CN101478950A - Tmc278的水性悬浮液 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于通过肌肉或皮下注射施用的药物组合物，其包含悬浮在水性可药用载体中的NNRTI化合物TMC278的微米颗粒或纳米颗粒，以及涉及此类药物组合物在HIV感染的治疗和预防中的用途。

Description

TMC278的水性悬浮液
发明领域
本发明涉及用于通过肌内或皮下注射施用的药物组合物，其包含悬浮在水性可药用载体中的NNRTI化合物TMC278的微粒或者纳米颗粒，还涉及此类药物组合物在治疗和预防HIV感染中的用途。
发明背景
人类免疫缺陷病毒(HIV)感染(已知为获得性免疫缺陷综合征(艾滋病，AIDS)的病因)的治疗仍然是巨大的医学挑战。HIV能够逃避免疫学压力，适应多种细胞类型和生长条件并且产生针对当前可用的药物疗法的抗性。所述药物疗法包括核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、核苷酸逆转录酶抑制剂(NtRTIs)、HIV蛋白质酶抑制剂(PIs)和新近的融合抑制剂。
尽管在抑制HIV中有效，但是当这些药物中的每一种单独使用时面临着抗性突变型的出现。这导致引入了具有不同活性谱的几种抗HIV剂的组合疗法。具体地，“HAART”(高度活性抗逆转录病毒疗法)的引入导致抗HIV治疗的显著改善，导致HIV相关的发病和死亡的显著减少。当前对于抗病毒疗法的指南推荐甚至对于最初治疗也使用三联疗法方案。然而，当前可用的药物疗法没有一种能够完全清除HIV。甚至HAART也可以面临抗性的出现，其通常是由于没有坚持和持续使用抗病毒疗法。在这些情况中，HAART可以通过将其一种组分用另一类别的一种组分替换而再次有效。如果被正确应用，使用HAART组合的治疗可以多年、长达数十年抑制病毒至不再能引起艾滋病爆发的水平。
常用于HAART中的一类HIV药物是NNRTI类药物，它们中的许多药物当前被上市并且一些其他的药物处于不同的研发阶段。当前研发中的一种NNRTI是化合物4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]-氨基]-2-嘧啶基]-氨基]-苄腈，也称作TMC278。该化合物不仅显示出对野生型HIV的显著活性，而且显示出对许多其突变变体的显著活性。化合物TMC278、其药理学活性以及其多种制备方法已经被描述在WO03/16306中。在其中示例了多种常规药物剂型，包括片剂、胶囊剂、滴剂、栓剂、口服溶液剂和注射溶液剂。
因为它们的药物代谢动力学性质和需要保持血浆水平高于最低水平，当前使用的抗HIV药物需要频繁施用相对高剂量。需要施用的剂型的数量和/或体积通常被称作“药丸负荷”。由于多种原因，高的药丸负荷不是所希望的，所述原因诸如摄入频率(通常与必须吞咽大的剂型的困难结合)，以及需要保存和运输大量或大体积的药丸。高药丸负荷增加了患者不服用完整剂量的风险，从而不能遵守规定的剂量方案。除了降低治疗的有效性外，这还导致出现病毒抗性。与高药丸负荷相关的问题在抗HIV疗法中是突出的，其中患者必须服用许多不同的抗HIV剂。
因此，将希望提供降低药丸负荷的HIV抑制性疗法，因为它涉及施用尺寸相对较小的剂型并且还不需要频繁给药。提供这样的抗HIV疗法将是吸引人的，该疗法涉及以长的时间间隔施用剂型，如一周或更长，或甚至一个月或更好。
HIV永远不能被完全清除，从而感染HIV的人具有感染他人的持续风险。在最初感染后，在艾滋病的前期症状爆发前需要很长时间。人们可以在被感染情况下生活多年而没有经历其任何效果，从而未意识到将该病毒进一步转移到其他人的风险。因此，HIV传播的预防是关键的。当前的预防集中在避免通过性接触传播，尤其在处于被感染的风险的人群中通过使用避孕套，小心地监测血样中HIV的存在和避免接触潜在的被感染个体的血液。
尽管采取了这些措施，但是总是存在与感染HIV的人接触的个体被感染的迫切风险。对于为受感染的患者或者处于被感染的风险中的患者提供医疗护理的那些人如医生、护士或者牙医，情况尤其如此。另一组有风险的个体是母乳喂养的婴儿，它们的母亲被感染或者处于被感染的风险中，特别在发展中国家中，其中母乳喂养的替代方案较不明显。
所以，需要提供预防HIV传播的其他手段。尤其需要容易应用的有效预防手段。提供这种预防手段是本发明的另一目的。
现在已经发现可以将化合物TMC278配制成微粒或者纳米颗粒并且这种制剂可以用作贮库制剂，其可以用于治疗HIV感染以及预防HIV的传播。纳米颗粒是现有技术中已知的，已经例如在EP-A-0 499 299中被描述。此类颗粒具有亚微米范围内的平均颗粒大小并且由结晶的药物物质的颗粒组成，所述颗粒在它们的表面吸附有表面改性剂。纳米颗粒已经被用于配制难溶于水的活性成分。
本发明还涉及以一周或更长的时间间隔间歇地施用这些微米颗粒或纳米颗粒制剂，其导致足够抑制HIV生长的血浆水平。这允许减少施用次数，从而在药丸负荷和患者依从性方面是有益的。因此，本发明的TMC278的微米颗粒或纳米颗粒制剂可用于长期治疗HIV感染。
以一周或更长的时间间隔间歇地施用TMC278的微米颗粒或纳米颗粒制剂还导致血浆水平可以足够提供对HIV传播的预防。而且在该情况中，需要减少施用次数，这在药丸负荷和有感染风险的个体的药丸依从性方面再次是有益的。
发明概述
本发明涉及用于通过肌内或皮下注射施用的药物组合物，其包含治疗有效量的微米颗粒或纳米颗粒的悬浮液形式的TMC278、其盐、立体异构体或立体异构体混合物，所述组合物包含：
(a)微米颗粒或纳米颗粒形式的TMC278、其盐、立体异构体或立体异构体混合物，在其表面吸附有表面改性剂；和
(b)可药用载体；其中悬浮TMC278活性成分。
本发明还涉及治疗受HIV感染的受治疗者的方法，所述方法包括通过肌内或皮下注射施用抗HIV有效量的如上述或下文所述的药物组合物。或者，本发明涉及如上述或下文所述的药物组合物用于生产治疗HIV感染的药物的用途。在一个实施方案中，所述组合物用于HIV感染的长期治疗。
另一方面，提供了长期治疗HIV感染的受治疗者的方法，所述方法包括通过肌内或皮下注射施用有效量的如上述或下文所述的药物组合物；其中以一周到一年或者一周到两年的时间间隔间歇地施用或将要施用所述组合物。或者，本发明涉及如上述或下文所述的药物组合物的用途，用于生产长期治疗受HIV感染的受治疗者的药物，用于通过肌内或皮下注射施用，其中以一周到一年或者一周到两年的时间间隔间歇地施用或将要施用所述组合物。
本发明还涉及预防被HIV感染的受治疗者中HIV感染的方法，所述方法包括对所述受治疗者施用有效预防HIV感染量的如上述或下文所述的药物组合物。或者，本发明涉及如上述或下文所述的药物组合物的用途，用于生产预防处于被HIV感染的风险中的受治疗者中HIV感染的药物。
另一方面，本发明涉及长期预防处于被HIV感染的风险中的受治疗者中HIV感染的方法，所述方法包括对所述受治疗者施用有效量的如上述或下文所述的药物组合物，其中以一周到一年或者一周到两年的时间间隔间歇地施用或将要施用所述组合物。
本发明还涉及如上述或下文所述的药物组合物的用途，用于生产长期预防处于被HIV感染的风险中的受治疗者中HIV感染的药物，其中以一周到一年或者一周到两年的时间间隔间歇地施用或将要施用所述组合物。
在一个实施方案中，本发明涉及如本文所述的用途或方法，其中以一周到一个月、或者一个月到三个月、或者三个月到六个月、或者六个月到十二个月或者12个月到24个月的时间间隔施用或将要施用所述药物组合物。
在另一实施方案中，本发明涉及如本文所述的用途或方法，其中每两周一次或每个月一次或每三个月一次施用或将要施用所述药物组合物。
其他的药物组合物、预防或治疗方法，以及用于生产基于这些组合物的药物的用途将在下文描述并且意在作为本发明的部分。
本发明的详述
用于本发明的化合物是化合物TMC278(也称作R278474或rilpivirine)或者4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈。
TMC278可以以碱形式使用或者作为合适的可药用加成盐形式，如酸加成盐形式。可药用加成盐意在包含治疗活性的无毒盐形式。通过用合适的酸处理碱形式可以得到酸加成盐形式，所述合适的酸如无机酸，如氢卤酸，例如氢氯酸和氢溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等等；或者有机酸，如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基-1，2，3-丙三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己烷氨基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等等。在一个实施方案中，使用的TMC278活性成分是TMC278的碱形式。
术语“加成盐”也包含化合物TMC278能够形成的可药用水合物和溶剂加成物形式。此类形式的实例是例如水合物、醇合物等等。
TMC278以立体异构体形式，尤其E-和Z-异构体形式存在。两种形式都可以用于本发明。无论何时提及TMC278，都意在包括E或Z-形式以及两种形式的任意混合物。用于本发明的TMC278的优选形式是E-异构体，即(E)-4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]-氨基]-2-嘧啶基]-氨基]-苄腈，其也可以被称作E-TMC278。也可以使用TMC278的Z-异构体，即(Z)-4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]-氨基]-2-嘧啶基]-氨基]-苄腈，其也可以被称作Z-TMC278)。
无论何时提及TMC278的E形式(即E-TMC278)，其意在包括纯的E异构体或者E和Z-形式的任何异构体混合物，其中主要存在E形式，即含有50％以上或尤其80％以上E形式，或甚至90％以上的E形式的异构体混合物。尤其重要的是基本上无Z形式的E形式。基本上无在该上下文中是指没有或几乎没有Z形式的E-Z-混合物，例如，含有高达90％，尤其95％或甚至98％或99％的E形式的异构体混合物。同样地，无论何时提及TMC278的Z形式(即，Z-TMC278)，意在包含纯的Z异构体或者Z和E-形式的任何异构体混合物，其中主要存在Z形式，即含有50％以上或尤其80％以上Z形式，或甚至90％以上的Z形式的异构体混合物。也可以使用基本上无E形式的Z形式。基本上无在该上下文中是指没有或几乎没有E形式的E-Z-混合物，例如，含有高达90％，尤其95％或甚至98％或99％的Z形式的异构体混合物。在一个实施方案中，使用的TMC278活性成分是TMC278的E形式，尤其TMC278碱的E形式。
还意在包括用于本发明中的有TMC278的立体异构体形式的盐，尤其Z-TMC278的或E-TMC278的上述盐。
无论何时用于本文，术语“TMC278”也意指碱形式以及其任何可药用酸加成盐以及TMC278的立体异构体形式以及所述立体异构体形式的任何可药用酸加成盐。具体地，术语“TMC278”指TMC278的E形式以及它的可药用酸加成盐。术语“TMC278”也意指TMC278的E异构体的碱形式。
已经发现TMC278的物理-化学性质允许生产具有独特药物代谢动力学性质的微米颗粒或纳米颗粒悬浮液，因为它们可以被用于长期治疗HIV感染以及用于长期预防HIV感染并且为此目的，仅仅需要有限次数的药物施用。这在药丸负荷以及患者对规定的剂量方案的依从性方面是有益的。
如本文所用，术语“HIV感染的治疗”涉及对被HIV感染的受治疗者的治疗。术语“HIV感染的治疗”也涉及治疗与HIV感染相关的疾病，例如，艾滋病，或者与HIV感染相关的其他疾病，包括血小板减少症、卡波西肉瘤和特征是进行性脱髓鞘作用的中枢神经系统的感染，导致痴呆和如下症状：如进行性发音困难、共济失调和定向障碍和其他疾病，其中HIV感染已经与诸如周围神经病、进行性全身淋巴结病(PGL)和与艾滋病相关的复合体(ARC)相关的疾病。
术语“HIV感染的预防”涉及预防或避免受治疗者变得被HIV感染。感染的来源可以是含有HIV的多种物质，尤其含有HIV的体液，如血液或精液，或者被HIV感染的另一受治疗者。HIV感染的预防涉及防止病毒从含有HIV的物质或者HIV感染的个体传播到未被感染的人，或者涉及防止病毒进入未被感染的人的身体。HIV病毒的传播可以是由于任何已知的HIV转移的原因，如通过性传播或者通过接触受感染受治疗者(如为受感染受治疗者提供护理的医务人员)的血液。通过接触HIV感染的血液，例如当处理血样或者输血时，也可以发生HIV的转移。通过接触受感染的细胞，例如，当用HIV感染的细胞进行实验室实验时也可以发生HIV的转移。
术语“HIV感染的治疗”、“抗HIV疗法”以及相似的术语是指借以降低HIV的病毒负荷(以特定体积的血清中病毒RNA的拷贝数表示)的治疗。治疗越有效，病毒负荷越低。优选地，病毒负荷应该被降低到尽可能低的水平，例如，低于约200拷贝/ml，尤其低于约100拷贝/ml，更尤其低于约50拷贝/ml，如果可能，低于病毒的检测极限。病毒负荷的一、二或甚至三个数量级的降低(例如，降低约10到约102，或更多，如约103)表明治疗的有效性。测量HIV治疗的有效性的另一参数是CD4数，其在正常成年人中为每μl500到1500个细胞。降低的CD4数表明HIV感染并且一旦低于每μl约200个细胞，就可能发生艾滋病。CD4数的增加，例如，每μl有约50、100、200或更多的细胞也表明抗HIV感染的有效性。CD4数尤其将增加到高于每μl约200个细胞，或者高于每μl约350个细胞的水平。病毒负荷或者CD4数或者两者可以用于诊断HIV感染的程度。
术语“HIV的有效治疗”和类似的术语是指降低病毒负荷或增加CD4数或者两者的治疗，如上述。术语“HIV的有效预防”和相似的术语是指这样的情况，其中与HIV感染源如含有HIV的物质或者HIV感染的个体接触的群体中新近感染受治疗者的相对数目降低。例如，通过测量在HIV感染的和非感染的个体的混合群体中，当比较用本发明的药物组合物治疗的非感染个体与未受治疗的非感染个体时，如果新近感染个体的相对数目减少，那么可以测量有效的预防。通过随着时间变化在给定群体中受感染和未受感染个体的数目的统计学分析，可以测量该减少。
术语“治疗有效量”、“有效预防HIV感染的量”和相似的术语是指导致有效的血浆水平的活性成分TMC278的量。“有效血浆水平”是指提供HIV感染的有效治疗或有效预防的HIV抑制剂TMC278的那些血浆水平。
术语“受治疗者”尤其涉及人类。
术语“微粒或者纳米颗粒”是指微米或纳米范围内的颗粒。颗粒的大小应该低于最大尺寸，在该最大尺寸之上，通过皮下或肌内注射施用变得受损或者甚至不再可能。所述最大尺寸取决于例如针头直径或者身体对大颗粒的不利反应所施加的限制，或者两者。在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含纳米颗粒形式的TMC278。
本发明的微米颗粒或纳米颗粒的平均有效颗粒尺寸可以低于约50μm，或低于约20μm，或低于约10μm，或低于约1000nm，或低于约500nm，或低于约400nm，或低于约300nm，或低于约200nm。平均有效颗粒尺寸的下限可以是低的，例如，低至约100nm或者低至约50nm。在一个实施方案中，平均有效颗粒尺寸在约50nm到约50μm，或约50nm到约20μm，或约50nm到约10μm，或约50nm到约1000nm，约50nm到约500nm，或约50nm到约400nm，或约50nm到约300nm，或约50nm到约250nm，或约100nm到约250nm，或约150nm到约220nm，或100到200nm，或约150nm到约200nm，例如，约130nm，或约150nm的范围内。
如本文所用，术语平均有效颗粒尺寸具有本领域技术人员已知常规含义并且可以通过本领域已知的颗粒尺寸测量技术来测量，所述技术为诸如沉降场流动分级分离、光子相关光谱法、激光衍射或者圆盘离心。本文提到的平均有效颗粒尺寸可以涉及颗粒的体积分布。在该情况下，“小于约50μm的有效平均颗粒尺寸”意指颗粒的至少50％体积具有小于50μm的有效平均值的颗粒尺寸，并且同样应用于所提到的其他有效颗粒尺寸。以相似的方式，平均有效颗粒尺寸可以涉及颗粒的重量分布，但是通常这将导致平均有效颗粒尺寸的相同或约相同值。
本发明的药物组合物提供了活性成分TMC278在延长时间内的释放并且因此它们也可以被称作持续或者延迟释放组合物。在施用后，本发明的组合物保留在身体中并稳定释放TMC278，在延长的时间内在患者系统中保持该活性成分的这种水平，从而在所述期间内提供抗HIV治疗或者HIV感染的预防。因为本发明的药物组合物停留在身体中并稳定地释放TMC278这一事实，所以它们可以被称作适于作为贮库制剂的药物组合物。
如本文关于术语“延长的时间”所用的，这表示在一周至一年或两年范围内的期限(或时间期限)，或者在一到两周，或二到三周，或者三到四周范围内的期限，或者一到两个月，或者二到三个月，或者三到四个月，或者三到六个月，或者6个月到12个月，或者12个月到24个月范围内的期限，或者几天，例如，7、10或12天，或者几周，如2、3或4周，或者一个月，或者几个月，例如，2、3、4、5或6个月或者甚至更长，例如，7、8、9或12个月范围内的期限。
本发明的药物组合物可以用于长期治疗或者长期预防HIV感染，或者换句话说，它们可以用于在延长的时间内治疗HIV感染，或者预防HIV感染。本发明的组合物在延长的时间内，例如至少约一周或更长，或约1个月或更长时间内在抗HIV疗法或预防HIV感染中是有效的。表达“至少约一周或更长时间内有效”是指活性成分TMC278的血浆水平应该高于阈值。对于治疗应用的情况，所述阈值是TMC278提供HIV感染的有效治疗的最低血浆水平。对于应用于预防HIV感染的情况，所述阈值是TMC278在预防HIV感染传播中有效的最低血浆水平。
例如关于“长期预防HIV感染”或“长期治疗HIV感染”所用的“长期”或相似术语是指这样的期限，它们可以在一周到一年或两年，或者更长时间，如5或10年的范围内。具体地，在治疗HIV感染的情况中，此类期限将是长的，为一至几年。此类期限也可以是相对短的，尤其在预防的情况下。较短的期限是几天，例如，7、10或12天，或者几周，例如，2、3或4周，或一个月，或者几个月，例如，2、3、4、5或6个月或者甚至更长，例如，7、8、9、或12个月。在一个实施方案中，根据本发明的方法和用途是用于在一个月或者几个月，例如，2、3、4、5或6个月或者甚至更长时间，例如，7、8、9或12个月内预防HIV感染。
可以以不同的时间间隔施用本发明的药物组合物。当用于预防HIV感染时，本发明的药物组合物可以被施用仅仅一次或者有限的次数，如两次、三次、四次、五次或六次，或者更多次数。当在有限时间期限内，如有感染风险的期限内需要预防时，这是可以推荐的。
可以以上面提到的时间间隔施用本发明的药物组合物，所述时间间隔为诸如一周到一个月的范围内、或一个月到三个月的范围内，或者三个月到六个月的范围内，或者六个月到十二个月的范围内的时间间隔。在一个实施方案中，可以每两周一次、每月一次、或每三个月一次施用所述的药物组合物。在另一实施方案中，时间间隔在一到两周、或二到三周、或三到四周的范围内，或者时间间隔在一到两个月，或者二到三个月，或者三到四个月，或者三到六个月，或者六到12个月，或者12到24个月的范围内。时间间隔可以为至少一周，但也可以是几周，例如，2、3、4、5或6周，或一个月，或几个月，例如，2、3、4、5或6个月或更长，例如7、8、9或12个月的时间间隔。在一个实施方案中，以1、2或3个月的时间间隔施用本发明的药物组合物。在本发明的药物组合物的每次施用之间的这些较长的期限还在药丸负荷和依从性方面提供了改善。为了进一步提高依从性，可以指示患者在一周的某天服用药物，其中以每周的时间表施用组合物，或者在每月的时间表情况下，在一月的某天服用药物。
在本发明组合物的每次施用之间的时间间隔的长度可以被改变。例如，可以按照血浆水平来选择所述的时间间隔。当认为TMC278的血浆水平太低，例如，当这些接近下文中指出的最低血浆水平时，时间间隔可以更短。当认为TMC278的血浆水平太高时，间隔可以更长。在一个实施方案中，以相等的时间间隔施用本发明的组合物。可以在没有任何居间的额外施用的情况下施用组合物，或者换句话说，可以在特定时间点施用组合物，所述时间点彼此相隔不同或相同长度的时间期限，例如，至少一周的时间期限，或者本文指定的任何其他时间期限，在所述时间期限内不进一步施用TMC278。具有相同长度的时间间隔具有如下优点：施用日程是简单的，例如，施用在一周中的相同日发生，或者一月中的相同日发生。因此，此类施用日程涉及有限的“药丸负荷”，从而有力地促进患者对规定的给药方案的依从性。
此处被治疗的受治疗者的血浆中TMC278的浓度(或者“C”)通常被表达为质量每单位体积，通常为纳克每毫升(ng/ml)。为了方便起见，该浓度可以在本文中被称作“血浆药物浓度”或者“血浆浓度”。
所施用的TMC278的剂量(或量)取决于本发明的药物组合物中TMC278的量，或者取决于被施用的给定组合物的量。当希望较高血浆水平时，可以施用任一种或两种上述量的较高TMC278浓度的组合物，或者施用任一种或两种上述量的给定组合物。如果希望较低血浆水平，那么这反过来也一样也可以应用。而且可以选择不同时间间隔和不同剂量的组合以得到某个希望的血浆水平。
施用的TMC278的剂量(或量)也取决于施用频率(即，每次施用之间的时间间隔)。通常，当施用频率较低时，剂量将较高。所有这些参数可以用于将血浆水平导向希望的值。
给药方案也取决于想要预防还是治疗HIV感染。在治疗的情况下，选择施用的TMC278的剂量或者给药频率或者两者，使得TMC278的血浆浓度被保持在高于最低血浆水平。术语“最低血浆水平”(或者Cmin)在该上下文中指提供HIV的有效治疗的TMC278血浆水平。具体地，TMC278的血浆水平被保持在高于约10ng/ml，或高于约15ng/ml，或高于约20ng/ml，或高于约40ng/ml的最低血浆水平的水平上。TMC278的血浆水平可以被保持在高于较高的最低血浆水平，例如高于约50ng/ml，或高于约90ng/ml，或高于约270ng/ml，或高于约540ng/ml。在一个实施方案中，TMC278的血浆水平被保持在高于约13.5ng/ml的水平，或被保持在高于约20ng/ml的水平。或者TMC278的血浆水平可以被保持在某些范围内，尤其从选自上述那些的最低血浆水平开始到较高血浆水平结束的范围内，所述较高血浆水平选自上述那些并且选自500ng/ml到1000ng/ml(例如从10到15、从10到20、从10到40等，或从15到20，或从15到40，或从15到90，等，或从20到40，从20到90，或从20到270等，或从40到90，从40到270，或40-540等，每次从约以ng/ml表示的指定值到约以ng/ml表示的指定值)。在一个实施方案中，所述范围为约10到约20、约20到约90、约90到约270、约270到约540、约540到约1000，每次从约以ng/ml表示的指定值到约以ng/ml表示的指定值。
TMC278的血浆水平应该被保持在高于上述最低血浆水平，因为在较低水平，病毒不再被充分抑制，从而它可以增殖，带来出现突变的额外风险。
在HIV预防的情况下，术语“最低血浆水平”(或Cmin)是指提供HIV感染的有效预防的TMC278的最低血浆水平。在HIV从含有HIV的材料或从被HIV感染的受治疗者传播到未被HIV感染的受治疗者的情况下，这是在抑制所述传播中有效的最低血浆水平。
具体地，在HIV预防的情况下，TMC278的血浆水平可以被保持在高于上面关于治疗所述的最低血浆水平的水平上。然而，在预防中，TMC278的血浆水平可以被保持在较低水平，例如，高于约4ng/ml、或约5ng/ml、或约8ng/ml的水平。TMC278的血浆水平应该优选被保持在高于这些最低血浆水平，因为在较低水平下，药物不再有效，从而增加了HIV感染传播的风险。TMC278的血浆水平可以被保持在某种较高的水平以具有足够的安全边界。此类较高水平从约50ng/ml或更高浓度开始。TMC278的血浆水平可以被保持在上面关于治疗所述的范围内，但是其中下限包括约4ng/ml、或约5ng/ml、或约8ng/ml的血浆水平。
TMC278的优点是它可以被以相对较高的血浆水平使用而无任何显著的副作用。TMC278的血浆浓度可以达到相对高的水平，但是与任何药物不应超过最高血浆水平(或Cmax)一样，所述最高血浆水平是TMC278引起显著的副作用的血浆水平。如本文所用，术语“显著的副作用”是指副作用存在于相关的患者群体中至所述副作用影响患者的正常功能的程度。TMC278的Cmax可以从细胞测定法中测试数据外推或者从临床试验的评估确定，并且优选不超过约500ng/ml或1000ng/ml的值。在一个实施方案中，选择将施用的TMC278的量和施用频率使得血浆浓度长期保持在最高血浆水平(或上文所述的Cmax)和最低血浆水平(或如上文所述的Cmin)之间的水平上。
在某些情况中，可以希望将TMC278的血浆水平保持在相对低的水平，例如，与本文所述的最低血浆水平尽可能接近。这将允许减小施用频率和/或每次给药所施用的TMC278的量。还允许避免不希望的副作用，其将促进在多数目标群体组中剂型的接受性，所述目标群体组是处于被感染风险中的健康人并且因此较不易于耐受副作用。在预防的情况下，TMC278的血浆水平可以被保持在相对低的水平。一个实施方案涉及如上文或下文所述的预防HIV感染的用途或方法，其中TMC278的最低血浆水平如本文所述并且最高血浆水平约等于引起RT抑制剂治疗性作用(也如本文所述)的最低血浆水平。
在其他实施方案中，TMC278的血浆水平被保持在低于较低的最高血浆水平的水平上，所述较低的最高血浆水平为约10ng/ml，更具体地为约15ng/ml，尤其为约20ng/ml，更具体地为约40ng/ml。在具体实施方案中，TMC278的血浆水平被保持在低于约13.5ng/ml的水平。在一个实施方案中，TMC278的血浆水平被保持在上述较低的最高血浆水平到关于预防所述的最低血浆水平的间隔内。例如，TMC278的血浆水平被保持在低于约10ng/ml并且高于约4ng/ml的最低水平。
在其他情况中，可以希望保持TMC278的血浆水平在相对较高水平上，例如，当存在高感染风险并且更频繁和/或更高剂量不是问题时。在这些情况中，最低血浆水平可以等于提供HIV的有效治疗的TMC278的最低血浆水平，如本文提到的特定水平。
在预防的情况下，应该基于约0.2mg/天到约50mg/天，或0.5mg/天到约50mg/天，或约1mg/天到约10mg/天，或约2mg/天到约5mg/天，例如约3mg/天来计算待施用的剂量。这对应于约1.5mg到约350mg，尤其约3.5mg到约350mg，尤其约7mg到约70mg，或约14mg到约35mg，例如约35mg的每周剂量，或者对应于从6mg到约3000mg，尤其约15mg到约1，500mg，更尤其约30mg到约300mg，或约60mg到约150mg，例如约150mg的每月剂量。通过将日剂量与每次施用之间的天数相乘可以容易地计算其他给药方案的剂量。
在治疗的情况下，待施用的剂量应该在某种程度上较高并且应该基于约1mg/天到约150mg/天，或约2mg/天到约100mg/天，或约5mg/天到约50mg/天，或约10mg/天到约25mg/天，例如约15mg/天来进行计算。对应的周剂量或者月剂量可以如上面给出的计算。对应在预防中应用，剂量可以较低，尽管也可以使用与治疗应用相同的剂量。
已经发现，一旦施用，TMC278的血浆水平或多或少是稳定的，即，它们在有限的边界内波动。已经发现在延长的时间内血浆水平或多或少接近稳态模式或者或多或少接近0级释放速率。“稳态”是指存在于受治疗者的血浆中药物的量在延长的时间内停留在或多或少相同的水平。TMC278的血浆水平通常不显示出下降到最低血浆水平，在该水平下药物是有效的。术语“停留在或多或少相同的水平”不排除血浆浓度在可接受的范围内可以有小的波动，例如，在约+/-30％或约+/-20％或约+/-10％或约+/-10％的范围内波动。
在一些情况中，在施用后可以具有最初的血浆浓度，之后血浆水平达到“稳态”，如下文所述。
本发明的组合物显示出好的局部耐受性和容易施用。好的局部耐受性涉及在注射部位处的最小刺激和炎症；容易施用是指针头的大小和施用具体药物制剂的剂量需要的时间长度。此外，本发明的组合物还显示出好的稳定性并且具有可接受的货架期。
本发明的微米颗粒或纳米颗粒具有吸附到其表面的表面改性剂。表面改性剂的功能是作为增湿剂以及胶态悬浮液的稳定剂。
在一个实施方案中，本发明组合物的微粒或者纳米颗粒主要包含结晶的TMC278或者其盐；和表面改性剂，其组合量可以至少占微米颗粒或纳米颗粒的约50％，或者至少约80％，或者至少约90％，或至少约95％，或至少约99％。
另一方面，本发明涉及用于通过肌内或皮下注射施用的药物组合物，其包含治疗有效量的TMC278，或者其立体异构体或者立体异构体混合物，所述药物组合物为颗粒悬浮液的形式，基本上由如下物质组成：
(1)微米颗粒或纳米颗粒形式的TMC278、或其立体异构体或立体异构体混合物，在其表面吸附有表面改性剂；和
(b)可药用水性载体；其中悬浮了所述活性成分。
合适的表面改性剂可以选自已知的有机和无机药物赋形剂，包括多种聚合物、低分子量寡聚物、天然产物和表面活性剂。具体的表面活性剂包括非离子型和阴离子型表面活性剂。表面改性剂的代表性实例包括明胶、酪蛋白、卵磷脂、带负电荷的磷脂的盐或者其酸性形式(如磷脂酰甘油、磷脂酰肌糖、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸和它们的盐，如碱金属盐，例如，它们的钠盐，例如蛋的磷脂酰甘油钠，如以商品名LipoidTMEPG可得到的产品)、阿拉伯胶、硬脂酸、苯扎氯铵、聚氧乙烯烷基醚，例如，聚乙二醇醚，如聚西托醇1000、聚氧乙烯蓖麻油衍生物；聚氧乙烯硬脂酸酯、胶体二氧化硅、十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素钠、胆汁盐，如牛磺胆酸钠、脱氧牛磺胆酸钠、脱氧胆酸钠；甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、硅铝酸镁、乙烯醇(PVA)、泊洛沙姆，如PluronicTMF68，F108和F127，其是环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物；泰洛沙泊；维生素E-TGPS(α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，尤其α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)；泊洛沙胺，如TetronicTM908(T908)，其是环氧乙烷和环氧丙烷顺序加成到乙二胺而得到的四官能嵌段共聚物；葡聚糖；卵磷脂；磺基琥珀酸钠的二辛酯，如以商品名Aerosol OTTM(AOT)销售的产品；十二烷基硫酸钠(DuponolTMP)；以商品名TritonTM X-200可以得到的烷基芳基聚醚磺酸盐；聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(TweensTM20，40，60和80)；脂肪酸的脱水山梨糖醇酯(SpanTM20，40，60和80或ArlacelTM20，40，60和80)；聚乙二醇(如以商品名CarbowaxTM3550和934销售的那些)；蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯混合物，如以商品名CrodestaTM F110或CrodestaTM SL-40可得到的产品；十六烷基三甲基氯化铵(CTAC)；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果希望，可以组合使用两种或多种表面改性剂。
具体的表面改性剂选自泊洛沙姆、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯和带负电荷的磷脂的盐或者其酸形式。更具体地，表面改性剂选自PluronicTM F108、维生素E TGPS、TweenTM80和LipoidTMEPG。可以使用一种或多种这些表面改性剂。PluronicTM F108对应于泊洛沙姆338并且是聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，其通常符合通式HO-[CH2CH2O]x-[CH(CH3)CH2O]y-[CH2CH2O]z-H，其中x、y和z的平均值分别是128、54和128。泊洛沙姆338的其他商业名称为HodagNonionicTM1108-F和SynperonicTM PE/F108。在一个实施方案中，表面改性剂包含聚氧乙烯脱水山梨糖脂肪酸酯和磷脂酰甘油盐(尤其卵的磷脂酰甘油钠)的组合。
TMC278关于表面改性剂的最佳相对量取决于所选的表面改性剂、TMC278悬浮液的比表面积(其由平均有效颗粒大小和TMC278浓度决定)、表面改性剂的临界微团浓度(如果它形成微团)，等等。TMC278与表面改性剂的相对量(w/w)优选为1:2到约20:1的范围内，尤其1:1到约10:1的范围内，例如约4:1。
通过机械手段微粉化/颗粒尺寸减小/纳米化和通过从过饱和溶液受控地沉淀，或者通过使用如GAS技术中的超临界流体(“气体抗溶剂”)，或者这些技术的任一组合，可以制备本发明的颗粒。在一个实施方案中，使用一种方法，其包括将TMC278分散在液体分离介质中并在研磨介质存在下应用机械手段将TMC278的颗粒大小减小到小于约50μm、尤其小于约1,000nm的平均有效颗粒大小的步骤。可以在表面改性剂存在下减小颗粒尺寸。
制备本发明颗粒的一般步骤包括：
得到微粉化形式的TMC278；
向液体介质中加入微粉化的TMC278以提供预混合液/预分散体；和
将预混合液在研磨介质存在下进行机械手段以减小平均有效颗粒大小。
使用本领域已知的技术制备微粉化形式的TMC278。预分散体中TMC278活性剂的平均有效颗粒大小优选小于约100μm(如通过筛析测定)。当微粉化TMC278的平均有效颗粒大小大于约100μm时，TMC278化合物的颗粒大小优选被减小到小于100μm。
将微粉化的TMC278加入到液体介质中，其中它基本上不可溶而形成预分散体。液体介质中TMC278的浓度(重量比重量百分数)可以变化很大并且取决于所选的表面改性剂和其他因素。组合物中TMC278的合适浓度在约0.1％到约60％之间，或约1％到约60％之间，或者约10％到约50％之间，或约10％到约30％之间改变，例如，约10％、20％或30％(在该段落中每种％是关于w/v的)。
可以通过使预混合物接受机械手段处理而直接使用以将分散体中有效平均有效颗粒大小减小到小于2,000nm。当将球磨机用于碾磨时，优选直接使用预混合物。备选地，使用合适的搅拌，如球磨机，可以将TMC278和任选的表面改性剂分散在液体介质中，直到实现均匀分散。
用于减小TMC278的有效平均有效颗粒大小的机械手段可以方便地采用分散磨的形式。合适的分散磨包括球磨机研磨机、振动磨、平面磨、介质磨，如砂磨和珠研磨机。介质磨是优选的，因为需要相对较短的碾磨时间来提供所希望的颗粒尺寸的减小。珠子优选是ZrO2珠。
用于颗粒尺寸减小步骤的研磨介质可以选自刚性介质，优选球形或者微粒形，具有小于3mm，更优选小于1mm的平均尺寸(低至200μm的珠子)。此类介质可如所希望的以较短的处理时间提供本发明的颗粒并且对碾磨设备造成较小的损耗。碾磨介质的实例是ZrO2，如用氧化镁稳定化或用钇稳定化的95％ZrO2、硅酸锆、玻璃研磨介质、聚合物珠、不锈钢、钛、氧化铝等等。优选的研磨介质具有大于2.5g/cm3的密度并且包括95％的用氧化镁稳定化的ZrO2和聚合珠。
磨耗时间可以在很大范围内变化并且主要取决于具体的机械手段和所选的加工条件。对应辗压机，可以需要长达两天或更长的加工时间。
颗粒应该在不显著降解TMC278化合物的稳定性的情况下被减小尺寸。通常优选小于30到40℃的加工温度。如果希望，可以用常规冷却设备冷却加工设备。方便地在环境温度和对于碾磨过程是安全和有效的加工压力的条件下进行该方法。
根据本发明的药物组合物含有水性载体，其优选为可药用的。所述水性载体包含任选地与其他可药用成分混合的无菌水。所述其他可药用成分包含用于注射制剂中的任何成分。这些成分可以选自一种或多种悬浮剂、缓冲剂、pH调节剂、防腐剂、等渗剂，等等。在一个实施方案中，所述成分选自一种或多种悬浮剂、缓冲剂、pH调节剂，和任选地，防腐剂和等渗剂。具体的成分可以作为这些物质的两种或多种同时发挥功能，例如，像防腐剂和缓冲剂，或者像缓冲剂和等渗剂起作用。
合适的缓冲剂和pH调节剂应该以足够使得分散体为中性到轻微碱性(高达pH8.5)，优选7到7.5的pH范围的量使用。具体的缓冲剂是弱酸盐。可以加入的缓冲剂和pH调节剂可以选自酒石酸、马来酸、甘氨酸、乳酸钠/乳酸、抗坏血酸、柠檬酸钠/柠檬酸、乙酸钠/乙酸、碳酸氢钠/碳酸、琥珀酸钠/琥珀酸、苯甲酸钠/苯甲酸、磷酸钠、三(羟基甲基)氨基甲烷、碳酸氢钠/碳酸钠、氨水、苯磺酸、苯甲酸钠/苯甲酸、二乙醇胺、葡萄糖酸-δ-内酯、盐酸、氢溴酸、赖氨酸、甲磺酸、乙醇胺、氢氧化钠、氨丁三醇、葡糖酸、甘油酸、戊二酸、谷氨酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、三乙醇胺，包括其混合物。
防腐剂包括抗微生物剂和抗氧化剂，其可以选自苯甲酸、苯甲醇、丁基化的羟基苯甲醚(BHA)、丁基化的羟基甲苯(BHT)、氯丁醇、没食子酸、羟基苯酸、EDTA、苯酚、氯甲酚、间甲酚、苄索氯铵、氯化肉豆蔻基-γ-甲基吡啶鎓、乙酸苯基汞和硫柳汞。自由基清除剂包括BHA、BHT、维生素E和抗坏血酸棕榈酸酯，及其混合物。氧清除剂包括抗坏血酸钠、亚硫酸钠、L-半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、甲硫氨酸、硫代甘油、丙酮、亚硫酸氢钠、异抗坏血酸、羟丙基环糊精。螯合剂包括柠檬酸钠、EDTA钠和苹果酸。
可以存在等渗剂以确保本发明的药物组合物的等渗性，并且包括糖，如葡萄糖、右旋糖、蔗糖、果糖、海藻糖、乳糖；多羟基糖醇，优选三羟基或更高级的糖醇，如甘油、赤藓醇、阿糖醇、木糖醇、山梨醇和甘露醇。备选地，可以使用氯化钠、硫酸钠或者其他合适的无机盐来使得溶液等渗。这些等渗剂可以单独或者组合使用。所述悬浮剂方便地包含0到10％(w/v)、尤其0到6％的等渗剂。重要的是非离子等渗剂，例如，葡萄糖，因为电解质类可以影响胶体稳定性。
本发明组合物的希望的特征涉及施用的容易性。本发明的药物组合物的粘度应该足够低以允许通过注射施用。具体地，它们应该被这样设计使得它们可以用注射器(例如，从小瓶)容易地吸取，通过细针头(例如，20 G 1 1/2、21 G 1 1/2、22 G 2或22 G 1 1/4针头)在不太长的时间间隔内注射。在一个实施方案中，本发明的组合物的粘度低于约75mPa·s，或低于约60mPa·s。此类粘度或较低粘度的水性悬浮液通常满足上述标准。
理想地，根据本发明的水性悬浮液将包含可被耐受的尽可能多的TMC278以便保持注射体积最小，尤其约3到40％(w/v)，或3到30％(w/v)，或3到20％(w/v)，或10到30％(w/v)的TMC278。在一个实施方案中，本发明的水性悬浮液含有约10％(w/v)的TMC278，或约10％(w/v)的TMC278，或约30％(w/v)的TMC278。
在一个实施方案中，基于组合物的总体积，水性悬浮液可以包含按重量计：
(a)3％到50％(w/v)，或10％到40％(w/v)，或约10％到30％(w/v)的TMC278；
(b)0.5％到10％，或0.5％到2％(w/v)的增湿剂；
(c)0％到10％，或0％到5％，或0％到2％，或0％到1％的一种或多种缓冲剂；
(d)0％到10％，或0％到5％，或0％到2％，或0％到1％的一种或多种缓冲剂；
(e)0％到2％(w/v)的防腐剂；和
(f)适量添加至100％的注射用水。
可以任选地向悬浮液中加入一定量的酸或碱以使得pH到达约pH7的值。合适的酸或碱为生理学上可接受的任一种酸或碱，例如，HCl、HBr、硫酸、碱金属氢氧化物，如NaOH。
如在本发明中TMC278的施用可以足够治疗HIV感染，尽管在许多情况中，可推荐共同施用其他HIV抑制剂。后者优选包括其他类别的HIV抑制剂，尤其选自NRTI、PI和融合抑制剂的那些。在一个实施方案中，共同施用的其他HIV抑制剂是PI抑制剂。优选共同施用的HIV抑制剂是用于HAART组合的那些，其包含NNRTI。例如，可以共同施用两种其他NRTI或者NRTI和PI。此类共同施用可以是通过经口施用或者肠胃外施用。
在一些情况中，HIV感染的治疗可以局限于仅仅施用根据本发明的TMC278组合物，即作为单一疗法，不共同施用其他HIV抑制剂。该选择可以在例如如下情况下推荐：其中病毒负荷相对较低，例如，其中病毒负荷(表示为特定体积的血清中病毒RNA的拷贝数)低于约200拷贝/ml，尤其低于约100拷贝/ml，更尤其低于50拷贝/ml，特别低于病毒的检测极限。在一个实施方案中，在用HIV药物的组合，尤其用任一种HAART组合在一定时间期限内初步治疗后应用该类型的单一疗法，直到血浆中的病毒负荷达到前述低的病毒水平。
在进一步的方面，本发明涉及根据本发明的包含抗病毒有效量的TMC278或者其可药用酸加成盐的药物组合物用于生产药物的用途，所述药物用于被HIV感染的受治疗者的维持疗法，其中以一周到一年，或一周到两年的范围内的时间间隔间歇地施用或将施用所述组合物。
从而，在另一方面，本发明提供了长期治疗被HIV感染的患者的方法，所述方法包括：
用HIV抑制剂的组合治疗所述患者；然后
间歇地施用根据本发明的包含抗病毒有效量的TMC278或者其可药用酸加成盐的药物组合物，其中以至少一周的时间间隔施用所述组合物。
本发明还涉及如前文所述的药物组合物，其用作治疗或预防HIV感染的药物。
此外，本发明涉及如本文所述的药物组合物的用途，用于制备预防或治疗HIV感染的药物。
本发明还涉及治疗HIV感染的受治疗者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的如本文所述的药物组合物。
如本文所述，短语“基本上”不排除“完全”，例如，“基本上无”Y的组合物可以完全无Y。必要时，短语“基本上”可以从本发明的定义中省略。关于数值的术语“约”意在具有数值背景中的通常含义。必要时，短语“约”可以被数值±10％、或±5％、或±2％、或±1％代替。将本文引用的所有文件完整引入本文作为参考。
下面的实施例意在阐明本发明并且不应该被理解为限制本发明。
实施例1：纳米悬浮液的制备
将用作碾磨介质的250ml ZrO2珠的玻璃瓶高压灭菌。将5克药物物质以及60ml注射用水中的1.25g Pluronic F108的溶液置于250ml玻璃瓶中。加入平均颗粒大小为500μm的300克ZrO2-珠。将瓶子置于轧制机上。在72小时内以100rpm将悬浮液微粉化。在碾磨过程结束时，用注射器除去浓缩的纳米悬浮液并装入小瓶中。所得的制剂在下表中为制剂1。通过HPLC/UV进行浓度的测定。使稀释液达到25mg/mlTMC278的终浓度。将所得的悬浮液避光保持。
使用类似的步骤，制备制剂2、3和4。将这些制剂用1N氢氧化钠溶液滴定至约7的pH。在制剂2、3和4中，在TweenTM80中溶解LipoidTMEPG。
 
成分 配方1 配方2 配方3 配方4
TMC278 5g 300mg 300mg 300mg
PluronicTMF108 1.25g - - -
TweenTM80 - 75mg 75mg 75mg
LipoidTMEPG - 9.375mg 9.375mg 9.375mg
葡萄糖 - 50mg 50mg 50mg
NaH2PO4.1aq - - 2mg 2mg
柠檬酸1aq - - - 1mg
NaOH 1N - pH6.72 pH6.98 pH6.99
实施例2：动力学研究
本研究表明纳米化的TMC278或其HCl盐的可注射制剂在延长的时间内导致稳定的血浆水平。该研究比较了在雄性小猎犬中以5mg/kg肌内(IM)或皮下单次注射纳米悬浮液(以前实施例的制剂1)后TMC278碱和盐酸盐的血浆动力学。
研究开始时使用体重为8到16kg的六只健康的雄性小猎犬。通过耳朵文身号鉴定每只狗。在两只狗的左和右股二头肌中肌内(IM)给药(治疗组A)。将两只狗用TMC278.HCl肌内给药(治疗组B)。两只狗在左和右胸廓区中被皮下(SC)给药。在所有治疗组中，注射体积为2 x 0.1ml/kg。使用20G针头。
在第0天0h(剂量前)、剂量后20min、1h、3h、8h和24h和第2、3、6、8、10、13、16、20、23、27、29、36、43、50、57、64、71、78、85和92天约上午八点，从所有狗的左颈静脉取3ml血样。将血样置于EDTA，EDTA Vacuette Greiner，目录号454086，GreinerLabortechnik N.V.)上。在采集血样2小时内，将样品在室温以约1900xg离心10分钟以允许血浆分离。立即将血浆转移到第二个管中并在开始离心后2小时内保存在冰箱中。通过确认的LC-MS/MS方法单独分析血浆样品的TMC278。
表1：以5mg/kg单次肌肉内施用TMC278的纳米悬浮液后在雄性小猎犬中TMC278的个别和平均血浆浓度和一些基本的药物代谢动力学参数。
表2：以5mg(eq.)/kg单次肌肉内给药TMC278.HCl的纳米悬浮液后在雄性小猎犬中TMC278的个别和平均血浆浓度和一些基本的药物代谢动力学参数。
Figure A200780023638D00251
表3：以5mg/kg单次皮下给药TMC278的纳米悬浮液后在雄性小猎犬中TMC278的个别和平均血浆浓度和一些基本的药物代谢动力学参数。
Figure A200780023638D00261

Claims (14)

1.用于通过肌内或皮下注射施用的药物组合物，其包含治疗有效量的微米颗粒或纳米颗粒的悬浮液形式的TMC278、其盐、立体异构体或立体异构体混合物，所述的药物组合物包含：
(a)微米颗粒或纳米颗粒形式的TMC278、其盐、立体异构体或立体异构体混合物，在其表面吸附有表面改性剂；和
(b)可药用的水性载体；其中悬浮了TMC278活性成分。
2.根据权利要求1的组合物，其中TMC278作为碱形式的E-异构体存在。
3.根据权利要求1或2的组合物，其中所述表面改性剂选自泊洛沙姆、α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖脂肪酸酯，和带负电荷的磷脂的盐。
4.根据权利要求1或2的组合物，其中所述表面改性剂选自PluronicTM F108、维生素E TGPS、TweenTM80和LipoidTM EPG。
5.根据权利要求1到4中任一项的组合物，其中TMC278微米颗粒或纳米颗粒的平均有效颗粒大小低于约50μm，尤其低于约200nm。
6.根据权利要求1到4中任一项的组合物，其中TMC278微米颗粒或纳米颗粒的平均有效颗粒大小为约130nm。
7.根据权利要求1或2的组合物，其基于组合物的总体积包含按重量计：
(a)3％到50％(w/v)，或10％到40％(w/v)，或约10％到30％(w/v)的TMC278；
(b)0.5％到10％，或0.5％到2％(w/v)的增湿剂；
(c)0％到10％，或0％到5％，或0％到2％，或0％到1％的一种或多种缓冲剂；
(d)0％到10％，或0％到6％(w/v)的等渗剂；
(e)0％到2％(w/v)的防腐剂；和
(f)适量添加至100％的注射用水。
8.如权利要求1到7中任一项定义的药物组合物的用途，用于生产治疗HIV感染或预防处于被HIV感染的危险中的受治疗者中HIV感染的药物。
9.权利要求8的用途，其中所述药物用于长期治疗HIV感染或者用于长期预防处于被HIV感染的危险之中的受治疗者中HIV感染。
10.权利要求8的用途，其中所述药物用于通过肌内或皮下注射施用；其中以一周到两年的时间间隔间歇地施用所述组合物。
11.权利要求8的用途，其中以至少一个月到一年的间隔施用所述药物组合物。
12.权利要求8的用途，其中以一周到一个月的范围内、或者一个月到三个月的范围内或者三个月到六个月的范围内、或者六个月到十二个月的范围内或者12个月到24个月范围内的时间间隔施用所述药物组合物。
13.权利要求8的用途，其中每两周一次、或每月一次或者每三个月一次施用所述药物组合物。
14.制备如权利要求1到7中任一项所定义的药物组合物的方法，其包括
(a)得到微粉形式的TMC278；
(b)向液体介质中加入微粉化的TMC278以形成预混合物/预分散体；和
(c)在碾磨介质存在下使预混合物接受机械手段处理以减小平均有效颗粒尺寸。
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