0.5%-2%；磷酸氢钙40%；葡甲胺0.15%；泊洛沙姆1882%；微晶纤维素PH10254.15%-55.65%；交联聚维酮1%；硬脂酸镁0.5%；红氧化铁0.2%；其中优选地，瑞格列奈为0.5%，微晶纤维素PH102为55.65%；或优选地，瑞格列奈为1%，微晶纤维素PH102为55.15%；或者优选地，瑞格列奈为2%，微晶纤维素PH102为54.15%。

除非另有说明，本发明所述之百分比“%”均为基于单位片剂的重量百分比。并且，单位制剂中，各组分百分比含量之和为100%。

本发明使用瑞格列奈作为活性成分的实施方案中，活性成分瑞格列奈在水中的溶解度仅为0.005mg/ml。若采用粉末直接压片法，该活性成分瑞格列奈在介质中的溶出度会很低。因此，为了提高活性药物瑞格列奈的溶出度，本发明优选采用本领域已知的方式来控制作为片剂成分之一的原料瑞格列奈颗粒大小。优选地，可将市售瑞格列奈原料进行微粉化，控制其粒径D₉₀不大于15μm；优选地，其粒径D₉₀不大于8μm。

本发明另一方面涉及上述片剂的制备方法。所述制备方法包括：

1)预混合活性物质(瑞格列奈和/或其药学上可接受的衍生物)、助溶剂、增溶剂、第一部分稀释剂和其他辅料；

2)将预混合的物料过筛；

3)过筛第二部分稀释剂、步骤2)的物料和崩解剂；

4)混合步骤3)过筛后的物料；

5)加入润滑剂进行总混合；

6)将混合好的物料进行压片。

根据本发明，步骤1)的预混合步骤可以为所有物料一次混合，也可以分次混合；

优选地，本发明的预混合步骤可以采用不同物料的分次混合；

更优选地，该预混合步骤包括：a)将其他辅料与适量的所述第一部分稀释剂混合；b)再将该混合物、活性物质、助溶剂和增溶剂与剩余的第一部分稀释剂混合。

其中，所述“适量”以将其他辅料均匀分散开，但不影响处方适宜的流动性为准。

根据本发明的一个实施方案，所述活性物质选自瑞格列奈或其药学上可接受的衍生物；

优选地，根据本发明的一个实施方案，所述第一部分稀释剂为磷酸氢钙；

优选地，根据本发明的一个实施方案，所述助溶剂为葡甲胺；

优选地，根据本发明的一个实施方案，所述增溶剂为泊洛沙姆188；

优选地，根据本发明的一个实施方案，所述其他辅料包括红氧化铁；

优选地，所述“再将该混合物、活性物质、助溶剂和增溶剂与剩余的第一部分稀释剂混合”的步骤通过使该混合物、活性物质、助溶剂和增溶剂包埋于剩余的第一部分稀释剂中进行混合来实现；

优选地，所述“该混合物、活性物质、助溶剂和增溶剂包埋于剩余的第一部分稀释剂中”进行的混合，其混合时间为5-20分钟，混合速度为5-30转/分钟；优选地，混合时间为10-15分钟，混合速度为10-25转/分钟；在本发明的一个实施方案中，混合时间为10分钟，混合速度为10转/分钟。

根据本发明，步骤2)的过筛步骤使用80-120目筛网进行过筛；优选地，使用90-110目筛网；在本发明的一个实施方案中，更优选地，使用100目筛网。

步骤2)的过筛，目的是使活性物质、助溶剂、增溶剂和第一部分稀释剂进一步混合，达到所得混合物均匀混合的状态。

优选地，根据本发明的一个实施方案，步骤3)中的崩解剂为交联聚维酮。

根据本发明，步骤3)中的第二部分稀释剂可与所述第一部分稀释剂相同或不同；优选地，在本发明的一个实施方案中，所述第二部分稀释剂为微晶纤维素，优选直接压片型的微晶纤维素，更优选为微晶纤维素PH102。

根据本发明，优选地，步骤3)所述的过筛步骤是将第二部分稀释剂、前述步骤2)的过筛混合物以及崩解剂通过0.4-0.8mm，优选0.5-0.7mm，更优选0.6mm孔径的筛网。该步骤可使用例如整粒机，使用本领域的常规操作进行。

步骤3)的过筛，目的是为了将物料中(例如，微晶纤维素PH102、前述步骤2)的过筛混合物以及交联聚维酮)可能存在的团块分散开，保证片剂的含量及含量均匀度。

步骤4)所述的混合步骤包括将上述步骤3)的过筛后的混合物加入到混合器中进行混合。

优选地，混合时间为10-30分钟，混合速度为5-30转/分钟；优选地，混合时间为15-20分钟，混合速度为10-20转/分钟；更优选地，本发明的一个实施方案中混合时间为15分钟，混合速度为10转/分钟。

根据本发明，步骤5)中的润滑剂优选为预先过筛的，所述筛网一般为为16-30目，优选16-25目，更优选为20目。

根据本发明，步骤6)中适当调节压片压力，使压制的片剂脆碎度合格，保证产品在运输过程中不出现裂片问题。

根据本发明的一个实施方案，所述片剂的制备方法包括：

A、预混合：将其他辅料和适量的第一部分稀释剂混合；

B、预混合：将步骤A混合后的混合物、活性物质、助溶剂和增溶剂包埋于剩余的第一部分稀释剂中进行混合；

C、过筛：将步骤B预混和好的物料过80-120目筛网；

D、过筛：用整粒机将第二部分稀释剂、步骤C过筛的混合物和崩解剂通过0.4-0.8mm孔径筛网；

E、混合：将步骤D所得混合物加到混合器中混合；

F、总混：将过16-30目筛后的润滑剂加到上述步骤E混合器中，继续混合；

G、压片。

与现有技术的湿法制粒相比，对于小剂量的瑞格列奈片剂而言(通常瑞格列奈含量为0.5mg/片-/2mg/片)，本发明通过选择具有适宜的流动性的物料，以及合适的混合方式来保证粉末直接压片法制备的片剂的含量均匀度。

术语“适宜的流动性”一般指粉体混合物能迅速且均匀地流动，从而能均匀地充填于冲模中。

具体而言，本发明具有适宜的流动性的物料具有如上所述的组成和配方。

术语“合适的混合方式”一般指所用的混合方式能够使制得片剂的含量均匀度符合要求或达到更高的水平。

对于一般的小剂量药物，若采用直接压片法，可能出现难以克服的片剂含量均匀度问题。本发明所述瑞格列奈是典型的小剂量药物，为了将其均匀分散到辅料中，需要将瑞格列奈进行微粉化，控制瑞格列奈粒径D₉₀不大于15μm，优选不大于8μm，从而避免个别大粒子造成的个别片剂含量过高。另外，微粉化也使其粒子数目足够多，从而保证分剂量后每个片子都有足够的药物粒子，以此来提高片剂的含量均匀度。

本发明也通过在混合过程中，采用递加稀释方法，将活性物质、增溶剂、助溶剂、其他辅料和第一部分稀释剂先混合，然后加入崩解剂和第二部分稀释剂再混合，最后再加入润滑剂进行总混合。这使得瑞格列奈更好的与其他物料进行混合，压制片的含量均匀度好。

本发明也通过在混合过程中，采用过筛方法，将预混合的物料通过整粒机进行过筛，防止细粉粘结，使得瑞格列奈更好的分散，压制片的含量均匀度好。

此外，本发明还在混合过程中，先将稀释剂加入到混合桶中，再加入其他处方量少的物料(不包括崩解剂和润滑剂)，并用加入的稀释剂将处方量少的物料包埋起来。目的是防止瑞格列奈粘附于设备表面，而造成损失。

根据本发明，所述瑞格列奈片的粉末直接压片法生产工艺及其所得片剂，相对于现有技术的湿法制粒压片法及其所得片剂具有以下优势：

1、显著降低生产成本：相对于传统的湿法制粒而言，根据本发明的粉末直接压片法明显的优势在于其经济性。在湿法制粒中，要考虑黏合剂加入量、制粒时间、颗粒干燥时间、湿整粒及干整粒时间等因素，生产需要的机器数量多、空间大，且由于有些因素需要依赖经验判断，因此可能造成产品质量不稳定，批次间差异大等；而根据本发明的粉末直接压片法，其生产工艺简单，无需湿法制粒所要求的特定制粒、干燥、整粒及中间抽样检测等工序，减少了相应的设备厂房投资以及检验成本和劳动强度，节约时间和能源，且不因工人的经验决定产品的质量，使最终产品质量稳定，批次间差异小，可操作性强，连续生产有保证；

2、大大提高崩解性和溶出度：传统的湿法制粒，片剂崩解为制粒后的颗粒，并非一级粒子，不利于活性药物的溶出。而根据本发明的粉末直接压片工艺制备的片剂，其崩解剂的物理状态不同于湿法制粒中的崩解剂，不会由于前期接触水分而降低崩解性能，从而保证了良好的崩解特性；本发明方法制备的瑞格列奈片崩解时间小于1分钟；

另外，由于没有进行颗粒压片，片剂崩解后不会形成大团状颗粒，而是形成比表面积相对较大的细粉，可以较好地分布在体内，提高片剂的分散均匀度，有助于药物的溶出，药物在体外15分钟溶出度达到85%以上，从而提高吸收和生物利用度；

3、药物稳定性更好：常规的湿法制粒，因在生产和储存过程中药物与黏合剂中的溶剂接触，并经高温干燥，对药物稳定性及产品质量存在不利影响。而采用本发明的粉末直接压片工艺，所制得的片剂片面光滑，片重差异小，崩解时限短，经加速实验、留样观察，片剂各项质量指标均无变化；

4、瑞格列奈片质量更有保证：根据本发明方法制得的瑞格列奈片有很好的含量均匀度，克服了一般小剂量药物粉末直接压片导致的含量均匀度问题；

5、瑞格列奈片剂表面更加光滑：制得的瑞格列奈片剂外观平整光洁，色泽均匀，克服了湿法制粒制得的片剂造成粘冲或片剂有麻面的现象；

6、瑞格列奈片可压性更好：粉末直接压片制得的片剂具有很宽的硬度范围，不因设备的生产能力的差异而影响片剂的硬度。

附图说明

图1为实施例1中瑞格列奈D₉₀=8μm在PH5.0介质中的溶出曲线；

图2为实施例2中瑞格列奈D₉₀=15μm在PH5.0介质中的溶出曲线；

图3为实施例3中瑞格列奈D₉₀=28μm在PH5.0介质中的溶出曲线；

图4为实施例1与对比例1和对比例2溶出结果比较；

图5为实施例1连续生产三批的总混粉(即步骤F)的粒度分布结果；

图6为对比例1连续生产三批的总混粉(即步骤I)的粒度分布结果；

图7为根据实施例1的工业规模生产工艺流程；

图8为根据对比例1的工业规模生产工艺流程。

具体实施方式：

本发明公开了一种难溶性、小剂量的瑞格列奈口服片剂及其制备方法，基于以上发明内容的描述，本领域技术人员能够全面地应用本发明，所有相同原理或类似的改动均应视为包括在本发明的范围之内。

为了更好的理解和阐释本发明，以下就本发明提供的瑞格列奈片剂及其制备方法给出示例性说明，但其不应被理解为对发明内容的限制。

以下实施例中所用设备仪器主要包括：

BSL-25型混合机；

FZB型粉碎整粒机；

ZP10A型压片机；

YD-35片剂硬度仪；

RC806溶出仪；

L3P超声分析筛。

实施例1粉末直接压片法制备瑞格列奈片

采用商购的瑞格列奈原料药，用气流粉碎机进行粉碎，粉碎后检测粒径；根据需要重复粉碎，直至粒径为D₉₀=8μm。片剂处方如表1所示：

表1：1000片瑞格列奈片(2mg/片)处方

#	材料	1000片处方量(g)	百分比(%)
				1	瑞格列奈(8μm)	2	2
2	磷酸氢钙	40	40
				3	葡甲胺	0.15	0.15
4	泊洛沙姆188	2	2
				5	微晶纤维素PH102	54.15	54.15
6	交联聚维酮	1	1
				7	硬脂酸镁	0.5	0.5
8	红氧化铁	0.2	0.2

所述片剂采用直接压片法制备，具体步骤为：

A、预混合：将红氧化铁和处方量三分之一的磷酸氢钙混合，混合10秒钟；

B、预混合：将剩余的磷酸氢钙放入混合桶中，并先将步骤A混合后的混合物、瑞格列奈、葡甲胺和泊洛沙姆188包埋于磷酸氢钙中，然后开始混合。混合10分钟，混合速度为10转/分钟；

C、过筛：将步骤B预混合好的物料过100目不锈钢筛网；

D、过筛：用整粒机将微晶纤维素PH102、步骤C所得混合物和交联聚维酮依次通过0.6mm孔径筛网；

E、混合：将步骤D过筛后的混合物加到混合器中，混合15分钟，混合速度为10转/分钟；

F、总混：将过20目筛后的硬脂酸镁加到上述步骤E的混合器中，继续混合5分钟，混合速度为10转/分钟；

G、压片，调整压片压力，使片剂的硬度维持在30N-40N。

实施例2粉末直接压片法制备瑞格列奈片

采用实施例1中相同的处方和工艺方法制备2mg/片的片剂，区别在于瑞格列奈的粒径D₉₀为15μm。

实施例3粉末直接压片法制备瑞格列奈片

采用实施例1中相同的处方和工艺方法制备2mg/片的片剂，区别在于瑞格列奈的粒径D₉₀为28μm。

实施例4粉末直接压片法制备瑞格列奈片

采用实施例1中相同的处方，制备2mg/片的片剂，具体步骤为：

A、预混合：将磷酸氢钙放入混合桶中，并将红氧化铁、葡甲胺、泊洛沙姆188、瑞格列奈和微晶纤维素PH102加到混合器中混合，混合10分钟，混合速度为10转/分钟；

B、过筛：将步骤A预混合好的物料过0.6mm孔径筛网；

C、混合：将步骤B过筛后的混合物、交联聚维酮加到混合器中混合，混合时间为15分钟，混合速度为10转/分钟；

D、总混：将过20目筛后的硬脂酸镁加到上述步骤C的混合器中，继续混合5分钟，混合速度为10转/分钟；

E、压片：调整压片压力，使片剂的硬度维持在30N-40N。

实施例5粉末直接压片法制备瑞格列奈片

采用实施例1中相同的处方，制备2mg/片的片剂，具体步骤为：

A、预混合：将红氧化铁和处方量三分之一的磷酸氢钙混合，混合10秒钟；

B、预混合：将剩余的磷酸氢钙放入混合桶中，并将葡甲胺、泊洛沙姆188、瑞格列奈和步骤A所得混合物包埋于磷酸氢钙中，然后开始混合。混合10分钟，混合速度为10转/分钟；

C、过筛：用整粒机将微晶纤维素PH102、步骤B所得混合物和交联聚维酮通过0.6mm孔径筛网；

D、混合：将步骤C过筛后的混合物加到混合器中，混合15分钟，混合速度为10转/分钟；

E、总混：将过20目筛后的硬脂酸镁加到上述步骤D的混合器中，继续混合5分钟，混合速度为10转/分钟；

F、压片：调整压片压力，使片剂的硬度维持在30N-40N。

对比例1以水做溶剂的湿法制粒压片法制备瑞格列奈片

以实施例1的处方为基础，工艺改为以水做溶剂的湿法制粒作为对照(其中瑞格列奈粒径D₉₀为8μm，根据粘合剂和润湿剂的加入量适当调整稀释剂微晶纤维素的用量，其余物质用量不变)，具体制备步骤参照US2009/0209587的工艺方法。

制备工艺为：

A、将聚维酮K30(处方量3%)和泊洛沙姆188依次缓慢加入水(40ml/1000片)中，连续搅拌15分钟；

B、向步骤A溶液中加入瑞格列奈，连续搅拌15分钟，使其混合均匀；

C、将葡甲胺加入到步骤B药物液中，连续搅拌30分钟，使其混合均匀；

D、将甘油(处方量1.2%)加入到步骤C药物液中，连续搅拌30分钟，使其混合均匀；

E、将磷酸氢钙和红氧化铁过80目筛网，一半微晶纤维素PH102通过60目孔径筛网，然后置于流化床中，预混后加入步骤D的混合物进行湿法制粒；

F、干燥颗粒，进风温度为60±5℃，干燥至颗粒水分在0.5%-3%范围内，干燥结束；

G、干颗粒通过30目筛网；

H、将另一半微晶纤维素PH102和交联聚维酮过40目筛网后和整好粒的颗粒加到混合器中，混合10分钟，混合速度为10转/分；

I、将过60目筛后的硬脂酸镁加到上述步骤H混合器中，继续混合5分钟，混合速度为10转/分；

J、压片，调整压片压力，使片剂的硬度维持在30N-40N。

对比例2以乙醇做溶剂的湿法制粒压片法制备瑞格列奈片

以实施例1的处方为基础，工艺改为以乙醇做溶剂的湿法制粒作为对照(其中瑞格列奈粒径D₉₀为8μm，根据粘合剂和润湿剂的加入量适当调整稀释剂微晶纤维素的用量，其余物质用量不变)，具体制备步骤参照对比例1工艺。

制备工艺为：

A、将聚维酮K30(处方量3%)和泊洛沙姆188依次缓慢加入乙醇(40ml/1000片)中，连续搅拌15分钟；

B、向步骤A溶液中加入瑞格列奈，连续搅拌15分钟，使其混合均匀；

C、将葡甲胺加入到步骤B药物液中，连续搅拌30分钟，使其混合均匀；

D、将甘油(处方量1.2%)加入到步骤C药物液中，连续搅拌30分钟，使其混合均匀；

E、将磷酸氢钙和红氧化铁过80目筛网，一半微晶纤维素PH102通过60目孔径筛网，然后置于流化床中，预混后加入步骤D的混合物进行湿法制粒；

F、干燥颗粒，进风温度为60±5℃，干燥至颗粒水分在0.5%-3%范围内，干燥结束；

G、干颗粒通过30目筛网；

H、将另一半微晶纤维素PH102和交联聚维酮过40目筛网后和整好粒的颗粒加到混合器中，混合10分钟，混合速度为10转/分；

I、将过60目筛后的硬脂酸镁加到上述步骤H混合器中，继续混合5分钟，混合速度为10转/分；

J、压片，调整压片压力，使片剂的硬度维持在30N-40N。

实施例6实施例1-3、对比例1-2以及诺和龙片剂溶出度测定

中国药典2010版中瑞格列奈片的溶出方法采用溶出度测定法(二部附录XC第三法，桨法)：取瑞格列奈片，以100ml0.1mol/L的盐酸溶液为溶出介质，转速为每分钟50转，经45分钟时取溶液5ml，所取样品立即滤过，取续滤液注入液相色谱仪测定。限度要求不低于标示量的75%。

美国药典35版中瑞格列奈片的溶出方法采用溶出度测定法(第二法，桨法)：取瑞格列奈片，以900mlPH5.0缓冲溶液为溶出介质，转速为每分钟75转，经30分钟时取溶液5ml，所取样品立即滤过，取续滤液注入液相色谱仪测定。限度要求不低于标示量的70%(Q)。

瑞格列奈在0.1mol/l的盐酸溶液中的溶解度最大，为2.974mg/ml,在PH5.0的缓冲液中最小，为0.012mg/ml。用PH5.0的缓冲液做介质有很大溶出差别的制剂在用0.1mol/l的盐酸溶液做介质时根本看不到差别。因而，对于瑞格列奈而言，美国药典法是最敏感的测定方法，而中国药典法因为高的药物溶解度将检测方法的灵敏度掩盖了。

因此为了更加准确地反映实施例1-3所得片剂的溶出性能，本实验中采用美国药典35版的溶出度测定法：

溶出仪：天津大学天发科技有限公司RC806；

溶出介质：pH5.0柠檬酸盐缓冲液，900ml；

色谱柱：Agilent，ZorbaxSBC18，4.6mmx150mm，5μm；

溶出介质温度：37℃；

方法2(桨法):75rpm；

时间:30min；

限度：NLT70%(Q)。

实施例1-3所得片剂的溶出结果分别如附图1-3所示；对比例1-2以及它们和实施例1的溶出结果比较如附图4所示；实施例1和诺和龙的溶出比较如表2所示。

表2实施例1片剂和诺和龙的溶出比较

实施例7实施例1-5片剂含量均匀度的测定

取实施例1-5产品各10片，分别置于20ml量瓶中，根据中国药典2010版附录XE含量均匀度测定方法进行测定，计算含量：

表3：实施例1-3片剂的含量均匀度

*：A+1.80S的大小表示片剂含量均匀度的好坏。S为10片的相对含量的标准差；A为标示量与均值之差的绝对值。

表4：实施例4-5片剂的含量均匀度

*：A+1.80S的大小表示片剂含量均匀度的好坏。S为10片的相对含量的标准差；A为标示量与均值之差的绝对值。

实施例6和实施例7结果的对比和结论

从表3可见，活性药物瑞格列奈粒径D₉₀为28μm时，压制片的含量均匀度虽然合格，但A+1.80S值很高；图3表明片剂的溶出度很低，达不到要求。

活性药物瑞格列奈粒径D₉₀为15μm时，压制片的含量均匀度很好，A+1.80S值低于4；图2表明片剂的溶出度较实施例3要好。

活性药物瑞格列奈粒径D₉₀为8μm时，压制片的含量均匀度很好；图1表明片剂的溶出很快。

因此，采用本发明的直接压片法压制瑞格列奈片，当活性药物瑞格列奈粒径不大于8μm时，片剂的含量均匀度和释放度很好。

从表4可见，活性药物瑞格列奈粒径D₉₀为8μm时，不采用等量递加方式或过筛步骤的实施例4和5，压制片的含量均匀度很好，但A+1.80S的值大于采用等量递加方式和过筛步骤(即实施例1)的值。

如图4所示，对比用水和乙醇的湿法制粒工艺(对比例1和2)和粉末直接压片工艺(实施例1)所得片剂的溶出度可知，本发明的直接压片法的片剂溶出最快。表2表明，相对于目前的市售诺和龙产品而言，直接压片法能够达到更优的溶出度水平。

实施例8实施例1-3与对比例1-2以及诺和龙的崩解时限测定

根据中国药典2010版附录XA崩解时限检查法，将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上，浸入1000ml烧杯中，并调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部25mm，烧杯内盛有温度为37℃±1℃的水，调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下15mm处。取每种供试品6片，分别置上述吊篮的玻璃管中，启动崩解仪进行检测。

表5崩解时间

从表5可见，根据本发明的粉末直接压片工艺的片剂崩解明显快于湿法制粒工艺的片剂，包括诺和龙片。

实施例9实施例1与对比例1的总混粉颗粒大小批次稳定性测定

样品制备：

按照实施例1的处方和工艺步骤A-F，连续生产三批，批号为实施例1-1、实施例1-2和实施例1-3；

按照对比例1的处方和工艺步骤A-I，连续生产三批，批号为对比例1-1、对比例1-2和对比例1-3。

样品检测：

分别称量实施例1-1、实施例1-2、实施例1-3的步骤F样品和对比例1-1、对比例1-2、对比例1-3的步骤I样品约5g，置于最上层筛网上，将整套筛网组合安放入分析仪中，启动超声分析筛进行检测。

图5和图6表明，采用湿法制粒法得到的总混粉粒度在不同批次间的差异较直接压片法大。

实施例10实施例1与对比例1总混粉颗粒可压性测定

按照实施例1的处方和步骤A至F得到样品1；按照对比例1的处方和步骤A至I得到样品2，用硬度仪分别进行硬度试验，结果如下：

表6硬度比较

	片重(mg)	最高硬度(N)
			样品1	100.1mg	70
样品2	99.8mg	50

从表6可以看出，根据本发明的直接压片工艺(样品1)具有比湿法制粒工艺(样品2)更高的硬度，即本发明的直接压片工艺的可压性好于湿法制粒工艺。

对比例3实施例1与对比例1和2以及诺和龙的存储稳定性测定

包装于双铝中的对比例1和2、实施例1的压制片以及诺和龙，在40℃/RH75%条件下放置6个月后，采用HPLC分析杂质含量。

表7杂质含量比较

表7表明，在存储稳定性检测中，实施例1的杂质含量明显低于对比例1和2以及诺和龙，说明采用本发明的直接压片工艺制备的瑞格列奈片稳定性更好。

对比例4工业规模下实施例1和对比例1的工艺能耗的比较

工业规模下，根据实施例1的粉末直接压片法和对比例1的湿法制粒压片法的生产工艺，对生产过程消耗的水、电、气等能源以及工时进行汇总，批量为10万片：

表8粉末直接压片工艺(流程参见图7)

工序	设备	消耗的能源	工时*
				预混合	混合机	电	5分钟
预混合	混合机	电	30分钟
				过筛	整粒机	电	30分钟
过筛	整粒机	电	45分钟
				混合	混合机	电	30分钟
总混合	混合机	电	30分钟
				压片	压片机	电、气	120分钟

*：每一工序在工业规模生产过程中所用的时间。

表9湿法制粒压片工艺(流程参见图8)

工序	设备/仪器	消耗的能源	工时*
				粘合剂溶液制备	搅拌器	水、电	75分钟
过筛	整粒机	电	30分钟
				制粒、干燥	流化床	电、气	120分钟
干整粒	整粒机	电	60分钟
				混合	混合机	电	30分钟
总混合	混合机	电	30分钟
				压片	压片机	电、气	120分钟

*：每一工序在工业规模生产过程中所用的时间。

表8和9表明，根据本发明的直接压片工艺，其相对于湿法制粒工艺而言，在生产设备的需求(较之湿法制粒压片工艺不需要配液装置、流化床)、劳动成本、操作时间、能耗等方面具有显著优势。

Claims (12)

1.一种含有瑞格列奈和/或其药学上可接受衍生物的片剂，其特征在于，所述片剂由以下配方经由粉末直接压片法制备：

其中，所述百分比为基于单位片剂的重量百分比，各组分之总和为100％；

所述瑞格列奈和/或其药学上可接受衍生物是指瑞格列奈和/或瑞格列奈的盐；所述增溶剂为泊洛沙姆；

其中瑞格列奈和/或其药学上可接受衍生物的粒径D₉₀不大于15μm。

2.根据权利要求1所述的片剂，其特征在于，所述瑞格列奈和/或其药学上可接受衍生物的粒径D₉₀不大于8μm。

3.如权利要求1所述的片剂，其特征在于，所述的助溶剂选自葡甲胺、氢氧化钠、氢氧化钾、二乙醇胺、乙二胺、碳酸钠和碳酸氢钠中的一种或多种。

4.根据权利要求3所述的片剂，其特征在于，所述助溶剂为葡甲胺。

5.如权利要求1所述的片剂，其特征在于，所述稀释剂选自乳糖、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、糊精、山梨醇、甘露醇、磷酸氢钙和硫酸钙中的一种或多种。

6.根据权利要求5所述的片剂，其特征在于，所述稀释剂为磷酸氢钙和微晶纤维素。

7.如权利要求1所述的片剂，其特征在于，其具有如下配方：

瑞格列奈0.5％-2％

磷酸氢钙40％

葡甲胺0.15％

泊洛沙姆1882％

微晶纤维素PH10254.15％-55.65％

交联聚维酮1％

硬脂酸镁0.5％

红氧化铁0.2％。

8.根据权利要求7所述的片剂，其特征在于，其中瑞格列奈为2％，微晶纤维素PH102为54.15％；或者，其中瑞格列奈为1％，微晶纤维素PH102为55.15％；或者，其中瑞格列奈为0.5％，微晶纤维素PH102为55.65％。

9.如权利要求1-8任一项所述片剂的制备方法，该制备方法包括：

1)预混合瑞格列奈和/或其药学上可接受的衍生物、助溶剂、增溶剂、第一部分稀释剂和其他辅料；

2)将预混合的物料过筛；

3)过筛第二部分稀释剂、步骤2)的物料和崩解剂；

4)混合步骤3)过筛后的物料；

5)加入润滑剂进行总混合；

6)将混合好的物料进行压片。

10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述步骤1)的预混合步骤包括：a)将其他辅料与适量的第一部分稀释剂混合形成混合物；b)再将该混合物、瑞格列奈和/或其药学上可接受的衍生物、助溶剂和增溶剂与剩余的第一部分稀释剂混合。

11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述步骤b)与剩余的第一部分稀释剂混合的步骤通过将该混合物、瑞格列奈和/或其药学上可接受的盐、助溶剂和增溶剂包埋于剩余的第一部分稀释剂中进行混合来实现。

12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述第一部分稀释剂为磷酸氢钙，第二部分稀释剂为微晶纤维素，它们均为直接压片型。