HU231297B1 - Stabil gyógyszerkészítmények és eljárás az előállításukra - Google Patents
Stabil gyógyszerkészítmények és eljárás az előállításukra Download PDFInfo
- Publication number
- HU231297B1 HU231297B1 HU1800273A HUP1800273A HU231297B1 HU 231297 B1 HU231297 B1 HU 231297B1 HU 1800273 A HU1800273 A HU 1800273A HU P1800273 A HUP1800273 A HU P1800273A HU 231297 B1 HU231297 B1 HU 231297B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- abiraterone acetate
- mixture
- solvent
- dielectric constant
- acetate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 48
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 38
- UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N abiraterone acetate Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@@H](CC4=CC[C@H]31)OC(=O)C)C=C2C1=CC=CN=C1 UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N 0.000 claims description 121
- 229960004103 abiraterone acetate Drugs 0.000 claims description 78
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 76
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 49
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 43
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 15
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 15
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 15
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 15
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 claims description 7
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 229940051084 zytiga Drugs 0.000 description 41
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 description 35
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 24
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 21
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 18
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 description 15
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 14
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 13
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 13
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 13
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 13
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 13
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 12
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 12
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 12
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 12
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- QWQDAOJSWITEOJ-XRAHEMMWSA-N [(1R,2S,4R,6R,7S,10S,11R,14S)-7,11-dimethyl-6-pyridin-3-yl-5-oxapentacyclo[8.8.0.02,7.04,6.011,16]octadec-16-en-14-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@@]4(C)[C@@H](C[C@H]5O[C@@]45c4cccnc4)[C@@H]3CC=C2C1 QWQDAOJSWITEOJ-XRAHEMMWSA-N 0.000 description 9
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 8
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 8
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 8
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 8
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 8
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 8
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 6
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 6
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 6
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 6
- 208000022120 Jeavons syndrome Diseases 0.000 description 5
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 5
- 206010074268 Reproductive toxicity Diseases 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 4
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 4
- 230000007696 reproductive toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000372 reproductive toxicity Toxicity 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 101000896517 Homo sapiens Steroid 17-alpha-hydroxylase/17,20 lyase Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 3
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 3
- 238000012864 cross contamination Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 208000010658 metastatic prostate carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108010015330 Steroid 17-alpha-Hydroxylase Proteins 0.000 description 2
- 102000001854 Steroid 17-alpha-Hydroxylase Human genes 0.000 description 2
- 102100021719 Steroid 17-alpha-hydroxylase/17,20 lyase Human genes 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 2
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 2
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 2
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 231100000502 fertility decrease Toxicity 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 230000003870 intestinal permeability Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 description 2
- 238000006864 oxidative decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000013102 re-test Methods 0.000 description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical group CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229940123973 Oxygen scavenger Drugs 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N Pregnenolone Natural products O=C(C)[C@@H]1[C@@]2(C)[C@H]([C@H]3[C@@H]([C@]4(C)C(=CC3)C[C@@H](O)CC4)CC2)CC1 ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940051083 abiraterone acetate 250 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960000106 biosimilars Drugs 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000007673 developmental toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000415 developmental toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 238000009837 dry grinding Methods 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000008384 inner phase Substances 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000008040 ionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000647 material safety data sheet Toxicity 0.000 description 1
- 231100001052 maternal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 208000025189 neoplasm of testis Diseases 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- -1 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- ORNBQBCIOKFOEO-QGVNFLHTSA-N pregnenolone Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 ORNBQBCIOKFOEO-QGVNFLHTSA-N 0.000 description 1
- 229960000249 pregnenolone Drugs 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 231100000687 reproductive toxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 231100000583 toxicological profile Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
STABIL GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK ÉS ELJÁRÁS AZ ELŐÁLLÍTÁSUKRA
A TALÁLMÁNY TÁRGYA
A találmány tárgya biztonságos előállítási eljárás abirateron-acetátot vagy 5 gyógyászatilag elfogadható sóit, hídrátjait vagy szolvátjait tartalmazó stabil gyógyszerkészítmények előállítására, valamint a készítmények daganatos megbetegedések kezelésében történő alkalmazása,
A TECHNIKA ÁLLÁSÁNAK ISMERTETÉSE
Az abirateron a CYP17A1 enzimkomplex szelektív inhibitora, amelyet két 10 enzim, a 17a-hidroxiláz és C17,20-liáz alkot, A CYP17A1 a here, a mellékvese és a prosztata tumor szövetekben expresszálódlk. Ez az enzimkomplex katalizálja a pregnenolon és a progeszteron 17-a-hidroxi-származékaikká történő átalakulását a 17-a-hídroxiláz aktivitásának következményeképpen, majd a dehidroepiandroszteron (DHEA) és az androsztédion átalakulását a C17,204íáz 15 aktivitásának következményeképpen, A DHEA és az androszténdíon a tesztoszteron prekurzorai, így a CYP17A1 aktivitás gátlása csökkenti a tesztoszteron és más androgének szintjét a keringésben.
Az abirateron-acetát fehér vagy törtfehér por, gyakorlatilag nem oldódik vizes közegben (pH-tartomány 2,0-12,9), alig oldódik 0,1 N HCI-oldatban és oldódik vagy 20 bőségesen oldódik szerves oldószerekben. Az abirateron-acetát a biofarmáciai osztályozási rendszer (BCS) szerinti IV. osztályba sorolt vegyület (alacsony oldhatóság és alacsony permeabilitás).
Az európai szabályozási osztályozási kritérium (1272/2008/ EK rendelet) szerint az abirateron-acetát egy reprodukciós toxin. A biztonsági adatlapon leírtak 25 alapján lehetséges a fertiiitási károsodás (R62) és a születendő gyermek (R63) veszélyeztetettsége.
SZTNH-100165712
Az abirateron-acetátot az FDA 2011. áprilisában hagyta jóvá olyan betegek kezelésére, akik metasztatikus kasztráció rezisztens prosztatarákban (mCRPC) szenvednek és korábban kemoterápiát kaptak. Az abirateron-acetátot az USA-ban és Európában a Johnson & Johnson forgalmazza Zyt.ga® kereskedelmi néven,
A legújabb klinikai vizsgálatok igazolták, hogy az abirateron-acetát az előrehaladott és metasztatikus emlőrák kezelésében is hatékony (Bonnefoi et al., Anna/s of Oncology 27 (2016) 812-818).
Az abirateron-acetát vízben való alacsony oldhatósága az egyik olyan tényező, amely a Zytiga® alacsony biológiai hasznosulását eredményezi. Ezenkívül, a bél nyálkahártyáján nem jó a felszívódása, ezért in vivo a szisztémás expozíció nagyfokú változékonysága várható. Ez azt jelenti, hogy az 1 g-os napi adagból a hatóanyag mindössze 10%-a fejt ki terápiás hatást. Ennek megfelelően nagy mennyiségű nagy hatékonyságú gyógyszer szükséges a termék előállításához, ami különös gondosságot és figyelmet igényel az anyagok kezelésében részt vevők biztonságának biztosítása érdekében. A nagy hatékonyságú gyógyszerek erősen szelektív farmakológíailag aktív hatóanyagok, amelyek specifikus receptorokhoz vagy enzimekhez kötődnek és/vagy rákot, mutációt, fejlődési mellékhatást vagy reproduktív toxicitást okozhatnak kis dózisokban. Ezért a hatóanyag (API) és a végleges gyógyszerészkészítmény is különleges megközelítést igényel a létesítmények kialakításában, a berendezések kiválasztásában és a gyártási eljárásban a kívánt szintű elszigetelés elérése és az dolgozói expozíció minimalizálása érdekében. Továbbá, a gyártási folyamatot úgy kell megtervezni, hogy az megvédje a termékminőséget és a betegek biztonságát a keresztszennyezödés megakadályozásával, és védje a gyártási folyamatban részt vevő dolgozókat környezetvédelmi, egészségügyi és biztonsági ellenőrzések révén,
A Zytiga® Európai Gyógyszerügynökség által közzétett (EMEA/H/C/ 002321) értékelő jelentése ismerteti az abirateron tartalmú gyógyszerkészítmény összetételét és előállítását, amely előrehaladott metasztatikus prosztatarák (kasztráció rezisztens prosztatarák) kezelésére alkalmazható olyan felnőtt betegeknél, akik korábban kemoterápiás kezelést kaptak. Az abirateron-acetát tartalmú tabletták azonnali hatóanyag-leadású készítmények szájon át történő alkalmazásra, amelyeket nagy sűrűségű polietilén (HDPE) palackokba (120 tabletta) csomagolnak polipropilén gyermekbiztos zárókupakkal és indukciós fóliaszigeteléssel. A Zytiga® segédanyagai: diluensként laktóz-monohídrát és mikrokristályos cellulóz, dezíntengránsként kroszkarmellóz-nátrium, kötőanyagként povidon, lubrikánsként magnézium-sztearát, glídánsként kolloid szilícíum-dioxid és anionos felületaktív anyagként valamint nedvesítőszerként nátrium-lauril-szulfát. A végleges készítmény gyártása hagyományos folyamatokat foglal magában, beleértve a következőket: (1) keverés, (2) granulálás, (3) nedves őrlés, (4) szárítás, (5) száraz őrlés. (6) keverés, (7) lubrikálás, (8) tabletta préselés és (9) csomagolás.
Az abirateron molekulát először a WO 93/20097 A1 szabadalmi bejelentésben ismertették. Más dokumentumok, például a WO 95/09178 A1 és a WO 2006/021777 A1 számú közzétételi írat különböző módszereket ismertet az abirateron-acetát szintézisére.
Az abirateron-acetát gyógyászati lag aktív sói ismertek például a WO 2006/021777 A1 és WO 1993/020097 A1 közzétételi iratokból.
Az abirateron-acetát sók gyengén oldódnak a gyomorban, és a technika állása szerint az ilyen vegyületek mikronizálása javítja azok biológiai hozzáférhetőségét. Ezzel szemben a gyártási folyamat során a mikronizált hatóanyagokat nehéz kezelni, mivel az a hatóanyag agglomerációját és tapadását eredményezi a gyártási folyamat és a tárolás során, különösen a magas hatóanyagtartalom esetén (Physicochemical Principles of Pharmacy: in Manufacture, Formulation and Clinical Use: 1.5 Fejezet Biopharmaceutical importance of particle size (Alexander T Florence, David Attwood) Pharmaceutical Press, 2016).
Ezen túlmenően, a kivételesen magas dózis miatt a tabletta mérete a szokásosnál nagyobb, ezért a végtermék tulajdonságait nem lehet több segédanyag hozzáadásával javítani. A gyártási folyamat során számos különböző nehézség merül fel, például a rossz folyási tulajdonságok, a granulálás során nem kívánt agglomeráció és tapadás, valamint a nedves őrlés szükségessége a szárítási lépés előtt. Ezenkívül, nehéz nagy mennyiségű mikronizált hatóanyagot granulálni, mivel az eljárás során a nagyobb sűrűségű segédanyagok ülepednek, amelyek a kompresszió során problémákat okoznak, és a segédanyagok inhomogén eloszlása csökkenti a tabletták kioldódás! tulajdonságait. A fluid granulálás nem alkalmazható, mivel az abirateron-acetát nem fluídizálható anyag. Az örvényáramú granulálás alkalmasabb, de az eljárás során kialakulhatnak csomók vagy előfordulhat agglomeráció. Ezeket az agglomerátumokat nehéz őrölni a szárítási lépés után, és az agglomeráció helyi inhomogenitással jár; ezért az originator egy nedves őrlési lépést alkalmaz a szárítás előtt, ami a folyamatot nyitottá, porosabbá és hosszabbá teszi. Az abirateron-acetát toxikológiai profilja miatt ez a folyamat hátrányos, nem gazdaságos és veszélyes a dolgozók számára.
A WO 2016/001208 A1 számú közzétételi irat abirateron-acetátot tartalmazó, azonnali hatóanyag-leadású tabletták formájában stabil gyógyszerkészítményeket ismertet, amelyeket javított oldhatóság és ebből eredően jó biológiai hasznosulás jellemez.
A WO 2014/009437 A1 számú közzétételi irat eljárást ismertet gyógyszerkészítmény előállítására, amelyben az abirateron-acetát oxidatív bomlás ellen legalább egy antíoxidáns hozzáadásával stabilizált, ahol az antioxidáns a butilezett hidroxí-toluol, butilezett hídroxi-anizöl, aszkofbíl-palmitát, propil-gallát, alfatokoferol vagy ezek bármely keveréke közül választott 0,0001-5 tömeg% mennyiségben. Továbbá a termék stabilizált oxidatív bomlás ellen oxigén barrier csomagolóanyag alkalmazásával és inert atmoszférában történő gyártással.
Az antioxidánsok gyógyszerkészítményekben történő alkalmazása azonban nem előnyös, mivel a szabályozási követelmények növelik a termelés költségeit, és a betegek felesleges adalékanyagokat alkalmaznak. Az EMEA CPMP/ QWP/419/03 irányelve szerint a forgalomba hozatal iránti kérelemnek tartalmaznia kell minden egyes antioxidáns alkalmazására vonatkozó indokot, a hatékonyság bizonyítékát, a végtermék ellenőrzésének módját, a késztermék címkézésének részleteit és a biztonsági információkat.
Következésképpen, a technika állása számos különböző mechanizmust ismertet a Zytiga® tablettákhoz képest jobb minőségű gyógyszerkészítmények előállítására. A technika állásához tartozó iratok nagyobb része a biológiai hasznosíthatóság javítását célozza meg, a napi dózis csökkentése érdekében. A 5 javított biohasznosíthatóságú termékek azonban nem ekvivalensek a forgalmazott termékkel, ezért az ilyen irányú fejlesztés nem kívánatos a betegek számára, mivel hosszú távú klinikai vizsgálatokat igényel, ami meghosszabbítja a termék forgalomba hozatalának idejét. Ezenkívül a biológiailag különböző készítmények a kezelés során nemkívánatos mellékhatásokat okozhatnak, mivel a Zytiga®-hoz képest sokkal 10 magasabb a bíohasznosulásuk. Más korábbi fejlesztések a termék stabilitásának különböző módokon történő javítására irányultak, például úgy, hogy a terméket inert atmoszférában gyártják, legalább egy antioxidáns hozzáadásával vagy oxigén barrier csomagolóanyag alkalmazásával. Ezek a technológiai eredmények az új terméket gazdaságtalanná és/vagy ín vivő különbözővé teszik, ezért nem könnyítik 15 meg a gazdaságilag előnyös és in vivő egyenértékű terápiához való hozzáférést.
Figyelembe véve az ismert módszerek hátrányait, szükség van egy javított és biztonságosabb gyártási eljárás kifejlesztésére a termelés ártalmainak és költségeinek csökkentése érdekében, hogy olyan terméket kapjunk, amely ín vitro és ín vívó hasonló a Zytiga® tablettákhoz.
Továbbá kívánatos egy új eljárást biztosítani abirateron-acetátot tartalmazó stabil termék előállítására, amelyben a keresztszennyeződés és a dolgozók expozíciója minimálisra csökken.
Ezért a jelen találmány tárgya abirateron-acetátot vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóit, hidrátjait vagy szolvátjait tartalmazó 25 gyógyszerkészítmény előállítási eljárása, amely jobb gyárthatóságot és nagyobb bomlás elleni - különösen oxidatív bomlás elleni - stabilitást mutat, speciális segédanyagok hozzáadása nélkül.
Továbbá kívánatos, egy javított stabilitású gyógyszerkészítmény biztosítása, amely szobahőmérsékleten több mint két évig tárolható és alkalmazható, és amely magas hőmérséklettel vagy magas hőmérséklettel és magas páratartalommal jellemezhető éghajlati övezetekben is tárolható.
Ezenkívül, szükség van olyan egyszerű gyártási módszerek biztosítására is, amelyek ipari szintre méretnövelhetők, és a gyártásnak hosszú távon gazdaságosan megvalósíthatónak kell lennie.
Következésképpen, a találmány célja biztonságos és gazdaságos gyártási eljárás biztosítása abirateron-acetát vagy gyógyászatilag elfogadható sói, hidrátjaí és szolvátjai legalább egy olyan szerves oldószerrel történő előállítására, amely alkalmas a mikronizált hatóanyag granulálására, és amely megakadályozza a gyártási folyamat során a csomók kialakulását, és ahol a készítmény alkalmas nagy relatív páratartalmú vagy magasabb hőmérsékletű földrajzi régiókban, valamint in vitro és in vivo hasonló a Zytiga® tablettákhoz.
A RAJZOK RÖVID ISMERTETÉSE
A találmány példaszerű kiviteli alakjait a mellékelt rajzokon szemléltetjük, amelyeken az azonos hivatkozási számok azonos vagy hasonló elemeket jelölnek, és amelyekben:
Az 1. ábra a Zytiga® tabletták és az EMEA/H/C/002321 nyilvános értékelő jelentésében leírt eljárás alapján nedves granulálással előállított tabletták összehasonlító kioldódási profilját szemlélteti.
A 2. ábra a Zytiga® tabletták és a találmány szerinti gyártási eljárással előállított tabletták összehasonlító kioldódási profilját szemlélteti.
A 3. ábra szemlélteti az EMEA/H/C/002321 nyilvános értékelő jelentésében leírt eljárás alapján nedves granulálással előállított granulátumok agglomerátumait és lokális inhomogenitását.
A TALÁLMÁNY ÖSSZEFOGLALÁSA
A találmány tárgya stabil gyógyszerkészítmény, amely javított fiziko-kémiai jellemzőkkel és javított szennyező profillal rendelkezik, és abirateron-acetátot vagy gyógyászatilag elfogadható sóit, hidrátjait vagy szolvátjait, valamint legalább egy gyógyászatilag elfogadható segédanyagot tartalmaz; ahol az említett készítmény a következő jellemzőkkel rendelkezik:
a) a Zytigához képest nagyobb stabilitás;
b) a Zytigával azonos in vitro tulajdonságok.
Egy további szempont szerint a találmány tárgya eljárás abirateron-acetátot vagy gyógyászatilag elfogadható sóit, hidrátjait vagy szolvátjait tartalmazó stabil gyógyszerkészítmény előállítására, amely eljárás a következő lépéseket tartalmazza: örvényáramú keverés és granulálás egy gyógyászatilag elfogadható, körülbelül 20-80 közötti dielektromos állandóval rendelkező oldószerrel vagy oldószerek keverékével; szárítás; elegyítés; és közvetlen préselés tablettákká.
Egy további szempont szerint a találmány tárgyát képezi a következő lépéseket tartalmazó eljárással előállított abirateron-acetátot vagy gyógyászatilag elfogadható sóit, hidrátjait vagy szolvátjait tartalmazó gyógyszerkészítmény: örvényáramú keverés és granulálás egy gyógyászatilag elfogadható, körülbelül 2080 közötti dielektromos állandóval rendelkező oldószerrel vagy oldószerek keverékével; szárítás; elegyítés; és közvetlen préselés tablettákká.
Egy további szempont szerint a találmány tárgyát képezi egy gyógyszerkészítmény, amely javított fiziko-kémiai jellemzőkkel és javított szennyező profillal rendelkezik, és abirateron-acetátot vagy gyógyászatilag elfogadható sóit, hidrátjait vagy szolvátjait, valamint legalább egy gyógyászatilag elfogadható segédanyagot tartalmaz; ahol az említett készítmény a kővetkező jellemzőkkel rendelkezik:
a) a Zytigához képest nagyobb stabilitás;
b) a Zytigával azonos in vitro tulajdonságok.
korai stádiumú vagy metasztatikus prosztatarák vagy mellrák kezelésében történő alkalmazásra.
A TALÁLMÁNY RÉSZLETES ISMERTETÉSE
A találmány tárgya stabil gyógyszerkészítmény, amely javított fiziko-kémiai jellemzőkkel és javított szennyező profillal rendelkezik, és abirateron-acetátot vagy gyógyászatilag elfogadható sóit, hídrátjait vagy szolvátjait, valamint legalább egy 5 gyógyászatilag elfogadható segédanyagot tartalmaz; ahol az említett készítmény a következő jellemzőkkel rendelkezik:
a) a Zytígához képest nagyobb stabilitás;
b) a Zytigával azonos in vitro tulajdonságok.
Az egyik megvalósítási mód szerint a gyógyszerkészítmény alacsonyabb 10 abirateron-acetáttal kapcsolatos szennyező szintet mutat, mint a Zytiga.
Egy másik megvalósítási mód szerint a gyógyszerkészítmény alacsonyabb abirateron-acetáttal kapcsolatos szennyező szintet mutat, mint a Zytiga, ahoi az abirateron-acetáttal kapcsolatos szennyezők a 7-ketoabirateron-acetát, az α-epoxi-abirateron-acetát, a β-epoxi-abírateron-acetát és az abirateron csoportjából 15 választottak.
Az 1, táblázat az abirateron-acetát szennyezőinek USP (United States Pharmacopeia, az Egyesült Államok Gyógyszerkönyve) elfogadási határértékeit tartalmazza.
| Név | Elfogadási határérték, kevesebb mint (%) |
| 7-ketoabirateron-acetát | 0,50 |
| abirateron | 0,40 |
| o-epoxi-abirateron-acetát | 0,80 |
| β-epoxi-abirateron-acetát | 0,80 |
| abirateron-acetáttal kapcsolatos azonosítatian szennyező | 0,20 |
| abirateron-acetáttal kapcsolatos összes szennyező | 2,0 |
1. táblázat: az abirateron-acetát szennyezőinek USP elfogadási határértékei
Egy másik megvalósítási mód szerint a gyógyszerkészítmény 7-ketoabirateron-acetát szennyező szintje körülbelül 0 és körülbelül 0,5 % közötti a végső gyógyszerkészítmény 30 hónapos tárolása után 25 °C/ 65 % relatív páratartalmon, vagy 30 °CZ 65 % relatív páratartalmon, vagy 30 °C/ 75 % páratartalmon.
Egy másik megvalósítási mód szerint a gyógyszerkészítmény abirateron szennyező szintje körülbelül 0 és körülbelül 0,4 % közötti a végső gyógyszerkészítmény 30 hónapos tárolása után 25 °C/ 65 % relatív páratartalmon, vagy 30 °C/ 65 % relatív páratartalmon, vagy 30 °C/ 75 % páratartalmon.
Egy másik megvalósítási mód szerint a gyógyszerkészítmény α-epoxi-abirateron-acetát szennyező szintje körülbelül 0 és körülbelül 0,8 % közötti a végső gyógyszerkészítmény 30 hónapos tárolása után 25 °C/ 65 % relatív páratartalmon, vagy 30 °C/ 65 % relatív páratartalmon, vagy 30 ’C/ 75 % páratartalmon.
Egy másik megvalósítási mód szerint a gyógyszerkészítmény β-epoxí-abirateron-acetát szennyezőinek szintje körülbeiül 0 és körülbelül 0,8 % közötti a végső gyógyszerkészítmény 30 hónapos tárolása után 25 °C/ 65 % relatív páratartalmon, vagy 30 °C/ 65 % relatív páratartalmon, vagy 30 °C/ 75 % páratartalmon.
Egy másik megvalósítási mód szerint a gyógyszerkészítmény abirateron-acetáttal kapcsolatos azonosítatlan szennyezők szintje körülbeiül 0 és körülbelül 0,2 % közötti a végső gyógyszerkészítmény 30 hónapos tárolása után 25 aC/ 65 % relatív páratartalmon, vagy 30 °C/ 65 % relatív páratartalmon, vagy 30 °C/ 75 % páratartalmon.
Egy másik megvalósítási mód szerint a gyógyszerkészítmény abirateron-acetáttal kapcsolatos összes szennyező szintje körülbelül 0 és körülbelül 2,0 % közötti a végső gyógyszerkészítmény 30 hónapos tárolása után 25 °C/ 65 % relatív páratartalmon, vagy 30 °C/ 65 % relatív páratartalmon, vagy 30 °C/ 75 % páratartalmon.
Egy másik megvalósítási mód szerint a gyógyszerkészítmény 7-ketoabirateron-acetát szennyező szintje körülbelül 0 és körülbelül 0,5 % közötti a végső gyógyszerkészítmény 36 hónapos tárolása után 25 °C/ 65 % relatív páratartalmon, vagy 30 °C/ 65 % relatív páratartalmon, vagy 30 °C/ 75 % 5 páratartalmon.
Egy másik megvalósítási mód szerint a gyógyszerkészítmény abirateron szennyező szintje körülbelül 0 és körülbelül 0,4 % közötti a végső gyógyszerkészítmény 36 hónapos tárolása után 25 °C! 65 % relatív páratartalmon, vagy 30 °C/ 65 % relatív páratartalmon, vagy 30 °C/ 75 % páratartalmon.
Egy másik megvalósítási mód szerint a gyógyszerkészítmény α-epoxí-abirateron-acetát szennyező szintje körülbelül 0 és körülbelül 0,8 % közötti a végső gyógyszerkészítmény 36 hónapos tárolása után 25 °C/ 65 % relatív páratartalmon, vagy 30 °C/ 65 % relatív páratartalmon, vagy 30 °C/ 75 % páratartalmon.
Egy másik megvalósítási mód szerint a gyógyszerkészítmény β-epoxi-abirateron-acetát szennyező szintje körülbelül 0 és körülbelül 0,8 % közötti a végső gyógyszerkészítmény 36 hónapos tárolása után 25 °C/ 65 % relatív páratartalmon, vagy 30 °C/ 65 % relatív páratartalmon, vagy 30 °C/ 75 % páratartalmon.
Egy másik megvalósítási mód szerint a gyógyszerkészítmény abírateron-acetáttal kapcsolatos azonosítatlan szennyezők szintje körülbelül 0 és körülbelül 0,2 % közötti a végső gyógyszerkészítmény 36 hónapos tárolása után 25 aCI 65 % relatív páratartalmon, vagy 30 °C/ 65 % relatív páratartalmon, vagy 30 Cl 75 % páratartalmon.
Egy másik megvalósítási mód szerint a gyógyszerkészítmény abírateron-acetáttal kapcsolatos összes szennyező szintje körülbelül 0 és körülbelül 2,0 % közötti a végső gyógyszerkészítmény 36 hónapos tárolása után 25 °C/ 65 % relatív páratartalmon, vagy 30 °C/ 65 % relatív páratartalmon, vagy 30 °C/ 75 % páratartalmon.
Egy másik megvalósítási mód szerint a gyógyszerkészítmény speciális csomagolás és/vagy tárolási körülmények alkalmazása nélkül stabilizált oxidattv bomlás ellen.
Egy másik megvalósítási mód szerint a stabil gyógyszerkészítmények alkalmasak orális beadásra.
Egy további szempont szerint a találmány tárgya eljárás abirateron-acetátot vagy gyógyászatílag elfogadható sóit, hidrátjait vagy szolvátjait tartalmazó stabil gyógyszerkészítmény előállítására, amely eljárás a következő lépéseket tartalmazza: örvényáramú keverés és granulálás egy gyógyászatílag elfogadható, körülbelül 20-80 közötti díelektromos állandóval rendelkező oldószerrel vagy oldószerek keverékével; szárítás; elegyítés; és közvetlenül préselés tablettákká.
Egy másik megvalósítási mód szerint az eljárást örvényáramú granulálóban végezzük nedves őrlés nélkül.
Egy másik megvalósítási mód szerint az eljárás a következő lépéseket tartalmazza:
(1) abirateron-acetát, laktóz-monohídrát, mikrokristályos cellulóz, povidon, nátrium-lauhl-szulfát és kroszkarmellóz-n átrium adagolása az örvényáramú keverőbe és az elegy összekeverése;
(2) a 20-80 közötti díelektromos állandóval rendelkező oldószer vagy oldószereíegy elkészítése;
(3) a (2) lépésben kapott granuláló oldatot hozzáadása az (1) lépésben kapott keverékhez és gyúrás;
(4) a (3) lépésben kapott granulátum szárítása örvényáramú granulálóban;
(5) kolloid szilícium-dioxid elegyítése a (4) lépésben kapott granulátummal keveröberendezésben és/vagy örvényáramú granulálóban;
(6) az (5) lépésben kapott granulátum szitálása;
(7) a lubríkáns szitálása és keverése a (6) lépésben kapott granulátummal;
(8) a végső keverék tablettákká préselése tablettázógép alkalmazásával.
Egy másik megvalósítási mód szerint a gyógyászatilag elfogadható oldószerek az aceton, az acetonitril, a dimetil-szulfoxid, az etil-acetát, az etanol, az ízopropanol, az n-propanol, a metanol, a metilén-klorid, a tetrahídrofurán és a víz vagy ezek keverékei közül kerülnek kiválasztásra.
Egy másik megvalósítási mód szerint az alkalmazott oldószer vagy oldószerelegy dielektromos állandója körülbelül 20 és körülbelül 80 között van.
Egy másik megvalósítási mód szerint az alkalmazott oldószer vagy oldószerelegy dielektromos állandója körülbelül 25 és körülbelül 75 között van.
Egy másik megvalósítási mód szerint az alkalmazott oldószer vagy oldószerelegy dielektromos állandója körülbelül 25 és körülbelül 70 között van.
Egy másik megvalósítási mód szerint az alkalmazott oldószer vagy oldószerelegy dielektromos állandója körülbelül 25 és körülbelül 65 között van.
Egy másik megvalósítási mód szerint az alkalmazott oldószer vagy oldószerelegy dielektromos állandója körülbelül 25 és körülbelül 60 között van.
Egy másik megvalósítási mód szerint az alkalmazott oldószer vagy oldószerelegy dielektromos állandója körülbelül 25 és körülbelül 55 között van.
Egy másik megvalósítási mód szerint az alkalmazott oldószer vagy oldószerelegy dielektromos állandója körülbelül 25 és körülbelül 50 között van.
Az egyik megvalósítási mód szerint a gyógyászatilag elfogadható oldószerelegy tisztított vizet és legalább egy másik gyógyászatilag elfogadható oldószert tartalmaz az aceton, az aoetonitril, a dimetil-szulfoxid, az etil-acetát, az etanol, az ízopropanol, az n-propanol, a metanol, a metilén-klorid és a tetrahídrofurán közül választva.
Egy másik megvalósítási mód szerint a gyógyászatilag elfogadható oldószerkeverékei, amely vizet és legalább egy másik, gyógyászatilag elfogadható oldószert tartalmaz, 6:1 tömeg%-os arány jellemzi, és a dielektromos állandója körülbelül 65-75 közötti.
Egy másik megvalósítási mód szerint a gyógyászatilag elfogadható oldószerkeveréket, amely vizet és legalább egy másik, gyógyászatilag elfogadható oldószert tartalmaz, 4:1 tömeg%-os arány jellemzi, és a díelektromos állandója körülbelül 60-70 közötti.
Egy másik megvalósítási mód szerint a gyógyászatilag elfogadható oldószerkeveréket, amely vizet és legalább egy másik, gyógyászatilag elfogadható oldószert tartalmaz, 2:1 tömeg%-os arány jellemzi, és a díelektromos állandója körülbelül 55-65 közötti.
Egy másik megvalósítási mód szerint a gyógyászatilag elfogadható oldószerkeveréket, amely vizet és legalább egy másik, gyógyászatilag elfogadható oldószert tartalmaz, 1:1 tömeg%-os arány jellemzi, és a díelektromos állandója körülbelül 45-55 közötti.
Egy másik megvalósítási mód szerint a gyógyászatilag elfogadható oldószerkeveréket, amely vizet és legalább egy másik, gyógyászatilag elfogadható oldószert tartalmaz, 1:2 tömeg%-os arány jellemzi, és a díelektromos állandója körülbelül 35-45 közötti.
Egy másik megvalósítási mód szerint a gyógyászatilag elfogadható oldószerkeveréket, amely vizet és legalább egy másik, gyógyászatilag elfogadható oldószert tartalmaz, 1:4 tömeg%-os arány jellemzi, és a díelektromos állandója körülbelül 25-35 közötti.
Az egyik megvalósítási mód szerint a (3) lépésben kapott granulátumokat örvényáramú granulálóban körülbelül 5 és 50 °C közötti hőmérsékleten szárítjuk.
Egy másik megvalósítási mód szerint a (3) lépésben kapott granulátumokat örvényáramú granulálóban körülbelül 5 és 45 °C közötti hőmérsékleten szárítjuk.
Az egyik megvalósítási mód szerint a (3) lépésben kapott granulátumokat örvényáramú granulálóban körülbelül 5 és 40 °C közötti hőmérsékleten szárítjuk.
Egy másik megvalósítási mód szerint a (3) lépésben kapott granulátumokat örvényáramú granulálóban körülbelül 5 és 35 °C közötti hőmérsékleten szárítjuk.
Egy másik megvalósítási mód szerint a (3) lépésben kapott granulátumokat örvényáramú granulálóban körülbelül 5 és 30 °C közötti hőmérsékleten szárítjuk.
Az egyik megvalósítási mód szerint a (3) lépésben kapott granulátumokat örvényáramú granulálóban vákuum alatt szárítjuk.
Az egyik megvalósítási mód szerint a (3) lépésben kapott granulátumokat örvényáramú granulálóban vákuum alatt és /vagy mikrohullámú energiát és/vagy edényfűtést alkalmazva szárítjuk.
Egy további szempont szerint a találmány tárgya gazdaságos és biztonságos eljárás abirateron-acetátot vagy gyógyászatilag elfogadható sóit, hídrátjait vagy szolvátjait tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az egyik megvalósítási mód szerint a granulátumok az örvényáramú berendezésben maradnak a folyamat végéig.
Egy további szempont szerint a találmány tárgyát képezi egy gyógyszerkészítmény, amely javított fiziko-kémiai jellemzőkké! és javított szennyező profillal rendelkezik, és abirateron-acetátot vagy gyógyászatilag elfogadható sóit, hídrátjait vagy szolvátjait, valamint legalább egy gyógyászatilag elfogadható segédanyagot tartalmaz; ahol az említett készítmény a következő jellemzőkkel rendelkezik:
a) a Zytigához képest nagyobb stabilitás;
b) a Zytigával azonos in vitro tulajdonságok korai stádiumú vagy metasztatikus prosztatarák vagy mellrák kezelésében történő alkalmazásra.
Annak érdekében, hogy megtaláljuk megfelelő előállítási módot a mikronizált abirateron-acetát és gyógyászatilag elfogadható sói, hídrátjai és szolvátjai számára, számos eljárást elvégeztünk és kiértékeltünk.
Figyelembe véve az abirateron jellemzőit, a szakember azt várná, hogy a Zytiga® (EMEA'H/C/002321) nyilvános értékelő jelentésében leirt előállítási eljárás alkalmazása elengedhetetlen egy ín vitro és in vivo egyenértékű termék eléréséhez.
Ezzel ellentétben, meglepő módon azt találtuk, hogy az originátor által alkalmazott bonyolult eljárás teljesen felesleges, és egy egyszerűbb gyártási eljárással, 20-80 közötti dielektromos állandóval rendelkező oldószer vagy oldószerelegy alkalmazásával, és különleges segédanyagok alkalmazása nélkül is előállítható in vitro egyenértékű és stabil termék. A gyártási folyamat során alkalmazott antíoxidánsok és/vagy inert gázáramlás nélkül előállított tabletták ugyanolyan ín vitro kioldódási profillal rendelkeznek, azonban a szélsőséges körülmények között tárolt termék szennyező profilja sokkal jobb, mint a Zytiga® tablettáé.
Azt tapasztaltuk, hogy az abirateron-acetát granulálási során az oldószer vagy az oldószerelegy dielektromos állandója kritikus, mivei az abirateron hajlamos elkülönülni a poláros granuláló oldószerektől. Ennek következtében - különösen a mikronizált abirateron-acetát esetében - az oldószer hozzáadása során agglomeráció következik be, ami rontja granulálási folyamatot és lokális inhomogenítást okoz. A túl alacsony dielektromos állandóval rendelkező oldószerekkel vagy oldószerelegyekkel végzett granulálás szintén nem előnyös, mivel azok nem képesek feloldani a granuláló polimert (például PVP, HPMC, stb.). A granuláló polimer nem megfelelő feloldódása és a poláros, hidrofil segédanyag nem megfelelő nedvesedése tökéletlen granulálódáshoz vezet, ami problémákat okoz a tablettázás későbbi fázisaiban. Másrészt az alacsony dielektromos állandójú oldószerek és oldószerelegyek alkalmazása tökéletlen granulátum szemcsék kialakulását, a részecskék tapadási tulajdonságainak csökkenését, valamint a préselés során jelentkező tapadást és egyéb nehézségeket és okoz, mivei a mikronizált abirateron-acetát jelentős része nem vesz részt a granulátumképzödésben. így, a granulálás során a nemkívánatos agglomeráció és a préselés során kialakuló tapadás elkerülhető megfelelő dielektromos állandójú oldószer vagy oldószerelegy alkalmazásával.
Ezen túlmenően, a 20-80 közötti dielektromos állandójú oldószer vagy oldószerelegy alkalmazása meggátolja a granulátumon belüli csomóképzödést, ezért az originator által alkalmazott nedves őrlési lépés nem szükséges.
Továbbá, zárt előállítási eljáráshoz vezet, mivel a szárítási lépést az örvényáramú granulálótartályban lehet végrehajtani. Ezért, ez az egyszerűbb gyártási eljárás védi a termékminőséget és a betegek biztonságát a keresztszennyeződés megelőzésével; valamint védi a gyártási folyamatban részt vevő dolgozókat környezetvédelmi, egészségügyi és biztonsági ellenőrzések révén.
Ezen túlmenően, az abirateron-acetát oxidatív bomlását a gyártási eljárás megakadályozza, ezért a találmány szerinti gyógyszerkészítményekben az antioxidánsok alkalmazása nem szükséges. Továbbá, a jelen találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállítását nem szükséges inert gáz atmoszférában végezni, és nincs szükség oxigénmegkötök/abszorberek alkalmazására a csomagolásban.
Ez az egyszerű gyártási eljárás nedves őrlés nélkül, örvényáramú granuláló tartályban történő szárítással kedvező stabilitási profilt biztosít, mivel képes növelni a termék eltarthatóságát, és a kapott termékek a trópusi IV. klímazóna körülmények alatt is hosszabb ideig eltarthatok.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények több mint két évig megtartják stabilitásukat olyan régiókban, amelyeket nagy a relatív páratartalom és/vagy magas hőmérséklet jellemez, legalább egy antioxidáns hozzáadása vagy a készítmény inert gáz atmoszférában történő gyártása nélkül, és megtartják stabilitásukat több mint két évig olyan régiókban, amelyeket nagy a relatív páratartalom és/vagy magas hőmérséklet jellemez
A „reproduktív toxicitás” magában foglalja a felnőtt hímnemű és nőnemű egyebek szexuális működésére és termékenységére gyakorolt káros hatást, valamint az utódokban megjelenő fejlődési toxícítást.
A „reprodukciós veszély 3. kategória - Reprodukciós toxicitás (R62)” 5 olyan anyagokat tartalmaz, amelyek az emberi termékenységet veszélyeztetik, általában olyan megfelelő állatkísérletek eredményei alapján, amelyek elegendő bizonyítékot szolgáltatnak ahhoz, hogy toxikus hatások hiányában erős gyanú merüljön fel a termékenység károsodását illetően, vagy a termékenység károsodására utaló bizonyítékok ugyanazon dózisszintek körül jelentkeznek, mint 10 más toxikus hatások, de amelyek nem a másodlagos, nem specifikus következményei a többi toxikus hatásnak, de a bizonyítékok nem elegendőek az anyag a 2. kategóriába sorolásához. (1272/2008 / EK rendelet).
A „reprodukciós veszély 3. kategória - Reprodukciós toxicitás (R63)” olyan anyagokat tartalmaz, amelyek az emberi fejlődésre gyakorolhatnak toxikus 15 hatást, általában olyan megfelelő állatkísérletek eredményei alapján, amelyek elegendő bizonyítékot szolgáltatnak ahhoz, hogy anyai toxicitás jeleinek hiányában erős gyanú merüljön fel a fejlődés károsodását illetően, vagy ugyanazon dózisszintek körül, mini más toxikus hatások, de amelyek nem a másodlagos, nem specifikus következményei a többi toxikus hatásnak, de a bizonyítékok nem elegendőek az 20 anyag a 2. kategóriába soroíásához. (1272/2008 / EK rendelet).
A „Biofa rmáciai Osztályozási Rendszer” olyan rendszer, ameiy megkülönbözteti a gyógyszereket az oldhatóságuk és a permeabilitásuk alapján. Ez a rendszer a predíkciót az oldhatósági és a bél permeabilitási paraméterekre korlátozza. Az oldhatósági osztályozás az Egyesült Államok Gyógyszerkönyvének 25 (United States Pharmacopoeia - USP) módszerén alapul. A bél permeabílitás osztályozása az intravénás injekcióval való összehasonlításon alapul. Az IV. Osztályba tartozó vegyületek alacsony permeabilítással és alacsony oldhatósággal rendelkeznek, ezért alacsony a biohasznosulásuk. Általában nem szívódnak fel eléggé a bél nyálkahártyáján, és emiatt nagy változékonyság várható.
A „mikronizálás” a szilárd anyag részecskéinek átlagos átmérőjének csökkentése. A mikronizálás hagyományos módszerei mechanikus eszközök alkalmazására, például őrlésre és darálásra összpontosítanak. A modern technikák kihasználják a szuperkritikus folyadékok tulajdonságait, és manipulálják az 5 oldhatósági elveket. A mikronizálás általában az átlagos részecskeátmérö csökkentésére vonatkozik a mikrométeres tartományban, de a további, nanoméretre való csökkentést is magában foglalja.
A leírás szerinti értelemben a „gyógyszerkészítmény” kifejezés olyan végleges készítményre vonatkozik, amely hatóanyagként abírateron-acetátot vagy 10 gyógyászatilag elfogadható sóit, hidrátjait vagy szolvátjaít tartalmazza, forgalmazható formában.
A leírásban az „ínért atmoszféra” kifejezés lényegében oxigénmentes környezetre vonatkozik, például nitrogén vagy argon atmoszférára.
Az „inért gáz” kifejezés egy olyan gáz, amely nem lép kémiai reakciókba 15 bizonyos körülmények között, például nitrogén vagy argon.
A „gyógyászatilag elfogadható” kifejezés egy olyan összetevőt ír le, amely alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, általában biztonságos, nem toxikus és sem biológiailag, sem egyéb módon nem kívánatos, és magában foglalja azokat is, amelyek emberi gyógyszerészeti felhasználásra elfogadhatók.
A „só” kifejezés olyan ionos vegyületet jelent, amely sav és bázis semlegesítési reakciójával állítható elő. A sók közé tartoznak, de nem korlátozóén a borkősav, az ecetsav, az almasav, a metánszulfonsav, a trifluor-metánszulfonsav, a dítoluoi-borkősav, a sósav, a kénsav, a benzolszulfonsav, a p-toluolszulfonsav és a fumársav,
A „hidrát” kifejezés a víz és az oldott anyag közötti nem kovalens kombinációkat jelenti.
A „szolvát” kifejezés az oldószer és az oldott anyag közötti nem kovalens kombinációkat jelenti. Az oldószerek közé tartoznak, de nem kizárólag, az etanol, az aceton, a 2-propanol, az acetonitril és a tetrahidrofurán.
Az „oldószer” kifejezés olyan szervetlen vagy szerves folyadékot jelent, 5 amelyet vívöanyagként alkalmaznak oldatok vagy szuszpenziók előállítására új hatóanyag szintézisében vagy egy új gyógyszerkészítmény gyártásában (ICH Topic Q6A. CPMP/ICH/367/96).
A „dielektromos állandó” (dielectric constant - DC) vagy relatív permittivítás kifejezés az anyagok egyik tulajdonsága. Folyékony anyagok esetében az oldószer 10 polaritásával van kapcsolatban. Általában minél magasabb az oldószer dielektromos állandója, annál inkább polárisabb. Például, a víz nagyon poláris, és dielektromos állandója szobahőmérsékleten körülbelül 80, míg az n-hexán nem poláris és dielektromos állandója körülbelül 2.
A „felszabadítás! vizsgálat” kifejezés olyan tesztsorozatot jelent, amely 15 biztosítja, hogy a hatóanyagok szennyeződésektől mentesek legyenek, megfelelő mennyiségben jelenjenek meg, és igazolják a szabályozási iránymutatások betartását.
Az „eltarthatóság'’ kifejezés azt az időtartamot jelenti, amely alatt a gyógyszerkészítmény megtartja a funkcionalitását, a hatékonyságát és a 20 biztonságosságát.
Az „elfogadási kritériumok” kifejezés számtani határokat, tartományokat vagy más megfelelő mértékeket jelent az analitikai eljárások eredményeinek elfogadására (ICH Topic Q6A, CPMP/ICH/367/96).
A „bomlástermék” kifejezés olyan molekulát jelent, amely a 25 gyógyszermolekula kémiai változásából származik, amelyet előidézhet az idő előrehaladása és/vagy például a fény, a hőmérséklet, a pH, a víz hatása, vagy reakció egy segédanyaggal és/vagy közbenső tárólóedénnyel/zárórendszerrel. Dekompoziciós terméknek is nevezik (ICH Topic Q6A, CPMP/ICH/367/96).
A „szennyeződés kifejezés a gyógyszerkészítmény olyan komponensét jelenti, amely nem a hatóanyagként meghatározott kémiai egység, és a gyógyszerkészítmény bármely egyéb összetevője, amely nem a gyógyszerkészítmény hatóanyagként meghatározott kémiai egysége vagy 5 segédanyaga (ÍCH Topic Q6A, CPMP/ICH/367/96).
A „szobahőmérséklet kifejezés 20 °C és 25 CC közötti hőmérsékletet jelent.
Az egyedi analitikai eljárás „kvantitatív határérték-e a minta azon legkisebb egysége, amely mennyiségileg megfelelő pontossággal és alapossággal meghatározható. A kvantitatív határérték a mintavételi mátrixokban lévő vegyületek 10 alacsony szintjeinek mennyiségi meghatározására szolgáló paraméter, és különösen a szennyezők és/vagy bomlástermékek meghatározására szolgál (ICH Topic Q2(R1), CPMP/ICH281/95).
PÉLDÁK
A találmányt a továbbiakban a következő példákban definiáljuk. Figyelembe 15 kell venni azonban, hogy a példák csak illusztrációként szolgálnak. Az előzőekben részletezettekből és a példákból kitűnik, hogy a szakterületen jártas szakember képes megismerni a találmány lényeges jellemzőit, és anélkül, hogy eltérne a lényegétől és az alkalmazási körétöl, különböző változtatásokat és módosításokat hajthat végre a találmány különböző alkalmazásokhoz és körülményekhez való igazítása céljából. Ennek eredményeképpen a találmány nem korlátozódik az alábbiakban ismertetett szemléltető példákra, hanem az igénypontokban van definiálva.
Kifejlesztettünk egy biztonságos és gazdaságos gyártási eljárást egy olyan 25 termék előállítására, amely lényegében hasonló a referencia termékhez, a Zytiga®hoz (Janssen-Cilag International N.V., Beerse, Belgium), amely hatóanyagként 250 mg abirateron-acetátot tartalmaz. Ezen túlmenően, az új, javított gyártási eljárással gyártott abirateron termék stabilitása sokkal jobb, mint a Zytiga® stabilitása.
A Zytiga® 250 mg tabletta minőségi és mennyiségi összetételét a 2. táblázat mutatja be:
| Összetevők | Mennyiség (mg) |
| Abirateron-acetát | 250,00 |
| Laktóz-monohidrát | 198,65 |
| Mikrokristályos cellulóz | 141,22 |
| Kroszkarmell óz-nátri um | 42,90 |
| Povidon K29/K32 | 35,75 |
| Nátrium-lauríl-szulfát | 28,60 |
| Kolloid szilícium-dioxid | 7,15 |
| Magnézium-sztearát | 10,73 |
| Σ | 715 |
2. táblázat: A Zytiga® 250 mg tabletta mennyiségi és minőségi összetétele
A jeien találmány szerinti tabletták minőségi és mennyiségi összetételét a 3, táblázat mutatja be:
| összetevők | Mennyiség (mg) |
| Abirateron-acetát | 250 mg |
| Laktóz-mo noh id rát | 15-30 tömeg % |
| Mikrokristályos cellulóz | 15-30 tömeg% |
| Kroszka rm el lóz-nátrium | 5-10 tömeg% |
| Povidon | 2-8 tömeg % |
| Nátrium-lauril-szulfát | 2-6 tömeg% |
| Kolloid szilícium-dioxid | 0.5-2 tömeg% |
| Magnézium-sztearát | 1-2 tömeg% |
3. táblázat: mikronizált abirateron-acetátot tartalmazó készítmények összetétele
1, Példa: Az abirateron-acetát granulálása tisztított vízzel
A mikronizált abirateron-acetátot a nagymértékű agglomerátum képződés miatt (lásd 3. ábra) nem lehetett egy lépésben vizes oldatta! granulálni örvényáramú granulálóban, ezért alternatív eljárást végeztünk, hogy megvizsgáljuk a Zytiga® értékelő jelentés alapján a vizes granuláíás megvalósíthatóságát. A folyamat során a mikronizált abirateron-acetát agglomerátumokat képez, mivel az anyag részecskéi között erős kötések keletkeznek, ami súlyos működtetési nehézségeket okoz.
Az eljárás az alábbi lépéseket tartalmazza:
(1) Az abirateron-acetátot, a laktóz-monohidrátot, a mikrokristályos cellulózt, a nátrium-lauríí-szulfátot és a kroszkarmellóz-nátriumot összekeverjük homogén keverékké;
(2) vizes povidon oldatot készítünk;
(3) a (2) lépésben előállított granuláló oldatot lassan hozzáadjuk az (1) lépésben kapott keverékhez, és a keveréket granuláljuk, hogy nedves masszát kapjunk;
(4) a nedves masszát szitán átszitáljuk, megszáritjuk és szárítás után regranuláljuk;
(5) a szárított granulátumot homogén módon összekeverjük szitáit kolloid szilícium-dioxíddal, és lubrikáljuk magnézium-sztearáttaí a végső keverék eléréséhez;
(6) a végső keveréket tablettákká préseljük tablettázó berendezéssel.
A fent leírt gyártási eljárással előállított termék olyan in vitro kioldódási profillal rendelkezik, amelyben a teljes abirateron-acetát átlagosan kevesebb mint 80%~a oldódik ki 30 percen belüi standard kioldódási vizsgálatban. Ezzel szemben a Zytiga® tabletta gyorsabb in vitro koldódásí profillal rendelkezik, ahol a teljes abirateronacetát átlagosan több mint körülbelül 80%-a oldódik ki 45 percen belül standard kioldódási vizsgálatban.
Kioldódási módszer: 2. Berendezés (forgólapátos); Közeg - 900 ml pH 4,5 foszfát puffer + 0,25% nátrium-lauril-szulfát (SLS) - Vizsgálati idő 8 óra; Hőmérséklet: 37 + 0,5 °C; Keverő fordulatszáma: 50 fordulaVperc.
| Kioldódás (%) / perc | |||||
| 5 | 10 | 15 | 30 | 45 | |
| Tabletta 5215 | 11 | 16 | 22 | 58 | 94 |
| Zytiga® | 21 | 37 | 55 | 90 | 97 |
| 4. táblázat: A 5215 jelű table) | .ta 5215 és a | Zytiga® tabletta kioldódási |
vizsgálatának eredményei
2, Példa: A granuláló oldat összetételének hatása a végtermékre
A granuláló oldatot és a gyártási eljárást a nemkívánatos agglomeráció és a 5 lassú kioldódás elkerülése érdekében módosítottuk. Az azonnali hatóanyagleadású készítményt (lásd a 3. táblázatot) úgy állítottuk elő, hogy az abirateron-acetátot megfelelő segédanyagokkal összekevertük, örvényárammal granuláltuk vízzel elegyedő oldószerekkel és/vagy vízzel elegyedő oldószerek keverékével, vákuum és/vagy mikrohullámú szárítással és/vagy edényfűtéssel szárítottuk, regranuláltuk, 10 homogenizáltuk a külső fázissal és a keveréket tablettákká préseltük.
| Tabletta | 5639 | 5740 | 5741 | 5742 | 5743 | 5744 |
| A víz mennyisége (g) | 15 | 20 | 10 | 15 | 10 | 20 |
| Az etanol mennyisége (g) | 30 | 40 | 20 | 30 | 40 | 20 |
| Víz/etanol arány | 1:2 | 1:2 | 1:2 | 1:2 | 1:4 | 1:1 |
| Dielektromos állandó (hozzávetőleges érték) | 39 | 39 | 39 | 39 | 33 | 49 |
5. táblázat: különböző oldószerkeverékek az abirateron készítmény granulálásira
Az eljárás az alábbi lépéseket tartalmazza:
(1) Az abirateron-acetátot, a laktóz-monohidrátot, a mikrokristályos cellulózt, és a nátrium-lauríl-szulfátot összekeverjük homogén keverékké;
(2) etanol-víz elegyet készítünk, az elegy dielektromos állandója körülbelül 30 és körülbelül 50 közötti (lásd az 5. táblázatot) (3) a (2) lépésben előállított granuláló folyadékot lassan hozzáadjuk az (1) lépésben kapott keverékhez, és a keveréket granuláljuk, hogy nedves masszát kapjunk:
(4) a nedves masszát megszárítjuk vákuum és mikrohullámú energia alkalmazásával:
(5) a szárított granulátumot szíta alkalmazásával regranuláljuk (6) a granulátumot homogén módon összekeverjük szitált kolloid szilíciumdioxiddal és kroszkarmellóz-nátriummal, majd lubrikáljuk magnéziumsztearáttal a végső keverék eléréséhez;
(6) a végső keveréket tablettákká préseljük tablettázó berendezéssel.
A fent leirt gyártási eljárással előállított termék olyan ín vitno kioldódás! profillal rendelkezik, amelyben a teljes abirateron-acetát átlagosan több mint 80%-a oldódik ki 45 percen belül standard kioldódásí vizsgálatban.
Kioldódási módszer: 2, Berendezés (forgólapátos); Közeg - 900 ml pH 4,5 foszfát puffer + 0,25% nátrium-lauril-szulfát (SLS) - Vizsgálati idő 8 óra; Hőmérséklet: 37 ± 0,5 °C; Keverő fordulatszáma: 50 forduiat/perc.
6. táblázat Az 5740 és 5741 jelű tabletták kioldódás! vizsgálatának eredményei
3, Példa: A szuperdezintegráns külső fázisban történő használatának hatása
Az eljárás az alábbi lépéseket tartalmazza:
(1) Az abirateron-acetátot, a laktóz-monohidrátot, a mikrokristályos cellulózt, és a nátríum-lauril-szulfátot összekeverjük homogén keverékké;
(2) 2:1 tömegarányú etanol-víz elegyet készítünk, az elegy díelektromos állandója körülbelül 39;
(3) a (2) lépésben előállított granuláló folyadékot lassan hozzáadjuk az (1) lépésben kapott keverékhez, és a keveréket granuláljuk, hogy nedves masszát kapjunk;
(4) a nedves masszát megszárítjuk vákuum és mikrohullámú energia alkalmazásával;
(5) a szárított granulátumot szita alkalmazásával regranuláljuk (6) a granulátumot homogén módon összekeverjük szitált kolloid szilíciumdioxiddal és kroszkarmellóz-nátriummal, majd lubríkáljuk magnéziumsztearáttal a végső keverék eléréséhez;
(6) a végső keveréket tablettákká préseljük tablettázó berendezéssel.
Kioldódási módszer: 2. Berendezés (forgólapátos); Közeg - 900 ml pH 4,5 foszfát puffer + 0,25% nátrium-lauril-szulfát (SLS) - Vizsgálati idő 8 óra; Hőmérséklet: 37 ± 0,5 °C; Keverő fordulatszáma: 50 forduiat/perc.
| Kioldódás (%) / perc i | ||||
| 5 | 10 | 15 | 30 í 45 | |
| Tabletta 5741 | 10 | 31 | 47 | 77 i 88 ί |
7. táblázat: Az 5741 jelű tabletta kioldódás! vizsgálatának eredménye
4. Példa: A szuperdezinteqráns belső fázisban történő alkalmazásának hatása
Az eljárás az alábbi lépéseket tartalmazza:
(1) Az abirateron-acetátot, a laktóz-monohidrátot, a mikrokristályos cellulózt, a 20 nátríum-lauril-szulfátot és a kroszkarmellóz-nátriumot összekeverjük homogén keverékké;
(2) 2:1 tömegarányú etanol-víz elegyet készítünk, az elegy dielektromos állandója körülbelül 60;
(3) a (2) lépésben előállított granuláló folyadékot lassan hozzáadjuk az (1) 25 lépésben kapott keverékhez, és a keveréket granuláljuk, hogy nedves masszát kapjunk;
(4) a nedves masszát megszárítjuk vákuum és mikrohullámú energia alkalmazásával:
(5) a szárított granulátumot szita alkalmazásával regranuláljuk (6) a granulátumot homogén módon összekeverjük szitált kolloid szilíciumdioxiddal, majd lubrikáljuk magnézium-sztearáttal a végső keverék eléréséhez;
(6) a végső keveréket tablettákká préseljük tablettázó berendezéssel.
A fent leírt gyártási eljárással előállított termék olyan in vitro kioldódási profillal rendelkezik, amelyben a teljes abirateron-acetát átlagosan több mint 80%-a oldódik ki 45 percen belül standard kioldódási vizsgálatban.
Kioldódásí módszer: 2. Berendezés (forgólapátos); Közeg - 900 ml pH 4,5 foszfát puffer + 0,25% nátrium-laurií-szulfát (SLS) - Vizsgálati idő 8 óra; Hőmérséklet: 37 + 0,5 °C; Keverő fordulatszáma: 50 fordulaVperc.
| Kioldódás (%) 1 perc | |||||
| 5 | | 10 | 1 15 í i | 30 | 45 | |
| Tabletta 5746 | 10 | 31 | 1 47 1 | 77 | 88 |
8. táblázat: Az 5746 jelű tabletta kioldódási vizsgálatának eredménye
5. Példa: A szuperdezinteqráns külső és belső fázisban történő alkalmazásának hatása
Az eljárás az alábbi lépéseket tartalmazza:
(T) Az abírateron-acetátot, a laktóz-monohidrátot, a mikrokristályos cellulózt, a nátrium dauril-szulfátot és a kroszkarmellóz-nátrium mennyiségének a felét összekeverjük homogén keverékké;
(2) 2:1 tömegarányú etanol-viz elegyet készítünk, az elegy díelektromos állandója körülbelül 60;
(3) a (2) lépésben előállított granuláló folyadékot lassan hozzáadjuk az (1) lépésben kapott keverékhez, és a keveréket granuláljuk, hogy nedves masszát kapjunk;
(4) a nedves masszát megszárítjuk vákuum és mikrohullámú energia alkalmazásával;
(5) a szárított granulátumot szita alkalmazásával regranuláljuk (6) a granulátumot homogén módon összekeverjük szitált kolloid szilícium5 dioxiddal és a kroszkarmellőz-nátrium mennyiségének a felével, majd lubrikáljuk magnézium-sztearáttal a végső keverék eléréséhez:
(6) a végső keveréket tablettákká préseljük tablettázó berendezéssel.
A fent leirt gyártási eljárással előállított termék olyan in vitro kioldódási profillal rendelkezik, amelyben a teljes abirateron-acetát átlagosan több mint 80%-a oldódik 10 ki 45 percen belül standard kioldódást vizsgálatban.
Kioldódási módszer: 2. Berendezés (forgólapátos); Közeg - 900 mi pH 4,5 foszfát puffer + 0,25% nátrium-lauríl-szulfát (SLS) - Vizsgálati idő 8 óra; Hőmérséklet: 37 ± 0,5 °C; Keverő fordulatszáma; 50 fordulat/perc.
Kioldódás (%) / perc
| 5 | 10 | 15 | 30 | 45 | |
| Tabletta 5748 | 15 í 40 | 60 | 94 | 100 |
9. táblázat: Áz 5748 jelű tabletta kioldódási vizsgálatának eredménye
6, példa: Vákuumai és mikrohullámú energiával szárított termék-Tabletta 7683
Az eljárás az alábbi lépéseket tartalmazza;
(1) Az abirateron-acetátot, a laktóz-monohidrátot, a mikrokristályos cellulózt, a nátrium-lauril-szulfátot és a kroszkarmellóz-nátriumot összekeverjük homogén keverékké;
(2) 2; 1 tömegarányú etanol-víz elegyet készítünk, az elegy dieíektromos állandója körülbelül 60;
(3) a (2) lépésben előállított granuláló folyadékot lassan hozzáadjuk az (1) lépésben kapott keverékhez, és a keveréket granuláljuk, hogy nedves masszát kapjunk;
(4) a nedves masszát megszárítjuk vákuum és mikrohullámú energia alkalmazásával;
(5) a száraz granulátumot összekeverjük kolloid szilícium-dioxiddal;
(6) a keveréket roto-szita alkalmazásával regranuláljuk;
(7) a granulátumot lubrikáljuk magnézium-sztearáttal a végső keverék eléréséhez;
(8) a végső keveréket tablettákká préseljük tablettázö berendezéssel.
7. példa: Vákuumai és intenzív (60 °C) edényfűtéssel szárított termék-Tabletta 7684
Az eljárás az alábbi lépéseket tartalmazza;
(1) Az abirateron-acetátot, a laktóz-monohidrátot, a mikrokristályos cellulózt, a nátrium-lauril-szulfátot és a kroszkarmellóz-nátríumot összekeverjük homogén keverékké;
(2) 2:1 tömegarányú etanol-víz elegyet készítünk, az elegy dielekíromos állandója körülbelül 60;
(3) a (2) lépésben előállított granuláló folyadékot lassan hozzáadjuk az (1) lépésben kapott keverékhez, és a keveréket granuláljuk, hogy nedves masszát kapjunk;
(4) a nedves masszát megszárítjuk vákuum és intenzív (60 °C) edéynfűtés alkalmazásával;
(5) a száraz granulátumot összekeverjük kolloid szilicium-dioxíddaí;
(6) a keveréket roto-szita alkalmazásával regranuíáljuk;
(7) a granulátumot lubríkáíjuk magnézium-sztearáttal a végső keverék eléréséhez:
(8) a végső keveréket tablettákká préseljük tablettázó berendezéssel.
8. példa: Gyógyszerkészítmények (Tabletta 6975 és Tabletta 6673) a Zytiqa és a jelen találmány szerinti gyógyszerkészítmények összehasonlító vizsgálatához
| Tabletta 6975 és Tabletta 6673 | Mennyiség (mg) |
| Abirateron-acetát | 250,00 |
| Laktóz-monohidrát | 198,65 |
| Mikrokristályos cellulóz | 141,22 |
| Kroszkarmellóz-nátrium | 42,90 |
| Povidon K29/K32 | 35,75 |
| Nátrium-lauril-szulfát | 28,60 |
| Kolloid szilícium-dioxid | 7,15 |
| M ag n ézi u m -sztearát | 10,73 |
| Σ | 715 |
táblázat: A 6975 és 6673 jelű tabletták mennyiségi és minőségi összetétele
9- Példa: A 8. példa szerinti abirateron-acetát tabletták előállítása örvényáramú granulálássai zárt rendszerben
Az eljárás az alábbi lépéseket tartalmazza:
(1) Az abirateron-acetátot, a laktóz-monohidrátot, a mikrokristályos cellulózt, a nátrium-lauril-szulfátot és a kroszkarmellóz-nátriumot összekeverjük 10 örvényáramú keveröben;
(2) víz és etano! 1:2 tömegarányú elegyét elkészítjük, az elegy dielektromos állandója körülbelül 40;
(3) a (2) lépésben előállított granuláló folyadékot hozzáadjuk az (1) lépésben kapott keverékhez, és a keveréket gyúrjuk;
(4) a (3) lépésben előállított granulátumot örvényáramú granulálóban szárítjuk körülbelül 10 °C és körülbelül 40 °C között;
(5) a (4) lépésben kapott granulátumot keverőben összekeverjük kolloid sziliciumdioxiddal;
(6) az (5) lépésben kapott granulátumot regranuláljuk;
(7) a magnézium-sztearátot szitáljuk és örvényáramú granulálóban összekeverjük a (6) lépésben kapott granulátummal;
(8) a végső keveréket tablettákká préseljük tablettáző berendezéssel.
10, példa: a 6975 jelű tabletta és s Zytiga® összehasonlító stabilitási vizsgálata
| Tabletta 6975 | Zytiga® | |||||
| Minták és vizsgálati időpontok (hónapok) | Felszabadításkor | 3 | 6 | 12 | 18 | a vizsgálat kezdetén |
| 7-ketoabirateron-acetát | <QL | <QL | <QL | <QL | <QL | 0,10 |
| abirateron | <QL | <QL | <QL | <QL | <QL | <QL |
| a-epoxi-abirateron-acetát (%) | <QL | <QL | <QL | <QL | <QL | 0,06 |
| β-epoxi-abírateron-acetát (%) | <QL | <QL | <QL | <QL | <QL | < QL |
| abírateron-acetáttal kapcsolatos szennyező (%) | <QL | <QL | <QL | <QL | <QL | < QL |
| abírateron-acetáttal kapcsolatos összes szennyező (%) | na | ha | na | na | na | 0,16 |
11. táblázat: HDPE tartályban tárolt minták (25 °C/65 % RH; kvantitatív határérték:
QL=0,05 %, na; nem alkalmazható)
A referenciaként használt Zytiga® tablettákat a gyártás után 12 hónappal vizsgáltuk. A referencíakészítményt szobahőmérsékleten tároltuk (25 °C/ 65% RH) a 10 vizsgálat előtt. A találmány szerinti gyógyszerkészítmény bomlási profilját (11. táblázat) szobahőmérsékleten (25 °C/ 65% RH) vizsgáltuk. A találmány szerinti gyógyszerkészítmény 18 hónapig nem mutatott bomlást, mivel az abirateronacetáttal kapcsolatos szennyezettségi szint a kvantitatív határérték alatt volt (QL = 0,05%). Ezzel ellentétben, a Zytiga® termék magasabb szennyező szintet és 15 bomlást mutatott, azonos körülmények között tárolva.
| Minták és vizsgálati időpontok (hónapok) | Tabletta 6975 | Zytiga® | ||
| Felszabadításkor | 12 | a vizsgálat kezdetén | 12 | |
| 7-ketoabirateron-acetát | <QL | <QL | 0,10 | 0,11 |
| abirateron | <QL | <QL | < QL | <QL |
| a-epoxi-abirateron-acetát (%) | <QL | <QL | 0,06 | 0,42 |
| β-epoxi-abirateron-acetát (%) | <QL | <QL | < QL | 0,77 |
| abirateron-acetáttal kapcsolatos szennyező (%) | <QL | <QL | < QL | 0,39 |
| abirateron-acetáttal kapcsolatos összes szennyező (%) | na | na | 0,16 | 1,69 |
12. táblázat: HDPE tartályban tárolt minták (30 °C/ 65 % RH; kvantitatív határérték: QL=0,05 %, na: nem alkalmazható)
A referencia Zytiga® tabletta stabilitási vizsgálata a gyártás után 12 hónappal kezdődött, ezért a vizsgálat végén a tárolt minták elérték a Zytiga® termék 5 eltarthatósági idejét (24 hónap). A Zytiga® β-epoxi-abirateron-acetát és abirateronacetáttal kapcsolatos összes szennyező szintje közel áll az USP elfogadási kritériumaihoz (lásd a 12. táblázatot).
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény nem mutatott bomlást a stabiíitásí vizsgálat 12 hónapjában (30 ° C/ 65% RH), mivel az abirateron-acetáttal kapcsolatos 10 szennyező szint a kvantitatív határérték alatt volt. Ezzel ellentétben, a Zytiga® termék magasabb szennyező szintet és bomlást mutatott, azonos tárolási körülmények között. Jelentősen megnőtt a teljes bomlás mennyisége, és új szennyezők is megjelentek, amelyek nem voltak jelen a stabilitási vizsgálat elején.
| Minták és vizsgálati időpontok (hónapok) | Tabletta 6975 | Zytiga® | |||
| Felszabadításkor | 3 | 6 | a vizsgálat kezdetén | | 6 | |
| 7-ketoabirateron-acetát | <QL | <QL | <QL | 0,10 | ΐ 0,16 |
| abirateron | <QL | <QL j | <QL | <QL | j 0,16 |
| α-epoxi -ab i rate ron-acetát (%) | <QL | i <QL ! | <QL | 0,06 | | 0,65 |
| β-epoxi-abirateron-acetát (%) | <QL | <QL | <QL | < QL | 0,95 |
| abírateron-acetáttal kapcsolatos szennyező (%) | <QL | <QL | <QL | < QL | 0,37 |
| abírateron-acetáttal kapcsolatos összes szennyező (%) | na | na ί | na | 0,16 | | 2,31 |
13. táblázat: HDPE tartályban tárolt minták (40 °C? 70 % RH; kvantitatív határérték:
QL=0,05 %, na: nem alkalmazható)
A referencia Zytiga® tabletta stabilitási vizsgálata a gyártás után 12 hónappal kezdődött. A bomlástermékek változásának mértékének összehasonlítása 5 érdekében a mintákat gyorsított vizsgálati körülmények közt tároltuk. 6 hónapos tárolás után 40 qC-on, 70% relatív páratartalom mellett a β-epoxí-abirateron-acetát és az abírateron-acetáttal kapcsolatos összes szennyező szintje elérte á USP elfogadási kritériumokat (lásd a 13. táblázatot). Ezzel ellentétben, a találmány szerinti gyógyszerkészítmény nem mutatott semmilyen bomlást a stabilitási vizsgálat 6 10 hónapjában, miközben a Zytiga® termék esetében jelentősen megnőtt a teljes bomlás mennyisége, és új szennyezők is megjelentek, amelyek nem voltak jelen a stabilitási vizsgálat elején.
11, példa: a 6673 jelű tabletta stabilitási vizsgálata
| Tabletta 6673 | |||||
| Minták és vizsgálati időpontok (hónapok) | Felszabadításkor | 5 hónap I 8 hónap után után | 14 hónap után | 20 hónap után | |
| 7-ketoa bi ra teron-a cetát | <QL | <QL | <QL | <QL | <QL |
| abirateron | <QL | <QL | <QL | <QL | <QL |
| o-epoxi-abirateronacetát (%) | <QL | <QL | <QL | <QL | <QL |
| β-epoxi-abírateronacetát (%) | <QL | <QL | <QL | <QL | <QL |
| abirateron-acetáttal kapcsolatos szennyező (%) | <QL | <QL | <QL | <QL | <QL |
| abirateron-acetáttal kapcsolatos összes szennyező (%) | na | na | na | na | na |
14. táblázat: HDPE tartályban tárolt minták (25 °C/65 % RH; kvantitatív határérték: QL=0,05 %, na: nem alkalmazható)
A stabilitási vizsgálatok eredményei az ICH Harmonised Tripartite útmutató (ICH HARMONIZED TRIPARTITE ÚTMUTATÓ STABILITÁSI ADATOK ÉRTÉKELÉSE Q1E) alapján extrapoíálhatók, amely kimondja, hogy ha egy tulajdonság hosszú távú és gyorsított adatai kevés, vagy semmilyen változást nem mutatnak az idő múlásával, és kevés vagy semmilyen variabilitást nem mutatnak, akkor nyilvánvalóvá lehet, hogy a hatóanyag vagy termék ezen tulajdonsága az elfogadási kritériumok között marad az ajánlott újravizsgálatí időszak vagy az eltarthatósági idő alatt. Ilyen körülmények között a statisztikai elemzést rendszerint feleslegesnek tekinthető, de ennek elhagyását indokolni kell. Az indokolás tartalmazhatja a mintázat változását vagy változás hiányát, a gyorsított vizsgálati adatok relevanciáját, anyagmérleget és/vagy egyéb támogató adatokat az eredeti iránymutatásban leírtak szerint. Javasolható az újravizsgálati időszak vagy eltarthatósági idő extrapolációja a hosszú távú adatok által érintett időtartamon túl.
A 18 hónapos össze hasonlító stabilitásvizsgálatban kapott eredményeket (6975 jelű tabletta) 30 hónapra extrapolálhatjuk, és a 20 hónapos stabilitási 5 vizsgálatban (6673 jelű tabletta) kapott vizsgálati eredményeket 32 hónapra extrapolálhatjuk. Figyelembe véve azonban azt. hogy a tárolás során nincs változás, az eltarthatósági idő akár 36 hónap is lehet tárolási korlátozás nélkül.
Következésképpen a stabilításvizsgálati eredmények alapján a találmány szerinti gyógyszerkészítmény várható eltarthatósági ideje legalább 30 hónap, de 10 akár 36 hónap is íehet, amely hosszabb, mint a Zytiga® termék (2 év) eltarthatósági ideje.
Claims (8)
- IGÉNYPONTOK1, Eljárás stabil gyógyszerkészítmény előállítására, amely eljárás a kővetkező lépéseket tartalmazza: abirateron-acetát és segédanyagok örvényáramú keverése és granulálás gyógyászatilag elfogadható, 25 és 70 közötti 5 dielektromos állandóval rendelkező oldószerekkel; szárítás; elegyítés: és közvetlenül préselés tablettákká.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol az eljárás örvényáramú granulálóban történik, nedves őrlés nélkül.
- 3. Az 1. vagy 2. Igénypont szerinti eljárás, ahol a gyógyászatilag elfogadható ίο oldószerek az acetonitní, dimetil-szulfoxid, etanoí, metanol vagy az aceton, acetonitríl, dimetil-szulfoxid, etil-acelát, etanol, izopropanol, n-propanol, metanol, metilén-kloríd, tetrahidrofurán és víz keverékei közül választottak.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, ahol az oldószer vagy oldószerelegy dielektromos állandója 25 és 65 közötti.15
- 5. A 3. igénypont szerinti eljárás, ahol az oldószer vagy oldószerelegy dielektromos állandója 25 és 60 közötti.
- 6. A 3. igénypont szerinti eljárás, ahol az oldószer vagy oldószerelegy dielektromos állandója 25 és 50 közötti.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmény, amely 20 abirateron-acetátot vagy gyógyászatilag elfogadható sóit, hídrátjaít vagy szolvátjait tartalmazza.
- 8. A 7. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a készítmény orális adagolásra alkalmas.0. A 8. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény daganatos megbetegedés 25 kezelésében történő alkalmazásra.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1800273A HU231297B1 (hu) | 2018-07-31 | 2018-07-31 | Stabil gyógyszerkészítmények és eljárás az előállításukra |
| PCT/IB2019/056464 WO2020026126A1 (en) | 2018-07-31 | 2019-07-30 | Stable pharmaceutical compositions comprising abiraterone acetate and process for the preparation thereof |
| EP19779954.7A EP3829542A1 (en) | 2018-07-31 | 2019-07-30 | Stable pharmaceutical compositions comprising abiraterone acetate and process for the preparation thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1800273A HU231297B1 (hu) | 2018-07-31 | 2018-07-31 | Stabil gyógyszerkészítmények és eljárás az előállításukra |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP1800273A2 HUP1800273A2 (en) | 2020-02-28 |
| HU231297B1 true HU231297B1 (hu) | 2022-09-28 |
Family
ID=89992738
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU1800273A HU231297B1 (hu) | 2018-07-31 | 2018-07-31 | Stabil gyógyszerkészítmények és eljárás az előállításukra |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3829542A1 (hu) |
| HU (1) | HU231297B1 (hu) |
| WO (1) | WO2020026126A1 (hu) |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2265624B (en) | 1992-03-31 | 1995-04-19 | British Tech Group | 17-substituted steroids useful in cancer treatment |
| SG49321A1 (en) | 1993-09-30 | 1998-05-18 | British Tech Group | Synthesis of 17-(3-pyridyl) steroids |
| PL2428519T3 (pl) | 2004-08-24 | 2015-09-30 | Btg Int Ltd | Kompozycja do wytwarzania 17-winylo-trifluorometanosulfonianów jako związków pośrednich |
| WO2014009437A1 (en) | 2012-07-11 | 2014-01-16 | Sandoz Ag | Oxidation stability of abiraterone acetate |
| WO2014145813A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Iceutica Inc. | Abiraterone acetate formulation |
| US20150246060A1 (en) * | 2013-03-15 | 2015-09-03 | Iceutica Inc. | Abiraterone Acetate Formulation and Methods of Use |
| EP2792682B1 (en) * | 2013-04-19 | 2016-11-09 | Zach System | Process for producing a solid form of abiraterone acetate |
| WO2015032873A1 (en) * | 2013-09-06 | 2015-03-12 | Synthon B.V. | High-load pharmaceutical compositions comprising abiraterone acetate |
| EP3160450A1 (en) | 2014-06-30 | 2017-05-03 | Galenicum Health S.L. | Stable pharmaceutical compositions in the form of immediate release tablets |
-
2018
- 2018-07-31 HU HU1800273A patent/HU231297B1/hu unknown
-
2019
- 2019-07-30 WO PCT/IB2019/056464 patent/WO2020026126A1/en unknown
- 2019-07-30 EP EP19779954.7A patent/EP3829542A1/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP1800273A2 (en) | 2020-02-28 |
| WO2020026126A1 (en) | 2020-02-06 |
| EP3829542A1 (en) | 2021-06-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10668016B2 (en) | Complexes of abiraterone acetate, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA2856344C (en) | Pharmaceutical composition containing a tetrahydrofolic acid | |
| TWI556819B (zh) | 苯達莫司汀（ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ）之口服劑量型及其醫療用途 | |
| KR101897995B1 (ko) | 두타스테리드의 고체분산체, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 약학적 조성물 | |
| KR102382963B1 (ko) | 안정성이 개선된 정제형태의 두타스테리드 조성물 | |
| EA028179B1 (ru) | Твердые лекарственные формы бендамустина | |
| JP2018502130A5 (hu) | ||
| EP2514422B1 (en) | Elution stabilized teneligliptin preparation | |
| US20160045440A1 (en) | FORMULATION OF AMORPHOUS CALCIUM L-5-METHYLTETRAHYDROFOLATE (L-5-MTHF-Ca) | |
| CN115645370A (zh) | 一种包含parp抑制剂的药物组合物 | |
| EP2833871B1 (en) | Prasugrel-containing immediate release stable oral pharmaceutical compositions | |
| CN111278432A (zh) | 来那度胺速释制剂 | |
| EP3354283A2 (en) | Pharmaceutical capsule composition comprising silodosin | |
| EP2957280B1 (en) | Solid pharmaceutical composition of cytisine and process for preparation thereof | |
| HU231297B1 (hu) | Stabil gyógyszerkészítmények és eljárás az előállításukra | |
| Lee et al. | Montelukast microsuspension with hypromellose for improved stability and oral absorption | |
| EP2953615B1 (en) | Solid dispersion comprising amorphous cilostazol | |
| EP3409294A1 (en) | Tablets containing cilostazol of specific particle size distribution | |
| WO2015086768A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable salt of rasagiline | |
| JP2023506920A (ja) | ポリマーマトリックス中に分散されたピラゾール化合物の医薬組成物 | |
| Niranjan | Enhancement of Solubility To Improve the Dissolution of Indomethacn | |
| PAUL | MASTER OF PHARMACY |