BR112012006345A2 - tratamento e prevenção de infecção de hiv - Google Patents

Abstract

TRATAMENTO E PREVENÇÃO DE INFECÇÃO DE HIV. Esta invenção refere-se a tratamento de longo prazo de infecção de HlV por se administrar intermitentemente uma formulação parenteral compreendendo brecanavir a intervalos de tempo relativamente longos. Esta invenção adicionalmente se refere a composições farmacêuticas para administração parenteral, compreendendo micro- ou nanopartículas de brecanavir, suspensas em um veículo aquoso farmaceuticamente aceitável, para o tratamento e profilaxia de infecção de HlV.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TRATAMENTO . E PREVENÇÃO DE INFECÇÃO DE HIV". Campo da Invenção " Esta invenção refere-se ao tratamento de longo prazo de infec- çãode HIV por administrar-se intermitentemente uma formulação parenteral compreendendo brecanavir em intervalos de tempo relativamente longos. Esta invenção refere adicionalmente a composições farmacêuticas para ad- ministração parenteral, compreendendo micro- ou nanopartículas de breca- navir, suspensas em um veículo aquoso farmaceuticamente aceitável, para o tratamento e profilaxia de infecção de HIV. Antecedentes da Invenção O tratamento da infecção do Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), conhecido como causa da síndrome da imunodeficiência adquirida . (AIDS), permanece um desafio médico maior. O HIV é capaz de evitar pres- “ 15 sãoimunológica, para se adaptar a uma variedade de tipos de célula e con- . dições de crescimento, e desenvolver resistência contra terapias de droga atualmente disponíveis. O último inclui inibidores de nucleosídeo de trans- criptase reversa (NRTIs), inibidores de não-nucleosídeo de transcriptase re- versa (NNRTIs), inibidores de nucleotideo de transcriptase reversa (NtRTIs), inibidores de HIV-protease (Pls) e os inibidores de fusão mais recentes (tam- bém conhecidos como inibidores de entrada).

Embora eficazeficazes na supressão de HIV, cada um destes fármacos, quando usados sozinhos, é confrontado com à emergência de mutantes resistentes. Isto conduz a introdução de terapia de combinação de vários agentes anti-HIV usualmente tendo um perfil de atividade diferente. Em particular, a introdução de "HAART" (Terapia Anti-Retroviral Altamente Ativa) resultou em um aperfeiçoamento marcante na terapia de anti-HIV, conduzindo a uma grande redução na morbidez e mortalidade associadas ao HIV. As linhas de guia atuais para terapia anti-retroviral recomendam tal re- gime de terapia tripla de combinação mesmo para tratamento inicial. Contu- do, nenhuma das terapias de fármaco atualmente disponível é capaz de er- radicar completamente o HIV. Mesmo HAART pode enfrentar a emergência | de resistência, frequentemente devido a não-aderência e não-persistência . com terapia anti-retroviral.

Nestes casos, HAART pode ser tornada eficaz novamente pela substituição de um de seus componentes por um de outra ' classe.

Se aplicado corretamente, o tratamento com combinações de HA- ART pode suprimir o vírus por muitos anos, até décadas, a um nível onde ele não mais pode causar a deflagração da AIDS.

Uma classe de fármacos de HIV usada na HAART é aquela do Pls, um número do qual estão atualmente no mercado, e várias outras estão em vários estágios de desenvolvimento.

Um PI que tem estado em desenvol- vimento é o composto [(3R,3aS,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-hexa-hidrofuro[5,4-b] fu- ran-3-ill N-[(2S,3R)-4-(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil-(2-metilpropil)amino)-3-hi- dróxi-1-[4-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metoxilfenil]butan-2-il|carbamato — também denominado N-(3R, 3aS, 6aR)-hexahidrofuro[2,3-blfuran-3-il-oxicarbonil-,

. (48,5R)-4-[4-(2-metiltiazolo-4-metilóxi)-benzil]-5-i-butil-[(3,4-metilenodioxife- nilsulfonill-aminometil-2,2-dimetil-oxazolidina (CAS 313682-08-5), geralmen- " te referido como brecanavir.

Embora este composto mostrasse atividade pronunciada contra HIV tipo selvagem, bem como contra variantes que so- freram mutação, desenvolvimento foi descontinuado de emissões insuperá- veis com relação à formulação.

Devido as suas propriedades farmacocinéticas e a necessidade de manter níveis de plasma acima de um nível mínimo, muitos fármacos an- ti-HIV requerem administração frequente de doses relativamente altas.

O número e/ou volume de formas de dosagem que necessita ser administrada ' são comumente referidos como a "carga de pílula". Uma alta carga de pílula é indesejável por muitas razões, tal como a frequência de entrada, frequen- temente combinada com a inconveniência de ter que engolir grandes formas de dosagem, bem como a necessidade de armazenar e transportar um grande número ou volume de pílulas.

Uma alta carga de pílula aumenta o risco de pa- cientes não tomar sua dose total, falhando, desse modo, em cumprir com o re- gimede dosagem prescrito.

Bem como redução da efetividade do tratamento, isto também conduz a emergência de resistência viral.

Os problemas asso- ciados com uma alta carga de pílula são multiplicados onde um paciente de- | ve tomar uma combinação de agentes anti-HIV diferentes. . Portanto, seria desejável proporcionar terapia inibitória de HIV que reduza a carga de pílula em que envolva a administração de formas de ' dosagem de tamanho relativamente pequeno e, adicionalmente, não requei- ra dosagem frequente. Seria atrativo proporcionar terapia anti-HIV envolven- do a administração de formas de dosagem a intervalos de tempo longos, tais como duas semanas ou mais longos, ou mesmo um mês ou mais longo.

A administração oral de brecanavir sem um agente que tem um efeito positivo no metabolismo do fármaco e/ou farmacocinética de modo a aperfeiçoar a biodisponibilidade tal como, por exemplo, de ritonavir, resultou em exposições de brecanavir prognosticadas para ser insuficiente para inibir vírus resistente à PI baseado em dados in vitro. A coadministração de bre- canavir com ritonavir, contudo, aumenta significantemente a área de breca- : navir no plasma sob a curva de concentração-tempo e concentração máxi- ma, alcançando concentrações de brecanavir prognosticadas para inibir HIV . resistente à PI (Antimicrob. Agents Chemother. 50: 2201-2206). O composto brecanavir, sua atividade farmacológica, bem como um número de procedi- mentos para sua preparação, foram descritos no WO 2000/076961. A coad- ministração de ritonavir não somente adiciona à carga de pílula, mas o pró- prioritonavir também afeta a eficácia de numerosas outras medicações, tor- nando difícil saber como administrá-lo concorrentemente. Em adição, ele pode causar um grande número de efeitos colaterais em si próprio.

Consequentemente, a provisão de terapia à base de brecanavir sem a necessidade de coadministrar ritonavir seria um objetivo desejável em quea terapia é simplificada e os efeitos colaterais de administração de rito- navir são eliminados.

O HIV pode nunca ser completamente erradicado de modo que as pessoas infectadas com HIV possuem um risco contínuo de infectar ou- tras. Após infecção inicial, ele leva um longo tempo antes de se deflagrar dos primeiros sintomas de AIDS. As pessoas podem viver por anos com a infecção sem experimentar quaisquer efeitos da mesma, desse modo estan- do alheias ao risco de adicionalmente transferir o vírus a outros. A pre- | venção da transmissão de HIV, portanto, é crucial.

A prevenção atualmente : se focaliza em evitar a transmissão por contatos sexuais, em particular, pelo uso de camisinhas nas populações em risco de serem infectadas, no monito- ' ramento cuidadoso de amostras de sangue para a presença de HIV, e evi- tando-seo contato com sangue de indivíduos potencialmente infectados.

Apesar destas medidas, existe sempre um risco eminente de in- divíduos estarem em contato com pessoas infectadas com HIV de tornarem- se infectadas.

Este, em particular, é o caso para aqueles que proporcionam cuidados médicos a pacientes infectados ou pacientes em risco de serem infectados, tais como médicos, enfermeiras ou dentistas.

Outro grupo de in- divíduos em risco são crianças alimentadas no seio, cuja mãe é infectada ou em risco de tornar-se infectada, especialmente em países em desenvolvi- mento onde alternativas para alimentação no seio são menos óbvias. . Consequentemente, existe uma necessidade de meios adicio- nais que proporcionem prevenção contra transmissão de HIV.

Existe uma * necessidade particular de meios de prevenção efetivos que sejam fáceis de aplicar.

A provisão de tais meios de prevenção é outro objetivo da presente invenção.

Verificou-se agora que a administração intermitente de formula- ções parenterais de brecanavir em intervalos de tempo de duas semanas ou mais longos, tal como até um ano, resulta em níveis de plasma que são a- dequados na provisão de prevenção eficaz de infecção de HIV ou supressão eficaz de infecção de HIV.

Isto permite um número reduzido de administra- ções, desse modo, sendo benéfico em termos de carga de pílula e compla- cência de fármaco do paciente.

Uma vantagem adicional é que nenhum a- gente adicional que tenha um efeito positivo no metabolismo do fármaco, elou farmacocinéticas, de modo a aperfeiçoar a biodisponibilidade, tal como ritonavir, necessita ser coadministrado, reduzindo, desse modo, novamente, a carga de pílula, bem como evitando os efeitos colaterais associados com a administração de ritonavir.

Sumário da Invenção Em um aspecto, a presente invenção se refere ao uso de uma | formulação parenteral compreendendo uma quantidade antiviralmente efi- . caz de brecanavir, ou um sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável deste, e um veículo, para a produção de um medicamento para a prevenção ' de transmissão de infecção de HIV, ou para o tratamento de um indivíduo infectado com HIV, no qual a formulação é administrada ou é para ser admi- nistrada intermitentemente, por injeção subcutânea ou intramuscular, em um intervalo de tempo que está na faixa de duas semanas a um ano.

Em outro aspecto, é provido um método para prevenção da transmissão de infecção de HIV, ou de tratar um indivíduo infectado com HIV,o referido método compreendendo a administração de uma formulação parenteral compreendendo uma quantidade antiviralmente eficaz de breca- navir, ou um sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável deste, e um veículo, no qual a formulação é administrada intermitentemente, por injeção : subcutânea ou intramuscular, a um intervalo de tempo que está na faixa de duassemanas a um ano.

' Em uma concretização, a invenção se refere ao uso ou a um método conforme aqui especificado, no qual a formulação parenteral é ad- ministrada ou é para ser administrada a um intervalo de tempo que está na faixa de duas semanas a um mês, ou na faixa de um mês a três meses, ou nafaixadetrêsmeses a seis meses, ou na faixa de seis meses a doze me- ses.

Em outra concretização, a invenção se refere ao uso ou a um método conforme aqui especificado, no qual a formulação parenteral é ad- ministrada ou é para ser administrada uma vez a cada duas semanas, ou umavezpormês,ou uma vez cada três meses.

Um aspecto da presente invenção se refere ao fato que as for- mulações parenterais podem ser administradas sem um agente que tem um efeito positivo no metabolismo do fármaco e/ou farmacocinéticas de modo a aperfeiçoar a biodisponibilidade, tal como ritonavir.

Em uma concretização adicional, a presente invenção é relacio- nada a uma composição farmacêutica para administração por injeção intra- muscular ou subcutânea, compreendendo uma quantidade terapeuticamente | eficaz de brecanavir, ou um sal deste, na forma de uma suspensão de micro- . ou nanopartículas compreendendo: (a) brecanavir ou um sal na forma de micro- ou nanopartículas, ' tendo um modificador de superfície adsorvido à superfície deste; e (b) um veículo aquoso farmaceuticamente aceitável; no qual o ingrediente ativo brecanavir é suspenso.

A invenção se refere adicionalmente a um método de tratamento de um indivíduo infectado com HIV, o referido método compreendendo a administração, por injeção intramuscular ou subcutânea, de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica anti-HIV conforme especificada a- cima ou daqui por diante. Ou, alternativamente, a invenção se refere ao uso de uma composição farmacêutica conforme especificada acima ou daqui por diante, para a produção de um medicamento para tratar infecção de HIV. Em . uma concretização, a composição é para tratamento de longo prazo de in- fecçãode HIV.

. Em outro aspecto, é provido um método para o tratamento de longo prazo de um indivíduo infectado com HIV, o referido método compre- endendo a administração de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica conforme especificada acima ou daqui por diante, para admi- nistração por injeção intramuscular ou subcutânea; no qual a composição é administrada ou é para ser administrada intermitentemente em um intervalo de tempo que está na faixa de duas semanas a um ano, ou duas semanas a um ano. Ou, alternativamente, a invenção se refere ao uso de uma composi- ção farmacêutica conforme especificada acima ou daqui por diante, para a —produçãode um medicamento para o tratamento de longo prazo de um indi- víduo infectado com HIV, para administração por injeção intramuscular ou subcutânea, no qual a composição é administrada ou é para ser administra- da intermitentemente em um intervalo de tempo que está na faixa de duas semanas a um ano, ou duas semanas a dois anos.

A invenção adicionalmente se refere a um método para a pre- venção de infecção de HIV em um indivíduo em risco de ser infectado por HIV, o referido método compreendendo administrar uma quantidade eficaz | na prevenção de infecção de HIV, de uma composição farmacêutica confor- - me especificada acima ou conforme adicionalmente especificada daqui por diante, a referido indivíduo. Ou alternativamente, a invenção se refere ao uso ' de uma composição farmacêutica conforme especificada acima ou conforme adicionalmente especificada daqui por diante para a produção de um medi- camento para a prevenção de infecção de HIV em um indivíduo em risco de ser infectado por HIV. Em outro aspecto, a invenção se refere a um método para a pre- venção por longo prazo de infecção de HIV em um indivíduo em risco de ser infectado por HIV, referido método compreendendo administrar a referido indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica conforme especificada acima ou conforme adicionalmente especificada daqui por dian- te, no qual a composição é administrada ou é para ser administrada intermi- . tentemente em um intervalo de tempo que está na faixa de duas semanas a umano, ouduas semanas a dois anos.

. A presente invenção, além disso, se refere ao uso de uma com- posição farmacêutica conforme especificada acima ou conforme adicional- mente especificada daqui por diante, para a produção de um medicamento para a prevenção por longo prazo de infecção de HIV em um indivíduo em risco de ser infectado por HIV, no qual a composição é administrada ou é para ser administrada intermitentemente em um intervalo de tempo que está na faixa de duas semanas a um ano ou duas semanas a dois anos.

Em uma concretização, a invenção se refere ao uso ou a um método conforme aqui especificado, no qual a composição farmacêutica é administrada ou é para ser administrada em um intervalo de tempo que está na faixa de duas semanas a um mês, ou na faixa de um mês a três meses, ou na faixa de três meses a seis meses, ou na faixa de seis meses a doze meses.

Em outra concretização, a invenção se refere ao uso ou a um método conforme aqui especificado, no qual a composição farmacêutica é administrada ou é para ser administrada uma vez toda duas semanas, ou uma vez por mês, ou uma vez todos dois meses, ou uma vez cada três me- | ses. . Composições farmacêuticas adicionais, métodos de tratamento ou prevenção, bem como usos para a produção de medicamentos baseados ' nestas composições serão descritos daqui por diante e são significativos pa- raserem parte da presente invenção.

Descrição das figuras Figura 1: Concentração de plasma individual (ng/ml) versus per- fis de tempo em seguida à dosagem intravenosa de uma solução de breca- navir em ratos a 2 mg/kg.

Figura 2: Concentrações de plasma individual e média de bre- canavir em seguida à injeção subcutânea simples de uma solução de breca- navir em ratos a 16 (A) e 56 mg/kg (o). Figura 3: Concentração de plasma individual-perfis de tempo de . brecanavir em seguida à injeção intramuscular simples (0) e subcutânea (A) em ratos de microssuspensão de A. brecanavir Tween20 (62,5 mg/ml) a 50 1 mg/kg; nanossuspensão de B. brecanavir Tween20 (100 mg/ml) a 50 mg/kg; nanossuspensão de C. brecanavir F108 (100 mg/ml) a 50 mg/kg; nanossus- pensão de D. brecanavir Tween20 (200 mg/ml) a 50 mg/kg.

Figura 4: Concentração de plasma individual-perfis de tempo de brecanavir em coelhos, em seguida a uma dose intramuscular simples de 50 mg/animal de uma nanossuspensão de Tween20 (100 mg/ml). Descrição Adicional da Invenção Brecanavir pode ser usado na forma base ou como uma forma de sal farumaceuticamente aceitável, tal como uma forma de sal de adição ácido.

Os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis são significativos pa- ra compreenderem formas de sal não-tóxico terapeuticamente ativo.

Sempre que aqui usado, o termo "brecanavir" se refere também à forma livre como qualquer sal farmaceuticamente aceitável deste.

O termo "prevenção de infecção de HIV" se refere à prevenção ouimpedimento de um indivíduo se tornar infectado com HIV.

A fonte de in- fecção pode ser várias, um material contendo HIV, em particular um fluido corpóreo que contém HIV, tal como sangue ou esperma, ou outro indivíduo | que é infectado com HIV.

Prevenção de Infecção de HIV se relaciona a pre- . venção da transmissão do vírus a partir do material contendo HIV, ou a partir do indivíduo infectado com HIV a uma pessoa não-infectada, ou se relaciona ' a prevenção do vírus de entrar no corpo de uma pessoa não-infectada.

A transmissão do vírus HIV pode ser por qualquer causa conhecida de transfe- rência de HIV, tal como por transmissão sexual ou por contato com sangue de um indivíduo infectado, por exemplo, estafe médico que proporciona cui- dado a indivíduos infectados.

A transferência de HIV pode também ocorrer por contato com sangue infectado com HIV, por exemplo, quando do manu- seio de amostras de sangue, ou com transfusão de sangue.

Pode também ser por contato com células infectadas, por exemplo, quando se efetua expe-

rimentos de laboratório com células infectadas com HIV.

Os termos "tratamento de infecção de HIV", "terapia anti-HIV", . bem como termos similares, se referem a um tratamento pelo qual a carga viral de HIV (representada como o número de cópias de RNA viral em um ' volume especificado de soro) é reduzida.

Quanto mais efetivo o tratamento, mais baixa a carga viral.

Preferivelmente a carga viral deve ser reduzida a níveis mais baixos possíveis, por exemplo, abaixo de cerca de 200 có- pias/ml, em particular abaixo de cerca de 100 cópias/ml, mais em particular abaixo de 50 cópias/ml, se possível abaixo do limite de detecção do vírus.

As reduções da carga viral de uma, duas ou mesmo três ordens de grandeza (por exemplo, uma redução na ordem de cerca de 10 a cerca de 10º, ou mais, tal como cerca de 10º), são uma indicação da eficiência do tratamento.

Outro parâmetro para medir a eficiência do tratamento anti-HIV é a conta- gemde CDA4, que em adultos normais varia de cerca de 500 a cerca de 1500 células por ul.

Contagens de CD4 baixas são uma indicação de infecção de HIV e uma vez abaixo de cerca de 200 células per ul, a AIDS pode se de- senvolver.

Um aumento na contagem de CDA, por exemplo, com cerca de 50, 100, 200 ou mais células por ul, é também uma indicação da eficiência dotratamento anti-HIV.

A contagem de CD4 em particular deve ser aumen- tada a um nível acima de cerca de 200 células por ul, ou acima de cerca de 350 células per ul.

A carga viral ou contagem de CDA4, ou ambas, podem ser

| usadas para diagnose do grau de infecção de HIV. . Os termos "tratamento efetivo de HIV" e termos similares se re- ferem àquele tratamento que abaixa a carga viral, ou aumenta a contagem ] de CDA, ou ambos, conforme descrito acima.

O termo "tratamento de infecção de HIV" também se refere ao tratamento de doenças associadas com infecção de HIV, por exemplo, AIDS, ou outras condições associadas com infecção de HIV incluindo trombocito- penia, sarcoma de Kaposi e infecção do sistema nervoso central caracteri- zada por demielização progressiva, resultando em demência e sintomas tais como, disartria progressiva, ataxia e desorientação, e condições adicionais onde infecção de HIV foi também associada com, tal como neuropatia perifé- rica, linfadenopatia generalizada progressiva (PGL), e complexo relacionado a AIDS (ARC).

. O termo "prevenção eficaz de HIV" e termos similares se refe- rem àquela situação onde existe uma diminuição no número relativo de indi- ' víduos recentemente infectados em uma população em contato com uma fonte de infecção de HIV, tal como material contendo HIV, ou um indivíduo infectado com HIV. A prevenção eficaz pode ser medida, por exemplo, pela medição em uma população misturada de indivíduos infectados e não- infectados com HIV, se existe uma diminuição do número relativo de indiví- duos recentemente infectados, quando se compara indivíduos não- infectados tratados com uma composição farmacêutica da invenção, e indi- víduos não-infectados não-tratados. Esta diminuição pode ser medida por análise estatística dos números de indivíduos infectados e não-infectados emuma dada população com o tempo.

O termo "quantidade eficaz" se refere a uma tal quantidade de brecanavir que, após administração, proporciona tratamento efetivo de HIV. O termo "nível efetivo de plasmas no sangue" se refere àquele nível de plasmas no sangue de brecanavir que resulta em uma redução da carga vi- ral, em particular abaixo do número de cópias acima mencionadas. O termo "quantidade eficaz" similarmente se refere a uma quantidade de brecanavir que, após administração, proporciona prevenção eficaz de HIV.

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Os termos "quantidade terapeuticamente eficaz", "uma quanti- . dade eficaz na prevenção de infecção de HIV", e termos similares, se refe- rem a quantidades do ingrediente ativo brecanavir que resulta nos níveis de ] plasma no sangue eficazes.

Com "níveis de plasma no sangue eficazes" é significativo níveis de plasma no sangue do inibidor de HIV brecanavir que proporcione tratamento efetivo ou prevenção eficaz de infecção de HIV.

O termo "indivíduo" em particular se refere a um ser humano.

O uso ou métodos de uso de composições parenterais de bre- canavir de acordo com esta invenção podem ser para o tratamento de infec- çãodeHIV,ouparaa prevenção de transmissão de infecção de HIV, duran- te um longo período de tempo.

No exemplo de prevenção, as composições serão aplicadas considerando-se o risco de infecção que existe.

Ou onde o risco existe durante um período limitado de tempo, a aplicação será durante . o período quando o risco de infecção está presente, por exemplo, um prazo nafaixade duas a três semanas, ou três a quatro semanas, ou um prazo na . faixa de um a dois meses, ou dois as três meses, ou três a seis meses, ou seis meses a 12 meses, ou 12 meses a 24 meses.

Para o tratamento de in- fecção de HIV, as composições parenterais de brecanavir serão administra- das por um período prolongado de tempo, tal como um ano ou vários anos.

Pela expressão "efetivo por pelo menos cerca de duas semanas ou mais longo", significa que o valor mínimo da concentração de plasma no final do intervalo de dosagem, ou entre dois intervalos de dosagem do ingre- diente ativo, brecanavir, deve estar acima de um valor limite.

No caso de a- plicação terapêutica, referido valor limite é o nível de plasma mais baixo no qual brecanavir proporciona tratamento efetivo de infecção de HIV.

No caso de aplicação na prevenção de infecção de HIV, referido valor limite é o nível de plasma mais baixo no qual brecanavir é efetivo na prevenção da trans- missão de infecção de HIV.

As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas em vários intervalos de tempo.

Quando usadas na prevenção de infecção de HIV, as composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas somente uma vez, ou um número limitado de vezes, tal | como duas vezes, três, quatro, cinco, ou seis vezes, ou mais.

Isto pode ser . recomendável onde prevenção é requerida durante um período limitado de tempo, tal como o período durante o qual existe um risco de infecção. ' As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas nos intervalos de tempo mencionados acima, tal como em um intervalo de tempo que está na faixa de duas semanas a um mês, ou na fai- xa de um mês a três meses, ou na faixa de três meses a seis meses, ou na faixa de seis meses a doze meses.

Em uma concretização, a composição farmacêutica pode ser administrada uma vez a cada duas semanas, ou uma vez pormês,ou uma vez cada três meses.

Em outra concretização o inter- valo de tempo está na faixa de uma a duas semanas, ou duas a três sema- nas, ou três a quatro semanas, ou o intervalo de tempo está na faixa de um a dois meses, ou dois a três meses, ou três a quatro meses, ou três a seis - meses, ou seis meses a doze meses, ou doze meses a 24 meses.

O interva- lode tempo pode ser pelo menos duas semanas, mas pode também ser vá- ' rias semanas, por exemplo, duas, três, quatro, cinco ou seis semanas, ou em intervalos de tempo de um mês, ou de vários meses, por exemplo, dois, três, quatro, cinco ou seis meses ou mais longo, por exemplo, sete, oito, no- ve ou doze meses.

Em uma concretização, as composições farmacêuticas da presente invenção são administradas em um intervalo de tempo de um, dois ou três meses.

Estes períodos mais longos entre cada administração das composições farmacêuticas da invenção proporcionam aperfeiçoamen- tos adicionais em termos de carga de pílula e complacência.

Para aperfeiço- ar adicionalmente a complacência, os pacientes podem ser instruídos a to- marsua medicação a um certo dia da semana, onde a composição é admi- nistrada em uma tabela semanalmente, ou em um certo dia do mês no caso de uma tabela mensalmente.

O comprimento dos intervalos de tempo entre cada administra- ção de uma composição da presente invenção pode variar.

Por exemplo, referidos intervalos de tempo podem ser selecionados em função dos níveis de plasma no sangue.

Os intervalos podem ser mais curtos onde os níveis de plasma no sangue de brecanavir são de fato muito baixos, por exemplo, | quando estas abordam o nível mínimo de plasma no sangue especificado + daqui por diante.

Os intervalos podem ser mais longos onde os níveis de plasma no sangue de brecanavir são de fato, muito altos.

Em uma concreti- ] zação, as composições da invenção são administradas a intervalos de tem- poiguais.

As composições preferivelmente são administradas sem quaisquer administrações adicionais interjacentes, ou com outras palavras, as compo- sições podem ser administradas em pontos particulares no tempo separados entre si por um período de tempo de comprimento variado ou igual, por e- xemplo, um período de tempo de pelo menos duas semanas, ou qualquer outro período de tempo aqui especificado, durante o qual nenhum brecanavir adicional é administrado.

Se os intervalos de tempo do mesmo comprimento tem a vantagem que a tabela de administração é simples, por exemplo, ad- ministração ocorre no mesmo dia na semana, ou no mesmo dia no mês.

Tal . tabela de administração, portanto, envolve "carga de pílula" limitada, contri- buindo, desse modo, beneficamente a complacência do paciente ao regime

' de dosagem prescrito.

A dose (ou quantidade) de brecanavir administrada, que é a quantidade de brecanavir na formulação parenteral para uso na invenção, é selecionada tal que a concentração de plasma no sangue de brecanavir é mantida durante um período prolongado de tempo acima de um nível mínimo de plasma no sangue.

O termo "nível mínimo de plasma no sangue" (Cmin) no contexto de tratamento de HIV se refere ao nível de plasma no sangue eficaz mais baixo, o último sendo aquele nível de plasma no sangue de bre- canavir que proporciona tratamento efetivo de HIV, ou em questão alternati- va, aquele nível de plasma no sangue de brecanavir que é efetivo na su- pressão de HIV.

Os níveis de plasma de brecanavir devem ser mantidos a- cima destes níveis de plasma no sangue limitados porque em níveis inferio- res o fármaco não mais será eficaz, aumentando, desse modo, o risco de mutações.

No exemplo de prevenção de HIV, o termo "nível de plasma no sangue mínimo" (ou Cmin) Se refere ao nível de plasma no sangue mais bai- xo de brecanavir que proporciona prevenção eficaz de transmissão de infec- ção de HIV, este é o nível de plasma no sangue mais baixo que é efetivo na

| inibição de referida transmissão. - A dose de brecanavir administrada também depende do interva- lo de tempo no qual ele é administrado. A dose será mais alta onde adminis- ' trações são menos frequentes.

A dose de brecanavir administrada depende da quantidade de brecanavir nas composições farmacêuticas da invenção, ou da quantidade de uma dada composição que é administrada. Onde níveis de plasma no sangue mais altos são desejados, qualquer ou ambas de uma composição de concentração de brecanavir mais alta, ou mais de uma dada composição, pode ser administrada. Isto se aplica vice-versa se níveis de plasma mais baixos são desejados. Também uma combinação de intervalos de tempo variantes e de dosagem variante pode ser selecionada para alcançar certos níveis de plasma no sangue desejados.

. A dose (ou quantidade) de brecanavir administrada também de- pende da frequência das administrações (isto é, intervalo de tempo entre ' cada administração). Usualmente, a dose será mais alta onde administra- ções são menos frequentes. Todos estes parâmetros podem ser usados pa- ra direcionar os níveis de plasma no sangue a valores desejados. O regime de dosagem também depende de se prevenção ou tra- tamento de infecção de HIV é considerado. No caso de terapia, a dose de brecanavir administrada ou a frequência de dosagem, ou ambas, são sele- cionadas de modo que a concentração de plasma no sangue de brecanavir é mantida acima do nível mínimo de plasma no sangue. Em particular, o nível de plasma no sangue de brecanavir é mantido a um nível acima do nível mi- nimode plasma no sangue de cerca de 24 ng/ml, ou acima de cerca de 40 ng/ml, ou acima de cerca de 50 ng/ml, ou acima de cerca de 75 ng/ml. O ní- vel de plasma no sangue de brecanavir pode ser mantido acima do nível mi- nimo de plasma no sangue que é mais alto, por exemplo, acima de cerca de 100 ng/ml, ou acima de cerca de 150 ng/ml, ou acima de cerca de 200 ng/ml. O nível mínimo de plasma no sangue pode ser determinado por multiplicação do valor EC5, com um fator que expressa ligação de proteína e uma margem de segurança, que pode ser ajustada a cerca de 10. O valor de ECs55 pode ser ob- | tido em um teste usando HIV tipo selvagem. É também conhecido de Antimi- * crobial Agents and Chemotherapy, Apr. 2007, pp. 1202-1208. Em uma concretização, o nível de plasma no sangue de breca- navir é mantido dentro de certas faixas, em particular faixas começando de um nível mínimo de plasma no sangue selecionado daquele mencionado acima do e terminando a níveis de plasma no sangue mais altos tal como cerca de 100 ng/ml, ou cerca de 200 ng/ml, ou cerca de 500 ng/ml, ou cerca de 1000 ng/ml. Em uma concretização, o nível de plasma no sangue de bre- canavir é mantido dentro da faixa de cerca de 5 a cerca de 500 ng/ml, ou cercade 10 ng/ml a cerca de 200 ng/ml, ou cerca de 10 ng/ml a cerca de 100 ng/ml, ou cerca de 10 ng/ml a cerca de 50 ng/ml.

Os níveis de plasma de brecanavir devem ser mantidos acima dos níveis de plasma no sangue mínimos acima mencionados porque em ' níveis mais baixos o vírus não pode ser mais suficientemente suprimido de modo que ele pode se multiplicar com o risco adicional da emergência de mutações.

Em particular, no exemplo de prevenção de HIV, o nível de plasma no sangue de brecanavir pode ser mantido a um nível acima do nível mínimo de plasma no sangue acima mencionado em relação à terapia. Con- tudo, na prevenção, o nível de plasma no sangue de brecanavir pode ser mantido a um nível mais baixo, por exemplo, e um nível acima de cerca de 1 ng/ml, ou cerca de 5 ng/ml, ou cerca de 10 ng/ml. Os níveis de plasma no sangue de brecanavir devem preferivelmente ser mantidos acima destes ní- veis mínimos de plasma no sangue porque em níveis inferiores o fármaco não pode mais ser eficaz, desse modo, aumentando o risco de transmissão de HIV. Os níveis de plasma de brecanavir podem ser mantidos a níveis um tanto mais altos para ter uma margem segura. Tais níveis mais altos de cer- ca de 24 ng/ml ou mais. O nível de plasma no sangue de brecanavir pode ser mantido à um nível que está na faixa mencionada acima em relação à terapia, mas onde os limites inferiores incluem os níveis de plasma no san- gue de cerca de 4 ng/ml, ou cerca de 5 ng/ml, ou cerca de 8 ng/ml.

Em certos exemplos, pode ser desejável manter os níveis de | plasma de brecanavir em níveis relativamente baixos, por exemplo, mais : próximos possíveis aos níveis de plasma no sangue mínimos aqui especifi- cados. Isto permitirá a redução da frequência das administrações e/ou a quantidade de brecanavir administrada com cada administração. Isto tam- bém permitirá o impedimento de efeitos colaterais indesejáveis, que contri- buirá para a aceitação das formas de dosagem em muitos dos grupos de população alvos que são pessoas saudáveis no risco de serem infectadas e, portanto, são menos inclinadas a tolerarem efeitos colaterais. Os níveis de plasma de brecanavir podem ser mantidos em níveis relativamente baixos noexemplo de prevenção.

E, outros exemplos, pode ser desejável manter os níveis de plasma de brecanavir em níveis relativamente altos, por exemplo, onde exis- te um alto risco de infecção e doses mais frequentes e/ou mais altas não são . uma emissão. Nestes exemplos, o nível mínimo de plasma no sangue pode ser igual ao nível de plasma no sangue mais baixo de brecanavir que pro- ' porciona tratamento efetivo de HIV, tal como os níveis específicos acima mencionados.

No exemplo de prevenção, a dose para ser administrada paren- teralmente deve ser calculada em uma base de cerca de 0,2 mg/dia a cerca de5S5Omg/dia, ou 0,5 mg/dia a cerca de 50 mg/dia, ou de cerca de 1 mg/dia a cerca de 10 mg/dia, ou cerca de 2 mg/dia a cerca de 5 mg/dia, por exemplo, cerca de 3 mg/dia. Isto corresponde a uma dose semanalmente de cerca de 1,5 mg a cerca de 350 mg, em particular de cerca de 3,5 mg a cerca de 350 mg, em particular de cerca de 7 mg a cerca de 70 mg, ou cerca de 14 mga cercade 35 mg, por exemplo cerca de 35 mg, ou a uma dose mensalmente de 6 mg a cerca de 3000 mg, em particular cerca de 15 mg a cerca de 1.500 mg, mais em particular de cerca de 30 mg a cerca de 300 mg, ou cerca de 60 mg a cerca de 150 mg, por exemplo, cerca de 150 mg. Doses para outros regimes de dosagem podem ser prontamente calculadas pela multiplicação dadose diariamente com o número de dias entre cada administração.

No exemplo de terapia, a dose para ser administrada parente- ralmente deve ser um tanto mais alta e deve ser calculada na base de cerca | de 1 mg/dia a cerca de 150 mg/dia, ou de cerca de 2 mg/dia a cerca de 100 : mg/dia, ou de cerca de 5 mg/dia a cerca de 50 mg/dia, ou cerca de 10 mg/dia a cerca de 25 mg/dia, por exemplo, cerca de 15 mg/dia. As doses correspondentes semanalmente ou mensalmente podem ser calculadas con- forme colocado acima. Para aplicações na prevenção, as doses podem ser mais baixas, embora a mesma dosagem para aplicações terapêuticas pos- sam ser usadas.

Verificou-se que, uma vez administrada, os níveis de plasma no sangue de brecanavir são mais ou menos estáveis, isto é, eles flutuam den- trode margens limitadas. Os níveis de plasma no sangue foram verificados abordarem mais ou menos um modo de estado constante, ou se aproximam mais ou menos de uma taxa de liberação de ordem zero durante um período prolongado de tempo. Por "estado constante" é significativa a condição em .- que a quantidade de fármaco presente no plasma do sangue de um indiví- duoficaem mais ou menos o mesmo nível sobre um período prolongado de " tempo. Os níveis de plasma de brecanavir geralmente não mostram qual- quer queda abaixo do nível mínimo de plasma em que o fármaco é eficaz. O termo "fica em mais ou menos o mesmo nível" não exclui que pode ser pe- quenas flutuações das concentrações de plasma dentro de uma faixa aceitá- vel, por exemplo, flutuações dentro de uma faixa de cerca de + 30%, ou cer- ca de + 20%, ou cerca de + 10%, ou cerca de + 5%. As formulações parenterais de brecanavir são administradas in- termitentemente a um intervalo de tempo de pelo menos duas semanas, ou, em particular, a um intervalo de tempo aqui mencionado, significando que a formulação parenteral é administrada sem quaisquer administrações adicio- nais interjacentes de brecanavir. Ou com outras palavras, brecanavir é ad- ministrado em pontos particulares no tempo separados entre si por um perí- odo de tempo de pelo menos duas semanas, ou, em particular, a um interva- lo de tempo aqui mencionado, durante o qual nenhum brecanavir é adminis- trado. Consequentemente, a tabela de administração é simples, requerendo poucas administrações, e, portanto, reduz dramaticamente o problema de "carga de pílula" enfrentada com medicação de HIV padrão. Isto, por sua | vez, aperfeiçoa a complacência do paciente à medicação prescrita. ' As formulações parenterais de brecanavir podem ser adminis- tradas em intervalos de tempo mencionados acima.

Em uma concretização, o intervalo de tempo está na faixa de duas a três semanas ou três a quatro semanas.

Em outra concretização, o intervalo de tempo está na faixa de uma a duas meses, ou duas a três meses, ou três a quatro meses.

O inter- valo de tempo pode ser pelo menos duas semanas, mas pode também ser várias semanas, por exemplo, duas, três, quatro, cinco ou seis semanas, ou em intervalos de tempo de um mês, ou de vários meses, por exemplo, duas, três, quatro, cinco ou seis meses, ou mesmo mais longo, por exemplo, sete, oito, nove ou doze meses.

Em uma concretização, a formulação parenteral é administrada em um intervalo de tempo de um, dois, ou três meses.

Estes períodos mais longos entre cada administração da formu- . lação parenteral consistem em um aperfeiçoamento ainda adicional de "car- gade pílula" e complacência.

Para adicionalmente aperfeiçoar a complacên- ' cia, os pacientes podem ser instruídos a tomar sua medicação em um certo dia da semana, onde a formulação é administrada em uma tabela semanal- mente, ou em um certo dia do mês no caso de uma tabela mensalmente.

Os intervalos de tempo entre cada administração de uma formulação parenteral de brecanavir podem variar.

Por exemplo, os intervalos podem ser mais cur- tos onde os níveis de plasma no sangue de brecanavir são, de fato, muito baixos, por exemplo, quando estes abordam o nível mínimo de plasma no sangue especificado daqui por diante.

Os intervalos podem ser mais longos onde os níveis de plasma no sangue de brecanavir são, de fato, muito altos.

Em uma concretização, as formulações parenterais de brecanavir são admi- nistradas nos mesmos intervalos de tempo, por exemplo, todas duas sema- nas, todo mês, ou em todo intervalo de tempo aqui mencionado.

Ter interva- los de tempo do mesmo comprimento tem a vantagem que a administração é, por exemplo, no mesmo dia na semana, ou mo mesmo dia no mês, con-

tribuindo, desse modo, para complacência da terapia.

Preferivelmente, a formulação parenteral é administrada em uma única administração, por exemplo, por uma injeção após um intervalo de | tempo de pelo menos duas semanas, por exemplo, por uma injeção todas . duas semanas, ou todo mês, ou todo três meses.

As concentrações de plasma de brecanavir podem alcançar ní- veis relativamente altos, sem causar efeitos colaterais significantes, mas não devem exceder um nível de plasma máximo (ou Cmáx), que é o nível de plasma no sangue onde brecanavir causa efeitos colaterais significantes.

Conforme aqui usado, o termo “efeitos colaterais significantes' significa que os efeitos colaterais estão presentes em uma população de paciente rele- vante a uma extensão que os efeitos colaterais afetam o funcionamento —normaldo paciente.

A Cmax para brecanavir pode ser determinada a partir da extrapolação de dados de teste nos ensaios celulares, ou a partir da avalia- ção de teste clínico e, preferivelmente, não deve exceder um valor de cerca de 1000 ng/ml. . As formulações parenterais de brecanavir podem ser adminis- tradas por administração subcutânea ou intramuscular. ' Veículo Veículos A presente invenção é baseada no uso de formulações parente- rais do ingrediente ativo brecanavir e, portanto, a natureza do veículo terá que ser selecionada tal como para adequar administração parenteral, O veí- —culoveículo será líquido, e pode ser oleoso, mas, em muitos casos, será a- quoso.

No último exemplo, o veículo compreende água estérila, embora ou- tros ingredientes possam ser incluídos.

O veículo pode também conter um cossolvente, por exemplo, um álcool, tal como etanol, propanol, etileno gli- col, propileno glicol, ou um polímero que age como cossolvente tal como po- lietilenoglicol (PEG), ou óleo de rícino polietoxilatado (Cremophor?). Para intensificar a solubilidade do composto ativo, ingredientes adicionais podem ser adicionados às formulações parenterais de brecanavir que têm um efeito de promoção de solubilidade tais como solubilizadores e tensoativos, ou ingredientes sendo ambos um tensoativo e solubilizador.

E- xemplos de tais ingredientes adicionais são ciclodextrinas ou derivados de ciclodextrina.

Ciclodextrinas apropriadas são &, /, rciclodextrinas ou éte- res e éteres misturados destas, no qual um ou mais dos grupos hidróxi das | unidades anidroglicose da ciclodextrina são substituidos com Ci.ealquila, , particularmente metila, etila ou isopropila, por exemplo, (CD aleatoriamente metilado; hidroxiC,.ealquila, particularmente hidroxietila, hidroxilpropila ou i hidroxibutila; carboxiC1.salquila, particularmente carboximetila ou carboxieti- la; Ciesalquilcarbonila, particularmente acetila. Especialmente notáveis como complexantes e/ou solubilizadores são CD, &-CD aleatoriamente metilado, 2,6-dimetil--CD, 2-hidroxietil--CD, 2-hidroxietil-?-CD, 2-hidroxipropil-?-CD e (2-carboximetóxi)propil-?-CD, e, em particular, 2-hidroxipropil--CD (2-HP-- CD).

Outros tais ingredientes com propriedades de tensoativo são po- loxâmeros, que são polioxietileno, copolímeros de bloco de polioxipropileno que se conformam geralmente à fórmula HO-[CH2CH20] -[CH(CH3)CH20O],- [CH2CH2O],;H no qual x, y e z podem ter vários valores, disponíveis sob o . nome comercial Pluronicº, por exemplo, Pluronicº F108, correspondendo a poloxâmero 338 em que os valores médios de x, y e z são respectivamente ' 128, 54 e 128. Ainda outros tais ingredientes são os a-tocoferil polietileno glicol succinatos, em particular Vitamina E TGPS; os polioxietileno sorbitan ácido graxo ésteres (também referidos como polissorbatos), disponíveis sob o nome comercial Tweenº, por exemplo, Twéeenº 80; os polietilenos glicóis (PEGs),talcomoPEG 400.

As formulações parenterais de brecanavir podem adicionalmente compreender agentes de suspensão e tampões e/ou agentes de ajuste de PH, e, opcionalmente, conservantes e agentes de isotonização. Ingredientes particulares podem funcionar como dois ou mais destes agentes simultane- amente, por exemplo, comportam-se similares a conservante e a um tampão, ou comportam-se similares a um tampão e a um agente de isotonização.

Os agentes de tamponamento e de ajuste de pH podem ser u- sados em uma quantidade suficiente para tornar a dispersão neutra a muito levemente básica (até pH 8,5), preferivelmente na faixa de pH de 7 a 7,5.

Tampões particulares são os sais de ácidos de semana. Os agentes de tam- ponamento e de ajuste de pH que podem ser adicionados podem ser sele- cionados de ácido tartárico, ácido maleico, glicina, lactato de sódio/ácido lác- | tico, ácido ascórbico, citratos de sódio/ácido cítrico, acetato de sódio/ácido i acético, bicarbonato de sódio/ácido carbônico, succinato de sódio/ácido ben- zoico, benzoato de sódio/ácido benzoico, fosfatos de sódio, tris(hidroximetil) aminometano, bicarbonato de sódio/carbonato de sódio, hidróxido de amô- nia, ácido benzeno sulfônico, benzoato de sódio/ácido, dietanolamina, glu- cono delta lactona, ácido clorídrico, brometo de hidrogênio, lisina, ácido me- tanossulfônico, monoetanolamina, hidróxido de sódio, trometamina, glucôni- co, glicérico, glurático, glutânico, etileno diamina tetra-acético (EDTA), trieta- nolamina, incluindo misturas destes.

Os conservantes compreendem antimicrobiais e antioxidantes que podem ser selecionados a partir do grupo consistindo em ácido benzoi- co, benzil álcool, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), clorbutol, a galato, um hidroxibenzoato, EDTA, fenol, clorocresol, metacresol, . benzetônio cloreto, miristil-y-piccolínio cloreto, fenilmercúrico acetato e time- rosal. Radicais limpadores incluem BHA, BHT, Vitamina E e ascorbil palmita- ' to, e misturas destes. Limpadores de oxigênio incluem ascorbato de sódio, sulfito de sódio, r-cisteína, acetilcisteina, metionina, tioglicerol, acetona sódio bisulfito, ácido isoascórbico, hidroxipropil ciclodextrina. Agentes quelantes incluem citrato de sódio, sódio EDTA e ácido málico.

Agentes de isotonização são, por exemplo, cloreto de sódio, dex- trose, sucrose, frutose, ter-halose, manitol, glicerina, sorbitol, xilitol, lactose, sul- fato de sódio. As suspensões convenientemente compreendem de 0 a 10% (p/v), em particular O a 6% de agente de isotonização. Isotonificadores não- iônicos típicos são preferidos, em particular glicerina, como eletrólitos, po- dem afetar a estabilidade coloidal.

Em uma concretização, as formulações parenterais de brecana- vir para uso de acordo com a presente invenção tomam a forma de uma so- lução compreendendo uma quantidade eficaz de becanavir e um veículo a- quoso. Preferivelmente, um solubilizador ou surfactante é adicionado, em particular qualquer dos solubilizadores ou surfactantes acima mencionados.

Verificou-se adicionalmente que as propriedades físico-químicas de brecanavir permitem a produção de suspensões de micro- ou nanoparti- | culas que podem ser usadas para tratamento de longo prazo de infecção de , HIV, bem como na prevenção de longo prazo de infecção de HIV. O termo "micro- ou nanopartículas" se refere a partículas na fai- xa de micrômetro ou nanômetro. O tamanho das partículas deve ser abaixo deumtamanho máximo acima do qual administração por injeção subcutã- nea ou intramuscular torna-se prejudicada ou ainda não mais é possível. Re- ferido tamanho máximo depende, por exemplo, das limitações impostas pelo diâmetro de agulha ou por reações adversas do corpo a partículas grandes, ou ambos. Em uma concretização, as composições farmacêuticas da inven- çãocompreendem brecanavir na forma de nano partícula.

O tamanho de partícula efetivo médio das micro- ou nanopartícu- las da presente invenção pode ser abaixo de cerca de 50 um, ou abaixo de cerca de 20 um, ou abaixo de cerca de 10 um, ou abaixo de cerca de 1000 . nm, ou abaixo de cerca de 500 nm, ou abaixo de cerca de 400 nm, ou abai- xode cerca de 300 nm, ou abaixo de cerca de 200 nm. O limite inferior do ' tamanho de partícula efetivo médio pode ser baixo, por exemplo, tão baixo quanto cerca de 100 nm ou tão baixo quanto cerca de 50 nm. Em uma con- cretização, o tamanho de partícula efetivo médio está na faixa de cerca de 50 nm a cerca de 50 um, ou cerca de 50 nm a cerca de 20 um, ou cerca de S50nma cerca de 10 um, ou cerca de 50 nm a cerca de 1000 nm, cerca de 50 nm a cerca de 500 nm, ou cerca de 50 nm a cerca de 400 nm, ou cerca de 50 nm a cerca de 300 nm, ou cerca de 50 nm a cerca de 250 nm, ou cer- ca de 100 nm a cerca de 250 nm, ou cerca de 150 nm a cerca de 220 nm, ou 100 to 200 nm, ou cerca de 150 nm a cerca de 200 nm, por exemplo, cerca de130nm,oucercade 150 nm.

Conforme aqui usado, o termo tamanho de partícula efetivo mé- dio tem seu significado convencional conforme conhecido ao técnico no as- sunto e pode ser medido por técnicas de medição de tamanho de partícula conhecidas tais como as, por exemplo, fracionamento de fluxo de campo de sedimentação, espectroscopia de correlação de fóton, difração à ou centrifu- gação de disco. Os tamanhos de partícula efetivos médios aqui menciona- dos podem ser relacionados a distribuições de volume das partículas. Neste | exemplo, por "um tamanho de partícula médio efetivo de menos do que cer- ' ca de 50 um" é significativo que pelo menos 50% do volume das partículas têm um tamanho de partícula de menos do que a média eficaz de 50 um, e o mesmo se aplica aos outros tamanhos de partícula efetivos mencionados.

Em uma maneira similar, os tamanhos de partícula efetivos médios podem ser relacionados às distribuições de peso das partículas, mas usualmente isto resultará no mesmo ou cerca do mesmo valor para o tamanho de partí- cula efetivo médio.

As composições de micro- ou nanopartícula da presente inven- ção proporcionam liberação do ingrediente ativo brecanavir sobre um perío- do prolongado de tempo. Após administração, estas composições ficam no corpo e constantemente liberam brecanavir, mantendo este ingrediente ativo no sistema do paciente por um período prolongado de tempo, proporcionan- ' do, desse modo, durante referido período, terapia de anti-HIV ou prevenção detransmissão de infecção de HIV.

' As composições de micro- ou nanopartícula da invenção mos- tram boa tolerância local e facilidade de administração. Boa tolerância local se relaciona a irritação mínima e inflamação no local de injeção; facilidade de administração se refere ao tamanho da agulha e comprimento de tempo requerido para administrar uma dose de uma formulação de fármaco particu- lar. Em adição, eles mostram boa estabilidade e têm uma vida útil aceitável.

As micro- ou nanopartículas da presente invenção têm um modi- ficador de superfície adsorvido na superfície deste. A função do modificador de superfície é agir como um agente de umedecimento, bem como um esta- bilizadorda suspensão coloidal.

Em uma concretização, as micro- ou nanopartículas nas compo- sições da invenção compreendem principalmente brecanavir cristalino ou um sal deste; e o modificador de superfície, a quantidade combinada da qual pode pelo menos compreender cerca de 50%, ou pelo menos cerca de 80%, ou pelomenos cerca de 90%, ou pelo menos cerca de 95%, ou pelo menos cerca de 99% das micro- ou nanopartículas.

Em um aspecto adicional, a presente invenção é referida a uma | composição farmacêutica para administração por injeção intramuscular ou º subcutânea, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de brecanavir, ou um estereoisômero ou uma mistura estereoisomérica deste, i na forma de uma suspensão de partículas consistindo essencialmente de: (1) brecanavir, ou um estereoisômero ou ima mistura estereoi- somérica deste em uma forma de micro- ou nano-partículas, tendo um modi- ficador de superfície adsorvido para a superfície deste; e (2) um veículo aquoso farmaceuticamente aceitável; no qual o ingrediente ativo é suspenso.

Modificadores de superfície adequados podem ser selecionados de excipientes farmacêuticos orgânicos e inorgânicos conhecidos, incluindo vários polímeros, oligômeros de baixo peso molecular, produtos naturais e tensoativos.

Modificadores de superfície particulares incluem de surfactantes . não-iônicos e aniônicos.

Exemplos representativos de modificadores de su- perfície incluem gelatina, caseína, lecitina, sais de fosfolipídeos negativa- " mente carregados, ou a forma ácida destes (tais como fosfatidil glicerol, fos- fatidil inosite, fosfatidil serina, ácido fosfático, e seus sais tais como sais de metal alcalino, por exemplo, seus sais de sódio, por exemplo, fosfatidil glice- rol sódio de ovo, tal como o produto disponível sob o nome comercial Lipoid? EPG), goma acácia, ácido esteárico, cloreto de benzalcônio, polioxietileno alquil éteres, por exemplo, macrogol éteres tal como cetomacrogol 1000, derivados de polioxietileno óleo de rícino; polioxietileno estearatos, dióxido de silício coloidal, sódio dodecilsulfato, carboximetilcelulose sódio, sais de bile tais como taurocolato de sódio, desoxitaurocolato de sódio, desoxicolato de sódio; metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipro- pilmetilcelulose, magnésio aluminato silicato, polivinil álcool (PVA), poloxã- meros, tais como Pluronicº F68, F108 e F127 que são copolímeros de bloco de óxido de etileno e óxido de propileno; tiloxapol; Vitamina E-TGPS (a- tocoferil polietileno glicol succinato, em particular a-tocoferil polietileno glicol 1000 succinato); poloxaminas, tal como Tetronic? 908 (T908) que é um co- polímero de bloco tetrafuncional derivada de adição sequencial de óxido de etileno e óxido de propileno a etilenodiamina; dextrano; lecitina; dioctil éster | de sódio ácido sulfossuccínico tal como os produtos vendidos sob o nome . comercial Aerosol OTº (AOT); sódio lauril sulfato (Duponolº P); alquil aril : poliéter sulfonato disponível sob o nome comercial Tritonº X-200; polioxieti- leno sorbitan ácido graxo ésteres (Tweensº 20, 40, 60 e 80); sorbitan éste- resde ácidos graxos (Spanº 20, 40, 60 e 80 ou Arlacel” 20, 40, 60 e 80); polietilenos glicóis (tais como aqueles vendidos sob o nome comercial Car- bowaxº 3550 e 934); sucrose estearato e misturas de sucrose distearato tal como o produto disponível sob o nome comercial Crodestaº F110, ou Cro- desta? SL-40; hexildecil trimetil cloreto de amônia (CTAC); polivinilpirrolidona (PVP). Se desejado, dois ou mais modificadores de superfície podem ser usados em combinação.

Modificadores de superfície particulares são selecionados de po- loxâmeros, a-tocoferil polietileno glicol succinatos, polioxietileno sorbitano . ácido graxo ésteres, e sais de fosfolipídeos negativamente carregados, ou a forma ácida destes. Mais em particular os modificadores de superfícies são ' selecionados de Pluronicº F108, Vitamina E TGPS, Tweenº 80, Tweenº 20, e Lipoidº EPG, Um ou mais destes modificadores de superfície podem ser usados. Pluronicº F108 corresponde a poloxâmero 338 e é o polioxietileno, copolímero de bloco de polioxipropileno que se conforma geralmente à fór- mula HO-[CH2CH20] -[CH(CH3)CH20],-[CH>CH2O0];-H, em que os valores médios de x, y e z são respectivamente 128, 54 e 128. Outros nomes co- merciais de poloxâmero 338 são Hodag Nonionicº 1108-F e Synperonicº PE/F108. Em uma concretização, o modificador de superfície compreende uma combinação de um polioxietileno sorbitan ácido graxo éster e um sal de fosfatidil glicerol (em particular fosfatidil glicerol sódio de ovo). A quantidade relativa ótima de brecanavir em relação ao modifi- cador de superfície depende do modificador de superfície selecionado, a á- rea superficial específica da suspensão de brecanavir que é determinada pelo tamanho de partícula efetivo médio e pela concentração de micélia críti- cade brecanavir do modificador de superfície se ele forma micélias, etc. À quantidade relativa (p/p) de brecanavir para o modificador de superfície pre- ferivelmente está na faixa de 1 : 2 a cerca de 20 : 1, em particular na faixa de |

1:1 a cerca de 10: 1, por exemplo cerca de 4: 1. . As partículas desta invenção podem ser preparadas por meio de : micronização/redução/nanonização de tamanho de partícula por meios me- cânicos e por precipitação controlada de uma solução supersaturada, ou pe- lousode fluidos supercríticos tal como na técnica GAS ("gás antissolvente"), ou qualquer combinação de tais técnicas. Em uma concretização, um méto- do é usado compreendendo as etapas de dispersar brecanavir em um meio de dispersão líquido e aplicar meios mecânicos na presença de meio de mo- agem para reduzir o tamanho de partícula de brecanavir a um tamanho de partícula efetivo médio de menos do que cerca de 50 um, em particular me- nos do que cerca de 1.000 nm. As partículas podem ser reduzidas em tama- nho na presença de um modificador de superfície.

Um procedimento geral para preparação das partículas desta in- . venção compreende (a) obter brecanavir na forma microparticulada, ou se desejado " obter brecanavir microparticulado na forma micronizada; (b) adicionar o brecanavir a um meio líquido para formar uma pré-mistura/pré-dispersão; e (c) submeter a pré-mistura/pré-dispersão a meios mecânicos na presença de um meio de moagem para reduzir o tamanho de partícula efeti- vo médio.

O material de partida brecanavir deve ser trazido na forma mi- croparticulada, significando que seu tamanho de partícula efetivo médio está na faixa de micrômetro. É preferido que o tamanho de partícula efetivo mé- diodo agente ativo brecanavir para preparação da pré-dispersão é menos do que cerca de 100 um conforme determinado por análise de peneira. On- de o tamanho de partícula efetivo médio do brecanavir micronizado é maior do que cerca de 100 um, é preferido que as partículas de brecanavir sejam reduzidas em tamanho a menos do que 100 um por micronização usando técnicas conhecidas na técnica.

O brecanavir pode então ser adicionado a um meio líquido em que ele é essencialmente insolúvel para formar uma pré-dispersão. A con- | centração de brecanavir no meio líquido (peso por percentagem em peso) ' pode variar amplamente e depende do modificador de superfície selecionado . e outros fatores. Concentrações de brecanavir adequadas nas composições variam entre cerca de 0,1% a cerca de 60%, ou entre cerca de 1% a cerca de60%,ouentrecercade 10% a cerca de 50%, ou entre cerca de 10% a cerca de 30%, por exemplo cerca de 10%, 20% ou 30% (cada % neste pa- rágrafo se relacionando a p/v).

A pré-mistura pode ser usada diretamente por submeter a mes- ma a meios mecânicos para reduzir o tamanho de partícula efetivo médio efetivo na dispersão a menos do que 2.000 nm. A pré-mistura pode ser usa- da diretamente quando um moinho de esfera é usado para atrito. Alternati- vamente, brecanavir e, opcionalmente, o modificador de superfície, podem ser dispersos no meio líquido usando-se agitação adequada tal como, por . exemplo, um moinho de cilindro, até que uma dispersão homogênea é al- cançada.

' Os meios mecânicos aplicados para reduzir o tamanho de parti- cula efetivo médio de brecanavir convenientemente pode tomar a forma de um moinho de dispersão. Moinhos de dispersão adequados incluem um mo- inho de esfera, um moinho atritor/de atrito, um moinho vibratório, um moinho planetário, moinhos médios, tais como um moinho de areia e um moinho de conta. Um moinho médio é preferido devido ao tempo de moagem relativa- mente mais curto requerido para proporcionar a redução desejada no tama- nho de partícula.

O meio de moagem para a etapa de redução do tamanho de partícula pode ser selecionado de meio rígido preferivelmente em forma es- férica ou particulada tendo um tamanho médio menor do que 3 mm e, mais preferivelmente, menor do que 1 mm (mais baixo do que 200 um de contas). Tal meio desejavelmente pode proporcionar as partículas da invenção com tempos de processamento mais curtos e concedem menos desgaste ao e- quipamento de moagem. Exemplos de meio de moagem são ZrO, tal como 95% de ZrO, estabilizado com magnésia ou estabilizada com ítrio, silicato de zircônio, meio de moagem de vidro, contas poliméricas, aço inoxidável, titã- | nia, alumina e similares. Meio de moagem preferido tem uma densidade ' maior a 2,5 g/em? e inclui 95% de ZrO; estabilizada com magnésia e contas : poliméricas. Os meios de moagem preferivelmente são contas de ZrO,. As partículas devem ser reduzidas em tamanho a uma tempera- tura que não degrada significantemente o composto brecanavir. Temperatu- ras de processamento de menos do que 30 a 40ºC, em particular temperatu- ra ambiente, são ordinariamente preferidas.

As composições farmacêuticas de acordo com a presente inven- ção contêm um veículo aquoso que preferivelmente é farmaceuticamente aceitável. Referido veículo aquoso compreende água estéril opcionalmente em uma mistura com outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis. Os últimos compreendem quaisquer ingredientes para uso em formulações inje- táveis. Estes ingredientes podem ser selecionados de um ou mais de um R agente de suspensão, um tampão, um agente de ajuste de pH, um conser- vante, um agente de isotonização, e ingredientes similares. Em uma concre- " tização, referidos ingredientes são selecionados de um ou mais de um agen- te de suspensão, um tampão, um agente de ajuste de pH, e, opcionalmente, um conservante e um agente de isotonização. Ingredientes particulares po- dem funcionar como dois ou mais destes agentes simultaneamente, por e- xemplo, tornar-se similar a um conservante e a um tampão, ou tornar-se si- milar a um tampão e a um agente de isotonização.

Agentes de tamponamento adequados e agentes de ajuste de pH devem ser usados em quantidade suficiente para tornar a dispersão neu- tra em muito levemente básica (até pH 8,5), preferivelmente na faixa de pH de7a7,5. Tampões particulares são is sais de ácidos de semana. Agentes de tamponamento e de ajuste de pH que podem ser adicionados podem ser selecionados de ácido tartárico, ácido maleico, glicina, lactato de sódio/ácido láctico, ácido ascórbico, citratos de sódio/ácido cítrico, acetato de só- dio/ácido acético, bicarbonato de sódio/ácido carbônico, succinato de só- diofácido benzoico, benzoato de sódio/ácido benzoico, fosfatos de sódio, tris(hidroximetil)aminometano, bicarbonato de sódio/carbonato de sódio, hi- dróxido de amônia, ácido benzeno sulfônico, benzoato de sódio/ácido, dieta- | nolamina, glucono delta lactona, ácido hidroclórico, brometo de hidrogênio, ' lisina, ácido metanosulfônico, monoetanolamina, hidróxido de sódio, trome- . tamina, glucônico, glicérico, glurático, glutâmico, etileno diamina tetraacático (EDTA), trietanolamina, incluindo misturas destes.

Conservantes compreendem antimicrobiais e antioxidantes que podem ser selecionados a partir do grupo consistindo em ácido benzoico, benzil álcool, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), clorbutol, a galato, um hidroxibenzoato, EDTA, fenol, clorocresol, metacreso|, benzetônio cloreto, miristil-y-picolínio cloreto, fenilmercúrico acetato e time- rosal. Radical purificadores incluem BHA, BHT, Vitamina E e ascorbil palmi- tato, e misturas destes. Purificadores de oxigênio incluem ascorbato de só- dio, sulfito de sódio, ,-cisteína, acetilcisteína, metionina, tioglicerol, acetona sódio bisulfito, ácido isoascórbico, hidroxipropil ciclodextrin. Agentes quelan- . tes incluem citrato de sódio, sódio EDTA e ácido málico. Um agente de isotonização ou isotonificador pode estar presente ] para assegurar isotonicdade das composições farmacêuticas da presente invenção, e inclui açúcares tais como glicose, dextrose, sucrose, frutose, trehalose, lactose; alcoóis de açúcar poli-hídricos, preferivelmente alcoóis de açúcar trihídrico ou mais alto, tais como glicerina, eritritol, arabitol, xílitol, sorbitol e manitol. Alternativamente, cloreto de sódio, sulfato de sódio, ou outros saís inorgânicos apropriados podem ser usados para tornar as solu- ções isotônicas. Estes isotonificadores podem ser usados sozinhos ou em combinação. As suspensões convenientemente compreendem de 0 a 10% (p/v), em particular O a 6% de agente de isotonização. De interesse são iso- tonificadores não-iônicos, por exemplo, glicose, como eletrólitos, podem afe- tar a estabilidade coloidal.

Uma característica desejada de uma composição farmacêutica da invenção se refere a facilidade de administração. A viscosidade das com- posições farmacêuticas da invenção deve ser suficientemente baixa para permitir administração por injeção. Em particular elas devem ser designadas de modo que elas podem ser tomadas facilmente em uma seringa (por e- xemplo, de um frasco), injetadas através de uma agulha fina (por exemplo, | uma agulha de 20 G 1%, 21 G 1%, 22 G 2 ou 22 G 1%) em tempo de exten- ' são não muito longo. Em uma concretização, a viscosidade das composi- . ções da invenção é abaixo de cerca de 75 mPa:s, ou abaixo de 60 mPa-s. Suspensões aquosas de tal viscosidade ou mais baixa usualmente encon- tramocritério acima mencionado.

Idealmente, as suspensões aquosas de acordo com a presente invenção compreenderão muito mais brecanavir do que pode ser tolerado de modo a manter o volume injetado a um mínimo, em particular de 3 a 40% (p/v), ou de 3 a 30% (p/v), ou de 3 a 20% (p/v), ou de 10 a 30% (p/v), de brecanavir. Em uma concretização, as suspensões aquosas da invenção contêm cerca de 10% (p/v) de brecanavir, ou cerca de 20% (p/v) de breca- navir, ou cerca de 30% (p/v) de brecanavir.

Em uma concretização, as suspensões aquosas podem com- . preender por peso, baseado no volume total da composição: (a) de 3% a 50% (p/v), ou de 10% a 40% (p/v), ou de 10% a 30% " (p/v), de brecanavir; (b) de 0,5% a 10 %, ou de 0,5% a 2% (p/v) de um agente de umedecimento; (c) de 0% a 10%, ou de 0% a 5%, ou de 0% a 2%, ou de 0% a 1%deum ou mais agentes de tamponamento; (d) de 0% a 10 %, ou de 0% a 6% (p/v) de um agente de isotoni- zação (e) de 0% a 2% (p/v) de conservantes; e (f) água para injeção q.s. ad 100%.

Às suspensões pode opcionalmente ser adicionada uma quanti- dade de ácido ou base para trazer o pH a um valor de cerca de pH 7. Ácidos ou bases adequados são quaisquer daqueles que são fisiologicamente acei- táveis, por exemplo, HCl, HBr, ácido sulfúrico, hidróxidos de metal alcalino tal como NaOH.

A administração de brecanavir como na presente invenção pode ser suficiente para tratar infecção de HIV embora em um número de casos possa ser recomendável coadministrar outros inibidores de HIV. Os últimos | preferivelmente incluem inibidores de HIV de outras classes, em particular ' aqueles selecionados de NRTIs, NNRTIs e inibidores de fusão. Em uma . concretização, o outro inibidor de HIV que é coadministrado é um NNRTI. Inibidores de HIV que podem ser coadministrados por preferência são aque- les usados em combinações HAART compreendendo um PI. Por exemplo, dois NRTIs adicionais ou um NRTI e um NNRTI podem ser coadministrados.

Tal coadministração pode ser por administração oral ou parenteralmente.

A presente invenção também se refere a uma composição far- macêutica conforme descrita aqui antes para uso como um medicamento no tratamento ou profilaxia de infecção de HIV.

Em adição, a presente invenção se refere ao uso de uma com- posição farmacêutica conforme aqui descrito para a preparação de um me- dicamento para a profilaxia ou tratamento de infecção de HIV.

- A presente invenção se refere adicionalmente a um método de tratamento de um indivíduo infectado com HIV, referido método compreen- ] dendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica conforme aqui descrito.

Conforme aqui usado, a palavra "substancialmente" não exclui "completamente" por exemplo, uma composição que é "substancialmente livre" de Y pode ser completamente livre de Y. Onde necessário, a palavra "substancialmente" pode ser omitida da definição da invenção. O termo "cer- ca de" em conjunto com um valor numérico é significativo ter seu significado usual no contexto do valor numérico. Onde necessário a palavra "cerca de" pode ser substituída pelo valor numérico +10%, ou +5%, ou +2%, ou +1%.

Todos os documentos aqui citados são incorporados por refe- rência em sua totalidade.

Os seguintes exemplos são pretendidos para ilustrar a presente in- venção e não devem ser construídos como limitando a invenção aos mesmos. Exemplo Este exemplo mostra um estudo objetivado em demonstrar que a administração de uma formulação parenteral de brecanavir resulta em ní- veis de plasma no sangue estáveis durante um período prolongado de tem- | po.

Pelo aumento da dose de brecanavir da formulação parenteral, níveis de ' plasma no sangue mais altos podem ser obtidos. . Estudos farmacocinéticos em ratos foram realizados com admi- nistração parenteral (intravenosa, intramuscular e subcutânea) de brecanavir como uma solução e brecanavir como uma micro- ou nanossuspensão a- quosa para estudar as cinéticas do plasma em doses diferentes.

Injeção intravenosa de solução de brecanavir Brecanavir foi injetado intravenosamente como 1 mg/ml de solu- ção (PEG400/salina 70:30) em ratos (n=3) para determinar as cinéticas do plasma de brecanavir nestes animais.

Amostras de plasma foram coletadas de cada um dos ratos em pontos de tempo selecionados após administra- ção; amostras foram analisadas para concentrações de brecanavir com LC/MS. (Ver figura 1.) - Em seguida à injeção intravenosa de brecanavir, o composto mostrou altas concentrações e, consequentemente, um volume de distribui- ' ção moderado a pequeno.

O composto foi eficazmente liberado a partir do plasma com uma folga de plasma moderada.

Tabela 1: Parâmetros farmacocinéticos de brecanavir em segui- da à injeção intravenosa de uma solução em ratos (n=3) | | Ratot | Rato2 | R&tos | media | Ve UK lee no 28 | as | 1458 | 18 | Injeção subcutânea de solução de brecanavir Ratos Sprague-Dawley (Crl:CDº(SD)IGS) de 200-300 g foram in- jetados uma vez subcutaneamente com uma solução aquosa de brecanavir a 16 (n=4) e a 56 (n=4) mg/kg.

A solução foi preparada um dia antes da ad- ministração da dose; brecanavir foi formulado em uma solução aquosa 30% (p/v) de DMA/50% (p/v) de PEG400 a 35 mg/ml.

Os ingredientes da solução foram: brecanavir, DMA 30% (p/v), PEG 400 50% (p/v) e água livre de piro- gênico.

O teor de brecanavir na formulação foi verificado usando-se LC-UV. |

A concentração de brecanavir na formulação foi 35 mg/ml. ' Amostras de sangue (0,3 ml! em EDTA) foram coletadas de ratos : via a veia caudal a 1, 2, 4,7 e 24 h e adicionalmente a 3, 4, 8, 14,29, 42 e 56 dias após dosagem.

Amostras de plasma foram analisadas para breca- navircom um método de pesquisa qualificado no LC/MS/MS.

As concentra- ções de plasma foram plotadas como uma função do tempo após dosagem (figura 2). Os parâmetros fammacocinéticos foram calculados usando-se software WinNonlin.

Injeção subcutânea de uma solução aquosa de brecanavir em ratos produziu um perfil farmacocinético de liberação prolongada com dura- ção de pelo menos 8 semanas (figura 2). A partir do perfil concentração de plasma-tempo e a comparação de valores de meia-vida entre administração i.v.es.c., fica claro que brecanavir em seguida à injeção subcutânea de uma - solução de alta dose mostra uma absorção muito lenta do composto na cir- culação sistêmica.

A biodisponibilidade absoluta média da dose de 16 mg/kg ' foi virtualmente completa (F = 0,91), mas um tanto mais baixa para a dose mais alta, 56 mg/kg ( F = 0,66). Tabela 2: Parâmetros farmacocinéticos de brecanavir em segui- da à uma injeção s.c. única de uma solução de brecanavir em ratos (n=4) a 16e56mg/kg. | | Ratot | Rato2 | Rets | Ratoa | média | | | Reto | Rato2] Rats | Ratos | media | tez h | 1277 | 3868 | 460 | 1072 | 798 | |

Injeções intramusculares e subcutâneas de nano- e microssuspensões de brecanavir ' Brecanavir foi formulado como uma nano suspensão aquosa . contendo 25 mg/ml de polisorbato parenteral e 100 mg/ml de brecanavir. Os ingredientes da nano suspensão foram: brecanavir, polisorbato parenteral 2,5% (p/v), dextrose 5% (p/v) e água livre de pirogênico. O teor de brecanavir na for- mulação foi verificado usando-se LC-UV. A concentração de brecanavir na for- mulação foi 100 mg/ml. A distribuição de tamanho de partícula foi medida em um Malvern Mastersizer” usando difração a laser. O valor dso foi 125 nm.

Ratos Sprague-Dawley (Crl:CDº(SD)IGS) de 200-300 g foram in- jetados uma vez com uma nano suspensão aquosa de brecanavir a 50 mg/kg, via a rota intramuscular (n=4) e a rota subcutânea (n=4). Amostras de sangue foram coletadas da veia caudal a 1, 7 e 24 horas e adicionalmente a 2, 6, 10, 13, 16, 20, 24, 27, 31, 36, 43, 48, 55 e 59 dias após dosagem. O * 15 plasmafoiseparado e analisado para brecanavir com um método de pesqui- sa qualificado em LC/MS/MS. As concentrações de plasma foram plotadas como uma função de tempo após dosagem (figura 3). Parâmetros farmaco- cinéticos foram calculados usando-se software WinNonlinº, A injeção i.m. da nanossuspensão aquosa de brecanavir produ- ziuum perfil de concentração de plasma-tempo de liberação prolongada so- bre um período de 56 dias. As concentrações de plasma em seguida à inje- ção intramuscular foram mais altas do que aquelas após injeção subcutânea. A quantidade liberada na circulação sistêmica sobre este período é estimada para ser completa (F-1) após injeção intramuscular e aproximadamente me- tade(F-0,5) em seguida à injeção subcutânea. Conforme comparado à inje- ção subcutânea da solução, ficou claro que injeção s.c. da nano suspensão produziu uma exposição de plasma de pico muito mais baixa após injeção. Também, após a injeção s.c. da nano suspensão, a concentração de plasma permanece muito estável por um período prolongado de tempo em ao redor de10 ng/ml, em contraste à solução onde a concentração de plasma conti- nua a declinar lentamente após as 2 semanas iniciais.

Brecanavir foi formulado como um micro contendo 25 mg/ml de polissorbato parenteral e 100 mg/ml de brecanavir. Os ingredientes da na- | nossuspensão foram: brecanavir, polisorbato parenteral 2,5% (p/v), dextrose " 5% (p/v) e água livre de pirogênico.

O teor de brecanavir na formulação foi . verificado usando-se LC-UV.

A concentração de brecanavir na formulação foi 62,5 mg/ml.

A distribuição de tamanho de partícula foi medida em um —MalvernMastersizerº usando difração à laser.

O valor dso foi 1,613 um.

Ratos Sprague-Dawley (Crl:CDº(SD)IGS) de 200-300 g foram in- jetados uma vez com uma nano suspensão aquosa de brecanavir a 50 mg/kg, via a rota intramuscular (n=4). Amostras de sangue foram coletadas da veia caudal a 1, 7 e 24 horas e adicionalmente a 2, 6, 10, 14, 16, 20, 24, 27,31,36,43,48,55 e 59 dias após dosagem.

O plasma foi separado e analisado para brecanavir com um método de pesquisa qualificado em LC/MS/MS.

As concentrações de plasma foram plotadas como uma função do tempo após dosagem (figura 3). Os parâmetros farmacocinéticos foram - calculados usando-se software WinNonlinº, Tabela 3: Parâmetros farmacocinéticos de brecanavir em segui- ' da à injeção i.m e s.c. única de uma nano- e microssuspensão de bracanavir a 50 mg/kg. [o Rm [R&o2 [Re Ros [mesa | [o R&' [R&o2 [Re Tras Jwesa | [| R&' [Rão2 [Re Tras [weda | [Rei JRae2 [Rs Tras mea | [em — nem [1590 [2690 [120 1870 [1625 | |

— [CO JR&er [R&? Re [Res veda | [Em ram 17 est 112 os mo Injeção intramuscular de nanossuspensão de brecanavir em coelhos Brecanavir foi formulado como uma nanossuspensão aquosa contendo 25 mg/ml de polissorbato parenteral e 100 mg/ml de brecanavir.

Os ingredientes da nano suspensão foram: brecanavir, polissorbato 20 pa- renteral 2,5% (p/v), dextrose 5 % (p/v) e água livre de pirogênico.

O teor de brecanavir na formulação foi verificado usando-se LC-UV.

A concentração de brecanavir na formulação foi 100 mg/ml.

A distribuição de tamanho de partícula foi medida em um Malvern Mastersizer* usando-se difração a laser.

O valor ds, foi 125 nm.

Coelhos da Nova Zelândia de aproximadamente 2,5 kg foram in- ' jetados uma vez com uma nanossuspensão aquosa de brecanavir a 50 mg - por coelho, via a via intramuscular (n=5). Amostras de sangue foram coleta- das da veia caudal a 6 e 24 horas e adicionalmente a 2, 5, 8, 12, 15, 19, 22, 26, 29, 33, 36, 40, 43, 47, 50, 54, 57, 64 e 71 dias após dosagem.

O plasma foiseparado e analisado para brecanavir com um método de pesquisa quali- ficado em LC/MS/MS.

As concentrações de plasma foram plotadas como uma função do tempo após dosagem (figura 4). Os parâmetros farmacociné- ticos foram calculados usando-se software WinNonlinº.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos de brecanavir em coe- lhosem seguida à injeção i.m. única com uma nano suspensão de Tween20 (100 mg/ml) de brecanavir em coelhos. [O TO remo suspersão de mueerao oo mem — | | eceho1 | coeho2 | coelhos | coelho 4 | Coelhos | média | |

Claims (15)

1. REIVINDICAÇÕES : 1. Uso de uma formulação parenteral compreendendo uma - quantidade antiviralmente eficaz de brecanavir ou um sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável deste, e um veículo, sem um agente adicional quetenha um efeito positivo no metabolismo do fármaco e/ou farmacocinéti- co de modo a aperfeiçoar a biodisponibilidade, o referido uso caracterizado pelo fato de que é para a produção de um medicamento para o tratamento de um indivíduo infectado com HIV, no qual a formulação é para ser adminis- trada por injeção subcutânea ou intramuscular intermitentemente a um inter- valodetempo que está na faixa de duas semanas a um ano.
2. 2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agente adicional que tem um efeito positivo no metabolismo do fármaco e/ou farmacocinéticas de modo a aperfeiçoar a biodisponibilidade é “ ritonavir.
3. 215 3. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato ” de que a formulação parenteral é uma solução compreendendo uma quanti- dade eficaz de brecanavir e um veículo aquoso.
4. 4. Uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que um solubilizador ou tensoativo é adicionado à referida solução.
5. 5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a formulação é para ser administrada em um intervalo de tempo que está na faixa de duas semanas a um mês.
6. 6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a formulação é para ser administrada a um intervalo de tempo que está na faixa de um mês a três meses.
7. 7. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a formulação é para ser administrada a um intervalo de tempo que está na faixa de três meses a seis meses.
8. 8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a formulação é para ser administrada uma vez por mês.
9. 9. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, | caracterizado pelo fato de que a formulação é para ser administrada uma ' vez cada três meses. .
10. 10. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o nível de plasma no sangue é mantido a um nível acima de cerca de 28ngml.
11. 11. Composição farmacêutica para administração por injeção in- tramuscular ou subcutânea, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de brecanavir ou um sal deste, na forma de uma suspensão de micro ou nanopartículas compreendendo: (a) brecanavir, ou um sal deste, na forma de micro ou nanoparti- culas, tendo um modificador de superfície adsorvido à superfície deste; e (b) um veículo aquoso farmaceuticamente aceitável; no qual o ingrediente ativo brecanavir é suspenso.
12. " 12. Composição de acordo com a reivindicação 11, caracteriza- . 15 da pelo fato de que o modificador de superfície é selecionado a partir do ” grupo de poloxâmeros, a-tocoferil polietileno glicol succinatos, polioxietileno sorbitano ácido graxo ésteres, e sais de fosfolipídeos negativamente carre- gados.
13. 13. Composição de acordo com a reivindicação 11 ou 12, carac- terizada pelo fato de que o modificador de superfície é selecionado de Plu- ronicº F108, Vitamina E-TGPS, Tweenº 80, Tween 220 e Lipoidº EPG
14. 14. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 13, caracterizada pelo fato de que o tamanho de partícula efetivo médio de micro- ou nanopartículas de brecanavir é abaixo de cerca de 200 nm.
15. 15. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a formulação parenteral é uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 11 a 14.

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