CN105535980B - 稳定的瑞格列奈药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及稳定的瑞格列奈药物组合物及其制备方法，该组合物包含活性物质S(+)‑2‑乙氧基‑4‑{2‑[(3‑甲基‑1(2‑(1‑哌啶基)苯基)丁基)氨基]‑2‑氧代乙基}苯甲酸、表面活性剂、稳定剂、载体、崩解剂和润滑剂。本发明还公开了由所述组合物制成的固体制剂。该制剂含量均匀度均一、溶出快、稳定性好，并且在各个溶出介质中溶出一致，且产品生产过程可控，终产品质量得到全面的保障。

Description

稳定的瑞格列奈药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及制药领域，具体而言，涉及一种稳定的药物组合物及其制备的固体制剂。

背景技术

糖尿病的发病率在逐年增加。中国已经成为发病的重灾区，糖尿病患者人数位居世界第二，而II型糖尿病所占比例几乎达到了100％。

瑞格列奈是一种非磺酰脲类促胰岛素分泌剂，本品通过与胰岛β细胞膜上特异性受体结合，关闭ATP敏感性钾通道，抑制钾离子外流，造成细胞膜去极化，导致细胞外钙离子通过电压依赖性钙通道内流入细胞，细胞内钙离子浓度升高，刺激胰岛素分泌。其作用快于磺酰脲类，本品主要用于饮食控制、减轻体重及运动锻炼不能有效控制高血糖的2型糖尿病(非胰岛素依赖型)的患者，瑞格列奈片可与二甲双胍并用，两者有协同作用。

中国专利CN101548972公开了一种含有瑞格列奈的固体药物组合物，举例了两种制备方法，一种是将药物、药学辅料混合均匀后压片，一种是将药物和药学辅料混合均匀后，用润湿剂制作软材，混合均匀后，压片。两种制备方法虽然能使瑞格列奈在15分钟溶出起效，但普通湿法制粒工艺干燥时间长、温度不易控制，颗粒的大小分布不均易引起颗粒间的含量差异、含量下降及有关物质增加的问题，而普通直接混合压片的工艺易造成主药的混合不均匀，影响其含量均匀度。但未见将瑞格列奈颗粒进行干法制粒，改善药物的稳定性。

中国专利CN104644446A公开了一种瑞格列奈药物制剂的制备方法，采用先将瑞格列奈与崩解剂混合均匀，再与填充剂、微粉硅胶混合均匀，干法制粒，压片或装入胶囊。此方法较湿法制粒改善了瑞格列奈药物制剂的有关物质的含量，但制剂的溶出并没有得到改善，并且干法制粒容易引起物料的黏冲，使制剂的含量均匀度降低，造成颗粒大小不一。

发明内容

本发明的目的在于解决上述技术问题，本发明另辟蹊径，旨在提供了一种瑞格列奈的药物组合物，该组合物由占其总重如下百分比的组分组成：

(a)1％至20％的S(+)-2-乙氧基-4-{2-[(3-甲基-1(2-(1-哌啶基)苯基)丁基)氨基]-2-氧代乙基}苯甲酸

(b)一种或多种70％至95％的载体，

(c)一种或多种0.1％至2％的表面活性剂，

(d)一种或多种0.5％至4.0％的崩解剂，

(e)一种或多种1.0％至5.0％的润滑剂，

(f)一种0.5％至5.0％的稳定剂。

更优选地，所述的药物组合物，以重量百分比计，由下列组分组成：

(a)1％至10％的所述式(I)化合物,

(b)一种或多种70％至90％的载体，

(c)一种或多种0至2％的表面活性剂，

(d)一种或多种1.5％至2％的崩解剂，

(e)一种或多种1.5％至5％的润滑剂，

(f)一种0.5％至5.0％的稳定剂。

优选地，所述式(I)化合物(本文亦称活性物质或API)与表面活性的重量比为1-20:1。优选地，所述式(I)化合物与稳定剂的重量比为5-10:1。

优选地，所述的载体为乳糖或/和微晶纤维素；所述的表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆188或吐温80。所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或羧甲淀粉钠，优选交联聚维酮；所述润滑剂选自硬脂酸镁或硬脂酸，优选硬脂酸镁；所述的稳定剂为葡甲胺。

优选地，所述的表面活性剂十二烷基硫酸钠同时作为制粒过程润滑剂。

更优选地，所述的载体为微晶纤维素；所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠；所述崩解剂为交联聚维酮；所述润滑剂为硬脂酸镁；所述的稳定剂为葡甲胺。

本发明的另一目的还在于提供一种制备该药物组合物的方法，该方法包括：

(1)将表面活性剂、式(I)化合物和稳定剂混合均匀；

(2)再与载体混合，干法制粒；

(3)将所得颗粒与崩解剂和润滑剂进行混合。

优选地，其制备方法包括以下步骤：

(1)将十二烷基硫酸钠、式(I)化合物和葡甲胺混合均匀，进行粉碎过筛；

(2)过筛后与微晶纤维素混合，干法制粒；

(3)将所得颗粒与交联聚维酮和硬脂酸镁混合。

本发明的另一目的在于提供一种由上述药物组合物制成的固体制剂，如粉剂、片剂或胶囊。

本发明通过处方优化及工艺改进，充分的改善了本品的混合均匀度、溶出度及稳定性。通过优化处方中活性物质、崩解剂和表面活性剂的用量，使得本品在各个溶出介质中溶出一致，且产品生产过程可控，终产品质量得到全面的保障。

进一步的，以十二烷基硫酸钠为表面活性剂，不仅改善了溶出，使本品快速释放，申请人惊奇地发现，十二烷基硫酸钠的加入，解决了制剂的黏冲问题，大大改善了颗粒的含量均匀度，颗粒大小均一、含量一致。

附图说明

图1：实施例4的处方在各介质中的溶出曲线。

具体实施方式

为了更详细地说明本发明，下面将结合具体实施例对本发明进行进一步的说明。但本发明的范围并非限定于此。

实施例1：

处方：

按上述处方取料，将活性物质、十二烷基硫酸钠与葡甲胺混合均匀进行粉碎后，与微晶纤维素混合后进行干法制粒，再加入交联聚维酮、硬脂酸镁混合，得最终混合物。

A-D生产过程顺利，产品质量良好。颗粒结果见下表1。

表1实施例1实验相关结果

注：本文中颗粒含量在本领域指——API在组合物中的重量百分比的测量值/理论值，理论值亦称标示量，通常以API在处方设计的投料中所占的比例为准。

由上述数据可知，干法制粒过程中十二烷基硫酸钠起到润滑剂的作用，故处方中十二烷基硫酸钠即可作为增溶剂也可作为润滑剂。

将上述所得颗粒进行压片，所得片剂溶出度结果如下：

溶出方法如下：pH5.0介质中溶出测试(方法参考USP Repaglinide Tablet项).

在溶出过程中可知，处方G由于十二烷基硫酸钠加入量较大，虽对于溶出结果无影响，但是溶出过程中，起泡太多，对于药品安全及质量检测均不利。

实施例2

组成	H	I	J	K	L
						活性物质	5	5	5	5	5
微晶纤维素	85	85	85	85	85
						十二烷基硫酸钠	0.5	0.5	0.5	0.5	0
葡甲胺	2	2	2	2	2
						交联聚维酮	0	2	5	10	10
硬脂酸镁	2	2	2	2	2

按上述处方取料，将活性物质、十二烷基硫酸钠与葡甲胺混合均匀进行粉碎后，与微晶纤维素混合后进行干法制粒，再加入交联聚维酮、硬脂酸镁混合，得最终混合物。进行压片测定溶出度。

同时，将上述处方K进行如下制备：

按上述K处方取料，将活性物质、十二烷基硫酸钠、葡甲胺、交联聚维酮混合均匀进行粉碎后，与微晶纤维素混合后进行干法制粒，再加入硬脂酸镁混合，得最终混合物，即为“K-1处方”。进行压片测定溶出度。

将上述所得颗粒进行压片，所得片剂溶出度结果如下：

溶出方法如下：pH5.0介质中溶出测试(方法参考USP Repaglinide Tablet项).

由以上数据可知，处方中交联聚维酮的用量对片剂的溶出影响显著，有助于片剂快速崩解，交联聚维酮和十二硫酸烷基钠组合应用，使活性物质快速溶出。

值得注意的是，由于交联聚维酮的交联高分子的性质，原料粒径较小，如果内加制粒，使得交联聚维酮吸附活性物质，导致活性物质的初始点溶出值和终点溶出值均偏低。

实施例3

为更明确的说明本专利的处方及工艺的优势，进行湿法制粒与干法制粒处方工艺对比如下：

处方：

组合物	M	N
			组分	重量/mg	重量/mg
活性物质	10	10
			微晶纤维素	90	91
十二烷基硫酸钠	0.7	0.7
			葡甲胺	5	5
交联聚维酮	5	5
			硬脂酸镁	3	3

制备工艺：

1、将上述组合物M按照实施例1工艺进行颗粒制备，并压制成片；

2、将上述组合物N中的活性物质、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、葡甲胺、交联聚维酮进行纯水湿法制粒、干燥、整粒后与硬脂酸镁混合，压制成片；

将上述处方进行溶出度与稳定性对比。

溶出方法如下：pH5.0介质中溶出测试(方法参考USP Repaglinide Tablet项)，溶出结果如下：

溶出度评价方法：15min累计溶出度的限度为标示量的90％。

表2实施例2溶出度结果

从上可知，湿法制粒工艺使初始点溶出值降低，影响了制剂的快速溶出。

实施例4

处方：

组成	20万片
		活性物质	1kg
微晶纤维素	17kg
		十二烷基硫酸钠	0.1kg
葡甲胺	0.4kg
		交联聚维酮	0.6kg
硬脂酸镁	0.4kg

按上述处方取料，将活性物质、十二烷基硫酸钠与葡甲胺在HBD100单臂固定料斗混合机中混合均匀，用ZLT200B提升整粒机进行粉碎后，与微晶纤维素在HBD100单臂固定料斗混合机混合后用LGS120干法制粒机进行干法制粒，再加入交联聚维酮、硬脂酸镁在HBD100单臂固定料斗混合机混合，得最终混合物。用P3030压片机进行压片并测定常规介质溶出度。

考察本品在水、0.1mol/L盐酸溶液、pH4.5缓冲溶液、pH5.0缓冲溶液介质、pH6.8缓冲溶液中的稳定性。

结果如下：

从实验结果可知，在各溶出介质中，本品均能达到良好的溶出效果，且溶出一致，5min溶出均大于90％，10min基本溶出完全。

Claims (4)

1.药物组合物，以重量百分比计，该组合物由下列组分组成：

a)1％至20％的S(+)-2-乙氧基-4-{2-[(3-甲基-1(2-(1-哌啶基)苯基)丁基)氨基]-2-氧代乙基}苯甲酸

b)一种或多种70％至95％的载体，

c)一种或多种0.1至2％的表面活性剂，

d)一种或多种0.5％至4.0％的崩解剂，

e)一种或多种1.0％至5.0％的润滑剂，

f)一种0.5％至5.0％的稳定剂，

其中，所述式(I)化合物与表面活性剂的重量比为5-20:1；

所述式(I)化合物与稳定剂的重量比为5-10:1；

所述载体为乳糖或微晶纤维素；所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠；所述崩解剂为交联聚维酮；所述润滑剂为硬脂酸镁；所述稳定剂为葡甲胺。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的载体为微晶纤维素；所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠；所述崩解剂为交联聚维酮；所述润滑剂为硬脂酸镁；所述稳定剂为葡甲胺。

3.如权利要求1-2任一项所述的药物组合物，其特征在于，其制备方法包括：

1)将表面活性剂、式(I)化合物和稳定剂混合均匀；

2)再与载体混合，干法制粒；

3)将所得颗粒与崩解剂和润滑剂进行混合；

所得混合物制得固体制剂包含胶囊剂、片剂或颗粒剂。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，包括以下步骤：

1)将十二烷基硫酸钠、式(I)化合物和葡甲胺混合均匀，进行粉碎过筛；

2)过筛后与微晶纤维素混合，干法制粒；

3)将所得颗粒与交联聚维酮和硬脂酸镁混合；

所得混合物制得固体制剂包含胶囊剂、片剂或颗粒剂。