TW202333725A - 溶出測試 - Google Patents

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伊吉 普雷特
羅伊 德曼舒艾克
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Abstract

本發明關於測試包含呈微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的樣品，如懸浮液，以及測量利匹韋林或其藥學上可接受的鹽在水性介質中的溶出度。本發明還關於所述樣品的品質控制測試，並且關於釋放包含所述樣品的批次以用於藥物用途。本發明還關於一種用於溶出測試的介質。

Description

溶出測試
本發明關於測試包含呈微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林（rilpivirine）或其藥學上可接受的鹽的樣品，如懸浮液，以及測量利匹韋林或其藥學上可接受的鹽在水性介質中的溶出度。本發明還關於所述樣品的品質控制測試，並且關於釋放包含所述樣品的批次以用於藥物用途。本發明還關於一種用於溶出測試的介質。
人類免疫缺陷病毒（HIV）感染（已知為獲得性免疫缺陷綜合症（AIDS）的病因）的治療仍然是一項重大的醫學挑戰。利匹韋林係用於治療HIV感染、屬於非核苷逆轉錄酶抑制劑（NNRTI）類的抗逆轉錄病毒藥物。利匹韋林係第二代NNRTI，與老式NNRTI相比，其具有更高的效力和降低的副作用譜。利匹韋林、其藥理學活性以及其多種製備方法已經在WO 03/16306中描述。利匹韋林已被批准用於治療HIV感染，並且其作為每片含25 mg利匹韋林鹼當量的用於每日一次口服投與的單劑片劑（EDURANT®）以及用於每日一次口服投與的單一片劑方案（COMPLERA®、ODEFSEY®、JULUCA®）係可商購的。
WO2007/147882揭露了肌內或皮下注射治療有效量的微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林，該微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林具有吸附到其表面的表面改性劑；和藥學上可接受的水性載體；其中利匹韋林活性成分懸浮在該藥學上可接受的水性載體中。與卡博特韋（cabotegravir）的注射用延長釋放懸浮液組合的用於投與的利匹韋林的注射用延長釋放懸浮液在例如美國和加拿大已被批准為CABENUVA®並且在例如歐盟已被批准為REKAMBYS®。該等係第一批以長效可注射製劑形式提供的、用於以大於一天的間隔投與的抗逆轉錄病毒藥物。
藥物開發中遇到的一個問題係需要控制體循環中可用的藥品水平保持在其所希望的治療窗內。治療窗外的藥品水平在過低藥品水平的情況下可能潛在地導致效力不足或缺乏效力，或者相反地，過高藥品水平可能潛在地對患者產生不想要的不良反應。全身藥品水平係原料藥的吸收、分佈、代謝、和排泄的結果。吸收速率受藥品產品的釋放速率影響。為了協助藥品水平控制，溶出測試係用於從給定的劑型中測量藥品釋放的標準化方法。溶出測試應該係既穩健又可重現的，能夠檢測產品性能中的任何關鍵變化，例如
區別出不同的製劑、製造製程參數、穩定性期間的變化、和/或批次。溶出測試方法還用於指導製劑開發並為臨床試驗選擇製劑和批次。因此，可靠的溶出測試係藥物開發的若干階段期間的關鍵工具。另外，在藥物生產和品質控制期間，溶出測試係有價值的工具。藉由溶出測試獲得的結果可以用於檢測製造期間可能發生的潛在差異以及確保批次間重現性，或釋放批次以進一步製造成批准的產品。
典型地選擇用於是體外技術的溶出測試的條件以盡可能接近地模擬其中藥品從其劑型中釋放的體內條件。這係體外測試結果被認為具有生物相關性的一種方式。該等條件包括溶出測試中使用的介質的溫度。溶出測試的另一個變數係其中溶出原料藥的介質的性質，例如該介質的組成和pH。用於劑型的溶出測試的若干方法描述於典法（compendia）如美國和歐洲藥典中。另外，美國FDA公佈了用於經FDA批准的藥品的溶出測試之方法，該方法指定了條件和介質。經FDA公佈的包含利匹韋林的劑型的溶出測試（例如在https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/dissolution/）包括以下（其中沒有詳述溫度，通常應理解選擇生理溫度，例如37°C以口服投與）：
藥品名稱 劑型 USP 裝置 速度（ RPM ） 介質 體積（ mL ） 推薦的採樣時間（分鐘）
多替拉韋鈉/利匹韋林鹽酸鹽 片劑 II（槳） 75 在0.01 M HCl中的1.0%吐溫20，pH 2.0 900 10、15、20、30、45和60
恩曲他濱/ 利匹韋林鹽酸鹽/富馬酸替諾福韋艾拉酚胺 片劑 II（槳） 75 利匹韋林（RPV）：在0.01 N HCl中的0.5%聚山梨醇酯20；恩曲他濱（ETC）和替諾福韋艾拉酚胺（TAF）：  50 mM檸檬酸鈉，pH 5.5 RPV：1000 mL；ETC和TAF：500 mL 5、10、15、20、30和45
恩曲他濱/ 利匹韋林鹽酸鹽/富馬酸替諾福韋酯（Tenofovir Disoproxil Fumarate） 片劑 帶有沈降器的II（槳） 75 在0.01 N HCl（pH 2.0）中的0.5%（w/w）聚山梨醇酯20 1000 恩曲他濱和替諾福韋：5、10、15、20和30；利匹韋林：10、20、30、45、60、75、90和120
利匹韋林鹽酸鹽 片劑 II（槳） 75 在0.01 N HCl（pH = 2.0）中的0.5%聚山梨醇酯20 900 10、20、30、45和60
雖然溶出測試最初為立即釋放口服固體劑型而開發，但該溶出測試之用途已經被延伸到具有受控和修改的藥品釋放曲線的製劑。然而，難以為旨在用於肌內或皮下注射的延長釋放的劑型設計合適的溶出測試，特別是由於延長釋放，並且沒有已制定的策略來解決這個問題。因此，仍然需要開發用於利匹韋林的延長釋放劑型，特別是用於呈注射用奈米顆粒或微顆粒的延長釋放利匹韋林的可靠溶出測試。
因此，在第一方面，本發明提供了一種測試利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的樣品之方法，其中該樣品包含呈微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，該方法包括： 將該樣品分散到水性介質中，其中該水性介質： 包含表面活性劑，並且 被維持在2°C-15°C的溫度下；以及 測量該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽在該水性介質中的溶出度。
在第二方面，本發明提供了一種品質控制測試利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的樣品之方法，其中該樣品包含呈微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，該方法包括： 在該樣品上進行該第一方面之方法；以及 基於該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽在該水性介質中的測量溶出度，確定該樣品是否通過該品質控制測試。
在第三方面，本發明提供了一種釋放利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的批次以用於藥物用途之方法，該方法包括： 提供呈微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的批次，視需要在懸浮液中； 在取自該批次的樣品上進行該第二方面之品質控制方法；以及 如果該樣品通過該品質控制測試，則釋放該批次以用於藥物用途。
在第四方面，本發明提供了一種用於溶出測試的水性介質，該水性介質： 包含4-8 %w/v、或5.5-6.5 %w/v、或5.94-6.06 %w/v的表面活性劑，特別是非離子表面活性劑如聚山梨醇酯20； 包含緩衝劑，如0.05 M磷酸鈉緩衝劑；以及 具有6-8、7-8、7.2-7.8、或7.3-7.5的pH。
溶出測試
本發明第一方面之方法不同尋常之處在於它測量了利匹韋林或其藥學上可接受的鹽在明顯低於生理溫度的溫度下的溶出度。對於溶出測試通常選擇生理溫度，因為它們可以使體外測試能夠代表原料藥在體內的行為。因此，用於測量口服製劑形式的溶出度的典型溫度係37°C。然而，諸位發明人已經出人意料地發現呈微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的溶出度可以在2°C-15°C的低溫下測量，發現這改進了該方法的區別能力，特別是使得能夠區別不同粒徑的樣品。還發現降低溫度會減慢溶出，從而允許該方法評價原料藥從劑型中突然釋放的可能性。考慮到測試的區別特性，該測試可以被認為提供生物相關的結果。此外，在適合於實驗室測試目的的實際時間尺度上，發現該方法使得能夠對旨在用於延長釋放的呈微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的溶出度進行體外研究。由於該等優點，本發明在第二方面還提供了一種品質控制測試呈微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的樣品的改進方法。本發明在第三方面提供了一種釋放利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的批次以用於藥物用途的改進方法。
在實施方式中，水性介質被維持在3°C-10°C、或4°C-6°C、較佳的是4.5°C-5.5°C、特別是5°C的溫度下。使用窄範圍內的溫度，例如對於溶出方法的每次重複，± 0.5°C的設定溫度可以改進方法的穩健性。
較佳的是待測試的樣品或製劑係利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的微顆粒或奈米顆粒在藥學上可接受的載體、如藥學上可接受的水性載體中的懸浮液。下面進一步描述懸浮液。當製劑或樣品係懸浮液時，較佳的是在將該樣品分散到水性介質中的步驟之前充分地重懸浮和均質化該懸浮液。均質化可以包括機械均質化，例如使用渦旋混合器；可以包括手動均質化，例如用手搖動；並且可以包括機械均質化和手動均質化二者。可以構建均質化方案以用於溶出測試的每次重複，以消除結果對均質化條件的任何潛在依賴。例如，均質化方案可以要求使用渦旋混合器使含有樣品的小瓶均質化至少15秒，接著在大約10秒內在大約25 cm內水平地手動搖動小瓶30次。
該方法較佳的是不在沈降條件下進行。沈降條件被定義為這樣的條件，其中利匹韋林或其藥學上可接受的鹽在水性介質中的平衡溶解度係如果所有來自樣品的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽都溶入該水性介質中將獲得的濃度的至少3倍。將理解，平衡溶解度係指當物質在溶劑中處於固態與溶解態之間的動態平衡時該物質在該溶劑中的濃度。在溶出測試方法中，沈降條件通常被認為係允許持續測量溶出速率而必不可少的：在其他方面，當溶出的原料藥在水性介質中的濃度接近平衡溶解度時，溶出速率被認為以這樣的方式降低，從而影響測試結果的重現性。出人意料地，諸位發明人已經發現本發明之方法可以不在沈降條件下進行，同時仍提供優異的重現性和區別能力；不在沈降條件進行該方法時區別能力可比在沈降條件下進行該方法時更好。
較佳的是，如果所有來自樣品的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽都溶入水性介質中將獲得的濃度等於或低於利匹韋林或其藥學上可接受的鹽在水性介質中的平衡溶解度。以這種方式，可以測量所有來自樣品的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的溶出度，例如使用如下面進一步討論的無窮遠點。
在實施方式中，如果所有來自樣品的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽都溶入水性介質中將獲得的濃度等於或高於利匹韋林或其藥學上可接受的鹽在水性介質中的平衡溶解度。以這種方式，並非所有來自樣品的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽都將溶出並且並非所有來自樣品的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽都可以測量，例如至少80%的來自樣品的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽將溶出，或至少85%的來自樣品的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽將溶出，或至少90%的來自樣品的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽將溶出，或至少95%的來自樣品的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽將溶出。
系統，例如具體的樣品與具體的水性介質組合，是否處在沈降條件下可以藉由改變影響平衡濃度的參數，例如水性介質的溫度、pH、和/或表面活性劑濃度來控制。
系統，例如具體的樣品與具體的水性介質組合，是否處在沈降條件下可以藉由改變如果所有來自樣品的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽都溶入介質中將獲得的濃度來控制，例如改變樣品中利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的量、和/或改變介質的體積、和/或改變樣品的體積或重量來控制。樣品可以含有10-30 mg、或16-20 mg、或17.1-18.9 mg利匹韋林或其藥學上可接受的鹽。水性介質的體積可以是500-1500 mL、或700-1,100 mL、或約900 mL。當所有來自樣品的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽都溶入水性介質中時，利匹韋林或其藥學上可接受的鹽在水性介質中的濃度可以是約0.015-0.025 mg/mL、或約0.019-0.021、或約0.020 mg/mL。該等濃度較佳的是表示非沈降條件的條件。
水性介質包含表面活性劑。表面活性劑有助於利匹韋林或其藥學上可接受的鹽在水性介質中的溶出。應該選擇表面活性劑使得它在用於該方法的低溫下不結晶。表面活性劑可以是非離子表面活性劑如聚山梨醇酯（作為Tween TM表面活性劑可獲得）；聚(環氧烷)嵌段共聚物如聚(環氧乙烷)-聚(環氧丙烷)-聚(環氧乙烷)（作為Pluronic TM表面活性劑可獲得）、聚(環氧丙烷)-聚(環氧乙烷)-聚(環氧丙烷)（作為Pluronic R TM表面活性劑可獲得）、聚(環氧乙烷)-聚(環氧丁烷)-聚(環氧乙烷)、聚(環氧丁烷)-聚(環氧乙烷)、以及四官能聚(環氧烷)嵌段共聚物（作為Tetronic TM表面活性劑可獲得）；低聚物烷基-環氧乙烷（作為Brij TM或Tergitol TM表面活性劑可獲得）；烷基-酚-聚乙烯（作為Triton TM表面活性劑可獲得）；及其混合物。在實施方式中，表面活性劑可以是非離子表面活性劑如聚山梨醇酯（作為Tween TM表面活性劑可獲得）；低聚物烷基-環氧乙烷（作為Brij TM或Tergitol TM表面活性劑可獲得）。較佳的是，表面活性劑係聚山梨醇酯20。
在實施方式中，表面活性劑係脫水山梨糖醇酯，例如脫水山梨糖醇油酸酯（作為Span TM表面活性劑可獲得）。
可以控制表面活性劑的濃度以進一步改進溶出方法的區別特性。例如，可以控制表面活性劑濃度以影響溶出曲線，並因此影響該方法的性能。合適的進行方法能夠檢測到潛在的突然釋放（參考物的初始釋放（測量溶出度的第一時間點較佳的是在實驗開始後1或5分鐘之間，例如在1、2、3、4或5分鐘時測量）較佳的是低於10%溶出，或低於20%溶出、或低於25%溶出或低於30%溶出），表徵釋放曲線（在20%與65%溶出之間的充足時間點），並且檢測到高於50%、或60%、或70%、或80%、或90%溶出、較佳的是100%溶出的最終釋放。每種方法的性能可以藉由計算溶出曲線中最低與最高%溶出之間的差值、即Δ%溶出來定義。例如，6%聚山梨醇酯20方法的Δ%溶出係大約80%。%溶出越高，方法區別出不同粒徑的利匹韋林的能力越高。在實施方式中，Δ%溶出係至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%。同樣地，可以藉由控制表面活性劑濃度以提高Δ%溶出來優化方法。因此，表面活性劑，例如聚山梨醇酯20，可以以2-8 %w/v、或4-8 %w/v、或5.5-6.5 %w/v、或5.94-6.06 %w/v、或5% w/v、或5.5% w/v或6% w/v的濃度存在於水性介質中。使用窄範圍內的濃度，例如對於溶出方法的每次重複，± 1%的設定濃度可以改進方法的穩健性。
水性介質可以含有緩衝劑。已經發現在維持方法的區別特性的同時，可以使用各種緩衝劑。合適的緩衝劑包括磷酸鹽緩衝劑、檸檬酸鹽緩衝劑、檸檬酸鹽-磷酸鹽緩衝劑（例如McIlvaine緩衝劑）、三(羥甲基)胺基甲烷緩衝劑、硼酸鹽緩衝劑、鄰苯二甲酸鹽緩衝劑、乙酸鹽緩衝劑、及其混合物。較佳的緩衝劑係0.05 M磷酸鈉緩衝劑。
在實施方式中，水性介質含有pH調節劑，例如氫氧化鈉。
可以控制以影響利匹韋林的溶解度的因素之一係水性介質的pH。水性介質可以具有6-8、7-8、7.2-7.8、或7.3-7.5的pH。使用窄範圍內的pH，例如對於溶出方法的每次重複，± 0.1的設定pH可以改進方法的穩健性。在所列舉範圍中選擇pH以用於測量利匹韋林的溶出度係不尋常的。例如，經美國FDA公佈的包含利匹韋林的劑型的溶出測試中的每一次涉及pH 2.0的水性介質。
當將要測試多個樣品時，較佳的是該方法包括在第一樣品上進行溶出測試的第一次重複並且在第二樣品上進行溶出測試的第二次重複，其中在第二次重複中表面活性劑在水性介質中的濃度被維持在第一次重複中表面活性劑在水性介質中的濃度的 ± 1%內，在第二次重複中水性介質的溫度被維持在第一次重複中水性介質的溫度的 ± 0.5°C內，並且在第二次重複中水性介質的pH被維持在第一次重複中水性介質的pH的 ± 0.1內。以這種方式，可以直接比較第一次重複和第二次重複的結果。
最較佳的是，水性介質包含5.94-6.06 %w/v聚山梨醇酯20；包含0.05 M磷酸鈉緩衝劑；具有7.3-7.5的pH；並且被維持在4.5°C-5.5°C的溫度。
溶出方法可以在任何合適的裝置，如藥典例如USP 42 - NF 37 2019中所述之標準溶出儀器中進行。將呈微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的樣品分散到水性介質中典型地包括攪拌。例如，可以使用槳裝置，特別是USP類型2裝置。該裝置的旋轉速度典型地是10-100 rpm、或25-75 rpm、或約50 rpm。
在體外，藥品的溶出度通常監測類似於體內藥品釋放所需的時間的時間段。因此，這將意味著在幾週或幾個月內對旨在用於藉由肌內或皮下注射投與以用於長期治療HIV感染、或用於長期預防HIV感染的呈微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的樣品、例如延長釋放可注射利匹韋林懸浮液的樣品的溶出度進行監測。在有被HIV感染風險的受試者中長期治療HIV感染或長期預防HIV感染可以被理解為在有被HIV感染風險的受試者中治療HIV感染或預防HIV感染，其中以1週至2年、或2週至1年、或1個月至6個月、或約1個月、或約2個月、或約3個月、或約4個月、或約5個月、或約6個月的範圍內的時間間隔間歇地皮下地或肌內地投與呈微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，視需要在懸浮液中。 然而，這對於品質控制目的和開發目的來說可能是不切實際的。因此，測量利匹韋林或其藥學上可接受的鹽在水性介質中的溶出度可以在24小時、或4-8小時、或5-7小時、或約6小時內進行。諸位發明人已經發現，儘管體外監測時期（以小時為單位）與體內藥品釋放時期（以週或月為單位）之間的差異顯著，但由於其區別特性，體外方法提供了生物相關的結果。
可以進行溶出測試使得至少80%或至少85%的來自樣品的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽在約6小時後溶入水性介質中。以這種方式，在實際時間尺度上確定足夠量的樣品的溶出以提供穩健的結果。
溶出測試可以提供利匹韋林或其藥學上可接受的鹽在水性介質中的測量溶出曲線，該測量溶出曲線的特徵在於特徵 (a)-(l) 中的一項或多項、視需要所有項： (a) 在約5分鐘後約14%的該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽溶出； (b) 在約10分鐘後約25%的該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽溶出； (c) 在約15分鐘後約34%的該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽溶出； (d) 在約30分鐘後約52%的該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽溶出； (e) 在約45分鐘後約62%的該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽溶出； (f) 在約60分鐘後約69%的該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽溶出； (g) 在約90分鐘後約77%的該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽溶出； (h) 在約120分鐘後約82%的該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽溶出； (i) 在約180分鐘後約88%的該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽溶出； (j) 在約240分鐘後約91%的該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽溶出； (k) 在約360分鐘後約94%的該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽溶出。
例如，可以存在特徵 (a)、(d)、和 (j)；或可以存在 (a)、(c)、(e)、和 (i)；或可以存在 (a)-(k) 中的所有項。
溶出測試可以提供利匹韋林或其藥學上可接受的鹽在水性介質中的測量溶出曲線，該測量溶出曲線的特徵在於特徵 (i)-(vi) 中的一項或多項、視需要所有項： (i) 在5分鐘時，≤ 30%的該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽溶出； (ii) 在10分鐘時，10%-40%的該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽溶出； (iii) 在30分鐘時，39%-59%的該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽溶出； (iv) 在45分鐘時，45%-75%的該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽溶出； (v) 在90分鐘時，64%-84%的該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽溶出； (vi) 在360分鐘時，≥ 80%的該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽溶出。
例如，可以存在特徵 (ii)、(iv)、和 (vi)；或較佳的是可以存在特徵 (i)、(iii)、(v)、和 (vi)。
溶出測試可以包括在其中至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、或較佳的是約100%（即，約所有）的來自樣品的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽溶入水性介質中的無窮遠點處，測量該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽在該水性介質中的溶出度。該無窮遠點可以藉由以下方式實現：將水性介質的溫度從初始溫度（例如2°C-15°C、3°C-10°C、4°C-6°C、或4.5°C-5.5°C）增加至室溫（例如約22°C）或以上如約37°C，並且視需要將水性介質維持在增加的溫度下約1小時。例如，在實施方式中，溶出測試可以包括在2°C-15°C下測量利匹韋林或其藥學上可接受的鹽在水性介質中的溶出度作為時間的函數，視需要在3-8小時、或4-8小時、或5-7小時、或約6小時的時間段內，並且包括將水性介質的溫度增加至室溫（例如約22°C）或以上如約37°C的隨後步驟，維持水性介質在增加的溫度下約1小時，並且測量利匹韋林或其藥學上可接受的鹽在水性介質中的溶出度。例如，在實施方式中，溶出測試可以包括在2°C-15°C下測量利匹韋林或其藥學上可接受的鹽在水性介質中的溶出度，直至至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約85%、或至少約90%、或至少約95%的來自樣品的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽溶出，並且包括將水性介質的溫度增加至室溫（例如約22°C）或以上如約37°C的隨後步驟，維持水性介質在增加的溫度下約1小時，並且測量利匹韋林或其藥學上可接受的鹽在水性介質中的溶出度。例如，在實施方式中，溶出測試可以包括在2°C-15°C下測量利匹韋林或其藥學上可接受的鹽在水性介質中的溶出度，直至約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約85%、或約90%、或約95%的來自樣品的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽溶出，並且包括將水性介質的溫度增加至室溫（例如約22°C）或以上如約37°C的隨後步驟，維持水性介質在增加的溫度下約1小時，並且測量利匹韋林或其藥學上可接受的鹽在水性介質中的溶出度。例如，在實施方式中，溶出測試可以包括在3-8小時、或4-8小時、或5-7小時、或約6小時的時期內在2°C-15°C下測量利匹韋林或其藥學上可接受的鹽在水性介質中的溶出度作為時間的函數，並且直至至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約85%、或至少約90%、或至少約95%的來自樣品的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽溶出，並且包括將水性介質的溫度增加至室溫（例如約22°C）或以上如約37°C的隨後步驟，維持水性介質在增加的溫度下約1小時，並且測量利匹韋林或其藥學上可接受的鹽在水性介質中的溶出度。例如，在實施方式中，溶出測試可以包括在3-8小時、或4-8小時、或5-7小時、或約6小時的時期內在2°C-15°C下測量利匹韋林或其藥學上可接受的鹽在水性介質中的溶出度作為時間的函數，並且直至約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約85%、或約90%、或約95%的來自樣品的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽溶出，並且包括將水性介質的溫度增加至室溫（例如約22°C）或以上如約37°C的隨後步驟，維持水性介質在增加的溫度下約1小時，並且測量利匹韋林或其藥學上可接受的鹽在水性介質中的溶出度。例如，在實施方式中，溶出測試可以包括在3-8小時、或4-8小時、或5-7小時、或約6小時的時期內在2°C-15°C下測量利匹韋林或其藥學上可接受的鹽在水性介質中的溶出度作為時間的函數，並且直至至少約80%、至少約85%、或至少約90%、或至少約95%的來自樣品的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽溶出，並且包括將水性介質的溫度增加至室溫（例如約22°C）或以上如約37°C的隨後步驟，維持水性介質在增加的溫度下約1小時，並且測量利匹韋林或其藥學上可接受的鹽在水性介質中的溶出度。例如，在實施方式中，溶出測試可以包括在3-8小時、或4-8小時、或5-7小時、或約6小時的時期內在2°C-15°C下測量利匹韋林或其藥學上可接受的鹽在水性介質中的溶出度作為時間的函數，並且直至約80%、約85%、或約90%、或約95%的來自樣品的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽溶出，並且包括將水性介質的溫度增加至室溫（例如約22°C）或以上如約37°C的隨後步驟，維持水性介質在增加的溫度下約1小時，並且測量利匹韋林或其藥學上可接受的鹽在水性介質中的溶出度。
測量利匹韋林或其藥學上可接受的鹽在水性介質中的溶出度可以藉由以下方式容易地實現：從介質中取出等分試樣，視需要過濾該等分試樣，並且測量溶入該等分試樣中的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的量。過濾去除未溶出的利匹韋林顆粒。已經發現，孔徑為0.1 µm的過濾器，例如注射器過濾器，例如再生纖維素或聚偏氟乙烯（PVDF）膜，係合適的。如果過濾等分試樣，則典型地對於每份等分試樣使用新過濾器，以避免可能的污染。可替代地，在測量溶入等分試樣中的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的量之前，可以將等分試樣離心、冷卻、和/或稀釋。當從容器中提取多於一份等分試樣時，應該校正%溶出以反映利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的去除和溶出介質的體積。
等分試樣中存在的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的量可以藉由標準技術如高效液相層析法（HPLC）、特別是帶有UV檢測的梯度超高效液相層析法（UHPLC）來確定。
測量利匹韋林或其藥學上可接受的鹽在水性介質中的溶出度還可以使用線上光譜技術如線上UV光譜在不取出等分試樣的情況下實現。
本發明在第四方面提供了一種用於溶出測試的水性介質，該介質包含4-8 %w/v、或5.5-6.5 %w/v、或5.94-6.06 %w/v的表面活性劑，例如非離子表面活性劑如聚山梨醇酯20；包含緩衝劑，如0.05 M磷酸鈉緩衝劑；並且具有6-8、7-8、7.2-7.8、或7.3-7.5的pH。這表示用於第一方面的溶出測試方法的特別有效的水性介質。較佳的是，水性介質包含5.94-6.06 %w/v的聚山梨醇酯20；包含緩衝劑，如0.05 M磷酸鈉緩衝劑；並且具有7.3-7.5的pH。水性介質可以維持在2°C-15°C、3°C-10°C、4°C-6°C、或較佳的是4.5°C-5.5°C的溫度下。水性介質可以包含溶出的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，例如存在來自溶出測試的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽。 品質控制
在第二方面，溶出測試的結果用於品質控制測試利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的樣品。例如，如實例中所示，第一方面的測試區別出不同的粒徑分佈。因此，在第二方面，較佳的是使用利匹韋林或其藥學上可接受的鹽在水性介質中的測量溶出度來確定包含呈微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的樣品是否滿足特定的粒徑分佈，例如特定的D v50、或特定的D v90、或特定的D v10、或特定的D v10、D v50和D v90。確定是否已經實現特定的粒徑分佈係用於藥物用途的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的某些製劑的製造中的重要步驟。此外，在儲存呈微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽時，可能發生一些團聚，從而改變粒徑分佈。因此，可以使用利匹韋林在介質中的測量溶出度來確定已經儲存一定時間段的呈微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽是否保持其粒徑分佈。
確定樣品是否通過品質控制測試可以藉由以下方式來實現：將利匹韋林或其藥學上可接受的鹽在水性介質中的測量溶出度與呈微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的參考樣品的溶出度的一個或多個參考值相比較，並且基於該比較確定樣品是否通過品質控制測試。例如，該確定可以包括在單個時間點、或至少兩個時間點、或較佳的是至少三個時間點處將測量溶出度與一個或多個參考值相比較。
該確定可以包括將測量溶出度與一個或多個參考值相比較，其中如果測量溶出度滿足參考值 (i)-(vi) 中的一個或多個、視需要全部，則確定樣品通過品質控制測試： (i) 在5分鐘時，≤ 30%的該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽溶出； (ii) 在10分鐘時，10%-40%的該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽溶出； (iii) 在30分鐘時，39%-59%的該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽溶出； (iv) 在45分鐘時，45%-75%的該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽溶出； (v) 在90分鐘時，64%-84%的該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽溶出； (vi) 在360分鐘時，≥ 80%的該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽溶出。
例如，如果測量溶出度滿足值 (ii)、(iv)、和 (vi)；或較佳的是滿足值 (i)、(iii)、(v)、和 (vi)，則可以確定樣品藉由品質控制測試。
參考樣品的特性例如粒徑分佈可以獨立地藉由另一種技術，如雷射衍射來證明。較佳的是，參考值係用於將參考樣品溶到與其中分散樣品的介質相同的介質中，最較佳的是，其中參考樣品和樣品的溶出度使用相同方法測試，因為這允許直接比較。在相同之方法中，當測試樣品時表面活性劑在水性介質中的濃度被維持在當測試參考樣品時表面活性劑在水性介質中的濃度的 ± 1%內，當測試樣品時水性介質的溫度被維持在當測試參考樣品時水性介質的溫度的± 0.5°C內，並且當測試樣品時水性介質的pH被維持在當測試參考樣品時水性介質的pH的 ± 0.1內。
然而，在一個方面，參考值可以從不同介質中的溶出度獲得，前提係構建不同介質中的溶出度之間的關係使得不同介質中的溶出度可以與樣品在所選介質中的溶出度相關聯。 釋放批次以用於藥物用途
在第三方面，使用品質控制方法來確定是否可以釋放呈微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的批次以用於藥物用途。例如，可以釋放批次以用於出售，以用於供應或以用於出口。釋放批次可以包括在證明批次適合於藥物用途的文檔的情況下提供該批次。該批次可以具有批准的藥物產品，如經FDA（美國食品及藥品管理局）、EMA（歐洲醫藥管理局）、和/或MHRA（英國醫藥和保健產品監督管理局）批准的產品。例如，該批次可以具有NDA藥品產品、ANDA藥品產品、補充新藥申請藥品產品或505(b)(2) 藥品產品。
該藥物用途較佳的是包括在有被HIV感染風險的受試者中治療HIV感染或預防HIV感染，最較佳的是在有被HIV感染風險的受試者中長期治療HIV感染或長期預防HIV感染，特別地是在有被HIV感染風險的受試者中治療HIV感染或預防HIV感染，其中以1週至2年、或2週至1年、或1個月至6個月、或約1個月、或約2個月、或約3個月、或約4個月、或約5個月、或約6個月的範圍內的時間間隔間歇地皮下地或肌內地投與呈微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，視需要在懸浮液中。
該方法可以作為製造用於藥物用途的呈微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽之方法的一部分來進行。因此，提供該批次可以包括製造該批次。該方法可以作為用於檢查從供應商獲得的呈微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的品質的手段來進行。因此，提供該批次可以包括從供應商獲得該批次。該方法可以作為用於檢查已經儲存的藥物產品的批次是否處於適合使用的條件的手段來進行。因此，在提取樣品之前，該批次可以儲存一定的時間段；例如至少1個月、3個月、或6個月。
將理解，該批次係指較大量的呈微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，並且取自該批次的樣品係被認為代表該批次的較小量。例如，該批次可以包含至少100 g、至少1 kg、或至少10 kg的呈微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，視需要在懸浮液中。
提供該批次包括呈微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的連續製造製程。在此，可以在取自連續製造製程的產品的樣品上進行品質控制方法，並且如果樣品通過品質控制測試，則釋放與樣品同期的製造製程的批次以用於製藥用途。樣品可以在設定的時間段內取自連續製造製程，以確認該製程是否如預期進行，例如獲得預期的粒徑分佈。 利匹韋林
利匹韋林（4-[[4-[[4-[(1E)-2-氰基乙烯基]-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基]胺基]苯甲腈；TMC278）具有以下結構式：
「利匹韋林」係指具有如上所示結構式（即游離鹼形式）的利匹韋林。
利匹韋林或其藥學上可接受的鹽呈微顆粒或奈米顆粒形式，例如懸浮液中的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的微顆粒或奈米顆粒，特別地懸浮在藥學上可接受的載體（例如像藥學上可接受的水性載體）中的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的微顆粒或奈米顆粒。
利匹韋林的藥學上可接受的鹽意指其中的平衡離子係藥學上可接受的那些。藥學上可接受的鹽意指包含利匹韋林能夠形成的具有治療活性的無毒酸加成鹽形式。該等鹽形式可以方便地藉由用適當的酸處理利匹韋林來獲得，此類適當的酸如無機酸，例如氫鹵酸（例如鹽酸、氫溴酸等）、硫酸、硝酸、磷酸等；或有機酸，例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基丙酸、2-側氧基丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、2-羥基-1,2,3-丙三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、環己烷胺基磺酸、2-羥基苯甲酸、4-胺基-2-羥基苯甲酸等。
較佳的是，本發明中使用的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽係利匹韋林。
技術人員將理解，微顆粒或奈米顆粒的大小應該低於最大尺寸，超過該最大尺寸，藉由皮下或肌內注射投與變得受損或甚至不再可能。最大尺寸取決於例如針頭直徑或身體對大顆粒的不利反應所施加的限制，或兩者。
在實施方式中，利匹韋林或其藥學上可接受的鹽呈奈米顆粒的形式。
在實施方式中，利匹韋林或其藥學上可接受的鹽呈微顆粒的形式。
在實施方式中，本文所述之微顆粒或奈米顆粒具有小於約20 µm、或小於約10 µm、或小於約2 µm的D v50顆粒直徑。
在本文中預期了對於利匹韋林或其藥學上可接受的鹽具有較佳的粒徑的兩個實施方式。
在第一較佳的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽粒徑實施方式中，顆粒具有小於或約2 µm的D v90。在此實施方式中，顆粒可以具有從約100 nm至約2 µm的D v90。在此實施方式中，顆粒可以具有從200 nm至約2 µm的D v90。在此實施方式中，顆粒可以具有從300 nm至約2 µm的D v90。在此實施方式中，顆粒可以具有從400 nm至約2 µm的D v90。在此實施方式中，顆粒可以具有從500 nm至約2 µm的D v90。較佳的是在此實施方式中，顆粒具有從500 nm至約1,600 nm的D v90或從500 nm至約1,000 nm的D v90。
如本文所用，術語「D v90」係指發現低於按顆粒群的體積計90%的直徑。如本文所用，術語「D v50」係指發現低於按顆粒群的體積計50%的直徑。如本文所用，術語「D v10」係指發現低於按顆粒群的體積計10%的直徑。
在第一較佳的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽粒徑實施方式中，顆粒可以具有小於或約1,000 nm的D v50。在此實施方式中，顆粒可以具有從約10 nm至約1,000 nm的D v50。在此實施方式中，顆粒可以具有從約50 nm至約700 nm的D v50。在此實施方式中，顆粒可以具有從約100 nm至約600 nm的D v50。在此實施方式中，顆粒可以具有從約150 nm至約500 nm的D v50。較佳的是在此實施方式中，顆粒具有從約200 nm至約500 nm的D v50。
在第一較佳的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽粒徑實施方式中，顆粒可以具有小於或約500 nm的D v10。在此實施方式中，顆粒可以具有從約10 nm至約500 nm的D v10。在此實施方式中，顆粒可以具有從約25 nm至約400 nm的D v10。在此實施方式中，顆粒可以具有從約50 nm至約300 nm的D v10。在此實施方式中，顆粒可以具有從約50 nm至約200 nm的D v10。 較佳的是，在此實施方式中，顆粒具有從約75 nm至約200 nm的D v10。
較佳的是在此實施方式中，利匹韋林或其藥學上可接受的鹽顆粒具有從約500 nm至約1,600 nm的D v90、從約200 nm至約500 nm的D v50以及從約75 nm至約200 nm的D v10。
可替代地，利匹韋林或其藥學上可接受的鹽顆粒具有從約500 nm至約1,000 nm的D v90、從約200 nm至約500 nm的D v50以及從約75 nm至約200 nm的D v10。
在第二較佳的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽粒徑實施方式中，顆粒可以具有從約1 µm至約10 µm的D v90。在此實施方式中，顆粒可以具有從約2 µm至約9 µm的D v90。在此實施方式中，顆粒可以具有從約3 µm至約8 µm的D v90。在此實施方式中，顆粒可以具有從約3 µm至約7 µm的D v90。較佳的是在此實施方式中，顆粒具有從約4 µm至約6 µm的D v90。
在第二較佳的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽粒徑實施方式中，顆粒具有小於或約3 µm的D v50。在此實施方式中，顆粒可以具有小於約2.5 µm的D v50。在此實施方式中，顆粒可以具有從約1 µm至約2.5 µm的D v50。在此實施方式中，顆粒可以具有從約1.2 µm至約2.2 µm的D v50。較佳的是在此實施方式中，顆粒具有從約1.5 µm至約2 µm的D v50。
在第二較佳的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽粒徑實施方式中，顆粒可以具有小於或約1000 nm的D v10。在此實施方式中，顆粒可以具有從約10 nm至約1000 nm的D v10。在此實施方式中，顆粒可以具有從約100 nm至約700 nm的D v10。在此實施方式中，顆粒可以具有從約200 nm至約600 nm的D v10。較佳的是在此實施方式中，顆粒具有從約300 nm至約500 nm的D v10。
較佳的是在此實施方式中，利匹韋林或其藥學上可接受的鹽顆粒具有從約4 µm至約6 µm的D v90、從約1.5 µm至約2 µm的D v50以及從約300 nm至約500 nm的D v10。
如本文所用，D v10、D v50和D v90藉由常規雷射衍射技術，例如根據ISO 13320:2009來確定。
雷射衍射依賴於以下原理：粒子會以一個角度散射光線，這個角度根據顆粒的大小而變化，並且顆粒的集合會產生由強度和角度確定的散射光圖案，該圖案可以與粒徑分佈相關聯。許多雷射衍射儀係可商購的，用於快速可靠地確定粒徑分佈。例如，粒徑分佈可由瑪律文儀器公司（Malvern Instruments）的常規Malvern Mastersizer TM3000粒徑分析儀測量。該Malvern Mastersizer TM3000粒徑分析儀藉由將氦-氖氣體雷射光束投射到含有懸浮在水性溶液中的目標顆粒的透明池中來操作。撞擊顆粒的光線藉由與粒徑成反比的角度散射，並且光檢測器陣列測量幾個預定角度的光線強度，並且由電腦利用標準理論原理處理不同角度的測量強度，以確定粒徑分佈。可以使用蒸餾水中顆粒的濕法分散獲得雷射衍射值。
本領域中常用的測量D v10、D v50和D v90的其他方法包括圓盤離心、掃描電子顯微鏡（SEM）、沈降場流分級法和光子相關光譜法。
發現粒徑較大的樣品具有比粒徑較小的樣品具有更慢的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽在水性介質中的溶出速率（參見圖3）。增加水性介質的溫度增加了溶出速率（參見圖4）。因此，基於呈微顆粒或奈米顆粒形式的的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的期望粒徑分佈，可以進一步優化水性介質維持的溫度。當測試較大粒徑的樣品時水性介質可以被維持在較高溫度下，以便在合理的時間尺度內提供結果（例如其中在6小時後超過85%的原料藥溶出）。當測試較小粒徑的樣品時水性介質可以被維持在較低溫度下，因為這將仍在合理的時間尺度內提供結果，同時低溫改進了測試的區別特性。例如，當根據第一較佳的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽粒徑實施方式測試樣品時，水性介質可以被維持在3°C-10°C、或4°C-6°C、或4.5°C-5.5°C的溫度下。當根據第二較佳的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽粒徑實施方式測試樣品時，水性介質可以被維持在7°C-15°C或10°C-15°C的溫度下。
在實施方式中，利匹韋林或其藥學上可接受的鹽微顆粒或奈米顆粒具有一種或多種吸附到其表面上的表面改性劑。
表面改性劑可以選自已知的有機和無機藥物賦形劑，包括多種聚合物、低分子量低聚物、天然產物和表面活性劑。可用於本發明中的特定表面改性劑包括非離子和陰離子表面活性劑。表面改性劑的代表性實例包括明膠、酪蛋白、卵磷脂、帶負電荷的磷脂的鹽或者其酸性形式（如磷脂醯甘油、磷脂醯肌糖、磷脂醯絲胺酸、磷脂酸和它們的鹽，如鹼金屬鹽，例如，它們的鈉鹽，例如卵的磷脂醯甘油鈉，如以商品名Lipoid™ EPG可得的產品）、阿拉伯膠、硬脂酸、苯紮氯銨、聚氧乙烯烷基醚（例如，聚乙二醇醚，如聚西托醇1000、聚氧乙烯蓖麻油衍生物）；聚氧乙烯硬脂酸酯、膠態二氧化矽、十二烷基硫酸鈉（sodium dodecylsulfate）、羧甲基纖維素鈉、膽汁鹽（如牛磺膽酸鈉、去氧牛磺膽酸鈉、去氧膽酸鈉）；甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、矽鋁酸鎂、乙烯醇（PVA）、泊洛沙姆（poloxamer，如Pluronic™ F68、F108和F127，其係環氧乙烷和環氧丙烷的共聚物）；泰洛沙泊（tyloxapol）；維生素E-TGPS（α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，特別地是α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯）；泊洛沙胺（poloxamine），如Tetronic™ 908（T908），其係環氧乙烷和環氧丙烷順序加成到乙二胺而得到的四官能嵌段共聚物；右旋糖酐；卵磷脂；磺基琥珀酸鈉二辛酯，如以商品名Aerosol OT™（AOT）銷售的產品；十二烷基硫酸鈉（sodium lauryl sulfate，Duponol™ P）；烷基芳基聚醚磺酸鹽，以商品名Triton™ X-200可得；聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯（Tweens™ 20、40、60和80）；脂肪酸的脫水山梨糖醇酯（Span™ 20、40、60和80或Arlacel™ 20、40、60和80）；聚乙二醇（如以商品名Carbowax™ 3550和934銷售的那些）；蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯混合物，如以商品名Crodesta™ F110或Crodesta™ SL-40可得的產品；己基癸基三甲基氯化銨（CTAC）；聚乙烯吡咯啶酮（PVP）。如果需要，可以組合使用兩種或更多種表面改性劑。
在實施方式中，表面改性劑選自泊洛沙姆、α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、以及帶負電荷的磷脂的鹽或者其酸性形式。在較佳的實施方式中，表面改性劑選自Pluronic™ F108、Vitamin E TGPS（α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，特別是a-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯）、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯如Tween™ 80、和磷脂醯甘油、磷脂醯肌醇、磷脂醯絲胺酸、磷脂酸（phosphatic acid）、及其鹽如鹼金屬鹽，例如其鈉鹽，例如卵磷脂醯甘油鈉，如以商標名Lipoid™ EPG可獲得的產品。
在較佳的實施方式中，表面改性劑係泊洛沙姆，特別是Pluronic™ F108。Pluronic™ F108對應於泊洛沙姆338並且是聚氧乙烯、聚氧丙烯嵌段共聚物，其通常符合式HO-[CH 2CH 2O] x-[CH(CH 3)CH 2O] y-[CH 2CH 2O] z-H，其中x、y和z的平均值分別是128、54和128。泊洛沙姆338的其他商品名為Hodag Nonionic™ 1108-F和Synperonic™ PE/F108。在一個實施方式中，表面改性劑包含聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯和磷脂醯甘油鹽（特別是卵的磷脂醯甘油鈉）的組合。
在實施方式中，樣品或批次中利匹韋林或其藥學上可接受的鹽與表面改性劑的相對量（w/w）係從約1 : 2至約20 : 1、特別地從約1 : 1至約10 : 1、例如從約4 : 1至約6 : 1、較佳的是約6 : 1。
在實施方式中，本發明之微顆粒或奈米顆粒包含如本文所定義的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和一種或多種如本文所定義的表面改性劑，其中利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的量為按該等微顆粒或奈米顆粒的重量計至少約50%、按該等微顆粒或奈米顆粒的重量計至少約80%、按該等微顆粒或奈米顆粒的重量計至少約85%、按該等微顆粒或奈米顆粒的重量計至少約90%、按該等微顆粒或奈米顆粒的重量計至少約95%、或按該等微顆粒或奈米顆粒的重量計至少約99%，特別地按該等微顆粒或奈米顆粒的重量計在80%與90%之間的範圍或按該等微顆粒或奈米顆粒的重量計在85%與90%之間的範圍。
呈微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的樣品或批次較佳的是呈其中懸浮有微顆粒或奈米顆粒的包含藥學上可接受的水性載體的懸浮液的形式。藥學上可接受的水性載體包含無菌水，例如注射用水，視需要與其他藥學上可接受的成分混合。後者包含用於在可注射製劑中使用的任何成分。該等成分可以選自以下中的一種或多種：助懸劑、緩衝劑、pH調節劑、防腐劑、等滲劑（isotonizing agent）、表面改性劑、螯合劑等成分。在一個實施方式中，所述成分選自以下中的一種或多種：助懸劑、緩衝劑、pH調節劑，以及視需要，防腐劑和等滲劑。特定成分可以同時作為該等試劑中的兩種或更多種發揮作用，例如像防腐劑和緩衝劑、或像緩衝劑和等滲劑發揮作用。在實施方式中，所述成分選自以下中的一種或多種：緩衝劑、pH調節劑、等滲劑、螯合劑和表面改性劑。在實施方式中，所述成分選自以下中的一種或多種：緩衝劑、pH調節劑、等滲劑和螯合劑。
在實施方式中，配製懸浮液以藉由皮下或肌內注射投與。在實施方式中，配製懸浮液以藉由皮下注射投與。在實施方式中，配製懸浮液以藉由肌內注射投與。
在實施方式中，懸浮液額外地包含緩衝劑和/或pH調節劑。合適的緩衝劑和pH調節劑應按足以使懸浮液處於6至pH 8.5的pH範圍內、較佳的是處於7至7.5的pH範圍內的量使用。具體緩衝劑係弱酸鹽。可以添加的緩衝劑和pH調節劑可以選自酒石酸、馬來酸、甘胺酸、乳酸鈉/乳酸、抗壞血酸、檸檬酸鈉/檸檬酸、乙酸鈉/乙酸、碳酸氫鈉/碳酸、琥珀酸鈉/琥珀酸、苯甲酸鈉/苯甲酸、磷酸鈉、三羥甲基甲胺、碳酸氫鈉/碳酸鈉、氫氧化銨、苯磺酸、苯甲酸鈉/苯甲酸、二乙醇胺、葡萄糖酸δ內酯、鹽酸、氫溴酸、離胺酸、甲磺酸、單乙醇胺、氫氧化鈉、胺丁三醇、葡糖酸、甘油酸、戊二酸（gluratic）、麩胺酸、乙二胺四乙酸（EDTA）、三乙醇胺，包括其混合物。在實施方式中，緩衝劑係磷酸鈉緩衝劑，例如磷酸二氫鈉一水合物。在實施方式中，pH調節劑係氫氧化鈉。
在實施方式中，懸浮液額外地包含防腐劑。防腐劑包含可以選自由以下組成之群組的抗微生物劑和抗氧化劑：苯甲酸、苯甲醇、丁基羥基茴香醚（BHA）、丁基羥基甲苯（BHT）、氯丁醇、沒食子酸鹽、羥基苯甲酸鹽、EDTA、苯酚、氯甲酚、間甲酚、氯化苯索寧、肉豆寇基-γ-皮考啉氯化物、醋酸苯汞和硫柳汞。自由基清除劑包括BHA、BHT、維生素E和抗壞血酸棕櫚酸酯、及其混合物。氧清除劑包括抗壞血酸鈉、亞硫酸鈉、L-半胱胺酸、乙醯半胱胺酸、甲硫胺酸、硫代甘油、丙酮合亞硫酸氫鈉、異抗壞血酸、羥丙基環糊精。螯合劑包括檸檬酸鈉、EDTA鈉、檸檬酸和蘋果酸。在實施方式中，螯合劑係檸檬酸，例如檸檬酸一水合物。
在實施方式中，懸浮液額外地包含等滲劑。可以存在等滲劑或等張劑（isotonifier）以確保本發明之藥物組成物的等滲性，並且包括糖，如葡萄糖、右旋糖、蔗糖、果糖、海藻糖、乳糖；多元糖醇，較佳的是三元或更高級的糖醇，如甘油、赤蘚醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、山梨糖醇和甘露醇。可替代地，氯化鈉、硫酸鈉、或其他適當無機鹽可以用於使溶液等滲。該等等張劑可以單獨使用或組合使用。懸浮液方便地包含從0至10%（w/v），特別地0至6%（w/v）的等滲劑。令人關注的是非離子等張劑，例如葡萄糖、甘露醇，因為電解質可能會影響膠體穩定性。
在實施方式中，批次含有多劑量的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其被配製成適合於藉由肌內或皮下注射投與，視需要適合於在感染HIV的受試者中長期治療HIV感染或在有被HIV感染風險的受試者中長期預防HIV感染。
在實施方式中，批次含有配製好的多劑量，使得每劑量包括高達約150 mL的本文所述之懸浮液，即，包含呈微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的懸浮液的體積可具有高達150 mL的體積。在實施方式中，每劑量包括從約2 mL至約100 mL的懸浮液。在另一個實施方式中，每劑量包括從約3 mL至約75 mL的懸浮液。在另一個實施方式中，每劑量包括從約4 mL至約50 mL的懸浮液。在另一個實施方式中，每劑量包括從約5 mL至約25 mL的懸浮液。在另一個實施方式中，每劑量包括從約6 mL至約20 mL的懸浮液。在另一個實施方式中，每劑量包括從約6 mL至約18 mL的懸浮液。在另一個實施方式中，每劑量包括從約6 mL至約15 mL的懸浮液。在另一個實施方式中，每劑量包括從約6 mL至約12 mL的懸浮液。在另一個實施方式中，每劑量包括從約9 mL至約18 mL的懸浮液。在另一個實施方式中，每劑量包括從約9 mL至約15 mL的懸浮液。在另一個實施方式中，每劑量包括從約9 mL至約12 mL的懸浮液。在另一個實施方式中，每劑量包括約6 mL的懸浮液。在另一個實施方式中，每劑量包括約9 mL的懸浮液。在另一個實施方式中，每劑量包括約12 mL的懸浮液。在另一個實施方式中，每劑量包括約15 mL的懸浮液。在另一個實施方式中，每劑量包括約18 mL的懸浮液。在實施方式中，利匹韋林懸浮液含有300 mg利匹韋林或其藥學上可接受的鹽/mL。在實施方式中，利匹韋林懸浮液含有300 mg利匹韋林或其藥學上可接受的鹽/mL並且劑量係2 mL。在實施方式中，利匹韋林懸浮液含有300 mg利匹韋林或其藥學上可接受的鹽/mL並且劑量係3 mL。
在實施方式中，當呈微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽係用於治療HIV感染時，批次含有配製好的多劑量，使得將要投與的劑量可以在以下的基礎上計算：約300 mg至約1200 mg/月、或約450 mg至約1200 mg/月、或約450 mg至約900 mg/月、或約600 mg至約900 mg/月、或約450 mg至約750 mg/月、或450 mg/月、或600 mg/月、或750 mg/月、或900 mg/月。可以藉由將每月劑量與每次投與之間的月數相乘容易地計算其他給藥方案的劑量。例如，如果劑量為450 mg/月，並且如果每次投與之間的時間間隔為6個月，則每次投與中將要投與的劑量為2700 mg。所示的「mg」對應於利匹韋林的mg（即，呈其游離鹼形式的利匹韋林）。因此，舉例來說，1 mg的利匹韋林（即，呈其游離鹼形式的利匹韋林）對應於1.1 mg的利匹韋林鹽酸鹽。
在實施方式中，對於HIV感染的治療，批次含有配製好的多劑量，使得將要投與的劑量可以在以下的基礎上計算：約300 mg至約1200 mg/4週（28天）、或約450 mg至約1200 mg/4週（28天）、或約450 mg至約900 mg/4週（28天）、或約600 mg至約900 mg/4週（28天）、或約450 mg至約750 mg/4週（28天）、或450 mg/4週（28天）、或600 mg/4週（28天）、或750 mg/4週（28天）或900 mg/4週（28天）。可以藉由將週或日劑量與每次投與之間的週數相乘容易地計算其他給藥方案的劑量。例如，如果劑量為450 mg/4週（28天），並且如果每次投與之間的時間間隔為24週，則每次投與中將要投與的劑量為2700 mg。或者例如，如果劑量為750 mg/4週（28天），並且如果每次投與之間的時間間隔為24週，則每次投與中將要投與的劑量為4500 mg。所示的「mg」對應於利匹韋林的mg。因此，舉例來說，1 mg的利匹韋林對應於1.1 mg的利匹韋林鹽酸鹽。
在實施方式中，對於HIV感染的治療，批次含有配製好的多劑量，使得利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的每劑量可以包括至少約600 mg、如從約900 mg至約28800 mg（例如從約900 mg至約14400 mg、或從約900 mg至約7200 mg、或從約900 mg至約3600 mg）、較佳的是從約1200 mg至約14400 mg、較佳的是從約1350 mg至約13200 mg、較佳的是從約1500 mg至約12000 mg（例如從約3000 mg至約12000 mg）、較佳的是從約1800 mg至約10800 mg（例如從約2700 mg至約10800 mg、或從約1800 mg至約3600 mg）、最較佳的是從約1800 mg至約7200 mg或從約2700 mg至約4500 mg的該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽。
因此，在批次中的劑量中利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的量可以是至少約600 mg、如從約900 mg至約28800 mg（例如從約900 mg至約14400 mg、或從約900 mg至約7200 mg、或從約900 mg至約3600 mg）、較佳的是從約1200 mg至約14400 mg、較佳的是從約1350 mg至約13200 mg、較佳的是從約1500 mg至約12000 mg（例如從約3000 mg至約12000 mg）、較佳的是從約1800 mg至約10800 mg（例如從約2700 mg至約10800 mg、或從約1800 mg至約3600 mg）、最較佳的是從約1800 mg至約7200 mg或從約2700 mg至約4500 mg。所示的「mg」對應於利匹韋林的mg。因此，舉例來說，1 mg的利匹韋林對應於1.1 mg的利匹韋林鹽酸鹽。在實施方式中，劑量中利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的量係600 mg。在實施方式中，劑量中利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的量係900 mg。
在預防HIV感染的情況下，利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的每次投與可以包括與如上所述治療應用相同的給藥。
在實施方式中，配製批次中的劑量使得，在使用中，較佳的是對於HIV感染、特別是HIV-1感染的治療，投與後受試者中利匹韋林的血漿濃度保持在高於約12 ng/ml的水平、較佳的是範圍從約12 ng/ml至約100 ng/ml、更較佳的是約12 ng/ml至約50 ng/ml持續至少一個月、或兩個月或三個月，或投與後持續至少6個月，或投與後持續至少9個月，或投與後持續至少1年，或每次投與後持續至少2年。在實施方式中，配製批次中的劑量使得，在使用中，受試者中利匹韋林的血漿濃度保持在從12 ng/ml至100 ng/ml的水平下持續一個月。在實施方式中，配製批次中的劑量使得，在使用中，受試者中利匹韋林的血漿濃度保持在從12 ng/ml至100 ng/ml的水平下持續兩個月。在實施方式中，配製批次中的劑量使得，在使用中，受試者中利匹韋林的血漿濃度保持在從12 ng/ml至100 ng/ml的水平下持續至少6個月。
在實施方式中，批次含有配製好以用於投與的多劑量，較佳的是以1週至2年、或2週至1年、或1個月至6個月、或約1個月、或約2個月、或約3個月、或約4個月、或約5個月、或約6個月的範圍內的時間間隔間歇地，藉由皮下或肌內注射投與。
在特定實施方式中，將呈微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的樣品或批次配製成包含以下組分中的一種或多種、視需要所有的懸浮液： 利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，特別是利匹韋林； 如本文所定義的表面改性劑，特別是泊洛沙姆338； 等滲劑，特別是葡萄糖一水合物； 緩衝劑，特別是磷酸二氫鈉； 螯合劑，特別是檸檬酸一水合物； pH調節劑，特別是氫氧化鈉；以及 水，特別是注射用水。
在另一個特定實施方式中，將呈微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的樣品或批次配製成包含以下組分中的一種或多種、視需要所有的懸浮液： 利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，特別是利匹韋林； 泊洛沙姆338； 葡萄糖一水合物； 磷酸二氫鈉； 檸檬酸一水合物； 氫氧化鈉；以及 水，特別是注射用水。
在一個實施方式中，將呈微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的樣品或批次配製成水性懸浮液，該水性懸浮液包含基於該懸浮液的總體積，按重量計： (a)    從3%至50%（w/v）、或從10%至40%（w/v）、或從10%至30%（w/v）的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽；特別是利匹韋林； (b)   從0.5%至10%（w/v）、或從0.5%至5%（w/v）、或從0.5%至2%（w/v）的表面改性劑；特別是泊洛沙姆338； (c)    從0%至10%（w/v）、或從0%至5%（w/v）、或從0%至2%（w/v）、或從0%至1%（w/v）的一種或多種緩衝劑；特別是磷酸二氫鈉； (d)   從0%至10%（w/v）、或從0%至6%（w/v）、或從0%至5%（w/v）、或從0%至3%（w/v）、或從0%至2%（w/v）的等滲劑；特別是葡萄糖一水合物； (e)    從0%至2%（w/v）、或從0%至1%（w/v）、或從0%至0.5%（w/v）、或從0%至0.1%（w/v）的pH調節劑；特別是氫氧化鈉； (f)    從0%至2%（w/v）、或從0%至1%（w/v）、或從0%至0.5%（w/v）、或從0%至0.1%（w/v）的螯合劑；特別是檸檬酸一水合物； (g)   從0%至2%（w/v）的防腐劑；以及 (h)   注射用水，適量添加至100%。
在一個實施方式中，基於懸浮液的總體積，水性懸浮液可以包含按重量計： (a)    從3%至50%（w/v）、或從10%至40%（w/v）、或從10%至30%（w/v）的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽；特別是利匹韋林； (b)   從0.5%至10%（w/v）、或從0.5%至5%（w/v）、或從0.5%至2%（w/v）的表面改性劑；特別是泊洛沙姆338； (c)    從0%至10%（w/v）、或從0%至5%（w/v）、或從0%至2%（w/v）、或從0%至1%（w/v）的一種或多種緩衝劑；特別是磷酸二氫鈉； (d)   從0%至10%（w/v）、或從0%至6%（w/v）、或從0%至5%（w/v）、或從0%至3%（w/v）、或從0%至2%（w/v）的等滲劑；特別是葡萄糖一水合物； (e)    從0%至2%（w/v）、或從0%至1%（w/v）、或從0%至0.5%（w/v）、或從0%至0.1%（w/v）的pH調節劑；特別是氫氧化鈉； (f)    從0%至2%（w/v）、或從0%至1%（w/v）、或從0%至0.5%（w/v）、或從0%至0.1%（w/v）的螯合劑；特別是檸檬酸一水合物；以及 (g)   注射用水，適量添加至100%。
在特定實施方式中，將利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的樣品或批次配製成微顆粒或奈米顆粒的懸浮液，其中該懸浮液以以下量包含以下組分： (a)    利匹韋林（300 mg）； (b)   泊洛沙姆338（50 mg）；以及 (c)    注射用水（添加至1 ml）。
可替代地，該等組分能以不同的量使用，但組分之間的重量比相同，並且總體積（由注射用水組成）按相同的值縮放。
在特定實施方式中，將利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的樣品或批次配製成微顆粒或奈米顆粒的懸浮液（並投與），其中該懸浮液以以下量包含以下組分： a.  利匹韋林（300 mg）； b.  泊洛沙姆338（50 mg）； c.  葡萄糖一水合物（19.25 mg）； d.  磷酸二氫鈉（2.00 mg）； e.  檸檬酸一水合物（1.00 mg）； f.  氫氧化鈉（0.866 mg）；以及 g.  注射用水（添加至1 ml）。
可替代地，該等組分能以不同的量使用，但組分之間的重量比相同，並且總體積（由注射用水組成）按相同的值縮放。
在實施方式中，如本文所述之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的懸浮液適合於藉由手動注射方法投與。
如本文所用，術語「治療HIV感染」涉及治療感染HIV、特別是HIV-1的受試者。術語「治療HIV感染」還涉及治療與HIV感染相關的疾病，例如AIDS；或與HIV感染相關的其他病症，包括血小板減少症、卡波西氏肉瘤和特徵在於進展性脫髓鞘的中樞神經系統的感染，該感染導致癡呆和諸如進展性構音障礙、共濟失調和定向障礙等症狀；以及另外的病症，其中HIV感染已經與例如周圍神經病、進展性全身性淋巴結病（PGL）和AIDS相關綜合症（ARC）相關。
如本文所用，術語「預防HIV感染」涉及防止或避免受試者（未感染HIV）感染HIV、特別是HIV-1。感染源可以是含有HIV的多種材料，特別地是含有HIV的體液（如血液或精液），或感染HIV的另一受試者。預防HIV感染涉及防止病毒從包含HIV的材料或從HIV感染個體傳播至未感染者，或涉及防止病毒進入未感染者體內。HIV病毒的傳播可以藉由HIV轉移的任何已知原因，例如藉由性傳播或藉由接觸感染的受試者的血液，例如醫務人員給感染的受試者提供護理。還可以藉由接觸HIV感染的血液發生HIV轉移，例如當處理血樣時或進行輸血時。它還可以藉由接觸感染的細胞，例如當使用HIV感染的細胞進行實驗室實驗時。
術語「治療HIV感染」係指使HIV的病毒載量（表示為在規定體積的血清中病毒RNA的拷貝數）下降的治療。治療越有效，病毒載量就越低。較佳的是，病毒載量應減少至盡可能低的水平，例如低於200拷貝/mL，特別地低於約100拷貝/mL，更特別地低於50拷貝/mL，如果可能，低於病毒的檢測限。一個、兩個、或甚至三個數量級的病毒載量的減少（例如，在數量級上約10至約10 2或更大（如約10 3）的減少）係治療有效性的指示。測量HIV治療的有效性的另一參數係CD4計數，其在正常成年人中的範圍係從500至1500個細胞/µL。降低的CD4計數係HIV感染的指示，並且一旦低於約200個細胞/µL，AIDS就可能發生。CD4計數的增加，例如增加約50、100、200或更多個細胞/µL，也是抗HIV治療有效性的指示。特別地，CD4計數應增加至高於約200個細胞/µL、或高於約350個細胞/µL的水平。病毒載量或CD4計數，或二者，可以用於診斷HIV感染的程度。衡量HIV治療的有效性的另一個參數係當根據本發明治療時，使HIV感染的受試者保持病毒學抑制（HIV-1 RNA ＜ 50拷貝/mL）。
術語「治療HIV感染」和類似術語係指如上所述降低病毒載量、增加CD4計數、或兩者、或使HIV感染的受試者保持病毒學抑制的治療。術語「預防HIV感染」和類似術語係指以下情況，其中接觸HIV感染源（如含有HIV的材料、或HIV感染的受試者）的人群中新感染的受試者的相對數量下降。可以例如藉由在HIV感染和未感染的個體的混合人群中進行測量來測量有效的預防，只要在將用本發明之藥用組成物治療的未感染的個體與未治療的未感染的個體進行比較時，新感染的個體的相對數量下降。可以藉由在給定人群中，對感染和未感染的個體隨時間進行統計分析來測量該下降。 通用定義
術語「包含（comprising）」涵蓋「包括（including）」以及「組成（consisting）」，例如，「包含」X的組成物可以僅由X組成，或者可以包括另外的一些，例如X + Y。本文所用的術語「包含」還涵蓋「基本上由……組成（consisting essentially of）」，例如，「包含」X的組成物可以由X和不對該組成物的本質特徵產生實質性影響的任何其他組分組成。
與數值Y相關的術語「約」係視需要的，並且意指例如Y ± 10%。
當時間間隔表示為指定的月數時，它係從給定月份的給定編號日到指定月數之後的那個月份的相同編號日。在指定月數之後的月份中不存在相同的編號日的情況下，該時間間隔就會進入到下個月運行與指定月數之後的月份中存在相同的編號日情況相同的天數。
當時間間隔表示為年數時，它係從給定年份的給定日期到指定年數之後的那個年份的相同日期。在指定年數之後的年份中不存在相同的日期的情況下，該時間間隔的運行天數與指定月數之後的月份中存在相同的編號日情況的運行天數相同。換句話說，如果時間間隔從給定年份的2月29日開始，但在沒有2月29日的年份結束，則該時間段結束於該年的3月1日。
與此定義相關的術語「約」意指時間間隔可以在該時間間隔± 10%的日期結束。
在實施方式中，時間間隔可以在該時間間隔開始之前或之後高達7天開始，並在該時間間隔結束之前或之後高達7天結束。
本文所引用的所有參考文獻均藉由引用以其全文而併入。
現在將參考以下實例描述本發明。為避免疑義，該等實例不限制本發明之範圍。可以進行修改，同時保持在本發明之範圍和精神內。 實例 實例 1 - 區別出不同粒徑
探索溶出測試區別出不同粒徑的利匹韋林的能力。製備300 mg/mL利匹韋林與以下賦形劑的懸浮液： •   泊洛沙姆338（50 mg/ml） •   葡萄糖一水合物（19.25 mg/ml） •   磷酸二氫鈉一水合物（2.00 mg/ml） •   檸檬酸一水合物（1.00 mg/ml） •   氫氧化鈉（0.866 mg/ml） •   注射用水（適量添加至1 mL）
利匹韋林的粒徑分佈藉由控制當製備懸浮液時使用的研磨參數來改變，並且使用雷射衍射進行測定：
懸浮液 D v10 （ nm ） D v50 （ nm ） D v90 （ nm ）
(a) 198 3060 19483
(b) 132 1403 8207
(c) 81 286 2747
(d) 79 231 1765
(e) 79 223 1333
(f) 78 204 971
(g) 78 196 659
(h) 76 184 540
(i) 75 174 434
[表1]：粒徑
使用具有50 rpm的旋轉速度的槳裝置（USP類型2，Ph. Eur [歐洲藥典], 日本）在5°C在900 mL的於0.05 M磷酸鈉緩衝劑中的6.0% w/v聚山梨醇酯20（pH 7.4）中測試懸浮液的溶出。樣品量對應於18 mg利匹韋林。
360分鐘後，將溫度增加至37°C並維持60分鐘以模擬無窮遠時間點。在溫度無窮遠時間點後提取的樣品被標記為420分鐘。
溶出的原料藥的量藉由帶有280 nm下的UV檢測的梯度超高效液相層析（UHPLC）方法來確定。
結果示於圖1中。發現溶出方法可以區別原料藥顆粒的粒徑分佈，這決定了原料藥在體內的行為。出人意料地，方法可以甚至區別小粒徑的樣品，例如具有D v50 = 184 nm的懸浮液 (h) 容易地與具有D v50 = 174 nm的懸浮液 (i) 區別開。因此，溶出方法提供了品質控制呈微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的批次的便利方法。 實例 2 - 區別出不同粒徑
本實例比較了三種利匹韋林懸浮液的溶出曲線，每種利匹韋林懸浮液具有不同的粒徑。 懸浮液1
在4R玻璃小瓶中製備3.380 mL總量的300 mg/mL的利匹韋林的懸浮液（D v50 = 約200 nm），其具有以下賦形劑： •   泊洛沙姆338（50 mg/ml） •   葡萄糖一水合物（19.25 mg/ml） •   磷酸二氫鈉一水合物（2.00 mg/ml） •   檸檬酸一水合物（1.00 mg/ml） •   氫氧化鈉（0.866 mg/ml） •   注射用水（適量添加至3 mL）
如下製備懸浮液：
藉由將檸檬酸一水合物、磷酸二氫鈉一水合物、氫氧化鈉和葡萄糖一水合物溶解在不銹鋼容器中的注射用水中來製備緩衝溶液。將泊洛沙姆338添加至緩衝溶液中，並混合直至溶解。將泊洛沙姆338緩衝溶液的第一級分順序地通過預過濾器和2個串聯連接的無菌過濾器進入無菌不銹鋼容器中。將無菌原料藥（微粉化的、經輻照的）經由充電隔離器無菌地分散到無菌溶液中。將泊洛沙姆338緩衝溶液的剩餘級分順序地通過預過濾器和2個串聯連接的無菌過濾器進入研磨容器中，以形成懸浮液濃縮物。在添加原料藥期間和之後，將懸浮液濃縮物混合以潤濕並且分散原料藥。 懸浮液濃縮物的研磨
藉由在無菌不銹鋼研磨室中循環、使用無菌氧化鋯珠作為研磨介質來無菌地研磨在研磨容器中的懸浮液濃縮物。在研磨過程中，懸浮液藉由蠕動泵在研磨室和研磨容器之間循環，直到達到目標粒徑。 懸浮液濃縮物稀釋至最終濃度
將容納容器中的懸浮液濃縮物用注射用水稀釋，通過預過濾器和2個串聯連接的無菌過濾器無菌地過濾到通往研磨室和70 µm不銹鋼過濾器的該容器中。最終稀釋後，將容器頂部空間用氮氣覆蓋，並將懸浮液混合直至均勻。 最終懸浮液的容納和填充
混合的同時，將懸浮液從容納容器無菌地轉移到時間/壓力（t/p）給藥容器中，從該給藥容器中將懸浮液填充到小瓶中，該等小瓶用氮氣沖洗、加塞、並用帶翻轉扣（flip-off button）的鋁密封件加帽。 懸浮液2和3
如下所述，藉由複合和研磨製備具有相同的組成但不同粒徑的另外兩種懸浮液（懸浮液2和3）。
1.     將586.62 g注射用水添加到含有磁力攪拌棒的2 L玻璃燒杯中。
2.     添加正確量的檸檬酸一水合物、磷酸二氫鈉一水合物、氫氧化鈉，並攪拌直至溶解。
3.     添加正確量的泊洛沙姆338和葡萄糖一水合物，並攪拌直至溶解。
4.     將稀釋劑通過0.22 µm過濾器過濾，將燒杯用剩餘的100 mL注射用水沖洗並過濾。
5.     添加利匹韋林微粉並攪拌，直至獲得均勻懸浮液。
6.     將500 mL的懸浮液轉移到無菌燒杯中，並置於帶有磁力攪拌棒的雙壁冷卻玻璃燒杯中。
7.     在Netzsch Labstar上開始研磨，研磨直至達到目標粒徑分佈。對於懸浮液2，研磨時間為約180分鐘。對於懸浮液3，研磨時間為約35分鐘。
8.     在研磨期間測量粒徑分佈。
9.     將每種懸浮液稀釋至300 mg/mL。 粒徑分佈測量
藉由使用Malvern Mastersizer 3000雷射衍射（瑪律文儀器公司）和Hydro MV濕分散模組的濕分散雷射衍射來測定利匹韋林懸浮液的基於體積的粒徑分佈。
三種利匹韋林懸浮液的粒徑如表2所確定。
懸浮液 D v50 （ µm ） D v90 （ µm ）
1 0.29 0.69
2 0.39 1.91
3 2.46 5.55
[表2]：粒徑 體外溶出測量
使用槳裝置（USP類型2，Ph.Eur. [歐洲藥典], 日本）在5.0 ± 0.5°C、以50 rpm在900 mL的於0.05 M磷酸鈉緩衝劑中的6.0% w/v聚山梨醇酯20（pH 7.4）中進行這三種利匹韋林懸浮液在水中的溶出。添加64.98 mg（= 0.06 mL x 1.083 g/mL（懸浮液的理論密度））± 5%的量的均勻利匹韋林懸浮液（對應於18 ± 0.9 mg的利匹韋林）。
存在於溶出樣品中的利匹韋林的量的確定基於帶有280 nm下的UV檢測的梯度超高效液相層析（UHPLC）方法。結果示於圖2中，該圖展示了溶出測試區別出懸浮液1、2、和3的能力。溶出測試示出具有如表2所示的較大粒徑的呈微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林出人意料地降低利匹韋林的溶出曲線，即使其變得平坦。 實例 3 - 區別出不同粒徑
本實例比較了五種利匹韋林懸浮液的溶出曲線，每種利匹韋林懸浮液具有不同的粒徑。 利匹韋林懸浮液的製備以及粒徑的測量
根據與針對實例2中的懸浮液2和3所述之方法相對應之方法製備利匹韋林的五種懸浮液。根據與實例2中指明之方法相對應之方法確定懸浮液中利匹韋林微顆粒或奈米顆粒的基於體積的粒徑分佈。
懸浮液 D v50 （ µm ） D v90 （ µm ）
1 0.42 2.12
2 0.63 2.85
3 1.29 3.69
4 1.99 5.00
5 2.72 6.46
[表3]：粒徑 體外溶出測量
根據實例2中指明之方法進行這五種利匹韋林懸浮液在水中的溶出。結果示於圖3中，該圖展示了溶出測試可以區別出不同粒徑的利匹韋林。隨著呈微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林的粒徑增加，利匹韋林的溶出曲線降低，即變得平坦。 實例 4 - 溶出溫度
使用實例1之方法但在不同的溶出介質溫度（37°C、25°C、15°C、和5°C）下測試具有約200 nm的D v50的奈米微粒利匹韋林的懸浮液的溶出。溶出曲線示於圖4中。
發現使用低於37°C生理溫度的溶出介質溫度對於溶出測試區別出不同粒徑的利匹韋林的能力係至關重要的。在37°C下，利匹韋林在大約10分鐘內完全溶出。然而，使用較低溫度減慢了利匹韋林的釋放至這樣的程度，使得方法的區別力顯著增加。在5°C下，原料藥在5分鐘時小於30%溶出，從而允許檢測潛在的初始增加（突然）釋放。超過85%的原料藥在6小時後溶出，從而在實際上便利的時間尺度內提供充分變化的溶出曲線，以允許區別出不同粒徑的呈微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽。 實例 5 - 表面活性劑濃度
使用實例1之方法但在不同的表面活性劑濃度（1-6 %w/v聚山梨醇酯20）下測試具有218 nm的D v50的奈米微粒利匹韋林的懸浮液的溶出。溶出曲線示於圖5中。
使用較高濃度的聚山梨醇酯20產生了進一步優化的溶出曲線。例如，隨著6%聚山梨醇酯20的添加，利匹韋林的初始釋放仍然遠低於20%溶出，而在360分鐘後，可以達到超過85%溶出。因此，這使得單一方法能夠更好地檢測潛在的突然釋放，表徵釋放曲線，並且檢測到高於50%、或60%、或70%、或80%、或90%溶出，較佳的是100%溶出的最終釋放。每種方法的性能還可以藉由計算溶出曲線中最低與最高%溶出之間的差值、即Δ%溶出來定義。6%聚山梨醇酯20方法的Δ%溶出係大約80%。%溶出越高，方法區別出不同粒徑的利匹韋林的能力越高。同樣地，可以藉由控制表面活性劑濃度以提高Δ%溶出來優化方法。 實例 6 - 沈降條件
在5°C下測定了在pH 7.4的0.05 M磷酸鹽緩衝劑中作為聚山梨醇酯20濃度的函數的利匹韋林的平衡溶解度並且呈現在圖6中。輔助線示出相當於溶入介質中的單劑量的18 mg利匹韋林的濃度（0.002 g/100 mL，下水平線）和沈降條件（定義為 ≥ 3 × 單劑量，即 ≥ 0.006 g/100 mL，上水平線）。儘管不處於沈降條件下，但發現溶出測試區別出不同粒徑的利匹韋林，如本文實例所示。 實例 7 - 區別出儲存條件
使用實例1之方法測試儲存在不同條件下的具有192 nm的D v50的奈米微粒利匹韋林的懸浮液的溶出。儲存條件為：在5°C下6個月，和在25°C/40% RH、30°C/35% RH、和40°C/25% RH的加速應力條件下6個月。溶出曲線示於圖7中。可以得出結論，溶出方法能夠檢測出藥品產品暴露於受應力的溫度和濕度條件後的變化，因為它能夠區別出在不同的測試條件下儲存的樣品。
無
將僅以舉例的方式參考附圖來描述本發明。
[ 圖 1] ：不同粒徑的利匹韋林懸浮液之溶出研究
[ 圖 2] ：不同粒徑的利匹韋林懸浮液之溶出研究
[ 圖 3] ：不同粒徑的利匹韋林懸浮液之溶出研究
[ 圖 4] ：在不同溫度下利匹韋林懸浮液之溶出研究
[ 圖 5] ：在不同表面活性劑濃度下利匹韋林懸浮液之溶出研究
[ 圖 6] ：在不同表面活性劑濃度下利匹韋林之平衡溶解度
[ 圖 7] ：在不同儲存條件後利匹韋林懸浮液之溶出研究
該等附圖在「實例」部分有進一步的解釋。 本發明之揭露
本申請分部分起草，以利於閱讀。然而，這並不意味著每一部分都要孤立地閱讀。相反，除非另有說明，否則閱讀每個部分時應交叉引用其他部分，即將整個申請視為一個整體。除非明確說明，否則不旨在人為地將實施方式分開。
因此，本文描述的與本發明第一方面相關的所有實施方式同樣適用於本文中的第二至第四方面（即，該等實施方式還與本文的第二至第四方面相關地/組合地揭露）。例如，與第一方面有關所述之水性介質的特徵適用於第二、第三和第四方面。包含呈微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的樣品的特徵適用於第一、第二、和第三方面。
無

Claims (50)

  1. 一種測試利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的樣品之方法，其中該樣品包含呈微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，該方法包括： 將該樣品分散到水性介質中，其中該水性介質： 包含表面活性劑，並且 被維持在2°C-15°C的溫度下；以及 測量該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽在該水性介質中的溶出度。
  2. 如請求項1所述之方法，其中，該水性介質被維持在3°C-10°C、或4°C-6°C、或4.5°C-5.5°C的溫度下。
  3. 如任一前述請求項所述之方法，其中，該水性介質具有6-8、7-8、7.2-7.8、或7.3-7.5的pH。
  4. 如任一前述請求項所述之方法，其中，該表面活性劑係非離子表面活性劑，視需要其中該表面活性劑係聚山梨醇酯20。
  5. 如任一前述請求項所述之方法，其中，該表面活性劑以4-8 %w/v、或5.5-6.5 %w/v、或5.94-6.06 %w/v的濃度存在於該水性介質中。
  6. 如任一前述請求項所述之方法，其中，該方法不在沈降條件下進行，其中沈降條件被定義為這樣的條件，其中利匹韋林或其藥學上可接受的鹽在該水性介質中的平衡溶解度係如果所有來自該樣品的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽都溶入該水性介質中將獲得的濃度的至少3倍。
  7. 如任一前述請求項所述之方法，其中，利匹韋林或其藥學上可接受的鹽在該水性介質中的平衡溶解度至少與如果所有來自該樣品的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽都溶入該水性介質中將獲得的濃度一樣高。
  8. 如任一前述請求項所述之方法，其中，如果所有來自該樣品的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽都溶入該水性介質中，則利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的濃度係約0.015-0.025 mg/mL、或約0.019-0.021、或約0.020 mg/mL。
  9. 如任一前述請求項所述之方法，其中，該樣品含有10-30 mg、或16-20 mg、或17.1-18.9 mg利匹韋林或其藥學上可接受的鹽。
  10. 如任一前述請求項所述之方法，其中，該水性介質的體積係500-1500 mL、或700-1,100 mL、或約900 mL。
  11. 如任一前述請求項所述之方法，其中，該水性介質包含緩衝劑，視需要其中該緩衝劑係0.05 M磷酸鈉緩衝劑。
  12. 如任一前述請求項所述之方法，其中，該水性介質： 包含5.94-6.06 %w/v聚山梨醇酯20； 包含0.05 M磷酸鈉緩衝劑； 具有7.3-7.5的pH；以及 被維持在4.5°C-5.5°C的溫度。
  13. 如請求項12所述之方法，其中，該樣品含有17.1-18.9 mg利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，並且該水性介質的體積係約900 mL。
  14. 如任一前述請求項所述之方法，其包括在第一樣品上進行該方法的第一次重複，並且在第二樣品上進行該方法的第二次重複，其中在該第二次重複中該表面活性劑在該水性介質中的濃度被維持在該第一次重複中表面活性劑在該水性介質中的濃度的 ± 1%內，在該第二次重複中該水性介質的溫度被維持在該第一次重複中該水性介質的溫度的 ± 0.5°C內，並且在該第二次重複中該水性介質的pH被維持在該第一次重複中該水性介質的pH的 ± 0.1內。
  15. 如任一前述請求項所述之方法，其中，將該樣品分散到該水性介質中包括攪拌，視需要使用槳裝置。
  16. 如任一前述請求項所述之方法，其中，將該樣品分散到該水性介質中是使用USP裝置實現的，視需要係使用USP類型2裝置實現的。
  17. 如請求項15或16所述之方法，其中，該裝置的旋轉速度係10-100 rpm、或25-75 rpm、或約50 rpm。
  18. 如任一前述請求項所述之方法，其中，測量該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽在該水性介質中的溶出度係作為時間的函數進行的，視需要在4-8小時、或5-7小時、或約6小時的一段時間內。
  19. 如任一前述請求項所述之方法，其中，至少85%的來自該樣品的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽在約6小時後溶出。
  20. 如請求項18或19所述之方法，其中，該方法提供了該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽在該水性介質中的測量溶出曲線，該測量溶出曲線的特徵在於特徵 (i)-(vi) 中的一項或多項、視需要所有項： (i) 在5分鐘時，≤ 30%的該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽溶出； (ii) 在10分鐘時，10%-40%的該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽溶出； (iii) 在30分鐘時，39%-59%的該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽溶出； (iv) 在45分鐘時，45%-75%的該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽溶出； (v) 在90分鐘時，64%-84%的該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽溶出； (vi) 在360分鐘時，≥ 80%的該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽溶出。
  21. 如請求項20所述之方法，其中，存在特徵 (ii)、(iv)、和 (vi)；或者其中，存在特徵 (i)、(iii)、(v)、和 (vi)。
  22. 如請求項18或19所述之方法，其中，該方法提供了該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽在該水性介質中的溶出曲線，該溶出曲線的特徵在於特徵 (a)-(k) 中的一項或多項、視需要所有項： (a) 在約5分鐘後約14%的該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽溶出； (b) 在約10分鐘後約25%的該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽溶出； (c) 在約15分鐘後約34%的該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽溶出； (d) 在約30分鐘後約52%的該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽溶出； (e) 在約45分鐘後約62%的該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽溶出； (f) 在約60分鐘後約69%的該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽溶出； (g) 在約90分鐘後約77%的該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽溶出； (h) 在約120分鐘後約82%的該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽溶出； (i) 在約180分鐘後約88%的該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽溶出； (j) 在約240分鐘後約91%的該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽溶出； (k) 在約360分鐘後約94%的該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽溶出。
  23. 如請求項22所述之方法，其中，存在特徵 (a)、(d)、和 (j)；或者其中，存在特徵 (a)、(c)、(e)、和 (i)。
  24. 如任一前述請求項所述之方法，其包括在其中約所有來自該樣品的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽都溶出的無窮遠點處測量該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽在該水性介質中的溶出度。
  25. 如請求項24所述之方法，其中，該無窮遠點藉由以下方式達到：將該水性介質的溫度從2°C-15°C增加至室溫或以上，視需要增加至約37°C，並且視需要將該水性介質維持在該增加的溫度下約1小時。
  26. 如任一前述請求項所述之方法，其中，測量該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽在該水性介質中的溶出度包括從該水性介質中取出等分試樣，視需要過濾該等分試樣，並且測量溶入該等分試樣中的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的量。
  27. 如請求項26所述之方法，其中，在測量溶入該等分試樣中的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的量之前過濾該等分試樣，其中該過濾使用孔徑為0.1 µm的過濾器，如再生纖維素或PVDF膜來實現。
  28. 如任一前述請求項所述之方法，其中，測量該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽在該水性介質中的溶出度使用HPLC、視需要使用帶有UV檢測的梯度超高效液相層析（UHPLC）方法來實現。
  29. 如任一前述請求項所述之方法，其中，該等微顆粒或奈米顆粒具有小於20 µm、或小於10 µm、或小於2 µm的D v50顆粒直徑。
  30. 如任一前述請求項所述之方法，其中，該等微顆粒或奈米顆粒具有從約500 nm至約1,600 nm的D v90顆粒直徑、從約200 nm至約500 nm的D v50顆粒直徑、以及從約75 nm至約200 nm的D v10顆粒直徑。
  31. 如請求項1-29中任一項所述之方法，其中，該等微顆粒或奈米顆粒具有從約4 µm至約6 µm的D v90顆粒直徑、從約1.5 µm至約2 µm的D v50顆粒直徑、以及從約300 nm至約500 nm的D v10顆粒直徑。
  32. 如任一前述請求項所述之方法，其中，該呈微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽具有吸附到其表面上的表面改性劑，視需要其中該表面改性劑係泊洛沙姆如泊洛沙姆338。
  33. 如任一前述請求項所述之方法，其中，該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽係利匹韋林。
  34. 如任一前述請求項所述之方法，其中，該樣品係利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的微顆粒或奈米顆粒在藥學上可接受的載體、如藥學上可接受的水性載體中的懸浮液。
  35. 如請求項34所述之方法，其中，該懸浮液包含約300 mg/mL利匹韋林或其藥學上可接受的鹽。
  36. 如請求項34或35所述之方法，其中，在將該樣品分散到該水性介質中的步驟之前均質化該懸浮液。
  37. 如請求項34-36中任一項所述之方法，其中，該懸浮液包含利匹韋林或其藥學上可接受的鹽、特別是利匹韋林，和以下組分中的一種或多種、視需要全部： 表面改性劑，特別是泊洛沙姆338； 等滲劑，特別是葡萄糖一水合物； 緩衝劑，特別是磷酸二氫鈉； 螯合劑，特別是檸檬酸一水合物； pH調節劑，特別是氫氧化鈉；以及 水，特別是注射用水。
  38. 如任一前述請求項所述之方法，其中，該樣品適合於藉由肌內或皮下注射投與，視需要適合於在感染HIV的受試者中長期治療HIV感染或在有被HIV感染風險的受試者中長期預防HIV感染。
  39. 如請求項38所述之方法，其中，在感染HIV的受試者中長期治療HIV感染或在有被HIV感染風險的受試者中長期預防HIV感染包括以約1個月、或約2個月、或約3個月、或約4個月、或約5個月、或約6個月的範圍內的時間間隔間歇地皮下地或肌內地投與呈微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽。
  40. 一種品質控制測試利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的樣品之方法，其中該樣品包含呈微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，該方法包括： 在該樣品上進行如任一前述請求項所述之方法；以及 基於該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽在該水性介質中的測量溶出度，確定該樣品是否通過該品質控制測試。
  41. 如請求項40所述之方法，其包括將該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽在該水性介質中的測量溶出度與呈微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的參考樣品的溶出度的一個或多個參考值相比較，並且基於該比較確定該樣品是否通過該品質控制測試。
  42. 如請求項41所述之方法，其中，該一個或多個參考值係用於將該參考樣品溶到與其中分散該樣品的該水性介質相同的水性介質中，視需要其中該參考樣品的溶出度和該樣品的溶出度使用相同方法測試。
  43. 一種釋放利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的批次以用於藥物用途之方法，該方法包括： 提供呈微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的批次，視需要在懸浮液中； 在取自該批次的樣品上進行如請求項40-42中任一項所述之品質控制方法；以及 如果該樣品通過該品質控制測試，則釋放該批次以用於藥物用途。
  44. 如請求項43所述之方法，其中，提供呈微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的批次包括製造該批次。
  45. 如請求項43或44所述之方法，其中，該批次含有多劑量的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其被配製成適合於藉由肌內或皮下注射投與，視需要適合於在感染HIV的受試者中長期治療HIV感染或在有被HIV感染風險的受試者中長期預防HIV感染。
  46. 如請求項45所述之方法，其中，在感染HIV的受試者中長期治療HIV感染或在有被HIV感染風險的受試者中長期預防HIV感染包括以約1個月、或約2個月、或約3個月、或約4個月、或約5個月、或約6個月的範圍內的時間間隔間歇地皮下地或肌內地投與呈微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽。
  47. 如請求項43-45中任一項所述之方法，其中，該批次具有批准的藥物產品，如經FDA、EMA、和/或MHRA批准的產品。
  48. 一種用於溶出測試的水性介質，該水性介質： 包含4-8 %w/v、或5.5-6.5 %w/v、或5.94-6.06 %w/v的表面活性劑，視需要其中該表面活性劑係非離子表面活性劑如聚山梨醇酯20； 包含緩衝劑，如0.05 M磷酸鈉緩衝劑；以及 具有6-8、7-8、7.2-7.8、或7.3-7.5的pH。
  49. 如請求項48所述之水性介質，該水性介質被維持在2°C-15°C、3°C-10°C、4°C-6°C、或4.5°C-5.5°C的溫度。
  50. 如請求項48或49所述之水性介質，其包含溶出的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽。
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