RU2665383C1 - Фармацевтическая наносуспензия для терапии ВИЧ-инфекции - Google Patents
Фармацевтическая наносуспензия для терапии ВИЧ-инфекции Download PDFInfo
- Publication number
- RU2665383C1 RU2665383C1 RU2017122003A RU2017122003A RU2665383C1 RU 2665383 C1 RU2665383 C1 RU 2665383C1 RU 2017122003 A RU2017122003 A RU 2017122003A RU 2017122003 A RU2017122003 A RU 2017122003A RU 2665383 C1 RU2665383 C1 RU 2665383C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutical
- suspension
- hiv
- composition
- Prior art date
Links
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 title claims abstract description 9
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 title claims abstract description 8
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 title claims abstract description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 11
- 239000006070 nanosuspension Substances 0.000 title description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 239000007971 pharmaceutical suspension Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 claims abstract description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000004576 sand Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 8
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 claims abstract description 8
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000003599 detergent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 40
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 32
- SBUUICLVCQQMFP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-bromo-3-(3-chloro-5-cyanophenoxy)-2-fluorophenyl]-n-(2-chloro-4-sulfamoylphenyl)acetamide Chemical compound ClC1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1NC(=O)CC1=CC=C(Br)C(OC=2C=C(C=C(Cl)C=2)C#N)=C1F SBUUICLVCQQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 16
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 11
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 10
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 6
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 6
- 238000011225 antiretroviral therapy Methods 0.000 description 5
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N Zirconium dioxide Chemical compound O=[Zr]=O MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- -1 grinders Substances 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 229950009602 elsulfavirine Drugs 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ULTDEARCBRNRGR-UHFFFAOYSA-N n-[4-[[2-[4-bromo-3-(3-chloro-5-cyanophenoxy)-2-fluorophenyl]acetyl]amino]-3-chlorophenyl]sulfonylpropanamide Chemical compound ClC1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1NC(=O)CC1=CC=C(Br)C(OC=2C=C(C=C(Cl)C=2)C#N)=C1F ULTDEARCBRNRGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- UJFARQSHFFWJHD-UHFFFAOYSA-M sodium [4-[[2-[4-bromo-3-(3-chloro-5-cyanophenoxy)-2-fluorophenyl]acetyl]amino]-3-chlorophenyl]sulfonyl-propanoylazanide Chemical compound [Na+].ClC1=CC(S(=O)(=O)[N-]C(=O)CC)=CC=C1NC(=O)CC1=CC=C(Br)C(OC=2C=C(C=C(Cl)C=2)C#N)=C1F UJFARQSHFFWJHD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010041397 CD4 Antigens Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 2
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 210000001821 langerhans cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N (2r,3r,4r,5s)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012124 AIDS-related disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000011418 maintenance treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M octadecanoyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al] OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 229910052572 stoneware Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940008349 truvada Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
- A61K31/055—Phenols the aromatic ring being substituted by halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
- A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/164—Amides, e.g. hydroxamic acids of a carboxylic acid with an aminoalcohol, e.g. ceramides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
- A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82B—NANOSTRUCTURES FORMED BY MANIPULATION OF INDIVIDUAL ATOMS, MOLECULES, OR LIMITED COLLECTIONS OF ATOMS OR MOLECULES AS DISCRETE UNITS; MANUFACTURE OR TREATMENT THEREOF
- B82B1/00—Nanostructures formed by manipulation of individual atoms or molecules, or limited collections of atoms or molecules as discrete units
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Oncology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтические суспензии в качестве инъекционных препаратов для долгосрочно поддерживающей терапии ВИЧ-инфекции, включающие композиции, содержащие в качестве активного вещества соединение общей формулыгде R представляет собой CHCONNa, NH, или соединение формулы 1bДанную композицию можно получать в форме лиофилизата с размером частиц от 200 нм до 900 нм. Также изобретения представлены способом получения композиций, описанных ранее, который заключается во вращательном перетирании с помощью циркониевого песка в водном растворе полоксамера активных соединений, солюбилизатора и детергента, последующем отделении циркониевого песка и лиофилизации полученной суспензии, а также способом получения фармацевтической суспензии путем смешивания заявленной композиции, фосфатно-буферного солевого раствора PBS с рН=6.8 и воды для инъекций. 5 н. и 5 з.п. ф-лы, 7 ил., 5 табл., 3 пр.
Description
Данное изобретение относится к фармацевтической композиции (наносуспензии) для длительно действующего инъекционного (LAI - long-acting injectable) препарата для долгосрочно поддерживающей терапии ВИЧ/СПИД.
Вирус иммунодефицита человека - ретровирус из рода лентивирусов, вызывающий медленно прогрессирующее заболевание - ВИЧ-инфекцию [Weiss R.A. How does HIV cause AIDS. Science 1993, 260(5112), 1273-1279. Douek D.C., Roederer M, Koup R.A. Emerging Concepts in the Immunopathogenesis of AID». Annu. Rev. Med. 2009, 60, 471-84]. Вирус иммунодефицита человека независимо открыли в 1983 году в двух лабораториях: в Институте Пастера во Франции под руководством Люка Монтанье и в Национальном институте рака в США под руководством Роберта Галло. Результаты исследований, в которых из тканей пациентов с симптомами СПИДа впервые удалось выделить новый ретровирус, были опубликованы 20 мая 1983 года в журнале Science [ F. at al. Isolation of a T-lymphotropic retrovirus from a patient at risk for acquired immune deficiency syndrome (AIDS). Science 1983, 220 (4599), 868-871. Gallo R.C. at al. Isolation of human T-cell leukemia virus in acquired immune deficiency syndrome (AIDS). Science 1983, 220 (4599), 865-867.]. В 2008 году Люк Монтанье и Франсуаза Барр-Синусси были удостоены Нобелевской премии в области физиологии или медицины «за открытие вируса иммунодефицита человека».
Вирус поражает клетки иммунной системы, имеющие на своей поверхности рецепторы CD4: Т-хелперы, моноциты, макрофаги, клетки Лангерганса, дендритные клетки, клетки микроглии. В результате работа иммунной системы угнетается и развивается синдром приобретенного иммунного дефицита (СПИД), организм больного теряет возможность защищаться от инфекций и опухолей, возникают вторичные оппортунистические заболевания, которые не характерны для людей с нормальным иммунным статусом. Без врачебного вмешательства ВИЧ вызывает смерть пациента в среднем через 9-11 лет после заражения (в зависимости от подтипа вируса) [https://ru.wikipedia.org/wiki/Вирус_иммунодефицита_человека].
Согласно глобальной статистике в 2015 г. во всем мире: жили с ВИЧ 36,7 миллиона человек, 2,1 миллиона человек были инфицированы ВИЧ, 1,1 миллиона человек умерли от болезней, обусловленных СПИДом, 78 миллионов человек были инфицированы ВИЧ с момента начала эпидемии, из них 35 миллионов человек умерли от болезней, обусловленных СПИДом, с момента начала эпидемии.
По состоянию на декабрь 2015 года 17 миллионов человек, живущих с ВИЧ, имели доступ к антиретровирусной терапии, в то время как в июне 2015 года это число составляло 15,8 миллиона, а в 2010 году - 7,5 миллиона человек.
В 2015 году 46% всех взрослых, живущих с ВИЧ, имели доступ к лечению, в то время как в 2010 году этот показатель составлял 23%.
С 2010 года число новых случаев инфицирования ВИЧ снизилось на 6%. Во всем мире число людей, инфицированных ВИЧ в 2015 году, составило 2,1 миллиона человек, а в 2010 году это число составляло 2,2 миллиона.
По сравнению с пиковым показателем в 2005 году число смертей, связанных со СПИДом, снизилось на 45%, и в 2015 году число людей, умерших в связи со СПИДом, во всем мире составило 1,1 миллиона человек. Для сравнения в 2005 году это число составляло 2 миллиона.
ВИЧ можно ослаблять с помощью комбинированной антиретровирусной терапии (APT), состоящей из трех или более антиретровирусных препаратов. APT не излечивает ВИЧ-инфекцию, но контролирует репликацию вируса в организме человека и содействует укреплению иммунной системы и восстановлению ее способностей бороться с инфекциями. При проведении APT продолжительность жизни пациента может быть продлена до 70-80 лет.
В 2016 году ВОЗ выпустила второе издание «Руководства в отношении начала антиретровирусной терапии и предэкспозиционной профилактики ВИЧ».
К середине 2016 года 18,2 миллиона человек с ВИЧ в мире получали APT, что означает 46% [43-50%] всех людей с ВИЧ получали APT.
С учетом новых рекомендаций ВОЗ в отношении лечения всех людей с ВИЧ и предложения антиретровирусных препаратов в качестве дополнительного варианта профилактики людям, подвергающимся «значительному» риску, число людей, отвечающих критериям антиретровирусной терапии, возрастает с 28 миллионов до 36,7 миллиона человек. Расширение доступа к лечению является одной из центральных задач, выдвинутых на 2020 год с целью ликвидации эпидемии СПИДа к 2030 году [http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs360/ru/].
В настоящее время достигнуты значительные успехи в терапии ВИЧ/СПИД с помощью APT - эффективных и безопасных схем профилактики и лечения ВИЧ. Наиболее продвинутым препаратом, который в настоящий момент находится на регистрации в Минздраве России, является Элсульфавирин (Elsulfavirine, Elpida®, VM1500) для APT ВИЧ/СПИД [(a) A. Kravchenko et al. Safety and antiviral effect of Elpida (VM-1500), a novel NNRT1 (+Truvada) in HIV1 infected patients at 24-48 weeks therapy. HIV Drug Therapy 2016, 23-26 October 2016, P024. Glasgo, UK. (b) R.L. Murphy et al. Elsulfavirine as Compared to Efavirenz in Combination with TDF/FTC: 48-week Study. CDRI 2017, Seattle, WA http://www.prnewswire.com/news-releases/viriom-reports-positive-findings-in-phase-iib-study-of-elpida-as-compared-to-efavirenz-in-combination-with-tdfftc-at-croi-2017-300409372.html], (с) Вириом объявил промежуточные результаты Фазы 3 клинических испытаний с Эльсульфавирином, которые были представлены на крупной конференции по ВИЧ/СПИДу в Москве. https://www.viriom.com/press-releases/2016/12/13/viriom-announces-interim-results-from-phase-3-clinical-trials-with-elpida-were-presented-at-largest-events-on-hivaids-in-moscow.].
Элсульфавирин/Elpida/VM-1500 (1а) является пролекарством активного соединения VM-1500A (1b), которое является мощным ингибитором репликации ВИЧ-1 штамма НХВ2 в клетках линии МТ-4 и относится к классу ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors - NNRTI). Среднее значение IC50, полученное для VM-1500A (1b) на штамме НХВ2 дикого типа и для ингибирования репликации мутантных вирусов ВИЧ-1, содержащих мутации V106A, G190A, L100I/K103N и K103N/Y181C имеют значение для: НХВ2 1,3±0,4 нМ, V106A 1,2±0,2 нМ, G190A 0,6±0,6 нМ, L100I/K103N 1,3±0,3 нМ, K103N/Y181C 1,3±0,4 нМ.
где R представляет собой C2H5CON-Na+, NH2;
Несмотря на успехи, достигнутые в терапии ВИЧ/СПИД с помощью APT, актуальной остается разработка более эффективных и безопасных схем профилактики и лечения ВИЧ.
В частности, к настоящему моменту в мире не зарегистрировано длительно действующих (Long-Acting - LA) препаратов для долгосрочно поддерживающей терапии ВИЧ/СПИД.
Данное изобретение относится к фармацевтической композиции (наносуспензии) для длительно действующего инъекционного (LAI - long-acting injectable) препарата для долгосрочно поддерживающей терапии ВИЧ/СПИД.
Ниже приведены определения различных терминов, используемых для описания данного изобретения. Эти определения применимы к терминам, как они использованы в данном описании и формуле изобретения, если иным не ограничены в конкретных случаях либо по отдельности, либо как часть большей группы.
Термин «активный компонент» (лекарственное вещество) относится к физиологически активному веществу синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, бактерицидного и так далее) происхождения, обладающему фармакологической активностью, которое является активным ингредиентом фармацевтической композиции.
Термин «кристаллическая форма» означает структуру вещества, характеризующуюся упаковкой образующих ее молекул в один из видов кристаллической решетки.
Термин «поликристаллическая форма» означает структуру вещества, имеющую поликристаллическое строение, т.е. состоящую из множества мелких монокристаллов, т.е. кристаллитов определенной кристаллической формы.
Термин «лекарственный препарат» означает вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и др. готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.
Термин «фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение общей формулы 1 и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустите ли, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.
Термин «инертный наполнитель», используемый в данном описании, относится к соединению, которое используют для получения фармацевтической композиции, и, как правило, безопасному, нетоксичному, ни биологически, ни иным образом нежелательному, и включает в себя вспомогательные вещества, которые являются приемлемыми для применения в ветеринарии, а также фармакологически приемлемыми для использования человеком. Соединения по данному изобретению могут быть введены отдельно, но обычно их будут вводить в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами, разбавителями или носителями, выбранными с учетом предполагаемого пути введения и стандартной фармацевтической практики.
Термин «терапевтически эффективное количество», используемый здесь, означает количество субстанции, пролекарства или лекарства, необходимое для уменьшения симптомов заболевания у субъекта. Доза субстанции, пролекарства или лекарства будет соответствовать индивидуальным требованиям в каждом конкретном случае. Эта доза может варьироваться в широких пределах в зависимости от многочисленных факторов, таких как тяжесть заболевания, подлежащего лечению, возраста и общего состояния здоровья пациента, других лекарственных средств, с помощью которых пациент проходит лечение, способа и формы введения и опыта лечащего врача. Для перорального введения суточная доза составляет приблизительно от 0,01 до 10 г, включая все значения между ними, в день в монотерапии и/или в комбинированной терапии. Предпочтительная суточная доза составляет примерно от 0,1 до 7 г в день. Как правило, лечение начинают с большой начальной «нагрузочной дозы», чтобы быстро уменьшить или устранить вирус, сопровождающей убывающую дозу до уровня, достаточного для предотвращения всплеска инфекции.
Термин «субъект» означает млекопитающее, предпочтительно субъектом является человек. Предполагается, что в способе лечения субъекта может быть любое из пролекарств общей формулы 1, его изотопно-обогащенный аналоги, его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, кристаллические и полиморфные формы, либо в сочетании их с другими соединениями и препаратами для комбинированной антиретровирусной терапии ВИЧ/СПИД.
Неожиданно изобретатели обнаружили, что фармацевтическая суспензия, включающая в качестве активного вещества соединение общей формулы 1, эффективна в качестве инъекционного препарата для долгосрочно поддерживающей терапии ВИЧ-инфекции.
Предметом данного изобретения является композиция, включающая в качестве активного вещества соединение общей формулы 1 в терапевтически эффективном количестве необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым наполнителем, добавкой или разбавителем для производства фармацевтической суспензии.
Более предпочтительной является лиофилизированная композиция, включающая в качестве активного вещества соединение формулы lb, в комбинации с солюбилизатором (например, с полоксамером Р338) и детергентом (например, с маннитолом или сахарозой).
Более предпочтительной является лиофилизированная композиция с размером частиц от 200 нм до 900 нм.
Предметом данного изобретения является также фармацевтическая суспензия, включающая описанную выше композицию, фосфатно-буферный солевой раствор (PBS) и воду для инъекций для долгосрочно поддерживающей терапии субъектов инфицированных ВИЧ/СПИД.
Предметом данного изобретения является также способ получения лиофилизированной композиции, заключающийся во вращательном перетирании с помощью циркониевого песка в водном растворе полоксамера соединения общей формулы 1 в кристаллической или поликристаллической форме, солюбилизатора и детергента, последующем отделении циркониевого песка и лиофилизации полученной суспензии.
Предметом данного изобретения является также способ получения фармацевтической суспензии путем смешивания описанной выше лиофилизированной композиции и воды для инъекций.
Данное изобретение поясняется чертежами.
Фиг. 1. График измерения размера частиц трех образцов после 24-х часов перемалывания с сахарозой.
Фиг. 2. График измерения размера частиц трех образцов после 24-х часов перемалывания с маннитолом.
Фиг. 3. График измерения размера частиц трех образцов после 24-х часов перемалывания и 20-ти часов отстаивания (сахароза).
Фиг. 4. График измерения размера частиц трех образцов после 24-х часов перемалывания и 20-ти часов отстаивания (маннитол).
Фиг. 5. График измерения распределения частиц трех образцов Лота №740-1-101.1 (сахароза) после лиофилизации и ресуспендирования.
Фиг. 6. График измерения распределения частиц трех образцов Лота №740-1-101.2 (маннитол) после лиофилизации и ресуспендирования.
Фиг. 7. Фармакокинетические кривые VM-1500A в плазме крови собак при однократном SC и IM введении фармацевтических суспензий VM-1500-LAI и VM-1500A-LAI в дозе 10 мг/кг.
Настоящее изобретение далее будет описано в связи с определенными вариантами осуществления, которые не предназначены для ограничения его объема. Напротив, настоящее изобретение охватывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем формулы изобретения. Таким образом, следующие примеры, которые включают в себя конкретные варианты, иллюстрируют, но не ограничивают настоящее изобретение.
Пример 1. Способ получения лиофилизированной композиции.
В сосуд (Jar) загружают циркониевый песок (150 мл) (grinding media: 0.5 mm YTZ® Zirconia Grinding and Dispersion Media; Tosoh USA, Inc.) и раствор полоксамера P338 (10,0 г) и сахарозы или маннитола (11,6 г) в 400 мл фосфатного буферного раствора (PBS, рН=7.4). 150 мл полученного раствора помещают в сосуд (Jar), прибавляют циркониевый песок (150 мл) (grinding media: 0.5 mm YTZ® Zirconia Grinding and Dispersion Media; Tosoh USA, Inc.) и соединение VM1500A (15,07 г). Сосуд (Jar) помещают на мельничный аппарат (U.S. Stoneware 700 Series jar mill) и устанавливают вращение 104 об/мин и перетирают в течение 24 часов. Окончание процесса контролируется анализами распределения частиц на приборе Malvern Zetasizer Nano ZS. По окончании процесса перемалывания вращение останавливают и оставляют на 16-20 часов при температуре 2-8°С для осаждения циркониевого песка. Суспензию фильтруют через стеклянный фильтр пористостью 5-15 микрон и анализируют на установление содержания (концентрации) соединения VM1500A (92-97% от номинальной). Получают суспензию, которую в стерильных условиях разливают по 2 мл в стеклянные стерильные флаконы емкостью 5 мл, замораживают и лиофилизируют. Получают лиофилизированную композицию, характеристики которой представлены в Таблицах 1 и 2 и на Фигурах 1, 2, 3 и 4.
*PDI - Здесь и далее - индекс дисперсности, характеризующий однородность частиц в смеси.
Пример 2. Способ получения фармацевтической суспензии.
К полученной в Примере 1 суспензии прибавляют предварительно приготовленный стерильный раствор PBS с рН=6.8 из расчета 2.2 мл на флакон емкостью 5 мл. Получают фармацевтическую суспензию, готовую к использованию, характеристики которой представлены в Таблице 3 и на Фигурах 5 и 6.
Пример 3. Фармакокинетика фармацевтических суспензий VM1500LAI и VM1500A-LAI в собаках.
суспензии VM1500LAI и VM1500A-LAI, полученные в Примере 2, вводили собакам породы Бигль однократно подкожно и внутримышечно в дозе 10 мг/кг и анализировали содержание VM1500 в плазме крови собак на протяжении 120-ти дней после инъекций. Определение концентрации исследуемых соединений проводили с помощью ВЭЖХ-МС/МС метода.
Для введения дозы приготовленные суспензии вводят собакам подкожно или внутримышечно в объеме 0.1 мл/кг в одно и то же место. Кровь собирали через 0, 0.5, 1, 2, 4, 8, 24 ч. и 2, 3, 6, 8, 12, 15, 18, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71, 78, 85, 92, 107, 114 и 121 день после инъекции. Цельную кровь для получения плазмы собирали в пробирки, содержащие натрий-гепарин. Немедленно после взятия крови пробирку осторожно переворачивали 8 раз для лучшего перемешивания крови и натрий-гепарина, после чего инкубировали при комнатной температуре 15 минут. Затем плазму отделяли центрифугированием в течение 10 минут при 3000 об/мин. После центрифугирования аликвоту плазмы крови объемом 1 мл аккуратно переносили в криопробирку при помощи автоматической пипетки, избегая касания носиком клеточной массы/разделительного геля. Из одной пробирки Vacuette образцы плазмы переносили в две криопробирки. Полученные образцы замораживали. До анализа образцы плазмы крови и ФЭК хранятся при температуре -80°С.
Для определения концентрации VM-1500 и VM-1500A использовали ВЭЖХ-МС/МС анализ. В качестве внутреннего стандарта (IS) использовали близкое по структуре соединение VM-6819. При сканировании в режиме полного ионного тока (MS1) определяли молекулярный ион исследуемых соединений и IS, основные ионы-продукты фиксировали в режиме MS2. Для количественного анализа была проведена оптимизация МС/МС метода в режиме MRM для достижения максимальной чувствительности. При анализе регистрировали как минимум два MRM-перехода для каждого аналита, при количественной обработке хроматограмм использовали один из них.
Хроматографические условия были подобраны при вводе раствора исследуемого соединения и IS в смеси MeCN:Н2О (1:1) в МС/МС детектор через ВЭЖХ систему для достижения оптимальных хроматографических параметров. Стандартные калибровочные образцы VM1500 и VM1500A в плазме крови готовили в диапазоне концентраций 1,0-2000,0 нг/мл. Помимо калибровочных стандартов готовили нулевую пробу k0, k0 с IS и по две серии контрольных образцов (QC) с низкой, средней и высокой концентрациями, которые служили показателем качества количественных расчетов. Из сток-растворов VM1500 (2,0 мг/мл) и VM1500A (2,0 мг/мл) в ДМСО готовили 10-кратные рабочие растворы в MeCN:Н2О (1:1). Растворы для калибровочных стандартов (k) и QC образцов готовились из отдельных аликвот сток-растворов VM1500 и VM1500A.
Экспериментальные образцы плазмы, используемые для приготовления стандартных образцов, были разморожены при комнатной температуре, перемешаны и центрифугированы в течение 5 мин при 14000 об/мин. 90 мкл интактной плазмы переносили в пробирку на 1,5 мл, добавляли 10 мкл 10-кратного стандартного раствора смеси исследуемых веществ в смесь ацетонитрил : вода 1:1. К 90 мкл экспериментального образца добавляли 10 мкл чистой смеси ацетонитрил : вода 1:1. Пробы тщательно перемешивали на вортексе в течение 10 сек. Добавляли 10 мкл IS (VM-6819 5 мг/мл в ацетонитрил : вода 1:1), перемешивали на вортексе в течение 10 сек. К образцам добавляли 1 мл смеси этилацетат : гексан (60:40) и перемешивали на вортексе в течение 20 сек, а затем на шейкере при 1000 об/мин в течение 5 мин. Затем образцы центрифугировали при 14000 об/мин 10 мин.
0,8 мл органической фазы отбирали в пробирки на 1,5 мл и упаривали под током азота в эвапораторе при температуре 40°С. Сухие экстракты разводили в 150 мкл смеси ацетонитрил : вода (1:1), перемешивали на вортексе в течение 10 сек и переносили в чистую плашку для ВЭЖХ/МС/МС анализа.
Концентрации VM1500 и VM1500A в пробах рассчитывали по калибровочной кривой, построенной по площадям хроматографических пиков стандартных образцов VM1500 и VM1500A в матрице (плазма крови или ФЭК), нормированных на площадь IS. Построение калибровочной кривой проводилось путем подбора простейшей модели, адекватно описывающей зависимость аналитического сигнала от концентрации, и используя подходящее нормирование. Основные фармакокинетические параметры рассчитывали внемодельным методом с помощью компьютерной программы WinNonlin Professional 6.3 (Pharsight Corporation) на основании экспериментально полученных данных «концентрация - время» для каждого животного:
- Cmax - максимальная концентрация вещества в плазме крови;
- Tmax - время достижения максимальной концентрации в плазме крови;
- AUC0-t - площадь под фармакокинетической кривой от момента введения препарата до последней точки наблюдения с измеряемой концентрацией;
- AUC0-inf - площадь под фармакокинетической кривой от момента введения препарата до бесконечности;
- Т1/2 - период полувыведения из плазмы крови;
- kel - константа скорости элиминации - параметр, характеризующий скорость выведения вещества из плазмы крови;
- MRT - среднее время удержания препарата в организме от момента приема препарата.
Статистическую обработку результатов проводили с помощью описательной статистики. Рассчитывали средние арифметические значения параметров (М), стандартное отклонение (SD), стандартную ошибку среднего (SE), коэффициент вариации (CV), медиану. Статистический анализ был выполнен с помощью программы WinNonlin Professional 6.3 (Pharsight Corporation).
В Таблице 4 суммированы фармакокинетические параметры, характеризующие поведение VM-1500 и VM-1500A после введения собакам наносуспензий VM-1500-LAI и VM-1500A-LAI подкожно (SC) и внутримышечно IM.
При внутримышечной инъекции достигаются более высокие значения Cmax как самого VM-1500, так и его метаболита VM-1500A, чем при подкожном введении. Однако при использовании формуляции VM-1500A-LAI эта разница не так существенна. При этом общая экспозиция VM-1500 и VM-1500A при внутримышечном введении в виде VM-1500-LAI выше, чем при подкожном, тогда как экспозиция VM-1500A не зависит от пути введения формуляции VM-1500A-LAI. Также при внутримышечном введении VM-1500A раньше достигает максимальной концентрации, чем при подкожном введении. Время полувыведения не зависит существенно от пути введения.
Средние концентрации (С) VM-1500A в плазме крови собак после однократного SC и IM введения собакам в виде суспензий VM1500-LAI и VM1500A-LAI приведены в Таблице 5 и на Фигуре 7.
BLQ - ниже предела количественного определения
Как видно из Таблицы 5 и Фигуры 7, при IM введении фармацевтической наносуспензии VM-1500-LAI в дозе 10 мг/кг собакам эффективная концентрация препарата VM1500A (IC50=1,3 нМ или 0,74 нг/мл) в плазме поддерживается в течение месяца (через 29 дней CVM-1500А=2,61 нг/мл), а при SC введении - в течение полутора месяцев (через 43 дня CVM-1500A=4,83 нг/мл).
Еще более убедительный результат наблюдается при IM и SC введении наносуспензии VM-1500-LAI в дозе 10 мг/кг собакам. В этом случае эффективная концентрация VM1500A поддерживается в течение четырех месяцев (через 121 день CVM-1500A=5,70 нг/мл при IM введении и CVM-1500A=11,47 нг/мл при SC введении). Фармацевтическая суспензия для терапии ВИЧ-инфекции
Данное изобретение относится к фармацевтической композиции (суспензии) для длительно действующего инъекционного (LAI - long-acting injectable) препарата для долгосрочно поддерживающей терапии ВИЧ/СПИД.
Вирус иммунодефицита человека - ретровирус из рода лентивирусов, вызывающий медленно прогрессирующее заболевание - ВИЧ-инфекцию [Weiss R.A. How does HIV cause AIDS. Science 1993, 260(5112), 1273-1279. Douek D.C., Roederer M., Koup R.A. Emerging Concepts in the Immunopathogenesis of AID». Annu. Rev. Med. 2009, 60, 471-84]. Вирус иммунодефицита человека независимо открыли в 1983 году в двух лабораториях: в Институте Пастера во Франции под руководством Люка Монтанье и в Национальном институте рака в США под руководством Роберта Галло. Результаты исследований, в которых из тканей пациентов с симптомами СПИДа впервые удалось выделить новый ретровирус, были опубликованы 20 мая 1983 года в журнале Science [Barre-Sinoussi F. at al. Isolation of a T-lymphotropic retrovirus from a patient at risk for acquired immune deficiency syndrome (AIDS). Science 1983, 220 (4599), 868-871. Gallo R.C. at al. Isolation of human T-cell leukemia virus in acquired immune deficiency syndrome (AIDS). Science 1983, 220 (4599), 865-867.]. В 2008 году Люк Монтанье и Франсуаза Барр-Синусси были удостоены Нобелевской премии в области физиологии или медицины «за открытие вируса иммунодефицита человека».
Вирус поражает клетки иммунной системы, имеющие на своей поверхности рецепторы CD4: Т-хелперы, моноциты, макрофаги, клетки Лангерганса, дендритные клетки, клетки микроглии. В результате работа иммунной системы угнетается и развивается синдром приобретенного иммунного дефицита (СПИД), организм больного теряет возможность защищаться от инфекций и опухолей, возникают вторичные оппортунистические заболевания, которые не характерны для людей с нормальным иммунным статусом. Без врачебного вмешательства ВИЧ вызывает смерть пациента в среднем через 9-11 лет после заражения (в зависимости от подтипа вируса) [https://ru.wikipedia.org/wiki/Вирус_иммунодефицита_человека].
где R представляет собой C2H5CON-Na+, NH2;
Несмотря на успехи, достигнутые в терапии ВИЧ/СПИД с помощью APT, актуальной остается разработка более эффективных и безопасных схем профилактики и лечения ВИЧ.
В частности, к настоящему моменту в мире не зарегистрировано длительно действующих (Long-Acting - LA) препаратов для долгосрочно поддерживающей терапии ВИЧ/СПИД.
Claims (13)
1. Фармацевтическая суспензия в качестве инъекционного препарата для долгосрочно поддерживающей терапии ВИЧ-инфекции, включающая композицию, содержащую в качестве активного вещества соединение общей формулы
где R представляет собой C2H5CON-Na+, NH2.
2. Фармацевтическая суспензия по п. 1, включающая композицию, содержащую в качестве активного вещества соединение формулы 1b
3. Фармацевтическая суспензия по п. 1 с размером частиц от 200 нм до 900 нм.
4. Композиция в форме лиофилизата, полученного в результате лиофильной сушки суспензии с размером частиц от 200 нм до 900 нм, включающей в качестве активного вещества соединение общей формулы 1 в терапевтически эффективном количестве, фармацевтически приемлемый наполнитель, добавку или разбавитель.
5. Композиция по п. 4, включающая соединение формулы 1b.
6. Композиция по п. 4, включающая солюбилизатор (например, полоксамер Р338) и детергент, маннитол или сахарозу.
7. Композиция по пп. 4-6 для производства фармацевтической суспензии.
8. Фармацевтическая суспензия в качестве инъекционного препарата для долгосрочно поддерживающей терапии ВИЧ-инфекции, включающая композицию по пп. 4-6, фосфатно-буферный солевой раствор PBS и воду для инъекций.
9. Способ получения композиции по пп. 4-6, заключающийся во вращательном перетирании с помощью циркониевого песка в водном растворе полоксамера соединения общей формулы 1, солюбилизатора и детергента, последующем отделении циркониевого песка и лиофилизации полученной суспензии.
10. Способ получения фармацевтической суспензии путем смешивания композиции по пп. 4-6, фосфатно-буферного солевого раствора PBS с рН=6.8 и воды для инъекций.
Priority Applications (10)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2017122003A RU2665383C9 (ru) | 2017-06-22 | 2017-06-22 | Фармацевтическая наносуспензия для терапии ВИЧ-инфекции |
MX2019015478A MX2019015478A (es) | 2017-06-22 | 2018-02-14 | Una nanosuspension farmaceutica para el tratamiento de infeccion por vih. |
PCT/RU2018/000086 WO2018236249A1 (ru) | 2017-06-22 | 2018-02-14 | Фармацевтическая наносуспензия для терапии вич-инфекции |
EP18820046.3A EP3643304A4 (en) | 2017-06-22 | 2018-02-14 | PHARMACEUTICAL NANOSUSPENSION FOR THE THERAPY OF HIV INFECTION |
CN201880041004.0A CN111032031B (zh) | 2017-06-22 | 2018-02-14 | 用于治疗hiv感染的药物纳米混悬液 |
BR112019027351-4A BR112019027351A2 (pt) | 2017-06-22 | 2018-02-14 | uma nanossuspensão farmacêutica para o tratamento da infecção pelo hiv |
EA201891572A EA201891572A1 (ru) | 2017-06-22 | 2018-02-14 | Фармацевтическая наносуспензия для терапии вич-инфекции |
US16/618,409 US20200129533A1 (en) | 2017-06-22 | 2018-02-14 | Pharmaceutical nanosuspension for the therapy of hiv infection |
CA3068212A CA3068212A1 (en) | 2017-06-22 | 2018-02-14 | A pharmaceutical nanosuspension for the treatment of hiv infection |
CONC2019/0014516A CO2019014516A2 (es) | 2017-06-22 | 2019-12-20 | Una nanosuspensión farmacéutica para el tratamiento de la infección por vih |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2017122003A RU2665383C9 (ru) | 2017-06-22 | 2017-06-22 | Фармацевтическая наносуспензия для терапии ВИЧ-инфекции |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2665383C1 true RU2665383C1 (ru) | 2018-08-29 |
RU2665383C9 RU2665383C9 (ru) | 2019-07-23 |
Family
ID=63459793
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017122003A RU2665383C9 (ru) | 2017-06-22 | 2017-06-22 | Фармацевтическая наносуспензия для терапии ВИЧ-инфекции |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20200129533A1 (ru) |
EP (1) | EP3643304A4 (ru) |
CN (1) | CN111032031B (ru) |
BR (1) | BR112019027351A2 (ru) |
CA (1) | CA3068212A1 (ru) |
CO (1) | CO2019014516A2 (ru) |
EA (1) | EA201891572A1 (ru) |
MX (1) | MX2019015478A (ru) |
RU (1) | RU2665383C9 (ru) |
WO (1) | WO2018236249A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2716257C1 (ru) * | 2019-04-30 | 2020-03-11 | Андрей Александрович Иващенко | Активный компонент, фармацевтическая композиция и лекарственный препарат для терапии ВИЧ и СПИДа |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2717101C1 (ru) * | 2019-06-03 | 2020-03-18 | Андрей Александрович Иващенко | Анелированные 9-гидрокси-1,8-диоксо-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-7-карбоксамиды - ингибиторы интегразы ВИЧ, способы их получения и применения |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050239880A1 (en) * | 2004-04-23 | 2005-10-27 | Roche Palo Alto Llc | Methods for treating retroviral infections |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2563180C (en) * | 2004-04-23 | 2013-08-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
US7166738B2 (en) * | 2004-04-23 | 2007-01-23 | Roche Palo Alto Llc | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
BR122021020474B1 (pt) * | 2008-09-09 | 2022-06-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Polimorfos de acil sulfonamidas, seu uso, seu processo de preparação e composição farmacêutica que os compreende |
KR101197277B1 (ko) * | 2009-02-05 | 2012-11-05 | (주) 벡스코아 | 경구용 결핵의 치료용 또는 예방용 고형 제형 |
MX362344B (es) * | 2011-04-15 | 2019-01-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Nanosuspensiones de farmacos secadas por congelamiento. |
-
2017
- 2017-06-22 RU RU2017122003A patent/RU2665383C9/ru active
-
2018
- 2018-02-14 MX MX2019015478A patent/MX2019015478A/es unknown
- 2018-02-14 BR BR112019027351-4A patent/BR112019027351A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2018-02-14 CA CA3068212A patent/CA3068212A1/en active Pending
- 2018-02-14 CN CN201880041004.0A patent/CN111032031B/zh active Active
- 2018-02-14 EP EP18820046.3A patent/EP3643304A4/en active Pending
- 2018-02-14 WO PCT/RU2018/000086 patent/WO2018236249A1/ru active Application Filing
- 2018-02-14 EA EA201891572A patent/EA201891572A1/ru unknown
- 2018-02-14 US US16/618,409 patent/US20200129533A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-12-20 CO CONC2019/0014516A patent/CO2019014516A2/es unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050239880A1 (en) * | 2004-04-23 | 2005-10-27 | Roche Palo Alto Llc | Methods for treating retroviral infections |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Tian Zhou, et al. Robust pipeline of ART drugs in development // Medical brief. -8.03.2017. - интернет ресурс: https://www.medicalbrief.co.za/archives/robust-pipeline-art-drugs-development/ дата обращения: 4.04.2018. Viriom Announces Interim Results from Phase 3 Clinical Trials with Elsulfavirine Were Presented at Largest Events on HIV/AIDS in Moscow // интернет ресурс: https://www.viriom.com./press-releases/2016/12/13/viriom-announces-interim-results-from-phase-3-clinical-trials-with-elpida-were-presented-at-largest-events-on-hivaids-in-moscow. - 7.04.2016. - дата обращения: 4.04.2018. Инновационный препарат для лечения ВИЧ от компании Вириом // Новости GMP. - 2013.- интернет ресурс: https://gmpnews.ru/2013/10/innovacionnyj-preparat-dlya-lecheniya-vich-ot-kompanii-viriom/ дата обращения: 4.04.2018. Надежда для ВИЧ-пациентов // Сколково. Технологии будущего. - 18.05.2018. - интернет ресурс: http://tass.ru/skolkovo/3291012 дата обращения: 04.04.2018. И.С.Ажгихин. Технология лекарств. - * |
ГОСТ Р 54597-2011. -01.12.2012, стр. 2. * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2716257C1 (ru) * | 2019-04-30 | 2020-03-11 | Андрей Александрович Иващенко | Активный компонент, фармацевтическая композиция и лекарственный препарат для терапии ВИЧ и СПИДа |
WO2020222675A1 (ru) * | 2019-04-30 | 2020-11-05 | Алексан Васильевич ИВАЩЕНКО | Активный компонент, фармацевтическая композиция и лекарственный препарат для терапии вича и спида |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20200129533A1 (en) | 2020-04-30 |
EP3643304A1 (en) | 2020-04-29 |
CA3068212A1 (en) | 2018-12-27 |
MX2019015478A (es) | 2020-02-20 |
CN111032031A (zh) | 2020-04-17 |
WO2018236249A1 (ru) | 2018-12-27 |
CO2019014516A2 (es) | 2020-01-17 |
BR112019027351A2 (pt) | 2020-11-03 |
RU2665383C9 (ru) | 2019-07-23 |
EA201891572A1 (ru) | 2020-04-15 |
CN111032031B (zh) | 2023-07-04 |
EP3643304A4 (en) | 2021-04-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101524165B1 (ko) | Hiv 인테그라제 억제제의 약동학을 개선하기 위한 방법 | |
AU2005266310B2 (en) | Pharmaceutical combinations containing an inhibitor of platelet aggregation and a fibrate | |
RU2665383C1 (ru) | Фармацевтическая наносуспензия для терапии ВИЧ-инфекции | |
EP1575595A1 (en) | Use of a combination containing a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (nnrti) with an inhibitor of cytochrome p450, such as protease inhibitors | |
Askarian et al. | A review on the pharmacokinetic properties and toxicity considerations for chloroquine and hydroxychloroquine to potentially treat coronavirus patients | |
WO2021053651A1 (en) | Extract of cocculus hirsutus for treatment of covid-19 | |
KR20020041451A (ko) | 세포내 원핵생물, dna 바이러스 및 레트로바이러스에의한 감염을 치료하기 위한 3-히드록시-4-피론의 갈륨착물 | |
US10729711B2 (en) | Methods for treatment using small molecule potassium-sparing diuretics and natriuretics | |
EA041580B1 (ru) | Фармацевтическая наносуспензия для терапии вич-инфекции | |
US20230143813A1 (en) | Use of Ovatodiolide against SARS-CoV-2 | |
JP3002700B2 (ja) | 抗エイズウイルス剤 | |
EP2902024B1 (en) | Synergic composition of nitazoxanide and mebendazole, methods for the preparation thereof, and use of said composition for the treatment of human parasitosis | |
AU2019252324A1 (en) | Combination of quinoline-4-carboxamides and benzonaphthyridine derivatives as antimalarial drug combination | |
US20070082903A1 (en) | Remedy for rheumatoid arthritis | |
WO2022118020A1 (en) | Method of treating viral infection | |
TWI830882B (zh) | 使用經取代之多環吡啶酮衍生物及其前藥在具有流感及併發症危險因子的個體中治療流感 | |
CN110801455B (zh) | 用于治疗mrsa的药物组合物及其应用 | |
RU2662160C1 (ru) | Комбинированный лекарственный препарат для терапии вирусных инфекций | |
Reddy et al. | Formulation And In Vivo Evaluation Of Ritonavir Nanosuspension | |
CN102342943A (zh) | 一种全新口服固体药用组合物及其制备方法 | |
EA041599B1 (ru) | Комбинированный лекарственный препарат для терапии вирусных инфекций | |
JPH06211657A (ja) | 尿酸排泄剤 | |
JPH07165576A (ja) | 3ーオキシゲルミルプロピオン酸化合物を主成分とするc型ウイルス性肝炎の予防及び治療剤 | |
JPS61197516A (ja) | 抗高テストステロン血症剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20190410 |
|
PD4A | Correction of name of patent owner |