CN102935075B - 头孢地尼胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种头孢地尼胶囊及其制备方法，胶囊的内容物中的必要成分由以下重量份的成分组成：头孢地尼70~90，硬脂酸聚烃氧（40）酯0.01~5，二氧化硅0.2~5，硬脂酸镁0.1~5，羟丙纤维素5~30。所提供的头孢地尼胶囊处方制得的药物溶出效果好，流动性好，药效稳定；所提供的制备方法工艺简单，制得的产品引入的杂质少，质量易于控制，重现性和均一性好，节能减耗，易满足大生产的需要。

Description

头孢地尼胶囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种头孢菌素类药物及制备方法，特别涉及一种头孢地尼胶囊及其制备方法。

背景技术

头孢地尼(cefdinir)是日本藤泽公司研制开发的第三代口服头孢菌素，它不仅保持了对β–内酰胺酶的高度稳定性，而且改善了头孢克肟等第三代头孢菌素仅对革兰氏阴性菌作用强，而对革兰氏阳性菌作用差的不足，头孢地尼具有抗菌谱广、疗效高、毒性低等特点。

头孢地尼原料药为微黄色粉末，水溶性差，易产生静电，流动性差，且在湿、光、热条件下极不稳定，容易出现有关物质升高，影响药物的药效及安全性。目前，在制备固体药物制剂过程中常采用羧甲基纤维素钙作为崩解剂，但羧甲基纤维素钙依靠进口，且在国内尚无合法来源和质量标准，具有一定的风险。另外，在国内，常采用十二烷基硫酸钠作为增溶剂，但其在盐酸溶液中的增容效果不佳。

头孢地尼为头孢菌素类药物，其在高温、高湿条件下不太稳定，因此，采用湿法制粒不是理想的选择。公开日为2011年12月7日，公开号为CN102266306A的中国专利申请公开了一种头孢地尼胶囊剂及其制备方法，在制备过程中采用湿法制粒，不仅所需设备多，耗费人力物力，而且还需在45-55℃干燥，使原料受热，容易增加有关物质等，影响药物的稳定性和药效。公开日为2011年5月8日，公开号为CN102058561A的中国专利申请公开了一种头孢地尼胶囊及其制备方法，其胶囊内容物中需加入亲水性填充剂。由于头孢地尼原料药本身具有吸湿性，而加入亲水性填充剂则使得内容物的吸湿性更强，增加了湿度控制的难度，也容易产生有关物质。而且其制备过程中采用200目筛网过筛原料药，在生产实践中容易出现难以过筛的现象，且损耗非常大，可操作性不强。

发明内容

为克服现有技术的不足，本发明提供一种头孢地尼胶囊及其制备方法，所提供的头孢地尼胶囊处方制得的药物溶出效果好，流动性好，药效稳定；所提供的制备方法工艺简单，制得的产品引入的杂质少，质量易于控制，重现性和均一性好，节能减耗，易满足大生产的需要。

本发明提供的技术方案是：

一种头孢地尼胶囊，所述胶囊的内容物中的必要成分由以下重量份的成分组成：

所述的头孢地尼胶囊，所述二氧化硅与硬脂酸镁在胶囊内容物的必要成分中所占的重量百分比分别为1%和0.5%。

所述的头孢地尼胶囊，所述二氧化硅与硬脂酸镁在胶囊内容物的必要成分中所占的重量百分比分别均为1%。

所述的头孢地尼胶囊，所述胶囊的内容物中的必要成分由以下重量份的成分组成：

一种如上文所述的头孢地尼胶囊的制备方法，包括以下步骤：

1）粉碎及过筛：将硬脂酸聚烃氧（40）酯与二氧化硅按处方比例混合，并粉碎过筛，筛网目数为60-80目；羟丙纤维素、硬脂酸镁及头孢地尼原料药分别过筛，筛网目数为60-80目；

2）混合：按处方量称取步骤1）制得的各原料粉末，首先将硬脂酸聚烃氧（40）酯与二氧化硅的混合粉和硬脂酸镁混合在一起并混匀，然后按等量递增法与羟丙纤维素混合，最后加入头孢地尼原料药，在混合机中混匀，得填装胶囊所需的内容物。

3）充填：将步骤2）制得的内容物按填充量和适量其他填充剂一并装入空心胶囊中，即制得头孢地尼胶囊。

所述的头孢地尼胶囊的制备方法，步骤1）中硬脂酸聚烃氧（40）酯与二氧化硅按处方比例混合并粉碎后，过80目筛；羟丙纤维素、硬脂酸镁分别过60目筛，头孢地尼原料药过80目筛。

所述的头孢地尼胶囊的制备方法，步骤2）中，在加入头孢地尼原料药后，在混合机中混匀20-40分钟。

文中所述的等量递增法是指先取量少组分，加入等量的量大组分，再取与混合物等量的量大组分混合均匀，如此倍量增加，直至全部混合均匀的混合方法。

本发明提供的技术方案具有如下有益效果：

本发明提供的头孢地尼胶囊，其内容物中各组分之间相容性好，对原料药不会造成不良影响。而且制得的头孢地尼胶囊具有溶出效果好，流动性好，头孢地尼的药效稳定等特点。在本发明的处方体系中，采用羟丙纤维素作为崩解剂所制得的样品溶出度好，样品流动性好，且羟丙纤维素具有来源广泛，价格低廉，具有明确的质量标准等特点。从而避免了采用依靠进口的羧甲基纤维素钙，而且由于在国内尚无羧甲基纤维素钙的合法来源和质量标准，因此本发明的头孢地尼胶囊采用羟丙纤维素可以避免这一风险。

进一步采用特定比例用量的二氧化硅及硬脂酸镁，将它们配合使用，可有效改善了药粉的流动性和润滑效果，克服了单独使用硬脂酸镁时药粉流动性不佳的缺点。

所提供的制备方法采用特定的原料混合方式，无需加入水溶液，也无需加热、制粒等操作，其制备过程极为简单。所需设备少，不仅省时省力，生产效率高，而且资金投入少，成本低。药品崩解后药物是直接从粉末中释放出来的，分散度更大，有利于提高溶出度和利用率。由于无加热和水分的影响，从而有效地保证了原料药的稳定性，避免出现水解、氧化和光不稳定等。整个制备过程工序少，减少了因人工的经验偏差而造成的质量差异，保证药品质量，减小批次间差异，可操作性强，连续生产更稳定。巧妙的原料混合方式结合特定的过筛工艺，使原料过筛容易、损耗小，筛粉收率均在96%以上，均一性好，且所得原料粉末制得的产品溶出度较好。而现有技术中，多数采用100目以上的筛网过筛原料，常易出现因原料粉末较涩，过筛困难，且损耗大，增加成本。

在制备过程中采用等量递增法混合原料，使药粉的混合效果好，均一性更佳。在粉碎筛分过程中，将硬脂酸聚烃氧（40）酯与二氧化硅混合粉碎，粉碎效果好，克服了硬脂酸聚烃氧（40）酯因呈蜡状块状物粉碎难度较大的缺陷，节省了粉碎时间，使制备过程更省时省力。在内容物中以硬脂酸聚烃氧（40）酯作为增溶剂，因其为非离子表面活性剂，在盐酸溶液中其增溶效果佳。采用羟丙纤维素作为崩解剂，不仅其来源广泛，价格低廉，质量容易控制，而且与使用羧甲基纤维素钙相比，药品的溶出效果毫不逊色。

采用本发明提供的头孢地尼胶囊处方及制备方法，所制得的产品引入的杂质少。经检测，产品的杂质峰个数及E-异构体少，聚合物杂质少（＜0.1%），杂质总和低。

具体实施方式

本发明提供的头孢地尼胶囊，其内容物采用头孢地尼原料药与辅料组成。辅料包括羟丙纤维素（简称HPC）、硬脂酸聚烃氧（40）酯（简称PS）、二氧化硅（简称SiO2）和硬脂酸镁（简称MS）。所用辅料与头孢地尼原料药之间及内容物中各组分之间相容性好，对原料药无不良影响。采用本发明的技术方案制得的头孢地尼胶囊具有溶出效果好、流动性好、药效稳定等特点。下面将结合实施例及对比试验对本发明的技术方案进行详细阐述，下文中有关溶出度、相关物质、装量差异、聚合物杂质等项目的检测方法均采用《中国药典》2010年版二部中的方法。

实施例1

一种头孢地尼胶囊，其内容物中的必要成分由以下重量份的成分组成：

所述的头孢地尼胶囊，其采用具有如下步骤的制备方法制得：

1）粉碎及过筛：将硬脂酸聚烃氧（40）酯与二氧化硅按处方比例混合，并粉碎过筛，筛网目数为60目；羟丙纤维素、硬脂酸镁及头孢地尼原料药分别过筛，筛网目数为80目；

2）混合：按处方量称取步骤1）制得的各原料，首先将硬脂酸聚烃氧（40）酯与二氧化硅的混合粉和硬脂酸镁混合在一起并混匀，然后按等量递增法与羟丙纤维素混合，最后加入头孢地尼原料药，在混合机中混匀20分钟，得填装胶囊所需的内容物；

3）充填：将步骤2）制得的内容物按填装量和适量的其他填充剂一并装入空心胶囊中，控制装量差异在±7.5%以内，即制得头孢地尼胶囊；

4）包装：取经检测合格的半成品，在铝塑包装机上进行包装，打包，成品入库。

本实施例中，所述填充剂为淀粉。当然填充剂也可以选择甘露醇、磷酸氢钙、蔗糖、乳糖等本领域常用的填充剂。

实施例2

一种头孢地尼胶囊，其内容物中的必要成分由以下重量份的成分组成：

所述的头孢地尼胶囊，其采用具有如下步骤的制备方法制得：

1）粉碎及过筛：将硬脂酸聚烃氧（40）酯与二氧化硅按处方比例混合，并粉碎过筛，筛网目数为80目；羟丙纤维素、硬脂酸镁分别过60目筛，头孢地尼原料药过80目筛；

2）混合：按处方量称取步骤1）制得的各原料，首先将硬脂酸聚烃氧（40）酯与二氧化硅的混合粉和硬脂酸镁混合在一起并混匀，然后按等量递增法与羟丙纤维素混合，最后加入头孢地尼原料药，在混合机中混匀30分钟，得填装胶囊所需的内容物。

3）充填：将步骤2）制得的内容物按填充量和适量的其他填充剂一并装入空心胶囊中，控制装量差异在±7.5%以内，即制得头孢地尼胶囊；所述填充剂为磷酸氢钙、蔗糖。

4）包装：取经检测合格的半成品，在铝塑包装机上进行包装，打包，成品入库。

实施例3

一种头孢地尼胶囊，其内容物中的药效成分由以下重量份的成分组成：

所述的头孢地尼胶囊，其采用具有如下步骤的制备方法制得：

1）粉碎及过筛：将硬脂酸聚烃氧（40）酯与二氧化硅按处方比例混合，并粉碎过筛，筛网目数为80目；羟丙纤维素、硬脂酸镁分别过60目筛，头孢地尼原料药过80目筛；

2）混合：按处方量称取步骤1）制得的各原料，首先将硬脂酸聚烃氧（40）酯与二氧化硅的混合粉和硬脂酸镁混合在一起并混匀，然后按等量递增法与羟丙纤维素混合，最后加入头孢地尼原料药，在混合机中混匀40分钟，得填装胶囊所需的内容物。

3）充填：将步骤2）制得的内容物按填充量和适量的其他填充剂一并装入空心胶囊中，控制装量差异在±7.5%以内，即制得头孢地尼胶囊；所述填充剂为甘露醇。

4）包装：取经检测合格的半成品，在铝塑包装机上进行包装，打包，成品入库。

实施例4

一种头孢地尼胶囊，其内容物中的必要成分由以下重量份的成分组成：

本实施例的头孢地尼胶囊，其采用的制备方法同实施例1的制备方法。

实施例5

一种头孢地尼胶囊，其内容物中的必要成分由以下重量份的成分组成：

本实施例的头孢地尼胶囊，其采用的制备方法同实施例1的制备方法。

1.辅料相容性考察：

实施例1-3的头孢地尼胶囊内容物中选用的辅料，均为羟丙纤维素（简称HPC）、硬脂酸聚烃氧（40）酯（简称PS）、二氧化硅（简称SiO2）和硬脂酸镁（简称MS）。下面将对上述四种辅料与头孢地尼原料药之间的相容性进行考察，并以头孢地尼原料药作为平行对照。

精确称取头孢地尼原料药37.5mg，按头孢地尼:辅料=5:1的质量比例称取各辅料，置20ml洁净西林瓶中，混匀，分别在高温（60℃）、高湿（RH92.5%）和强光（4500Lx）三种条件下放置10天，之后取出，检查性状和有关物质。考察结果见下表1～3。

表1：辅料相容性（高温：60℃）试验结果

表2：辅料相容性（高湿：RH92.5%）试验结果

表3：辅料相容性（强光：4500Lx）试验结果

由表1-3可知，头孢地尼原料药在高温60℃、高湿92.5%和强光4500Lx三种条件下均不稳定，特别是在强光下，E-异构体明显变大；而所有添加辅料的实验组的各项指标与未添加辅料的头孢地尼原料药的各项指标相比，均无明显差异，由此表明头孢地尼与上述四种辅料均具有较好相容性，即所本发明实施例1-3的胶囊内容物中所选用的辅料不会对头孢地尼原料药造成不良影响。

2.流动性的考察

本发明的胶囊处方中，采用二氧化硅及硬脂酸镁按照特定的质量比例配合使用，有效改善了药粉的流动性和润滑效果，克服了单独使用硬脂酸镁时药粉流动性不佳的缺点。当二氧化硅和硬脂酸镁在胶囊内容物中的重量百分比分别为1%和0.5%时，效果较佳。而当二氧化硅和硬脂酸镁在胶囊内容物中的重量百分含量均为1%时效果更佳，可极大的改善流动性，而且具有良好的溶出效果。下表4示出了不同二氧化硅和硬脂酸镁用量的实验组，在休止角、溶出度方面的差异，表中示出的各实验组胶囊的制备方法均采用实施例1的方法。

表4：二氧化硅及硬脂酸镁不同用量的试验方案及结果

由表4可知，二氧化硅用量为1%，硬脂酸镁用量为0.5%时（详见表4的实验组2），药粉体止角明显小于实验组3、4。而当二氧化硅和硬脂酸镁的用量均为1%时（详见表4的实验组1），药粉休止角明显小于实验组2-4。而休止角是考察流动性的一个关键参数，休止角小，流动性较好。而且，由表4可知，不同的二氧化硅和硬脂酸镁用量的实验组之间，其溶出度并无明显差异。

3.与上市对照药品的对比试验

选择广州白云山光华制药股份有限公司进口分装的“头孢地尼胶囊”（商品名：全泽复，批号：2761）作为上市对照药品。下面所述的几个检测项目所用的实验方法均采用《中国药典2010年版第二部》中的方法。实施例1~3中的胶囊内容物装量与上市对照药品保持一致。

3.1有关物质及杂峰个数对比

对实施例1~3制得的胶囊与上市对照药品进行相关物质及杂峰个数检测，结果见下表5。

表5：与上市对照药品有关物质的对比检测试验

由表5可知，实施例1~3的药品与上市对照药品相比：①杂峰个数少：自制产品仅出现11个杂质峰，上市对照药品均出现13个的杂质峰。②杂质少：本发明的产品的E-异构体和杂质总和均小于原研对照药品，单个最大杂质与上市对照药品十分接近。③杂峰位置：自制产品所检出的11个杂质峰，在上市对照药品色谱图中相应位置均出现了杂质峰，而且两种产品单个最大杂质出峰位置一致。实施例4-5的实验结果与实施例1-3基本相同。

3.2溶出度对比

取实施例1-3的头孢地尼胶囊与上市对照样品，分别在pH6.8磷酸盐缓冲液、水、盐酸溶液(稀盐酸24→1000)和pH4.5醋酸盐缓冲液四种溶出介质中进行了溶出曲线比较试验，并计算相似因子f2。盐酸溶液（稀盐酸24→1000）按照《2010年版中国药典》的配制方法配制：取盐酸234ml，加水稀释至1000ml即得“稀盐酸”，之后取24ml“稀盐酸”，加水稀释至1000毫升即可。

相似因子f2计算公式如下：

$f2=50\×\log \{{[1+(1/n)\underset{n=1}{\overset{n}{\mathrm{\Σ}}}{|\mathrm{Rt}-\mathrm{Tt}|}^2]}^{-0.5}\×100\}$

式中：n为测试点数，Rt为参比制剂平均累积溶出度，Tt为研制制剂平均累积

实验方法：取样品，分别以盐酸溶液(稀盐酸24→1000)、pH6.8磷酸盐缓冲液、水和pH4.5醋酸盐缓冲液作为溶出介质，并分别于5、10、20、30、60分钟时，取出溶液20ml测定。供试品与上市对照药品的溶出情况测定结果见表6-9。

表6：溶出度测定结果[盐酸溶液(稀盐酸24→1000)]

表7：溶出度测定结果（水）

表8：溶出度测定结果（pH6.8磷酸盐缓冲液）

表9：溶出度测定结果（pH4.5醋酸盐缓冲液）

由表6-9的试验结果可知，(1)实施例1-3的头孢地尼胶囊在各时间点溶出度情况均与上市对照药品基本相似，四种溶出介质中的f2值均大80，即溶出情况极为相似；（2）在盐酸溶液(稀盐酸24→1000)中，所有试验样品均在30分钟之前达到溶出平衡，可确定以30分钟作为取样时间，这与《中国药典2010年版二部》收载的“头孢地尼胶囊”溶出度项的规定一致。实施例4-5的实验结果与实施例1-3基本相同。

3.3聚合物杂质对比

取实施例1-3的头孢地尼胶囊与上市对照样品，进行聚合物杂质对比研究，检测结果见下表10：

表10：聚合物杂质检测结果

上述试验结果表明，实施例1-3的头孢地尼胶囊的聚合物杂质均很小（＜0.1%），与上市对照样品数据十分接近。实施例4-5的实验结果与实施例1-3基本相同。

4.批次稳定性考察

采用实施例2的处方及制备方法制备头孢地尼胶囊，不同批次之间产品的各项参数情况，见下表11。

表11

实施例1、3-5的批次稳定性结果与实施例2基本相同。可见，采用本发明提供的头孢地尼胶囊处方及其制备方法，其批次稳定性极佳，质量差异很小，溶出度均在96%以上。因此，本发明的胶囊制备工艺具有稳定性好，质量可控，重现性和均一性好等优点，能满足大规模生产的需要。

5.对比例

目前在本领域常采用日本进口的羧甲基纤维素钙作为崩解剂，而本发明的头孢地尼胶囊的内容物中采用羟丙纤维素为崩解剂。对比例1是将由日本进口的羧甲基纤维素钙取代实施例1中的羟丙纤维素，其余条件与实施例1相同。将对比例1与实施例1进行溶出度（在[盐酸溶液(稀盐酸24→1000)溶出介质中]的对比实验，结果见下表12：

表12

由表12的结果可知，在本发明的处方体系中，采用羟丙纤维素作为崩解剂所制得的样品与采用羧甲基纤维素钙所制的样品相比，溶出度基本一致，采用羟丙纤维素制得的样品流动性稍好，且羟丙纤维素具有来源广泛，价格低廉，具有明确的质量标准等特点。然而，由于羧甲基纤维素钙依靠进口，且在国内尚无合法来源和质量标准，因此采用羧甲基纤维素钙具有一定的风险。

综上所述，本发明提供一种头孢地尼胶囊及其制备方法，具有制得的药物溶出效果好，流动性好，药效稳定，所制得的产品杂质少等特点，且制备工艺简单，节能减耗，质量易于控制，重现性和均一性好，易满足大生产的需要。

以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明做任何形式上的限制，故凡未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (3)

1.一种头孢地尼胶囊，其特征在于，其内容物中的必要成分由以下重量份的成分组成：

头孢地尼   90，

硬脂酸聚烃氧（40）酯   1.5，

二氧化硅    1.0，

硬脂酸镁    2.5，

羟丙纤维素  5；

所述的头孢地尼胶囊，其采用具有如下步骤的制备方法制得：

1）粉碎及过筛：将硬脂酸聚烃氧（40）酯与二氧化硅按处方比例混合，并粉碎过筛，筛网目数为60目；羟丙纤维素、硬脂酸镁及头孢地尼原料药分别过筛，筛网目数为80目；

2）混合：按处方量称取步骤1）制得的各原料，首先将硬脂酸聚烃氧（40）酯与二氧化硅的混合粉和硬脂酸镁混合在一起并混匀，然后按等量递增法与羟丙纤维素混合，最后加入头孢地尼原料药，在混合机中混匀20分钟，得填装胶囊所需的内容物；

3）充填：将步骤2）制得的内容物按填装量和适量其他填充剂一并装入空心胶囊中，控制装量差异在±7.5%以内，即制得头孢地尼胶囊；所述填充剂为淀粉；

4）包装：取经检测合格的半成品，在铝塑包装机上进行包装，打包，成品入库。

2.一种头孢地尼胶囊，其特征在于，其内容物中的必要成分由以下重量份的成分组成：

头孢地尼    83.19，

硬脂酸聚烃氧（40）酯 0.25，

二氧化硅    1.0，

硬脂酸镁    0.5，

羟丙纤维素  15.06；

所述的头孢地尼胶囊，其采用具有如下步骤的制备方法制得：

1）粉碎及过筛：将硬脂酸聚烃氧（40）酯与二氧化硅按处方比例混合，并粉碎过筛，筛网目数为80目；羟丙纤维素、硬脂酸镁分别过60目筛，头孢地尼原料药过80目筛；

2）混合：按处方量称取步骤1）制得的各原料，首先将硬脂酸聚烃氧（40）酯与二氧化硅的混合粉和硬脂酸镁混合在一起并混匀，然后按等量递增法与羟丙纤维素混合，最后加入头孢地尼原料药，在混合机中混匀30分钟，得填装胶囊所需的内容物；

3）充填：将步骤2）制得的内容物按填充量和适量的其他填充剂一并装入空心胶囊中，控制装量差异在±7.5%以内，即制得头孢地尼胶囊；所述填充剂为磷酸氢钙、蔗糖；

4）包装：取经检测合格的半成品，在铝塑包装机上进行包装，打包，成品入库。

3.一种头孢地尼胶囊，其特征在于，其内容物中的药效成分由以下重量份的成分组成：

所述的头孢地尼胶囊，其采用具有如下步骤的制备方法制得：

1）粉碎及过筛：将硬脂酸聚烃氧（40）酯与二氧化硅按处方比例混合，并粉碎过筛，筛网目数为80目；羟丙纤维素、硬脂酸镁分别过60目筛，头孢地尼原料药过80目筛；

2）混合：按处方量称取步骤1）制得的各原料，首先将硬脂酸聚烃氧（40）酯与二氧化硅的混合粉和硬脂酸镁混合在一起并混匀，然后按等量递增法与羟丙纤维素混合，最后加入头孢地尼原料药，在混合机中混匀40分钟，得填装胶囊所需的内容物；

3）充填：将步骤2）制得的内容物按填充量和适量的其他填充剂一并装入空心胶囊中，控制装量差异在±7.5%以内，即制得头孢地尼胶囊；所述填充剂为甘露醇；

4）包装：取经检测合格的半成品，在铝塑包装机上进行包装，打包，成品入库。