CN102573815B - Hiv感染的治疗和预防 - Google Patents

Hiv感染的治疗和预防 Download PDF

Info

Publication number
CN102573815B
CN102573815B CN201080042909.3A CN201080042909A CN102573815B CN 102573815 B CN102573815 B CN 102573815B CN 201080042909 A CN201080042909 A CN 201080042909A CN 102573815 B CN102573815 B CN 102573815B
Authority
CN
China
Prior art keywords
brecanavir
hiv
purposes
preparation
months
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201080042909.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102573815A (zh
Inventor
L·E·C·巴尔特
G·克拉斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen R&D Ireland ULC
Original Assignee
Tibotec Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tibotec Pharmaceuticals Ltd filed Critical Tibotec Pharmaceuticals Ltd
Publication of CN102573815A publication Critical patent/CN102573815A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102573815B publication Critical patent/CN102573815B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及通过以相对长的时间间隔间歇地给予包含布瑞那韦的胃肠外制剂来长期治疗HIV感染。本发明还涉及用于胃肠外给予的药物组合物，其包含用于治疗和预防HIV感染的布瑞那韦的微粒或纳米粒，其悬浮于药学上可接受的水性载体中。

Description

HIV感染的治疗和预防
发明领域
本发明涉及通过以相对长的时间间隔间歇地给予包含布瑞那韦(brecanavir)的胃肠外制剂来长期治疗HIV感染。本发明还涉及用于胃肠外给药的药物组合物，其包含用于治疗和预防HIV感染的布瑞那韦的微粒或纳米粒，其悬浮于药学上可接受的水性载体中。
发明背景
对人免疫缺陷病毒(HIV)感染(已知是获得性免疫缺乏综合征(AIDS)的原因)的治疗仍是重大医学难题。HIV能逃避免疫压力，适应多种细胞类型和生长条件以及对现有药物治疗产生抗性。药物治疗包括核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、核苷酸逆转录酶抑制剂(NtRTI)、HIV-蛋白酶抑制剂(PI)和最近的融合抑制剂(也称为进入抑制剂)。
尽管这些药物中的每一种可有效抑制HIV，但单独使用时，就面临出现抗性突变体的问题。这导致需要引入若干通常具有不同活性谱的抗-HIV药剂的组合治疗。特别地，“HAART”(高效抗-逆转录病毒治疗)的引入致使抗-HIV治疗的显著改进，从而导致HIV-相关的发病率(morbity)和死亡率大大降低。当前用于抗-逆转录病毒治疗的指南推荐这样的三重组合治疗方案，甚至对于初期治疗也如此。然而，现有药物治疗无一能够完全根除HIV。甚至HAART也可面临出现抗性，这常常是由于抗-逆转录病毒治疗的不遵从性(no-adherence)和非持久性。在这些情况下，通过将HAART的组分之一用另一类别之一来替代，可使其再次有效。若正确施用，用HAART组合的治疗可抑制病毒至可不再引起AIDS爆发的水平达多年，多至几十年。
一类通常用于HAART的HIV药物是PI类药物，其中的许多现已市售并且若干其它的也处于开发的各个阶段。已在开发中的PI为化合物[(3R，3aS，6aR)-2，3，3a，4，5，6a-六氢呋喃并[5，4-b]呋喃-3-基]N-[(2S，3R)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基磺酰基-(2-甲基丙基)-氨基)-3-羟基-1-[4-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]苯基]丁烷-2-基]-氨基甲酸酯，也称为N-(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基-氧羰基-，(4S，5R)-4-[4-(2-甲基噻唑-4-甲基氧)-苄基]-5-i-丁基-[(3，4-亚甲二氧基-苯基)磺酰基]-氨基甲基-2，2-二甲基-唑烷(CAS 313682-08-5)，在属类上称作布瑞那韦。尽管该化合物针对野生型HIV以及突变体均显示显著活性，但由于有关制剂不能克服的问题而中止开发。
由于抗-HIV药物的药代动力学性质以及将血浆水平保持在高于最低水平的需要，它们中的大多数需要以相对高的剂量频繁给予。通常将需要给予的剂型数目和/或体积称为″药丸负荷(pill burden)″。高的药丸负荷是不合乎需要的，这是由于多种原因，例如摄入的频率，这常常兼有必须吞咽大剂型的不便，以及储存和运输大量或大体积的药丸的需要。高的药丸负荷使患者不服用完整剂量的风险增加，从而未能遵循所开的给药方案。这不仅降低治疗的有效性，还导致出现病毒抗性。在患者必须服用不同抗-HIV药剂的组合的情况下，与高的药丸负荷相关的问题增多。
因此，需要提供降低药丸负荷的HIV抑制性治疗，其中治疗涉及给予尺寸相对较小的剂型并且还无需频繁给药。将引人关注的是，提供抗-HIV疗法，其涉及以长时间间隔例如两周或更长，或甚至一个月或更长给予剂型。
在没有对药物代谢和/或药代动力学有积极作用以提高生物利用度的药剂(例如利托那韦(ritonavir))的情况下，口服给予布瑞那韦的结果是，基于体外数据，布瑞那韦接触被预测为不足以抑制PI抗性病毒。然而，布瑞那韦与利托那韦的共同给予显著增加血浆布瑞那韦的浓度-时间曲线下面积和最高浓度，达到的布瑞那韦浓度被预测为抑制PI抗性HIV(Antimicrob.Agents Chemother.50：2201-2206)。化合物布瑞那韦、其药理学活性以及许多用于其制备的程序在WO2000/076961中描述。利托那韦的共同给予不仅增加了药丸负荷，而且利托那韦自身也影响许多其它药物的功效，这使得难以了解如何将其共同给予。此外，其自身也可产生大量副作用。
因此，提供无需共同给予利托那韦的基于布瑞那韦的治疗将是所需目标，其中治疗被简化并且给予利托那韦的副作用得以消除。
HIV从未被完全根除，这使得感染HIV的人对其它人造成持续的感染风险。在初次感染后，需要长时间后才爆发AIDS的首次症状。携带感染的人可生存多年，而不遭受AIDS的任何影响，从而未意识到将病毒再转移给其它人的风险。因此预防HIV的传播是至关重要的。当前，预防集中于避免经性接触的传播，特别通过在感染风险群体使用避孕套，细心监测血液样品中HIV的存在情况时以及避免与可能被感染的受试者的血液接触来预防。
尽管采取这些措施，但与已感染HIV的人接触的个人总存在即将被感染的风险。这对于向已感染的患者或处于被感染风险的患者提供医疗护理的那些人例如医师、护士或牙医尤其如此。处于风险的另一组个体是其母亲已感染或处于被感染风险的母乳喂养的婴儿，特别在母乳喂养的替代方案较不常见的发展中国家中。
因此，存在提供针对HIV传播的预防的另外方法的需要。特别需要易于施用的有效预防方法。提供这样的预防方法是本发明的另一目标。
现已发现，以两周或更长的时间间隔例如多至一年来间歇给予布瑞那韦的胃肠外制剂，导致足够提供有效预防HIV感染或有效抑制HIV感染的血浆水平。这致使给药次数减少，从而就患者的药丸负荷和药物依从性而言是有益的。另外的益处是无需共同给予对药物代谢和/或药代动力学有积极作用以提高生物利用度的额外药剂(例如利托那韦)，从而进一步减少药丸负荷，并且避免与给予利托那韦相关的副作用。
发明概述
在一方面，本发明涉及包含抗病毒有效量的布瑞那韦或其药学上可接受的酸加成盐和载体的胃肠外制剂，在制备用于预防HIV感染传播或治疗已感染HIV的受试者的药物中的用途，其中所述制剂按两周至一年范围内的时间间隔经皮下或肌内注射间歇地给予或待给予。
在另一方面，提供预防HIV感染传播的方法，或治疗已感染HIV的受试者的方法，所述方法包括给予包含抗病毒有效量的布瑞那韦或其药学上可接受的酸加成盐和载体的胃肠外制剂，其中所述制剂按两周至一年范围内的时间间隔经皮下或肌内注射间歇地给予。
在一个实施方案中，本发明涉及本文所述的用途或方法，其中胃肠外制剂按以下时间间隔给予或待给予：2周至1个月的范围内，或在1个月至3个月的范围内，或在3个月至6个月的范围内，或在6个月至12个月的范围内。
在另一实施方案中，本发明涉及本文所述的用途或方法，其中胃肠外制剂按每两周一次，或每月一次，或每三月一次给予或待给予。
本发明的一方面涉及以下事实：胃肠外制剂可在没有对药物代谢和/或药代动力学有积极作用以提高生物利用度的药剂(例如利托那韦)的情况下给予。
在又一实施方案中，本发明涉及用于经肌内或皮下注射给予的包含治疗有效量的微粒或纳米粒混悬剂形式的布瑞那韦或其盐的药物组合物，其包含：
(a)微粒或纳米粒形式的布瑞那韦或盐，其具有吸附到其表面上的表面改性剂；和
(b)药学上可接受的水性载体；布瑞那韦有效成分悬浮于其中。
本发明还涉及治疗已感染HIV的受试者的方法，所述方法包括将上下文所述的抗-HIV有效量的药物组合物经肌内或皮下注射给予。或者，本发明涉及上下文所述的药物组合物在制备用于治疗HIV感染的药物中的用途。在一个实施方案中，组合物用于HIV感染的长期治疗。
在另一方面，提供对已感染HIV受试者的长期治疗的方法，所述方法包括给予上下文所述的有效量的药物组合物，其用于经肌内或皮下注射给予；其中以两周至一年，或两周至一年的范围内的时间间隔间歇地给予或待给予所述组合物。或者，本发明涉及上下文所述的药物组合物在制备用于长期治疗已感染HIV的受试者的用于经肌内或皮下注射给予的药物中的用途，其中所述组合物按两周至一年，或两周至二年范围内的时间间隔间歇地给予或待给予。
本发明还涉及用于在处于感染HIV风险的受试者中预防HIV感染的方法，所述方法包括将如上文所述或下文进一步所述的有效预防HIV感染的量的药物组合物给予所述受试者。或者，本发明涉及如上文所述或下文进一步所述的药物组合物在制备用于在处于感染HIV风险的受试者中预防HIV感染的药物中的用途。
在另一方面，本发明涉及用于在处于感染HIV风险的受试者中长期预防HIV感染的方法，所述方法包括将如上文所述或下文进一步所述的有效量药物组合物给予所述受试者，其中按两周至一年，或两周至两年范围内的时间间隔间歇地给予或待给予所述组合物。
本发明还涉及如上文所述或下文进一步所述的药物组合物在制备用于在处于感染HIV风险的受试者中长期预防HIV感染的药物中的用途，其中所述组合物按两周至一年，或两周至两年范围内的时间间隔间歇地给予或待给予。
在一个实施方案中，本发明涉及如本文所述的用途或方法，其中按以下时间间隔给予或待给予所述药物组合物：在2周至1个月的范围内，或在1个月至3个月的范围内，或在3个月至6个月的范围内，或在6个月至12个月的范围内。
在另一实施方案中，本发明涉及如本文所述的用途或方法，其中所述药物组合物按每两周一次，或每月一次，或每两月一次，或每三月一次给予或待给予。
下文将进一步描述药物组合物、治疗或预防方法、以及用于基于这些组合物来制备药物的用途并且这些将是本发明的一部分。
附图说明
图1：在大鼠中以2mg/kg将布瑞那韦溶液剂静脉内给药后，个体血浆浓度(ng/ml)对比时间图。
图2：以16(△)和56mg/kg(○)将布瑞那韦溶液剂单次皮下注射大鼠后，布瑞那韦的个体和平均血浆浓度。
图3：如下单次肌内(○)和皮下(△)注射大鼠后，布瑞那韦的个体血浆浓度-时间图
A.50mg/kg的布瑞那韦吐温20微混悬剂(62.5mg/ml)；
B.50mg/kg的布瑞那韦吐温20纳米混悬剂(100mg/ml)；
C.50mg/kg的布瑞那韦F108纳米混悬剂(100mg/ml)；
D.50mg/kg的布瑞那韦吐温20纳米混悬剂(200mg/ml)。
图4：在单次肌内给予50mg/动物的吐温20纳米混悬剂(100mg/ml)后，兔中布瑞那韦的个体血浆浓度-时间图。
发明详述
布瑞那韦可以碱形式或作为药学上可接受的盐形式例如酸加成盐形式使用。药学上可接受的加成盐意欲包括治疗上有效的无毒盐形式。本文每次提及的术语“布瑞那韦”不仅指游离形式还指任何其药学上可接受的盐。
术语“HIV感染的预防”涉及预防或避免受试者感染HIV。感染的来源可为多种的，含HIV的材料，特别为含HIV的体液例如血液或精液，或感染HIV的另一受试者。HIV感染的预防涉及预防病毒从含HIV的材料或从已感染HIV的个体传播给未感染的人，或涉及预防病毒进入未感染的人体内。HIV病毒可通过HIV转移的任何已知原因而传播例如通过性传播或通过与已感染受试者的血液接触，例如医疗人员向感染对象提供护理。通过与HIV感染的血液接触例如处理血液样品或使用输血时也可发生HIV的转移。也可通过与感染的细胞接触，例如当用HIV感染的细胞进行实验室实验时而发生转移。
术语“HIV感染的治疗”、“抗-HIV治疗”以及类似术语，是指这样的治疗：通过该治疗，HIV的病毒载量(表示为特定体积血清中病毒RNA的拷贝数)降低。治疗越有效，病毒载量就越低。优选地病毒载量应降低至尽可能低的水平，例如低于约200拷贝/ml，特别低于约100拷贝/ml，更特别为低于50拷贝/ml，若可能则低于病毒的检测限。病毒载量降低一、二或甚至三个数量级(例如约10至约102或更高例如约103的数量级降低)是治疗有效性的指征。测量抗-HIV治疗的有效性的另一参数是CD4计数，其在正常成人中范围为约500至约1500细胞/μl。较低的CD4计数是HIV感染的指征并且一旦低于约200细胞/μl，则可出现AIDS。CD4计数的增加例如增加约50、100、200或更多细胞/μl，也是抗-HIV治疗有效性的指征。CD4计数特别应增至超过约200细胞/μl或超过约350细胞/μl的水平。病毒载量或CD4计数，或两者可用于诊断HIV感染的程度。
术语“HIV的有效治疗”和类似术语是指如上文所述的降低病毒载量或增加CD4数目或两者的治疗。
术语“HIV感染的治疗”还涉及治疗HIV感染相关的疾病例如AIDS或其它HIV感染相关的病况包括血小板减少、卡波西肉瘤(Kaposi′s sarcoma)和以进行性脱髓鞘为特征的中枢神经系统感染，从而导致痴呆和例如进行性构音障碍(progressive dysarthria)、共济失调和定向障碍的症状，以及与HIV感染相关的其它病况例如外周神经病、进行性全身淋巴结病(PGL)和AIDS相关复合症(ARC)。
术语“HIV的有效预防”和类似术语是指这样的情况：其中与HIV感染来源例如含HIV的材料，或已感染HIV的受试者接触的群体中新感染受试者的相对数减少。当将用本发明药物组合物治疗的未感染个体与未接受治疗的未感染个体进行比较时，若新感染个体的相对数减少，则可例如在已感染和未感染HIV个体的混合群体中进行测量来测量有效预防。该减少可通过对既定群体随时间变化的感染和未感染个体数进行统计分析来测量。
术语“有效量”是指在给予时提供HIV有效治疗的布瑞那韦的量。术语“有效血浆水平”是指导致病毒载量下降特别为低于上述拷贝数的布瑞那韦的那些血浆水平。术语“有效量”同样是指在给予时，提供对HIV的有效预防的布瑞那韦的量。
术语“治疗有效量”、“有效预防HIV感染的量”和类似术语是指导致有效血浆水平的有效成分布瑞那韦的量。“有效血浆水平”是指提供HIV感染的有效治疗或有效预防的HIV抑制剂布瑞那韦的那些血浆水平。
术语“受试者”特别涉及人。
使用本发明布瑞那韦的胃肠外组合物的用途或方法可用于长期治疗HIV感染，或用于长期预防HIV感染的传播。在预防的情况下，只要存在感染风险，就要施用组合物。或者在风险在有限的时期内存在的情况下，将在感染风险存在的期间内施用，例如在2至3周，或3至4周范围内的期间，或1个至2个月，或2个至3个月，或3个至6个月、6个月至12个月，或12个月至24个月范围内的期间。对于治疗HIV感染，布瑞那韦的胃肠外组合物将会给予延长的时期，例如1年或若干年。
短语″至少约两周或更长时间内有效″是指在有效成分布瑞那韦的给药间隔结束，或在两次给药间隔之间血浆浓度的最小值，应高于某一阈值。在治疗施用的情况下，所述阈值为提供HIV感染有效治疗的布瑞那韦的最低血浆水平。在预防HIV感染中施用的情况下，所述阈值为有效预防HIV感染传播的布瑞那韦的最低血浆水平。
本发明的药物组合物可按多种时间间隔给予。当用于预防HIV感染时，本发明的药物组合物可仅给予一次或有限次数例如2、3、4、5或6次或更多次。对于需要在有限时期内例如在存在感染风险的时期内预防的情况下，这可能是值得推荐的。
本发明的药物组合物可按上述时间间隔给予，例如按如下时间间隔：2周至1个月的范围，或1个月至3个月的范围，或3个月至6个月的范围，或6个月至12个月的范围。在一个实施方案中，可按每两周一次，或每月一次，或每三月一次给予药物组合物。在另一实施方案中，时间间隔在1至2周、或2至3周，或3至4周的范围，或者时间间隔在1至2个月、2个至3个月，或3个至4个月、或3个至6个月、6个月至12个月，或12个月至24个月的范围。时间间隔可至少为2周，但也可为几周例如.2、3、4、5或6周，或按1个月或数月的时间间隔，例如2、3、4、5或6个月或甚至更长例如7、8、9或12个月。在一个实施方案中，本发明药物组合物按1、2或3个月的时间间隔给予。本发明药物组合物每次给予之间的这些更长期间提供药丸负荷和依从性方面的进一步改进。为进一步提高依从性，在组合物按周时间表给予的情况下，可指导患者在一周内的某天服药，或者按月时间表的情况下则为一个月内的某天。
本发明组合物的每次给予之间的时间间隔长度可不同。例如所述时间间隔可按血浆水平来选择。在认为布瑞那韦血浆水平过低例如当它们接近下文所述的最低血浆水平的情况下，间隔可更短。在认为布瑞那韦血浆水平过高的情况下，间隔可更长。在一个实施方案中，本发明组合物按相等时间间隔给予。组合物优选地在没有任何处在中间的其它给药的情况下给予，或换言之，组合物可在被不同或相等长度的时期例如至少2周的时期，或本文所述的任何其它时期彼此分开的各特定时间点给予，在此期间内，不再给予布瑞那韦。具有相同长度的时间间隔具有如下优点：给药时间表简单例如给药发生在各周的同一天，或者各个月的同一天。因此这样的给药时间表涉及有限的“药丸负荷”，从而对患者对所开给药方案的依从性起有益作用。
选择所给予布瑞那韦的剂量(或量)(其为用于本发明的胃肠外制剂中布瑞那韦的量)，使得布瑞那韦的血浆浓度在延长的时期内保持高于最低血浆水平。在HIV治疗的情境下术语“最低血浆水平”(Cmin)是指最低有效血浆水平，后者是提供HIV有效治疗的布瑞那韦的血浆水平，或者换言之，是有效抑制HIV的布瑞那韦的血浆水平。布瑞那韦的血浆水平应保持高于这些阈值血浆水平，因为在较低水平下，药物将不再有效，从而增加突变风险。在HIV预防的情况下，术语“最低血浆水平”(或Cmin)是指提供有效预防HIV感染传播的布瑞那韦的最低血浆水平，这是有效抑制所述传播的最低血浆水平。
布瑞那韦的给药剂量还取决于其被给予的时间间隔。给予越不频繁，剂量将越高。
布瑞那韦的给药剂量取决于本发明药物组合物中布瑞那韦的量，或取决于所给予的既定组合物的量。在需要较高血浆水平的情况下，可给予以下的任一者或两者：较高布瑞那韦浓度的组合物或较多的既定组合物中。若需要较低的血浆水平，反之亦然。此外，可选择不同时间间隔和不同剂量的组合以达到某些所需的血浆水平。
布瑞那韦的给药剂量(或量)还取决于给药频率(即每次给予之间的时间间隔)。通常，给药越不频繁，剂量将越高。所有这些参数可用于控制血浆水平至所需值。
给药方案还取决于预期的是HIV感染的预防还是治疗。在治疗的情况下，选择布瑞那韦的给药剂量或给药频率或两者，使得布瑞那韦的血浆浓度保持高于最低血浆水平。特别地，布瑞那韦的血浆水平保持在以下水平：高于约24ng/ml的最低血浆水平，或高于约40ng/ml，或高于约50ng/ml，或高于约75ng/ml。布瑞那韦的血浆水平可保持在高于最低血浆水平的更高水平，例如高于约100ng/ml，或高于约150ng/ml，或高于约200ng/ml。最低血浆水平可通过将EC50值乘以表示蛋白质结合的因子和安全限度(safetymargin)(其可设置为约10)来确定。EC50值可在使用野生型HIV的试验中获得。这还可通过Antimicrobial Agents and Chemotherapy，2007年4月，第1202-1208页而得知。
在一个实施方案中，布瑞那韦的血浆水平保持在某些范围内，特别地范围的起点为选自上述那些的最低血浆水平并且终点为更高的血浆水平例如约100ng/ml、或约200ng/ml、或约500ng/ml，或约1000ng/ml。在一个实施方案中，布瑞那韦的血浆水平保持在约5至约500ng/ml，或约10ng/ml至约200ng/ml，或约10ng/ml至约100ng/ml，或约10ng/ml至约50ng/ml的范围内。
布瑞那韦的血浆水平应保持高于上述最低血浆水平，因为在较低水平下，可能不再足以抑制病毒，使得其可在伴随有出现突变的额外风险下增殖。
特别地，在HIV预防的情况下，布瑞那韦的血浆水平可保持在上述治疗相关的高于最低血浆水平的水平。然而在预防中，布瑞那韦的血浆水平可保持在较低水平，例如在高于约1ng/ml，或约5ng/ml，或约10ng/ml的水平。布瑞那韦的血浆水平应优选保持在高于这些最低血浆水平，因为在较低水平下药物可能不再有效，从而增加HIV传播的风险。布瑞那韦的血浆水平可保持在稍微更高的水平以具有安全限度。这样更高的水平始于约24ng/ml或更高。布瑞那韦的血浆水平可保持在治疗相关的上述范围内的水平，但其中更低限包括约4ng/ml或约5ng/ml或约8ng/ml的血浆水平。
在某些情况下，可合乎需要的是，将布瑞那韦的血浆水平保持在相对低的水平，例如尽可能接近本文所述的最低血浆水平。这将致使给药频率和/或每次给药所给予布瑞那韦的量降低。这还将使得能够避免不合乎需要的副作用，这将有助于剂型在大多数目标群体组(其为处于感染风险的健康人并且因此较不易于忍受副作用)中的接受度。在预防的情况下，布瑞那韦的血浆水平可保持在相对低的水平。
在其它情况下，合乎需要的是，将布瑞那韦的血浆水平保持在相对更高的水平，例如在存在高的感染风险以及更频繁和/或更高剂量不是问题的情况下。在这些情况下，最低血浆水平可等于提供HIV有效治疗的布瑞那韦的最低血浆水平，例如本文所述的特定水平。
在预防的情况下，胃肠外给药的剂量应基于如下来计算：约0.2mg/天至约50mg/天，或0.5mg/天至约50mg/天，或约1mg/天至约10mg/天，或约2mg/天至约5mg/天例如约3mg/天。这对应于周剂量为约1.5mg至约350mg，特别为约3.5mg至约350mg，特别为约7mg至约70mg，或约14mg至约35mg例如约35mg，或者对应于月剂量为6mg至约3000mg，特别为约15mg至约1,500mg，更特别为约30mg至约300mg，或约60mg至约150mg例如约150mg。其它给药方案的剂量可容易地通过将日剂量乘以每次给药之间的天数来计算。
在治疗的情况下，胃肠外给药的剂量应稍微高些并且应基于如下来计算：约1mg/天至约150mg/天，或约2mg/天至约100mg/天，或约5mg/天至约50mg/天，或约10mg/天至约25mg/天例如约15mg/天。相应周剂量或月剂量可如上文所述的来计算。对于预防中的施用，剂量可更低，但可使用与治疗性施用相同的剂量。
已发现，一旦给予，布瑞那韦的血浆水平基本上稳定，即它们在有限的界限内变动。已发现血浆水平在延长的时期内基本上接近稳态模式或基本上接近零级释放率。“稳态”意指其中在延长的时期内存在于受试者血浆中的药物量保持基本上相同水平的条件。布瑞那韦的血浆水平通常不显示低于最低药物有效血浆水平的任何下降。术语“保持基本上相同的水平”不排除血浆浓度可在可接受范围内的小幅波动，例如在约±30％，或约±20％，或约±10％或约±5％范围内的波动。
按至少2周的时间间隔，或特别按本文所述时间间隔间歇地给予布瑞那韦的胃肠外制剂，意指胃肠外制剂的给予不包括布瑞那韦的任何中间的额外给予。或换言之，在与另一时间点相隔至少2周时间的特定时间点或特别为按本文所述的时间间隔给予布瑞那韦，在此期间不给予布瑞那韦。因此给药时间表简单，需要的给药次数很少，并且因此显著降低标准HIV药物治疗所面临的“药丸负荷”问题。这继而提高了患者对开据的给药方法的依从性。
布瑞那韦的胃肠外制剂可按上述时间间隔给予。在一个实施方案中，时间间隔在2至3周或3至4周的范围内。在另一实施方案中，时间间隔在1至2个月，或2至3个月，或3至4个月的范围内。时间间隔可为至少2周，但也可为数周，例如2、3、4、5或6周，或者时间间隔为1个月，或数月例如2、3、4、5或6个月或更长例如7、8、9或12个月。在一个实施方案中，胃肠外制剂按1、2或3个月的时间间隔给予。
胃肠外制剂每次给药之间的这些更长间隔在于“药丸负荷”和依从性甚至更进一步的改进。为进一步提高依从性，在制剂按周时间表给予的情况下，可指导患者在一周的某天服药，或在月时间表的情况下在一个月的某天给药。布瑞那韦的胃肠外制剂的每次给予之间的时间间隔可不同。例如，在认为布瑞那韦血浆水平过低例如当它们接近下文所述的最低血浆水平的情况下，间隔可更短。在认为布瑞那韦血浆水平过高的情况下，间隔可更长。在一个实施方案中，布瑞那韦的胃肠外制剂按相同时间间隔给予。例如每2周、每月或本文所述的每一时间间隔。具有相同长度的时间间隔具有如下好处：给药例如在各周的同一天，或者各月的同一天，从而促进治疗的依从性。
优选地胃肠外制剂在单次给药中例如通过至少2周的时间间隔后的一次注射，例如通过每2周，或每月或每3个月的一次注射来给予。
布瑞那韦的血浆浓度在不引起显著副作用下可达到相对高的水平，但不应超过最高血浆水平(或Cmax)，这是其中布瑞那韦引起显著副作用的血浆水平。本文使用的术语“显著副作用”是指相关患者群体中存在的副作用达到这样的程度：副作用影响患者的正常机能。布瑞那韦的Cmax可由细胞测定中试验数据推算或由临床试验的评估来确定并且优选不应超过约1000ng/ml的值。
胃肠外布瑞那韦制剂可经皮下或肌内给药来给予。
载体
本发明基于有效成分布瑞那韦的胃肠外制剂的使用并且因此必须选择载体的性质例如以配合胃肠外给药。载体将为液态并且可为油性但大多数情况下将为水性。在后一情况下，载体包括无菌水，但可包括其它成分。载体还可包含助溶剂、例如醇例如乙醇、丙醇、乙二醇、丙二醇、作为助溶剂的聚合物例如聚乙二醇(PEG)或聚乙氧基化的蓖麻油(Cremophor)。
为增强活性化合物的溶解性，可向布瑞那韦的胃肠外制剂加入具有促进溶解作用的额外成分例如增溶剂和表面活性剂，或同时为表面活性剂和增溶剂的成分。此类额外成分的实例为环糊精或环糊精衍生物。合适的环糊精为α-、β-、γ-环糊精或醚及其混合醚，其中环糊精的脱水葡萄糖单元的一个或多个羟基被以下基团取代：C1-6烷基，特别为甲基、乙基或异丙基(例如随机甲基化的β-CD)；羟基C1-6烷基特别为羟乙基、羟丙基或羟丁基；羧基C1-6烷基特别为羧甲基或羧乙基；C1-6烷基羰基，特别为乙酰基。作为配位剂和/或增溶剂特别值得注意的是β-CD、随机甲基化的β-CD、2，6-二甲基-β-CD、2-羟乙基-β-CD、2-羟乙基-β-CD、2-羟丙基-β-CD和(2-羧基-甲氧基)丙基-β-CD、并且特别为2-羟丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。
具有表面活性剂性质的其它此类成分是泊洛沙姆(poloxamer)，其为聚氧乙烯、聚氧丙烯嵌段共聚物，其通常符合式HO-[CH2CH2O]x-[CH(CH3)CH2O]y-[CH2CH2O]z-H其中x、y和z可具有不同的值，可获自商品名Pluronic例如PluronicF108，这对应于泊洛沙姆338其中x、y和z的平均值分别为128、54和128。另外的其它此类成分是α-生育酚基聚氧乙烯琥珀酸酯，特别为维生素E TGPS；聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(也称为聚山梨酯)，以商品名Tween销售，例如Tween80；聚乙二醇(PEG)例如PEG 400。
布瑞那韦的胃肠外制剂还可包含助悬剂和缓冲剂和/或pH调节剂以及任选防腐剂和等渗剂。特别的成分可同时起这些试剂中的2种或更多种的作用，例如起防腐剂和缓冲剂的作用，或起缓冲剂和等渗剂的作用。
缓冲剂和pH调节剂可按足以使分散体为中性至极弱碱性(最高pH 8.5)优选在7至7.5的pH范围内的量来使用。特别的缓冲剂是弱酸的盐。可加入的缓冲剂和pH调节剂可选自酒石酸、马来酸、甘氨酸、乳酸钠/乳酸、抗坏血酸、柠檬酸钠/柠檬酸、乙酸钠/乙酸、碳酸氢钠/碳酸、琥珀酸钠/琥珀酸、苯甲酸钠/苯甲酸、磷酸钠、三(羟甲基)氨基甲烷、碳酸氢钠/碳酸钠、氢氧化铵、苯磺酸、苯甲酸钠/苯甲酸、二乙醇胺、葡萄糖δ内酯、盐酸、溴化氢、赖氨酸、甲磺酸、单乙醇胺、氢氧化钠、氨基丁三醇、葡糖酸、甘油酸、gluratic、谷氨酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、三乙醇胺，包括它们的混合物。
防腐剂包括抗微生物剂和抗氧化剂，其可选自苯甲酸、苯甲醇、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、三氯甲基叔丁醇、没食子酸盐(gallate)、羟基苯甲酸酯、EDTA、酚、氯甲酚、间甲酚、氯化苯乙铵、氯化肉豆蔻基-γ-甲基吡啶(myristyl-γ-piccolinium chloride)、乙酸苯汞和硫柳汞。基团清除剂包括BHA、BHT、维生素E和抗坏血酸棕榈酸酯、以及它们的混合物。氧清除剂包括抗坏血酸钠、亚硫酸钠、L-半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、甲硫氨酸、硫代甘油、丙酮合亚硫酸氢钠、异抗坏血酸(isoacorbic acid)、羟丙基环糊精。螯合剂包括柠檬酸钠、EDTA钠和苹果酸。
等渗剂为例如氯化钠、葡萄糖、蔗糖、果糖、海藻糖、甘露醇、甘油、山梨醇、木糖醇、乳糖、硫酸钠。混悬剂合宜地包括0至10％(w/v)，特别为0至6％的等渗剂。优选典型的非离子等渗化剂(isotonifier)，特别为甘油，因为电解质可影响胶体稳定性。
在一个实施方案中，用于本发明的布瑞那韦的胃肠外制剂采用溶液剂的形式，其包含有效量的becanavir和水性载体。优选地，加入增溶剂或表面活性剂，特别为上述增溶剂或表面活性剂的任一种。
此外还发现，布瑞那韦的物化性质允许制备可用于HIV感染长期治疗以及HIV感染长期预防的微粒混悬剂或纳米粒混悬剂。
术语“微粒或纳米粒”是指微米或纳米范围内的颗粒。颗粒的尺寸应低于某一最大尺寸，超过该最大尺寸，经皮下或肌内注射的给药变得受损或甚至不再可能。所述最大尺寸取决于例如针直径或身体对大颗粒的不良反应或两者所受的限制。在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含纳米粒形式的布瑞那韦。
本发明微粒或纳米粒的平均有效粒度可低于约50μm、或低于约20μm、或低于约10μm、或低于约1000nm、或低于约500nm、或低于约400nm、或低于约300nm、或低于约200nm。平均有效粒度的下限可为低的，例如低至约100nm或低至约50nm。在一个实施方案中，平均有效粒度在以下范围：约50nm至约50μm、或约50nm至约20μm、或约50nm至约10μm、或约50nm至约1000nm、约50nm至约500nm、或约50nm至约400nm、或约50nm至约300nm、或约50nm至约250nm、或约100nm至约250nm、或约150nm至约220nm、或100至200nm、或约150nm至约200nm例如约130nm、或约150nm。
本文使用的术语平均有效粒度具有如本领域技术人员已知的常规含义并且可通过本领域已知的粒度测量技术例如沉降场流分级法、光子相关谱、激光衍射或碟式离心(disk centrifugation)来测量。本文所述的平均有效粒度可与颗粒的体积分布相关。在此情况下，″小于约50μm的有效平均粒度″意指颗粒体积的至少50％具有小于有效平均50μm的粒度，所述的其它有效粒度同样如此。同样地，平均有效粒度可与颗粒的重量分布相关但通常这会导致平均有效粒度的相同值或近似相同值。
本发明的微粒或纳米粒组合物提供在延长期间内有效成分布瑞那韦的释放。在给予后，这些组合物停留在体内并且稳定释放布瑞那韦，使有效成分在患者的系统内保持延长的期间，从而在所述期间内提供抗-HIV治疗或对HIV感染传播的预防。
本发明的微粒或纳米粒组合物显示良好的局部耐受性以及便于给药。良好的局部耐受性涉及注射位点的最小刺激和炎症；便于给药涉及给予一剂特定药物制剂所需的针大小和时间长度。此外，它们显示良好的稳定性并具有可接受的贮存期限。
本发明的微粒或纳米粒具有吸附到其表面上的表面改性剂。表面改性剂的作用是充当胶体混悬剂的润湿剂以及稳定剂。
在一个实施方案中，本发明组合物中的微粒或纳米粒主要包含结晶布瑞那韦或其盐和表面改性剂，其组合的量可构成微粒或纳米粒的至少约50％、或至少约80％、或至少约90％、或至少约95％、或至少约99％。
在另一方面，本发明涉及用于经肌内或皮下注射给予的药物组合物，其包含治疗有效量的颗粒混悬剂形式的布瑞那韦、或其立体异构体或其立体异构体的混合物，所述组合物基本上由以下组成：
(1)微粒或纳米粒形式的布瑞那韦、或其立体异构体或其立体异构体的混合物，具有吸附到其表面上的表面改性剂；和
(2)药学上可接受的水性载体；有效成分悬浮于所述载体中。
合适的表面改性剂可选自已知的有机和无机药物赋形剂，包括各种聚合物、低分子量寡聚物、天然产物和表面活性剂。特别的表面改性剂包括非离子和阴离子表面活性剂。表面改性剂的代表性实例包括凝胶、酪蛋白、卵磷脂、带负电磷脂的盐或其酸形式(例如磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷酸，以及它们的盐例如碱金属盐例如它们的钠盐，例如卵磷脂酰甘油钠(egg phosphatidylglycerol sodium)，例如可获自商品名LipoidTM EPG的产品)、阿拉伯树胶、硬脂酸、氯化苯甲烃铵(benzalkonium chloride)、聚氧乙烯烷基醚例如聚乙二醇醚(macrogol ether)例如聚西托醇1000(cetomacrogol100)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物；聚氧乙烯硬脂酸酯、胶体二氧化硅、十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素钠、胆盐例如牛磺胆酸钠、去氧牛磺胆酸钠、去氧胆酸钠；甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、硅酸镁铝、聚乙烯醇(PVA)、泊洛沙姆例如PluronicTM F68、F108和F127，其为环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物；四丁酚醛；维生素E-TGPS(α-生育酚基聚乙二醇琥珀酸酯，特别为α-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯)；泊洛沙胺(poloxamine)例如TetronicTM 908(T908)，其为衍生自环氧乙烷和环氧丙烷至乙二胺的连续加成的四官能的嵌段共聚物；葡聚糖；卵磷脂；磺基琥珀酸钠的二辛基酯例如以商品名Aerosol OTTM(AOT)销售的产品；月桂基硫酸钠(DuponolTM P)；可获自商品名TritonTM X-200的烷基芳基聚醚磺酸盐；聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(TweensTM 20、40、60和80)；脂肪酸的脱水山梨醇酯(SpanTM 20、40、60和80或ArlacelTM20、40、60和80)；聚乙二醇(例如以商品名CarbowaxTM 3550和934销售的那些)；蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物例如可获自商品名CrodestaTM F110或CrodestaTM SL-40的产品；氯化十六烷基三甲基铵(CTAC)；聚乙烯吡咯酮(PVP)。若需要，可组合地使用2种或更多种表面改性剂。
特别的表面改性剂选自泊洛沙姆、α-生育酚基聚乙二醇琥珀酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，和带负电磷脂的盐或其酸形式。更特别的，表面改性剂选自PluronicTM F108、维生素E TGPS、TweenTM 80、TweenTM 20和LipoidTM EPG。可使用这些表面改性剂的一种或多种。PluronicTM F108对应于泊洛沙姆338并且是聚氧乙烯、聚氧丙烯嵌段共聚物，其通常符合式HO-[CH2CH2O]x-[CH(CH3)CH2O]y-[CH2CH2O]z-H其中x、y和z的平均值分别为128、54和128。泊洛沙姆338的其它商品名为Hodag NonionicTM1108-F和SynperonicTM PE/F108。在一个实施方案中，表面改性剂包括聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯和磷脂酰甘油盐(特别为卵磷脂酰甘油钠)的组合。
布瑞那韦与表面改性剂的最佳相对量取决于所选的表面改性剂、布瑞那韦混悬剂的比表面积，其通过平均有效粒度和布瑞那韦浓度、表面改性剂的临界胶束浓度(若其形成胶束)等来确定。布瑞那韦与表面改性剂的相对量(w/w)优选为1∶2至约20∶1的范围，特别为1∶1至约10∶1的范围例如约4∶1。
本发明的颗粒可通过用机械方法微粉化/粒度降低/纳米化方式和通过从过饱和溶液的受控沉淀，或通过例如在GAS技术(“气体抗溶剂”)中使用超临界流体，或此类技术的任何组合来制备。在一个实施方案中，使用的方法包括以下步骤：将布瑞那韦分散于液态分散体介质中并且在碾磨介质存在下应用机械方法以使布瑞那韦的粒度降低至平均有效粒度为小于约50μm，特别小于约1,000nm。在表面改性剂存在下可降低颗粒的尺寸。
用于制备本发明颗粒的一般程序包括：
(a)获得微粒形式的布瑞那韦，或若需要，获得微粉化形式的微粒布瑞那韦；
(b)向液态介质加入布瑞那韦以形成预混合物/预分散体；和
(c)在碾磨介质存在下，用机械方法处理预混合物/预分散体以降低平均有效粒度。
应使布瑞那韦原材料形成微粒形式，这意指其平均有效粒度在微米范围内。优选用于制备预分散体的布瑞那韦活性剂的平均有效粒度为由筛分析确定的小于约100μm。在微粉化布瑞那韦的平均有效粒度大于约100μm的情况下，优选采用本领域已知的技术通过微粉化使布瑞那韦颗粒尺寸降至小于100μm。
随后可将布瑞那韦加入液态介质，在该介质中，其基本上不溶从而形成预分散体。布瑞那韦在液态介质中的浓度(重量与重量百分比)可差别很大并且取决于所选的表面改性剂和其它因子。组合物中布瑞那韦的合适浓度可在约0.1％至约60％之间，或在约1％至约60％之间，或在约10％至约50％之间，或在约10％至约30％之间变化例如约10％、20％或30％(该段中的每一％是指w/v)。
可通过用机械方法处理预混合物以降低分散体中有效平均有效粒度至小于2,000nm来直接使用预混合物。当球磨机用于研磨时可直接使用预混合物。或者，采用合适搅拌例如辊磨机(roller mill)可使布瑞那韦以及任选的表面改性剂分散于液态介质中，直至得到均匀分散体。
用于降低布瑞那韦的平均有效粒度的机械方法可合宜地采取分散磨机(dispersion mill)的形式。合适的分散磨机包括球磨机、研磨机(attritor/attrition mill)、振动磨机、行星式磨机(planetary mill)、介质磨机(media mill)例如砂磨机和珠磨机(bead mill)。介质磨机是优选的，这是因为提供所需的粒度降低需要的研磨时间相对更短。
用于降低粒度步骤的研磨介质可选自刚性介质，优选平均尺寸小于3mm，并且更优选小于1mm(低至200μm珠)的球状或颗粒形式。此类介质最好可给本发明颗粒提供更短的处理时间并且使碾磨设备磨损更小。研磨介质的实例是ZrO2例如用氧化镁稳定的或用钇稳定的95％ZrO2、硅酸锆、玻璃研磨介质、聚合珠、不锈钢、二氧化钛、氧化铝等。优选研磨介质的密度大于2.5g/cm3并且包括用氧化镁和聚合珠稳定的95％ZrO2。研磨介质优选为ZrO2珠。
应在不显著降解布瑞那韦化合物的温度下降低颗粒的尺寸。通常优选的处理温度小于30至40℃，特别为室温。
本发明药物组合物包含水性载体，其优选药学上可接受的载体。所述水性载体包括无菌水，任选地在与其它药学上可接受成分的混合物中。药学上可接受成分包括用于可注射制剂的任何成分。这些成分可选自助悬剂、缓冲剂、pH调节剂、防腐剂、等渗剂等成分中的一种或多种。在一个实施方案中，所述成分选自一种或多种助悬剂、缓冲剂、pH调节剂、以及任选的防腐剂和等渗剂。特别的成分可同时起这些试剂中的2种或更多种的作用例如起防腐剂和缓冲剂的作用，或起缓冲剂和等渗剂的作用。
合适的缓冲剂和pH调节剂可按足以使分散体为中性至极弱碱性(最高pH 8.5)优选在7至7.5的pH范围内的量来使用。特别的缓冲剂是弱酸的盐。可加入的缓冲剂和pH调节剂可选自酒石酸、马来酸、甘氨酸、乳酸钠/乳酸、抗坏血酸、柠檬酸钠/柠檬酸、乙酸钠/乙酸、碳酸氢钠/碳酸、琥珀酸钠/琥珀酸、苯甲酸钠/苯甲酸、磷酸钠、三(羟甲基)氨基甲烷、碳酸氢钠/碳酸钠、氢氧化铵、苯磺酸、苯甲酸钠/苯甲酸、二乙醇胺、葡萄糖δ内酯、盐酸、溴化氢、赖氨酸、甲磺酸、单乙醇胺、氢氧化钠、氨基丁三醇、葡糖酸、甘油酸、gluratic、谷氨酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、三乙醇胺，包括它们的混合物。
防腐剂包括抗微生物剂和抗氧化剂，其可选自苯甲酸、苯甲醇、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、三氯甲基叔丁醇、没食子酸盐、羟基苯甲酸酯、EDTA、酚、氯甲酚、间甲酚、氯化苯乙铵、氯化肉豆蔻基-γ-甲基吡啶乙酸苯汞和硫柳汞。基团清除剂包括BHA、BHT、维生素E和抗坏血酸棕榈酸酯、以及它们的混合物。氧清除剂包括抗坏血酸钠、亚硫酸钠、L-半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、甲硫氨酸、硫代甘油、丙酮合亚硫酸氢钠、异抗坏血酸、羟丙基环糊精。螯合剂包括柠檬酸钠、EDTA钠和苹果酸。
可存在等渗剂或等渗化剂以确保本发明药物组合物的等渗性，并且包括糖类例如葡萄糖、右旋糖、蔗糖、果糖、海藻糖、乳糖、多羟糖醇优选三元或更高级糖醇例如甘油、赤藓醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、山梨醇和甘露醇。或者可使用氯化钠、硫酸钠或其它合适的无机盐以使溶液剂等渗。这些等渗化剂可单独或组合使用。混悬剂合宜地包括0至10％(w/v)，特别为0至6％的等渗剂。值得关注的是非离子等渗化剂，例如葡萄糖，因为电解质可影响胶体稳定性。
本发明药物组合物的所希望的特征涉及便于给予。本发明药物组合物的粘度应足够低以使得能够经注射给予，特别地应设计它们以使其可被轻易地(例如从小瓶)吸收至注射器中，在不太长的时间范围内经细针注射(例如22G 2或针)。在一个实施方案中，本发明组合物的粘度低于约75mPa·s，或低于60mPa·s。这样或更低粘度的水性混悬剂通常满足上述标准。
理想地，本发明的水性混悬剂将包含可容纳的尽可能多的布瑞那韦以便使注射体积保持最小，特别为3至40％(w/v)、或3至30％(w/v)、或3至20％(w/v)、或10至30％(w/v)的布瑞那韦。在一个实施方案中，本发明的水性混悬剂包含约10％(w/v)的布瑞那韦、或约20％(w/v)的布瑞那韦、或约30％(w/v)的布瑞那韦。
在一个实施方案中，基于组合物的总体积，水性混悬剂可包含如下重量的：
(a)3％至50％(w/v)、或10％至40％(w/v)、或10％至30％(w/v)的布瑞那韦；
(b)0.5％至10％、或0.5％至2％(w/v)的润湿剂；
(c)0％至10％、或0％至5％、或0％至2％、或0％至1％的一种或多种缓冲剂；
(d)0％至10％、或0％至6％(w/v)的等渗剂
(e)0％至2％(w/v)的防腐剂；和
(f)加足量注射用水至100％。
可向混悬剂任选加入一定量的酸或碱以使pH至约pH 7的值。合适的酸或碱是任何生理学上可接受的那些，例如HCl、HBr、硫酸、碱金属氢氧化物例如NaOH。
本发明的布瑞那韦给药可足以治疗HIV感染，但在许多情况下，可推荐共同给予其它HIV抑制剂。后者优选包括其它类别的HIV抑制剂，特别为选自NRTI、NNRTI和融合抑制剂的那些。在一个实施方案中，共同给予的其它HIV抑制剂是NNRTI。可共同给予的HIV抑制剂优选为那些用于含PI的HAART组合中的那些。例如2种另外的NRTI或NRTI和NNRTI可共同给予。这样的共同给药可经口服或胃肠外给予。
本发明还涉及本文前述的用作治疗或预防HIV感染的药物的药物组合物。
此外，本发明还涉及如本文所述的药物组合物在制备用于预防或治疗HIV感染的药物中的用途。
本发明还涉及治疗已感染HIV受试者的方法，所述方法包括给予治疗有效量的如本文所述的药物组合物。
本文使用的词语“基本上”不排除“完全地”例如“基本上不含”Y的组合物可完全不含Y。若需要，词语“基本上”可从本发明的定义中略去。与数值相关的术语“约”意指具有其在数值情况下的通常含义。若需要，词语“约”可被数值±10％、或±5％、或±2％、或±1％代替。
本文引用的所有文献均通过引用以其整体结合到本文中。
以下实施例旨在说明本发明并且不应解释为将本发明限制至该程度。
实施例
该实例展示一项研究，旨在证明给予布瑞那韦胃肠外制剂导致在延长的时期内稳定的血浆水平。通过增加胃肠外制剂的布瑞那韦的剂量，可获得更高的血浆水平。
将布瑞那韦用作溶液剂和将布瑞那韦用作水性纳米或微混悬剂胃肠外(静脉内、肌内和皮下)给予来进行大鼠中的药代动力学研究以便研究不同剂量下的血浆动力学。
布瑞那韦溶液剂的静脉内注射
将布瑞那韦作为1mg/ml溶液剂(PEG400/盐水70∶30)静脉内注射到大鼠中(n＝3)以确定这些动物中布瑞那韦的血浆动力学。给药后，在所选的时间点从每只大鼠中收集血浆样品；用LC/MS对样品进行布瑞那韦浓度分析。(参见图1)
布瑞那韦静脉内注射后，化合物显示高浓度并因此为中等至小的分布体积。化合物以适中的血浆清除率有效地从血浆清除。
表1：静脉内注射溶液剂到大鼠(n＝3)之后，布瑞那韦的药代动力学参数
    大鼠1     大鼠2     大鼠3     平均值
 AUClast ng.h/ml     1374     1066     1149     1196
 Cl      L/h/kg     1.4     1.8     1.7     1.7
 Vc      L/kg     0.70     0.46     0.52     0.56
 t1/2    h     2.3     1.5     1.5     1.8
布瑞那韦溶液剂的皮下注射
用布瑞那韦的水溶液剂以16(n＝4)和56(n＝4)mg/kg皮下注射200-300g的Sprague-Dawley大鼠(Crl:CD(SD)IGS)一次。在给药前一天制备溶液剂；以35mg/ml于水性30％(w/v)DMA/50％(w/v)PEG400溶液中制备布瑞那韦。溶液剂成分为：布瑞那韦、DMA 30％(w/v)、PEG 400 50％(w/v)和无致热源水。使用LC-UV检验制剂中的布瑞那韦含量。制剂中布瑞那韦浓度为35mg/ml。
在给药后的1、2、4、7和24h以及另外在3、4、8、14、29、42和56天经大鼠尾静脉收集血液样品(0.3ml EDTA)。用LC/MS/MS上的合格研究方法(qualified reseach method)对血浆样品进行布瑞那韦分析。对血浆浓度作为给药后时间函数作图(图2)。使用WinNonlin软件来计算药代动力学参数。
将布瑞那韦水性溶液剂皮下注射到大鼠中产生延长释放(持续期间为至少8周)的药代动力学曲线(图2)。从血浆浓度-时间图以及静脉内给药与皮下给药之间的半衰期值的比较可清楚看出，皮下注射高剂量溶液剂之后，布瑞那韦显示化合物吸收至体循环极其缓慢。16mg/kg剂量的平均绝对生物利用度实际上是完全的(F＝0.91)，但稍微低于更高剂量(56mg/kg)的平均绝对生物利用度(F＝0.66)。
表2：以16和56mg/kg将布瑞那韦溶液剂单次皮下注射大鼠之后，布瑞那韦的药代动力学参数(n＝4)。
布瑞那韦纳米和微混悬剂的肌内和皮下注射
将布瑞那韦配制为含25mg/ml聚山梨酯20胃肠外和100mg/ml布瑞那韦的水性纳米混悬剂。纳米混悬剂的成分为：布瑞那韦、聚山梨酯20胃肠外2.5％(w/v)、葡萄糖5％(w/v)和无致热源水。制剂中的布瑞那韦含量采用LC-UV检验。制剂中的布瑞那韦浓度为100mg/ml。使用激光衍射在Malvern MastersizerTM上测量粒度分布。d50值为125nm。
用50mg/kg的布瑞那韦水性纳米混悬剂经肌内(n＝4)和皮下(n＝4)途径注射200-300g的Sprague-Dawley大鼠(Crl:CD(SD)IGS)一次。在给药后的1、7和24小时并且另外在2、6、10、13、16、20、24、27、31、36、43、48、55和59天从尾静脉收集血液样品。分离血浆并用合格研究方法在LC/MS/MS上进行布瑞那韦分析。对血浆浓度作为给药后时间的函数作图(图3)。使用WinNonlinTM软件来计算药代动力学参数。
布瑞那韦水性纳米混悬剂的肌内注射产生56天时期内延长释放的血浆浓度-时间图。肌内注射后的血浆浓度比皮下注射后的血浆浓度更高。据估计，在此期间内，肌内注射后释放到体循环的量是完全的(F～1)而皮下注射后则约为一半(F～0.5)。与溶液剂的皮下注射相比，清楚的是，纳米混悬剂的皮下注射在注射后产生低得多的峰值血浆暴露。此外，在纳米混悬剂的皮下注射后，血浆浓度在延长的时期内仍非常稳定，约10ng/ml，相比之下，在溶液剂的情况下，血浆浓度在最初2周后持续缓慢下降。
将布瑞那韦配制为含25mg/ml聚山梨酯20胃肠外和100mg/ml布瑞那韦的微混悬剂。纳米混悬剂的成分为：布瑞那韦、聚山梨酯20胃肠外2.5％(w/v)、葡萄糖5％(w/v)和无致热源水。制剂中的布瑞那韦含量采用LC-UV检验。制剂中的布瑞那韦浓度为62.5mg/ml。使用激光衍射在Malvern MastersizerTM上测量粒度分布。d50值为1.613μm。
用50mg/kg的布瑞那韦水性纳米混悬剂经肌内(n＝4)注射200-300g的Sprague-Dawley大鼠(Crl:CD(SD)IGS)一次。在给药后的1、7和24小时并且另外在2、6、10、14、16、20、24、27、31、36、43、48、55和59天从尾静脉收集血液样品。分离血浆并用合格研究方法在LC/MS/MS上进行布瑞那韦分析。对血浆浓度作为给药后时间的函数作图(图3)。使用WinNonlinTM软件来计算药代动力学参数。
表3：以50mg/kg单次肌内和皮下注射布瑞那韦纳米和微混悬剂后的布瑞那韦的药代动力学参数
兔中布瑞那韦纳米混悬剂的肌内注射
将布瑞那韦配制为含25mg/ml聚山梨酯20胃肠外和100mg/ml布瑞那韦的水性纳米混悬剂。纳米混悬剂的成分为：布瑞那韦、聚山梨酯20胃肠外2.5％(w/v)、葡萄糖5％(w/v)和无致热源水。制剂中的布瑞那韦含量采用LC-UV检验。制剂中的布瑞那韦浓度为100mg/ml。使用激光衍射在Malvern MastersizerTM上测量粒度分布。d50值为125nm。
用50mg/兔的布瑞那韦水性纳米混悬剂经肌内(n＝5)途径注射约2.5kg的新西兰白兔一次。在给药后的6和24小时并且另外在2、5、8、12、15、19、22、26、29、33、36、40、43、47、50、54、57、64和71天从尾静脉收集血液样品。分离血浆并用合格研究方法在LC/MS/MS上进行布瑞那韦分析。对血浆浓度作为给药后时间的函数作图(图4)。使用WinNonlinTM软件来计算药代动力学参数。
表4：在用布瑞那韦的吐温20纳米混悬剂(100mg/ml)单次肌内注射到兔后兔中布瑞那韦的药代动力学参数

Claims (13)

1.胃肠外制剂在制备用于治疗已感染HIV的主体的药物中的用途，所述制剂包含抗病毒有效量的微米粒形式或纳米粒形式的布瑞那韦或其药学上可接受的酸加成盐，其具有吸附到其表面上的表面改性剂；和载体，不含对药物代谢和/或药代动力学有积极作用以提高生物利用度的额外药剂，其中所述制剂按2周至1年范围内的时间间隔间歇地经皮下或肌内注射给予，其中表面改性剂选自泊洛沙姆、α-生育酚基聚乙二醇琥珀酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯和带负电磷脂的盐。
2.权利要求1的用途，其中所述对药物代谢和/或药代动力学有积极作用以提高生物利用度的额外药剂是利托那韦。
3.权利要求1的用途，其中所述胃肠外制剂是包含有效量布瑞那韦和水性载体的溶液剂。
4.权利要求3的用途，其中所述溶液剂加入了增溶剂或表面活性剂。
5.权利要求1–4中任一项的用途，其中所述制剂按2周至1个月范围内的时间间隔给予。
6.权利要求1–4中任一项的用途，其中所述制剂按1个月至3个月范围内的时间间隔给予。
7.权利要求1–4中任一项的用途，其中所述制剂按3个月至6个月范围内的时间间隔给予。
8.权利要求1–4中任一项的用途，其中所述制剂按每月一次给予。
9.权利要求1–4中任一项的用途，其中所述制剂按每三月一次给予。
10.权利要求1的用途，其中将血浆水平保持在高于28 ng/ml的水平。
11.用于经肌内或皮下注射给予的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的微米粒混悬剂形式或纳米粒混悬剂形式的布瑞那韦或其盐，所述混悬剂包含：
(a)微米粒形式或纳米粒形式的布瑞那韦或其盐，其具有吸附到其表面上的表面改性剂；和
(b)药学上可接受的水性载体；布瑞那韦有效成分悬浮于所述载体中，
其中表面改性剂选自泊洛沙姆、α-生育酚基聚乙二醇琥珀酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯和带负电磷脂的盐。
12.权利要求11的组合物，其中布瑞那韦微米粒或纳米粒的平均有效粒度低于200 nm。
13.权利要求1至4中任一项的用途，其中所述胃肠外制剂是权利要求11至12中任一项所限定的药物组合物。
CN201080042909.3A 2009-09-22 2010-09-22 Hiv感染的治疗和预防 Active CN102573815B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09170916 2009-09-22
EP09170916.2 2009-09-22
PCT/EP2010/063930 WO2011036159A2 (en) 2009-09-22 2010-09-22 Treatment and prevention of hiv infection

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102573815A CN102573815A (zh) 2012-07-11
CN102573815B true CN102573815B (zh) 2015-09-30

Family

ID=41466671

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080042909.3A Active CN102573815B (zh) 2009-09-22 2010-09-22 Hiv感染的治疗和预防

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20120201868A1 (zh)
EP (1) EP2480220B1 (zh)
JP (1) JP5897465B2 (zh)
KR (2) KR101845811B1 (zh)
CN (1) CN102573815B (zh)
AU (1) AU2010299959B2 (zh)
BR (1) BR112012006345A2 (zh)
CA (1) CA2774750C (zh)
DK (1) DK2480220T3 (zh)
ES (1) ES2530941T3 (zh)
HK (1) HK1174256A1 (zh)
HR (1) HRP20150192T1 (zh)
MX (1) MX2012003424A (zh)
PL (1) PL2480220T3 (zh)
RU (1) RU2569058C2 (zh)
WO (1) WO2011036159A2 (zh)
ZA (1) ZA201202070B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2022003945A (es) * 2019-10-01 2022-04-25 Viiv Healthcare Co Metodo para tratar vih con cabotegravir y rilpivirina.

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6221400B1 (en) * 1997-02-13 2001-04-24 Elan Pharma International Limited Methods of treating mammals using nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors
US20040157900A1 (en) * 2003-02-11 2004-08-12 Wyeth Holdings Corporation Isoxazole-containing thiourea inhibitors useful for treatment of varicella zoster virus

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR031520A1 (es) 1999-06-11 2003-09-24 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion
JP5754005B2 (ja) * 2006-01-20 2015-07-22 ヤンセン・アールアンドデイ・アイルランド Ｔｃｍ２７８を用いるｈｉｖ−感染症の長期間処置
WO2009007441A2 (en) * 2007-07-12 2009-01-15 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Crystalline form of (e) 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2 pyrimidinyl]amino]benzonitrile

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6221400B1 (en) * 1997-02-13 2001-04-24 Elan Pharma International Limited Methods of treating mammals using nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors
US20040157900A1 (en) * 2003-02-11 2004-08-12 Wyeth Holdings Corporation Isoxazole-containing thiourea inhibitors useful for treatment of varicella zoster virus

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Single-Dose safety and pharmacokinetics of brecanavir,a novel human immunodeficiecy virus protease inhibitor;FORD SUSAN L ET AL.;《ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY》;20060630;第50卷(第6期);2201-2206 *

Also Published As

Publication number Publication date
KR101811314B1 (ko) 2017-12-26
JP2013505224A (ja) 2013-02-14
HK1174256A1 (zh) 2013-06-07
WO2011036159A3 (en) 2011-11-24
KR20170141825A (ko) 2017-12-26
WO2011036159A2 (en) 2011-03-31
KR101845811B1 (ko) 2018-05-18
BR112012006345A2 (pt) 2020-08-11
EP2480220B1 (en) 2014-11-19
ZA201202070B (en) 2013-08-28
KR20120093850A (ko) 2012-08-23
AU2010299959A1 (en) 2012-03-01
RU2012116070A (ru) 2013-10-27
EP2480220A2 (en) 2012-08-01
PL2480220T3 (pl) 2015-10-30
CA2774750A1 (en) 2011-03-31
AU2010299959B2 (en) 2016-07-21
ES2530941T3 (es) 2015-03-09
CN102573815A (zh) 2012-07-11
RU2569058C2 (ru) 2015-11-20
HRP20150192T1 (hr) 2015-04-10
DK2480220T3 (en) 2015-02-23
JP5897465B2 (ja) 2016-03-30
MX2012003424A (es) 2012-05-08
CA2774750C (en) 2017-11-28
US20120201868A1 (en) 2012-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2662068T3 (es) Suspensiones acuosas de TMC278
CN102892412B (zh) 辅酶Q10(CoQ10)的静脉内制剂及其使用方法
US20090238867A1 (en) Nanoparticulate Anidulafungin Compositions and Methods for Making the Same
BRPI1014278B1 (pt) método para produzir uma forma de dosagem compreendendo metaxolona, forma de dosagem, composição farmacêutica compreendendo a referida forma de dosagem e uso da mesma
KR20170056702A (ko) 지효성 약제학적 조성물
CN102573815B (zh) Hiv感染的治疗和预防
AU2016219555B2 (en) Aqueous suspensions of TMC278
KR20230110548A (ko) Hiv 감염의 치료 또는 예방
TW202408526A (zh) 治療或預防hiv感染(一)

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant