CN103764117A - 冻干药物纳米混悬剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种冻干(也称为冷冻干燥的)药物纳米混悬剂。在储存期间，包括长期储存，本冻干药物纳米混悬剂组合物具有粒度分布的可接受的稳定性。

Description

冻干药物纳米混悬剂
本发明涉及冻干(freeze-dried)(也称为冷冻干燥的(lyophilized))药物纳米混悬剂。在储存期间，包括长期储存，本冻干药物纳米混悬剂组合物具有粒度分布的可接受的稳定性。粒度分布的长期储存稳定性包括对2周的时期的稳定性，特别是一个月的时期，更特别是两个月的时期，甚至更特别是3个月的时期或6个月的时期，或至少6个月直至2年的时期。粒度分布的长期储存稳定性是重要的特性，因为它是每个配制品开发程序的主要部分。
纳米颗粒或纳米混悬剂是现有技术已知的，例如已经描述于EP-A-0499299中。
是本发明的冻干药物纳米混悬剂配制品的前体配制品的药物纳米混悬剂配制品是液体配制品，其中药物以纳米颗粒的形式悬浮。液体或分散介质优选是水性介质，例如水。
药物纳米混悬剂前体配制品典型地包括空间稳定剂，优选是表面活性剂(例如聚合物表面活性剂)或聚合物。空间稳定剂被吸附或附接到药物纳米颗粒表面，并且提供克服吸引的范德华力的大并且密的空间障碍，并且因此空间稳定剂减小聚结、附聚作用或甚至颗粒融合。该技术允许纳米混悬剂的显著高剂量负载(例如高达400mg药物／mL)。空间稳定剂优选是药学上可接受的赋形剂。
药物纳米颗粒典型地具有低于1μm的平均粒度和小于5μm的d99值。更特别地，d95值是0.9μm。(d99是X或d95是X是指按重量计(或按其他适合的测量技术例如按体积或数量)99％或95％的颗粒低于尺寸X)。
特别地，待冻干的纳米混悬剂或生成自冻干药物纳米混悬剂的复水的纳米混悬剂的纳米颗粒的平均粒度低于约1000nm，或低于约500nm，或低于约400nm，或低于约300nm，或低于约200nm。优选地，平均粒度是约200nm或约400nm或约800nm，更优选地约200nm。
用来生产药物纳米混悬剂的可能的方法是通过湿珠研磨(wet beadmilling)的在搅拌介质研磨机中的药品粉碎。
药物纳米混悬剂可以改进溶解度、溶解速率、生物利用度。药物纳米混悬剂还可以用作持续或缓慢释放(药性持久的)配制品。此类配制品可以用于长期治疗或长期预防，例如当肠胃外，例如肌内或皮下给予时。这意味着配制品能够提供有效的血浆水平——高于最小治疗浓度的血浆水平——持续某一时期，例如持续至少1周、或至少两周、或至少1个月或至少两个月或至少三个月。配制品还能够提供低于产生副作用的阈值的血浆水平。该阈值是取决于实际药物的，在相当长的时期(例如持续长于15分钟)内的平均血浆水平，高于该水平患者会经历不希望的副作用，或相反地，低于该水平的血浆水平值，正讨论的配制品的系统容差仍是可接受的。该阈值并不短暂持续，短时段(取决于实际药物持续小于15分钟)内的高血浆水平，这是例如由于活性成分的意外突释。
上述特征这二者——高于最小治疗浓度但是低于产生副作用的阈值的血浆水平——被认为是当代药性持久配制品应满足的基本要求，为了对目的患者而言是可接受的。限制药物给予次数以及每次给予后不希望的副作用的出现将无疑改进患者对治疗的顺应性。然而，超越这些基本要求，可以鉴别多个另外的急需品，这将进一步改进患者的顺应性，其中两个最主要的是良好的局部耐受和易于给予。
对于注射剂，良好的局部耐受是指在注射部位的最小刺激和炎症，易于给予是指给予具体药物配制品所需的针的尺寸和时间的长度。
液体药物纳米混悬剂的显著缺点是它有限的长期稳定性。沉降和奥斯瓦尔德熟化效应是经常认识到的不稳定性问题。
因此，冻干药物纳米混悬剂可以是吸引人的替代方案。以此方式，具有纳米颗粒范围内的药物的配制品的保质期可以是增加的。优选地，冻干药物纳米混悬剂自身具有可接受的长期稳定性，尤其是关系到平均粒度或粒度分布。在冻干药物纳米混悬剂储存后或复水时，平均粒度、粒度分布、d50、d90、d95或d99被保留或仍是可接受的。
这些冻干药物纳米混悬剂可以临时复水为可以然后给予的液体纳米混悬剂。给予所述复水的纳米混悬剂包括口服给予或肠胃外给予，例如像静脉内、肌内或皮下给予。给予优选是肠胃外给予，例如像肌内或皮下给予。必须小心的是，复水的混悬剂保持均匀分散或在摇动时容易地可分散，使能够均匀给予。
附图
图1.：直接在冻干后和在环境条件储存3个月时(短划线)，用50mg／mL克列莫佛EL稳定的药物储备纳米混悬剂的粒度分布的比较。5μm边界表示肠胃外药物纳米混悬剂的粒度上限。
图2.：直接在冻干后和在环境条件储存3个月时(短划线)，用50mg／mL泊洛沙姆338稳定的利匹韦林储备纳米混悬剂的粒度分布的比较。
图3.：在激进(aggressive)冻干方法条件(实线，在初次干燥期间搁置温度为冷冻后直接增加至40℃)和保守(conservative)冻干方法条件(短划线，搁置温度0℃)后，用50mg/mL克列莫佛EL稳定的药物储备纳米混悬剂的粒度分布的比较。注意到，在两个批次期间，测量产品温度都远高于CFT(关键配制品温度，它表示为最大冷冻浓缩溶质的玻璃化转变温度Tg'，典型地通过差示扫描热量法(DSC)评估((Pikal(皮卡尔)M J.2002.冻干，在以下中：J.Swarbrick(斯沃布里克)(编辑)，Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology(制剂技术百科全书)，vol.2，Marcel Dekker公司，纽约(2002)1299-1326)。
图4.：用克列莫佛EL(Cr EL)亦或泊洛沙姆338(P338)稳定，在环境条件储存3个月后，药物储备纳米混悬剂的再分散性指数(RDI)的比较，为高或低剩余含水量(R.M.)的函数。
图5.：直接在冻干后和在环境条件储存3个月时，用50mg／mL克列莫佛EL和50mg／mL海藻糖作为冻干保护剂稳定的药物纳米混悬剂的粒度分布的比较，为高或低剩余含水量的函数。注意到，初始纳米颗粒稳定性独立于含水量(实线对比点线)，但是与含水量高于1％(短划-点线)相比，储存后，剩余含水量低于1％(短划线)揭示更好的颗粒稳定性。
图6.：用50mg／mL泊洛沙姆338和50mg／mL PVP K15作为冻干保护剂稳定的高度浓缩的药物纳米混悬剂的粒度分布的比较，示出在25℃(短划线)连同在40℃(点线)储存3个月后，冻干后的原始粒度分布(实线)完全保留。
发明说明
因此，本发明涉及冻干药物纳米混悬剂，是指一种包括药物的冻干纳米混悬剂或者包括药物并且正冻干为固体组合物的水性纳米混悬剂。
可以用于本发明的冻干纳米混悬剂的适合的药物或活性药物成分包括但不局限于：
-止痛的和抗炎性的药物(NSAID、芬太尼、吲哚美辛、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、对乙酰氨基酚、吡罗昔康、曲马多、COX-2抑制剂例如塞来考昔和罗非考昔)；
-抗心律失常药物(普鲁卡因胺、奎尼丁、维拉帕米)；
-抗细菌和抗原虫剂(阿莫西林、氨比西林、苄星青霉素、青霉素、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢丙烯、头孢呋辛酯、头孢氨苄、氯霉素、氯喹、环丙沙星、克拉仙霉素、克拉维酸、克林霉素、多西环素、红霉素、氟氯西林钠、卤泛群、异烟肼、硫酸卡那霉素、林可霉素、甲氟喹、米诺环素、萘夫西林钠、萘啶酸、新霉素、诺氟沙星、氧氟沙星、苯唑西林、苯氧基甲基青霉素钾、乙胺嘧啶-磺胺多辛、链霉素)；
-抗混凝剂(华法林)；
-抗抑郁药(阿米替林、氯氧平、布替林、氯米帕明、去甲丙咪嗪、度琉平、多塞平、氟西汀、瑞波西汀、安咪奈丁、司来吉兰、吉哌隆、丙米嗪、碳酸锂、米安色林、米那普仑、去甲替林、帕罗西汀、舍曲林；3-[2-[3，4-二氢苯并呋喃[3，2-c]吡啶-2(1H)-基]乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮)；
-抗糖尿病药物(格列本脲、二甲双胍)；
-抗癫痫药物(卡马西平、氯硝西泮、乙琥胺、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、苯巴比妥、苯妥英、扑米酮、噻加宾、托吡酯、丙戊酰胺、氨己烯酸)；
-抗真菌剂(两性霉素、克霉唑、益康唑、氟康唑、氟胞嘧啶、灰黄霉素、伊曲康唑、酮康唑、硝酸咪康唑、制霉菌素、特比萘芬、伏立康唑)；
-抗组胺药(阿司咪唑、桂利嗪、赛庚啶、去羧乙氧基氯雷他定、非索非那定、氟桂利嗪、左卡巴斯汀、氯雷他定、诺司咪唑、奥沙米特、普鲁米近、特非那定)；
-抗高血压药物(卡托普利、恩纳普利、酮色林、赖诺普利、米诺地尔、哌唑嗪、雷米普利、利血平、特拉唑嗪)；
-抗蕈毒碱剂(硫酸阿托品、东莨菪碱)；
-抗肿瘤剂和抗代谢药(铂化合物，例如顺铂、卡铂；紫杉烷，例如紫杉醇、多西他赛；帝肯(tecan)，例如喜树碱、伊立替康、托泊特坎；长春花生物碱，例如长春碱、vindecine、长春新碱、长春瑞宾；核苷衍生物和叶酸拮抗剂，例如5-氟尿嘧啶、卡培他滨、吉西他滨、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、克拉屈滨、甲氨蝶呤；烷化剂，例如氮芥(nitrogen mustard)，例如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、氮芥(chlormethine)、异环磷酰胺、美法仑，或亚硝基脲，例如卡莫司汀、洛莫司汀、或其他烷化剂，例如白消安、达卡巴嗪、丙卡巴肼、噻替派；抗生素，例如柔红霉素、阿霉素、伊达比星、表柔比星、博来霉素、更生霉素、丝裂霉素；HER2抗体，例如曲妥珠单抗；鬼臼素衍生物，例如依托泊苷、替尼泊苷；法尼基转移酶抑制剂；蒽醌衍生物，例如米托蒽醌、阿比特龙或它们的酯，例如乙酸阿比特龙)；
-抗偏头痛药物(阿尼地坦、那拉曲坦、舒马普坦)；
-抗帕金森氏综合征药物(甲磺酸溴隐亭、左旋多巴、司来吉兰)；
-抗紧张剂、催眠剂和镇静剂(阿普唑仑、丁螺环酮、氯地庚波、冬眠灵、氯氮平、地西泮、氟哌噻吨、氟奋乃静、氟西泮、9-羟基利培酮、劳拉西泮、马扎哌汀、奥氮平、奥沙西泮、匹莫齐特、匹泮哌隆、吡拉西坦、丙嗪、利哌利酮、塞福太、思瑞康、舍吲哚、舒必利、替马西泮、替沃噻吨、三唑仑、三氟哌多、齐拉西酮、唑吡坦)；
-抗中风剂(芦贝鲁唑、氧化芦贝鲁唑、利鲁唑、阿替加奈、依利罗地、瑞马西胺)；
-镇咳药(右美沙芬、左羟丙哌嗪)；
-抗病毒剂(阿昔洛韦、更昔洛韦、洛韦胺、替韦拉平、叠氮胸苷、拉米夫定、叠氮胸苷+拉米夫定、去羟肌苷、扎西他滨、司他夫定、格尔德霉素、洛匹那韦、氨普那韦、奈韦拉平、依法韦仑、地拉韦啶、茚地那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、阿德福韦、羟基脲、依曲韦林、达匹韦林、利匹韦林、地瑞纳韦、替诺福韦或替诺福韦富马酸酯、恩曲他滨)；
-β-肾上腺素受体阻断剂(阿替洛尔、卡维地洛、美托洛尔、奈必洛尔、乙酰甲醇)；
-心脏收缩剂(氨吡酮、洋地黄毒甙、地高辛、米力农)；
-皮质类固醇(二丙酸倍氯米松、倍他米松、布地奈德、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松、曲安西龙)；
-消毒剂(洗必太)；
-利尿剂(乙酰唑胺、呋塞米、氢氯噻嗪、异山梨醇)；
-精油(茴香脑、茴香油、藏茴香、小豆蔻、肉桂油、桉树脑、桂皮油、丁香油、芫荽油、薄荷精油、莳萝油、桉叶油、桉油精、姜精油、柠檬油、芥子油、橙花油、肉豆蔻油、橙油、薄荷油、鼠尾草精油、薄荷、松油醇、百里香)；
-胃肠病剂(西眯替丁、西沙必利、氯波必利、地芬诺酯、多潘立酮、法莫替丁、兰索拉唑、洛哌丁胺、氧洛哌丁胺、美沙拉秦、甲氧氯普胺、莫沙必利、尼扎替丁、去甲西沙必利、奥沙拉秦、奥美拉唑、泮托拉唑、吡帕拉唑、普卡必利、雷贝拉唑、雷尼替丁、立杜格雷、磺酰水杨嗪)；
-止血剂(氨基己酸)；
-脂肪调节剂(阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、普罗布考、辛伐他汀)；
-局部麻醉剂(苯佐卡因、利多卡因)；
-阿片类止痛剂(丁丙诺啡、可待因、右吗拉胺、双氢可待因、氢可酮、羟考酮、吗啡)；
-拟副交感神经药和抗痴呆药物(AIT-082、依斯的明、加兰他敏、美曲磷酯、米拉美林、新斯的明、毒扁豆碱、他克林、多奈哌齐、利凡斯的明、沙可美林、他沙利定、呫诺美林、美金刚、拉扎贝胺)；
-性激素(雌激素：结合雌激素、炔雌醇、美雌醇、雌甾二醇、雌三醇、雌酮；孕激素；乙酸氯地孕酮、乙酸环丙孕酮、17-去乙酰基诺孕酯、去氧孕烯、地诺孕素、地屈孕酮、双乙酸炔诺醇、孕二烯酮、3-酮基去氧孕烯、左炔诺孕酮、利奈孕酮、乙酸甲羟孕酮、甲地孕酮、炔诺酮、乙酸炔诺酮、诺塞甾酮、乙酸诺塞甾酮、异炔诺酮、诺孕酯、炔诺孕酮、诺孕烯酮、黄体酮、乙酸奎孕醇)；
-刺激剂(西地那非)；
-血管舒张剂(氨氯地平、丁咯地尔、亚硝酸异戊酯、地尔硫卓、潘生丁、硝酸甘油、硝酸异山梨酯、利多氟嗪、吗多明、尼卡地平、硝苯地平、己酮可可碱、戊四硝酯)；包括它们的立体化学同分异构形式；
它们的N-氧化物，它们的药学上可接受的酸或碱加成盐或它们的溶剂化物。
药学上可接受的酸加成盐包括可以通过用适当有机和非有机酸处理活性成分的碱形式方便地获得的酸加成盐形式，这些酸例如是氢卤酸，例如盐酸、氢溴酸等；硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基-丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基-1，2，3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等酸。相反地，可以通过用碱处理将盐形式转化为游离碱形式。
通过用适当有机和无机碱处理，包含酸性质子的活性成分可以被转化为它们的治疗活性非毒性金属或胺加成盐形式。适当碱形式包括例如铵盐、碱和碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱的盐，例如伯、仲、叔脂肪族的和芳香族的胺，例如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环定、吡啶、喹啉和异喹啉，苄星青霉素G，N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇，海巴明(hydrabamine)盐，以及与氨基酸的盐，例如像精氨酸、赖氨酸等。相反地，可以通过用酸处理将盐形式转化为游离酸形式。
术语溶剂化物包括它们的活性成分或药学上可接受的盐能够形成的水合物和溶剂加成形式。此类形式的实例是例如水合物、醇化物等。
这些活性成分的N-氧化物形式包括其中一个或若干个叔氮原子被氧化为所谓N-氧化物的那些活性成分。
术语“立体化学同分异构形式”定义了活性成分可以拥有的所有可能的立体异构形式。更特别地，立构中心可以具有R-或S-构型，并且包含一个或多个双键的活性成分可以具有E-或Z-构型。
在一个实施例中，药物或活性药物成分是抗真菌剂，例如像伊曲康唑，或抗病毒剂，特别是抗HIV剂，更特别地是非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)，例如像达匹韦林、依曲韦林或利匹韦林。
待冻干的纳米混悬剂中的药物浓度可以范围在1和500mg／ml之间或1和400mg／ml之间或50和200mg/ml之间或50和100mg／ml之间或10和100mg／ml之间或10和75mg／ml之间或10和50mg／ml之间或20和50mg／ml之间或是约200mg／ml或是约300mg/ml。
高纳米颗粒浓度改进了冻干饼的机械稳定性。
冻干药物纳米混悬剂可以复水为具有与冻干的纳米混悬剂中相同的药物浓度的液体药物纳米混悬剂，或具有不同药物浓度(更浓或更稀)。
在一个实施例中，本发明涉及冻干药物纳米混悬剂，其中根据USP33，一般注意事项，5.专著部分，药物是微溶的，非常微溶的或几乎不溶的。特别地，微溶的、非常微溶的或几乎不溶的药物选自以上清单列出的微溶的、非常微溶的或几乎不溶的药物。优选的药物选自伊曲康唑、依曲韦林、达匹韦林、利匹韦林。药物优选是小化学分子活性药物成分(不同于大分子，例如像肽或蛋白或DNA／RNA序列)。
在一个实施例中，本发明涉及冻干纳米混悬剂，该纳米混悬剂包括药物，特别是微溶的、非常微溶的或几乎不溶的药物，并且另外包括空间稳定剂。在一个实施例中，该空间稳定剂在室温下是固体。
在一个实施例中，该空间稳定剂在室温下是结晶固体，特别地，该空间稳定剂在室温下是结晶固体并且具有等于或高于30℃的熔点，或等于或高于50℃的熔点，或等于或高于75℃的熔点，或等于或高于90℃的熔点。
在一个实施例中，该空间稳定剂在室温下是无定形固体，特别地，该空间稳定剂在室温下是无定形固体并且具有等于或高于30℃的玻璃化转变温度(Tg)，或等于或高于50℃的Tg，或等于或高于75℃的Tg，或等于或高于90℃的Tg。
在冻干药物纳米混悬剂储存期间，包括长期储存，该空间稳定剂提供了粒度分布的可接受的稳定性。发现冻结速度不是用来保留冻干药物纳米混悬剂中的纳米颗粒的原始粒度分布的关键因素。
可以直接在冻干后(T0)以及在储存时期后，例如1或2或3个月的储存后(T1、T2、T3)，通过计算再分散性指数(RDI)，或通过确定d50或d90或d99值，来实现确定冻干药物纳米混悬剂的粒度分布稳定性。RDI被定义为D0/D，其中D0是冻干后在T0的体积称重平均粒度，并且D是储存时期后，例如3个月的储存后的对应值。因此，100％的RDI将意味着储存的冻干药物纳米混悬剂可以完全转化为在再水合后的T0的原始粒度。如果在25℃3个月后的RDI为至少90％，特别是至少92％或94％或96％或98％，则冻干药物纳米混悬剂具有可接受的粒度储存稳定性。特别地，如果在40℃3个月后的RDI为至少90％，特别是至少92％或94％或96％或98％，则冻干药物纳米混悬剂具有可接受的粒度储存稳定性。
在一个实施例中，空间稳定剂在室温下是固体、结晶或无定形的，并且是聚合物或表面活性剂(例如聚合物表面活性剂)。在一个优选实施例中，空间稳定剂是泊洛沙姆338，尤其是在用于肠胃外配制品的冻干纳米混悬剂中。在一个优选实施例中，空间稳定剂是羟丙基甲基纤维素，尤其是在用于口服给予的冻干纳米混悬剂中。
待冻干的纳米混悬剂中的空间稳定剂的浓度范围可以是1和200mg／ml之间或10和100mg／ml之间或10和75mg/ml之间或10和50mg／ml之间或20和50mg／ml之间或是约33.3mg／ml或约50mg／ml。
在一个实施例中，本发明涉及冻干药物纳米混悬剂，该纳米混悬剂包括如在任何以上实施例中所述的空间稳定剂，并且另外包括冷冻保护剂或冻干保护剂。冷冻保护剂是在冻结步骤期间稳定待冻干的组分的化合物。冻干保护剂是在脱水步骤期间稳定待冻干的组分的化合物。很多赋形剂可以用作冷冻保护剂和冻干保护剂这二者。
在一个实施例中，冷冻保护剂和冻干保护剂是糖，特别是单糖或二糖，例如像蔗糖、海藻糖或甘露醇。
在一个实施例中，冷冻保护剂或冻干保护剂是聚合物，例如像聚乙烯吡咯烷酮，例如PVP K12、PVP K15或PVP K17、PVP K15，并且PVP K17是优选的。
在一个实施例中，冷冻保护剂或冻干保护剂是糖和聚合物的混合物，例如PVP和海藻糖的混合物。
在冻干药物纳米混悬剂储存期间，包括长期储存，冷冻保护剂或冻干保护剂可以进一步改进粒度分布的稳定性。
待冻干的纳米混悬剂中的冷冻保护剂或冻干保护剂的浓度范围可以是1和200mg／ml之间或10和100mg／ml之间或10和75mg／ml之间或10和50mg／ml之间或20和50mg／ml之间或是约12.5mg／ml或约25mg／ml或约50mg/ml或约75mg/ml。
在一个优选实施例中，冷冻保护剂或冻干保护剂浓度尽可能低以防止冻干饼的收缩或崩溃，但是足够高以确保纳米颗粒的稳定化，并且空间稳定剂的浓度是一个最小浓度，该最小浓度典型地高于以下的最小浓度：达到就在研磨后的初始纳米颗粒稳定性，从而获得纳米混悬剂。
在一个实施例中，如在任何以上实施例中所述的冻干药物纳米混悬剂具有等于或低于2％w／w或等于或低于1％w／w或等于或低于0.5％w／w的剩余含水量。在冻干药物纳米混悬剂储存期间，包括长期储存，这有限的剩余含水量进一步改进粒度分布的稳定性。
在一个实施例中，本发明涉及如在任何以上实施例中所述的冻干药物纳米混悬剂，用于在制备药剂中使用，特别是液体药物纳米混悬剂，更特别是水性药物纳米混悬剂，用于口服或肠胃外给予，特别是肠胃外给予，更特别是皮下或肌内给予。
本发明还涉及通过用液体或分散介质，特别是水性分散介质，例如水或注射用水，复水如以上或以下所述的冻干药物纳米混悬剂而获得的水性纳米混悬剂。
本发明还涉及用于制备液体纳米混悬剂，特别是水性纳米混悬剂的方法，其特征在于用液体或分散介质，特别是用水性分散介质复水如以上或以下所述的冻干药物纳米混悬剂。
本发明的冻干药物纳米混悬剂还可以另外包括药学上可接受的成分。后者包括用于在可注射配制品中或在混悬剂配制品中或在口服配制品中使用的任何成分。这些成分可以选自一种或多种助悬剂、缓冲剂、pH调节剂、防腐剂、等渗剂、等成分。在一个实施例中，所述成分选自一种或多种助悬剂、缓冲剂、pH调节剂，以及任选地，防腐剂和等渗剂。具体成分可以同时充当两种或更多种这些试剂，例如行为像防腐剂和缓冲剂，或行为像缓冲剂和等渗剂。
将在以下进一步描述药学上可接受的成分的实例。
在一个实施例中，本发明涉及如在任何以上实施例中所述的冻干纳米混悬剂，其中药物是抗HIV药物，特别是非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)，例如像达匹韦林、依曲韦林或利匹韦林，特别是利匹韦林。所述纳米混悬剂可以用于在制备药剂中使用，特别是抗HIV剂的液体纳米混悬剂，更特别地是抗HIV药物的水性纳米混悬剂，用于肠胃外给予，特别是皮下或肌内给予，特别是用于长期预防或长期治疗HIV感染。
因为它们的药物代谢动力学特性和需要保持血浆水平高于最低水平，所以目前使用的抗HIV药物需要较高剂量的频繁给予。需要给予的剂型的次数和／或体积通常称为“药丸负担”。出于很多原因，高药丸负担是不希望的，例如摄入频率，通常结合以下不便：必须吞咽大剂型，连同需要储存或运输大量的或大体积的药丸。高药丸负担增加了患者不服用它们的完整剂量的风险，由此不能遵守规定的剂量方案。连同减小了治疗的有效性，这还导致出现病毒抗性。与高药丸负担关联的问题在抗HIV治疗中是突出的，其中患者必须服用大量不同的抗HIV剂。
因此，会希望提供减小药丸负担的HIV抑制疗法，其中这涉及给予较小尺寸的剂型并且另外不需要频繁给药。会有吸引力的是，提供抗HIV疗法，该治疗涉及按长时间间隔，例如一周或更长、或甚至一个月或更长给予剂型。
目前，HIV不能完全被根除，使得感染HIV的人具有感染其他疾病的持续风险。在初始感染后，在AIDS的第一症状爆发前有很长时间。人可以在感染但不经历它的任何作用的情况下存活数年，由此不知道进一步将病毒传给其他人的风险。因此防止HIV传播是重要的。预防目前关注避免通过性接触传播，特别是通过在具有感染风险的人群中使用避孕套，关注小心监控存在HIV的血样，并且关注避免接触可能感染的受试者的血液。
虽然采取了这些措施，但是总是存在接触HIV感染者的个体被感染的迫近风险。这特别是在给感染患者或有感染风险的患者提供医疗护理的那些人的情况下，例如医师、护士或牙医。
因此对提供针对HIV传播的预防措施的另外手段存在需要。对易于应用的有效预防手段存在具体需要。提供此类预防手段是本发明的另一目标。
本发明的一个实施例因此是如在抗HIV药物4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]-氨基]苯基氰或其立体异构形式的、或者其药学上可接受的盐的任何以上实施例中所述的冻干纳米混悬剂。
本发明一个实施例是如所述的冻干纳米混悬剂，只要可能，在任何以上实施例中，是抗HIV药物4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]-氨基]苯基氰或其立体异构形式的、或者其药学上可接受的盐的冻干纳米混悬剂，所述冻干纳米混悬剂进一步包括空间稳定剂，特别是泊洛沙姆338，并且另外任选地包括冷冻保护剂，特别是聚乙烯吡咯酮，更特别地是PVPK15或PVP K17。对于抗HIV药物的浓度，待冻干以获得这一冻干纳米混悬剂的纳米混悬剂中空间稳定剂和冷冻保护剂参考以上相关段落。
通过用水性分散介质，特别是水或注射用水稀释，所述冻干纳米混悬剂可以复水为水性纳米混悬剂。所述复水纳米混悬剂可以用作药性持久配制品，特别是用作可注射药性持久配制品，这可以在治疗HIV感染连同在防止HIV传播中发现用途。
这些复水纳米混悬剂可以按导致足可以抑制HIV生长(复制)的血浆水平的一周或更长的时间间隔间歇给予。这允许减少给予次数，由此在患者的药丸负担和药物顺应性方面是有益的。本发明的4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰或其立体异构形式的、或者其药学上可接受的盐的纳米颗粒配制品因此可以在HIV感染的长期治疗中是有用的。
4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰或其立体异构形式的、或者其药学上可接受的盐的复水纳米混悬剂的间歇给予(时间间隔是一周或更长)另外导致足可以提供防止HIV传播的血浆水平。还在此实例中，需要减少次数的给予，这在具有感染风险的个体的药丸负担或药物顺应性方面也是有利的。本发明的4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰或其立体异构形式的、或者其药学上可接受的盐的纳米颗粒配制品因此可以在HIV感染的长期预防中是有用的。
在一个实施例中，本发明涉及用于通过肌内或皮下注射给予的药用组合物，该药用组合物包括治疗有效量的4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰或其立体异构形式、或者其药学上可接受的盐，该药用组合物按以下形式存在：4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰或其立体异构形式、或者其药学上可接受的盐在药学上可接受的水性载体中的复水纳米混悬剂，其中该纳米混悬剂复水自冻干纳米混悬剂，该冻干纳米混悬剂包括：
(a)4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰或其立体异构形式、或者其药学上可接受的盐；以及
(b)室温下是固体的空间稳定剂；以及
(c)任选地冷冻保护剂或冻干保护剂。
在一个实施例中，在以上复水纳米混悬剂中的空间稳定剂在室温下是结晶固体，特别地，该空间稳定剂在室温下是结晶固体并且具有等于或高于30℃的熔点，或等于或高于50℃的熔点，或等于或高于75℃的熔点，或等于或高于90℃的熔点。
在一个实施例中，在以上复水纳米混悬剂中的空间稳定剂在室温下是无定形固体，特别地，该空间稳定剂在室温下是无定形固体并且具有等于或高于30℃的玻璃化转变温度(Tg)，或等于或高于50℃的Tg，或等于或高于75℃的Tg，或等于或高于90℃的Tg。
在一个实施例中，在以上复水纳米混悬剂中的空间稳定剂是泊洛沙姆338。
在一个实施例中，以上复水纳米混悬剂进一步包括冷冻保护剂或冻干保护剂，例如像聚乙烯吡咯烷酮，例如PVP K12、PVP K15或PVP K17或PVP和糖(例如像海藻糖)的混合物。
本发明进一步涉及治疗感染HIV的受试者的方法，所述方法包括给予，特别是通过肌内或皮下注射如以上或以下详细说明的药用组合物。或者，可替代地，本发明涉及如以上或以下详细说明的药用组合物的用途，用于制造用于治疗HIV感染的药剂。或者，可替代地，本发明涉及如以上或以下详细说明的药用组合物，用于在治疗HIV感染中使用。
在另一方面，提供了用于长期治疗HIV感染的方法，所述方法包括给予感染HIV的受试者一个有效量的如以上或以下详细说明的药用组合物，通过肌内或皮下注射；其中给予或间歇给予该组合物，时间间隔的范围是一周至一年，或一周至两年。或者，可替代地，本发明涉及如以上或以下详细说明的药用组合物的用途，用于制造用于长期治疗HIV感染并且用于通过肌内或皮下注射给予的药剂，其中给予或间歇给予该药剂，时间间隔的范围是一周至一年，或一周至两年。或者，可替代地，本发明涉及如以上或以下详细说明的药用组合物，用于长期治疗HIV感染，其中该组合物用于通过肌内或皮下注射给予，并且其中给予或间歇给予该组合物，时间间隔的范围是一周至一年，或一周至两年。
本发明进一步涉及用于在具有感染HIV风险的受试者中预防HIV感染的方法，所述方法包括给予一个有效量(在预防HIV感染中有效)的如以上或以下详细说明的药用组合物至所述受试者。或者可替代地，本发明涉及如以上或以下详细说明的药用组合物的用途，用于制造用于在具有感染HIV风险的受试者中预防HIV感染的药剂。或者，可替代地，本发明涉及如以上或以下详细说明的药用组合物，用于在具有感染HIV风险的受试者中预防HIV感染。
本发明的另一方面涉及用于在具有感染HIV风险的受试者中长期预防HIV感染的方法，所述方法包括给予所述受试者一个有效量(有效预防HIV感染)的如以上或以下详细说明的药用组合物，通过肌内或皮下注射；其中给予或间歇给予该组合物，时间间隔的范围是一周至一年，或一周至两年。或者可替代地，本发明涉及如以上或以下详细说明的药用组合物的用途，用于制造用于在具有感染HIV风险的受试者中长期预防HIV感染并且用于通过肌内或皮下注射给予的药剂，其中给予或间歇给予该药剂，时间间隔的范围是一周至一年，或一周至两年。或者可替代地，本发明涉及如以上或以下详细说明的药用组合物，用于在具有感染HIV风险的受试者中长期预防HIV感染，其中该组合物用于通过肌内或皮下注射给予，并且其中给予或间歇给予该组合物，时间间隔的范围是一周至一年，或一周至两年。
在一个实施例中，本发明涉及一种用途或一种方法或一种用于如在此详细说明使用的药用组合物，其中给予或间歇给予该药用组合物，时间间隔的范围是一周至一个月，或范围是一个月至三个月，或范围是三个月至六个月，或范围是六个月至十二个月，或范围是12个月至24个月。
在另一实施例中，本发明涉及一种用途或一种方法或一种用于如在此详细说明使用的药用组合物，其中给予或每两周一次、或每个月一次、或每三个月一次给予该药用组合物。
可以按碱形式或如适合的药学上可接受的加成盐形式，例如酸加成盐形式使用4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰。药学上可接受的加成盐是指包括治疗活性的非毒性盐形式。可以通过用适当酸处理碱形式获得酸加成盐形式，这些酸如无机酸，例如是氢卤酸，例如盐酸、氢溴酸等；硫酸；硝酸；磷酸等；或有机酸，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基-丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基-1，2，3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等酸。用于在本发明中使用的优选形式是以其碱形式存在的4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰活性成分。
4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰以立体异构形式，更特别地如E-和Z-同分异构形式出现。在本发明中可以使这两种异构体。只要在此提到4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基的]苯基氰，就旨在包括E-或Z-形式连同这两种形式任何混合物。用于在本发明中使用的4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的优选形式是E-异构体，即(E)-4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]-氨基]-2-嘧啶基]-氨基]-苯基氰，尤其是处于碱形式的E-异构体，它可以称为利匹韦林。也可以使用4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的Z-异构体，即(Z)-4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]-氨基]-2-嘧啶基]-氨基]-苯基氰。
只要在此提到4-[[4-[[4-(2氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的E-形式，就是意在包括纯E-异构体或E-和Z-形式的任何同分异构混合物，其中主要以E-形式存在，即包含大于50％或特别是大于80％的E-形式、或甚至大于90％的E-形式的同分异构混合物。特别感兴趣的是E-形式基本上无Z-形式。在本上下文中基本上无是指E-Z-混合物无或几乎无Z-形式，例如包含多到90％、特别是95％或甚至98％或99％的E-形式的同分异构混合物。同样地，只要在此提到4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的Z-形式，就是意在包括纯Z-异构体或Z-和E-形式的任何同分异构混合物，其中主要以Z-形式存在，即包含大于50％或特别是大于80％的Z-形式、或甚至大于90％的Z-形式的同分异构混合物。还可以使用基本上无E-形式的Z-形式。在本上下文中基本上无是指E-Z-混合物无或几乎无E-形式，例如包含多到90％、特别是95％或甚至98％或99％的Z-形式的同分异构混合物。在一个实施例中，以E-形式使用4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰活性成分，特别是4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-苯基氰碱的E-形式。
对用于在本发明中使用还旨在包括的是4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的立体异构形式的盐，特别是4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的Z或E同分异构形式的上述盐，例如像E-4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的盐酸盐。
只要在以下使用，4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰还包括其立体异构形式、或者其药学上可接受的盐，除非另外指明。
已经发现，4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的物理-化学特性允许制造具有独特药物代谢动力学特性的纳米混悬剂，其中它们可以用于长期治疗HIV感染连同用于长期预防HIV感染，并且在此意义上，仅需要有限次数的药物给予。这在药丸负担连同与规定的剂量方案的患者顺应性方面都是有益的。
如在此使用，术语“治疗HIV感染”涉及治疗感染HIV的受试者。术语“治疗HIV感染”还涉及治疗与HIV感染关联的疾病，例如AIDS，或与HIV感染关联的其他病症，包括血小板减少、卡波西氏肉瘤以及特征在于进展性(progressive)脱髓鞘的中枢神经系统感染，导致痴呆和症状的与HIV感染关联的其他病症，例如进展性发音困难、共济失调和定向障碍，以及另外的病症，其中HIV感染已经与以下疾病关联，例如周围神经病变、进展性全身性淋巴结肿大(PGL)、以及AIDS相关综合征(ARC)。
术语“预防HIV感染”涉及防止或避免受试者感染HIV。感染源可以是不同的，包含HIV的材料，特别是包含HIV的体液，例如血液或精液，或感染HIV的另一受试者。预防HIV感染涉及防止病毒从包含HIV的材料或从HIV感染个体传播至未感染者，或涉及防止病毒进入未感染者体内。HIV病毒的传播可以通过HIV转移的任何已知原因，例如通过性传播或通过接触感染受试者的血液，例如医务人员给感染受试者提供护理。还可以通过接触HIV感染血液发生HIV转移，例如当处理血样时或进行输血时。还可以通过接触感染细胞，例如当进行使用HIV感染细胞的实验室实验时。
术语“治疗HIV感染”、“抗HIV疗法”连同类似术语是指通过它使HIV的病毒载量(表示为在规定体积的血清中病毒RNA的拷贝数)下降的治疗。治疗越有效，病毒载量就越低。优选地，病毒载量应减少至尽可能低的水平，例如低于约200拷贝／ml，特别是低于约100拷贝／ml，更特别低于50拷贝／ml，如果可能，低于病毒的检测限。一个、两个、或甚至三个数量级的病毒载量减少(例如在数量级上约10至约102的减少，或更大，例如约103)是治疗有效性的指示。测量抗HIV治疗的有效性的另一参数是CD4计数，这在正常成年人体内范围是每μl从500至1500个细胞。降低的CD4计数是HIV感染的指示，并且一旦低于每μl约200个细胞，AIDS就可能发展。CD4计数的增加，例如每μl具有约50、100、200或更多个细胞，也是抗HIV治疗有效性的指示。特别地，CD4计数应增加至高于每μl约200个细胞，或高于每μl约350个细胞的水平。病毒载量或CD4计数，或二者，可以用于诊断HIV感染的程度。
术语“有效治疗HIV”和类似术语是指如以上所述，降低病毒载量，或增加CD4计数，或同时做到这二者的治疗。术语“有效预防HIV”和类似术语是指以下情况，其中接触HIV感染源(例如包含HIV的材料、或感染HIV受试者)的人群中新感染受试者的相对数量下降。可以例如通过以下来测量有效预防：测量当比较用本发明的药用组合物治疗的未感染个体与未治疗的未感染个体时，新感染个体的相对数量是否下降。可以通过在给定人群中，对感染和未感染个体随时间进行统计分析，测量该疾病。
术语“治疗有效量”、“有效量”、“一个量，有效预防HIV感染”、以及类似术语是指导致有效血浆水平的活性成分4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的量。其中“有效血浆水平”是指提供HIV感染的有效治疗或有效预防的HIV抑制剂4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的那些血浆水平。
术语“受试者”特别涉及人类。
待冻干的纳米混悬剂或生成自冻干药物纳米混悬剂的复水的纳米混悬剂的纳米颗粒的平均粒度低于约1000nm，或低于约500nm，或低于约400nm，或低于约300nm，或低于约200nm。优选地，平均粒度是约200nm或约400nm或约800nm，更优选地约200nm。
如在此使用，术语平均粒度具有其如本领域普通技术人员已知的常规含义，并且可以通过本领域已知的粒度测量技术，例如像沉降场流份化、光子相关谱、激光衍射或圆盘离心，测量平均粒度。在此提到的平均粒度可以涉及这些颗粒的体积分布。在那个实例中，“小于约50μm的平均粒度”它是指这些颗粒的至少50％体积具有小于约50μm的粒度，并且同样应用于提到的其他粒度。以类似方式，平均粒度可以涉及这些颗粒的重量分布。在那个实例中，“小于约50μm的平均粒度”它是指这些颗粒的至少50％重量具有小于约50μm的粒度，并且同样应用于提到的其他粒度。对于平均粒度，通常体积和重量分布导致相同或大致相同的值。
本发明的药用组合物提供了活性成分4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰随延长时段的释放，并且因此还可以称为持续或缓慢释放组合物。给予后，本发明的组合物留在体内并且稳定地释放4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰，在患者系统内保持活性成分的此类水平，持续一个延长的时段，由此在所述时期提供了抗HIV治疗或预防HIV感染。由于以下事实：本发明的药用组合物留在体内并且稳定地释放4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰，所以它们可以称为适合作为药性持久配制品的药用组合物。
如在此使用，其中术语“延长的时段”是指一个期限(或时段)，范围可以是一周上至一年或上至两年，或一个期限，范围是一至两周，或两至三周，或三至四周，或一个期限，范围是一至两个月，或两至三个月，或三至四个月，或三至六个月，或六个月至12个月，或12个月至24个月，或一个期限，范围是若干天，例如7、10或12天，或若干周，例如2、3或4周，或一个月，或若干个月，例如2、3、4、5或六个月或甚至更长，例如7、8、9或12个月。
本发明的药用组合物可以应用于长期治疗或长期预防HIV感染，或换言之，它们可以用于在一个延长的时段内治疗HIV感染，或用于预防HIV感染。在抗HIV疗法或在预防HIV感染中，本发明的组合物有效持续一个延长的时段，例如持续至少约一周或更长，或持续约1个月或更长。表述“有效持续至少约一周或更长”，是指活性成分，4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的血浆水平应高于阈值。在治疗应用的情况下，所述阈值是4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰提供有效治疗HIV感染的最低血浆水平。在预防HIV感染的应用的情况下，所述阈值是4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰有效预防HIV感染传播的最低血浆水平。
其中“长期”，例如涉及“长期预防HIV感染”或“长期治疗HIV感染”、或类似术语时使用，是指以下的期限：范围可以是一周上至一年或上至两年，或更长，例如五或10年。特别是在治疗HIV感染的情况下，此类期限将很长，在一年至若干年的级别。此类期限还可以较短，特别是在预防的情况下。更短期限是若干天的那些，例如7、10或12天，或若干周，例如2、3或4周，或一个月，或若干个月，例如2、3、4、5或六个月或甚至更长，例如7、8、9或12个月。在一个实施例中，根据本发明的方法和用途被用于在一个月、或若干个月，例如2、3、4、5或六个月或甚至更长、例如7、8、9或12个月期间预防HIV感染。在一个实施例中，根据本发明的方法和用途被用于在一个月、或若干个月，例如2、3、4、5或六个月或甚至更长、例如7、8、9或12个月期间治疗HIV感染。
可以按不同时间间隔给予本发明的药用组合物。当用于预防HIV感染时，可以仅一次或有限次，例如两次、三次、四次、五次或六次、或更多次给予本发明的药用组合物。在有限时段期间，例如其中存在感染风险的时期，需要预防的情况下，这可以是可推荐的。
可以按上述时间间隔，例如按范围是一周至一个月、或范围是一个月至三个月、或范围是三个月至六个月、或范围是六个月至十二个月的时间间隔给予本发明的药用组合物。在一个实施例中，可以每两周一次、或每个月一次、或每三个月一次给予药用组合物。在另一实施例中，时间间隔范围是一至两周，或两至三周，或三至四周，或时间间隔范围是一至两个月，或两至三个月，或三至四个月，或三至六个月，或六个月至12个月，或12个月至24个月。时间间隔可以是至少一周，但是还可以是若干周，例如2、3、4、5或6周，或时间是一个月，或是若干个月，例如2、3、4、5或6个月或甚至更长，例如7、8、9或12个月。在一个实施例中，本发明的药用组合物是按一个、两个或三个月的时间间隔给予。本发明的药用组合物的每次给予之间的这些更长时期提供了在药丸负担和顺应性方面的进一步改进。为了进一步改进顺应性，患者可以被指令在周中的某一天服用他们的药物，其中按每周计划，或在每月计划的情况下，在月中的某一天给予该组合物。
本发明的组合物的每次给予之间的时间间隔长度可以变化。例如，可以按血浆水平的函数选择所述时间间隔。在4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的血浆水平被认为太低的情况下，例如接近以下详细说明的最小血浆水平时，间隔可以更短。在4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的血浆水平被认为太高的情况下，间隔可以更长。在一个实施例中，按相等时间间隔给予本发明的组合物。可以给予该组合物而没有任何中间额外给予，或换言之，可以在由变化的或相等的长度的时段(例如至少一周的时段，或在此详细说明的任何其他时段)彼此间隔开的具体时间点给予该组合物，在此期间不另外给予4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰。具有相同长度时间间隔具有以下优点，即给予计划简单，例如给予发生在周中的同一天，或月中的同一天。此类给予计划因此涉及有限的“药丸负担”，由此有益地有助于规定的给药方案的患者顺应性。
用其治疗的受试者的血浆中的4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的浓度(或“C”)一般表示为每单位体积的质量，典型地是每毫升的纳克数(ng/ml)。为了方便，该浓度在此可以称为“血浆药物浓度”或“血浆浓度”。
给予4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的剂量(或量)取决于本发明的药用组合物中的药物的量，或取决于给予的给定组合物的量。在希望更高血浆水平的情况下，可以给予更高4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰浓度的组合物或更多给定组合物中的任一个或二者。如果希望更低血浆水平，该应用反之亦然。而且可以选择变化的时间间隔和变化的给药的组合，以达到某一希望的血浆水平。
给予4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的剂量(或量)还取决于给予频率(即每次给予之间的时间间隔)。通常，在给予更不频繁的情况下剂量将更高。所有这些参数可以用于指引血浆水平值希望的值。
给药方案还取决于设想的是预防还是治疗HIV感染。在治疗的情况下，选择给予4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的剂量或给药频率，或这二者，使得4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的血浆浓度保持高于最小血浆水平。在本上下文中，术语“最小血浆水平”(或Cmin)是指提供HIV的有效治疗的4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的血浆水平。特别地，4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的血浆水平保持在高于约10ng／ml的最小血浆水平、或高于约15ng／ml、或高于约20ng／ml、或高于约40ng／ml、或高于约50ng／ml、或高于约90ng／ml、或高于约270ng／ml、或高于约540ng/ml的水平。在一个实施例中，4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的血浆水平保持高于约90ng／ml的水平。或者4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的血浆水平可以保持在某一范围内，特别是以下范围：起始自选自上述那些的最小血浆水平，并且终止在选自上述那些的更高血浆水平，并且选自500ng／ml和1000ng／ml(例如从10至15、10至20、10至40、等、或从15至20、或15至40、或15至90、等，或20至40、20至90、或20至270、等，或40至90、40至270、或40-540、等，每次从约按ng／ml计的指示值至约按ng／ml计的指示值)。在一个实施例中，所述范围是从约10至约20、从约20至约90、从约90至约270、从约270至约540、从约540至约1000，每次从约按ng／ml计的指示值至约按ng／ml计的指示值。
4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的血浆水平应保持高于上述最小血浆水平，因为在更低水平不再足以抑制病毒，使得它会增加出现突变的额外风险。
在HIV预防的实例中，术语“最小血浆水平”(或Cmin)是指提供HIV感染的有效预防的4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的最低血浆水平。在HIV从包含HIV的材料或从感染HIV的受试者传播至未感染HIV的受试者的情况下，这是有效抑制所述传播的最低血浆水平。
特别地，在HIV预防的实例中，4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的血浆水平可以保持在高于涉及疗法的上述最小血浆水平的的一个水平。然而，在预防中，4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的血浆水平可以保持在更低水平，例如在高于约4ng／ml、或约5ng／ml、或约8ng／ml的一个水平。4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的血浆水平应优选保持高于那些最小血浆水平，因为在更低水平该药物不再有效，由此增加传播HIV感染的风险。TMC278的血浆水平可以保持在略微更高的水平，以具有安全裕度。此类更高水平起始自约50ng/ml或更多；或起始自约90ng／ml或更多。4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的血浆水平可以保持在涉及疗法的上述范围内的一个水平，但是其中下限包括约4ng／ml、或约5ng／ml、或约8ng／ml的血浆水平。
4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的一个优点是它可以上至较高血浆水平使用而没有任何显著副作用。4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的血浆浓度可以达到较高水平，但是关于任何药物，应不超过最大血浆水平(或Cmax)，它是其中4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰引起显著副作用的血浆水平。如在此使用，术语“显著副作用”是指存在于相关患者群中的副作用达到以下程度：这些副作用影响患者的正常功能。可以从细胞测定中的测试数据的外推，或从临床测试的评估确定4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的Cmax，并且优选应不超过约500ng／ml或1000ng／ml的一个值。在一个实施例中，对待给予的4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的给予的量和频率进行选择，使得血浆浓度长期保持在一个水平，该水平包括在最大血浆水平(或如以上详细说明的Cmax)和最小血浆水平(或如以上详细说明的Cmin)之间。
在某些情况下，可能希望将4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的血浆水平保持在较低水平，例如尽可能接近在此详细说明的最小血浆水平。这将允许减少给予频率和／或每次给予所给予的4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的量。还将允许避免不希望的副作用，这将有助于剂型在具有感染风险并且因此更不倾向于耐受副作用的健康人的目标人群的多数人中的接受。在预防的实例中，4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的血浆水平可以保持在较低水平。一个实例涉及用于预防HIV感染的用途或方法，如以上或以下详细说明，其中4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的最小血浆水平如在此详细说明，并且最大血浆水平约等于引起RT抑制剂用来发挥治疗作用的最低血浆水平，也如在此详细说明。
在其他实施例中，4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的血浆水平保持在低于约10ng／ml、更特别地约15ng／ml、进一步特别地约20ng／ml、仍更特别地约40ng／ml的更低最大血浆水平。在一个具体实施例中，4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的血浆水平保持低于约13.5ng/ml的水平。在一个实施例中，4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的血浆水平保持在以上详细说明的更低最大血浆水平和涉及预防时提到的最小血浆水平的一个区间。例如，4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的血浆水平保持低于约10ng／ml并且高于约4ng／ml的最小血浆水平。
在其他实例中，会希望将4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的血浆水平保持在较高水平，例如在存在高感染风险并且更频繁和／或更高剂量不是问题的情况下。在这些实例中，最小血浆水平可以等于提供HIV的有效治疗的4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的最低血浆水平，例如上述特定水平。
在预防的实例中，待给予的4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰，特别是利匹韦林的剂量应基于约0.2mg／天至约50mg／天、或0.5mg／天至约50mg／天，或基于约1mg／天至约10mg／天、或基于约10mg／天至约20mg／天、或基于约15mg/天至约25mg／天、或基于约20mg／天至约25mg／天、或基于约2mg／天至约5mg／天，例如约3mg／天或约5mg／天或约20mg／天进行计算。这对应于约1.5mg至约350mg，特别是约3.5mg至约350mg的、特别是约7mg至约70mg的、或约70mg至约140mg的、或约105mg至约175mg的、或约140mf至约175mg的、或约14mg至约35mg的，例如约21mg或约35mg或约140mg的每周剂量，或对应从6mg至约3000mg，特别是约15mg至约1500mg、更特别是约30mg至约300mg的、或约300mg至约600mg、或约450mg至约750mg的、或约600mg至约750mg的、或约60mg至约150mg的，例如约90mg或约150mg或约600mg的每月剂量。可以通过每日剂量乘以每次给予之间的天数容易地计算用于其他给药方案的剂量。
在疗法的实例中，待给予的4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰，特别是利匹韦林的剂量应略微更高，并且应基于约1mg／天至约150mg／天、或基于约2mg/天至约100mg／天、或基于约5mg／天至约50mg／天、或约10mg/天至约25mg／天、或基于约15mg／天至约25mg／天、或基于约20mg／天至约25mg/天，例如约15mg／天或约20mg／天或约25mg／天进行计算。可以如以上所述计算对应每周或每月剂量。虽然对于治疗应用可以使用相同剂量，但是对于应用于预防，剂量可以更低。
在一个实施例中，4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰，特别是利匹韦林的每月剂量是600mg。在一个实施例中，4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰，特别是利匹韦林，在水性复水纳米混悬剂中的浓度是200mg／ml或300mg／ml。
已经发现，一旦给予，4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的血浆水平几乎稳定，即它们在有限裕度内波动。已经发现，在延长时段期间，血浆水平接近几乎稳定状态模式，或发现近似几乎零数量级释放速度。“稳定状态”是指在延长时段，其中存在于受试者血浆内的药物的量保持在几乎相同水平的情况。4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的血浆水平一般并不示出低于药物有效的最小血浆水平的任何下降。术语“保持在几乎相同水平”并不排除可以存在在可接受范围内的血浆浓度的小波动，例如在约+／-30％、或约+／-20％、或约+／-10％、或约+／-10％的范围内的波动。
在一些实例中，在给予后可以存在初始血浆浓度峰，此后血浆水平达到“稳定状态”，如以上所提到。
本发明的组合物示出良好的局部耐受并且易于给予。良好的局部耐受涉及在注射部位的最小刺激和炎症；易于给予是指给予具体药物配制品所需的针的尺寸和时间的长度。
在一个实施例中，本发明的组合物中的纳米颗粒主要包括结晶4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰；以及空间稳定剂，它的组合量可以至少包括按重量计约50％、或至少约80％、或至少约90％、或至少约92％、或至少约95％、或至少约98％、或至少约99％、或至少约99.5％的纳米颗粒。
根据本发明，复水药用组合物包含载体，特别是优选药学上可接受的的水性载体。所述水性载体包括任选地与其他药学上可接受的成分混合的无菌水。后者包括用于可注射配制品或用于混悬剂配制品或用于口服配制品的任何成分。这些成分可以选自一种或多种助悬剂、缓冲剂、pH调节剂、防腐剂、等渗剂、等成分。在一个实施例中，所述成分选自一种或多种助悬剂、缓冲剂、pH调节剂，以及任选地，防腐剂和等渗剂。具体成分可以同时充当两种或更多种这些试剂，例如行为像防腐剂和缓冲剂，或行为像缓冲剂和等渗剂。如以上说明，其他药学上可接受的成分也可以存在于冻干药物纳米混悬剂自身中。或其他药学上可接受的成分可以存在于冻干药物纳米混悬剂自身连同载体，特别是水性载体这二者中。优选地，其他药学上可接受的成分可以如此存在于冻干药物纳米混悬剂中。
适合的缓冲剂和pH调节剂应按足以使分散体中和至非常略碱性(高达pH8.5)的量使用，优选在7至7.5的pH范围内。具体缓冲剂是弱酸盐。可以添加的缓冲剂和pH调节剂可以选自酒石酸、马来酸、甘氨酸、乳酸钠／乳酸、抗坏血酸、柠檬酸、柠檬酸钠／柠檬酸、乙酸钠／乙酸、碳酸氢钠／碳酸、琥珀酸钠／琥珀酸、苯甲酸钠／苯甲酸、磷酸钠、三羟甲基氨基甲烷、碳酸氢钠／碳酸钠、氢氧化铵、苯磺酸、苯甲酸钠／苯甲酸、二乙醇胺、葡萄糖酸内酯、盐酸、氢溴酸、赖氨酸、甲磺酸、一乙醇胺、氢氧化钠、氨丁三醇、葡萄糖酸、甘油酸、gluratic酸、谷氨酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、三乙醇胺，包括它们的混合物。
防腐剂包括可以选自下组的抗微生物剂和抗氧化剂，该组由以下各项组成：苯甲酸、苯甲醇、丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、三氯叔丁醇、棓酸盐、羟基苯甲酸盐、EDTA、苯酚、氯甲酚、间甲酚、苄索氯铵、肉豆寇基-γ-皮克林鎓氯化物(myristyl-γ-piccolinium chloride)、醋酸苯汞和硫柳汞。自由基清除剂包括BHA、BHT、维生素E和抗坏血酸棕榈酸酯，以及它们的混合物。氧清除剂包括抗坏血酸钠、亚硫酸钠、L-半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、蛋氨酸、硫代甘油、丙酮合亚硫酸氢钠、异抗坏血酸、羟丙基环糊精。螯合剂包括柠檬酸钠、EDTA钠和苹果酸。柠檬酸可以用作抗氧化剂、缓冲剂和等渗剂。
可以存在等渗剂或等张剂以确保本发明的药用组合物的等张性，并且这些等渗剂或等张剂包括糖，例如葡萄糖、右旋糖、蔗糖、果糖、海藻糖、乳糖；多羟糖醇，优选是三元或更高级糖醇，例如甘油、赤藓糖醇、阿拉伯醇、木糖醇、山梨醇和甘露醇。可替代地，氯化钠、硫酸钠、或其他适当无机盐可以用于使溶液等张。这些等张剂可以单独使用或组合使用。混悬剂方便地包括从0至10％(w／v)、特别是0至6％的等张剂。感兴趣的是非离子等张剂，例如葡萄糖或海藻糖，因为电解质会影响胶体稳定性。
对本发明的药用组合物的希望特征涉及易于给予。本发明的药用组合物的粘度应优选足够低，以允许通过注射给予。特别是它们应如此设计，使得它们可以容易地吸入注射器中(例如从小瓶)，在不太长的时间跨度注射穿过细针(例如20G11/2、21G11/2、22G2或22G11/4的针)。在一个实施例中，本发明的组合物的粘度低于约75mPa·s，或低于60mPa·s。此类粘度或更低的水性混悬剂通常符合上述标准。
理想地，根据本发明，复水水性混悬剂将包括所能耐受的尽可能多的4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰，用来保持注射体积至最小，特别是从3至50％(w／v)、或从3至40％(w／v)、或从3至30％(w／v)、或从3至20％(w／v)、或从10至40％(w／v)、或从10至30％(w／v)的4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰。在一个实施例中，本发明的复水水性混悬剂包含约10％(w／v)的4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰，或约20％(w／v)的4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]-氨基]苯基氰，或约30％(w／v)的4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰。
在一个实施例中，复水水性纳米混悬剂可以包括按重量计，基于组合物总体积的以下成分：
(a)从3％至50％(w／v)、或从10％至40％(w／v)、或从10％至30％(w／v)、或10％(w／v)、或20％(w／V)、或30％(w／V)的4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰，特别是利匹韦林；
(b)根据本发明，从0.5％至10％、或从0.5％至2％(w／v)、或3％(w／v)、或5％(w／v)的空间稳定剂，例如一种泊洛沙姆，例如泊洛沙姆338；
(c)从0至20％(w／v)、或从0至10％(w／v)、或5％(w／v)的冷冻保护剂或冻干保护剂，例如PVP；
(d)从0％至10％、或从0％至5％、或从0％至2％、或从0％至1％的一种或多种缓冲剂；
(e)从0％至10％、或从0％至6％(w／v)的等渗剂；
(f)从0％至2％(w／v)的防腐剂；以及
(g)注射用水q.s.ad100％(w／v)。
可以向这些混悬剂任选地添加一个量的酸或碱，以使pH至约pH7的一个值。适合的酸或碱是生理学上可接受的任何那些，例如HCl、HBr、硫酸、碱金属氢氧化物，例如NaOH。
虽然在多种情况下，可以推荐共同给予其他HIV抑制剂，但是如在本发明中给予4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰可以足够治疗HIV感染。后者优选包括其他种类的HIV抑制剂，特别是选自NRTI、PI和融合抑制剂的那些。在一个实施例中，共同给予的这些其他HIV抑制剂是PI抑制剂。可以共同给予的HIV抑制剂优选是在包括NNRTI的HAART组合中使用的那些。例如可以共同给予两种另外的NRTI或一种NRTI和一种PI。此类共同给予可以通过口服或肠胃外给予，包括用于长期治疗HIV感染或长期预防HIV感染的肠胃外给予。
在某些实例中，根据本发明，治疗HIV感染可以局限于仅给予4-[[4-[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰的组合物，即单一疗法而不共同给予另外的HIV抑制剂。可以推荐这一选项，例如，在病毒载量较低的情况下，例如在病毒载量(表示为在规定体积的血清中病毒RNA的拷贝数)低于约200拷贝／ml、特别是低于约100拷贝／ml、更特别低于50拷贝／ml、确切地低于病毒的检测限的情况下。在一个实施例中，在某一时段期间，在用HIV药物的组合，特别是用任何HAART组合的初始治疗后应用这一类型的单一疗法，直至血浆中的病毒载量达到上述低病毒水平。
在一个另外方面，本发明涉及复水药用组合物的用途，该药用组合物包括一个抗病毒有效量的4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰，根据本发明，用于制造用于感染HIV的受试者的维持疗法的药剂，其中给予或间歇给予该组合物，时间间隔范围是一周至一年，或一周至两年。
因此在一个另外方面中，本发明提供了用于长期治疗感染HIV的患者的方法，所述方法包括：
(i)用HIV抑制剂的组合治疗所述患者；随后
(ii)根据本发明，间歇给予一种药用组合物，该药用组合物包括一个抗病毒有效量的4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰，其中按以下时间间隔给予该组合物：至少一周、或至少2周或每月一次或每3个月一次。
如在此使用，词语“基本上”并不排除“完全”，例如“基本上无”Y的组合物可以完全无Y。必要时，词语“基本上”可以从本发明的定义中省略。术语“约”连接数值是指具有在数值的上下文中它的通常含义。必要时，词语“约”可以被±10％、或±5％、或±2％、或±1％的数值替代。
所有在此引用的文件都通过参考以其全文结合。
实验部分1
以下实例旨在说明本发明并且不应理解为将本发明限制于此。
材料和方法
两种水溶性差的结晶API：伊曲康唑和利匹韦林。0.3mm钇稳定的氧化锆珠粒。Lutrol F108Prill(泊洛沙姆338)和克列莫佛EL(BASF公司，路德维希港，德国)。如接收时，使用分析级PVP K15、海藻糖和蔗糖(西格玛化工公司(Sigma Chemical Company)，慕尼黑，德国)。注射用水购买自贝朗(贝朗医疗有限公司(Braun-Melsungen AG)，梅尔孙根，德国)，用于生产纳米混悬剂。脱矿质水过滤穿过Sartobran PH2O膜(赛多利斯公司(Sartoriusstedim biotech)，德国)，并且用于激光衍射分析。
初级填充材料
如接收时，使用来自Lutz GmbH公司(沃特海姆，德国)的15R小瓶，和来自西氏医药服务公司(West Pharmaceutical Services，Inc.)(莱恩维尔，宾夕法尼亚州，美国)的20mm West 
Figure BDA0000437640220000361
冷冻干燥塞。使用无底托盘将所有小瓶放置在架上。
生产纳米混悬剂
将100mg／mL伊曲康唑与50mg/mL的泊洛沙姆338亦或50mg／mL的克列莫佛EL混合并且通过在高剪切介质研磨机(Netzsch )中湿珠研磨进行制备。为了研磨，使用0.3mm钇稳定的氧化锆珠粒。为了数据比较的目的，将100mg／mL利匹韦林用50mg/mL泊洛沙姆338稳定，并且使用上述相同程序研磨。然后将利匹韦林浓度进一步增加至200mg／mL，并且再次用50mg／mL泊洛沙姆338稳定。生成的储备纳米混悬剂与50mg／mL PVP K15、海藻糖或蔗糖混合。
激光衍射分析
使用Malvem 
Figure BDA0000437640220000363
以允许在其中甚至可以发现附聚的范围内确定粒度分布。取决于存在于配制品中的空间稳定剂，使用5mg／mL泊洛沙姆338或克列莫佛EL的水性溶液作为介质，因为在测量期间纯水中的颗粒稳定性不足。粒度计算的基础是米氏理论，其中产品折光率为1.65并且产品吸收为0.001。用指示光学模型有效性的MasterSizer2000软件实现获得的拟合曲线。背景和测量积分时间保持在60秒，每单位样品一式三份(n=3)进行测量。
冻干程序
将1mL的各配制品充入15R小瓶中。然后在实验室规模冷冻干燥器(VirTis Advantage Plus，SP Scientific公司，美国)上进行冷冻干燥。在-40℃(架进口温度)进行冻干持续60分钟，包括在+5℃和-5℃的平衡步骤各持续15分钟。为了促进配制品中泊洛沙姆338结晶，实施在-20℃(架进口温度)的退火步骤持续90分钟。贯穿本研究，从冻结设置点至初级干燥架温度设置的架温度升降温速度为1℃／min。在初级和次级干燥期间的架进口温度设置点为40℃。该步骤的保持时间(浸泡期)为60分钟亦或600分钟，以允许样品中的含水量的调整。贯穿本实验，初级和刺激干燥期间的室压控制在100mTorr。注意，每一配制品一式两份(n=2)进行冻干循环。
使用来自Omega公司(Omega Engineering公司，斯坦福，康涅狄格州)的校准30gaugeT-型铜／康铜热电偶测量冻干期间的产品温度。引导各温差电偶穿过塞，并且定位小瓶的底部中心以获得在产品中监控的代表性温度和冰升华阶段的准确终末点检测这二者。
差示扫描热量法，DSC
使用MettlerDSC822e(Mettler Toledo公司，格赖芬塞，瑞士)进行所有配制混合物中的热转变确定。在5℃和150℃之间的温度范围内进行数据采集。应用的加热速率为5℃／min。
卡尔·费歇尔(KF)剩余水分测量
使用Metrohm卡尔·费歇尔831KF库仑计结合Metrohm Thermoprep832构件测量冻干样品的剩余水分。称取约50mg产品到定制玻璃小瓶中，并且然后在用干燥氮气吹扫样品小瓶后将其插入烤箱构件中。将产品加热至140℃持续限定时段并且在滴定溶剂中累积水分。取决于样品重量，按百分比(％)报告剩余含水量。
稳定性测试程序
在冻干后直接密封产品(n=4)，并且分别储存在25℃和40℃／75RH。在1、2和3个月后，在平均粒度和粒度分布方面分析样品。在冻干后连同3个月储存后进行DSC和卡尔·费歇尔测量。
表1：在直接完成冻干后和分别在25℃和40℃储存3个月后获得d50、d95和RDI值。配制：单独用50mg/mL泊洛沙姆338，或结合50mg／mL聚乙烯吡咯酮(PVP类型K15)、50mg/mL海藻糖或50mg／mL蔗糖稳定的200mg／mL的利匹韦林浓度。注意到计算的标准偏差(n=4)较小，指示非常一致的d50、d95和RDI值。缩写表示：P338=泊洛沙姆338，Tr=海藻糖，Su=蔗糖，PVP=PVP K15，T0=冻干后直接确定的d50、d95和RDI值，T3=储存3个月后的d50、d95和RDI-值。
Figure BDA0000437640220000381
在图1至6中示出另外的数据。
实验部分2
a)具有PVP K12或PVP K17或海藻糖的药物纳米混悬剂
制备药物纳米混悬剂1至5a
制备浓缩纳米混悬剂：
将112.5g泊洛沙姆338溶于注射用水中。添加450g利匹韦林并且进行混悬。添加注射用水直至希望的终末重量(300mg利匹韦林和75mg泊洛沙姆／ml)。在Netzsch Pharma Labstar(526ml研磨室)中研磨生成的混悬剂，使用300μm钇稳定的氧化锆珠粒的80％珠粒装载量。按2000rpm的搅拌器速度进行研磨，直至达到适当粒度(在Malvern上测量)。
研磨后：
对于药物纳米混悬剂1，取133.3ml(或144g)浓缩纳米混悬剂并且添加50ml的200mg／ml PVP K17储备溶液。添加注射用水直至200ml(或212.6g)，并且搅拌混合物直至均匀。
对于药物纳米混悬剂2，取133.3ml(或144g)浓缩纳米混悬剂并且添加25ml的200mg／ml PVP K17储备溶液，并且搅拌混合物直至均匀。添加注射用水直至200ml(或212.6g)，并且搅拌混合物直至均匀。
对于药物纳米混悬剂3，取133.3ml(或144g)浓缩纳米混悬剂并且添加50ml的200mg／ml PVP K12储备溶液。添加注射用水直至200ml(或212.6g)，并且搅拌混合物直至均匀。
对于药物纳米混悬剂4，取133.3ml(或144g)浓缩纳米混悬剂并且添加25ml的200mg／ml PVP K12储备溶液。添加注射用水直至200ml(或212.6g)，并且搅拌混合物直至均匀。
对于药物纳米混悬剂5，取133.3ml(或144g)浓缩纳米混悬剂并且添加50ml的200mg／ml海藻糖储备溶液。添加注射用水直至200ml(或212.6g)，并且搅拌混合物直至均匀。
对于药物纳米混悬剂5a，取133.3ml(或144g)浓缩纳米混悬剂并且添加25ml的200mg／ml PVP K17储备溶液。添加25ml的200mg／ml海藻糖储备溶液。添加注射用水直至200ml(或212.6g)，并且搅拌混合物直至均匀。
制备药物纳米混悬剂6和7
制备纳米混悬剂6：
将16.65g泊洛沙姆338溶于注射用水中。添加100g利匹韦林并且进行混悬。添加注射用水直至希望的终末重量。在Netzsch Pharma Labstar(137ml研磨室)中研磨生成的混悬剂，使用300μm钇稳定的氧化锆珠粒的80％珠粒装载量。按2000rpm的搅拌器速度进行研磨，直至达到适当粒度(在Malvern上测量)。添加25g的PVP K17粉并且搅拌直至溶解。
制备纳米混悬剂7：
将25g泊洛沙姆338溶于注射用水中。添加150g利匹韦林并且进行混悬。添加注射用水直至希望的终末重量。在Netzsch Pharma Labstar(137ml研磨室)中研磨生成的混悬剂，使用300μm钇稳定的氧化锆珠粒的80％珠粒装载量。按2000rpm的搅拌器速度进行研磨，直至达到适当粒度(在Malvern上测量)。向215.92ml的所述混悬剂添加10.80g的PVP K17粉并且搅拌直至溶解。
制备纳米混悬剂7a：
将25g泊洛沙姆338溶于注射用水中。添加150g利匹韦林并且进行混悬。添加注射用水直至希望的终末重量。在Netzsch Pharma Labstar(137ml研磨室)中研磨生成的混悬剂，使用300μm钇稳定的氧化锆珠粒的80％珠粒装载量。按2000rpm的搅拌器速度进行研磨，直至达到适当粒度(在Malvem上测量)。向206.92ml的所述混悬剂添加15.52g的PVP K17粉并且搅拌直至溶解。
将药物纳米混悬剂1至7a冻干如下：
3mL的各配制品(对于药物纳米混悬剂7和7a，使用2ml的填充体积)填充进8ml lyo小瓶中。然后在HOF中试工厂冷冻干燥器上进行冷冻干燥。进行冷冻干燥循环如下：在20℃加载；在5℃冷冻45min，在-5℃20min，在-40℃2h40min，在-20℃2h10min，在-40℃40min；在真空下(0.08mbar)，在-40℃2min时间后，在40℃干燥持续110h21min并且在20℃另外干燥40min。
在冻干(FD)前确定的以及直接在冻干后(T0)确定的以及在40℃储存2周、1个月、3个月和5个月后确定的d10、d50、d90和d99(μm)报告在表2中。在水(上至并且包括1个月的稳定性)或5％葡萄糖水(3和5个月稳定性)中完成复水。
表2
Figure BDA0000437640220000411
Figure BDA0000437640220000421
Figure BDA0000437640220000431
b)筛选不同浓度PVPK17
Figure BDA0000437640220000432
制备药物纳米混悬剂8至11
制备浓缩纳米混悬剂：
将50g泊洛沙姆338溶于注射用水中。添加300g利匹韦林并且进行混悬。添加注射用水直至希望的终末重量(300mg利匹韦林和50mg泊洛沙姆／ml)。在Netzsch Pharma Labstar(526ml研磨室)中研磨生成的混悬剂，使用300μm钇稳定的氧化锆珠粒的80％珠粒装载量。按2000rpm的搅拌器速度进行研磨，直至达到适当粒度(在Malvem上测量)。
研磨后：
对于药物纳米混悬剂8，取65ml(或70.4g)浓缩纳米混悬剂并且添加6.1ml的200mg／ml PVP K17储备溶液，并且搅拌混合物直至均匀。添加注射用水直至终末体积(97.5ml)或终末重量(103.6g)。
对于药物纳米混悬剂9，取65ml(或70.4g)浓缩纳米混悬剂并且添加12.2ml的200mg／ml PVP K17储备溶液，并且搅拌混合物直至均匀。添加注射用水直至终末体积(97.5ml)或终末重量(103.6g)。
对于药物纳米混悬剂10，取65ml(或70.4g)浓缩纳米混悬剂并且添加18.3ml的200mg／ml PVP K17储备溶液，并且搅拌混合物直至均匀。添加注射用水直至终末体积(97.5ml)或终末重量(103.6g)。
对于药物纳米混悬剂11，取65ml(或70.4g)浓缩纳米混悬剂并且添加24.4ml的200mg／ml PVP K17储备溶液，并且搅拌混合物直至均匀。添加注射用水直至终末体积(97.5ml)或终末重量(103.6g)。
将药物纳米混悬剂8至11如下冻干：
将3mL的各配制品充入8ml lyo小瓶中。然后在HOF中试工厂冷冻干燥器上进行冷冻干燥。进行冷冻干燥循环如下：在20℃加载；在5℃冷冻45min，在-5℃20min，在-50℃2h40min，在-20℃2h10min，在-50℃40min；在真空下(0.08mbar)，在-50℃2min时间后，在40℃干燥持续42h21min并且在20℃另外干燥40min。
在冻干(FD)前确定的以及直接在冻干后(T0)确定的以及在40℃储存1和3个月后确定的d10、d50、d90和d99(μm)报告在表3中。
在5％葡萄糖水中复水纳米混悬剂至300mg利匹韦林／ml的对应浓度。
表3
Figure BDA0000437640220000441
Figure BDA0000437640220000451
c)筛选不同补益剂(tonifying agent)
制备药物纳米混悬剂12至15
制备浓缩纳米混悬剂：
将50g泊洛沙姆338溶于注射用水中。添加300g利匹韦林并且进行混悬。添加注射用水直至希望的终末重量(300mg利匹韦林和50mg泊洛沙姆／ml)。在Netzsch Pharma Labstar(526ml研磨室)中研磨生成的混悬剂，使用300μm钇稳定的氧化锆珠粒的80％珠粒装载量。按2000rpm的搅拌器速度进行研磨，直至达到适当粒度(在Malvern上测量)。
研磨后：
对于药物纳米混悬剂12，取65ml(或70.4g)浓缩纳米混悬剂并且添加12.2ml的200mg／ml PVP K17储备溶液，并且搅拌混合物直至均匀。添加16.3ml的200mg／ml葡萄糖储备溶液(220mg／ml的葡萄糖一水合物)并且搅拌混合物直至均匀。添加注射用水直至终末体积(97.5ml)或终末重量(103.6g)。
对于药物纳米混悬剂13，取65ml(或70.4g)浓缩纳米混悬剂并且添加12.2ml的200mg／ml PVP K17储备溶液，并且搅拌混合物直至均匀。添加11.2ml的200mg／ml葡萄糖储备溶液(220mg／ml的葡萄糖一水合物)并且搅拌混合物直至均匀。添加1.6ml的300mg／ml柠檬酸储备溶液(pH5.5)并且搅拌混合物直至均匀。添加NaOH溶液直至pH6。添加注射用水直至终末体积(97.5ml)或终末重量(103.6g)。
对于药物纳米混悬剂14，取65ml(或70.4g)浓缩纳米混悬剂并且添加12.2ml的200mg／ml PVP K17储备溶液，并且搅拌混合物直至均匀。添加5.2ml的300mg／ml柠檬酸储备溶液(pH5.5)并且搅拌混合物直至均匀。添加NaOH溶液直至pH6。添加注射用水直至终末体积(97.5ml)或终末重量(103.6g)。
对于药物纳米混悬剂15，取65ml(或70.4g)浓缩纳米混悬剂并且添加12.2ml的200mg／ml PVP K17储备溶液，并且搅拌混合物直至均匀。添加5.9ml的100mg／ml NaCl储备溶液并且搅拌混合物直至均匀。添加注射用水直至终末体积(97.5ml)或终末重量(103.6g)。
将药物纳米混悬剂12至15如下冻干：
将3mL的各配制品充入8ml lyo小瓶中。然后在HOF中试工厂冷冻干燥器上进行冷冻干燥。进行冷冻干燥循环如下：在20℃加载；在5℃冷冻45min，在-5℃20min，在-50℃2h40min，在-20℃2h10min，在-50℃40min；在真空下(0.08mbar)，在-50℃2min时间后，在40℃干燥持续42h21min并且在20℃另外干燥40min。
在冻干(FD)前确定的以及直接在冻干后(T0)确定的以及在40℃储存1和3个月后确定的d10、d50、d90和d99(μm)报告在表4中。
在水中复水纳米混悬剂至300mg利匹韦林／ml的对应浓度。(高渗的)。
表4
Figure BDA0000437640220000471

Claims (21)

1.一种冻干纳米混悬剂，该纳米混悬剂包括一种药物和在室温下是固体的一种空间稳定剂。
2.如权利要求1所述的一种冻干纳米混悬剂，其中该空间稳定剂在室温下是一种结晶固体。
3.如权利要求1所述的一种冻干纳米混悬剂，其中该空间稳定剂在室温下是一种无定形固体。
4.如以上权利要求中任一项所述的一种冻干纳米混悬剂，其中该空间稳定剂选自一种聚合物或一种表面活性剂。
5.如权利要求4所述的一种冻干纳米混悬剂，其中该空间稳定剂是一种表面活性剂。
6.如权利要求5所述的一种冻干纳米混悬剂，其中该表面活性剂是一种泊洛沙姆。
7.如权利要求6所述的一种冻干纳米混悬剂，其中该泊洛沙姆是泊洛沙姆338。
8.如以上权利要求中任一项所述的一种冻干纳米混悬剂，进一步包括一种冷冻保护剂。
9.如权利要求8所述的一种冻干纳米混悬剂，其中该冷冻保护剂选自聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、海藻糖。
10.如权利要求9所述的一种冻干纳米混悬剂，其中该冷冻保护剂是聚乙烯吡咯烷酮。
11.如以上权利要求中任一项所述的一种冻干纳米混悬剂，其中该药物是微溶的、非常微溶的或几乎不溶的药物。
12.如以上权利要求中任一项所述的一种冻干纳米混悬剂，其中该药物是4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰或其一种立体异构形式、或者其一种药学上可接受的盐。
13.如权利要求12所述的一种冻干纳米混悬剂，其中该药物是4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰碱。
14.如以上权利要求中任一项所述的一种冻干纳米混悬剂，其中该药物是E-4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰。
15.通过用一种水性分散介质复水如权利要求1至14中任一项所述的一种冻干纳米混悬剂而获得的一种水性纳米混悬剂。
16.通过用一种水性分散介质复水根据权利要求1所述的一种冻干纳米混悬剂而获得的一种水性纳米混悬剂，其中这一复水的纳米混悬剂包括按重量计基于该组合物总体积的以下成分：
(a)从3％至50％(w／v)、或从10％至40％(w／v)、或从10％至30％(w／v)、或10％(w／v)、或20％(w／v)、或30％(w／v)的4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰，特别是利匹韦林；
(b)根据本发明，从0.5％至10％、或从0.5％至2％(w／v)、或3％(w／v)、或5％(w／v)的空间稳定剂，例如一种泊洛沙姆，例如泊洛沙姆338；
(c)从0至20％(w／v)、或从0至10％(w／v)、或5％(w／v)的冷冻保护剂或冻干保护剂，例如PVP；
(d)从0％至10％、或从0％至5％、或从0％至2％、或从0％至1％的一种或多种缓冲剂；
(e)从0％至10％、或从0％至6％(w／v)的等渗剂
(f)从0％至2％(w／v)的防腐剂；以及
(g)注射用水q.s.ad100％。
17.如权利要求16所述的水性纳米混悬剂，包括利匹韦林。
18.一种用于制备水性纳米混悬剂的方法，其特征在于用一种水性分散介质复水根据权利要求1至14中任一项所述的冻干纳米混悬剂。
19.一种用于通过肌内或皮下注射给予的药用组合物，该药用组合物包括治疗有效量的4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰或其一种立体异构形式、或者其一种药学上可接受的盐，该药用组合物按以下形式存在：4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰或其立体异构形式、或者其药学上可接受的盐在药学上可接受的水性载体中的一种复水纳米混悬剂；其中该纳米混悬剂复水自一种冻干纳米混悬剂，该冻干纳米混悬剂包括：
(a)4-[[4-[[4-(2-氰基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰或其一种立体异构形式、或者其一种药学上可接受的盐；以及
(b)室温下是固体的一种空间稳定剂；以及
(c)任选地一种冷冻保护剂或冻干保护剂。
20.如权利要求19所述的药用组合物，包括利匹韦林。
21.如权利要求20所述的药用组合物，包括泊洛沙姆338。
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