CN104644446A - 一种瑞格列奈药物制剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种瑞格列奈药物制剂的制备方法，采用先将瑞格列奈与崩解剂混合均匀，再与填充剂、微粉硅胶混匀，干法制粒，压片或装入胶囊。此方法可以有效的控制瑞格列奈药物制剂有关物质的含量，保证制剂良好的含量均匀度和溶出度，同时该方法操作简单，适合工业化大规模生产。

Description

一种瑞格列奈药物制剂的制备方法

技术领域

本发明涉及治疗2型糖尿病药物制剂的制备方法，具体的说，涉及非磺脲类降糖药瑞格列奈药物制剂的制备方法。

背景技术

瑞格列奈，化学名为：(S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]-丁烷基]-氨基]-2-羰乙基苯甲酸，化学结构式为：

。

瑞格列奈由丹麦诺和诺德公司和德国勃林格殷格翰姆公司联合开发，于1998年4月在美国首次上市，在我国于1999年上市，是第一个非磺脲类餐后血糖调节剂，能快速地促进胰岛素分泌，降低餐后血糖，作用消失也快(一般于4h内作用消失)，用于饮食控制，减轻体重及运动锻炼不能有效控制其血糖的2型糖尿病(非胰岛素依赖型)患者。瑞格列奈片可与二甲双胍并用。二者并用时对控制血糖比各自单独使用时更能达到协同功效。

药品质量关乎患者的生命安全，因此，对于药品研发生产过程中的安全有效、质量可控性均有较高的要求。其中有关物质、溶出度及小规格药品的含量均匀度考察是药品质量研究的重要内容。有关物质是指不同于有效成分的其他物质，其主要来源包括有效成分合成过程中残留的中间体、制剂生产过程中引入或产生的杂质、原辅料之间发生微量化学反应的产物等，有关物质过量是引发药品不良反应的重要原因之一，在保证原料纯度的基础上研究药物制剂的处方工艺，以确保制得药物制剂的有关物质能够保持在安全范围内是药品研发的重点内容。溶出度是体外评价药物释放过程的重要指标，药物在体内吸收速度常常由溶解的快慢而决定，固体制剂中有效成分在被吸收前，必须经过崩解和溶解然后转为溶液的过程，如果有效成分不易从制剂中释放出来或释放缓慢，则该药物的吸收速度或程度就有可能存在问题，因此固体药物制剂一般均需要进行溶出度考察。含量均匀度用来表征规格较小的药物制剂中有效成分偏离标示量的程度。对于规格较小的固体制剂，由于有效成分与辅料用量悬殊，很难将用量非常小的有效成分均匀的分散在用量大的辅料中，导致每片／粒中有效成分含量不均，出现含量过高或过低的现象，从而影响患者用药的安全性。因此，小规格药物制剂必须考察含量均匀度。

固体制剂的生产一般均经过原辅料混合、制粒、压片或装入胶囊等过程，而其中的制粒尤为关键，是影响药品质量的重要工艺步骤。可选择性的采用湿法制粒或干法制粒，湿法制粒过程通常是将原辅料混匀后，加入粘合剂溶液，制粒、干燥、然后再进行压片，此过程为最传统的制剂生产过程，但存在步骤多，操作复杂等缺点；干法制粒是将原辅料混匀后压成大片，然后再将大片粉碎成大小合适的颗粒。瑞格列奈在高温和光照下易发生降解，尤其在溶解状态遇到高温时，瑞格列奈更易发生降解反应，药物的有关物质含量明显增加，不适合选择传统的湿法制粒；干法制粒可避免湿热对有效成分的影响，因此研究者通常选择干法制粒制备瑞格列奈固体制剂。然而瑞格列奈的溶解性差，其在水中不溶，在0.1mol／L盐酸溶液中微溶，并且瑞格列奈制剂规格小，一般不超过2mg，在与大量辅料混合并经过压片或装入胶囊过程后，不易保证其含量均匀度和溶出度，因此，急需开发一种既能保证瑞格列奈有效成分稳定性，又能保证制剂具有良好的含量均匀度和溶出度的制备工艺。

发明内容

本发明提供一种瑞格列奈药物制剂的制备方法，发明人发现，单纯利用干法制粒，无法保证制得的瑞格列奈药物制剂有良好的溶出度和含量均匀度，为了克服单纯利用干法制粒带来的缺陷，发明人经过大量的试验发现，在利用干法制粒的基础上，采用将瑞格列奈先与崩解剂混合，再将混合物与填充剂和微粉硅胶混合的方法，能够很好地同时解决瑞格列奈药物制剂有关物质、溶出度和含量均匀度的问题。

具体技术方案如下：

一种瑞格列奈药物制剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)将瑞格列奈与崩解剂混合均匀，得混粉a；

(2)将混粉a与填充剂，微粉硅胶混合均匀，得混粉b；

(3)将混粉b干法制粒；

(4)压片或装入胶囊。

本发明人针对瑞格列奈特殊的物理化学性质，采用干法制粒，使瑞格列奈药物制剂在生产过程中避免与溶剂接触呈溶解的不稳定状态，同时又避免了在高温条件下进行干燥，降低了其发生降解反应的几率，可以有效的控制有关物质的含量，使瑞格列奈在生产、贮存过程中更加稳定，确保患者用药的安全、有效。在干法制粒的基础上，为了改善瑞格列奈体外溶出度差的问题，保证药物的疗效，本发明将瑞格列奈直接与崩解剂相混合得混粉a，使崩解剂的崩解作用起自颗粒内部，一经崩解便成粉粒，可以使瑞格列奈有很好的溶出；再将混粉a与填充剂和微粉硅胶混合得混粉b，由于微粉硅胶具有分散性好的特点，使得混粉b能够将容易结块或其他大量的辅料分散开，可以进一步提高药物制剂的溶出度，从而达到提高瑞格列奈药物制剂溶出度的效果。同时，采用两步将瑞格列奈与辅料混匀的方法，尤其是先与崩解剂混合，再与填充剂和微粉硅胶混合的方法，使得瑞格列奈能够均匀的分散在用量与之悬殊的辅料中，另外，微粉硅胶有润滑作用，将微粉硅胶内加保证瑞格列奈与辅料之间有很好的流动性，使瑞格列奈与辅料更易混匀，最终使得小规格的瑞格列奈药物制剂有良好的含量均匀度。

上述制备方法中，各组分用量比例为：瑞格列奈0.5-2份，崩解剂3-8份，填充剂80-100份，微粉硅胶2-5份。

为保证良好的溶出度，上述制备方法中，填充剂为微晶纤维素与水溶性辅料，或，预胶化淀粉与水溶性辅料的混合；其中水溶性辅料为乳糖、甘露醇、山梨醇中的一种或几种；进一步筛选填充剂种类，填充剂优选为微晶纤维素和甘露醇的混合。对崩解剂的种类进行筛选，最终确定崩解剂为交联羧甲纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、羧甲淀粉钠中的一种或几种。

为了保证瑞格列奈药物制剂合理、稳定的溶出，本发明人选择具有较强载药能力和膨胀性能的微晶纤维素或预胶化淀粉与水溶性辅料的混合作为填充剂，水溶性辅料有促进溶出的作用，同时可以使片面光洁、美观。经过大量实验，发现将微晶纤维素与水溶性辅料，或，预胶化淀粉与水溶性辅料的用量比限定在6-10∶1范围内，制得制剂的溶出度及片剂的可压性较好。

上述制备方法中，瑞格列奈药物制剂中包含：瑞格列奈0.5份，低取代羟丙基纤维素3-5份，微晶纤维素77-85份，甘露醇9-12份，微粉硅胶2-4份。

上述制备方法中，瑞格列奈药物制剂中包含：瑞格列奈1份，低取代羟丙基纤维素3-5份，微晶纤维素77-85份，甘露醇9-12份，微粉硅胶2-4份。

上述制备方法中，瑞格列奈药物制剂中包含：瑞格列奈2份，低取代羟丙基纤维素3-5份，微晶纤维素77-85份，甘露醇9-12份，微粉硅胶2-4份。

上述制备方法中，在干法制粒后，为了保证压片或胶囊填充过程中颗粒的流动、填充等操作顺利进行，还可以在步骤(3)与步骤(4)之间包括加入润滑剂的步骤，其中润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或几种。该制备方法操作简单，成本低，适合工业化生产。

具体实施方式

实施例1

制备方法：

(1)将瑞格列奈与低取代羟丙基纤维素混匀，过筛，得混粉a；

(2)将混粉a与微晶纤维素，甘露醇，微粉硅胶混合均匀，得混粉b；

(3)将混粉b干法制粒；

(4)装入胶囊或压片。

实施例2

制备方法：

(1)将瑞格列奈与交联聚维酮混匀，过筛，得混粉a；

(2)将混粉a与微晶纤维素，山梨醇，微粉硅胶混合均匀，得混粉b；

(3)将混粉b干法制粒；

(4)加入硬脂酸镁，混合均匀；

(5)装入胶囊或压片。

实施例3

制备方法同实施例1。

实施例4

制备方法同实施例1。

实施例5

制备方法同实施例1。

实施例6

制备方法同实施例1。

实施例7(湿法制粒)

制备方法：将微晶纤维素、甘露醇、低取代羟丙基纤维素和微粉硅胶混合均匀，得混粉；将瑞格列奈溶于乙醇中，与混粉制软材，制粒，60℃通风干燥3小时，整粒，压片。

实施例8(干法制粒)

制备方法：按处方量称取瑞格列奈、微晶纤维素、甘露醇和低取代羟丙基纤维素，混合均匀，干法制粒，外加硬脂酸镁，混匀，压片。

采用HPLC法测定上述实施例所得样品的含量均匀度(％)，结果如下：

由以上实验数据可知，本方法制得的样品含量均匀度优于实施例7湿法制粒和实施例8干法制粒制得的样品，本方法制得样品符合含量均匀度要求。

采用HPLC法测定上述实施例中样品的溶出度(％)，结果如下：

由上述实验结果可知，用本方法制得的样品能够快速溶出，并且优于实施例7湿法制粒和实施例8干法制粒制得的样品。

影响因素试验

取上述实施例中的样品，分别置于高温60℃、光照4500Lx±500Lx、高湿RH90％条件下试验10天，分别于第5天、第10天取样对有关物质(％)进行检测，与0天结果比较，结果如下：

高温试验(60℃)

光照试验(4500Lx±500Lx)

高湿试验(RH90％)

由以上试验可知，本发明提供的方法可以有效的控制瑞格列奈有关物质含量在较低的范围内，保证了药品的质量。而实施例7为湿法制粒所制得的样品，在高温、光照下有关物质的含量明显增加。

Claims (11)

1.一种瑞格列奈药物制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1) 将瑞格列奈与崩解剂混合均匀，得混粉a；

(2) 将混粉a与填充剂，微粉硅胶混合均匀，得混粉b；

(3) 将混粉b干法制粒；

(4) 压片或装入胶囊。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述各组分用量比例为：瑞格列奈0.5-2份，崩解剂3-8份，填充剂80-100份，微粉硅胶2-5份。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素与水溶性辅料，或，预胶化淀粉与水溶性辅料的混合；崩解剂为交联羧甲纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、羧甲淀粉钠中的一种或几种。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述填充剂中水溶性辅料为乳糖、甘露醇、山梨醇中的一种或几种。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述填充剂中微晶纤维素与水溶性辅料，或，预胶化淀粉与水溶性辅料的用量比为6-10:1。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素与甘露醇的混合。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述药物制剂中包含：瑞格列奈0.5份，低取代羟丙基纤维素3-5份，微晶纤维素77-85份，甘露醇9-12份，微粉硅胶2-4份。

8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述药物制剂中包含：瑞格列奈1份，低取代羟丙基纤维素3-5份，微晶纤维素77-85份，甘露醇9-12份，微粉硅胶2-4份。

9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述药物制剂中包含：瑞格列奈2份，低取代羟丙基纤维素3-5份，微晶纤维素77-85份，甘露醇9-12份，微粉硅胶2-4份。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤（3）与步骤（4）之间还包括加入润滑剂的步骤。

11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种。