TW202408580A - 冷凍乾燥組成物(二) - Google Patents

Abstract

本發明係關於一種固體組成物，其可藉由將水性組成物冷凍乾燥獲得，該水性組成物包含(i)玻尿酸酶、(ii)纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽、及(iii)藥物。本發明亦關於一種回溶水性組成物，其可藉由將本發明之固體組成物回溶獲得；及用於製造本發明之固體組成物的程序。

Description

冷凍乾燥組成物(二)

相關申請案之交互參照

本申請案主張2022年4月22日提出申請之美國臨時專利申請案第63/333,557號及2022年5月17日提出申請之歐洲專利申請案第EP22173920.4號之優先權，該等專利申請案之全部內容係明確地以引用方式全文併入本文中。

本發明係關於一種固體組成物，其可藉由將水性組成物冷凍乾燥獲得，該水性組成物包含(i)玻尿酸酶、(ii)纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽、及(iii)如本文所述之藥物。本發明亦關於一種回溶水性組成物，其可藉由將本發明之固體組成物回溶獲得；及用於製造本發明之固體組成物的程序。

當藥物藉由皮下或肌內注射投予時，亦可為所欲的是將其與玻尿酸酶一起調配或投予，以增加藥物之分散及吸收。玻尿酸酶亦可用以達成其他效果—例如投予玻尿酸酶可減少由在注射部位處投予高體積之醫藥組成物所形成之凸塊。然而包含，將玻尿酸酶儲存於包含藥物之醫藥組成物（例如包含利匹韋林之組成物）中數週、數個月、或數年代表重大的挑戰。當在室溫下長時間儲存時，玻尿酸酶可迅速展開及降解。因此，亦為所欲的是提供包含藥物及玻尿酸酶之組成物，其中玻尿酸酶在儲存數週、數個月、或數年之期間係穩定的，特別是在室溫下（例如在20至25℃下）。

在第一態樣中，本發明係關於一種固體組成物，其可藉由將水性組成物冷凍乾燥（與「凍乾」同義）獲得，該水性組成物包含(i)玻尿酸酶、(ii)纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽、及(iii)藥物。

在一第二態樣中，本發明係關於一種回溶水性組成物，其可藉由將根據第一態樣之固體組成物回溶獲得。

在第三態樣中，提供一種用於治療或預防對象中之疾病或病症之方法，該方法包含向對象投予根據第二態樣之回溶水性組成物。

在第四態樣中，提供一種根據第二態樣之回溶水性組成物，其用於治療或預防對象中之疾病或病症。

在第五態樣中，提供一種根據第二態樣之回溶水性組成物用於製造用於治療或預防對象中之疾病或病症之藥劑的用途。

在第六態樣中，提供一種根據第一態樣之固體組成物，其用於治療或預防對象中之疾病或病症。

在第七態樣中，提供一種根據第一態樣之固體組成物用於製造用於治療或預防對象中之疾病或病症之藥劑的用途。

在第八態樣中，提供一種纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽用於使包含藥物之固體組成物中之玻尿酸酶穩定的用途。

在第九態樣中，提供一種用於使固體組成物中之玻尿酸酶穩定之方法，該方法包含冷凍乾燥水性組成物，該水性組成物包含玻尿酸酶、纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽、及藥物。

在第十態樣中，提供一種套組，該套組包含(i)根據第一態樣之固體組成物及(ii)稀釋劑。

在第十一態樣中，提供一種套組，該套組包含：(i)根據第一態樣之固體組成物、及(ii)包含一或多種其他藥物之組成物、及可選地(iii)稀釋劑。

本申請案已分章節撰寫，以提高可讀性。然而，此並不意指要單獨閱讀各章節。相反地，除非另有指明，否則各章節以交叉參考其他章節來閱讀，亦即將整個應用作為一個整體。除非明確說明，否則並不意欲人為分離實施例。 本發明之組成物

在第一態樣中，本發明係關於一種固體組成物，其可藉由將水性組成物冷凍乾燥獲得，該水性組成物包含(i)玻尿酸酶、(ii)纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽、及(iii)藥物。

在一第二態樣中，本發明係關於一種回溶水性組成物，其可藉由將根據第一態樣之固體組成物回溶獲得。

冷凍乾燥係一種將水性組成物初始冷凍之程序。在初始冷凍步驟期間，水形成固體冰晶，且組成物濃縮導致兩相分離。接著在初次乾燥階段期間降低壓力，且冰昇華。在初次乾燥階段中可升高溫度，以提高昇華速率。在二次乾燥階段中，緩慢升高組成物之溫度，以促進殘餘水之移除且提供固體組成物。可藉由冷凍乾燥獲得的固體組成物可由多個用語指稱，包括「凍乾粉末(lyophilised powder)」、「凍乾餅(lyophilised cake)」、「餅(cake)」、「冷凍乾燥餅(freeze dried cake)」、「冷凍乾燥粉末(freeze dried powder)」、及「冷凍乾燥產物(freeze dried product)」。在一實施例中，可藉由冷凍乾燥獲得的固體組成物係凍乾餅、或餅、或冷凍乾燥餅。

玻尿酸酶係降解例如皮膚中之玻尿酸(HA)且降低細胞外基質中玻尿酸酶之黏度的酶。由於此特性，玻尿酸酶可用於增加注射活性醫藥成分之分散及吸收且/或實現皮下投予較大體積。玻尿酸酶（包括rHuPH20）之酶活性可藉由每mL之單位(U/mL)或藉由特定配方中之總酶活性(U)來定義。

如本文中所使用，用語「玻尿酸酶(hyaluronidase)」意指降解玻尿酸且降低胞外基質中之醣醛酸之黏度的任何酶。

在一實施例中，玻尿酸酶係重組玻尿酸酶。在一較佳實施例中，玻尿酸酶係重組人類玻尿酸酶，例如rHuPH20。在一實施例中，rHuPH20由CAS登錄號757971-58-7下可用之胺基酸序列定義。關於rHuPH20之進一步資訊提供於國際專利公開案第WO2004/078140號中。在一實施例中，rHuPH20之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 1。在一些實施例中，玻尿酸酶係具有包含SEQ ID NO: 2（即野生型人類玻尿酸酶之殘基36至482）之rHuPH20的胺基酸序列的rHuPH20之變體。在一些實施例中，玻尿酸酶係具有包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列的rHuPH20之變體。在一些實施例中，玻尿酸酶係具有包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的rHuPH20之變體。在一些實施例中，玻尿酸酶係具有包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的rHuPH20之變體。

SEQ ID NO: 1：rHuPH20	LNFRAPPVIPNVPFLWAWNAPSEFCLGKFDEPLDMSLFSFIGSPRIN ATGQGVTIFYVDRLGYYPYIDSITGVTVNGGIPQKISLQDHLDKAK KDITFYMPVDNLGMAVIDWEEWRPTWARNWKPKDVYKNRSIEL VQQQNVQLSLTEATEKAKQEFEKAGKDFLVETIKLGKLLRPNHLW GYYLFPDCYNHHYKKPGYNGSCFNVEIKRNDDLSWLWNESTALY PSIYLNTQQSPVAATLYVRNRVREAIRVSKIPDAKSPLPVFAYTRIV FTDQVLKFLSQDELVYTFGETVALGASGIVIWGTLSIMRSMKSCLL LDNYMETILNPYIINVTLAAKMCSQVLCQEQGVCIRKNWNSSDYL HLNPDNFAIQLEKGGKFTVRGKPTLEDLEQFSEKFYCSCYSTLSCK EKADVKDTDAVDVCIADGVCIDAFLKPPMETEEP
SEQ ID NO: 2：rHuPH20變體1	LNFRAPPVIPNVPFLWAWNAPSEFCLGKFDEPLDMSLFSFIGSPRIN ATGQGVTIFYVDRLGYYPYIDSITGVTVNGGIPQKISLQDHLDKAK KDITFYMPVDNLGMAVIDWEEWRPTWARNWKPKDVYKNRSIEL VQQQNVQLSLTEATEKAKQEFEKAGKDFLVETIKLGKLLRPNHLW GYYLFPDCYNHHYKKPGYNGSCFNVEIKRNDDLSWLWNESTALY PSIYLNTQQSPVAATLYVRNRVREAIRVSKIPDAKSPLPVFAYTRIV FTDQVLKFLSQDELVYTFGETVALGASGIVIWGTLSIMRSMKSCLL LDNYMETILNPYIINVTLAAKMCSQVLCQEQGVCIRKNWNSSDYL HLNPDNFAIQLEKGGKFTVRGKPTLEDLEQFSEKFYCSCYSTLSCK EKADVKDTDAVDVCIADGVCIDAFLKPPMETEEPQIFY
SEQ ID NO: 3：rHuPH20變體2	LNFRAPPVIPNVPFLWAWNAPSEFCLGKFDEPLDMSLFSFIGSPRIN ATGQGVTIFYVDRLGYYPYIDSITGVTVNGGIPQKISLQDHLDKAK KDITFYMPVDNLGMAVIDWEEWRPTWARNWKPKDVYKNRSIEL VQQQNVQLSLTEATEKAKQEFEKAGKDFLVETIKLGKLLRPNHLW GYYLFPDCYNHHYKKPGYNGSCFNVEIKRNDDLSWLWNESTALY PSIYLNTQQSPVAATLYVRNRVREAIRVSKIPDAKSPLPVFAYTRIV FTDQVLKFLSQDELVYTFGETVALGASGIVIWGTLSIMRSMKSCLL LDNYMETILNPYIINVTLAAKMCSQVLCQEQGVCIRKNWNSSDYL HLNPDNFAIQLEKGGKFTVRGKPTLEDLEQFSEKFYCSCYSTLSCK EKADVKDTDAVDVCIADGVCIDAFLKPPMETEEPQIF
SEQ ID NO: 4：rHuPH20變體3	LNFRAPPVIPNVPFLWAWNAPSEFCLGKFDEPLDMSLFSFIGSPRIN ATGQGVTIFYVDRLGYYPYIDSITGVTVNGGIPQKISLQDHLDKAK KDITFYMPVDNLGMAVIDWEEWRPTWARNWKPKDVYKNRSIEL VQQQNVQLSLTEATEKAKQEFEKAGKDFLVETIKLGKLLRPNHLW GYYLFPDCYNHHYKKPGYNGSCFNVEIKRNDDLSWLWNESTALY PSIYLNTQQSPVAATLYVRNRVREAIRVSKIPDAKSPLPVFAYTRIV FTDQVLKFLSQDELVYTFGETVALGASGIVIWGTLSIMRSMKSCLL LDNYMETILNPYIINVTLAAKMCSQVLCQEQGVCIRKNWNSSDYL HLNPDNFAIQLEKGGKFTVRGKPTLEDLEQFSEKFYCSCYSTLSCK EKADVKDTDAVDVCIADGVCIDAFLKPPMETEEPQI
SEQ ID NO: 5：rHuPH20變體4	LNFRAPPVIPNVPFLWAWNAPSEFCLGKFDEPLDMSLFSFIGSPRIN ATGQGVTIFYVDRLGYYPYIDSITGVTVNGGIPQKISLQDHLDKAK KDITFYMPVDNLGMAVIDWEEWRPTWARNWKPKDVYKNRSIEL VQQQNVQLSLTEATEKAKQEFEKAGKDFLVETIKLGKLLRPNHLW GYYLFPDCYNHHYKKPGYNGSCFNVEIKRNDDLSWLWNESTALY PSIYLNTQQSPVAATLYVRNRVREAIRVSKIPDAKSPLPVFAYTRIV FTDQVLKFLSQDELVYTFGETVALGASGIVIWGTLSIMRSMKSCLL LDNYMETILNPYIINVTLAAKMCSQVLCQEQGVCIRKNWNSSDYL HLNPDNFAIQLEKGGKFTVRGKPTLEDLEQFSEKFYCSCYSTLSCK EKADVKDTDAVDVCIADGVCIDAFLKPPMETEEPQ

在一實施例中，水性組成物或回溶水性組成物中之玻尿酸酶之濃度係約10至約10,000 U/mL、或約100至約10,000 U/mL、或約500至約10,000 U/mL、或約500至約5,000 U/mL、或約500至約2500 U/mL、或約1000至約2500 U/mL、或約1500至約2500 U/mL。較佳地，水性組成物或回溶水性組成物中之玻尿酸酶之濃度係約1800至約2200 U/mL（例如約2000 U/mL）。

在一實施例中，纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽係羧甲基纖維素(CMC)或其醫藥上可接受之鹽，較佳地其中CMC未交聯。在一實施例中，CMC或CMC之醫藥上可接受之鹽係CMC之醫藥上可接受之鹽。CMC之醫藥上可接受之鹽意指相對離子係醫藥上可接受之彼等鹽。醫藥上可接受之鹽意欲包含CMC能夠形成之治療活性無毒的鹼加成鹽形式。CMC之較佳醫藥上可接受之鹽包括鈉CMC及鉀CMC。在一特別較佳實施例中，CMC或其醫藥上可接受之鹽係鈉CMC，特別是未交聯之鈉CMC。在另一實施例中，CMC或其醫藥上可接受之鹽係CMC。可用於本發明中之CMC之實例係可購自Ashland之40 mPa.s羧甲基纖維素鈉（腸胃外級），及可購自Ashland之Blanose CMC 7LF PH或Blanose 7LP EP。

CMC或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽可具有任何取代度(DS)。DS係每纖維素單元之羧甲基之數目。在一較佳實施例中，DS係約0.4至約1.5。在一實施例中，CMC或其醫藥上可接受之鹽具有約0.5至約1，例如約0.65至約0.95，諸如約0.7之DS。

在一實施例中，CMC或其醫藥上可接受之鹽在室溫下在1% (w/v)之水溶液中具有約10 mPa.s至約100 mPa.s之黏度。在一實施例中，CMC或其醫藥上可接受之鹽在室溫下在1% (w/v)之水溶液中具有約20 mPas至約60 mPa.s之黏度。在一實施例中，CMC或其醫藥上可接受之鹽在室溫下在1% (w/v)之水溶液中具有約30 mPa.s至約50 mPa.s之黏度，例如在室溫下在1% (w/v)之水溶液中具有約40 mPa.s之黏度。

在一實施例中，CMC或其醫藥上可接受之鹽在室溫下在2% (w/v)之水溶液中具有約10 mPa.s至約100 mPa.s之黏度。在一實施例中，CMC或其醫藥上可接受之鹽在室溫下在2% (w/v)之水溶液中具有約20 mPas至約60 mPa.s之黏度。在一實施例中，CMC或其醫藥上可接受之鹽在室溫下在2% (w/v)之水溶液中具有約30 mPa.s至約50 mPa.s之黏度，例如在室溫下在2% (w/v)之水溶液中具有約40 mPa.s之黏度。

在一實施例中，CMC或其醫藥上可接受之鹽之分子量係約50 kDa至約2,000 kDa。在一實施例中，CMC或其醫藥上可接受之鹽之分子量係約50 kDa至約1,000 kDa。在一實施例中，CMC或其醫藥上可接受之鹽之分子量係約70 kDa至約900 kDa。在一較佳實施例中，CMC或其醫藥上可接受之鹽之分子量係約90 kDa至約750 kDa。在一最佳實施例中，CMC或其醫藥上可接受之鹽之分子量係約70 kDa至約110 kDa，例如約90 kDa。

本發明人出人意料地發現，向本發明之水性組成物添加纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽增加了玻尿酸酶之熔融溫度(T _m)（實例1a）。此表明玻尿酸酶之儲存穩定性改進。

本發明人亦發現，向包含玻尿酸酶之本發明之水性組成物添加纖維素（例如CMC）或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽引起本發明之回溶水性組成物中玻尿酸酶活性損失降低、玻尿酸酶聚集降低、及/或玻尿酸酶氧化降低，諸如在應力測試條件下儲存冷凍乾燥產物之後（實例5及7）。此表明改進的儲存穩定性。

在一實施例中，水性組成物或回溶水性組成物包含約0.1 mg/mL至約100 mg/mL之纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽。在一實施例中，水性組成物或回溶水性組成物包含約1 mg/mL至約100 mg/mL之纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽。在一實施例中，水性組成物或回溶水性組成物包含約1 mg/mL至約75 mg/mL之纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽。在一實施例中，水性組成物或回溶水性組成物包含約1 mg/mL至約50 mg/mL之纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽。在一實施例中，水性組成物或回溶水性組成物包含約1 mg/mL至約25 mg/mL之纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽。在一實施例中，水性組成物或回溶水性組成物包含約5 mg/mL至約25 mg/mL之纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽。在一實施例中，水性組成物或回溶水性組成物包含約5 mg/mL至約15 mg/mL之纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽。在一較佳實施例中，水性組成物或回溶水性組成物包含約5 mg/mL至約10 mg/mL之纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽。在一最佳實施例中，水性組成物或回溶水性組成物包含約1 mg/mL至約5 mg/mL之纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽，例如約3 mg/mL之纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽。

在一較佳實施例中，纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽係鈉CMC，且水性組成物或回溶水性組成物包含上述段落中所指定之任何量之鈉CMC。在一較佳實施例中，CMC或其醫藥上可接受之鹽係鈉CMC，且水性組成物或回溶水性組成物具有本文所指定之取代度、黏度及分子量中之任一者。

在一實施例中，水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物包含每100 U玻尿酸酶約0.002 mg至約5 mg之纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽。在一實施例中，水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物包含每100 U玻尿酸酶約0.01 mg至約5 mg之纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽。在一實施例中，水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物包含約每100 U玻尿酸酶0.05 mg至約2.5 mg之纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽。在一實施例中，水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物包含每100 U玻尿酸酶約0.1 mg至約2 mg之纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽。在一較佳實施例中，水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物包含每100 U玻尿酸酶約0.1 mg至約1 mg之纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽。在一更佳實施例中，水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物包含每100 U玻尿酸酶約0.1 mg至約0.25 mg之纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽，例如每100 U玻尿酸酶約0.15 mg之纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽。在另一更佳實施例中，水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物包含每100 U玻尿酸酶約0.05 mg至約0.25 mg之纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽，例如每100 U玻尿酸酶約0.15 mg之纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽。

在一較佳實施例中，纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽係鈉CMC且水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物包含在上述段落中指定的纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽與玻尿酸酶之比率中之任一者。

在一實施例中，水性組成物（及（因此）固體組成物）或回溶水性組成物額外包含冷凍保護劑。在一實施例中，冷凍保護劑係糖、糖醇、或胺基酸或其醫藥上可接受之鹽，較佳地其中糖並非單醣。冷凍保護劑之醫藥上可接受之鹽意指相對離子係醫藥上可接受之彼等鹽。醫藥上可接受之鹽意欲包含給定糖、糖醇、或胺基酸能夠形成之治療活性無毒的酸及鹼加成鹽形式。在一實施例中，冷凍保護劑係糖或糖醇，較佳地其中該糖不係單醣。合適的糖及糖醇包括甘露醇、乳糖、蔗糖、海藻糖、山梨醇、右旋糖、果糖、麥芽糖、木糖醇、及棉子糖。較佳地，糖或糖醇係選自甘露醇及蔗糖。更佳地，糖或糖醇係蔗糖。合適的胺基酸或其醫藥上可接受之鹽包括精胺酸、甘胺酸、及組胺酸、或其醫藥上可接受之鹽。在一實施例中，胺基酸或其醫藥上可接受之鹽係選自精胺酸及甘胺酸或其醫藥上可接受之鹽。在一較佳實施例中，胺基酸或其醫藥上可接受之鹽係精胺酸（例如精胺酸HCl）。在一實施例中，水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物另外包含兩種冷凍保護劑。在一實施例中，水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物另外包含兩種冷凍保護劑，其中一種冷凍保護劑係糖或糖醇，且另一種冷凍保護劑係胺基酸或其醫藥上可接受之鹽。

本發明人出人意料地發現，當藥物呈懸浮於水性組成物中之粒子形式時，根據本發明之回溶水性組成物中之粒徑分佈類似於在冷凍乾燥前之水性組成物（參見例如實例4）。

在一實施例中，水性組成物或回溶水性組成物包含約1 mg/mL至約200 mg/mL之冷凍保護劑。在一實施例中，水性組成物或回溶水性組成物包含約1 mg/mL至約175 mg/mL之冷凍保護劑。在一實施例中，水性組成物或回溶水性組成物包含約1 mg/mL至約150 mg/mL之冷凍保護劑。在一實施例中，水性組成物或回溶水性組成物包含約20 mg/mL至約150 mg/mL之冷凍保護劑。

在一實施例中，水性組成物或回溶水性組成物包含冷凍保護劑，其係約25 mg/mL至約150 mg/mL之量的糖或糖醇。在一實施例中，水性組成物或回溶水性組成物包含約25 mg/mL至約125 mg/mL冷凍保護劑之量的冷凍保護劑，該冷凍保護劑係糖或糖醇。在一較佳實施例中，水性組成物或回溶水性組成物包含約50 mg/mL至約100 mg/mL冷凍保護劑之量的冷凍保護劑，該冷凍保護劑係糖或糖醇。在另一較佳實施例中，水性組成物或回溶水性組成物包含冷凍保護劑，其係約75 mg/mL至約125 mg/mL、例如約100 mg/mL之量的糖或糖醇。在一實施例中，冷凍保護劑係蔗糖。

在一實施例中，水性組成物或回溶水性組成物包含冷凍保護劑，其係約1 mg/mL至約100 mg/mL之量的胺基酸或其醫藥上可接受之鹽。在一較佳實施例中，水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物包含約10 mg/mL至約50 mg/mL之量的冷凍保護劑，該冷凍保護劑係胺基酸或其醫藥上可接受之鹽。在一更佳實施例中，水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物包含約25 mg/mL至約35 mg/mL，例如約30 mg/mL之量的冷凍保護劑，該冷凍保護劑係胺基酸或其醫藥上可接受之鹽。在一實施例中，冷凍保護劑係精胺酸、較佳地精胺酸HCl。

在一實施例中，水性組成物或回溶水性組成物包含兩種冷凍保護劑，其中兩種冷凍保護劑之總量係約25 mg/mL至約150 mg/mL，較佳地其中兩種冷凍保護劑係糖或糖醇、及胺基酸。在一較佳實施例中，水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物包含兩種冷凍保護劑，其中該兩種冷凍保護劑之總量係約50 mg/mL至約125 mg/mL，較佳地其中該兩個冷凍保護劑係糖或糖醇及胺基酸。

在一較佳實施例中，水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物另外包含蔗糖及纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽。在一更佳實施例中，水性組成物（及（因此）固體組成物）或回溶水性組成物額外包含蔗糖及鈉CMC。

在一較佳實施例中，水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物另外包含精胺酸或其醫藥上可接受之鹽及纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽。在一更佳實施例中，水性組成物（及（因此）固體組成物）或回溶水性組成物額外包含精胺酸鹽酸鹽及鈉CMC。

在一實施例中，在水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物中纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽與冷凍保護劑之比率係約1:1 (w/w)至約1:100 (w/w)。在一實施例中，在水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物中纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽與冷凍保護劑之比率係約1:1 (w/w)至約1:50 (w/w)。在一實施例中，在水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物中纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽與冷凍保護劑之比率係約1:1 (w/w)至約1:40 (w/w)。在一較佳實施例中，在水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物中纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽與冷凍保護劑之比率係約1:8 (w/w)至約1:40 (w/w)。在一實施例中，在水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物中纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽與冷凍保護劑之比率係約1:8 (w/w)至約1:35 (w/w)，例如約1:10 (w/w)至約1:33 (w/w)。

在一實施例中，冷凍保護劑係精胺酸或其醫藥上可接受之鹽，例如精胺酸HCl，且在水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物中纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽與冷凍保護劑之比率係約1:1 (w/w)至約1:15 (w/w)。在一實施例中，冷凍保護劑係精胺酸或其醫藥上可接受之鹽，例如精胺酸HCl，且在水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物中纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽與冷凍保護劑之比率係約1:2 (w/w)至約1:15 (w/w)。在一實施例中，冷凍保護劑係精胺酸或其醫藥上可接受之鹽，例如精胺酸HCl，且在水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物中纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽與冷凍保護劑之比率係約1:4 (w/w)至約1:11 (w/w)。在一較佳實施例中，冷凍保護劑係精胺酸或其醫藥上可接受之鹽，例如精胺酸HCl，且在水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物中纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽與冷凍保護劑之比率係約1:9 (w/w)至約1:11 (w/w)。在一較佳實施例中，冷凍保護劑係精胺酸或其醫藥上可接受之鹽，例如精胺酸HCl，且在水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物中纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽與冷凍保護劑之比率係約1:5 (w/w)至約1:10 (w/w)。

在一實施例中，冷凍保護劑係蔗糖，且在水性組成物（且如結合物、固體組成物）或回溶水性組成物中纖維素或其衍生物之比率或其醫藥上可接受之鹽與冷凍保護劑之比率係約1:30 (w/w)至約1:50 (w/w)。在一實施例中，冷凍保護劑係蔗糖，且在水性組成物（且如結合物、固體組成物）或回溶水性組成物中纖維素或其衍生物之比率或其醫藥上可接受之鹽與冷凍保護劑之比率係約1:30 (w/w)至約1:40 (w/w)。在一較佳實施例中，冷凍保護劑係蔗糖，且在水性組成物（且如結合物、固體組成物）或回溶水性組成物中纖維素或其衍生物之比率或其醫藥上可接受之鹽與冷凍保護劑之比率係約1:30 (w/w)至約1:35 (w/w)。

水性組成物或回溶水性組成物包含水，例如注射用無菌水。

在一實施例中，水性組成物或回溶水性組成物之pH係約5至約7。在一實施例中，水性組成物或回溶水性組成物之pH係約6至約7。在一實施例中，水性組成物或回溶水性組成物之pH係約6至約6.5。在一較佳實施例中，水性組成物或回溶水性組成物之pH係約6。水性組成物或回溶水性組成物之pH可藉由例如改變存在於水性組成物中緩衝劑及/或pH調節劑之類型及/或量來調節。

用語「藥物(drug)」包括具有生物活性之任何物質。該物質可係遊離鹼、遊離酸或其醫藥上可接受之鹽，且亦涵蓋其互變異構物、溶劑合物（例如水合物）及結晶或非晶形固體形態、及其類似者。用語「藥物」亦包括前驅藥。在一實施例中，藥物不係生物製品。「生物製品」意謂適於預防、治療或治癒例如人類之疾病或疾患的病毒、治療性血清、毒素、抗毒素、疫苗、血液、血液組分或衍生物、過敏產物、蛋白質或類似產物、或砷凡納明或砷凡納明之衍生物（或任何其他三價有機砷化合物）。在一實施例中，藥物不係抗體。在另一實施例中，藥物具有小於1000 Da之分子量(MW)。在另一實施例中，藥物具有小於1000 Da之分子量(MW)且不係生物製品。

在一實施例中，藥物係選自用於治療慢性及長期疾病及病症之藥物，例如用於治療慢性病毒感染（諸如水痘帶狀疱疹病毒、麻疹病毒、人類免疫缺陷病毒(HIV)、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、D型肝炎病毒或人類巨細胞病毒之慢性病毒感染）、癌症、精神疾病及病症、情感疾病(諸如躁鬱症、循環性情感疾患或抑鬱症)、糖尿病、高血壓、異常膽固醇及甘油三酯水準、炎性病症（諸如過敏、氣喘、自體免疫疾病、腹腔疾病、肝炎、炎症性腸病、克隆氏病(Crohn disease)、痛風、肌炎、硬皮病、類風濕性關節炎、狼瘡血管炎、關節黏連性脊椎炎或慢性阻塞性肺病）、囊腫纖維化、多發性硬化症、自體免疫病症、神經變性疾病（諸如帕金森病(Parkinson Disease)或阿茲海默氏病(Alzheimer disease)）、慢性疼痛、遺傳性代謝病或癲癇之藥物。

在一較佳實施例中，藥物係利匹韋林(TMC278)或其醫藥上可接受之鹽，較佳係利匹韋林。

利匹韋林(4-[[4-[[4-[(1E)-2-氰基乙烯基]-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基]胺基]-苯甲腈；TMC278）具有下列結構式：

「利匹韋林(rilpivirine)」意指具有上文所示之結構式，亦即遊離鹼形式之利匹韋林。

利匹韋林之醫藥上可接受之鹽意指相對離子係醫藥上可接受之彼等鹽。醫藥上可接受之鹽意欲包含利匹韋林能夠形成之治療活性無毒的酸加成鹽形式。此等鹽形式可藉由用呈無機酸，例如氫鹵酸，例如鹽酸、氫溴酸及類似者；硫酸；硝酸；磷酸及類似者；或有機酸，例如乙酸、丙酸、羥乙酸、2-羥基丙酸、2-側氧基丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、2-羥基-1,2,3-丙烷-三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、環己烷胺磺酸、2-羥基苯甲酸、4-胺基-2-羥基苯甲酸及類似者之此類適當酸處理利匹韋林方便地獲得。

在一實施例中，水性組成物包含呈懸浮於水性組成物或回溶水性組成物中之粒子形式的藥物。在一實施例中，水性組成物或回溶水性組成物包含呈懸浮於水性組成物或回溶水性組成物中之微米粒子或奈米粒子形式的藥物。

本文涵蓋具有較佳藥物粒徑之兩個實施例。

在第一較佳藥物粒徑實施例中，粒子具有小於或約2 µm之D _v90。在此實施例中，粒子可具有約100 nm至約2 µm之D _v90。在此實施例中，粒子可具有約200 nm至約2 µm，例如200 nm至約2 µm之D _v90。在此實施例中，粒子可具有約300 nm至約2 µm，例如300 nm至約2 µm之D _v90。在此實施例中，粒子可具有約400 nm至約2 µm、例如400 nm至約2 µm之D _v90。在此實施例中，粒子可具有約500 nm至約2 µm，例如500 nm至約2 µm之D _v90。較佳地，在此實施例中，粒子具有約500 nm至約1,600 nm、例如500 nm至約1,600 nm之D _v90、或約500 nm至約1,000 nm、例如500 nm至約1,000 nm、例如約800 nm之D _v90。更佳地，在此實施例中，粒子具有約500 nm至約700 nm，例如約500 nm至約650 nm，且最佳約525 nm至約644 nm之D _v90。

如本文中所使用，用語「D _v90」係指發現90體積%的粒子群體之直徑低於該直徑。如本文中所使用，用語「D _v50」係指發現50體積%的粒子群體之直徑低於該直徑。如本文中所使用，用語「D _v10」係指發現10體積%的粒子群體之直徑低於該直徑。

在第一較佳粒徑實施例中，粒子可具有小於或約1,000 nm之D _v50。在此實施例中，粒子可具有約10 nm至約1,000 nm之D _v50。在此實施例中，粒子可具有約50 nm至約700 nm之D _v50。在此實施例中，粒子可具有約100 nm至約600 nm之D _v50。在此實施例中，粒子可具有約150 nm至約500 nm之D _v50。較佳地，在此實施例中，粒子具有約200 nm至約500 nm之D _v50。

在第一較佳粒徑實施例中，粒子可具有小於或約500 nm之D _v10。在此實施例中，粒子可具有約10 nm至約500 nm之D _v10。在此實施例中，粒子可具有約25 nm至約400 nm之D _v10。在此實施例中，粒子可具有約50 nm至約300 nm之D _v10。在此實施例中，粒子可具有約50 nm至約200 nm之D _v10。較佳地，在此實施例中，粒子具有約75 nm至約200 nm之D _v10。

較佳地，在此實施例中，粒子具有約500 nm至約1,600 nm之D _v90、約200 nm至約500 nm之D _v50、及約75 nm至約200 nm之D _v10。

替代地，粒子具有約500 nm至約1,000 nm之D _v90、約200 nm至約500 nm之D _v50、及約75 nm至約200 nm之D _v10。

替代地，粒子具有約500 nm至約700 nm之D _v90、約200 nm至約500 nm之D _v50、及約75 nm至約200 nm之D _v10。

在第二較佳藥物粒徑實施例中，粒子可具有約1 µm至約10 µm之D _v90。在此實施例中，粒子可具有約2 µm至約9 µm之D _v90。在此實施例中，粒子可具有約3 µm至約8 µm之D _v90。在此實施例中，粒子可具有約3 µm至約7 µm之D _v90。較佳地，在此實施例中，粒子具有約4 µm至約6 µm之D _v90。最佳地，在此實施例中，粒子具有約5 µm至約6 µm，例如約5 µm或約6 µm之D _v90。

在第二較佳粒徑實施例中，粒子具有小於或約3 µm之D _v50。在此實施例中，粒子可具有小於2.5 µm之D _v50。在此實施例中，粒子可具有約1 µm至約2.5 µm之D _v50。在此實施例中，粒子可具有約1.2 µm至約2.2 µm之D _v50。較佳地，在此實施例中，粒子具有約1.5 µm至約2.2 µm之D _v50。進一步較佳地，在此實施例中，粒子具有約1.5 µm至約2 µm之D _v50。

在第二較佳粒徑實施例中，粒子可具有小於或約1000 nm之D _v10。在此實施例中，粒子可具有約10 nm至約1000 nm之D _v10。在此實施例中，粒子可具有約100 nm至約700 nm之D _v10。在此實施例中，粒子可具有約200 nm至約600 nm之D _v10。較佳地，在此實施例中，粒子具有約300 nm至約500 nm之D _v10。

較佳地，在此實施例中，粒子具有約4 µm至約6 µm之D _v90、約1.5 µm至約2 µm之D _v50、及約300 nm至約500 nm之D _v10。

較佳地，在此實施例中，粒子具有約5 µm至約6 µm之D _v90、約1.5 µm至約2.2 µm之D _v50、及約300 nm至約500 nm之D _v10。

本發明人出人意料地發現，在本發明之組成物中，藥物粒子之粒徑分佈類似於在冷凍乾燥前水性組成物中之粒徑分佈。

如本文中所使用，D _v10、D _v50、及D _v90係藉由例如根據ISO 13320:2009之常規雷射繞射技術判定。

雷射繞射依賴於這樣一個原理，即粒子將取決於粒子之大小以不同的角度散射光，且粒子之集合將產生由強度及角度定義之散射光圖案，該圖案可與粒徑分布相關聯。許多雷射繞射儀器可用於快速且可靠地判定粒徑分布。例如，可藉由來自Malvern Instruments之習知Malvern MastersizerTM 3000粒徑分析儀測量粒徑分佈。Malvern MastersizerTM 3000粒徑分析器藉由投射氦氣-氖氣雷射束透過含有懸浮於水溶液中之感興趣粒子的透明細胞而操作。撞擊粒子之光線通過與粒徑成反比之角度散射，且光偵測器陣列測量數個預定角度之光強度，並且藉由電腦使用標準理論原理處理不同角度之所測量強度，以判定粒徑分布。可使用於蒸餾水中之粒子之濕分散液獲得雷射繞射值。

所屬技術領域中常用的測量D _v10、D _v50、及D _v90之其他方法包括碟式離心法(disc centrifugation)、掃瞄式電子顯微鏡(SEM)、沉降式場流分離法、及光子相關光譜法。

在一實施例中，水性組成物或回溶水性組成物包含約0.01至約500 mg/mL之藥物。在一實施例中，水性組成物或回溶水性組成物包含約1至約500 mg/mL之藥物。在一實施例中，水性組成物或回溶水性組成物包含約10至約500 mg/mL之藥物。在一實施例中，水性組成物或回溶水性組成物包含約100至約500 mg/mL之藥物。在一實施例中，水性組成物或回溶水性組成物包含約150至約450 mg/mL之藥物。在一實施例中，水性組成物或回溶水性組成物包含約200至約400 mg/mL之藥物。在一較佳實施例中，水性組成物或回溶水性組成物包含約250至約350 mg/mL，例如約300 mg/mL之藥物。

在一實施例中，水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物中之藥物量係約0.03 mg至約28800 mg、或約3 mg至約28800 mg、或約30 mg至約28800 mg、或約300 mg至約28800 mg、或約900 mg至約28800 mg（例如約900 mg至約14400 mg、或約900 mg至約7200 mg、或約900 mg至約4500 mg、或約900 mg至約3600 mg），較佳約1200 mg至約14400 mg，較佳約1350 mg至約13200 mg，較佳約1500 mg至約12000 mg（例如約3000 mg至約12000 mg），較佳約1800 mg至約10800 mg（例如約2700 mg至約10800 mg、或約1800 mg至約3600 mg），最佳約1800 mg至約7200 mg、或約1800 mg至約4500 mg、或約2700 mg至約4500 mg、或約3600 mg至約4500 mg。所指示之「mg」對應於呈遊離鹼形式之藥物的mg。因此，舉實例而言，1 mg利匹韋林（亦即，呈其遊離鹼形式之利匹韋林）對應於1.1 mg利匹韋林鹽酸鹽。

在一實施例中，在水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物中藥物與冷凍保護劑之比率係約1:1 (w/w)至約20:1 (w/w)。在一實施例中，在水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物中藥物與冷凍保護劑之比率係約1:1 (w/w)至約10:1 (w/w)。在一實施例中，在水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物中藥物與冷凍保護劑之比率係約2:1 (w/w)至約10:1 (w/w)。在一實施例中，在水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物中藥物與冷凍保護劑之比率係約2:1 (w/w)至約7:1 (w/w)。在一較佳實施例中，在水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物中藥物與冷凍保護劑之比率係約3:1 (w/w)至約6:1 (w/w)。

在一較佳實施例中，在水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物中藥物與冷凍保護劑之比率係約1:1 (w/w)至約15:1 (w/w)。在一特別較佳實施例中，在水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物中藥物與冷凍保護劑之比率係約1:1 (w/w)至約5:1 (w/w)，例如約3:1 (w/w)。在另一特別較佳實施例中，在水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物中藥物與冷凍保護劑之比率係約8:1 (w/w)至約12:1 (w/w)，例如約10:1 (w/w)。

在一實施例中，在水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物中藥物與冷凍保護劑之比率係約1:1 (w/w)至約1:10 (w/w)。在一實施例中，在水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物中藥物與冷凍保護劑之比率係約1:2 (w/w)至約1:10 (w/w)。在一實施例中，在水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物中藥物與冷凍保護劑之比率係約1:2 (w/w)至約1:7 (w/w)。在一較佳實施例中，在水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物中藥物與冷凍保護劑之比率係約1:3 (w/w)至約1:6 (w/w)。

在一實施例中，水性組成物（及（因此）固體組成物）或回溶水性組成物額外包含一或多種表面改質劑。當水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物另外包含呈如本文所定義之粒子形式之藥物，該一或多種表面改質劑被吸附至粒子之表面。

表面改質劑可係選自已知的有機及無機醫藥賦形劑，包括各種聚合物、低分子量寡聚物、天然產物及界面活性劑。可用於本發明中之特定表面改質劑包括非離子性界面活性劑及陰離子界面活性劑。表面改質劑之代表性實例包括明膠、酪蛋白、卵磷脂、帶負電磷脂之鹽或其酸形式（諸如磷脂醯基甘油、磷脂醯肌糖、磷酸基絲胺酸、磷酸、及其鹽諸如鹼性金屬鹽，例如其鈉鹽，例如卵磷脂醯基甘油鈉，諸如可以商品名Lipoid™ EPG獲得之產品）、阿拉伯膠、硬脂酸、氯化苄烷銨、聚氧乙烯烷基醚（例如聚乙烯二醇醚，諸如聚西脫醇(cetomacrogol) 1000）、聚氧乙烯蓖麻油衍生物；聚氧乙烯硬脂酸酯、膠態二氧化矽、十二烷基硫酸鈉膽汁鹽，諸如牛磺膽酸鈉、脫氧牛磺膽酸鈉、脫氧膽酸鈉；甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、矽酸鋁酸鎂、聚乙烯醇(PVA)、泊洛沙姆（諸如Pluronic™ F68、F108及F127，其係環氧乙烷及氧化丙烯之嵌段共聚物）；泰洛沙泊(tyloxapol)；維生素E-TGPS（α生育酚聚乙二醇琥珀酸鹽，具體係α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸鹽）；帕洛沙胺(poloxamine)，諸如Tetronic™ 908 (T908)，其係衍生自依序添加環氧乙烷及環氧丙烷至乙二胺之四官能嵌段共聚物；右旋糖酐；卵磷脂；磺基琥珀酸鈉(sodium sulfosuccinic acid)之二辛基酯，諸如以商標名Aerosol OT™ (AOT)銷售之產品；月桂基硫酸鈉(Duponol™ P)；可以商標名Triton™ X-200購得之烷基芳基聚醚磺酸酯；聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯（Tweens™ 20、40、60及80）；脂肪酸之山梨醇酯（Span™ 20、40、60、及80、或Arlacel™ 20、40、60、及80）；聚乙二醇（諸如以商品名Carbowax™ 3550及934出售之彼等者）；蔗糖硬脂酸酯及蔗糖二硬脂酸酯混合物，諸如可以商標名稱Crodesta™ F110或Crodesta™ SL-40購得之產物；己基癸基三甲基氯化銨(CTAC)；聚乙烯吡咯啶酮(PVP)。若所欲，可組合使用二或更多種表面改質劑。

在一實施例中，表面改質劑係選自泊洛沙姆、α-生育酚聚乙二醇琥珀酸鹽、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸鹽、及帶負電荷之磷脂質之鹽類或其酸形式。在一實施例中，表面改質劑係選自Pluronic™ F108、維生素E TGPS（α-生育酚聚乙二醇琥珀酸鹽，特別為a-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸鹽）、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯（諸如Tween™ 80）、及磷脂醯基甘油、磷脂醯基肌糖、磷脂醯基絲胺酸、磷酸、及其鹽（諸如鹼金屬鹽，例如其鈉鹽，例如卵磷脂醯甘油鈉，諸如可以商品名Lipoid™ EPG獲得之產品）。

在一較佳實施例中，表面改質劑係泊洛沙姆，特別為Pluronic™ F108。Pluronic™ F108對應於泊洛沙姆338，且係通常符合式HO-[CH ₂CH ₂O] _x-[CH(CH ₃)CH ₂O] _y-[CH ₂CH ₂O] _z-H之聚氧乙烯、聚氧丙烯嵌段共聚物，其中x、y及z之平均值分別係128、54及128。泊洛沙姆338之其他商用名稱係Hodag Nonionic™ 1108-F及Synperonic™ PE/F108。在一個實施例中，表面改質劑包含聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯及磷脂醯基甘油鹽（特別為卵磷脂醯基甘油鈉）之組合。

在一實施例中，水性組成物（及（因此）固體組成物）或回溶水性組成物包含約0.1 mg/mL至約100 mg/mL的泊洛沙姆。在一實施例中，水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物包含約5 mg/mL至約100 mg/mL之泊洛沙姆。在一實施例中，水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物包含約5 mg/mL至約70 mg/mL之泊洛沙姆。在一實施例中，水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物包含約5 mg/mL至約60 mg/mL之泊洛沙姆。

在一實施例中，水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物包含約5 mg/mL至約25 mg/mL之泊洛沙姆。在一實施例中，水性組成物（及（因此）固體組成物）或回溶水性組成物包含約5 mg/mL至約20 mg/mL的泊洛沙姆，例如約20 mg/mL。在一較佳實施例中，水性組成物（及（因此）固體組成物）或回溶水性組成物包含約5 mg/mL至約15 mg/mL的泊洛沙姆，例如約10 mg/mL。

在一實施例中，水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物包含約20 mg/mL至約60 mg/mL之泊洛沙姆。在一實施例中，水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物包含約25 mg/mL至約60 mg/mL之泊洛沙姆。在特別較佳實施例中，水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物包含約40 mg/mL至約60 mg/mL，例如約50 mg/mL之泊洛沙姆。

在一實施例中，水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物包含呈懸浮於水性組成物或回溶水性組成物中之粒子形式的泊洛沙姆及藥物，其中當藥物具有小於約1600 nm之Dv90時，藥物與泊洛沙姆之比率小於約15:1 (w/w)。在一實施例中，水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物包含呈懸浮於水性組成物或回溶水性組成物中之粒子形式的泊洛沙姆及藥物，其中當藥物具有小於約1600 nm之Dv90時，藥物與泊洛沙姆之比率係約15:1 (w/w)至約3:1 (w/w)。在一實施例中，水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物包含呈懸浮於水性組成物或回溶水性組成物中之粒子形式的泊洛沙姆及藥物，其中當藥物具有小於約1600 nm之Dv90時，藥物與泊洛沙姆之比率係約15:1 (w/w)至約4:1 (w/w)。在一實施例中，水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物包含呈懸浮於水性組成物或回溶水性組成物中之粒子形式的泊洛沙姆及藥物，其中當藥物具有小於約1600 nm之Dv90時，藥物與泊洛沙姆之比率係約15:1 (w/w)至約6:1 (w/w)。在一較佳實施例中，水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物包含呈懸浮於水性組成物或回溶水性組成物中之粒子形式的泊洛沙姆及藥物，其中當藥物具有小於約1600 nm之Dv90時，藥物與泊洛沙姆之比率係約6:1 (w/w)。

在一實施例中，水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物包含呈懸浮於水性組成物或回溶水性組成物中之粒子形式的藥物以及泊洛沙姆，藥物與泊洛沙姆之比率係大於約15:1 (w/w)，且藥物具有約1 µm至約10 µm、約2 µm至約9 µm、約3 µm至約8 µm、約3 µm至約7 µm之Dv90。在一實施例中，水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物包含呈懸浮於水性組成物或回溶水性組成物中之粒子形式的藥物以及泊洛沙姆，藥物與泊洛沙姆之比率係約15:1 (w/w)至約60: (w/w)1，且藥物具有約1 µm至約10 µm、約2 µm至約9 µm、約3 µm至約8 µm或約3 µm至約7 µm之Dv90。在一實施例中，水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物包含呈懸浮於水性組成物或回溶水性組成物中之粒子形式的藥物以及泊洛沙姆，藥物與泊洛沙姆之比率係約20:1 (w/w)至約60:1 (w/w)，且藥物具有約1 µm至約10 µm、約2 µm至約9 µm、約3 µm至約8 µm、約3 µm至約7 µm之Dv90。在一實施例中，水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物包含呈懸浮於水性組成物或回溶水性組成物中之粒子形式的藥物以及泊洛沙姆，藥物與泊洛沙姆之比率係約30:1 (w/w)至約60:1 (w/w)，且藥物具有約1 µm至約10 µm、約2 µm至約9 µm、約3 µm至約8 µm、約3 µm至約7 µm之Dv90。在一較佳實施例中，水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物包含呈懸浮於水性組成物或回溶水性組成物中之粒子形式的藥物以及泊洛沙姆，藥物與泊洛沙姆之比率係約30:1 (w/w)，且藥物具有約1 µm至約10 µ m、約2 µm至約9 µm、約3 µm至約8 µm、或約3 µm至約7 µm，例如約4 µm至約6 µm之Dv90。

在一實施例中，水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物包含呈懸浮於水性組成物或回溶水性組成物中之粒子形式的藥物以及泊洛沙姆，藥物與泊洛沙姆之比率係小於約15:1 (w/w)，且藥物具有約500 nm至約1600 nm之Dv90。在一實施例中，水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物包含呈懸浮於水性組成物或回溶水性組成物中之粒子形式的藥物以及泊洛沙姆，藥物與泊洛沙姆之比率係約3:1 (w/w)至約15:1 (w/w)，且藥物具有約500 nm至約1600 nm之Dv90。在一實施例中，水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物包含呈懸浮於水性組成物或回溶水性組成物中之粒子形式的藥物以及泊洛沙姆，藥物與泊洛沙姆之比率係約4:1 (w/w)至約15:1 (w/w)，且藥物具有約500 nm至約1600 nm之Dv90。在一實施例中，水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物包含呈懸浮於水性組成物或回溶水性組成物中之粒子形式的藥物以及泊洛沙姆，藥物與泊洛沙姆之比率係約6:1 (w/w)至約15:1 (w/w)，且藥物具有約500 nm至約1600 nm之Dv90。在一較佳實施例中，水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物包含呈懸浮於水性組成物或回溶水性組成物中之粒子形式的藥物以及泊洛沙姆，藥物與泊洛沙姆之比率係約6:1 (w/w)，且藥物具有約500 nm至約1600 nm，例如約500 nm至約700 nm之Dv90。

在一實施例中，藥物與表面改質劑之相對量(w/w)係約1:1 (w/w)至約40:1 (w/w)。在一實施例中，藥物與表面改質劑之相對量(w/w)係約1:1 (w/w)至約35:1 (w/w)。在一實施例中，藥物與表面改質劑之相對量(w/w)係約15:1 (w/w)至約35:1 (w/w)。在一實施例中，藥物與表面改質劑之相對量(w/w)係約25:1 (w/w)至約35:1 (w/w)，例如約30:1 (w/w)。表面改質劑較佳地係泊洛沙姆。

在一實施例中，藥物與表面改質劑之相對量(w/w)係約5:1至約25:1。在一實施例中，藥物與表面改質劑之相對量(w/w)係約10:1至約20:1。在一實施例中，藥物與表面改質劑之相對量(w/w)係約13:1至約17:1，例如約15:1。表面改質劑較佳地係泊洛沙姆。

在一實施例中，藥物與表面改質劑（例如泊洛沙姆）之相對量(w/w)係小於約15:1。在一較佳實施例中，藥物與表面改質劑（例如泊洛沙姆）之相對量(w/w)係小於約12:1。

在一實施例中，藥物與表面改質劑之相對量(w/w)係約1:2至約20:1，特別為約1:1至約10:1，諸如約4:1至約8:1，例如約4:1至約6:1，較佳約6:1。表面改質劑較佳地係泊洛沙姆。

在一實施例中，水性組成物或回溶水性組成物包含呈懸浮於水性組成物或回溶水性組成物之粒子形式的如本文所定義之藥物及一或多種如本文所定義之表面改質劑，其中藥物之量係粒子之至少約50重量%、粒子之至少約80重量%、粒子之至少約85重量%、粒子之至少約90重量%、粒子之至少約95重量%或粒子之至少約99重量%，特別為粒子之至少約80重量%與90重量%之間的範圍或粒子之至少約85重量%與90重量%之間的範圍。

在一實施例中，水性組成物（及（因此）固體組成物）或回溶水性組成物額外包含緩衝劑及/或pH調節劑。特定緩衝液係弱酸之鹽。可添加之緩衝劑及pH調節劑可選自酒石酸、順丁烯二酸、甘胺酸、乳酸鈉/乳酸、抗壞血酸、檸檬酸鈉/檸檬酸、乙酸鈉/乙酸、碳酸氫鈉/碳酸、琥珀酸鈉/琥珀酸、苯甲酸鈉/苯甲酸、磷酸鈉、三(羥甲基)胺基甲烷、碳酸氫鈉/碳酸鈉、氫氧化銨、苯磺酸、苯甲酸鈉/苯甲酸、二乙醇胺、葡萄糖酸δ內酯、鹽酸、氫溴酸、離胺酸、甲磺酸、單乙醇胺、氫氧化鈉、三木甲胺、葡萄糖、甘油、戊二酸、麩胺酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、三乙醇胺，包括其混合物。在一實施例中，緩衝液係磷酸鈉緩衝液，例如磷酸二氫鈉單水合物。在一實施例中，pH調節劑係氫氧化鈉。在一較佳實施例中，水性組成物或回溶水性組成物包含緩衝劑及pH調節劑，其中緩衝劑係磷酸二氫鈉單水合物，且pH調節劑係氫氧化鈉。

在一實施例中，水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物另外包含螯合劑。在一實施例中，螯合劑係選自檸檬酸鈉、鈉EDTA、檸檬酸及蘋果酸。在一較佳實施例中，螯合劑係檸檬酸，例如檸檬酸單水合物。

在一實施例中，水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物另外包含抗氧化劑。在一實施例中，抗氧化劑係甲硫胺酸。在一實施例中，水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物包含約1.0 mg/mL至約2.0 mg/mL，例如約1.5 mg/mL之抗氧化劑（例如甲硫胺酸）。

在一實施例中，水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物不包含等滲劑(isotonizing agent)。

在一實施例中，水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物不包含葡萄糖。

在一實施例中，水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物不包含甘露醇。

在一實施例中，水性組成物（及因此的固體組成物）或回溶水性組成物不包含聚乙烯吡咯啶酮(PVP)。

水性組成物及回溶水性組成物可有效地具有適於皮下注射以減少疼痛之滲透重量莫耳濃度(osmolality)。例如，在一實施例中，水性組成物及回溶水性組成物具有約280 mOsm/kg至約600 mOsm/kg之滲透壓。在一實施例中，水性組成物及回溶水性組成物具有約280 mOsm/kg至約300 mOsm/kg之滲透壓。在一較佳實施例中，水性組成物及回溶水性組成物具有約290 mOsm/kg之滲透重量莫耳濃度。

在一實施例中，本發明之水性組成物或回溶水性組成物可容納於具有惰性氣體之容器中。惰性氣體可例如係氮氣。

下列具體實施例亦係本發明之一部分。

在一具體實施例中，水性組成物或回溶水性組成物包含： 玻尿酸酶； 藥物；及 CMC或其醫藥上可接受之鹽， 其中水性組成物或回溶水性組成物之pH係約6至約7，可選地係約6至約6.5。

在一具體實施例中，水性組成物或回溶水性組成物包含： rHuPH20； 藥物；及 鈉CMC， 其中水性組成物或回溶水性組成物之pH係約6至約6.5。

在一具體實施例中，水性組成物或回溶水性組成物包含： rHuPH20； 藥物；及 鈉CMC， 其中水性組成物或回溶水性組成物之pH係約6至約6.5，且 其中水性組成物包含約0.5 mg鈉CMC每100 U rHuPH20至約2 mg鈉CMC每100 U rHuPH20，

在一具體實施例中，水性組成物或回溶水性組成物包含： rHuPH20； 藥物；及 鈉CMC， 其中水性組成物或回溶水性組成物之pH係約6至約6.5，且 其中水性組成物包含每100 U rHuPH20約0.05 mg鈉CMC至每100 U rHuPH20約0.25 mg鈉CMC，

在一具體實施例中，水性組成物或回溶水性組成物包含： 玻尿酸酶； 藥物； CMC或其醫藥上可接受之鹽；及 冷凍保護劑， 其中水性組成物或回溶水性組成物之pH係約6至約7，可選地係約6至約6.5。

在一具體實施例中，水性組成物或回溶水性組成物包含： rHuPH20； 藥物； CMC；及 糖或糖醇； 其中水性組成物或回溶水性組成物之pH係約6至約6.5。

在一具體實施例中，水性組成物或回溶水性組成物包含： rHuPH20； 藥物； 鈉CMC；及 甘露醇及/或蔗糖， 其中水性組成物或回溶水性組成物之pH係約6至約6.5， 其中水性組成物或回溶水性組成物包含約0.5 mg鈉CMC每100 U rHuPH20至約2 mg鈉CMC每100 U rHuPH20，且 其中鈉CMC與甘露醇或蔗糖之比率係約1:4 (w/w)至約1:11 (w/w)。

在一具體實施例中，水性組成物或回溶水性組成物包含： rHuPH20； 藥物； 鈉CMC；及 蔗糖， 其中水性組成物或回溶水性組成物之pH係約6至約6.5， 其中水性組成物或回溶水性組成物包含約0.05 mg鈉CMC每100 U rHuPH20至約0.25 mg鈉CMC每100 U rHuPH20，且 其中鈉CMC與蔗糖之比率係約1:30 (w/w)至約1:35 (w/w)。

在一具體實施例中，水性組成物或回溶水性組成物包含： rHuPH20； 藥物； CMC；及 胺基酸或其醫藥上可接受之鹽， 其中水性組成物或回溶水性組成物之pH係約6至約6.5。

在一具體實施例中，水性組成物或回溶水性組成物包含： rHuPH20； 藥物； 鈉CMC；及 精胺酸HCl， 其中水性組成物或回溶水性組成物之pH係約6至約6.5， 其中水性組成物或回溶水性組成物包含約0.05 mg鈉CMC每100 U rHuPH20至約0.25 mg鈉CMC每100 U rHuPH20，且 其中鈉CMC與精胺酸HCl之比率係約1:9 (w/w)至約1:11 (w/w)。

在一具體實施例中，水性組成物或回溶水性組成物包含： rHuPH20； 藥物； 鈉CMC； 蔗糖；及 泊洛沙姆338， 可選地其中當藥物具有小於約1600 nm之Dv90時，藥物與泊洛沙姆338之比率係約3:1 (w/w)至約15:1 (w/w)，例如約6:1 (w/w)。

在一具體實施例中，水性組成物或回溶水性組成物包含： 約1800至約2200 U/mL rHuPH20； 約250至約350 mg/mL呈懸浮於水性組成物或回溶水性組成物中之粒子形式的藥物； 約1 mg/mL至約5 mg/mL鈉CMC； 約75 mg/mL至約125 mg/mL蔗糖。及 約5 mg/mL至約60 mg/mL泊洛沙姆338， 可選地其中當藥物具有小於約1600 nm之Dv90時，藥物與泊洛沙姆338之比率係約3:1 (w/w)至約15:1 (w/w)，例如約6:1 (w/w)。

在一具體實施例中，水性組成物或回溶水性組成物包含： rHuPH20； 藥物； 鈉CMC； 精胺酸HCl；及 泊洛沙姆338， 可選地其中當藥物具有小於約1600 nm之Dv90時，藥物與泊洛沙姆338之比率係約3:1 (w/w)至約15:1 (w/w)，例如約6:1 (w/w)。

在一具體實施例中，水性組成物或回溶水性組成物包含： 約1800至約2200 U/mL rHuPH20； 約250至約350 mg/mL呈懸浮於水性組成物或回溶水性組成物中之粒子形式的藥物； 約1 mg/mL至約5 mg/mL鈉CMC； 約25 mg/mL至約35 mg/mL精胺酸HCl；及 約5 mg/mL至約60 mg/mL泊洛沙姆338， 可選地其中當藥物具有小於約1600 nm之Dv90時，藥物與泊洛沙姆338之比率係約3:1 (w/w)至約15:1 (w/w)，例如約6:1 (w/w)。

本發明亦關於對應於上述特定實施例之冷凍乾燥組成物。

在該等具體實施例中之任一者中，水性組成物或回溶水性組成物可另外進一步包含可選地呈約1.0 mg/mL至約2.0 mg/mL（例如1.5 mg/mL）之量的抗氧化劑（例如甲硫胺酸）。I

除非另外指定，否則在上述具體實施例中之任一者中，粒子可具有約1 µm至約10 µm（例如約5 µm至約6 µm）之Dv90。替代地，除非另外指定，否則在上述具體實施例中之任一者中，粒子可具有約500 nm至約1600 nm（例如，約500 nm至約700 nm）之Dv90。

本發明亦關於一種固體組成物，其包含(i)玻尿酸酶、(ii)纖維素或其衍生物或醫藥上可接受之鹽、及(iii)藥物。固體組成物可以可選地具有本文結合本發明之第一態樣之水性組成物及固體組成物所述之特徵（例如賦形劑、量及pH）及特徵之組合。因此，僅作為實例，本發明亦關於一種固體組成物，其包含(i)玻尿酸酶、(ii)纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽、(iii)藥物、及(iv)如結合本發明之第一態樣所定義之冷凍保護劑。 固體組成物之回溶

本發明之固體組成物可經回溶以提供回溶水性組成物。因此，本發明之第二態樣係關於一種回溶水性組成物，其可藉由將本文所定義之固體組成物回溶獲得。

為避免疑問，回溶水性組成物包含與本發明之第一態樣中之水性組成物相同量的相同組分，該水性組成物隨後經凍乾乾燥以提供本發明之第一態樣之固體組成物。因此，本發明之第一態樣中結合水性組成物所述之所有實施例均等同地適用於本發明之第二態樣之回溶水性組成物。回溶水性組成物之體積不必與本發明之第一態樣中的水性組成物之體積相同，因此此等組成物中之組分的濃度可彼此不同。舉例而言，本發明之第一態樣中之水性組成物可具有濃度為300 mg/mL之組分，但若在凍乾後雙重回溶，則回溶水性組成物中該組分之濃度將係150 mg/mL。

在一實施例中，回溶包含將水性分散介質添加至如本文所定義之固體組成物中，水性分散介質較佳係水。

在一實施例中，分散介質包含一或多種其他活性劑，特別為一或多種其他抗反轉錄病毒劑，特別為另一類別之一或多種其他類別之抗反轉病毒劑，例如INSTI類別之抗反轉錄病毒劑，例如卡博特韋(cabotegravir)。

在另一實施例中，水性分散介質係纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽，例如CMC或其醫藥上可接受之鹽的水溶液。在另一實施例中，水性分散介質係CMC之水溶液。 凍乾

本文所述之水性組成物可藉由使用此項技術中已知之標準程序冷凍乾燥水性組成物來轉換成本發明之固體組成物。實例程序提供如下：

將小瓶用水性組成物填充。在實驗室規模凍乾機(LyoStar3, SP Scientific, USA)上進行凍乾。在–40℃（儲存入口溫度）下進行冷凍達60分鐘，包括在+5℃下接著在-5℃下之平衡步驟，各自15分鐘。在–20℃（儲存入口溫度）下實施退火步驟達90分鐘。在整個過程中自冷凍設定點至初次乾燥儲存溫度設定之儲存溫度升溫速率係1℃/分鐘。初次乾燥期間儲存入口溫度設定點係約-20℃且二次乾燥係約25℃。此等步驟之保持時間（浸泡期間）分別係600分鐘及60分鐘，以允許調節樣本中之水含量。在初次乾燥及二次乾燥過程中初次乾燥步驟之腔室壓力係約100 mTorr且二次乾燥步驟之腔室壓力係約300 mTorr。使用有線熱電偶測量冷凍乾燥期間之產物溫度。將各熱電偶線定位於小瓶中心，以獲得產物中之代表性溫度監測及冰昇華相之準確終點偵測。 本發明之組成物之用途

回溶水性組成物可用於治療或預防對象中之疾病或病症，亦即回溶水性組成物係用於療法。

因此，在第三態樣中，本發明係關於一種用於治療或預防對象中之疾病或病症之方法，該方法包含向該對象投予如本文所定義之回溶水性組成物。在第四態樣中，本發明係關於如本文所定義之回溶水性組成物，其用於在治療或預防對象中之疾病或病症。在第五態樣中，本發明係關於如本文所定義之回溶水性組成物用於製造用於治療或預防對象中之疾病或病症之藥劑的用途。在第六態樣中，提供一種如本文所定義之固體組成物，其用於治療或預防對象中之疾病或病症。在第七態樣中，提供一種如本文所定義之固體組成物用於製造用於治療或預防對象中之疾病或病症之藥劑的用途。

在一較佳實施例中，該對象為人類。

藥物以治療有效量存在（且向對象投予）。「治療有效量」意指足以提供治療效果之量。

在一實施例中，疾病或病症係慢性及長期疾病及病症，例如慢性病毒感染（諸如水痘帶狀疱疹病毒、麻疹病毒、HIV、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、D型肝炎病毒或人類巨細胞病毒之慢性病毒感染）、癌症、精神疾病及病症、情感疾病（諸如躁鬱症、循環性情感症、或抑鬱症）、糖尿病、高血壓、異常膽固醇及甘油三酯水準、炎性病症（諸如過敏、氣喘、自體免疫疾病、腹腔疾病、肝炎、炎症性腸病、克隆氏病、痛風、肌炎、硬皮病、類風濕性關節炎、狼瘡血管炎、關節黏連性脊椎炎或慢性阻塞性肺病）、囊腫纖維化、多發性硬化症、自體免疫病症、神經變性疾病（諸如帕金森病或阿茲海默氏病）、慢性疼痛、遺傳性代謝病、或癲癇。

在一實施例中，疾病或病症係HIV感染。在一實施例中，HIV係1型HIV (HIV-1)。當疾病或病症係HIV感染時，藥物較佳地係利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽，更佳地係利匹韋林。

在一實施例中，向對象間歇地投予回溶水性組成物，使得投予之間之時間間隔（亦即給藥間隔）係約三個月至約兩年。在一實施例中，時間間隔係約三個月至約十八個月。在一實施例中，時間間隔係約三個月至約一年。在一實施例中，時間間隔係約三個月至約六個月。在一實施例中，時間間隔係約六個月至約一年。在一實施例中，時間間隔係約一年。在一實施例中，時間間隔係約三個月。在一實施例中，時間間隔係約六個月。

在一實施例中，回溶水性組成物向對象間歇性地投予，使得投予之間的時間間隔（亦即，給藥間隔）係約三個月、或約四個月、或約五個月、或約六個月、或約七個月、或約八個月、或約九個月、或約十個月、或約十一個月、或約一年、或約一年至約兩年。

在一較佳實施例中，回溶水性組成物向對象間歇性地投予，使得投予之間的時間間隔係如上述實施例中之任一者中所定義，且藥物係利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽。

在一實施例中，回溶水性組成物藉由皮下注射或肌內注射投予。在一實施例中，回溶水性組成物藉由肌內注射投予。在一較佳實施例中，回溶水性組成物藉由皮下注射投予。

在另一實施例中，回溶水性組成物藉由手動注射方法投予。

在一實施例中，各投予包含多至約600 mL之本文所述之回溶水性組成物。在另一實施例中，各投予包含約3 mL至約600 mL之回溶水性組成物。在另一實施例中，各投予包含約3 mL至約150 mL之回溶水性組成物。在另一實施例中，各投予包含約3 mL至約150 mL的回溶水性組成物。在另一實施例中，各投予包含約5 mL至約150 mL之回溶水性組成物。在另一實施例中，各投予包含約5 mL至約100 mL之回溶水性組成物。在另一實施例中，各投予包含約5 mL至約50 mL之回溶水性組成物。在另一實施例中，各投予包含約5 mL至約25 mL之回溶水性組成物。在另一實施例中，各投予包含約5 mL至約20 mL之回溶水性組成物。在另一實施例中，各投予包含約5 mL至約10 mL之回溶水性組成物。

在一實施例中，藥物係利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽，且各投予包含至多約150 mL之本文所述之回溶水性組成物。在另一實施例中，藥物係利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽，且各投予包含約3 mL至約150 mL之回溶水性組成物。在另一實施例中，藥物係利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽，且各投予包含約3 mL至約100 mL之回溶水性組成物。在另一實施例中，各投予包含約3 mL至約25 mL的回溶水性組成物。在另一實施例中，藥物係利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽，且各投予包含約3 mL至約15 mL之回溶水性組成物。在另一實施例中，藥物係利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽，且各投予包含約5 mL至約25 mL之回溶水性組成物。在另一實施例中，藥物係利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽，且各投予包含約6 mL至約20 mL之回溶水性組成物。在另一實施例中，藥物係利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽，且各投予包含約6 mL至約18 mL之回溶水性組成物。在另一實施例中，藥物係利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽，且各投予包含約6 mL至約15 mL之回溶水性組成物。在另一實施例中，藥物係利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽，且各投予包含約6 mL至約12 mL之回溶水性組成物。在另一實施例中，藥物係利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽，且各投予包含約9 mL至約18 mL之回溶水性組成物。在另一實施例中，藥物係利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽，且各投予包含約9 mL至約15 mL之回溶水性組成物。在另一實施例中，藥物係利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽，且各投予包含約9 mL至約12 mL之回溶水性組成物。在另一實施例中，藥物係利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽，且各投予包含約3 mL之回溶水性組成物。在另一實施例中，藥物係利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽，且各投予包含約6 mL之回溶水性組成物。在另一實施例中，藥物係利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽，且各投予包含約7 mL之回溶水性組成物。在另一實施例中，藥物係利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽，且各投予包含約9 mL之回溶水性組成物。在另一實施例中，藥物係利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽，且各投予包含約12 mL之回溶水性組成物。在另一實施例中，藥物係利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽，且各投予包含約15 mL之回溶水性組成物。在另一實施例中，藥物係利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽，且各投予包含約18 mL之回溶水性組成物。在一較佳實施例中，藥物係利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽，且各投予包含約3 mL、約7 mL、或約15 mL之回溶水性組成物。

在一實施例中，藥物係利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽，且用於治療HIV感染，其中欲投予之利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽的劑量係基於約300 mg至約1200 mg/月、或約450 mg至約1200 mg/月、或約450 mg至約900 mg/月、或約600 mg至約900 mg/月、或約450 mg至約750 mg/月、或約450 mg/月、或約600 mg/月、或約750 mg/月、或約900 mg/月來計算。藉由將每月劑量乘以各投予之間的月數可容易地計算出用於其他給藥方案之劑量。舉例而言，在450 mg/月之劑量的情況下，且在各投予之間6個月之時間間隔的情況下，利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽之劑量係2700 mg。所指示之「mg」對應於利匹韋林之mg（亦即呈其游離鹼形式）。因此，舉實例而言，1 mg利匹韋林（亦即，呈其遊離鹼形式之利匹韋林）對應於1.1 mg利匹韋林鹽酸鹽。

在一實施例中，藥物係利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽，且用於治療HIV感染，其中欲投予之利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽的劑量係基於約300 mg至約1200 mg/4週（28天）、或約450 mg至約1200 mg/4週（28天）、或約450 mg至約900 mg/4週（28天）、或約600 mg至約900 mg/4週（28天）、或約450 mg至約750 mg/4週（28天）、或約450 mg/4週（28天）、或約600 mg/4週（28天）、或約750 mg/4週（28天）、或約900 mg/4週（28天）來計算。藉由將週或天劑量乘以各投予之間的週數可容易地計算出用於其他給藥方案之劑量。舉例而言，在450 mg/4週（28天）之劑量的情況下，且在各投予之間24週之時間間隔的情況下，利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽之劑量係2700 mg。或舉例而言，在750 mg/4週（28天）之劑量的情況下，且在各投予之間24週之時間間隔的情況下，利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽之劑量係4500 mg。所指示之「mg」對應於利匹韋林之mg（亦即呈其游離鹼形式）。因此，舉實例而言，1 mg利匹韋林（亦即，呈其遊離鹼形式之利匹韋林）對應於1.1 mg利匹韋林鹽酸鹽。

在一實施例中，藥物係利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽，且在回溶水性組成物中之利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽使用之量使得對象中利匹韋林之血漿濃度在投予後至少3個月、或在投予後至少6個月、或在投予後至少9個月、或在投予後至少1年、或在各投予後至少2年，保持在高於12 ng/ml，更佳地約12 ng/ml至約100 ng/ml範圍內，更佳地約12 ng/ml至約50 ng/ml之水準下。在一較佳實施例中，在回溶水性組成物中利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽使用之量使得對象中利匹韋林之血漿濃度保持在約12 ng/ml至約100 ng/ml之水準下達至少6個月。

在一實施例中，藥物係利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽，且用於預防HIV感染，其中利匹韋林或醫藥上可接受之鹽之各投予可包含與如上文所述之治療應用相同的給藥。

在一實施例中，回溶水性組成物包含如本文所定義之藥物且與一或多種其他藥物組合使用，該其他藥物特別為一或多種其他抗反轉錄病毒劑，特別為另一類別之一或多種抗反轉錄病毒劑，諸如例如INSTI類別之抗反轉錄病毒，諸如例如卡博特韋。

在一實施例中，該一或多種其他抗反轉錄病毒劑（例如卡博特韋）係以約三個月至約兩年之時間間隔作為肌內或皮下注射液、特別是作為可注射微懸浮液或奈米懸浮液投予。在一實施例中，該一或多種其他抗反轉錄病毒劑（例如卡博特韋）係以與如本文所述之回溶水性組成物相同的間歇性時間間隔投予，例如，回溶水性組成物及其他抗反轉錄病毒劑係以約三個月、或約四個月、或約五個月、或約六個月、或約七個月、或約八個月、或約十個月、或約十一個月、或約一年、或約一年至約2年之時間間隔間歇地投予。在一實施例中，回溶水性組成物及一或多種其他抗反轉錄病毒劑（例如卡博特韋）係藉由肌內或皮下注射、特別是皮下注射同時或依序投予。在一實施例中，回溶水性組成物及一或多種其他抗反轉錄病毒劑（例如卡博特韋）係同時投予，特別是藉由皮下注射。在一實施例中，回溶水性組成物及一或多種其他抗反轉錄病毒劑（例如卡博特韋）係依序投予，特別是藉由皮下注射。在一實施例中，首先投予回溶水性組成物，接著進行卡博特韋注射。

如本文所用，用語「HIV感染之治療(treatment of HIV infection)」係關於感染有HIV之對象之治療。用語「HIV感染之治療」亦係關於以下之治療：與HIV感染相關之疾病，例如AIDS或與HIV感染相關之其他疾患，包括血小板減少症、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)及特徵在於進行性脫鞘作用之中樞神經系統之感染，從而導致失智及諸如進行性發音困難、運動失調及失向之症狀，及已與HIV感染相關之其他疾患，諸如周邊神經病變、進行性全身性淋巴腺病(PGL)、及AIDS相關併發症(ARC)。

如本文中所使用，用語「HIV感染之預防(prevention of HIV infection)」係關於預防或避免對象（未感染HIV）感染HIV。感染源可係各種含有HIV之物質，特別為含有HIV之體液，諸如血液或精液，或感染HIV之另一對象。HIV感染之預防係關於預防來自含有HIV之物質或HIV感染個體之病毒傳染至未感染人或係關於預防病毒進入未感染人之身體。HIV病毒之傳染可藉由任何已知HIV移轉之原因，諸如藉由性傳染或與感染對象之血液接觸，例如醫療人員提供對感染對象之護理來進行。HIV移轉亦可藉由與HIV感染之血液接觸，例如當處理血液樣本或血液輸血時發生。移轉亦可藉由與感染細胞接觸，例如當用HIV感染之細胞進行實驗室實驗時發生。

用語「HIV感染之治療」係指HIV之病毒負荷（表示為在指定體積之血清中病毒RNA之拷貝數）減小之治療。治療越有效，病毒負荷越低。較佳地，病毒負荷應降低至儘可能低的水準，例如低於約200個拷貝數/mL，特別為低於約100個拷貝數/mL，更特別為低於50個拷貝數/mL，可能低於病毒之偵測極限。將病毒負荷減小一、兩或甚至三個數量級（例如，減小約10至約10 ²，或甚至諸如約10 ³）係治療有效性之指示。測量HIV治療有效性之另一參數係CD4計數，其中正常成人範圍係500至1500個細胞/µL。降低的CD4計數係HIV感染之指示，且一旦低於200個細胞/µL，即可發展為AIDS。CD4計數（例如，具有約50、100、200或更多個細胞/µL）之增加亦係抗HIV治療有效性之指示。CD4計數特別應增加至高於200個細胞/µL或高於約350個細胞/µL之水準。病毒負荷或CD4計數或兩者可用於診斷HIV感染程度。當根據本發明進行治療時，用以測量HIV治療有效性之另一參數係將HIV感染之對象保持病毒抑制（HIV-1 RNA ＜ 50個拷貝數/mL）。

如上文所描述，用語「HIV感染之治療」及類似用語係指降低病毒負荷、或增加CD4計數、或兩者、或將HIV感染之對象保持病毒抑制之治療。用語「HIV感染之預防」及類似用語係指群體中與HIV感染源（諸如含有HIV之物質或HIV感染對象）接觸之新感染對象的相對數目減少之情況。可以當比較用本發明之醫藥組成物治療之非感染個體與未治療之非感染個體時，例如藉由在混合HIV感染及非感染個體之混合群體中量測新感染之個體之相對數目是否降低來測量有效預防。可藉由隨著時間對給定群體中感染個體及非感染個體之數目進行統計分析來量測此降低。 一種纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽用於穩定玻尿酸酶之用途

在第八態樣中，提供一種纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽用於穩定包含藥物之固體組成物（特別為冷凍乾燥組成物）中之玻尿酸酶的用途。

在第九態樣中，提供一種用於穩定包含藥物之固體組成物中之玻尿酸酶的方法，該方法包含冷凍乾燥包含玻尿酸酶、藥物及纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽之水性組成物。

在本發明之第八或第九態樣中纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽可係如結合本發明之第一態樣所定義之纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽中之任一者。

在本發明之第八或第九態樣中固體組成物可係如結合本發明之第一態樣所定義之固體組成物中之任一者。

在本發明之第八或第九態樣中玻尿酸酶可係如結合本發明之第一態樣所定義之玻尿酸酶中之任一者。

在本發明之第八個或第九態樣中藥物可係如結合本發明之第一態樣所定義之藥物中之任一者。 套組

在第十態樣中，提供一種套組，其包含：(i)如本文所述之本發明之固體組成物，及(ii)稀釋劑，特別為用以回溶固體組成物(i)之稀釋劑。

在第十一態樣中，提供一種套組，該套組包含：(i)如本文所述之本發明之固體組成物，及(ii)包含一或多種其他藥物之組成物，該其他藥物特別為一或多種其他抗反轉錄病毒劑，特別為另一類別之一或多種抗反轉病毒劑，諸如例如INSTI類別之抗反轉錄病毒，諸如例如卡博特韋，及可選地(iii)稀釋劑，特別為用以回溶固體組成物(i)之稀釋劑。 一般定義

用語「包含(comprising)」涵蓋「包括(including)」以及「組成(consisting)」，例如，「包含」X之組成物可僅由X組成或可包括一些額外事物，例如X + Y。在本文中所使用的用語「包含」亦涵蓋「基本上由……組成(consisting essentially of)」，例如「包含」X之組成物可由X及任何不實質上影響該組成物之必要特性的任何其他組分組成。

與數值Y相關之用語「約(about)」係可選的且意指例如Y ±10%。

當時間間隔表示為指定月數時，其自給定月份的給定編號日到指定月數之後的月份的相同編號日運行。如果在指定月數之後的月份中不存在相同編號日，則時間間隔會延續到下個月的相同日數，如果在指定月數之後的月份中存在相同編號日，則時間間隔就會運行。

當時間間隔表示為年數時，其自給定年份的給定日到指定年數之後的年份中的相同日。如果在指定年數之後的年份中不存在相同日，則時間間隔運行相同的日數，如果在指定月數之後的月份中存在相同編號日，則時間間隔就會運行。換言之，若時間間隔在給定年之二月29日開始，但在非二月29日之一年中結束，時間週期反而在該年之三月1日結束。

與此類定義相關之用語「約(about)」意指時間間隔可在該時間間隔±10%之日期結束。

在一實施例中，時間間隔可在該時間間隔開始前或後至多7天開始，且在該時間間隔結束前或後至多7天結束。

本文中所引述之全部參考文獻均以引用方式全文併入本文中。

現將參照以下實例說明本發明。為避免疑慮，此等實例不限制本發明之範疇。可在本發明之範疇及精神內進行修改。 實例 實例1a - 玻尿酸酶熔融溫度研究

此實例比較在各種組成物中之玻尿酸酶之T _m，各組成物具有賦形劑及/或pH之不同組合。

較高T _m指示較高熱穩定性。比預期的長期儲存條件高約25至約30℃的T _m目的在於提供玻尿酸酶之最佳熱力學穩定性。

製備包含下列賦形劑之組成物A： ● ●      磷酸二氫鈉單水合物(2 mg/mL) ●      檸檬酸單水合物(1 mg/mL) ●      rHuPH20 (2000 U/mL) ●      氫氧化鈉（改變以提供所欲pH） ●      注射用水（適量加至1 mL）

組成物1至5係藉由將下表1中所示之組分添加至組成物A中，並根據需要藉由改變組成物中氫氧化鈉之量將pH調節至6.0、6.5、或7.0來製備。

組成	額外組分	pH	T m-/ ℃
1	-	6.5	48.44
2	-	7	47.6
3	鈉CMC (25 mg/mL)	6.0	54.1
4	鈉CMC (25 mg/mL)	6.5	54.06
5	鈉CMC (25 mg/mL)	7	50.41

表1：T _m研究

如上文所闡述的製備組成物1至5且接著在5℃下儲存於冰箱中2天至2週。隨後立即測量各組成物中玻尿酸酶之T _m。使用奈米微差掃描螢光法(nDSF)檢定計算T _m。nDSF使用內部色胺酸及酪胺酸螢光來監測玻尿酸酶的展開。

如下使用nDSF檢定測量此實例中之T _m值。

使用經PR.ThermControl-CFR軟體控制之Prometheus NT.Plex儀器運行所有nDSF檢定。當量測樣本時，使用20℃至95℃之溫度範圍及1℃/分鐘之溫度梯度。在所有情況下使用95%之激發功率。儀器判定在升溫至95℃之期間玻尿酸酶之350 nm（色胺酸）及330 nm（酪胺酸）之螢光比率。接著自展開曲線計算本發明展開轉變之展開起始溫度(T _on)及拐點(T _m)。

為了實現高通量樣本測試，將nanoDSF儀器與機械自動進樣器組合操作。自動進樣器自用於nanoDSF測量之384孔盤執行毛細管晶片的裝載及移轉。使用Tecan Fluent 760液體處理系統與通常提供用於樣本測試之2R小瓶之定製樣本保持器的組合來使384孔盤之製備自動化。

結果顯示於表1中。 實例1b - 不同儲存條件下之玻尿酸酶熔融溫度研究

此實例比較了在不同條件下儲存之後rHuPH20組成物之螢光發射光譜。螢光發射光譜法使用經玻尿酸酶吸收之光束，造成基態之螢光團激發成更高能量狀態，從而導致發射。對於玻尿酸酶諸如rHuPH20，色胺酸之螢光可用以量測在不同條件下儲存過程中或之後三級玻尿酸酶結構中之變化，且因此量化玻尿酸酶之熱穩定性。摺疊及展開rHuPH20之最大發射波長分別係330 nm及350 nm。

組成物6至10係藉由將下表2中所示之組分添加到實例1a之組成物A，且根據需要藉由改變組成物中氫氧化鈉之量將pH調節至6.0、6.5、或7.0來製備。

在5℃下儲存和在40℃下儲存一週及兩週後，立即收集組成物之光譜。除了峰值最大值及最小值之外，計算強度比350/330 nm，且相對於儲存時間作圖。此曲線之斜率用以進行半定量評估及組成物之間的比較。 組成物製備

將200 µl之各組成物手動分配至UV-STAR ^®、COC、96孔平底微盤中。

在經由Tecan盤式讀取器(Infinite 200)壓縮之前及之後測量樣本之螢光發射光譜。使用下列方法參數：

溫度： ●      參數（開啟），溫度= 25.0℃

等待溫度： ●      參數最小值=24.5℃；最大值=25.5℃

螢光強度掃描： ●      掃描選擇（發射掃描） ●      模式（頂部） ●      激發波長：開始=280 nm；帶寬：230…315：5 nm；316…850: 9 nm ●      發射波長：開始=310 nm；至= 420 nm；間距= 1 nm；帶寬：280…850：20 nm；111個測量值 ●      積分：滯後時間=0 µs；積分時間=20 µs ●      讀數：閃光數目=25；靜置時間=0 ms ●      增值（手動=95） ●      標籤：名稱=標籤1

結果顯示於下表2中。

組成	額外組分	pH	斜率350 nm / 330 nm
6	-	6.5
7	-	7
8	鈉CMC (25 mg/mL)	6	-0.00035
9	鈉CMC (25 mg/mL)	6.5	0.001466
10	鈉CMC (25 mg/mL)	7	0.003267

表2：350 nm / 330 nm與時間之間的比值斜率 實例2 - 不同儲存條件下之玻尿酸酶熔融溫度研究

此實例比較了不同儲存條件下各種組成物中玻尿酸酶之T _m。

製備包含下列賦形劑之組成物B： ●      rHuPH20 (2000 U/mL) ●      磷酸二氫鈉單水合物(2 mg/mL) ●      檸檬酸單水合物(1 mg/mL) ●      泊洛沙姆338 (50 mg/mL) ●      氫氧化鈉（適量，pH 6） ●      注射用水（適量加至1 mL）

接著藉由將如表3中所示之（多種）組分添加至組成物B中來製備組成物11至14，且藉由改變組成物中之氫氧化鈉之量來將pH調節至6.0。

組成	額外組分1	額外組分2	T m(t = 0) -/ ℃	T m(t = 0) -SD (n = 3) / ℃/ ℃	T m （在40 ℃ 下t = 1 週） -/ ℃	T m （在40 ℃ 下t = 1 週） -SD (n = 3) / ℃
11	蔗糖(100 mg/mL)	鈉CMC (10 mg/mL)	54.86	0.04	55.28	0.25
12	甘露醇(50 mg/mL)	鈉CMC (5 mg/mL)	54.38	0.05	54.54	0.12
13	甘露醇(50 mg/mL)	鈉CMC (10 mg/mL)	54.06	0.05	54.18	0.07
14	-	-	＜47	-	-	-

在T _m行中之「-」意指玻尿酸酶由於所施加之溫度應力而變性。 表3：不同儲存條件下之T _m

如上文所闡述的製備組成物11至14且接著在5℃下儲存於冰箱中2天至2週。使用如實例1a中所述之方法立即（亦即，「t=0」）及在40℃下儲存1週後測量此實例中之T _m值。

在測量T _m值之前立即重新測量組成物之pH。對於組成物11、12、及13，所重新測量之pH分別係5.93、5.96及5.92。

結果顯示於表3中。在40℃下t=1週的T _m值未顯示之情況下（亦即，「-」），玻尿酸酶已分解。 實例3 – 鈉CMC 濃度

此實例檢查了T _m對鈉CMC濃度之依賴性。

製備包含下列賦形劑之組成物C： ●      rHuPH20 (2000 U/mL) ●      磷酸二氫鈉單水合物(2 mg/mL) ●      檸檬酸單水合物(1 mg/mL) ●      泊洛沙姆338 (50 mg/mL) ●      氫氧化鈉（適量，pH 6） ●      甘露醇(50 mg/mL)或蔗糖(100 mg/mL) ●      注射用水（適量加至1 mL）

接著藉由將如下表4中所示之鈉CMC添加至上述組成物C中來製備組成物15至20，且藉由改變組成物中之氫氧化鈉之量來將pH調節至6.0。

組成	鈉CMC 濃度/ mg/mL	糖/ 糖醇
15	5	甘露醇(50 mg/mL)
16	5	蔗糖(100 mg/mL)
17	10	甘露醇(50 mg/mL)
18	10	蔗糖(100 mg/mL)
19	15	甘露醇(50 mg/mL)
20	15	蔗糖(100 mg/mL)

表4：鈉CMC濃度

如上文所闡述的製備組成物15至20且接著在5℃下儲存於冰箱中2天至2週。接著使用實例1a中所述之方法測量T _m值。

結果顯示於圖1中。 實例4 - 組成物之粒徑分佈

在此實例中，將根據本發明之包含懸浮液中之藥物奈米粒子的水性組成物冷凍乾燥，以探索此過程對相應回溶水性組成物中之藥物粒徑的影響。將冷凍乾燥組成物立即回溶，亦即在時間t =0時、及在各種條件下儲存1個月後、及儲存6個月後。

製備了呈奈米粒子形式（具有約96.5 nm之Dv10、約224 nm之Dv50、及約509 nm之Dv90）之藥物（利匹韋林）與下列賦形劑之水性組成物： ●      奈米微粒利匹韋林(300 mg/mL) ●      rHuPH20 (2000 U/mL) ●      磷酸鈉單水合物(2 mg/mL) ●      檸檬酸單水合物(1 mg/mL) ●      泊洛沙姆338 (50 mg/mL) ●      氫氧化鈉（適量，pH 6） ●      注射用水（適量加至1 mL）

添加如表5中所示之額外組分，且使用氫氧化鈉將pH調節至6.0。

組成	額外組分1	額外組分2
21	蔗糖(100 mg/mL)	鈉CMC (10 mg/mL)
22	甘露醇(50 mg/mL)	鈉CMC (10 mg/mL)

表5：額外組分

將組成物冷凍乾燥且在時間t =0時用水回溶，以提供9 mL回溶水性組成物，冷凍乾燥且在25℃/60% RH及40℃/75% RH條件下儲存1個月後用水回溶，以提供9 mL回溶水性組成物，並冷凍乾燥且在25℃/60% RH條件下儲存6個月後用水回溶，以提供9 mL回溶水性組成物。在所有實例中遵循以下方法測量藥物粒徑。使用Malvern Mastersizer 3000雷射繞射(Malvern Instruments)及Hydro MV濕法分散模組，藉由濕法分散雷射繞射之手段判定藥物懸浮液的基於體積之粒徑分布。

結果顯示於圖2中。

在時間t=0時，亦即在冷凍乾燥且直接回溶後，將粒徑保存在組成物中。 實例5 - 在不同儲存條件下之冷凍乾燥及玻尿酸酶穩定性研究

此實例探索了冷凍乾燥包含玻尿酸酶及利匹韋林之水性組成物對相應回溶水性組成物中之玻尿酸酶穩定性之影響。將冷凍乾燥組成物立即回溶，亦即在時間t =0時、在各種條件下儲存1個月後、及儲存6個月後。

製備如上述實例4中所述之水性組成物21及22。

將此等組成物冷凍乾燥且在25℃/60% RH條件下儲存1個月及6個月後用水回溶，以提供9 mL回溶水性組成物。

透過下列之一或多者評估玻尿酸酶穩定性：(i)活性（生物檢定方法）；(ii)定量/聚集（粒徑篩析層析法/SEC）；及(iii)純度（反相液相層析法/RP-LC）。

SEC係粒徑篩析層析分離方法，其中使用管柱將分子根據其較寬粒徑範圍在流過的溶液內加以分布。單體、聚集體、及片段在不同時間自管柱沖提，故彼等在樣品中的相對比例可使用標準UV偵測器來定量。

結果顯示於表7中。

組成	玻尿酸酶活性	玻尿酸酶定量/ 聚集(SEC) (µg/mL)	RP-LC Ox2* （面積% ）	RP-LC Ox1* （面積% ）
在25 ℃ 下6 個月後損失%	在25 ℃ 下t6M 及在5 ℃ 下t1M 之差異%	在25 ℃ 下t=1 個月	在25 ℃ 下t=6 個月	在25 ℃ 下t=1 個月	在25 ℃ 下t=6 個月
21	-	0	1.5	2.1	20.4	25.7
22	-	-31.0	0.6	1.8	20.4	24.2

*Ox1及Ox2係rHuPH20之氧化形式。Ox1保留比Ox2多之酶活性。Ox1及Ox2之活性小於rHuPH20。 表7：玻尿酸酶穩定性

兩種組成物之外觀均係可接受的。冷凍乾燥組成物均具有相對較低的水含量（如藉由Karl Fisher所判定，＜1%）。IR分析確認樣本係均質的。在冷凍乾燥組成物21及22之小瓶之頂部、中間及底部獲得相同IR光譜。 實例6 - 在不同儲存條件下冷凍乾燥及塌陷溫度研究

此實例探索了冷凍乾燥包含玻尿酸酶及利匹韋林之水性組成物對塌陷溫度(T _c)之影響。

製備如上述實例4中所述之水性組成物21及22。接著將組成物冷凍乾燥。判定塌陷溫度。

結果顯示於表8中。

組成	額外組分1	額外組分2	近似起始T c/ ℃
快速升溫	中度升溫伴隨退火
21	蔗糖(100 mg/mL)	鈉CMC (10 mg/mL)	-16.0	-
22	甘露醇(50 mg/mL)	鈉CMC (10 mg/mL)	-	-7.2

表8：塌陷溫度(T _c) 實例7 - 在不同儲存條件下冷凍乾燥、玻尿酸酶穩定性及利匹韋林粒徑研究

此實例探索了冷凍乾燥包含玻尿酸酶及利匹韋林之水性組成物對相應回溶水性組成物中之塌陷溫度、玻尿酸酶穩定性、黏度及注射力之影響。將冷凍乾燥組成物立即回溶，亦即在時間t =0時、在各種條件下儲存2週、1個月後、及儲存3個月後。

製備(i)利匹韋林奈米粒子（具有約75至200 nm之Dv10、約200至500 nm之Dv50、及約500至1600 nm之Dv90，亦即「奈米」）或(ii)利匹韋林微米粒子（具有約0.2至0.6 µm之Dv10、約1.0至2.5 µm之Dv50及約4.0至6.5 µm之Dv90，亦即「微米」）與以下賦形劑之水性組成物： ●      利匹韋林(300 mg/mL) ●      rHuPH20 (2000 U/mL) ●      磷酸鈉單水合物(2 mg/mL) ●      檸檬酸單水合物(1 mg/mL) ●      泊洛沙姆338（參見表9） ●      氫氧化鈉（適量，pH 6） ●      注射用水（適量加至1 mL）

添加如表9中所示之額外組分，且使用氫氧化鈉將pH調節至6.0。

將組成物冷凍乾燥，並測定塌陷溫度。結果顯示於表9中。

組成	利匹韋林粒徑	泊洛沙姆338 / mg/mL	額外組分1	額外組分2	T c/ ℃
23	奈米	50	精胺酸HCl (50 mg/mL)	-	-
24	奈米	50	精胺酸HCl (35 mg/mL)	-	-17.0
25	奈米	20	精胺酸HCl (35 mg/mL)	鈉CMC (1 mg/mL)	-
26	微米	10	精胺酸HCl (35 mg/mL)	鈉CMC (1 mg/mL)	-26.6
27	奈米	50	精胺酸HCl (35 mg/mL)	鈉CMC (3 mg/mL)	-
28	微米	50	精胺酸HCl (35 mg/mL)	鈉CMC (3 mg/mL)	-
29	奈米	20	精胺酸HCl (30 mg/mL)	鈉CMC (3 mg/mL)	-
30	微米	10	精胺酸HCl (30 mg/mL)	鈉CMC (3 mg/mL)	-26.8
21	奈米	50	蔗糖(100 mg/mL)	鈉CMC (10 mg/mL)	-
31	奈米	50	蔗糖(100 mg/mL)	鈉CMC (3 mg/mL)	-29.5
32	微米	50	蔗糖(100 mg/mL)	鈉CMC (3 mg/mL)	-23.0
33	奈米	20	蔗糖(100 mg/mL)	鈉CMC (3 mg/mL)	-30.6
34	微米	10	蔗糖(100 mg/mL)	鈉CMC (3 mg/mL)	-27.0
35	奈米	20	蔗糖(100 mg/mL)	鈉CMC (1 mg/mL)	-27.0
36	微米	10	蔗糖(100 mg/mL)	鈉CMC (1 mg/mL)	-27.0
37	奈米	50	精胺酸HCl (30 mg/mL)	鈉CMC (3 mg/mL)	-19.0
38	微米	50	精胺酸HCl (30 mg/mL)	鈉CMC (3 mg/mL)	-20.4

T _c行中之「-」意指未測試 表9：組成物及T _c

冷凍乾燥組成物全部具有相對較低的水含量（如藉由Karl Fisher所判定，＜1%）。兩種組成物之外觀全部係可接受的。

接著在下列條件下儲存後將組成物用水回溶，以提供9 mL回溶水性組成物： ●      2週：50℃/75% RH ●      1個月：30℃/75% RH及40℃/75% RH ●      3個月：30℃C/75% RH及40℃/75% RH

透過下列之一或多者評估玻尿酸酶穩定性：(i)活性（生物檢定方法）；(ii)定量/聚集（尺寸排阻層析/SEC）及(iii)純度（反相液相層析法/RP-LC）。

如下測量利匹韋林粒徑。使用Malvern Mastersizer 3000雷射繞射(Malvern Instruments)及Hydro MV濕法分散模組，藉由濕法分散雷射繞射之手段判定利匹韋林懸浮液的基於體積之粒徑分布。

使用HAAKE Mars 60流變儀測量組成物之黏度。使用配備有18G針頭之2 mL注射器自小瓶抽取1.5 mL水性回溶組成物。將樣本逐滴添加至盤中（不存在氣泡）。自0.1至1000 sec-1以錐形60/1°及板進行剪切速率掃描。

使用配備有23 G x ¾吋翼型輸注針之20 mL Luer Lock注射器測量注射力。

結果顯示於圖3、圖4及圖5中（Ox1及Ox2係rHuPH20之氧化形式。Ox1保留比Ox2多之酶活性。Ox1及Ox2之活性小於rHuPH20）。 實例8 - 不同儲存條件下之玻尿酸酶穩定性研究

此實例比較了在不同條件下儲存之後rHuPH20組成物之螢光發射光譜。

製備如上述實例2中所述之水性組成物11至13。在5℃下儲存和在50℃下儲存一天後，立即收集組成物之光譜。除了峰值最大值及最小值之外，在各時間點計算強度比350/330 nm，且相對於儲存時間作圖。此曲線之斜率用以進行半定量熱穩定性評估及組成物之間的比較。 組成物製備

將200 µl之各組成物手動分配至UV-STAR ^®、COC、96孔平底微盤中。

在經由Tecan盤式讀取器(Infinite 200)壓縮之前及之後測量樣本之螢光發射光譜。使用下列方法參數：

溫度： ●      參數（開啟），溫度= 25.0℃

等待溫度： ●      參數最小值=24.5℃；最大值=25.5℃ ●

螢光強度掃描： ●      掃描選擇（發射掃描） ●      模式（頂部） ●      激發波長：開始=280 nm；帶寬：230…315：5 nm；316…850: 9 nm ●      發射波長：開始=310 nm；至= 420 nm；間距= 1 nm；帶寬：280…850：20 nm；111個測量值 ●      積分：滯後時間=0 µs；積分時間=20 µs ●      讀數：閃光數目=25；靜置時間=0 ms ●      增值（手動=95） ●      標籤：名稱=標籤1

結果顯示於下表10中。

組成	t 0	在50℃ 下t 1= 第1 天	差異t 1- t 0
330 nm	350 nm	350/330	330 nm	350 nm	350/330	Δ330 nm	Δ350 nm	Δ （350/330 之比）
11	6991	5403	0.773	5344	4467	0.836	1647	936	0.063
12	4276	3330	0.779	3262	2728	0.836	1014	602	0.058
13	3727	2944	0.790	2947	2494	0.846	780	450	0.056

表10：350 nm / 330 nm與時間之間的比值斜率 實例9 - 不同儲存條件下之熔融溫度研究

此實例比較了不同儲存條件下各種組成中rHuPH20之熔融溫度。

製備了利匹韋林奈米粒子（具有75至200 nm之Dv10、200至500 nm之Dv50、及500至1600 nm之Dv90）與下列賦形劑之水性組成物： ●      rHuPH20 (2000 U/mL) ●      磷酸二氫鈉單水合物(2 mg/mL) ●      檸檬酸單水合物(1 mg/mL) ●      泊洛沙姆338 (50 mg/mL) ●      氫氧化鈉（適量，pH 6） ●      注射用水（適量加至1 mL）

接著藉由添加如表11中所示之（多種）組分來製備組成物39至124，且藉由改變組成物中之氫氧化鈉之量來將pH調節至6.0。

組成	額外組分1	額外組分2	T m(t = 0) -/ ℃	T m(t = 0) SD (n = 3) -/ ℃	T m （在40 ℃ 下t = 1 週） -/ ℃	T m （在40 ℃ 下t = 1 週） -SD (n = 3) / ℃
39	蔗糖(100 mg/mL)	甘胺酸(1 mg/mL)	48.52	0.05	N/A**	N/A**
40	蔗糖(100 mg/mL)	甘胺酸(3 mg/mL)	48.61	0.03	N/A**	N/A**
41	蔗糖(100 mg/mL)	甘胺酸(5 mg/mL)	48.64	0.01	N/A**	N/A**
42	蔗糖(100 mg/mL)	甘胺酸(7 mg/mL)	48.75	0.07	N/A**	N/A**
43	蔗糖(100 mg/mL)	甘胺酸(9 mg/mL)	48.98	0.1	N/A**	N/A**
44	蔗糖(100 mg/mL)	甘胺酸(11 mg/mL)	48.93	0.1	N/A**	N/A**
45	蔗糖(100 mg/mL)	甘胺酸(13 mg/mL)	49.14	0.1	N/A**	N/A**
46	蔗糖(100 mg/mL)	甘胺酸(15 mg/mL)	49.25	0.07	N/A**	N/A**
47	蔗糖(100 mg/mL)	甘胺酸(17 mg/mL)	49.16	0.05	N/A**	N/A**
48	蔗糖(100 mg/mL)	甘胺酸(19 mg/mL)	49.45	0.05	N/A**	N/A**
49	蔗糖(100 mg/mL)	甘胺酸(21 mg/mL)	49.44	0.06	N/A**	N/A**
50	蔗糖(100 mg/mL)	甘胺酸(23 mg/mL)	49.71	0.08	N/A**	N/A**
51	蔗糖(100 mg/mL)	甘胺酸(25 mg/mL)	49.54	0.15	N/A**	N/A**
52	甘露醇(50 mg/mL)	甘胺酸(1 mg/mL)	48.16	0.03	N/A**	N/A**
53	甘露醇(50 mg/mL)	甘胺酸(3 mg/mL)	47.95	0.11	N/A**	N/A**
54	甘露醇(50 mg/mL)	甘胺酸(5 mg/mL)	48.12	0.05	N/A**	N/A**
55	甘露醇(50 mg/mL)	甘胺酸(7 mg/mL)	48.41	0.38	N/A**	N/A**
56	甘露醇(50 mg/mL)	甘胺酸(9 mg/mL)	48.56	0.03	N/A**	N/A**
57	甘露醇(50 mg/mL)	甘胺酸(11 mg/mL)	48.28	0.04	N/A**	N/A**
58	甘露醇(50 mg/mL)	甘胺酸(13 mg/mL)	48.37	0.08	N/A**	N/A**
59	甘露醇(50 mg/mL)	甘胺酸(15 mg/mL)	48.45	0.06	N/A**	N/A**
60	甘露醇(50 mg/mL)	甘胺酸(17 mg/mL)	48.42	0.04	N/A**	N/A**
61	甘露醇(50 mg/mL)	甘胺酸(19 mg/mL)	48.69	0.07	N/A**	N/A**
62	甘露醇(50 mg/mL)	甘胺酸(21 mg/mL)	48.83	0.02	N/A**	N/A**
63	甘露醇(50 mg/mL)	甘胺酸(23 mg/mL)	48.91	0.02	N/A**	N/A**
64	甘露醇(50 mg/mL)	甘胺酸(25 mg/mL)	48.93	0.09	N/A**	N/A**
65	甘露醇(50 mg/mL)	鈉CMC (5 mg/mL)	53.93	0.04	54.51	0.23
66	甘露醇(50 mg/mL)	鈉CMC (10 mg/mL)	53.64	0.07	54.39	0.42
67	甘露醇(50 mg/mL)	鈉CMC (15 mg/mL)	53.4	0.02	54.19	0.29
68	甘露醇(50 mg/mL)	鈉CMC (20 mg/mL)	N/A*	N/A*	53.49	0.26
69	蔗糖(100 mg/mL)	鈉CMC (5 mg/mL)	54.71	0.01	55.28	0.37
70	蔗糖(100 mg/mL)	鈉CMC (10 mg/mL)	54.25	0.04	54.94	0.31
71	蔗糖(100 mg/mL)	鈉CMC (15 mg/mL)	54.01	0.09	54.52	0.4
72	甘露醇(50 mg/mL)	精胺酸(5 mg/mL)	41.14	0.05	N/A**	N/A**
73	甘露醇(50 mg/mL)	精胺酸(10 mg/mL)	40.3	0.07	N/A**	N/A**
74	甘露醇(50 mg/mL)	精胺酸(15 mg/mL)	39.84	0.09	N/A**	N/A**
75	甘露醇(50 mg/mL)	精胺酸(20 mg/mL)	39.51	0.09	N/A**	N/A**
76	甘露醇(50 mg/mL)	精胺酸(25 mg/mL)	39.69	0.03	N/A**	N/A**
77	蔗糖(100 mg/mL)	精胺酸(5 mg/mL)	41.61	0.13	N/A**	N/A**
78	蔗糖(100 mg/mL)	精胺酸(10 mg/mL)	40.97	0.12	N/A**	N/A**
79	蔗糖(100 mg/mL)	精胺酸(15 mg/mL)	40.53	0.06	N/A**	N/A**
80	蔗糖(100 mg/mL)	精胺酸(20 mg/mL)	40.38	0.04	N/A**	N/A**
81	蔗糖(100 mg/mL)	精胺酸(25 mg/mL)	40.15	0.1	N/A**	N/A**
82	葡萄糖(50 mg/mL)	-	47.41	0.04	N/A**	N/A**
83	蔗糖(100 mg/mL)	-	48.46	0.15	N/A**	N/A**
84	葡萄糖(50 mg/mL)	鈉CMC (5 mg/mL)	53.82	0.02	54.41	0.1
85	葡萄糖(50 mg/mL)	鈉CMC (10 mg/mL)	53.57	0.06	54.24	0.08
86	葡萄糖(50 mg/mL)	鈉CMC (15 mg/mL)	53.27	0.23	53.88	0.13
87	葡萄糖(50 mg/mL)	甘胺酸(5 mg/mL)	48.03	0.11	N/A**	N/A**
88	葡萄糖(50 mg/mL)	甘胺酸(10 mg/mL)	47.78	0.16	N/A**	N/A**
89	葡萄糖(50 mg/mL)	甘胺酸(15 mg/mL)	48.81	0.14	N/A**	N/A**
90	葡萄糖(50 mg/mL)	甘胺酸(20 mg/mL)	48.17	0.07	N/A**	N/A**
91	葡萄糖(50 mg/mL)	甘胺酸(25 mg/mL)	48.3	0.19	N/A**	N/A**
92	葡萄糖(50 mg/mL)	精胺酸(5 mg/mL)	41.61	0.1	N/A**	N/A**
93	葡萄糖(50 mg/mL)	精胺酸(10 mg/mL)	41.33	0.1	N/A**	N/A**
94	葡萄糖(50 mg/mL)	精胺酸(15 mg/mL)	41.29	0.04	N/A**	N/A**
95	葡萄糖(50 mg/mL)	精胺酸(20 mg/mL)	41.1	0.09	N/A**	N/A**
96	葡萄糖(50 mg/mL)	精胺酸(25 mg/mL)	41	0.13	N/A**	N/A**
97	葡萄糖(50 mg/mL)	組胺酸(5 mg/mL)	46.72	0.06	N/A**	N/A**
98	葡萄糖(50 mg/mL)	組胺酸(10 mg/mL)	46.18	0.03	N/A**	N/A**
99	葡萄糖(50 mg/mL)	組胺酸(15 mg/mL)	46.15	0.05	N/A**	N/A**
100	葡萄糖(50 mg/mL)	組胺酸(20 mg/mL)	45.57	0.08	N/A**	N/A**
101	葡萄糖(50 mg/mL)	組胺酸(25 mg/mL)	45.48	0.03	N/A**	N/A**
102	-	甘胺酸(1 mg/mL)	46.94	0.07	N/A**	N/A**
103	-	甘胺酸(3 mg/mL)	46.91	0.08	N/A**	N/A**
104	-	甘胺酸(5 mg/mL)	46.99	0.09	N/A**	N/A**
105	-	甘胺酸(7 mg/mL)	47.17	0.09	N/A**	N/A**
106	-	甘胺酸(9 mg/mL)	47.2	0.09	N/A**	N/A**
107	-	甘胺酸(11 mg/mL)	47.18	0.05	N/A**	N/A**
108	-	甘胺酸(13 mg/mL)	47.72	0.11	N/A**	N/A**
109	-	甘胺酸(15 mg/mL)	47.28	0.03	N/A**	N/A**
110	-	甘胺酸(17 mg/mL)	47.34	0.11	N/A**	N/A**
111	-	甘胺酸(19 mg/mL)	47.58	0.09	N/A**	N/A**
112	-	甘胺酸(21 mg/mL)	47.41	0.04	N/A**	N/A**
113	-	甘胺酸(23 mg/mL)	47.52	0.07	N/A**	N/A**
114	-	甘胺酸(25 mg/mL)	47.61	0.14	N/A**	N/A**
115	-	鈉CMC (1 mg/mL)	53.87	0.06	54.2	0.38
116	-	鈉CMC (3 mg/mL)	53.34	0.03	53.96	0.35
117	-	鈉CMC (5 mg/mL)	53.15	0.01	53.58	0.06
118	-	鈉CMC (7 mg/mL)	53.22	0.04	53.64	0.3
119	-	鈉CMC (9 mg/mL)	53	0.06	53.22	0.07
120	-	鈉CMC (11 mg/mL)	52.84	0.06	53.04	0.07
121	-	鈉CMC (13 mg/mL)	52.85	0.08	52.93	0.11
122	-	鈉CMC (15 mg/mL)	52.45	0.05	52.76	0.18
123	-	鈉CMC (17 mg/mL)	52.31	0.02	52.64	0.07
124	-	鈉CMC (19 mg/mL)	N/A*	N/A*	52.61	0.09

N/A*=應注意對於高鈉CMC濃度(＞17 mg/mL)，nanoDSF儀器之毛細管晶片可能因溶液黏度高而無法裝載。 N/A**=應注意，對於此等條件，由於所施加之溫度應力，玻尿酸酶變性，或由於高黏度，毛細管無法裝載 表11：不同儲存條件下之T _m

如上文所闡述的製備組成物39至124且接著在5℃下儲存於冰箱中2天至2週。使用如實例5中所述之方法立即（亦即，「t=0」）及在40℃下儲存1週後測量T _m值。

結果顯示於表11中。

本文亦描述了以下編號條項。 1.一種固體組成物，其可藉由將水性組成物冷凍乾燥獲得，該水性組成物包含(i)玻尿酸酶、(ii)纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽、及(iii)藥物。 2.如條項1所述之固體組成物，其中該玻尿酸酶係重組人類玻尿酸酶。 3.如條項2所述之固體組成物，其中該重組人類玻尿酸酶係rHuPH20。 4.如前述條項中任一項所述之固體組成物，其中該水性組成物包含約1,500 U/mL至約2,500 U/mL玻尿酸酶。 5.如條項4所述之固體組成物，其中該水性組成物包含約1,800 U/mL至約2,200 U/mL玻尿酸酶。 6.如條項5所述之固體組成物，其中水性組成物包含約2,000 U/mL玻尿酸酶。 7.如前述條項中任一項所述之固體組成物，其中該纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽係羧甲基纖維素或其醫藥上可接受之鹽。 8.如條項7所述之固體組成物，其中該羧甲基纖維素或其醫藥上可接受之鹽係羧甲基纖維素鈉。 9.如條項7或8所述之固體組成物，其中該羧甲基纖維素或其醫藥上可接受之鹽未交聯。 10.如條項7至9中任一項所述之固體組成物，其中該羧甲基纖維素或其醫藥上可接受之鹽具有約0.5至約1之取代度（羧甲基對纖維素之取代）。 11.如條項7至10中任一項所述之固體組成物，其中該羧甲基纖維素或其醫藥上可接受之鹽具有約90 kDa至約750 kDa之分子量，及/或其中該羧甲基纖維素或其醫藥上可接受之鹽具有約30 mPas至約50 mPa.s之黏度。 12.如前述條項中任一項所述之固體組成物，其中該水性組成物包含約1至約100 mg/mL之該纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽。 13.如條項12所述之固體組成物，其中該水性組成物包含約1至約50 mg/mL之該纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽。 14.如條項13所述之固體組成物，其中該水性組成物包含約10至約25 mg/mL之該纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽。 15.如條項13所述之固體組成物，其中該水性組成物包含約1至約5 mg/mL，例如3 mg/mL之該纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽。 16.如條項1至15中任一項所述之固體組成物，其中該水性組成物包含每100 U玻尿酸酶約0.01 mg至約5 mg之該纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽。 17.如條項16所述之固體組成物，其中該水性組成物包含每100 U玻尿酸酶約0.05 mg至約2.5 mg之該纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽。 18.如條項17所述之固體組成物，其中該水性組成物包含每100 U玻尿酸酶約0.05 mg至約0.25 mg之該纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽，例如每100 U玻尿酸酶約0.15 mg之該纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽。 19.如前述條項中任一項之固體組成物，其中該水性組成物額外包含冷凍保護劑。 20.如條項1921所述之固體組成物，其中該冷凍保護劑係糖或糖醇。 21.如條項20所述之固體組成物，其中該糖或糖醇係選自甘露醇及蔗糖。 22.如條項21所述之固體組成物，其中該糖或糖醇係蔗糖。 23.如條項19所述之固體組成物，其中該冷凍保護劑係胺基酸或其醫藥上可接受之鹽。 24.如條項23所述之固體組成物，其中該胺基酸或其醫藥上可接受之鹽係精胺酸，例如精胺酸HCl。 25.如條項19至24中任一項所述之固體組成物，其中該水性組成物包含約1 mg/mL至約200 mg/mL之該冷凍保護劑。 26.如條項25所述之固體組成物，其中該水性組成物包含約1 mg/mL至約150 mg/mL之該冷凍保護劑。 27.如條項26所述之固體組成物，其中該水性組成物包含約25 mg/mL至約125 mg/mL之該冷凍保護劑。 28.如條項27所述之固體組成物，其中該水性組成物包含約50 mg/mL至約100 mg/mL之該冷凍保護劑。 29.如條項27所述之固體組成物，其中該水性組成物包含約75 mg/mL至約125 mg/mL之該冷凍保護劑，例如約100 mg/mL之該冷凍保護劑。 30.如條項27所述之固體組成物，其中該水性組成物包含約25 mg/mL至約35 mg/mL之該冷凍保護劑，例如約30 mg/mL之該冷凍保護劑。 31.如請求項19至30中任一項所述之固體組成物，其中纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽與冷凍保護劑之比率係約1:1 (w/w)至約1:100 (w/w)，可選地約1:1 (w/w)至約1:50 (w/w)。 32.如條項31所述之固體組成物，其中纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽與冷凍保護劑之比率係約1:8 (w/w)至約1:40 (w/w)。 33.如條項31所述之固體組成物，其中纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽與冷凍保護劑之比率係約1:2 (w/w)至約1:15 (w/w)。 34.如條項33所述之固體組成物，其中纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽與冷凍保護劑之比率係約1:4 (w/w)至約1:11 (w/w)。 35.如條項34所述之固體組成物，其中纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽與冷凍保護劑之比率係約1:5 (w/w)至約1:10 (w/w)。 36.如條項34所述之固體組成物，其中纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽與冷凍保護劑之比率係約1:9 (w/w)至約1:11 (w/w)。 37.如條項32所述之固體組成物，其中纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽與冷凍保護劑之比率係約1:30 (w/w)至約1:35 (w/w)。 38.如前述條項中任一項之固體組成物，其中該水性組成物具有約5至約7之pH。 39.如條項38所述之固體組成物，其中該水性組成物具有約6至約7之pH。 40.如條項39所述之固體組成物，其中該水性組成物具有約6至約6.5之pH。 41.如條項40所述之固體組成物，其中該水性組成物具有約6之pH。 42.如前述條項中任一項所述之固體組成物，其中該藥物呈懸浮於該水性組成物中之粒子形式。 43.如條項42所述之固體組成物，其中該藥物呈懸浮於該水性組成物中之微米粒子或奈米粒子形式。 44.如條項42或43所述之固體組成物，其中該等粒子具有約100 nm至約10 µm之Dv90。 45.如條項44所述之固體組成物，其中該等粒子具有約500 nm至約6 µm之Dv90。 46.如條項45所述之固體組成物，其中該等粒子具有約500 nm至約1600 nm之Dv90。 47.如條項46所述之固體組成物，其中該等粒子具有約500 nm至約700 nm之Dv90。 48.如條項42至47中任一項所述之固體組成物，其中該等粒子具有約75 nm至約200 nm之Dv10。 49.如條項42至48中任一項所述之固體組成物，其中該等粒子具有約200 nm至約500 nm之Dv50。 50.如條項42至44中任一項所述之固體組成物，其中該等粒子具有約4 µm至約6 µm之Dv90。 51.如條項50所述之固體組成物，其中該等粒子具有約5 µm至約6 µm之Dv90。 52.如條項42至44、50或51中任一項所述之固體組成物，其中該等粒子具有約300 nm至約500 nm之Dv10，及/或其中該等粒子具有約1.5 µm至約2 µm之Dv50。 53.如條項42至52中任一項所述之固體組成物，當從屬於條款19至37中任一項時，其中該水性組成物中藥物:冷凍保護劑之比率係約1:1 (w/w)至約20:1 (w/w)。 54.如條項53所述之固體組成物，其中該水性組成物中藥物:冷凍保護劑之比率係約2:1 (w/w)至約10:1 (w/w)。 55.如條項54所述之固體組成物，其中該水性組成物中藥物:冷凍保護劑之比率係約3:1 (w/w)至約10:1 (w/w)。 56.如條項54所述之固體組成物，其中該水性組成物中藥物:冷凍保護劑之比率係約2:1 (w/w)至約7:1 (w/w)。 57.如條項56所述之固體組成物，其中該水性組成物中藥物:冷凍保護劑之比率係約2:1 (w/w)至約6:1 (w/w)。 58.如前述條項中任一項所述之固體組成物，其中該藥物係選自：用於治療慢性及長期疾病及病症之藥物，例如用於治療慢性病毒感染（諸如水痘帶狀疱疹病毒、麻疹病毒、HIV、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、D型肝炎病毒或人類巨細胞病毒之慢性病毒感染）、癌症、精神疾病及病症、情感疾病(諸如躁鬱症、循環性情感疾患或抑鬱症)、糖尿病、高血壓、異常膽固醇及甘油三酯水準、炎性病症（諸如過敏、氣喘、自體免疫疾病、腹腔疾病、肝炎、炎症性腸病、克隆氏病(Crohn disease)、痛風、肌炎、硬皮病、類風濕性關節炎、狼瘡血管炎、關節黏連性脊椎炎或慢性阻塞性肺病）、囊腫纖維化、多發性硬化症、自體免疫病症、神經變性疾病（諸如帕金森病(Parkinson Disease)或阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)）、慢性疼痛、遺傳性代謝病或癲癇之藥物。 59.如條項58所述之固體組成物，其中該藥物係利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽。 60.如條項59所述之固體組成物，其中該藥物係利匹韋林，亦即利匹韋林遊離鹼。 61.如條項1至58中任一項所述之固體組成物，其中該藥物不係抗體。 62.如條項1至58中任一項所述之固體組成物，其中該藥物不係生物製品。 63.如條項1至58中任一項所述之固體組成物，其中該藥物具有小於1000 Da之分子量。 64.如前述條項中任一項所述之固體組成物，其中該水性組成物另外包含表面改性劑、緩衝劑及/或pH調節劑、及/或螯合劑。 65.如前述條項中任一項所述之固體組成物，其中該水性組成物另外包泊洛沙姆、磷酸二氫鈉、檸檬酸、及氫氧化鈉中之一或多者，可選地其中該水性組成物另外包含泊洛沙姆、磷酸二氫鈉、檸檬酸、及氫氧化鈉。 66.如前述條項中任一項之固體組成物，其中該水性組成物額外包含泊洛沙姆，例如泊洛沙姆338。 67.如條項66所述之固體組成物，當從屬於條項42時，其中當該藥物具有小於約1600 nm之Dv90時，藥物與泊洛沙姆之比率係約3:1 (w/w)至約15:1 (w/w)。 68.如條項67所述之固體組成物，其中當該藥物具有小於約1600 nm之Dv90時，藥物與泊洛沙姆之比率係約6:1 (w/w)至約15:1 (w/w)。 69.如條項68所述之固體組成物，其中當該藥物具有小於約1600 nm之Dv90時，藥物與泊洛沙姆之比率係約6:1 (w/w)。 70.如條項68所述之固體組成物，其中藥物與泊洛沙姆之相對量(w/w)係小於約12:1 (w/w)。 71.如條項1至70所述之固體組成物，其中該水性組成物另外包含泊洛沙姆338、磷酸二氫鈉單水合物、檸檬酸單水合物、及氫氧化鈉。 72.如條項66至71中任一項所述之固體組成物，其中該水性組成物包含約5 mg/mL至約15 mg/mL之該泊洛沙姆。 73.如條項66至71中任一項所述之固體組成物，其中該水性組成物包含約40 mg/mL至約60 mg/mL之該泊洛沙姆。 74.如前述條項中任一項之固體組成物，其中該水性組成物額外包含抗氧化劑，可選地其中該抗氧化劑係甲硫胺酸。 75.如條項74所述之固體組成物，其中該水性組成物包含約1.0 mg/mL至約2.0 mg/mL，例如約1.5 mg/mL之該抗氧化劑。 76.如前述條項中任一項之固體組成物，其中該水性組成物不包含葡萄糖。 77.一種回溶水性組成物，其可藉由將如條項1至76中任一項所定義之固體組成物回溶獲得。 78.如條項77所述之回溶水性組成物，其中該回溶包含將水性分散介質添加至該固體組成物中。 79.如條項78所述之回溶水性組成物，其中該水性分散介質係水。 80.一種用於治療或預防對象中之疾病或病症之方法，該方法包含向該對象投予如條項77至79中任一項所述之回溶水性組成物。 81.一種如條項77至79中任一項所定義之回溶水性組成物，其用於治療或預防對象中之疾病或病症。 82.一種如條項77至79中任一項所述之回溶水性組成物用於製造用於治療或預防對象中之疾病或病症之藥劑的用途。 83.如條項80、81或83所述之方法、用於使用之回溶水性組成物或用途，其中該疾病或病症係HIV感染。 84.如條項83所述之方法、用於使用之回溶水性組成物或用途，其中該HIV感染係1型(HIV-1)感染。 85.如條項80至84中任一項所述之方法、用於使用之回溶水性組成物或用途，其中藉由肌內注射或皮下注射向該對象投予該回溶水性組成物。 86.如條項85所述之方法、用於使用之復原水性組成物或用途，其中藉由肌內注射向該對象投予該水性組成物。 87.如條項85所述之方法、用於使用之復原水性組成物或用途，其中藉由皮下注射向該對象投予該水性組成物。 88.如條項80至87中任一項所述之方法、用於使用之回溶水性組成物或用途，其中以約三個月至約兩年之時間間隔向該對象間歇性投予該回溶水性組成物。 89.如條項88所述之方法、用於使用之回溶水性組成物或用途，其中該時間間隔係約三個月至約一年。 90.如條項89所述之方法、用於使用之回溶水性組成物或用途，其中該時間間隔係約三個月至約六個月。 91.如條項89所述之方法、用於使用之回溶水性組成物或用途，其中該時間間隔係約六個月至約一年。 92.如條項90或91所述之方法、用於使用之回溶水性組成物或用途，其中該時間間隔係約六個月。 93.如條項80至92中任一項所述之方法、用於使用之回溶水性組成物或用途，其中該對象係人類。 94.一種如條項1至76中任一項所述之固體組成物，其用於治療或預防對象中之疾病或病症。 95.一種如條項1至76中任一項所述之固體組成物用於製造用於治療或預防對象中之疾病或病症之藥劑的用途。 96.一種纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽用於使包含藥物之固體組成物中之玻尿酸酶穩定的用途。 97.如條項96所述之用途，其中該纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽如條項7至11中任一項所定義。 98.如條項96或97中任一項所述之用途，其中該固體組成物如條項1至76中任一項所定義。 99.如條項96至98中任一項所述之用途，其中該玻尿酸酶如條項2或3中任一項所定義。 100.如條項96至99中任一項所述之用途，其中該藥物如條項42至52中任一項所定義。 101.一種用於使固體組成物中之玻尿酸酶穩定之方法，該方法包含冷凍乾燥包含該玻尿酸酶、及纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽、及藥物之水性組成物。 102.如條項101所述之方法，其中該纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽如條項7至11中任一項所定義。 103.如條項101或102所述之方法，其中該玻尿酸酶如條項2或3中任一項所定義。 104.如條項101至103所述之方法，其中該固體組成物如條項1至76中任一項所定義。 105.如條項101至104所述之方法，其中該藥物如條項42至52中任一項所定義。

本文亦描述了以下編號實施例。 1.一種固體組成物，其可藉由將水性組成物冷凍乾燥獲得，該水性組成物包含(i)玻尿酸酶、(ii)纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽、及(iii)藥物。 2.如實施例1所述之固體組成物，其中該纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽係羧甲基纖維素或其醫藥上可接受之鹽。 3.如實施例2所述之固體組成物，其中該羧甲基纖維素或其醫藥上可接受之鹽係羧甲基纖維素鈉。 4.如實施例2或3中任一項所述之固體組成物，其中該羧甲基纖維素或其醫藥上可接受之鹽未交聯。 5.如前述實施例中任一項所述之固體組成物，其中該玻尿酸酶係rHuPH20。 6.如前述實施例中任一項所述之固體組成物，其中該水性組成物包含每100 U玻尿酸酶約0.01 mg至約5 mg纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽。 7.如前述實施例中任一者之固體組成物，其中該水性組成物額外包含冷凍保護劑。 8.如實施例7所述之固體組成物，其中該冷凍保護劑係糖，可選地其中該糖係甘露醇或蔗糖。 9.如實施例7或8所述之固體組成物，其中纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽與冷凍保護劑之比率係約1:4 (w/w)至約1:11 (w/w)。 10.如前述實施例中任一項所述之固體組成物，其中該水性組成物具有約6至7，可選地約6之pH。 11.如前述實施例中任一項所述之固體組成物，其中該藥物係利匹韋林且該利匹韋林呈懸浮於該水性組成物中之粒子形式，可選地其中該等粒子係懸浮於該水性組成物中之微米粒子或奈米粒子。 12.一種回溶水性組成物，其可藉由將如實施例1至11中任一者所定義之固體組成物用水性分散介質回溶獲得。 13.一種用於治療或預防對象中之疾病或病症之方法，該方法包含向該對象投予如實施例12所定義之回溶水性組成物。

無

將參考附圖僅舉實例而言對本發明進行描述。 〔圖1 〕：玻尿酸酶熔融溫度研究及纖維素衍生物濃度 〔圖2 〕：不同儲存條件下之藥物粒徑 〔圖3 〕：在不同儲存條件下之利匹韋林粒徑及玻尿酸酶穩定性研究 〔圖4 〕：黏度研究 〔圖5 〕：注射力研究

此等圖式在「實例」章節中進一步解釋。

無

Claims (14)

1. 一種固體組成物，其可藉由將水性組成物冷凍乾燥獲得，該水性組成物包含(i)玻尿酸酶、(ii)纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽、及(iii)藥物。
2. 如請求項1所述之固體組成物，其中該纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽係羧甲基纖維素或其醫藥上可接受之鹽。
3. 如請求項2所述之固體組成物，其中該羧甲基纖維素或其醫藥上可接受之鹽係羧甲基纖維素鈉。
4. 如請求項2或3中任一項所述之固體組成物，其中該羧甲基纖維素或其醫藥上可接受之鹽未交聯。
5. 如前述請求項中任一項所述之固體組成物，其中該玻尿酸酶係rHuPH20。
6. 如前述請求項中任一項所述之固體組成物，其中該水性組成物包含每100 U玻尿酸酶約0.01 mg至約5 mg纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽。
7. 如前述請求項中任一項所述之固體組成物，其中該水性組成物額外包含冷凍保護劑。
8. 如請求項7所述之固體組成物，其中該冷凍保護劑係糖，可選地其中該糖係蔗糖。
9. 如請求項7所述之固體組成物，其中該冷凍保護劑係胺基酸或其醫藥上可接受之鹽，可選地其中該胺基酸或其醫藥上可接受之鹽係精胺酸，進一步可選地其中該胺基酸或其醫藥上可接受之鹽係精胺酸HCl。
10. 如請求項7至9中任一項所述之固體組成物，其中纖維素或其衍生物或其醫藥上可接受之鹽與冷凍保護劑之比率係約1:8 (w/w)至約1:40 (w/w)。
11. 如前述請求項中任一項所述之固體組成物，其中該水性組成物具有約6至7，可選地約6之pH。
12. 如前述請求項中任一項所述之固體組成物，其中該藥物係利匹韋林(rilpivirine)且該利匹韋林呈懸浮於該水性組成物中之粒子形式，可選地其中該等粒子係懸浮於該水性組成物中之微米粒子或奈米粒子。
13. 一種回溶水性組成物，其可藉由將如請求項1至12中任一項所定義之固體組成物用水性分散介質回溶獲得。
14. 一種用於治療或預防對象之疾病或病症之方法，該方法包含向該對象投予如請求項13所定義之回溶水性組成物。

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