BRPI1014278B1 - método para produzir uma forma de dosagem compreendendo metaxolona, forma de dosagem, composição farmacêutica compreendendo a referida forma de dosagem e uso da mesma - Google Patents

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BRPI1014278B1
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Aaron Dodd
Felix Meiser
Marck Norret
Adrian Russell
William H. Bosch
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Iceutica Pty Ltd
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Abstract

UMA NOVA FORMULAÇÃO DE METAXALONA. A presente invenção se refere a métodos para produzir partículas de metaxalona usando processos de moagem a seco bem como as composições compreendendo metaxalona, medicamentos produzidos usando metaxalona em forma de partículas e/ou composições,e a métodos de tratamento de um animal,incluindo humanos, usando uma quantidade terapeuticamente eficaz de metaxalona administrada por meio de ditos medicamentos.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a métodos para a produção de partículas de metaxolona utilizando processos de moagem a seco, bem como composições compreendendo metaxolona, medicamentos produzidos usando metaxolona em forma de partículas e/ou composições, e aos métodos de tratamento de um animal, incluindo o homem, usando uma quantidade terapeuticamente eficaz da metaxolona administrada por meio dos referidos medicamentos.
FUNDAMENTO
A biodisponibilidade pobre é um problema significativo encontrado no desenvolvimento de composições nas indústrias terapêuticas, de cosméticos, agrícolas e de alimentos, especialmente aqueles materiais contendo um material biologicamente ativo que é pouco solúvel em água em pH fisiológico. Uma biodisponibilidade do material ativo é o grau em que o material ativo fica disponível para o tecido-alvo no corpo ou outro meio, após a administração sistêmica através, por exemplo, meio oral ou intravenoso. Muitos fatores afetam a biodisponibilidade, incluindo a forma de dosagem e a solubilidade e taxa de dissolução do material ativo.
Em aplicações terapêuticas, os materiais pobremente e lentamente solúveis em água tendem a ser eliminados a partir do trato gastrointestinal antes de serem absorvidos para a circulação. Além disso, agentes ativos pouco solúveis tendem a ser desfavorecidos ou até mesmo perigoso para a administração intravenosa, devido ao risco de partículas do agente bloquearem o fluxo sanguíneo através dos capilares.
Sabe-se que a taxa de dissolução de uma droga particulada vai aumentar com o aumento da área de superfície. Uma maneira de aumentar a área de superfície é diminuir o tamanho de partícula. Conseqüentemente, os métodos de fazer drogas finamente divididas ou simensionadas têm sido estudados com o objetivo de controlar o tamanho e faixa de tamanho de partículas de droga para composições farmacêuticas.
Por exemplo, as técnicas de moagem a seco têm sido usadas para reduzir o tamanho das partículas e, portanto, influenciar a absorção da droga. No entanto, na moagem a seco convencional o limite de finura é atingido, geralmente na região de cerca de 100 microns (100.000 nm), em tal ponto o material se toma bolo na câmara de moagem e impede qualquer diminuição adicional do tamanho de partícula. Alternativamente, a moagem úmida pode ser empregada para reduzir o tamanho da partícula, mas a floculação restringe o limite inferior do tamanho de partícula a cerca de 10 microns (10.000 nm). O processo de moagem úmida, no entanto, é passível de contaminação, levando a uma tendência na arte farmacêutica contra a moagem úmida. Outra técnica de moagem alternativa, moagem a jato de ar comercial, tem fornecido partículas que variam em tamanho médio de de no mínimo cerca de 1 a cerca de 50 microns (1.000-50.000 nm).
Há várias abordagens atualmente utilizadas para formular agentes ativos pouco solúveis. Uma abordagem é preparar o agente ativo como um sal solúvel. Onde esta abordagem não pode ser empregada, abordagens alternativas (geralmente físicas) são empregadas para melhorar a solubilidade do agente ativo. Abordagens alternativas geralmente submetem o agente ativo às condições físicas que mudam as propriedades físicas e ou químicas do agente para melhorar sua solubilidade. Estes incluem tecnologias de processo, tais como micronização, modificação da estrutura de cristal ou polimórficas, desenvolvimento de soluções à base de óleo, uso de co-solventes, estabilizadores de superfície ou agentes complexantes, micro-emulsões, fluido super-crítico e produção de dispersões ou soluções sólidas. Mais de um desses processos pode ser usado em combinação para melhorar a formulação de um determinado material terapêutico. Muitas dessas abordagens comumente convertem uma droga em um estado amorfo, que geralmente leva a uma maior taxa de dissolução. No entanto, as abordagens de formulação que resultam na produção de material amorfo não são comuns em formulações comerciais devido a preocupações relacionadas com a estabilidade e o potencial de material para re-cristalizar.
Estas técnicas para preparação de tais composições farmacêuticas tendem a ser complexas. A título de exemplo, uma dificuldade técnica principal encontrada com polimerização em emulsão é a remoção de contaminantes, tais como monômeros não reagidos ou iniciadores (que podem ter níveis indesejáveis de toxicidade), no final do processo de fabricação.
Outro método de fornecimento de tamanho de partícula reduzido é a formação de microcápsulas de drogas farmacêuticas, tais técnicas incluem micronização, e polimerização e co-dispersão. Entretanto, estas técnicas sofrem de uma série de desvantagens, incluindo pelo menos a incapacidade de produzir partículas suficientemente pequenas, como as obtidas por moagem, e a presença de co-solventes e/ou contaminantes tais como monômeros tóxicos que são difíceis de remover, levando a processos de fabricação caros.
Durante a última década, a intensa investigação científica tem sido realizada para melhorar a solubilidade de agentes ativos pela conversão dos agentes em pós ultra-finos por métodos tais como moagem e trituração. Estas técnicas podem ser usadas para aumentar a taxa de dissolução de um sólido particulado, aumentando a área de superfície total e diminuindo o tamanho médio de partícula.
A Patente US 6,634.576 divulga exemplos de moagem úmida de um substrato sólido, como um composto farmaceuticamente ativo, para produzir uma "co-mistura sinérgica".
O Pedido de Patente Internacional PCT/AU2005/001977 (Composição(ões) de Nanopartículas e Método para Síntese da mesma) descreve, entre outras coisas, um método compreendendo a etapa de contatar um composto precursor com um co-reagente sob condições de síntese mecanoquímica sendo que uma reação química de estado sólido solid-state entre o composto precursor e o co- reagente produz nanopartículas terapeuticamente ativas dispersas em uma matriz de transporte. A síntese mecanoquímica, conforme discutido no Pedido de Patente Internacional PCT/AU2005/001977, refere-se ao uso de energia mecânica para ativar, iniciar ou promover uma reação química, uma transformação de estrutura de cristal ou uma mudança de fase em um material ou uma mistura de materiais, por exemplo, por agitação de uma mistura de reação na presença de um meio de moagem para transferir a energia mecânica para a mistura de reação, e inclui, sem limitação "ativação mecanoquímica", "processamento mecanoquímico", "moagem reativa" e processos relacionados.
O Pedido de Patentes Internacional PCT/AU2007/000910 (Methods for the preparation of biologically compostos ativos na forma de nanoparticulado) descreve, entre outras coisas, um método para moagem a seco de raloxifeno com lactose e NaCI que produziu o raloxifeno nanoparticulado e sem problemas de agregação significativos. Os métodos divulgados pela técnica anterior produzem nanopartículas em frações de volume de 15% ou menos e sugerem que 25% é o limite superior para a fração de volume do material biologicamente ativo que poderia ser convertida com sucesso em partículas menores.
A presente invenção fornece métodos para um processo de moagem aprimorado o qual produz partículas do composto ativo com área de superfície aumentada, permite ainda frações de volume maiores do material biologicamente ativo.
Um exemplo é a droga metaxalona que é comercializada sob o nome Skelaxin®. Skelaxin® é indicada como um adjunto para descanso, terapia física, e outras medidas para o alívio de desconfortos associados com as condições musculosqueletais dolorosas, agudas e é tomado como um comprimido de 800 mg três a quatro vezes ao dia. Estudos animais anteriores mostratam que pela redução do tamanho da metaxalona taxas muito maiores de absorção e biodisponibilidade geral (como medido por AUC) podem ser atingidas. A presente invenção sendo capaz de produzir pequenas partículas (com área de superfície aumentada) em frações de volume de alto volume é então bem adequada a uma dorga como a metaxalona. Assim um método como a presente invenção que fornece a dissolução melhorada e potencialmente biodisponibilidade mais alta poderia resultar em uma formulação de metaxalona onde muito menos ativo é necessário para entregar o mesmo efeito terapêutico.
Embora o contexto da presente invenção seja discutido no contexto da melhoria da biodisponibilidade dos materiais que são mal ou lentamente solúveis em água, as aplicações dos métodos da presente invenção não estão limitados a tal, como é evidente a partir da seguinte descrição da invenção.
Além disso, embora o fundamento da presente invenção é amplamente discutido no contexto da melhoria da biodisponibilidade dos compostos terapêuticos ou farmacêuticos, as aplicações dos métodos da presente invenção não são claramente limitados a tal. Por exemplo, como é evidente a partir da seguinte descrição, as aplicações dos métodos da presente invenção incluem mas não estão limitados a: compostos nutracêuticos e nutricionais, compostos medicinais complementares, aplicações terapêuticas veterinárias e aplicações de produtos químicos agrícolas, como pesticidas, fungicidas ou herbicidas .
Além disso uma aplicação da invenção atual seria a materiais que contêm um composto biologicamente ativo, tal como, mas não limitado a um composto terapêutico ou farmacêutico, um nutracêutico ou nutrientes, um produto medicinal complementar, como componentes ativos na planta ou outro material de ocorrência natural, um composto terapêutico veterinário ou um composto agrícola como um pesticida, fungicida ou herbicida. Exemplos específicos seriam a cúrcuma que contém a curcumina do composto ativo, ou semente de linho que contém os nutrientes ALA um ácidos graxos de omega 3. Como esses exemplos específicos indicam esta invenção pode ser aplicada, mas não limitada a, uma faixa de produtos naturais, como sementes, cacau e sólidos de cacau, café, ervas, especiarias, outros materiais vegetais ou alimentícios que contêm um composto biologicamente ativo. A aplicação desta invenção a estes tipos de materiais permitiria uma maior disponibilidade do composto ativo nos materiais quando utilizados na aplicação relevante. Por exemplo, quando o material sujeito a esta invenção é ingerido oralmente o ativo seria mais biodisponível.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em um aspecto, a presente invenção é direcionada para a descoberta inesperada de que as partículas de um material biologicamente ativo podem ser produzidas por processos de moagem a seco sendo que a composição produzida pelo referido método compreende partículas do material biologicamente ativo a ou acima de uma fração de volume de 25 % de v/v. Em um aspecto surpreendente o tamanho das partículas produzidas pelo processo é igual a ou menor que 2000nm. Em outro aspecto surpreendente o tamanho das partículas produzidas pelo processo é igual a ou menor que 1000nm. Em outro aspecto surpreendente a cristalinidade do material ativo é inalterada ou não substancialmente alterada. Em uma modalidade preferida a presente invenção é direcionada à descoberta inesperada de que as partículas de metaxalona podem ser produzidas por processos de moagem a seco em escala comercial.
De preferência o método compreende partículas do material biologicamente ativo a ou acima de uma fração de volume selecionada a partir do grupo consistindo em 25 % em v/v; 30 % em v/v; 35 % em v/v; 40 % em v/v; 45 % em v/v; 50 % em v/v, 55 % em v/v e 60 % em v/v. De preferência o método compreende partículas do material biologicamente ativo a ou abaixo de uma fração de volume selecionada a partir do grupo consistindo em 60 % em v/v, 55 % em v/v, 50 % em v/v; 45 % em v/v; 40 % em v/v; e 35 % em v/v.
Assim, em um primeiro aspecto, a invenção compreende um método para produzir uma composição, compreendendo as etapas de moagem a seco de um material biologicamente ativo sólido e uma matriz moável de moagem em um moinho compreendendo uma pluralidade de corpos de moagem, por um período de tempo suficiente para produzir partículas do material biologicamente ativo dispersas em pelo menos um material de trituração parcialmente moído, sendo que a composição produzida pelo referido método compreende partículas do material biologicamente ativo a ou acima de uma fração de volume de 25 % em v/v.
Em uma modalidade preferida, o tamanho de partícula médio, determinado em uma base de número de partícula, é igual a ou menor que um tamanho selecionado a partir do grupo consistindo em, 2000 nm, 1900 nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200 nm, 1100nm, WOOnm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400 nm, 300nm, 200nm e 100 nm. De preferência, o tamanho de partícula médio é igual ou maior que 25nm.
Em outra modalidade preferida, as partículas tem um tamanho médio de partícula, determinado em uma base de volume de partícula, igual a ou menor que um tamanho selecionado a partir do grupo consistindo em 2000 nm, 1900 nm, 1800nm, 1700nm, WOOnm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200 nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400 nm, 300nm, 200nm e 100 nm. De preferência, o tamanho médio de partícula é igual ou maior que 25nm. De preferência, a porcentagem de partículas, em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em: 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 % menor que 2000nm (% < 2000 nm). De preferência, a porcentagem de partículas, em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em: 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 % menor que WOOnm (% < 1000 nm). De preferência, a porcentagem de partículas, em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em: 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50 %, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 % menor que 500nm (% < 500 nm). De preferência, a porcentagem de partículas, em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em: 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50 %, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 % menor que 300nm (% < 300 nm). De preferência, a porcentagem de partículas, em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em: 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50 %, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 % menor que 200nm (% < 200 nm). De preferência, o Dx da distribuição de tamanho de partícula, como medido em uma base de volume de partícula, é selecionado a partir do grupo consistindo em menor que ou igual a W.OOOnm, 5000nm, 3000nm, 2000nm, 1900 nm, WOOnm, 1700nm, WOOnm, WOOnm, 1400nm, WOOnm, 1200 nm, 1100nm, WOOnm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400 nm, 300nm, 200nm, e 100 nm; sendo que x é maior que ou igual a 90.
Em outra modalidade preferida, o perfil de cristalinidade do material biologicamente ativo é selecionado a partir do grupo consistindo em: pelo menos 50% do material biologicamente ativo é cristalino, pelo menos 60% do material biologicamente ativo é cristalino, pelo menos 70% do material biologicamente ativo é cristalino, pelo menos 75% do material biologicamente ativo é cristalino, pelo menos 85% do material biologicamente ativo é cristalino, pelo menos 90% do material biologicamente ativo é cristalino, pelo menos 95% do material biologicamente ativo é cristalino e pelo menos 98% do material biologicamente ativo é cristalino. Mais de preferência, o perfil de cristalinidade do material biologicamente ativo é substancialmente igual ao perfil de cristalinidade do material biologicamente ativo antes do material ser submetido ao método como descrito aqui.
Em outra modalidade preferida, o teor amorfo do material biologicamente ativo é selecionado a partir do grupo consistindo em: menos que 50% do material biologicamente ativo é amorfo, menos que 40% do material biologicamente ativo é amorfo, menos que 30% do material biologicamente ativo é amorfo, menos que 25% do material biologicamente ativo é amorfo, menos que 15% do material biologicamente ativo é amorfo, menos que 10% do material biologicamente ativo é amorfo, menos que 5% do material biologicamente ativo é amorfo e menos que 2% do material biologicamente ativo é amorfo. De preferência, o material biologicamente ativo não tem aumento significativo no teor amorfo após a submissão do material ao método como descrito aqui.
Em outra modalidade preferida, o período de tempo de moagem é uma faixa selecionada a partir do grupo consistindo em: entre 10 minutos e 2 horas, entre 10 minutos e 90 minutos, entre 10 minutos e 1 hora, entre 10 minutos e 45 minutos, entre 10 minutos e 30 minutos, entre 5 minutos e 30 minutos, entre 5 minutos e 20 minutos, entre 2 minutos e 10 minutos, entre 2 minutos e 5 minutos, entre 1 minutos e 20 minutos, entre 1 minuto e 10 minutos, e entre 1 minuto e 5 minutos.
Em outra modalidade preferida, o meio de moagem é selecionado a partir do grupo consistindo em: cerâmicas, vidros, polímeros, ferromagnéticos e metais. De preferência, o meio de moagem é bolas de aço tendo um diâmetro selecionado a partir do grupo consistindo em: entre 1 e 20 mm, entre 2 e 15 mm e entre 3 e 10 mm. Em outra modalidade preferida, o meio de moagem é bolas de óxido de zircônio tendo um diâmetro selecionado a partir do grupo consistindo em: entre 1 e 20 mm, entre 2 e 15 mm e entre 3 e 10 mm. De preferência, o aparelho de moagem a seco é um moinho selecionado a partir do grupo consistindo em: moinhos atritores (horizontal ou vertical), moinho de nutação, moinhos de torre, moinhos de pérola, moinhos planetários, moinhos vibratórios, moinhos vibratórios excêntricos, moinhos em esfera do tipo dependente da gravidade, moinhos de haste, moinhos rolantes e moinhos trituradores. De preferência, o meio de moagem dentro do aparelho de moagem é mecanicamente agitado por 1, 2 ou 3 eixos de rotação. De preferência, o método é configurado para produzir o material biologicamente ativo de um modo contínuo.
De preferência, a quantidade combinada total do material biologicamente ativo e matriz de moagem no moinho em qualquer dado momento é igual ou maior que uma massa selecionada a partir do grupo consistindo em: 200 gramas, 500 gramas, 1 kg, 2kg, 5kg, 10kg, 20kg, 30kg, 50kg, 75kg, 100kg, 150kg, 200kg. De preferência, a quantidade combinada total do material biologicamente ativo e matriz de moagem é menor que 2000kg.
Em outra modalidade preferida, a matriz de moagem é um material único ou é uma mistura de dois ou mais materiais em qualquer proporção. De preferência, o material único ou uma mistura de dois ou mais materiais é selecionada a partir do grupo consistindo em: manitol, sorbitol, isomalt, xilitol, maltitol, lactitol, eritritol, arabitol, ribitol, glucose, frutose, manose, galactose, lactose anidra, lactose monoidrato, sacarose, maltose, trealose, maltodextrinaa, dextrinaa, inulina, dextratos, polidextrose, amido, farinha de trigo, farinha de milho, farinha de arroz, amido de arroz, farinha de tapioca, amido de tapioca, farinha de batata, fécula de batata, outras farinhas e amidos, leite em pó, leite em pó desnatado, outros sólidos de leite e outros derivados, farinha de soja, farelo de soja ou outros produtos de soja, celulose, celulose microcristalina, materiais corn isturados à base de celulose microcristalina, amido pré-gelatinizado (ou parcialmente), HPMC, CMC, HPC, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico de ácido maleico, ácido ascórbico, ácido succínico, citrato de sódio, tartarato de sódio, malato de sódio, ascorbato de sódio, citrato de potássio, tartarato de potássio, malato de potássio, ascorbato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de magnésio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio e carbonato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio tribásico, sulfato de sódio, cloreto de sódio, metabissulfito de sódio, tiossulfato de sódio, cloreto de amónio, sal de Glauber, carbonato de amónio, bissulfato de sódio, sulfato de magnésio, alume de potássio, cloreto de potássio, sulfato de hidrogênio de sódio, hidróxido de sódio, hidróxidos cristalinos, carbonatos de hidrogênio, cloreto de amónio, cloridrato de metilamina, brometo de amónio, sílica, sílica térmica, alumina, dióxido de titânio, talco, giz, mica, caulim, bentonita, hectorita, trissílicato de magnésio, materiais à base de argila ou de sílicatos de alumínio, lauril sulfato de sódio, sulfato estearílico de sódio, sulfato cetílico de sódio, sulfato cetoestearílico de sódio, docusato de sódio, desoxicolato de sódio, N-lauroilsarcosina sal sódico, monoestearato de glicerila, diestearato de glicerol, palmitostearato de glicerila, behenato de glicerila, caprilato de glicerila, oleato de glicerila, cloreto de benzalcônio, CTAB, CTAC, cetrimida, cloreto de cetilpiridínio, brometo de cetilpiridínio, cloreto de benzetônio, estearato de PEG 40, estearato de PEG 100, poloxâmero 188, poloxâmero 338, poloxâmero 407, éter polioxil 2 estearílico, éter polioxil 100 estearílico, éter polioxil 20 estearílico, éter polioxil 10 estearílico, éter polioxil 20 cetílico, polissorbato 20, polissorbato 40, polissorbato 60, polissorbato 61, polissorbato 65, polissorbato 80, polioxil óleo de rícino 35, polioxil óleo de rícino 40, polioxil óleo de rícino 60, polioxil óleo de rícino 100, polioxil óleo de rícino 200, polioxil 40 óleo de rícino hidrogenado, polioxil 60 óleo de rícino hidrogenado, polioxil 100 óleo de rícino hidrogenado, polioxil 200 óleo de rícino hidrogenado, álcool cetoestearílico, macrogel hidroxiestearato 15, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, trioleato de sorbitano, palmitato de sacarose, estearato de sacarose, diestearato de sacarose, laurato de sacarose, ácido glicocólico, glicolato de sódio , ácido cólico, colato de sódio, desoxicolato de sódio, ácido deoxicólico, taurocolato de sódio, ácido taurocólico, taurodesoxicolato de sódio, ácido taurodesoxicólico, lecitina de soja, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, PEG4000, PEG6000, PEG8000, PEG10000, PEG20000, alquila naftaleno sulfonato condensado/mistura de lignosulfonato, dodecilbenzeno sulfonato de cálcio, dodecilbenzeno sulfonato de sódio, diisopropil naftalenosulfonato, eritritol diestearato, naftaleno sulfonato formaldeído condensado, nonilfenol etoxilado (poe-30), tristirilfenol etoxilado, polioxietileno (15) seboalquilaminas, alquil naftaleno sulfonato de sódio, alquil naftaleno sulfonato de sódio condensado, alquil benzeno sulfonato de sódio, isopropil naftaleno sulfonato de sódio, metil naftaleno formaldeído sulfonato de sódio, n-butil naftaleno sulfonato de sódio, álcool tridecílico etoxilado (poe-18), trietanolamina isodecanol fosfato éster, trietanolamina tristirifosfato éster, tristirilfenol sulfato etoxilado, bis(2- hidroxietil)seboalquilaminas. De preferência, a concentração do material único (ou primeiro) é selecionada a partir do grupo consistindo em: 5-99 % p/p, 10-95 % p/p, 15-85 % p/p, de 20 - 80% p/p, 25 - 75 % p/p, 30 - 60% p/p, 40 -50% p/p. De preferência, a concentração do segundo ou material subsequente é selecionada a partir do grupo consistindo em: 5-50 % p/p, 5-40 % p/p, 5-30 % p/p, of 5 - 20% p/p, 10-40 % p/p, 10 -30% p/p, 10 -20% p/p, 20 - 40% p/p, ou 20 - 30% p/p ou se o segundo ou material subsequente é um surfactante ou polímero solúvel em água a concentração é selecionada a partir de 0,1 -10 % p/p, 0,1 -5 % p/p, 0,1 -2,5 % p/p, de 0,1 - 2% p/p, 0,1 -1 %, 0,5 -5% p/p, 0,5 -3% p/p, 0,5 -2% p/p, 0,5 - 1,5%, 0,5 -1 % p/p, de 0,75 - 1.25 % p/p, 0,75 -1 % e 1 % p/p.
De preferência, a matriz de moagem é selecionada a partir do grupo consistindo em: (a) lactose monoidrato ou lactose monoidrato combinada com pelo menos um material selecionado do grupo consistindo de: xilitol; lactose anidra; celulose microcristalina; sacarose; glucose; cloreto de sódio; talco; caulim; carbonato de cálcio; ácido málico; citrato trissódico dihidratado; ácido D,L-málico; sulfato de sódio pentano; sulfato de sódio octadecil; Brij700; Brij76; N-lauroil sacrosina de sódio; lecitina; docusato de sódio; polioxil-40-estearato; Aerosil R972 sílica coloidal; lauril sulfato de sódio ou outros surfactantes alquil sulfato com um comprimento de cadeia entre C5 a C18; polivinil pirrolidona; lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 40 estearato, lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 100 estearato, lauril sulfato de sódio e PEG 3000, lauril sulfato de sódio e PEG 6000, lauril sulfato de sódio e PEG 8000, lauril sulfato de sódio e PEG 10000, lauril sulfato de sódio e Brij700, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 407, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 338, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 188; poloxâmero 407, poloxâmero 338, poloxâmero 188, alquila naftaleno sulfonato condensado/mistura de lignosulfonato; dodecilbenzeno sulfonato de cálcio (ramificado); diisopropil naftalenosulfonato; eritritol diestearato; ácidos dodecilbenzênico sulfônicos lineares e ramificados; naftaleno sulfonato formaldeído condensado; nonilfenol etoxilado, POE-30; ésteres de fosfato, tristirilfenol etoxilado, ácido livre; polioxietileno (15) seboalquilaminas; alquil naftaleno sulfonato de sódio; alquil naftaleno sulfonato de sódio condensado; alquil benzeno sulfonato de sódio; isopropil naftaleno sulfonato de sódio; metil naftaleno de sódio; sulfonato de formaldeído; sal de sódio de n-butil naftaleno sulfonato; álcool tridecílico etoxilado, POE-18; trietanolamina isodecanol fosfato éster; trietanolamina tristirifosfato éster; tristirilfenol sulfato etoxilado; bis(2- hidroxietil)seboalquilaminas (b) lactose anidra ou lactose anidra combinada com pelo menos um material selecionado do grupo consistindo de: lactose monoidrato; xilitol; celulose microcristalina; sacarose; glucose; cloreto de sódio; talco; caulim; carbonato de cálcio; ácido málico; citrato trissódico dihidratado; ácido D,L-málico; sulfato de sódio pentano; sulfato de sódio octadecil; Brij700; Brij76; N-lauroil sacrosina de sódio; lecitina; docusato de sódio; polioxil-40-estearato; Aerosil R972 sílica coloidal; lauril sulfato de sódio ou outros surfactantes alquil sulfato com um comprimento de cadeia entre C5 a C18; polivinil pirrolidona; lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 40 estearato, lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 100 estearato, lauril sulfato de sódio e PEG 3000, lauril sulfato de sódio e PEG 6000, lauril sulfato de sódio e PEG 8000, lauril sulfato de sódio e PEG 10000, lauril sulfato de sódio e Brij700, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 407, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 338, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 188; poloxâmero 407, poloxâmero 338, poloxâmero 188, alquila naftaleno sulfonato condensado/mistura de lignosulfonato; dodecilbenzeno sulfonato de cálcio (ramificado); diisopropil naftalenosulfonato; eritritol diestearato; ácidos dodecilbenzênico sulfônicos lineares e ramificados; naftaleno sulfonato formaldeído condensado; nonilfenol etoxilado, POE-30; ésteres de fosfato, tristirilfenol etoxilado, ácido livre; polioxietileno (15) seboalquilaminas; alquil naftaleno sulfonato de sódio; alquil naftaleno sulfonato de sódio condensado; alquil benzeno sulfonato de sódio; isopropil naftaleno sulfonato de sódio; metil naftaleno de sódio; sulfonato de formaldeído; sal de sódio de n-butil naftaleno sulfonato; álcool tridecílico etoxilado, POE-18; trietanolamina isodecanol fosfato éster; trietanolamina tristirifosfato éster; tristirilfenol sulfato etoxilado; bis(2- hidroxietil)seboalquilaminas. (c) manitol ou manitol combinado com pelo menos um material selecionado do grupo consistindo de: lactose monoidrato; xilitol; lactose anidra; celulose microcristalina; sacarose; glucose; cloreto de sódio; talco; caulim; carbonato de cálcio; ácido málico; citrato trissódico dihidratado; ácido D,L-málico; sulfato de sódio pentano; sulfato de sódio octadecil; Brij700; Brij76; N-lauroil sacrosina de sódio; lecitina; docusato de sódio; polioxil-40-estearato; Aerosil R972 sílica coloidal; lauril sulfato de sódio ou outros surfactantes alquil sulfato com um comprimento de cadeia entre C5 a C18; polivinil pirrolidona; lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 40 estearato, lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 100 estearato, lauril sulfato de sódio e PEG 3000, lauril sulfato de sódio e PEG 6000, lauril sulfato de sódio e PEG 8000, lauril sulfato de sódio e PEG 10000, lauril sulfato de sódio e Brij700, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 407, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 338, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 188; poloxâmero 407, poloxâmero 338, poloxâmero 188, alquila naftaleno sulfonato condensado/mistura de lignosulfonato; dodecilbenzeno sulfonato de cálcio (ramificado); diisopropil naftalenosulfonato; eritritol diestearato; ácidos dodecilbenzênico sulfônicos lineares e ramificados; naftaleno sulfonato formaldeído condensado; nonilfenol etoxilado, POE-30; ésteres de fosfato, tristirilfenol etoxilado, ácido livre; polioxietileno (15) seboalquilaminas; alquil naftaleno sulfonato de sódio; alquil naftaleno sulfonato de sódio condensado; alquil benzeno sulfonato de sódio; isopropil naftaleno sulfonato de sódio; metil naftaleno de sódio; sulfonato de formaldeído; sal de sódio de n-butil naftaleno sulfonato; álcool tridecílico etoxilado, POE-18; trietanolamina isodecanol fosfato éster; trietanolamina tristirifosfato éster; tristirilfenol sulfato etoxilado; bis(2- hidroxietil)seboalquilaminas. (d) Sacarose ou sacarose combinada com pelo menos um material selecionado do grupo consistindo de: lactose monoidrato; lactose anidra; manitol; celulose microcristalina; glucose; cloreto de sódio; talco; caulim; carbonato de cálcio; ácido málico; ácido tartárico; citrato trissódico dihidratado; ácido D,L- málico; sulfato de sódio pentano; sulfato de sódio octadecil; Brij700; Brij76; N- lauroil sacrosina de sódio; lecitina; docusato de sódio; polioxil-40-estearato; Aerosil R972 sílica coloidal; lauril sulfato de sódio ou outros surfactantes alquil sulfato com um comprimento de cadeia entre C5 a C18; polivinil pirrolidona; lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 40 estearato, lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 100 estearato, lauril sulfato de sódio e PEG 3000, lauril sulfato de sódio e PEG 6000, lauril sulfato de sódio e PEG 8000, lauril sulfato de sódio e PEG 10000, lauril sulfato de sódio e Brij700, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 407, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 338, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 188; poloxâmero 407, poloxâmero 338, poloxâmero 188, alquila naftaleno sulfonato condensado/mistura de lignosulfonato; dodecilbenzeno sulfonato de cálcio (ramificado); diisopropil naftalenosulfonato; eritritol diestearato; ácidos dodecilbenzênico sulfônicos lineares e ramificados; naftaleno sulfonato formaldeído condensado; nonilfenol etoxilado, POE-30; ésteres de fosfato, tristirilfenol etoxilado, ácido livre; polioxietileno (15) seboalquilaminas; alquil naftaleno sulfonato de sódio; alquil naftaleno sulfonato de sódio condensado; alquil benzeno sulfonato de sódio; isopropil naftaleno sulfonato de sódio; metil naftaleno de sódio; sulfonato de formaldeído; sal de sódio de n-butil naftaleno sulfonato; álcool tridecílico etoxilado, POE-18; trietanolamina isodecanol fosfato éster; trietanolamina tristirifosfato éster; tristirilfenol sulfato etoxilado; bis(2- hidroxietil)seboalquilaminas. (e) Glucose ou glucose combinada com pelo menos um material selecionado do grupo consistindo de: lactose monoidrato; lactose anidra; manitol; celulose microcristalina; sacarose; cloreto de sódio; talco; caulim; carbonato de cálcio; ácido málico; ácido tartárico; citrato trissódico dihidratado; ácido D,L- málico; sulfato de sódio pentano; sulfato de sódio octadecil; Brij700; Brij76; N- lauroil sacrosina de sódio; lecitina; docusato de sódio; polioxil-40-estearato; Aerosil R972 sílica coloidal; lauril sulfato de sódio ou outros surfactantes alquil sulfato com um comprimento de cadeia entre C5 a C18; polivinil pirrolidona; lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 40 estearato, lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 100 estearato, lauril sulfato de sódio e PEG 3000, lauril sulfato de sódio e PEG 6000, lauril sulfato de sódio e PEG 8000, lauril sulfato de sódio e PEG 10000, lauril sulfato de sódio e Brij700, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 407, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 338, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 188; poloxâmero 407, poloxâmero 338, poloxâmero 188, alquila naftaleno sulfonato condensado/mistura de lignosulfonato; dodecilbenzeno sulfonato de cálcio (ramificado); diisopropil naftalenosulfonato; eritritol diestearato; ácidos dodecilbenzênico sulfônicos lineares e ramificados; naftaleno sulfonato formaldeído condensado; nonilfenol etoxilado, POE-30; ésteres de fosfato, tristirilfenol etoxilado, ácido livre; polioxietileno (15) seboalquilaminas; alquil naftaleno sulfonato de sódio; alquil naftaleno sulfonato de sódio condensado; alquil benzeno sulfonato de sódio; isopropil naftaleno sulfonato de sódio; metil naftaleno de sódio; sulfonato de formaldeído; sal de sódio de n-butil naftaleno sulfonato; álcool tridecílico etoxilado, POE-18; trietanolamina isodecanol fosfato éster; trietanolamina tristirifosfato éster; tristirilfenol sulfato etoxilado; bis(2- hidroxietil)seboalquilaminas. (f) Cloreto de sódio ou cloreto de sódio combinado com pelo menos um material selecionado do grupo consistindo de: lactose monoidrato; lactose anidra; manitol; celulose microcristalina; sacarose; glucose; talco; caulim; carbonato de cálcio; ácido málico; ácido tartárico; citrato trissódico dihidratado; ácido D,L-málico; sulfato de sódio pentano; sulfato de sódio octadecil; Brij700; Brij76; N-lauroil sacrosina de sódio; lecitina; docusato de sódio; polioxil-40- estearato; Aerosil R972 sílica coloidal; lauril sulfato de sódio ou outros surfactantes alquil sulfato com um comprimento de cadeia entre C5 a C18; polivinil pirrolidona; lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 40 estearato, lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 100 estearato, lauril sulfato de sódio e PEG 3000, lauril sulfato de sódio e PEG 6000, lauril sulfato de sódio e PEG 8000, lauril sulfato de sódio e PEG 10000, lauril sulfato de sódio e Brij700, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 407, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 338, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 188; poloxâmero 407, poloxâmero 338, poloxâmero 188, alquila naftaleno sulfonato condensado/mistura de lignosulfonato; dodecilbenzeno sulfonato de cálcio (ramificado); diisopropil naftalenosulfonato; eritritol diestearato; ácidos dodecilbenzênico sulfônicos lineares e ramificados; naftaleno sulfonato formaldeído condensado; nonilfenol etoxilado, POE-30; ésteres de fosfato, tristirilfenol etoxilado, ácido livre; polioxietileno (15) seboalquilaminas; alquil naftaleno sulfonato de sódio; alquil naftaleno sulfonato de sódio condensado; alquil benzeno sulfonato de sódio; isopropil naftaleno sulfonato de sódio; metil naftaleno de sódio; sulfonato de formaldeído; sal de sódio de n-butil naftaleno sulfonato; álcool tridecílico etoxilado, POE-18; trietanolamina isodecanol fosfato éster; trietanolamina tristirifosfato éster; tristirilfenol sulfato etoxilado; bis(2- hidroxietil)seboalquilaminas. (g) xilitol ou xilitol combinado com pelo menos um material selecionado do grupo consistindo de: lactose monoidrato; lactose anidra; manitol; celulose microcristalina; sacarose; glucose; cloreto de sódio; talco; caulim; carbonato de cálcio; ácido málico; ácido tartárico; citrato trissódico dihidratado; ácido D,L- málico; sulfato de sódio pentano; sulfato de sódio octadecil; Brij700; Brij76; N- lauroil sacrosina de sódio; lecitina; docusato de sódio; polioxil-40-estearato; Aerosil R972 sílica coloidal; lauril sulfato de sódio ou outros surfactantes alquil sulfato com um comprimento de cadeia entre C5 a C18; polivinil pirrolidona; lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 40 estearato, lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 100 estearato, lauril sulfato de sódio e PEG 3000, lauril sulfato de sódio e PEG 6000, lauril sulfato de sódio e PEG 8000, lauril sulfato de sódio e PEG 10000, lauril sulfato de sódio e Brij700, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 407, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 338, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 188; poloxâmero 407, poloxâmero 338, poloxâmero 188, alquila naftaleno sulfonato condensado/mistura de lignosulfonato; dodecilbenzeno sulfonato de cálcio (ramificado); diisopropil naftalenosulfonato; eritritol diestearato; ácidos dodecilbenzênico sulfônicos lineares e ramificados; naftaleno sulfonato formaldeído condensado; nonilfenol etoxilado, POE-30; ésteres de fosfato, tristirilfenol etoxilado, ácido livre; polioxietileno (15) seboalquilaminas; alquil naftaleno sulfonato de sódio; alquil naftaleno sulfonato de sódio condensado; alquil benzeno sulfonato de sódio; isopropil naftaleno sulfonato de sódio; metil naftaleno de sódio; sulfonato de formaldeído; sal de sódio de n-butil naftaleno sulfonato; álcool tridecílico etoxilado, POE-18; trietanolamina isodecanol fosfato éster; trietanolamina tristirifosfato éster; tristirilfenol sulfato etoxilado; bis(2- hidroxietil)seboalquilaminas. (h) Ácido tartárico ou ácido tartárico combinado com pelo menos um material selecionado do grupo consistindo de: lactose monoidrato; lactose anidra; manitol; celulose microcristalina; sacarose; glucose; cloreto de sódio; talco; caulim; carbonato de cálcio; ácido málico; citrato trissódico dihidratado; ácido D,L- málico; sulfato de sódio pentano; sulfato de sódio octadecil; Brij700; Brij76; N- lauroil sacrosina de sódio; lecitina; docusato de sódio; polioxil-40-estearato; Aerosil R972 sílica coloidal; lauril sulfato de sódio ou outros surfactantes alquil sulfato com um comprimento de cadeia entre C5 a C18; polivinil pirrolidona; lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 40 estearato, lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 100 estearato, lauril sulfato de sódio e PEG 3000, lauril sulfato de sódio e PEG 6000, lauril sulfato de sódio e PEG 8000, lauril sulfato de sódio e PEG 10000, lauril sulfato de sódio e Brij700, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 407, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 338, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 188; poloxâmero 407, poloxâmero 338, poloxâmero 188, alquila naftaleno sulfonato condensado/mistura de lignosulfonato; dodecilbenzeno sulfonato de cálcio (ramificado); diisopropil naftalenosulfonato; eritritol diestearato; ácidos dodecilbenzênico sulfônicos lineares e ramificados; naftaleno sulfonato formaldeído condensado; nonilfenol etoxilado, POE-30; ésteres de fosfato, tristirilfenol etoxilado, ácido livre; polioxietileno (15) seboalquilaminas; alquil naftaleno sulfonato de sódio; alquil naftaleno sulfonato de sódio condensado; alquil benzeno sulfonato de sódio; isopropil naftaleno sulfonato de sódio; metil naftaleno de sódio; sulfonato de formaldeído; sal de sódio de n-butil naftaleno sulfonato; álcool tridecílico etoxilado, POE-18; trietanolamina isodecanol fosfato éster; trietanolamina tristirifosfato éster; tristirilfenol sulfato etoxilado; bis(2- hidroxietil)seboalquilaminas. (i) celulose microcristalina ou celulose microcristalina combinada com pelo menos um material selecionado do grupo consistindo de: lactose monoidrato; xilitol; lactose anidra; manitol; sacarose; glucose; cloreto de sódio; talco; caulim; carbonato de cálcio; ácido málico; ácido tartárico; citrato trissódico dihidratado; ácido D,L-málico; sulfato de sódio pentano; sulfato de sódio octadecil; Brij700; Brij76; N-lauroil sacrosina de sódio; lecitina; docusato de sódio; polioxil-40- estearato; Aerosil R972 sílica coloidal; lauril sulfato de sódio ou outros surfactantes alquil sulfato com um comprimento de cadeia entre C5 a C18; polivinil pirrolidona; lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 40 estearato, lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 100 estearato, lauril sulfato de sódio e PEG 3000, lauril sulfato de sódio e PEG 6000, lauril sulfato de sódio e PEG 8000, lauril sulfato de sódio e PEG 10000, lauril sulfato de sódio e Brij700, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 407, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 338, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 188; poloxâmero 407, poloxâmero 338, poloxâmero 188, alquila naftaleno sulfonato condensado/mistura de lignosulfonato; dodecilbenzeno sulfonato de cálcio (ramificado); diisopropil naftalenosulfonato; eritritol diestearato; ácidos dodecilbenzênico sulfônicos lineares e ramificados; naftaleno sulfonato formaldeído condensado; nonilfenol etoxilado, POE-30; ésteres de fosfato, tristirilfenol etoxilado, ácido livre; polioxietileno (15) seboalquilaminas; alquil naftaleno sulfonato de sódio; alquil naftaleno sulfonato de sódio condensado; alquil benzeno sulfonato de sódio; isopropil naftaleno sulfonato de sódio; metil naftaleno de sódio; sulfonato de formaldeído; sal de sódio de n-butil naftaleno sulfonato; álcool tridecílico etoxilado, POE-18; trietanolamina isodecanol fosfato éster; trietanolamina tristirifosfato éster; tristirilfenol sulfato etoxilado; bis(2- hidroxietil)seboalquilaminas. (j) Caulim combinado com pelo menos um material selecionado do grupo consistindo de: lactose monoidrato; xilitol; lactose anidra; manitol; celulose microcristalina; sacarose; glucose; cloreto de sódio; talco; caulim; carbonato de cálcio; ácido málico; ácido tartárico; citrato trissódico dihidratado; ácido D,L- málico; sulfato de sódio pentano; sulfato de sódio octadecil; Brij700; Brij76; N- lauroil sacrosina de sódio; lecitina; docusato de sódio; polioxil-40-estearato; Aerosil R972 sílica coloidal; lauril sulfato de sódio ou outros surfactantes alquil sulfato com um comprimento de cadeia entre C5 a C18; polivinil pirrolidona; lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 40 estearato, lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 100 estearato, lauril sulfato de sódio e PEG 3000, lauril sulfato de sódio e PEG 6000, lauril sulfato de sódio e PEG 8000, lauril sulfato de sódio e PEG 10000, lauril sulfato de sódio e Brij700, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 407, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 338, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 188; poloxâmero 407, poloxâmero 338, poloxâmero 188, alquila naftaleno sulfonato condensado/mistura de lignosulfonato; dodecilbenzeno sulfonato de cálcio (ramificado); diisopropil naftalenosulfonato; eritritol diestearato; ácidos dodecilbenzênico sulfônicos lineares e ramificados; naftaleno sulfonato formaldeído condensado; nonilfenol etoxilado, POE-30; ésteres de fosfato, tristirilfenol etoxilado, ácido livre; polioxietileno (15) seboalquilaminas; alquil naftaleno sulfonato de sódio; alquil naftaleno sulfonato de sódio condensado; alquil benzeno sulfonato de sódio; isopropil naftaleno sulfonato de sódio; metil naftaleno de sódio; sulfonato de formaldeído; sal de sódio de n-butil naftaleno sulfonato; álcool tridecílico etoxilado, POE-18; trietanolamina isodecanol fosfato éster; trietanolamina tristirifosfato éster; tristirilfenol sulfato etoxilado; bis(2- hidroxietil)seboalquilaminas. (k) Talco combinado com pelo menos um material selecionado do grupo consistindo de: lactose monoidrato; xilitol; lactose anidra; manitol; celulose microcristalina; sacarose; glucose; cloreto de sódio; caulim; carbonato de cálcio; ácido málico; ácido tartárico; citrato trissódico dihidratado; ácido D,L-málico; sulfato de sódio pentano; sulfato de sódio octadecil; Brij700; Brij76; N-lauroil sacrosina de sódio; lecitina; docusato de sódio; polioxil-40-estearato; Aerosil R972 sílica coloidal; lauril sulfato de sódio ou outros surfactantes alquil sulfato com um comprimento de cadeia entre C5 a C18; polivinil pirrolidona; lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 40 estearato, lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 100 estearato, lauril sulfato de sódio e PEG 3000, lauril sulfato de sódio e PEG 6000, lauril sulfato de sódio e PEG 8000, lauril sulfato de sódio e PEG 10000, lauril sulfato de sódio e Brij700, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 407, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 338, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 188; poloxâmero 407, poloxâmero 338, poloxâmero 188, alquila naftaleno sulfonato condensado/mistura de lignosulfonato; dodecilbenzeno sulfonato de cálcio (ramificado); diisopropil naftalenosulfonato; eritritol diestearato; ácidos dodecilbenzênico sulfônicos lineares e ramificados; naftaleno sulfonato formaldeído condensado; nonilfenol etoxilado, POE-30; ésteres de fosfato, tristirilfenol etoxilado, ácido livre; polioxietileno (15) seboalquilaminas; alquil naftaleno sulfonato de sódio; alquil naftaleno sulfonato de sódio condensado; alquil benzeno sulfonato de sódio; isopropil naftaleno sulfonato de sódio; metil naftaleno de sódio; sulfonato de formaldeído; sal de sódio de n-butil naftaleno sulfonato; álcool tridecílico etoxilado, POE-18; trietanolamina isodecanol fosfato éster; trietanolamina tristirifosfato éster; tristirilfenol sulfato etoxilado; bis(2- hidroxietil)seboalquilaminas
De preferência, a matriz de moagem é selecionada a partir do grupo consistindo em: um material considerado por ser Geralmente Considerado como Seguro (GRAS) para produtos farmacêuticos; um material considerado aceitável para uso em uma formulação agrícola; e um material considerado aceitável para uso em uma formulação veterinária.
Em outra modalidade preferida, um auxiliar de moagem ou combinação de auxiliares de moagem é usada. De preferência, o auxiliar de moagem é selecionado a partir do grupo consistindo em: sílica coloidal, um surfactante, um polímero, um ácido esteárico e derivados dos mesmos. De preferência, o surfactante está em uma forma sólida ou pode ser fabricado em uma forma sólida. De preferência, o surfactante é selecionado a partir do grupo consistindo em: alquil éteres de polioxietileno, estearatos de polioxietileno, polietileno glicóis (PEG), poloxâmeros, poloxaminas, surfactantes a base de sarcosina, polisorbatos, alcoóis alifáticos, sulfatos de alquil e aril, sulfatos de poliéter de alquil e aril e outros surfactantes de sulfato, surfactantes a base de trimetil amónio, lecitina e outros fosfolipídeos, sais biliares, derivados de óleo de ricínio de polioxietileno, ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitano, Ésteres de ácido graxo de Sorbitano, Ésteres de ácido graxo de Sacarose, alquil glucopiranosídeos, alquil maltopiranosídeos, ésteres de ácido graxo de glicerol, Ácidos Sulfônicos de Alquil Benzeno, Ácidos Carboxílicos de Alquil Éter, Ésteres de Fosfato de alquil e aril, Ésteres de Sulfato de alquil e aril, Ácidos alquil e aril sulfônicos, Ésteres de Fosfatos de Alquil Fenol, Ésteres de Sulfatos de Alquil Fenol, Foslfatos de Alquil e Aril, Polissacarídeos de Alquil, Etoxilatos de Alquilamina, Condensados de formaldeído de Sulfonatos de Alquil-Naftaleno, Sulfosuccinatos, lignosulfonatos, Etoxilatos de Álcool de Ceto-Oleil, Sulfonatos de Naftaleno Condensados, Sulfonatos de Dialquil e Alquil Naftaleno, Di-alquil Sulfosuccinatos, Nonifenóis Etoxilados, Ésteres de Etileno Glicol, Alcoxilatos de Álcool Gorduroso, Tallowalquilaminas hidrogenadas, Mono-alquil Sulfosucinamatos, Nonil-Fenol Etoxilatos, Taurato de N-metil de Oleil de Sódio, Tallowalquilaminas, ácidos sulfônicos de dodecilbenzeno lineares ou ramificados.
De preferência, o surfactante é selecionado a partir do grupo consistindo em: sulfato de lauril sódio, sulfato de estearil de sódio, sulfato de cetril de sódio, sulfato de cetostearil de sódio, docusato de sódio, deoxicolato de sódio, sal de sódio de N-lauroilsarcosina, monostearato de gliceril, distearato de glicerol, palmitostearato de gliceril, gliceril beenato, caprilato de gliceril, oleato de gliceril, cloreto de benzalcônio, CTAB, CTAC, Cetrimida, cloreto de cetilpirídinio, brometo de cetilpirídinio, cloreto de benzetônio, estearato de PEG 40, estearato de PEG 100, poloxâmero 188, poloxâmero 338, poloxâmero 407, éter de polioxil 2 estearil, éter de estearil polioxil 100, éter de estearil polioxil 20, éter de estearil polioxil 10, éter de cetil polioxil 20, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 61, polisorbato 65, polisorbato 80, óleo de ricínio de polioxil 35, óleo de ricínio de polioxil 40, óleo de ricínio de polioxil 60, óleo de ricínio de polioxil 100, óleo de ricínio de polioxil 200, óleo de ricínio hidrogenado de polioxil 40, óleo de ricínio hidrogenado de polioxil 60, óleo de ricínio hidrogenado de polioxil 100, óleo de ricínio hidrogenado de polioxil 200, cetostearil álcool, macrogel 15 hidroxistearato, monopalmiato de sorbitano, monostearato de sorbitano, trioleato de sorbitano, Palmitato de Sacarose, Estearato de Sacarose, Diestearato de Sacarose, Laurato de sacarose, Ácido glicólico, glicolato de sódio, Ácido cólico, Colato de sódio, Deoxicolato de sódio, Ácido deoxicólico, Taurocolato de sódio, ácido taurocólico, Taurodeoxicolato de sódio, ácido taurodeoxicólico, lecitina de soja, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, PEG4000, PEG6000, PEG8000, PEG10000, PEG20000, mistura de condensado de sulfonato de alquil naftaleno/Lignosulfonato, Sulfonato de DOdecilbenzeno de Cálcio, Sulfonato de Dodecilbenzeno de Sódio, Naphtaenosulfonato de Diisopropil , distearato de eritritol, Condensado de Formaldeído de Sulfonato de Naftaleno, etoxilato de nonilfenol (poe-30), Etoxilato de Tristirilfenol, Tallowalquilaminas de Polioxietileno (15) , sulfonato de alquil naftaleno de sódio, condensado de sulfonato de alquil naftaleno de sódio, condensado de alquilbenzeno de sódio, sulfonato de isopropil naftaleno de sódio, Sulfonato de Formaldeído de Metil Naftaleno de Sódio, sulfonato de n-butil naftaleno de sódio, etoxilato de tridecil álcool (poe-18), Éster de fosfato de isodecanol de trieranolamina, Éster de tristirilfosfato de trieranolamina, Sulfato de Etoxilato de Tristirilfenol, Bis(2- hidroxietil)tallowalquilaminas.
De preferência o polímero é selecionada a partir da lista de: polivinilpirrolidonas (PVP), polivinilálcool, Polímeros a base de ácido acrílico e copolímeros de ácido acrílico.
De preferência, o auxiliar de moagem tem uma concentração selecionada a partir do grupo consistindo em: 0,1 -10 % p/p, 0,1 -5 % p/p, 0,1 -2,5 % p/p, de 0,1 - 2% p/p, 0,1 -1 %, 0,5 -5% p/p, 0,5 -3% p/p, 0,5 -2% p/p, 0,5 - 1,5%, 0,5 -1 % p/p, de 0,75 - 1.25 % p/p, 0,75 -1 % e 1 % p/p.
Em outra modalidade preferida da invenção, um agente facilitador é usado ou combinação de agente facilitadores é usada. De preferência, o agente facilitador é selecionado a partir do grupo consistindo em: surfactantes, polímeros, agentes de ligação, agentes de preenchimento, agentes lubrificantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, conservantes, tampões, agentes umectantes, disintegrates, agentes efervecentes, agentes que podem fazer parte de um medicamento, incluindo uma forma de dose sólida ou uma formulação de inalação de pó seco e outro material necessário para entrega de droga específica. De preferência, o agente facilitador é adicionado durante a moagem a seco. De preferência, o agente facilitador é adicionado a moagem a seco a um período selecionado a partir do grupo consistindo em: com 1-5 % do tempo de moagem total restante, com 1-10 % do tempo de moagem total restante, com 1-20 % do tempo de moagem total restante, com 1-30 % do tempo de moagem total restante, com 2-5% do tempo de moagem total restante, com 2-10% do tempo de moagem total restante, com 5-20% do tempo de moagem total restante e com 5- 20% do tempo de moagem total restante. De preferência, o disintegrante é selecionado a partir do grupo consistindo em: PVP reticulado, carmelose reticulada e glicolato de amido de sódio. De preferência, o agente facilitador é adicionado ao material biologicamente ativo moído e matriz de moagem e processado ainda em um processo de mecanofusão. A moagem por mecanofusão faz com que a energia mecânica seja aplicada ao pós ou misturas de partículas na faixa de micrometro e nanometre.
As razões para incluir agentes facilitadores incluem, mas não estão limitadas a fornecer melhor dispersibilidade, controle de aglomeração, a liberação ou retenção das partículas ativas a partir da matriz de entrega. Exemplos de agentes facilitadores incluem, mas não estão limitados a PVP reticulado (crospovidona), carmelose reticulada (croscarmelose), glicolato de amido de sódio, Povidona (PVP), Povidona K12, Povidona K17, Povidona K25, Povidona K29/32 e Povidona K30, ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio, fumarato de estearil de sódio, lactilato de estearil de sódio, estearato de zinco, estearato de sódio ou estearato de lítio, outros ácidos graxos em estado sólido como ácido oléico, ácido láurico, ácido palmítico, ácido erúcico, ácido beênico, ou derivados (como ésteres e sais), Aminoácidos como leucina, isoleucina, lisina, valina, metionina, fenilalanina, aspartame ou acesulfame K. Em um aspecto preferido da fabricação desta formulação o agente facilitador é adicionado à mistura moída do material biologicamente ativo e co-matriz de moagem e processado ainda em outro dispositivo de moagem como Mecanofusão, Ciclomistura, ou moagem por impacto como moagem com esfera, moagem a jato, ou moagem usando um homogeneizador de alta pressão, ou combinações dos mesmos. Em um aspecto altamente preferido o agente facilitador é adicionado à moagem da mistura do material biologicamente ativo e co-matriz de moagem algum tempo antes do fim do processo de moagem.
Em outra modalidade preferida, a metaxalona é moída com lactose monoidratada e sulfatos de alquil. De preferência, a metaxalona é moída com lactose monoidratada e sulfato de lauril sódio. De preferência, a metaxalona é moída com lactose monoidratada e sulfato de octadecil sódio. Em outra modalidade preferida, a metaxalona é moída com lactose monoidratada, sulfatos de alquil e outro surfactante ou polímeros. De preferência, a metaxalona é moída com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e sulfatos de poliéter. De preferência, a metaxalona é moída com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e estearato de polietileno glicol 40. De preferência, a metaxalona é moída com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e estearato de polietileno glicol 100. De preferência, a metaxalona é moída com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e um poloxâmero. De preferência, a metaxalona é moída com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e poloxâmero 407. De preferência, a metaxalona é moída com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e poloxâmero 338. De preferência, a metaxalona é moída com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e poloxâmero 188. De preferência, a metaxalona é moída com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e um polietileno glicol sólido. De preferência, a metaxalona é moída com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e polietileno glicol 6000. De preferência, a metaxalona é moída com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e polietileno glicol 3000. Em outra modalidade preferida, a metaxalona é moída com lactose monoidratada e sulfatos de poliéter. De preferência, a metaxalona é moída com lactose monoidratada e estearato de polietileno glicol 40. De preferência, a metaxalona é moída com lactose monoidratada e estearato de polietileno glicol 100. Em outra modalidade preferida metaxalona é moída com lactose monoidratada e polivinil-pirrolidina. De preferência, a metaxalona é moída com lactose monoidratada e polivinil-pirrolidona com um peso molecular aproximado de 30.000-40.000. Em outra modalidade preferida, a metaxalona é moída com lactose monoidratada e sulfonatos de alquil. De preferência, a metaxalona é moída com lactose monoidratada e docusato de sódio. Em outra modalidade preferida, a metaxalona é moída com lactose monoidratada e um surfactante. De preferência, a metaxalona é moída com lactose monoidratada e lecitina. De preferência, a metaxalona é moída com lactose monoidratada e n- lauroil sarcosina de sódio. De preferência, a metaxalona é moída com lactose monoidratada e surfactantes de polietileno alquil éter. De preferência, a metaxalona é moída com lactose monoidratada e PEG 6000. Em outra formulação preferida metaxalona é moída com lactose monoidratada e sílica. De preferência, a metaxalona é moída com lactose monoidratada e silica coloidal Aerosil R972. Em outra modalidade preferida, a metaxalona é moída com lactose monoidratada, ácido tartárico e sulfato de lauril sódio. Em outra modalidade preferida, a metaxalona é moída com lactose monoidratada, bicarbonato de sódio e sulfato de lauril sódio. Em outra modalidade preferida, a metaxalona é moída com lactose monoidratada, bicarbonato de sódio, poloxâmero 407 e sulfato de lauril sódio. Em outra modalidade preferida, a metaxalona é moída com lactose monoidratada, bicarbonato de potássio e sulfato de lauril sódio. Em outra modalidade preferida, a metaxalona é moída com lactose monoidratada, bicarbonato de potássio, poloxâmero 407 e sulfato de lauril sódio.
Em outra modalidade preferida, a metaxalona é moída com manitol e sulfatos de alquil. De preferência, a metaxalona é moída com manitol e sulfato de lauril sódio. De preferência, a metaxalona é moída com manitol e sulfato de octadecil sódio. Em outra modalidade preferida, a metaxalona é moída com manitol, sulfatos de alquil e outro surfactante ou polímeros. De preferência, a metaxalona é moída com manitol, sulfato de lauril sódio e sulfatos de poliéter. De preferência, a metaxalona é moída com manitol, sulfato de lauril sódio e estearato de polietileno glicol 40. De preferência, a metaxalona é moída com manitol, sulfato de lauril sódio e estearato de polietileno glicol 100. De preferência, a metaxalona é moída com manitol, sulfato de lauril sódio e um poloxâmero. De preferência, a metaxalona é moída com manitol, sulfato de lauril sódio e poloxâmero 407. De preferência, a metaxalona é moída com manitol, sulfato de lauril sódio e poloxâmero 338. De preferência, a metaxalona é moída com manitol, sulfato de lauril sódio e poloxâmero 188. De preferência, a metaxalona é moída com manitol, sulfato de lauril sódio e um polietileno glicol sólido. De preferência, a metaxalona é moída com manitol, sulfato de lauril sódio e polietileno glicol 6000. De preferência, a metaxalona é moída com manitol, sulfato de lauril sódio e polietileno glicol 3000. Em outra modalidade preferida, a metaxalona é moída com manitol e sulfatos de poliéter. De preferência, a metaxalona é moída com manitol e estearato de polietileno glicol 40 De preferência, a metaxalona é moída com manitol e estearato de polietileno glicol 100 Em outra modalidade preferida metaxalona é moída com manitol e polivinil-pirrolidina. De preferência, a metaxalona é moída com manitol e polivinil-pirrolidona com um peso molecular aproximado de 30.000-40.000. Em outra modalidade preferida, a metaxalona é moída com manitol e sulfonatos de alquil. De preferência, a metaxalona é moída com manitol e docusato de sódio. Em outra modalidade preferida, a metaxalona é moída com manitol e um surfactante. De preferência, a metaxalona é moída com manitol e lecitina. De preferência, a metaxalona é moída com manitol e n-lauroil sarcosina de sódio. De preferência, a metaxalona é moída com manitol e surfactantes de polietileno alquil éter. De preferência, a metaxalona é moída com manitol e PEG 6000.Em outra formulação preferida metaxalona é moída com manitol e sílica. De preferência, a metaxalona é moída com manitol e silica coloidal Aerosil R972. Em outra modalidade preferida, a metaxalona é moída com manitol, ácido tartárico e sulfato de lauril sódio. Em outra modalidade preferida, a metaxalona é moída com manitol, bicarbonato de sódio e sulfato de lauril sódio. Em outra modalidade preferida, a metaxalona é moída com manitol, bicarbonato de potássio e sulfato de lauril sódio. Em outra modalidade preferida, a metaxalona é moída com manitol, bicarbonato de sódio e sulfato de lauril sódio e Poloxâmero 407. Em outra modalidade preferida, a metaxalona é moída com manitol, bicarbonato de potássio e sulfato de lauril sódio e Poloxâmero 407.
Em um segundo aspecto da invenção compreende um material biologicamente ativo produzido pelo método descrito aqui e composição compreendendo o material biologicamente ativo como descrito aqui. De preferência, o tamanho de partícula médio, determinado em uma base de número de partícula, é igual a ou menor que um tamanho selecionado a partir do grupo 2000 nm, 1900 nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200 nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400 nm, 300nm, 200nm e 100 nm. De preferência, o tamanho de partícula médio é igual ou maior que 25nm. De preferência, as partículas tem um tamanho médio de partícula, determinado em uma base de volume de partícula, igual a ou menor que um tamanho selecionado a partir do grupo consistindo em: 2000 nm, 1900 nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200 nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400 nm, 300nm, 200nm e 100 nm. De preferência, o tamanho médio de partícula é igual ou maior que 25nm. De preferência, a porcentagem de partículas, em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em: 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 % menor que 2000nm (% < 2000 nm). De preferência, a porcentagem de partículas, em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em: 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 % menor que 1000nm (% < 1000 nm). De preferência, a porcentagem de partículas, em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em: 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50 %, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 % menor que 500nm (% < 500 nm). De preferência, a porcentagem de partículas, em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em: 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50 %, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 % menor que 300nm (% < 300 nm). De preferência, a porcentagem de partículas, em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em: 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50 %, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 % menor que 200nm (% < 200 nm). De preferência, the Dx da distribuição de tamanho de partícula, como medido em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em menor que ou igual a lO.OOOnm, 5000nm, 3000nm, 2000nm, 1900 nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200 nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400 nm, 300nm, 200nm, e 100 nm; sendo que x é maior que ou igual a 90. De preferência, o material biologicamente ativo compreendido na composição é metaxalona ou qualquer sal ou derivado da mesma.
Em uma modalidade preferida, a invenção compreende composições compreendendo o ingrediente biologicamente ativo junto com a matriz de moagem, uma mistura de materiais da matriz de moagem, auxiliares de moagem, misturas de auxiliares de moagem, agentes facilitadores e/ou misturas de agentes facilitadores como descrito aqui, em concentrações e razões como descrito aqui sob os métodos da invenção.
Em um terceito aspecto a invenção compreende uma composição farmacêutica compreendendo um material biologicamente ativo produzido pelo método descrito aqui e composições descritas aqui. De preferência, a invenção compreende composições farmacêuticas compreendendo o ingrediente biologicamente ativo junto com a matriz de moagem, uma mistura de materiais da matriz de moagem, auxiliares de moagem, misturas de auxiliares de moagem, agentes facilitadores e/ou misturas de agentes facilitadores como descrito aqui, em concentrações e razões como descrito aqui sob os métodos da invenção. De preferência, o tamanho de partícula médio do material biologicamente ativo, determinado em uma base de número de partícula, é igual a ou menor que um tamanho selecionado a partir do grupo 2000 nm, 1900 nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200 nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400 nm, 300nm, 200nm and 100 nm. De preferência, o tamanho médio de partícula é igual ou maior que 25nm. De preferência, as partículas tem um tamanho médico de partícula, determinado em uma base de volume da partícula, igual ou menor que um tamanho selecionado a partir do grupo 2000 nm, 1900 nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200 nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400 nm, 300nm, 200nm e 100 nm. De preferência, o tamanho médio de partícula é igual a ou maior que 25nm. De preferência, a porcentagem de partículas, em uma base de volume da partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em: menos de 2000nm (% < 2000 nm) é selecionada a partir do grupo consistindo em: 50 %, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 %; menos de 1000nm (% < 1000 nm) é selecionada a partir do grupo consistindo em: 50 %, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 %; menos de 500nm (% < 500 nm) é selecionada a partir do grupo 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50 %, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 %; menos que 300nm (% < 300 nm) é selecionada a partir do grupo 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50 %, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 %; e menos que 200nm (% < 200 nm) é selecionada a partir do grupo 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50 %, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 %.
De preferência, o perfil de cristalinidade do material biologicamente ativo é selecionado a partir do grupo consistindo em: pelo menos 50% do material biologicamente ativo é cristalino, pelo menos 60% do material biologicamente ativo é cristalino, pelo menos 70% do material biologicamente ativo é cristalino, pelo menos 75% do material biologicamente ativo é cristalino, pelo menos 85% do material biologicamente ativo é cristalino, pelo menos 90% do material biologicamente ativo é cristalino, pelo menos 95% do material biologicamente ativo é cristalino e pelo menos 98% do material biologicamente ativo é cristalino. De preferência, o perfil de cristalinidade do material biologicamente ativo é substancialmente igual ao perfil de cristalinidade do material biologicamente ativo antes do material ser submetido ao método descrito aqui. De preferência, o teor amorfo do material biologicamente ativo é selecionado a partir do grupo consistindo em: menor que 50% do material biologicamente ativo é amorfo, menos que 40% do material biologicamente ativo é amorfo, menos que 30% do material biologicamente ativo é amorfo, menos que 25% do material biologicamente ativo é amorfo, menos que 15% do material biologicamente ativo é amorfo, menos que 10% do material biologicamente ativo é amorfo, menos que 5% do material biologicamente ativo é amorfo e menos que 2% do material biologicamente ativo é amorfo. De preferência, o material biologicamente ativo não teve nenhum aumento significativo no teor amorfo após submeter o material ao método como descrito aqui.
De preferência, o material biologicamente ativo é metaxalona ou derivados ou sais da mesma. De preferência, a composição tem um Tmax menor do que aquele da composição convencional equivalente administrada na mesma dose, sendo que a composição compreende metaxalona. De preferência, a composição tem um Cmax maior do que aquele da composição convencional equivalente administrada na mesma dose, sendo que a composição compreende metaxalona. De preferência, a composição tem um AUC maior do que aquele da composição convencional equivalente administrada na mesma dose, sendo que a composição compreende metaxalona..
Em um quarto aspecto a invenção compreende um método de tratamento de um humano em necessidade de tal tratamento compreendendo a etapa de administração ao humano de uma quantidade eficaz de um composição farmacêutica como descrito aqui.
Em um quinto aspecto, a invenção compreende o uso da composição farmacêutica como descrito aqui na fabricação de um medicamento para o tratamento de um humano em necessidade de tal tratamento.
Em um sexto aspecto da invenção compreende um método para a fabricação de uma composição farmacêutica como descrito aqui compreendendo a etapa de combinar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um material biologicamente ativo preparado por um método descrito aqui ou uma composição como descrito aqui, junto com um transportador farmaceuticamente aceitável para produzir uma forma de dose farmaceuticamente aceitável.
Em um sétimo aspecto da invenção compreende um método para a fabricação de um produto veterinário compreendendo a etapa de combinar uma quantidade terapeuticamente eficaz do material biologicamente ativo preparado por um método como descrito aqui ou uma composição como descrito aqui, junto com um excipiente aceitável para produzir uma forma de dose aceitável para uso veterinário.
Em um oitavo aspecto a invenção compreende um método para a fabricação de uma formulação farmacêutica compreendendo a etapa de combinar uma quantidade eficaz do material biologicamente ativo preparado por um método descrito aqui junto com excipientes aceitáveis para produzir uma formulação que pode entregar uma quantidade terapeuticamente eficaz do ativo para a área pulmonar ou nasal. Tal formulação poderia ser, mas não é limitada a uma formulação de pó seco para inalação oral para os pulmões ou uma formulação para inalação nasal. De preferência o método para a fabricação de tal formulação usa lactose, manitol, sucrose, sorbitol, xilitol ou outros açúcares ou polióis como a co-matriz de moagem junto com surfactante como, mas não limitado a lecitina, DPPC (dipalmitoil fosfatidilcolina), PG (fosfatidilglicerol), dipalmitoil fosfatidil etanolamina (DPPE), dipalmitoil fosfatidilinositol (DPPI) ou outro fosfolipídeo. O tamanho de partícula do material produced pela invenção divulgada aqui resulta nos materiais sendo prontamente aerosolizados e adequados para métodos de entrega para um indivíduo em necessidade do mesmo, iincluindo métodos de entrega pulmonar e nasal..
Enquanto o método da presente invenção tem aplicação especial na preparação de materiais biologicamente ativos pouco solúveis em água, o escopo de uma invenção não se limita ao mesmo. Por exemplo, o método da presente invenção permite a produção de materiais biologicamente ativos altamente solúvel em água. Esses materiais podem apresentar vantagens sobre materiais convencionais por meio de, por exemplo, ação terapêutica mais rápida ou menor dose. Em contraste, técnicas de moagem úmidas, utilizando água (ou outros solventes comparativamente polares) são incapazes de serem aplicadas a tais materiais, ja que as partículas se dissolvem sensivelmente no solvente.
Outros aspectos e vantagens da invenção se tornarão aparentes para aqueles versados na técnica a partir da revisão da descrição subsequente.
Breve Descrição dos Desenhos
Figura 1A. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho SPEX, exemplos A a S.
Figura 1B. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho SPEX, exemplos T a AL.
Figura 1C. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho SPEX, exemplos AM a BE.
Figura 1D. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho SPEX, exemplos BF a BX.
Figura 1E. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho SPEX, exemplos BY a CQ.
Figura 1F. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho SPEX, exemplos CR a DJ.
Figura 1G. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho SPEX, exemplos DK a EC.
Figura 1H. A Figura mostra os padrões de difração de Raio-X: (A) após a moagem do Naproxen de sódio em ácido tartárico; (B) Naproxen de sódio não moído e (C) ácido de Naproxen não moído.
Figura 2A. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho de Atrito HD01 de 110mL, exemplos A a F.
Figura 3A. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material contendo uma mistura de 2 matrizes, moídas no moinho SPEX, exemplos A a E.
Figura 4A. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho de Atrito HD01 de 1L, exemplos A a G.
Figura 5A. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho de Atrito 1S de 750mL, exemplos A a F.
Figura 6A. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho de Atrito 1S de 14 Galão, exemplos A a R.
Figura 6B. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho de Atrito 1S de 14 Galão, exemplos S a AK.
Figura 6C. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho de Atrito 1S de 14 Galão, exemplos AL a AU.
Figura 7A. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do Metaxalona moídas em uma variedade de moinhos, exemplos A a O.
Figura 8A. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho HICOM, exemplos A a P.
Figura 9A. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho de Atrito 1S de 114 Galão, exemplos A a S.
Figura 9B. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho de Atrito 1S de 114 Galão, exemplos T a AL.
Figura 10A. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em uma variedade de moinhos de larga escala, exemplos A a F.
Figura 11 A. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do Ácido de Naproxen moído em Manitol em um moinho de Atrito 1S de % Galão, exemplos A a M.
Figura 12A. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do Ácido de Naproxen moído no moinho SPEX e distribuição do tamanho de partícula após filtragem, exemplos A a L.
Descrição Detalhada da Invenção Geral
Aqueles versados na técnica apreciarão que a invenção descrita neste documento é suscetível a modificações e variações além daquelas especificamente descritas. Deve ser entendido que a invenção inclui todas as tais modificações e variações. A invenção também inclui todas as etapas, recursos, composições e materiais referidos ou indicados na especificação, individualmente ou coletivamente e qualquer e todas as combinações ou quaisquer duas ou mais das etapas ou recursos.
A presente invenção não deve ser limitada em escopo pelas modalidades específicas descritas neste documento, que são destinadas para propósitos de exemplificação apenas. Produtos funcionalmente equivalentes, composições e métodos estão claramente dentro do escopo da invenção como descrito aqui.
A invenção aqui descrita pode incluir uma ou mais faixas de valores (por exemplo, tamanho, concentração, etc). Uma faixa de valores será compreendida para incluir todos os valores dentro do intervalo, incluindo os valores que definem a faixa, e valores adjacentes à faixa que levam para o mesmo ou substancialmente o mesmo resultado como os valores imediatamente adjacentes a esse valor que define o limite para a faixa.
As divulgações inteiras de todas as publicações (incluindo patentes, pedidos de patentes, artigos de revistas, manuais de laboratório, livros ou outros documentos) citadas neste documento estão incorporadas aqui por referência. A inclusão não constitui que uma admissão é feita que qualquer uma das referências constituem a técnica anterior ou fazem parte do conhecimento geral comum das pessoas que trabalham no campo ao qual se refere esta invenção.
Em toda esta especificação, salvo indicação em contrário, a palavra "compreender" ou variações, tais como "compreende" ou "compreendendo" será entendida para sugerir a inclusão de um número inteiro declarado, ou grupo de números inteiros, mas não a exclusão de qualquer outro número inteiro ou grupo de números inteiros. Note-se também que esta divulgação, e particularmente nas reivindicações e/ou parágrafos, os termos como "compreende", "composto", "compreendendo" e similares podem ter o significado atribuído a ele na lei de Patente dos EUA; por exemplo, eles podem significar "inclui", "incluído", "incluindo", e assim por diante.
"Quantidade terapeuticamente eficaz", como usado aqui com relação aos métodos de tratamento e em particular à dosagem da droga, deve significar que a dose que fornece a resposta farmacológica específica para a qual a droga é administrada em um número significativo de indivíduos em necessidade de tal tratamento. É enfatizado que "quantidade terapeuticamente eficaz," administrada a um determinado indivíduo em um caso específico nem sempre será eficaz no tratamento das doenças descritas neste documento, mesmo que tal dose seja considerada uma "quantidade terapeuticamente eficaz" por aqueles versados na técnica. Deve ser ainda compreendido que as doses da droga são, em casos especiais, medidas como doses orais, ou com referência aos níveis da droga como medido no sangue.
O termo "inibir" é definido por incluir seu significado geralmente aceitado, que inclui a proibição, prevenção, imobilização e redução, parada ou reversão da progressão ou gravidade, e tal ação em um sintoma resultante. Como tal a presente invenção inclui tanto a administração médica terapêutica quanto a profiláctica, conforme apropriado.
O termo "material biologicamente ativo" é definido por significar um composto biologicamente ativo ou uma substância que compreende um composto biologicamente ativo. Nesta definição, um composto é geralmente tomado para significar uma entidade química distinta onde uma fórmula química ou fórmulas podem ser usadas para descrever a substância. Tais compostos geralmente, mas não necessariamente são identificados na literatura por um sistema de classificação único como um número CAS. Alguns compostos podem ser mais complexos e ter uma estrutura química mista. Para tais compostos eles podem ter apenas uma fórmula empírica ou ser qualitativamente identificados. Um composto geralmente seria um material puro, embora seria de se esperar que até 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% da substância poderia ser outra impurezas e similares. Exemplos de compostos biologicamente ativos são, mas não são limitado a, ativos e análogos farmacêuticos e homólogos e derivados de primeira ordem dos mesmos. Uma substância que contém um composto biologicamente ativo é qualquer substância que tem como um de seus componentes um composto biologicamente ativo. Exemplos de substâncias contendo compostos biologicamente ativos são, mas não limitados a, formulações e produtos farmacêuticos.
Qualquer um dos termos, "biologica(mente) ativo", "ativo", "material activo" têm o mesmo significado que material biologicamente ativo.
O termo "matriz de moagem"é definido como qualquer substância inerte que um material biologicamente ativo pode ou é combinada com e moída. O termos "co-matriz de moagem"e "matriz" são intercambiáveis com "matriz de moagem".
Tamanho de partícula
Há uma grande variedade de técnicas que podem ser utilizadas para caracterizar o tamanho das partículas de um material. Aqueles versados na técnica também compreendem que quase todas estas técnicas não medem fisicamente o tamanho das partículas realmente, como se pode medir algo com uma régua, mas medem um fenômeno físico, que é interpretado para indicar um tamanho de partícula. Como parte do processo de interpretação algumas suposições precisam ser feitas para permitir que os cálculos matemáticos sejam feitos. Estes pressupostos apresentam resultados, como um tamanho de partícula equivalente esférico, ou um raio hidrodinâmico.
Entre esses vários métodos, dois tipos de medidas são mais comumente usadas. A espectroscopia de correlação de fóton (PCS), também conhecida como "espalhamento de luz dinâmico” (DLS) é comumente usada para medir partículas com um tamanho inferior a 10 microns. Normalmente esta medida produz um raio hidrodinâmico equivalente frequentemente expresso como o tamanho médio de uma distribuição de números. A outra medição do tamanho das partículas comum é a difração a laser, que é comumente usada para medir o tamanho de partículas de 100 nm a 2000 micron. Esta técnica calcula uma distribuição de volume equivalente de partículas esféricas que podem ser expressas utilizando descritores, tais como o tamanho das partículas médio ou a % das partículas sob um determinado tamanho.
Aqueles versados na técnica reconhecem que diferentes técnicas de caracterização tais como espectroscopia de correlação de fóton e difração a laser medem propriedades de diferente de um conjunto de partículas. Como resultado várias técnicas darão várias respostas para a pergunta: "qual é o tamanho de partícula". Em teoria pode-se converter e comparar os vários parâmetros que cada técnica mede, no entanto, para sistemas de partículas do mundo real isso não é prático. Como um resultado, o tamanho de partícula usado para descrever esta invenção será dado como dois conjuntos diferentes de valores que cada se relaciona com estas duas técnicas de medição comuns, tais que as medições podem ser feitas com qualquer técnica e, em seguida, avaliadas em relação a descrição desta invenção.
Para medições feitas usando um instrumento de espectroscopia de correlação de foto, ou um método equivalente conhecido na técnica, o termo "número de tamanho médio de partícula" é definido como o diâmetro médio de partícula, conforme determinado em uma base de número.
Para as medições feitas com um aparelho de difração de laser, ou um método equivalente conhecido na técnica, o termo "tamanho de partícula médio" é definido como o diâmetro da partícula médio como determinado em uma base de volume de partículas esféricas equivalente. Onde o termo médio é usado, entende-se por descrever o tamanho de partícula que divide a população ao meio de tal forma que 50% da população seja maior ou menor que este tamanho. O tamanho de partícula médio é muitas vezes escrito como D50, D (0,50) ou D[0,5] ou similar. Como usado aqui D50, D (0,50) ou D [0,5] ou similares devem ser tomados para significar 'tamanho de partícula médio”.
O termo "Dx da distribuição de tamanho de partícula" se refere ao percentil xth da distribuição, assim, D90 refere-se ao percentil 90, D95 refere-se ao percentil 95, e assim por diante. Tomando como exemplo D90 este muitas vezes pode ser escrito como, D (0,90) ou D [0,9] ou simialr. Com relação ao tamanho médio de partículas e Dx um D maiúsculas ou d minúsculo são intercambiáveis e ter o mesmo significado.
Outra forma comumente usada para descrever uma distribuição de tamanho de partículas medida pela difração de laser, ou um método equivalente conhecido na técnica, é descrever que % de uma distribuição está sob ou sobre o tamanho indicado. O termo "percentual menor que" também escrito como "%<" é definido como a percentagem, em volume, de uma distribuição de tamanho de partícula com um tamanho nomeado, por exemplo, a % < 1000 nm. O termo "porcentagem maior do que" também escrito como "%>" é definido como a percentagem, em volume, de uma distribuição de tamanho de partículas ao longo de um tamanho nomeado, por exemplo, a % > 1000 nm.
O tamanho de partícula usado para descrever esta invenção deve ser entendido como o tamanho das partículas, medido em ou logo antes do tempo de uso. Por exemplo, o tamanho das partículas é medido dois meses depois que o material é submetido ao método de moagem desta invenção. Em uma forma preferida, o tamanho das partículas é medido em um momento selecionado do grupo que consiste em: 1 dia após a moagem, 2 dias após a moagem, 5 dias após a moagem, 1 mês após a moagem, 2 meses após a moagem, 3 meses após a moagem, 4 meses após a moagem, 5 meses após moagem, 6 meses após a moagem, 1 ano após a moagem, 2 anos após a moagem, 5 anos após a moagem.
Para muitos dos materiais submetidos aos métodos desta invenção o tamanho da partícula pode ser facilmente medido. Onde o material ativo tem baixa solubilidade em água e a matriz é moída em tem boa solubilidade na água o pó pode ser simplesmente disperso em um solvente aquoso. Neste cenário, a matriz se dissolve deixando o material ativo disperso em solvente. Esta suspensão pode ser medida por técnicas tais como PCS ou de difração de laser.
Métodos adequados para medir um tamanho de partícula preciso onde o material ativo tem solubilidade em água substantiva ou a matriz tem baixa solubilidade em um dispersante à base de água são descritos abaixo.
1. Na circunstância em que a matriz insolúvel, como celulose microcristalina impede a medição das técnicas de separação de material ativo, tais como filtragem ou centrifugação poderia ser usada para separar a matriz insolúvel das partículas de material ativo. Outras técnicas auxiliares também seriam necessárias para determinar se algum material ativo foi removido pela técnica de separação para que isso possa ser levado em conta.
2. No caso em que o material ativo é muito solúvel em água outros solventes podem ser avaliados para a medição do tamanho das partículas. Onde um solvente poderia ser encontrado aquele material ativo é pouco solúvel em, mas é um bom solvente para a matriz uma medida seria relativamente simples. Se tal um solvente é difícil de encontrar outra abordagem seria medir o conjunto de matriz e material ativo em um solvente (como iso-octanos), que ambos são insolúveis. Então o pó seria medido em outro solvente, onde o material ativo é solúvel, mas a matriz não é. Assim, com uma medição do tamanho das partículas da matriz e uma medida do tamanho da matriz e material ativo em conjunto uma compreensão do tamanho de partícula do ativo material pode ser obtida.
3. Em algumas circunstâncias a análise da imagem poderia ser usada para obter informações sobre a distribuição granulométrica do material ativo. Técnicas de medição de imagem adequadas podem incluir microscopia de elétron de transmissão (TEM), microscopia de elétron de varredura (SEM), microscopia óptica e microscopia confocal. Além destas técnicas padrão alguma técnica adicional seria necessária para ser utilizada em paralelo para diferenciar o material ativo e partículas de matriz. Dependendo da composição química dos materiais envolvidos as técnicas possíveis poderiam ser análise elementar, espectroscopia Raman, espectroscopia FTIR e espectroscopia de fluorescência.
Outras definições
Durante toda esta especificação, a menos que o contexto exija o contrário, a frase "moinho seco" ou variações, como "moagem a seco", deve ser entendida para se referir a moagem pelo menos na ausência substancial de líquidos. Se os líquidos estão presentes, eles estão presentes em quantidades tais que o conteúdo do moinho conserva as características de um pó seco.
"Fluível" significa um pó com características físicas tornando-o adequado para processamento adicional utilizando equipamentos típicos utilizados para a fabricação de composições farmacêuticas e formulações.
Outras definições para o termo selecionado aqui usadas podem ser encontradas na descrição detalhada da invenção e se aplicam a todo o documento. Salvo indicação em contrário, todos os outros termos científicos e técnicos aqui utilizados têm o mesmo significado que comumente entendido por uma pessoa versada na técnica à qual pertence a invenção.
O termo "moível"significa que a matriz de moagem é capaz de ser fisicamente degradada nas condições de moagem a seco do método da invenção. Em uma modalidade da invenção, a matriz de trituração moída é de um tamanho de partícula semelhante ao material biologicamente ativo. Em outra modalidade da invenção o tamanho das partículas da matriz é substancialmente reduzido, mas não tão pequeno como o material biologicamente ativo.
Outras definições para os termos selecionado usados aqui podem ser encontradas na descrição detalhada da invenção e aplicada a todo o documento. Salvo indicação em contrário, todos os outros termos científicos e técnicos aqui utilizados têm o mesmo significado que comumente entendido como uma pessoa versada na técnica à qual pertence a invenção.
Específico
Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada a um método para produzir uma composição, compreendendo as etapas de: moagem a seco de um material biologicamente ativo sólido e uma matriz moável de moagem em um moinho compreendendo uma pluralidade de corpos de moagem, por uma período de tempo suficiente para produzir partículas do material biologicamente ativo dispensadas em pelo menos um material de trituração parcialmente moído, sendo que a composição produzida pelo referido método compreende partículas do composto biologicamente ativo a ou acima de uma fração de volume de 25 v/v%.
A mistura do material ativo e matriz pomde então ser separadas dos corpos de moagem e removidas do moinho.
Em um aspecto a mistura do material ativo e matriz é então processada adicionalmente . Em outro aspecto, a matriz de moagem ié separada das partículas do material biologicamente ativo. Em um aspecto adicional, pelo menos uma porção da matriz de moagem moída é separada do material biologicamente ativo particulado.
Os corpos de moagem são essencialmente resistentes à fratura e erosão no processo de moagem a seco. A qualidade da matriz de moagem em relação à quantidade do material biologicamente ativo na forma particulada, e a extensão de moagem da matriz de moagem, é suficiente para inibir a re-aglomeração das partículas do material ativo.
A presente invenção também refere-se aos materiais biologicamente ativos produzidos pelos referidos métodos, aos medicamentos produzidos usando o referido material biologicamente ativo e aos métodos de tratamento de um animal, incluindo o homem, usando a quantidade terapeuticamente eficaz do referido material biologicamente ativo administrado por meio dos referidos medicamentos.
Aumento da carga de fração de volume
A presente invenção é direcionada à descoberta inesperada que partículas de um material biologicamente ativo podem ser produzidas por processos de moagem a seco sendo que a composição produzida pelo referido método compreende partículas do composto biologicamente ativo a ou acima de uma fração de volume de 25 v/v%.. Em um aspecto supreendente o tamanho de partícula produzida pelo processo é igual a ou menor que 2000nm. Em outro aspecto supreendente o tamanho de partícula produzida pelo processo é igual a ou menor que 1000nm. Isto pode resultar em um processo mais eficiente e com custo benefício eficaz.
Um dos principais objetivos de reduzir os custos de fabricação é o encapsulamento das nanopartículas em materiais que não têm que ser removidos. Isto permite um processo de fabricação simples, onde tecnologias de formulação convencional podem ser usadas para o progresso das nanopartículas de matriz encapsulada diretamente para um produto final. A fim de fazer isso o material utilizado dentro da matriz deve ser aceitável para os reguladores do setor. Em alguns casos os materiais podem ser aceitáveis para uso, mas apenas em quantidades limitadas. Outro aspecto da escolha da matriz é a funcionalidade. Alguns matrizes que produzem boas nanopartículas encapsuladas podem ser aceitáveis do ponto de vista de segurança, mas esses materiais podem fazer a fabricação de uma forma de dosagem como comprimido limitada.
Melhora do perfil de dissolução
O processo resulta em material biologicamente ativo tendo um perfil de dissolução melhorado. Um perfil de dissolução melhorado tem vantagens significativas, incluindo a melhoria da biodisponibilidade do material de biologicamente ativo in vivo. De preferência, o perfil de dissolução melhorado é observado in vitro. Altemativamente, o perfil de dissolução melhorado é observado in vivo pela observação de um melhor perfil de biodisponibilidade. Métodos padrão para determinar o perfil de dissolução de um material in vitro estão disponíveis na técnica. Um método adequado para determinar um perfil de dissolução melhorado in vitro pode incluir a determinação de uma concentração do material da amostra em uma solução por um período de tempo e comparar os resultados a partir da amostra do material a uma amostra de controle. Uma observação que a concentração da solução pico para a amostra do material foi alcançada em menos tempo do que a amostra controle indicaria (assumindo que é estatisticamente significante), que a amostra do material tem um perfil de dissolução melhorado. A amostra de medição é aqui definida como a mistura do material biologicamente ativo com a matriz de moagem e/ou outros aditivos, que foram submetidos aos processos de invenção descritos aqui. Aqui uma amostra de controle é definida como uma mistura física (não submetida aos processos descritos na presente invenção) dos componentes na amostra de medição com as proporções relativas dos mesmos ativos, matriz e/ou aditivo como a amostra de medição. Para efeitos de teste de dissolução uma formulação protótipo da amostra de medição também pode ser usada. Neste caso, a amostra de controle seria formulada da mesma maneira. Métodos padrão para determinar o perfil de dissolução melhorado de um material in vivo estão disponíveis na técnica. Um método adequado para determinar um perfil de dissolução melhorado em um humano pode ser após entregar a dose paramedir a taxa de absorção do material ativo pela medição da concentração de plasma do composto da amostra durante um período de tempo e comparação dos resultados a partir do composto da amostra a um controle. Uma observação que a concentração de plasma pico para o composto da amostra foi alcançada em menos tempo do que o controle poderia indicar (assumindo que é estatisticamente significativo) que o composto da amostra melhorou e biodisponibilidade e perfil de dissolução melhorado. De preferência, o perfil de dissolução melhorado é observado em um pH gastrointestinal relevante, quando observado in vitro. De preferência, o perfil de dissolução melhorado é observado em um pH que é favorável a indicar melhorias na dissolução quando compado à amostra de medição para o composto de controle. Métodos adequados para quantificar uma concentração de um composto em uma amostra in vitroou uma amostra in vivo estão amplamente disponíveis na técnica. Métodos adequados poderiam incluir o uso de espectroscopia ou rotulagem por radioisótopo. Em uma modalidade preferida o método de quantificação de dissolução é determinado em uma solução com um pH selecionado a partir do grupo consistindo em: pH 1, pH 2, pH 3, pH 4, pH 5, pH 6, pH 7, pH 7,3, pH 7,4, pH 8, pH 9, pH 10, pH 11, pH 12, pH 13, pH 14 or a pH com 0,5 de uma unidade de pH de qualquer deste grupo.
Perfil de Cristalização
Métodos para determinar o perfil de cristalinidade do material biologicamente ativo estão amplamente disponíveis na técnica. Métodos adequados podem incluir difração de raio X, calorimetria de varredura diferencial, espectrocopia Raman ou de IR.
Perfi de Amorficidade
Métodos para determinara o teor amorfo do material biologicamente ativo estão amplamente disponíveis na técnica. Métodos adequados podem incluir difração de raio X, calorimetria de varredura diferencial, espectrocopia Raman ou de IR.
Matriz de moagem
Como será descrito posteriormente, a seleção de uma matriz de moagem adequada oferece aplicações vantajosas do método da presente invenção.
Uma aplicação altamente vantajosa do método da invenção é o uso de uma matriz de moagem solúvel em água em conjunto com um material biologicamente ativo pouco solúvel em água. Isto proporciona pelo menos duas vantagens. Sendo a primeira quando os materiais biologicamente ativos contendo pó são colocados na água - tal ingestão do pó como parte de uma medicação oral - a matriz se dissolve, liberando o material particulado ativo tal que haja área máxima de superfície exposta a uma solução, permitindo assim uma rápida dissolução do composto ativo. A segunda vantagem chave é a capacidade, se necessário, de remover ou parcialmente remover a matriz antes do processamento adicional ou formulação.
Outra aplicação vantajosa do método da invenção é o uso de uma matriz de moagem insolúvel em água, especialmente na área de uso agrícola, quando um material biologicamente ativo como um fungicida é comumente entregue como parte de um pó seco ou uma suspensão . A presença de uma matriz insolúvel em água proporcionará benefícios como resistência a chuva aumentada.
Sem querer se comprometer com a teoria, acredita-se que a degradação física (incluindo, mas não limitada a uma redução do tamanho de partícula) da matriz de moagem moível oferece a vantagem de uma invenção, agindo como um diluente mais eficaz do que matriz de moagem de uma grande tamanho de partícula.
Mais uma vez, como será descrito posteriormente, um aspecto altamente vantajoso da presente invenção é que certas matrizes de moagem apropriadas para uso no método de uma invenção também são adequadas para uso em um medicamento. A presente invenção abrange métodos para a produção de um medicamento incorporando tanto o material biologicamente ativo e a matriz de moagem ou em alguns casos um material biologicamente ativo e uma porção da matriz de moagem, os medicamentos produzidos, e métodos de tratamento de um animal, incluindo o homem, usando uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido material biologicamente ativo por meio dos referidos medicamentos.
O medicamento pode incluir somente o material biologicamente ativo junto com a matriz de moagem moída ou, mais de preferência, o material biologicamente ativo e a matriz de moagem moída podem ser combinados com um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis, assim como qualquer excipiente desejado ou outros agentes similares comumente usados na preparação de medicamentos.
Analogamente, a composição de produto químico agrícola pode incluir somente o material biologicamente ativo junto com a matriz de moagem moída ou, mais de preferência, o material biologicamente ativo e a matriz de moagem moída podem ser combinados com um ou mais transportadores, assim como qualquer excipiente desejado ou outros agentes similares comumente usados na preparação de composição de produto químico agrícolas.
Em uma forma particular da invenção, uma matriz de moagem é apropriada para uso em um medicamento e facilmente separável do material biologicamente ativo por métodos que não dependem do tamanho de partícula. Tais matrizes de moagem são descritas na seguinte descrição detalhada da invenção. Tais matrizes de moagem são altamente vantajosas na medida em que elas oferecem uma flexibilidade significativa na medida em que uma matriz de moagem pode ser incorporada aos materiais biologicamente ativos em um medicamento.
Em uma forma altamente preferida, uma matriz de moagem é mais dura do que o material biologicamente ativo, e é assim capaz de reduzir o tamanho de partícula do material ativo sob as condições de moagem a seco da invenção. Mais uma vez sem querer se comprometer com a teoria, nestas circunstâncias, acredita-se que a matriz de moagem moível oferece a vantagem da presente invenção através de uma segunda rota, com as partículas menores da matriz de moagem produzida nas condições de moagem a seco permitindo uma maior interação com materiais biologicamente ativos.
A qualidade da matriz de moagem em relação à quantidade do material biologicamente ativo, e a extensão da degradação física da matriz de moagem, é suficiente para melhorar a inibir a re-aglomeração das partículas do material ativo. De preferência, a qualidade da matriz de moagem em relação à quantidade do material biologicamente ativo, e a extensão da degradação física da matriz de moagem, é suficiente para inibir a re-aglomeração das partículas do material ativo na forma de nanoparticulado. A matriz de moagem geralmente não é selecionada para ser quimicamente reativa com o material biologicamente ativo sob as condições de moagem da invenção, exceto por exemplo, onde a matriz é deliberadamente escolhida para sofrer uma reação mecanico-química. Tal reação pode ser a conversão de uma base livre ou de ácido para um sal ou vice versa.
Como dito acima, o método da presente invenção requer que uma matriz de moagem seja moída com materiais biologicamente ativos, ou seja, uma matriz de moagem fisicamente se degradar sob as condições de moagem a seco da invenção para facilitar a retenção e formação de particulados do material biologicamente ativo com tamanho de partícula reduzido. A extensão precisa da degradação necessária dependerá de certas propriedades de uma matriz de moagem e o material biologicamente ativo, a proporção do material biologicamente ativo para a matriz de moagem, e a distribuição do tamanho de partícula das partículas compreendendo o material biologicamente ativo.
As propriedades físicas de uma matriz de moagem necessárias para atingir a degradação necessária são dependentes das condições de moagem precisas. Por exemplo, uma matriz de moagem mais dura pode degradar de forma suficiente, desde que seja submetida a condições de moagem a seca mais vigorosas.
As propriedades físicas de uma matriz de moagem relevante na medida em que o agente irá degradar sob condições de moagem a seco incluem a dureza, inabilidade, como medidas por indícios, tais como dureza, tenacidade de fratura e índice de fragilidade.
Uma baixa dureza (normalmente um Dureza de Mohs menor que 7) do material biologicamente ativo é desejável para assegurar a fratura das partículas durante o processamento, de modo que as microestruturas compostas se desenvolvam durante a moagem. De preferência, a dureza é menor que 3, como determinado utilizando a escala de dureza de Mohs.
De preferência, uma matriz de moagem é de abrasividade baixa. A baixa abrasividade é desejável para minimizar a contaminação da mistura do material de biologicamente ativo em uma matriz de moagem pelos corpos de moagem e/ou câmara de moagem do meio do moinho. Uma indicação indireta da abrasividade pode ser obtida através da medição do nível de contaminantes baseado na moagem.
De preferência, uma matriz de moagem tem uma baixa tendência a se aglomerar durante a moagem a seco. Embora seja difícil quantificar objetivamente a tendência de se aglomerar durante a moagem, é possível obter uma medida subjetiva, observando o nível de "aglutinação" de uma matriz de moagem nos corpos de moagem e câmara de moagem do meio do moinho na medida em que a moagem a seco progride.
A matriz de moagem pode ser uma substância orgânica ou inorgânica.
Em uma modalidade, a matriz de moagem é selecionada a partir do seguinte, ou como uma substância única ou uma combinação de duas ou mais substâncias: Polióis (alcóois de açúcar) por exemplo (mas não limitado a) manitol, sorbitol, isomalt, xilitol, maltitol, lactitol, ertritol, arabitol, ribitol, monossacarídeos por exemplo (mas não limitado a) glucose, fructose, manose, galactose, dissacarídeos e trissacarídeos, por exemplo (mas não limitado a) lactose anidra, lactose monoidratada, sucrose, maltose, trehalose, polisacarídeos por exemplo (mas não limitado a) maltodextrinas, dextrina, Inulina, dextratos, polidextrose, outros carboidratos por exemplo (mas não limitado a) amido, farinha de trigo, farinha de milho, farinha de arroz, amido de arroz, farinha de tapioca, amido de tapioca, farinha de batata, fécula de batata, farinhas e outros amidos, farinha de soja, farelo de soja ou outros produtos de soja, celulose, celulose microcristalina, excipientes co misturados a base de celulose microcristalina, excipientes quimicamente modificados, tais como amido pré-gelatinizado (ou parcialmente), celulose modificada, como HPMC, CMC, HPC, revestimentos de polímero entéricos como ftalato de hipromelose, ftalato de acetato de celulose (Aquacoat®), ftalato de polivinil acetato (Sureteric®), succinato de acetato de hipromelose (AQOAT®), e polmetacrilatos (Eudragit® e Acryl-EZE®), Produtos de leite por exemplo (mas não limitado a) pós de leite, pós de leite desnatados, outros sólidos de leite e drevados, outros excipientes funcionais, ácidos orgânicos por exemplo (mas não limitado a) ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido succínico, sal conjugado de ácidos orgânicos por exemplo (mas não limitados a) citrato de sódio, tartarato de sódio, malato de sódio, ascorbato de sódio, citrato de potássio, tartarato de potássio, malato de potássio, ascorbato de potássio, inorgânicos tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio carbonato de magnésio, bicarbonato de Sódio, bicarbonato de Potássio Carbonato de cálcio e. cálcio dibásico fosfato, tribásico fosfato de cálcio, sulfato de sódio, cloreto de sódio, metabissulfito de sódio, tiossulfato de sódio, cloreto de amónio, sal de Glauber, carbonato de amónio, bissulfato de sódio, sulfato de magnésio, alumem de potássio, cloreto de potássio, sulfato de hidrogênio de sódio, hidróxido de sódio, hidróxidos cristalinos , carbonatos de hidrogênio, carbonatos de hidrogênio de metais alcalinos de produtos farmaceuticamente aceitáveis, como, mas não limiatado a, sais de sódio, potássio, lítio, cálcio, bário e de amónio (ou sais de aminas voláteis), por exemplo (mas não limitado a) cloreto de amónio, cloridrato de metilamina, brometo de amónio, outros inorgânicos por exemplo (mas não limitados a), sílica térmica, giz, mica, sílica, alumina, dióxido de titânio, talco, caulin, bentonita, hectorita, trissilicato de magnésio, argila ou outros derivados de argila ou silicatos de alumínio, um surfactante por exemplo (mas não limitado a) sulfato de lauril sódio, sulfato de estearil de sódio, sulfato de cetril de sódio, sulfato de cetostearil de sódio, docusato de sódio, deoxicolato de sódio, Sal de sódio de N- lauroilsarcosina, monostearato de gliceril , distearato de glicerol palmitostearato de gliceril, gliceril beenato, caprilato de gliceril, oleato de gliceril, cloreto de benzalcônio, CTAB, CTAC, Cetrimide, cloreto de cetilpirídinio, brometo de cetilpirídinio, cloreto de benzetônio, estearato de PEG 40, estearato de PEG 100, poloxâmero 188, poloxâmero 338, poloxâmero 407, éter de polioxil 2 estearil, éter de estearil polioxil 100, éter de estearil polioxil 20, éter de estearil polioxil 10, éter de cetil polioxil 20, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 61, polisorbato 65, polisorbato 80, óleo de ricínio de polioxil 35, óleo de ricínio de polioxil 40, óleo de ricínio de polioxil 60, óleo de ricínio de polioxil 100, óleo de ricínio de polioxil 200, óleo de ricínio hidrogenado de polioxil 40, óleo de ricínio hidrogenado de polioxil 60, óleo de ricínio hidrogenado de polioxil 100, óleo de ricínio hidrogenado de polioxil 200, cetostearil álcool, macrogel 15 hidroxistearato, monopalmiato de sorbitano, monostearato de sorbitano, trioleato de sorbitano, Palmitato de Sacarose, Estearato de Sacarose, Diestearato de Sacarose, Laurato de sacarose, Ácido glicólico, glicolato de sódio, Ácido cólico, Colato de sódio, Deoxicolato de sódio, Ácido deoxicólico, Taurocolato de sódio, ácido taurocólico, Taurodeoxicolato de sódio, tauroácido deoxicólico, lecitina de soja, fosfatidilcholina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, PEG4000, PEG6000, PEG8000, PEG10000, PEG20000, mistura de condensado de sulfonato de alquil naftaleno/Lignosulfonato,Sulfonato de Dodecilbenzeno de Cálcio, Sulfonato de Dodecilbenzeno de Sódio,Naphtaenosulfonato de Diisopropil , distearato de eritritol , Condensado de Formaldeído de Sulfonato de Naftaleno, etoxilato de nonilfenol (poe-30), Etoxilato de Tristirilfenol, Tallowalquilaminas de Polioxietileno (15) , sulfonato de alquil naftaleno de sódio, condensado de sulfonato de alquil naftaleno de sódio, condensado de alquilbenzeno de sódio, sulfonato de isopropil naftaleno de sódio, Sulfonato de Formaldeído de Metil Naftaleno de Sódio, sulfonato de n-butil naftaleno de sódio, etoxilato de tridecil álcool (poe-18), Éster de fosfato de isodecanol de trieranolamina, Éster de tristirilfosfato de trieranolamina, Sulfato de Etoxilato de Tristirilfenol, Bis(2- hidroxietil)tallowalquilaminas.
Em uma modalidade preferida, a matriz de moagem é uma matriz que é considerada GRAS (Geralmente Considerado como Seguro) por pessoas versadas nas técnicas farmacêuticas.
Em outro aspecto preferido uma combinação de duas ou mais matrizes adequadas, como as listadas acima, pode ser usada como uma matriz de moagem para fornecer propriedades melhoradas, tais como a redução da aglutinação e, maior melhoria da redução do tamanho de partícula. A combinação de matrizes também pode ser vantajosa quando as matrizes tem solubilidades diferentes o que permite a remoção ou remoção parcial de uma matriz, deixando a outra ou parte da outra para fornecer encapsulamento ou encapsulamento parcial do material de biologicamente ativo.
Outro aspecto altamente preferido do método é a inclusão de uma auxiliar de moagem adequado na matriz para melhorar o desempenho de moagem. Melhorias no desempenho da moagem seriam coisas como, mas nao limitadas a, uma redução na aglutinação ou recuperação superior de pó a partir do moinho. Exemplos de auxiliares de moagem adequados incluem surfactantes, polímeros, inorgânicos tais como sílica (incluindo sílicas coloidais), silicatos de alumínio e argilas.
Há uma ampla faixa de surfactantes que irão fazer auxiliares de moagem adequados. A forma altamente preferida é onde o surfactante é um sólido, ou pode ser fabricado em um sólido. De preferência, o surfactante é selecionado a partir do grupo consistindo em: alquil éteres de polioxietileno, estearatos de polioxietileno, polietileno glicóis (PEG), poloxâmeros, poloxaminas, surfactantes a base de sarcosina, polisorbatos, alcoóis alifáticos, sulfatos de alquil e aril, sulfatos de poliéter de alquil e aril e outros surfactantes de sulfato, surfactantes a base de trimetil amónio, lecitina e outros fosfolipídeos, sais biliares, derivados de óleo de ricínio de polioxietileno, ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitano, Ésteres de ácido graxo de Sorbitano, Ésteres de ácido graxo de Sacarose, alquil glucopiranosídeos, alquil maltopiranosídeos, ésteres de ácido graxo de glicerol, Ácidos Sulfônicos de Alquil Benzeno , Ácidos Carboxílicos de Alquil Éter, Ésteres de Fosfato de alquil e aril, Ésteres de Sulfato de alquil e aril, Ácidos alquil e aril sulfônicos, Ésteres de Fosfatos de Alquil Fenol, Ésteres de Sulfatos de Alquil Fenol, Foslfatos de Alquil e Aril, Polissacarídeos de Alquil, Etoxilatos de Alquilamina, Condensados de formaldeído de Sulfonatos de Alquil-Naftaleno, Sulfosuccinatos, lignosulfonatos, Etoxilatos de Álcool de Ceto-Oleil, Sulfonatos de Naftaleno Condensados, Sulfonatos de Dialquil e Alquil Naftaleno,Di-alquil Sulfosuccinatos, Nonifenóis Etoxilados, Ésteres de Etileno Glicol,Alcoxilatos de Álcool Gorduroso, Tallowalquilaminas hidrogenadas, Mono-alquil Sulfosucinamatos, Nonil-Fenol Etoxilatos, Taurato de N-metil de Oleil de Sódio, Tallowalquilaminas, ácidos sulfônicos de dodecilbenzeno lineares ou ramificados.
De preferência, o surfactante é selecionado a partir do grupo consistindo em: sulfato de lauril sódio, sulfato de estearil de sódio, sulfato de cetril de sódio, sulfato de cetostearil de sódio, docusato de sódio, deoxicolato de sódio, Sal de sódio de N-lauroilsarcosina, monostearato de gliceril , distearato de glicerol palmitostearato de gliceril, gliceril beenato, caprilato de gliceril, oleato de gliceril, cloreto de benzalcônio, CTAB, CTAC, Cetrimide, cloreto de cetilpirídinio, brometo de cetilpirídinio, cloreto de benzetônio, estearato de PEG 40, estearato de PEG 100, poloxâmero 188, , poloxâmero 338, poloxâmero 407 éter de polioxil 2 estearil, éter de estearil polioxil 100, éter de estearil polioxil 20, éter de estearil polioxil 10, éter de cetil polioxil 20, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 61, polisorbato 65, polisorbato 80, óleo de ricínio de polioxil 35, óleo de ricínio de polioxil 40, óleo de ricínio de polioxil 60, óleo de ricínio de polioxil 100, óleo de ricínio de polioxil 200, óleo de ricínio hidrogenado de polioxil 40, óleo de ricínio hidrogenado de polioxil 60, óleo de ricínio hidrogenado de polioxil 100, óleo de ricínio hidrogenado de polioxil 200, cetostearil álcool, macrogel 15 hidroxistearato, monopalmiato de sorbitano, monostearato de sorbitano, trioleato de sorbitano, Palmitato de Sacarose, Estearato de Sacarose, Diestearato de Sacarose, Laurato de sacarose, Ácido glicólico, glicolato de sódio, Ácido cólico, Colato de sódio, Deoxicolato de sódio, Ácido deoxicólico, Taurocolato de sódio, ácido taurocólico, Taurodeoxicolato de sódio, tauroácido deoxicólico, lecitina de soja, fosfatidilcholina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, PEG4000, PEG6000, PEG8000, PEG10000, PEG20000, mistura de condensado de sulfonato de alquil naftaleno/Lignosulfonato,Sulfonato de DOdecilbenzeno de Cálcio, Sulfonato de Dodecilbenzeno de Sódio,Naphtaenosulfonato de Diisopropil , distearato de eritritol , Condensado de Formaldeído de Sulfonato de Naftaleno, etoxilato de nonilfenol (poe-30), Etoxilato de Tristirilfenol, Tallowalquilaminas de Polioxietileno (15) , sulfonato de alquil naftaleno de sódio, condensado de sulfonato de alquil naftaleno de sódio, condensado de alquilbenzeno de sódio, sulfonato de isopropil naftaleno de sódio, Sulfonato de Formaldeído de Metil Naftaleno de Sódio, sulfonato de n-butil naftaleno de sódio, etoxilato de tridecil álcool (poe-18), Éster de fosfato de isodecanol de trieranolamina, Éster de tristirilfosfato de trieranolamina, Sulfato de Etoxilato de Tristirilfenol, Bis(2- hidroxietil)tallowalquilaminas.
De preferência o polímero é selecionado a partir da lista de: polivinilpirrolidonas (PVP), polivinilálcool, Polímeros a base de ácido acrílico e copolímeros de ácido acrílico
De preferência, o auxiliar de moagem tem uma concentração selecionada a partir do grupo consistindo em: 0,1 -10 % p/p, 0,1 -5 % p/p, 0,1 -2,5 % p/p, of 0,1 - 2% p/p, 0,1 -1 %, 0,5 -5% p/p, 0,5 -3% p/p, 0,5 -2% p/p, 0,5 - 1,5%, 0,5 -1 % p/p, of 0,75 - 1.25 % p/p, 0,75 -1 % e 1 % p/p.
Corpos de moagem
No método da presente invenção, os corpos de moagem são de preferência quimicamente inertes e rígidos. O termo "quimicamente inerte", como usado aqui, significa que os corpos de moagem não reagem quimicamente com o material biologicamente ativo ou uma matriz de moagem.
Como descrito acima, os corpos de moagem são essencialmente resistentes à fratura e erosão no processo de moagem.
Os corpos de moagem são desejavelmente fornecidos sob a forma de corpos que podem ter qualquer um de uma variedade de formas suaves, regulares, superfícies planas ou curvas, e sem bordas afiadas ou levantadas. Por exemplo, corpos de moagem adequados podem estar na forma de corpos tendo formatos elipsoidais, ovóides, esféricos ou cilíndricos direitos. De preferência, os corpos de moagem são fornecidos na forma de uma ou mais contas, bolas, esferas, barras, cilindros direitos, tambores ou cilindros direitos de raio-final (isto é, cilindros direitos tendo bases hemisférica com o mesmo raio que o cilindro ).
Dependendo da natureza do material de biologicamente ativo e matriz de moagem, os corpos do meio de moagem desejavelmente tem um diâmetro de partícula média efetivo (ou seja, "Tamanho de particula") entre cerca de 0,1 e 30 mm, mais de preferência entre cerca de 1 e cerca de 15 mm, ainda mais de preferência entre cerca de 3 e 10 mm.
Os corpos de moagem podem incluir várias substâncias, tais como cerâmica, vidro, metal ou composições poliméricas, em uma forma de partículas. Corpos de moagem de metal apropriados são tipicamente esféricos e têm, geralmente, boa dureza (ou seja, RHC 60-70), circularidade, alta resistência ao desgaste, distribuição de tamanho estreita e podem incluir, por exemplo, bolas fabricadas a partir do aço cromado tipo 52100, ou aço inoxidável tipo 316 ou 440C ou aço de carbono elevado do tipo 1065.
Cerâmicas preferidas, por exemplo, podem ser selecionadas a partir de uma ampla gama de cerâmicas desejavelmente tendo dureza suficiente e resistência à fratura que lhes permitam evitar ser lascadas ou esmagadas durante a moagem e também tendo densidade suficientemente altas. As densidades adequadas para meios de moagem podem variar de cerca de 1-15 g/cm3, de preferência de cerca de 1-8 g/cm3. As cerâmicas preferidas podem ser selecionadas a partir de esteatita, óxido de alumínio, óxido de zircônio, zircônia- sílica, óxido de zircônio de ítrio-estabilizado, óxido de zircônio de magnésio estabilizado, nitreto de silício, carboneto de silício, carboneto de tungsténio de cobalto-estabilizado, e similares, bem como misturas do mesmo.
Meios de moagem de vidro preferidos são esféricas (por exemplo, contas), têm uma distribuição de tamanho estreita, são duráveis, e incluem, por exemplo, vidro de cal sodada livre de chumbo e vidro de borosílicato. Meios de moagem poliméricos são de preferência e substancialmente esféricos e podem ser selecionados a partir de uma ampla gama de resinas poliméricas tendo dureza e friabilidade suficientes para capacitá-los a evitarem de ser lascados ou esmagados durante a moagem, resistência à abrasão para minimizar o atrito, resultando em contaminação do produto, e liberdade de impurezas, como metais, solventes, e monômeros residuais.
As resinas poliméricas preferidas, por exemplo, podem ser selecionadas a partir de poliestirenos reticulados, como poliestireno reticulado com divinilbenzeno, copolímeros de estireno, poliacrilatos como polimetilmetacrilato, policarbonatos, poliacetais, polímeros e copolímeros de cloreto de vinil, poliuretanos, poliamidas, polietilenos de alta densidade, polipropilenos, e assim por diante. O uso de meio de moagem polimérico para moer os materiais até um tamanho de partícula muito pequeno (como oposto à síntese mecanoquímica) é divulgado, por exemplo, mas patentes U.S. 5.478.705 e 5.500.331. Resinas poliméricas tipicamente podem ter densidades varianda de cerca de 0,8 a 3,0 g/cm3 Resinas poliméricas de densidades maiores são preferidas. Alternativamente, o meio da moagem pode ser partículas de composto compreendendo partículas núcleo tendo uma resina polimérica adesida às mesmas. As partículas núcleo podem ser selecionadas a partir de substâncias conhecidas por serem úteis como meio de moagem, por exemplo, vidro, alumina, zircônia sílica, óxido de zircônio, aço inoxidável, e similares. Substâncias essenciais preferidas têm densidades maiores que cerca de 2,5 g/cm3.
Em uma modalidade da invenção o meio da moagem é formado a partir de uma substância ferromagnética, facilitando assim a remoção de contaminantes decorrentes do desgaste do meio de moagem pelo uso de técnicas de separação magnética.
Cada tipo de corpo de moagem tem suas próprias vantagens. Por exemplo, metais têm os maiores pesos específicos, o que aumenta a eficiência da moagem devido à maior energia de impacto. Os custos de metal variam de baixo a alto, mas a contaminação de metal do produto final pode ser um problema. Vidros são vantajosos do ponto de vista de baixo custo e a disponibilidade de contas de tamanhos pequenos tão baixos quanto 0,004 mm. No entanto, a gravidade específica dos vidros é menor do que outros meios e significativamente mais tempo de moagem é necessário. Finalmente, as cerâmicas são vantajosas do ponto de vista de baixo desgaste e contaminação, facilidade de limpeza e alta dureza.
Moagem a Seco
No processo de moagem a seco da presente invenção, o material biologicamente ativo e matriz de moagem, na forma de cristais, pós, ou similares, são combinados em proporções adequadas com a pluralidade de corpos de moagem em uma câmara de moagem que é mecanicamente agitada (isto é, com ou sem agitação) por um período de tempo predeterminado em uma intensidade de agitação predeterminada. Tipicamente, um aparelho de moagem é utilizado para conferir movimento aos corpos de moagem pela aplicação externa da agitação, em que vários movimentos de translação, rotação ou inversão ou combinações dos mesmos são aplicados à câmara de moagem e seu conteúdo, ou pela aplicação interna de agitação através de um eixo de rotação terminando em uma lâmina, hélice do rotor, ou remo ou por uma combinação de ambas as ações.
Durante a moagem, o movimento transmitido aos corpos de moagem pode resultar na aplicação de forças de cisalhamento, bem como múltiplos impactos ou colisões com intensidade significativa entre corpos de moagem e partículas do material biologicamente ativo e matriz de moagem. A intensidade e natureza das forças aplicadas pelos corpos de moagem ao material biologicamente ativo e a matriz de moagem é influenciada por uma grande variedade de parâmetros de processamento, incluindo: o tipo de aparelho de moagem, a intensidade das forças geradas, os aspectos cinemáticos do processo, o tamanho, densidade, forma e composição dos corpos de moagem, a relação de peso do material biologicamente ativo e mistura de matriz de moagem para os corpos de moagem; a duração da moagem; as propriedades físicas de ambos os materiais biologicamente ativos e a matriz de moagem, a atmosfera presente durante a ativação e outros.
Vantajosamente, o meio de moagem é capaz de repetida ou continuamente aplicar forças de compressão mecânica e tensão de cisalhamento ao material biologicamente ativo e matriz de moagem. Os meios de moagem adequados incluem mas não estão limitados ao seguinte: moinhos de esferas de alta energia, areia, contas ou pérola, moinho de cesta, moinho planetário, moinho de esfera de ação vibratório, agitador/misturador multi-axial, moinho de esfera agitada, moinho de meio pequeno horizontal, moinho de pulverização de multi- anel, e similares, incluindo meio de moagem pequeno. O aparelho de moagem também pode conter um ou mais eixos de rotação.
Em uma forma preferida da invenção, a moagem a seco é realizada em um moinho de esfera. Durante todo o restante da especificação referência será feita a moagem a seco sendo realizada por meio de um moinho de esfera. Exemplos deste tipo de moinho são moinhos atritores, moinho de nutação, moinhos de torre, moinhos planetários, moinhos vibratórios e moinhos em esfera do tipo dependente da gravidade. Será apreciado que a moagem a seco com o segundo método da invenção também pode ser alcançada por qualquer meio adequado que não moagem com esfera. Por exemplo, a moagem a seco também pode ser conseguida usando moinhos a jato, moinhos de haste, moinhos rolantes ou moinhos trituradores.
Material biologicamente ativo
O material biologicamente ativo inclui compostos ativos, incluindo compostos para uso veterinário e humano como, mas não limitado a, ativos farmacêuticos, e semelhantes.
O material biologicamente ativo é comumente um material para o qual uma pessoa versada na técnica deseja propriedade de dissolução aprimoradas. O material biologicamente ativo pode ser um agente ou droga ativa convencional, embora o processo da invenção possa ser empregado em formulações ou agentes que já reduziram o tamanho de partícula em comparação às formas convencionais.
Os materiais biologicamente ativos adequados para uso na invenção incluem metaxalona.
Como discutido no contexto do fundamento da invenção, materiais biologicamente ativos que são pouco solúveis em água em pH gastrointestinal se beneficiarão especialmente por serem preparados, e o método da presente invenção é particularmente vantajosamente aplicado a materiais que são pouco solúveis em água no pH gastrointestinal.
Convenientemente, o material biologicamente ativo é capaz de suportar temperaturas que são típicas em moagem a seco não resfriada, que pode superar os 80°C. Portanto, os materiais de ponto de fusão de cerca de 80°C ou superior são altamente adequados. Para material biologicamente ativos com pontos de fusão mais baixos, o meio de moagem pode ser resfriado, permitindo que os materiais com temperaturas de fusão significativamente menores sejam processados de acordo com o método de uma invenção. Por exemplo, um moinho resfriado por água simples irá manter a temperatura abaixo de 50°C, ou a água gelada poderia ser usada para reduzir ainda mais a temperatura de moagem. Aqueles versados na técnica entenderão que um moinho de esfera de alta energia poderia ser designado para rodar em qualquer temperatura entre os referidos -30 a 200°C. Para alguns materiais biologicamente ativos isto pode ser vantajoso para controlar a temperatura de moagem em temperaturas significativamente abaixo do ponto de fusão do material biologicamente ativo.
O material biologicamente ativo é obtido de forma convencional comercialmente e/ou preparado por técnicas conhecidas no estado da técnica.
É preferível, mas não essencial, que o tamanho de partícula do materiais biologicamente ativo seja menor que cerca de 1.000 pm, conforme determinado pela análise granulométrica. Se o tamanho de partícula grosso do materiais biologicamente ativo é maior que cerca de 1.000 pm, então é predferido que o substrato das partículas do material biologicamente ativo seja reduzido em tamanho para menor que 1000 pm usando outro método de moagem padrão.
Material biologicamente ativo processado
De preferência, os materiais biologicamente ativos, que foram submetidos aos métodos da invenção, compreendem partículas do material biologicamente ativo de um tamanho médio de partícula , determinado em uma base de número de partícula, é igual a ou menor que um tamanho selecionado a partir do grupo 2000 nm, 1900 nm, WOOnm, 1700nm, WOOnm, WOOnm, 1400nm, WOOnm, 1200 nm, 1100nm, WOOnm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400 nm, 300nm, 200nm e 100 nm.
De preferência, os materiais biologicamente ativos, que foram submetidos aos métodos da invenção, compreendem partículas do material biologicamente ativo de um tamanho de partícula médio, determinado em uma base de volume de partícula, igual ou menor que um tamanho selecionado a partir do grupo 2000 nm, 1900 nm, WOOnm, 1700nm, WOOnm, WOOnm, 1400nm, WOOnm, 1200 nm, HOOnm, WOOnm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400 nm, 300nm, 200nm e 100 nm.
Preferencialmente, os materiais biologicamente ativos, que foram submetidos aos métodos da invenção, compreendem partículas de material biologicamente ativo e em que o Dx da distribuição de tamanho de partícula, conforme medido em uma base de volume de partícula, são selecionados a partir do grupo que consiste em ser menor ou igual a W.OOOnm, 5000nm, 3000nm, 2000nm, WOOnm, WOOnm, 1700nm, WOOnm, WOOnm, 1400nm, WOOnm, 1200nm, HOOnm, WOOnm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400nm, 300nm, 200nm e WOnm; em que x é maior ou igual a 90.
Estes tamanhos referem-se às partículas ou totalmente dispersas ou parcialmente aglomeradas.
Aglomerados do material biologicamente ativo após processamento
Os aglomerados compreendendo as partículas do material biologicamente ativo, as referidas partículas tendo um tamanho de partícula dentro dos limites especificados acima, deve ser entendido por cair dentro do escopo da presente invenção, independentemente dos aglomerados excederem os limites especificados acima.
Os aglomerados compreendendo as partículas do material biologicamente ativo, os referidos aglomerados tendo um tamanho de aglomerado total dentro dos limites especificados acima, deve ser entendido por cair no escopo da presente invenção.
Aglomerados compreendendo as partículas do material biologicamente ativo devem ser entendidos por cair dentro do escopo da presente invenção se, no momento de uso, ou tratamento adicional, o tamanho de partícula do aglomerado estiver dentro dos limites especificados acima.
Os aglomerados compreendendo as partículas do material biologicamente ativo, as referidas partículas tendo um tamanho de partícula dentro dos limites especificados acima, no momento do uso, ou para tratamento adicional, deve ser entendida por cair dentro do escopo da presente invenção, independentemente de se os aglomerados excedem as faixas especificadas acima.
Tempo de Processamento
De preferência, o material biologicamente ativo e a matriz de moagem são moídos a seco durante o menor tempo necessário para formar a mistura do material biologicamente ativo em uma matriz de moagem de modo que o material ativo melhore a dissolução para minimizar qualquer possível contaminação do moinho da mídia e/ou a pluralidade de corpos de moagem. Esse tempo varia muito, dependendo do material biologicamente ativo e matriz de moagem, e pode variar de tão curtos quanto 1 minuto para várias horas. Os tempos de moagem a seco superior a 2 horas podem levar à degradação do material biologicamente ativo e um aumento do nível de contaminantes indesejáveis.
Taxas adequadas de agitação e tempos de moagem total são ajustados para o tamanho e tipo de aparelho de moagem assim como o meio de moagem, a relação de peso do material biologicamente ativo e mistura da matriz de moagem para a pluralidade de corpos de moagem, o as propriedades físico-químicas do material biologicamente ativo e da matriz de moagem, e outros parâmetros que podem ser otimizados empiricamente.
Inclusão de uma matriz de moagem com o material biologicamente ativo e separação da matriz de moagem do material biologicamente ativo
Em um aspecto preferido, a matriz de moagem não é separada do material biologicamente ativo mas é mantida com o material biologicamente ativo no produto final. De preferência a matriz de moagem é considerada por ser Geralmente Considerada como Seguro (GRAS) para produtos farmacêuticos.
Em um aspecto alternativo, a matriz de moagem é separada do material biologicamente ativo. Em um aspecto, onde a matriz de moagem não é completamente moída, a matriz de moagem não moída é separada do material biologicamente ativo. Em um aspecto adicional, pelo menos uma porção da matriz de moagem moída é separada do material biologicamente ativo.
Qualquer porção da matriz de moagem pode ser removida, incluindo mas não limitada a 10%, 25%, 50%, 75%, ou substancialmente toda a matriz de moagem.
Em algumas modalidades da invenção, uma porção significativa da matriz de moagem moída pode omcpreender partículas de um tamanho similar a e/ou menor do que as partículas compreendendo o material biologicamente ativo. Onde a porção da matriz de moagem moída a ser separada das partículas do material biologicamente ativo compreende as partículas de um tamanho semelhante a e/ou menores do que as partículas constituídas pelo material biologicamente ativo, técnicas de separação com base na distribuição de tamanho são inaplicáveis.
Nestas circunstâncias, o método da presente invenção pode envolver a separação de pelo menos uma porção da matriz de moagem moída a partir do material biologicamente ativo por meio de técnicas, incluindo mas não limitadas a separação eletrostática, separação magnética, centrifugação (separação de densidade), separação hidrodinâmica, flotação.
Vantajosamente, a etapa de remoção de pelo menos uma porção da matriz de moagem moída do material biologicamente ativo pode ser realizada através de meios como a dissolução seletiva, lavagem, ou sublimação.
Um aspecto vantajoso da invenção seria o uso da matriz de moagem que tem dois ou mais componentes, onde pelo menos um componente é solúvel em água e pelo menos um componente tem baixa solubilidade em água. Neste caso, a lavagem podem ser usada para remover o componente da matriz solúveis em água deixando o material biologicamente ativo encapsulado em componentes da matriz restantes. Em um aspecto altamente vantajoso da invenção a matriz com baixa solubilidade é um excipiente funcional.
Um aspecto altamente vantajoso da presente invenção é que certas matrizes de moagem adequadas para uso no método da invenção (em que elas degradam fisicamente para a extensão desejada sob condições de moagem a seco) e também são farmaceuticamente aceitáveis e, portanto, apropriadas para uso em um medicamento. Onde o método da presente invenção não envolve a separação completa de uma matriz de moagem do materiais biologicamente ativo, a presente invenção abrange métodos para a produção de um medicamento incorporando tanto material biologicamente ativo e pelo menos uma porção da matriz de moagem moída, os medicamentos assim produzidos e métodos de tratamento de um animal, incluindo o homem, usando uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido material biologicamente ativo por meio dos referidos medicamentos.
O medicamento pode incluir somente o material biologicamente ativo e a matriz de moagem ou, mais de preferência, o material biologicamente ativos e matriz de moagem podem ser combinados com um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis, assim como qualquer excipiente desejado ou outros agentes similares comumente usados na preparação de medicamentos.
Analogamente, um aspecto altamente vantajoso da presente invenção é que certas matrizes de moagem adequadas para uso no método da invenção (nas quais elas se degradam fisicamente para uma extensão desejada sob as condições de moagem a seco) são também apropriadas para uso em uma composição de produto químico agrícola. Onde o método da presente invenção não envolve a separação completa de uma matriz de moagem do material biologicamente ativo, a presente invenção engloba os métodos para a produção da composição de produto químico agrícola incorporando tanto o material biologicamente ativo e pelo menos uma porção da matriz de moagem moída, composição de produto químico agrícola assim produsido e métodos de uso de tais composiçãos.
A composição de produto químico agrícola pode incluir somente o material biologicamente ativo e a matriz de moagem ou, mais de preferência, o material biologicamente ativo e matriz de moagem podem ser combinados com um ou mais transportadores aceitáveis, assim como qualquer excipiente desejado ou outros agentes similares comumente usados na preparação de composição de produto químico agrícolas.
Em uma forma particular da invenção, uma matriz de moagem é apropriada para uso em um medicamento e facilmente separável do material biologicamente ativo por métodos que não dependem do tamanho de partícula. Tais matrizes de moagem são descritas na seguinte descrição detalhada da invenção. Tais matrizes de moagem são altamente vantajosas na medida em que elas oferecem uma flexibilidade significativa na medida em que uma matriz de moagem pode ser incorporada com materiais biologicamente ativos em um medicamento.
A mistura do material biologicamente ativo e matriz de moagem pode então ser separada dos corpos de moagem e removida do moinho.
Em uma modalidade, a matriz de moagem é separada da mistura do material biologicamente ativo e matriz de moagem. Onde a matriz de moagem não é completamente moída, a matriz de moagem não moída é separada do material biologicamente ativo. Em um aspecto adicional, pelo menos uma porção da matriz de moagem moída é separada do material biologicamente ativo.
Os corpos de moagem são essencialmente resistentes à fratura e erosão no processo de moagem a seco.
A qualidade da matriz de moagem em relação à quantidade do material biologicamente ativo, e a extensão de moagem da matriz de moagem, é suficiente para fornecer tamanho de partícula reduzido do material biologicamente ativo.
A matriz de moagem não é nem quimicamente nem mecanicamente reativa com o material farmacêutico sob as condições de moagem a seco do método da invenção exceto, por exemplo, onde a matriz é deliberadamente escolhida para sofrer uma reação mecanico-química. Tal reação pode ser a conversão de uma base livre ou ácido para um sal ou vice versa.
De preferência, o medicamento está em uma forma de dose sólida, no entanto, outras formas de dose podem ser preparadas por aqueles versados na técnica.
Em uma forma, após a etapa de separação da referida mistura do material biologicamente ativo e matriz de moagem a partir da pluralidade de corpos de moagem, e antes da etapa de usar a referida mistura do material biologicamente ativo e matriz de moagem na fabricação de um medicamento, o método pode compreender a etapa de: remover uma porção de uma matriz de moagem da referida mistura do material biologicamente ativo e matriz de moagem para fornecer uma mistura enriquecida no material biologicamente ativo; e um etapa de uso da referida mistura do material biologicamente ativo e matriz de moagem na fabricação de um medicamento, mais particularmente compreende a etapa de usar a mistura do material biologicamente ativo e matriz de moagem enriquecida na forma do material biologicamente ativo na fabricação de um medicamento.
A presente invenção inclui medicamentos fabricados pelos referidos métodos, e métodos para tratamento de um animal, incluindo o homem, pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do material biologicamente ativos por meio dos referidos medicamentos.
Em outra modalidade da invenção, um agente facilitador ou uma combinação de agentes facilitadores também está compreendida na mistura a ser moída. Tais agentes facilitadores apropriados para uso na invenção incluem diluentes, surfactantes, polímeros, agentes de ligação, agentes de preenchimento, agentes lubrificantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, conservantes, tampões, agentes umectantes, disintegrantes, agentes efervecentes e agentes que podem fazer parte de um medicamento, incluindo uma forma de dose sólida, ou outros excipientes necessários para outra entrega de droga específica, como os agentes e meio listados abaixo sob o título Medicamentos e Composição farmacêuticas, ou qualquer combinação dos mesmos.
Materiais biologicamente ativos e composições
A presente invenção engloba os materiais farmaceuticamente aceitáveis produzidos de acordo com os métodos da presente invenção, composições incluindo tais materiais, incluindo composições compreendendo tais materiais junto com a matriz de moagem com ou sem auxiliares de moagem, agentes facilitadores, com pelo menos uma porção de uma matriz de moagem ou separados da matriz de moagem.
Os materiais farmaceuticamente aceitáveis dentro das composições da invenção estão presentes a uma concentração de entre cerca de 0,1% e cerca de 99,0% por peso. De preferência, a concentração dos materiais farmaceuticamente aceitáveis dentro das composições será be cerca de 5% a cerca de 80% por peso, enquanto concentrações de 10% a cerca de 50% por peso são altamente preferidas. Desejavelmente, a concentração estará na faixa de cerca de 10 a 15% por peso, 15 a 20% por peso, 20 a 25% por peso, 25 a 30% por peso, 30 a 35% por peso, 35 a 40% por peso, 40 a 45% por peso, 45 a 50% por peso, 50 a 55% por peso, 55 a 60% por peso, 60 a 65% por peso, 65 a 70% por peso, 70 a 75% por peso ou 75 a 80% por peso para a composição antes de qualquer remoção posterior (se desejado) de qualquer porção da matriz de moagem. Onde parte ou toda a matriz de moagem foi removida, a concentração relativa dos materiais farmaceuticamente aceitáveis na composição pode ser consideravelmente maior dependendo da quantidade da matriz de moagem que é removida. Por exemplo, se toda a matriz de moagem é removida da concentração das partículas na preparação pode chegar a 100% por peso (submetida à presença de agentes facilitadores).
As composições produzidas de acordo com a presente invenção não são limitadas à inclusão de uma única espécie de materiais farmaceuticamente aceitáveis. Mais de uma espécie de materiais farmaceuticamente aceitáveis pode então estar presente na composição. Onde mais de uma espécie de materiais farmaceuticamente aceitáveis estiverem presentes, a composição assim formada pode ou ser preparada em uma etapa de moagem a seco, ou os materiais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados separadamente e depois combinados para formar uma composição única.
Medicamentos
Os medicamentos da presente invenção podem incluir o material farmaceuticamente aceitável, opcionalmente junto com a matriz de moagem ou pelo menos uma porção de uma matriz de moagem, com ou sem auxiliares de moagem, agentes facilitadores, combinados com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis, bem como outros agentes comumente usados na preparação de composições farmaceuticamente aceitáveis.
Conforme usado aqui, "carreador farmaceuticamente aceitável" inclui todo e qualquer solvente, meio de dispersão, revestimento, agente antibacteriano e antifúngico, agente isotônico e de atraso de absorção e similares que são fisiologicamente compatíveis. De preferência, o carreador é adequado para administração parenteral, por via intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, sublingual, pulmonar, transdérmica, ou oral. Carreadores farmaceuticamente aceitáveis incluem soluções aquosas estéreis ou pós estéreis e dispersões para a preparação extemporânea de soluções injetáveis estéreis ou dispersão. O uso destes agentes e meios para o fabrico de medicamentos é bem conhecido na técnica. Exceto na medida em que qualquer meio ou agente convencional é incompatível com o material farmaceuticamente aceitável, seu uso na fabricação de uma composição farmacêutica de acordo com uma invenção é contemplado.
Carreadores farmacêuticos aceitáveis de acordo com a invenção podem incluir um ou mais dos seguintes exemplos: (1) surfactantes e polímeros incluem, mas não são limitados a, polietileno glicol (PEG), polivinilpirrolidona (PVP), polivinilálcool, povidona, polivinilpirrolidona- polivinilacrilato copolímero, derivados de celulose, hidroxipropilmetil celulose, hidroxipropil celulose, carboximetiletil celulose, hidroxipropillmetil celulose ftalato, poliacrilatos e polimetacrilatos, ureia, açúcares, polióis e seus polímeros, emulsificantes, gomas de açúcar, amido, ácidos orgânicos e seus sais, vinil pirrolidona e acetato de vinil (2) agentes de ligação, como diferentes celuloses e polivinilpirrolidona de ligação cruzada, celulose microcristalina; e ou (3) agentes de preenchimento, como lactose monoidratada, lactose anidra, celulose microcristalina e diferentes amidos; e ou (4) agentes lubrificantes como os agentes que atuam na fluidez do pó a ser compactado, incluindo dióxido de silício coloidal, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio, sílica gel; e ou (5) edulcorantes, como qualquer adoçante natural ou artificial, incluindo sacarose, xilitol, sacarina sódica, ciclamato, aspartame e acesulfame K; e ou (6) agentes aromatizantes; e ou (7) conservantes, como sorbato de potássio, metilparabeno, propilparabeno, ácido benzóico e seus sais, outros ésteres de ácido parahidroxibenzóico, como butilparabeno, álcoois, como etil ou benzil álcool, químicos fenólicos, como fenol, ou compostos quaternários, como cloreto de benzalcônio; e ou (8) tampões; e ou (9) diluentes, como enchimentos inertes farmaceuticamente aceitáveis, como celulose microcristalina, lactose, fosfato de cálcio dibásico, sacarídeos e/ou misturas de qualquer dos anteriores; e ou (10) agentes umectantes, como amido de milho, fécula de batata, amido e amidos modificados, croscarmelose sódica, povidona de ligação cruzada, glicolato de amido de sódio e suas misturas; e ou (11) desintegrantes; e ou (12) agentes efervecentes, como pares efervescentes, como um ácido orgânico (por exemplo, ácido cítrico, tartárico, málico, adípico, fumárico, succinico e algínico e anidridos e sais de ácido), ou um carbonato (por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de magnésio, carbonato de glicina de sódio, carbonato de L-lisina e carbonato de arginina) ou bicarbonato (por exemplo, bicarbonato de sódio, ou bicarbonato de potássio); e ou (13) outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Medicamentos da invenção adequados para uso em animais e em particular no ser humano normalmente devem ser estáveis sob as condições de fabricação e de armazenamento. Os medicamentos da invenção que compreendem o material biologicamente ativo podem ser formulados como um sólido, uma solução, uma microemulsão, um lipossoma, ou outras estruturas ordenadas adequadas a alta concentração da droga. Os níveis reais de dosagem do material biologicamente ativo no medicamento da invenção podem ser alterados em conformidade com a natureza do material biologicamente ativo, assim como o aumento da eficácia potencial devido às vantagens de fornecer e administrar o material biologicamente ativo (por exemplo, solubilidade aumentada, dissolução mais rápida, maior área de superfície do material biologicamente ativo, etc.). Assim, conforme usado aqui, “quantidade terapeuticamente eficaz” irá se referir a uma quantidade de material biologicamente ativo necessário para efetuar uma resposta terapêutica em um animal. Quantidades eficazes para esse uso dependerão de: o efeito terapêutico desejado; a via de administração; a potência do material biologicamente ativo; a duração desejada do tratamento; a fase e a gravidade da doença a ser tratada: o peso e o estado geral de saúde do paciente; e o julgamento do médico que prescreve.
Em outra modalidade, o material biologicamente ativo, opcionalmente junto com a matriz de moagem ou pelo menos uma porção de uma matriz de moagem, da invenção pode ser combinado em um medicamento com outro material biologicamente ativo, ou até o mesmo material biologicamente ativo. Na última modalidade, pode-se alcançar um medicamento que fornece diferentes características de liberação - libertação antecipada do material biologicamente ativo, e posterior liberação de um material biologicamente ativo de maior tamanho médio.
Propriedades Farmacocinéticas de Composições de Metaxalona
Modelos de animal adequados para determinar parâmetros farmacocinéticos são descritos no estado da técnica tal como o modelo de cão beagle descrito na Patente N° U.S. 7.101.576.
Início Rápido de Atividade
As composições de metaxalona da invenção exibem efeitos terapêuticos mais rápidos.
Em um exemplo, após administração as composições de metaxolona da invenção tem um Tmax de menos de cerca de 5 horas, menos de cerca de 4,5 horas, menos de cerca de 4 horas, menos de cerca de 3,5 horas, menos de cerca de 3 horas, menos de cerca de 2,75 horas, menos de cerca de 2,5 horas, menos de cerca de 2,25 horas, menos de cerca de 2 horas, menos de cerca de 1,75 horas, menos de cerca de 1,5 hora, menos de cerca de 1,25 horas, menos de cerca de 1,0 hora, menos de cerca de 50 minutos, menos de cerca de 40 minutos, menos de cerca de 30 minutos, menos de cerca de 25 minutos, menos de cerca de 20 minutos, menos de cerca de 15 minutos, menos de cerca de 10 minutos, menos de cerca de 5 minutos, ou menos de cerca de 1 minuto.
Biodisponibilidade Elevada
As composições de metaxalona da invenção preferencialmente exibem disponibilidade elevada (AUC) e exigem doses menores em comparação a composições convencionais anteriores administradas na mesma dose. Qualquer composição de droga pode ter efeitos colaterais adversos. Assim, doses inferiores de drogas que podem alcançar os mesmos ou melhores efeitos terapêuticos como aquelas observadas com doses maiores de composições convencionais são desejadas. Tais doses inferiores podem ser realizadas com as composições da invenção porque a maior biodisponibilidade observada com as composições em comparação a formulações de drogas convencionais significa que doses menores da droga são exigidas para obter o efeito terapêutico desejado.
Os Perfis Farmacocinéticos das Composições da Invenção não são Substancialmente Afetados pelo Estado Alimentado ou em Jejum do Indivíduo que Ingere as Comoposições.
A invenção compreende composições de metaxalona em que o perfil farmacocinético da composição não é substancialmente afetado pelo estado alimentado ou em jejum de um indivíduo que ingere a composição. Isto significa que não há diferença significativa na quantidade de composição ou taxa de absorção de composição quando as composições são administrada no estado alimentado versus em jejum. Assim, as composições da invenção substancialmente eliminam o efeito da comida nos farmacocinéticos da composição.
A diferença na absorção da composição de metaxalona da invenção, quando administrado no estado alimentado versus em jejum, é menor do que cerca de 35%, menor do que cerca de 30%, menor do que cerca de 25%, menos do que cerca de 20%, menor do que cerca de 15%, menor do que cerca de 10%, menor do que cerca de 5% ou menor do que cerca de 3%. Isto é uma característica especialmente importante para tratar pacientes com dificuldade em manter um estado de jejum.
Além disso, preferencialmente a diferença na taxa de absorção (i.e., Tmax) das composições de metaxalona da invenção, quando administradas no estado alimentado versus em jejum, é menor do que cerca de 100%, menor do que cerca de 90%, menor do que cerca de 80%, menos do que cerca de 70%, menos do que cerca de 60%, menos do que cerca de 50%, menos do que cerca de 40%, menos do que cerca de 30%, menos do que cerca de 20%, menos do que cerca de 15%, menos do que cerca de 10%, menos do que cerca de 5%, menos do que cerca de 3% ou essencialmente nenhuma diferença. Os benefícios de uma forma de dosagem que substancialmente elimina o efeito da comida incluem um aumento em conveniência do indivíduo, aumentando assim cumprimento do indivíduo, visto que o indivíduo não precisa garantir que está tomando uma dose com ou sem comida.
Preferencialmente, o Tmax de uma dose administrada de uma composição de metaxalona da invenção é menor do que aquele de uma composição ativa de droga convencional, administrada na mesma dosagem.
Uma composição de metaxalona preferida da invenção exibe em testes farmacocinéticos comparativos com uma composição ativa de droga convencional padrão, em forma de suspensão oral, cápsula ou comprimido, um Tmax que é menor do que cerca de 100%, menor do que cerca de 90%, menor do que cerca de 80%, menor do que cerca de 70%, menor do que cerca de 60%, menos do que cerca de 50%. menos do que cerca de 40%. menos do que cerca de 30%. menos do que cerca de 25%, menos do que cerca de 20%, menos do que cerca de 15%, ou menos do que cerca de 10% do Tmax exibido pela composição ativa de droga convencional padrão.
Além disso, preferencialmente o Cmax de uma composição de metaxalona da invenção é maior do que o Cmax de uma composição ativa de droga convencional, administrada na mesma dosagem. Uma composição preferida da invenção exibe em testes farmacocinéticos comparativos com uma composição ativa de droga convencional padrão, em forma de suspensão oral, cápsula ou comprimido, um Cmax que é maior do que cerca de 5%, maior do que cerca de 10%, maior do que cerca de 15%, maior do que cerca de 20%, maior do que cerca de 30%, maior do que cerca de 40%, maior do que cerca de 50%, maior do que cerca de 60%, maior do que cerca de 70%, maior do que cerca de 80%, maior do que cerca de 90%, maior do que cerca de 100%, maior do que cerca de 110%, maior do que cerca de 120%, maior do que cerca de 130%, maior do que cerca de 140%, ou maior do que cerca de 150% do que o Cmax exibido pela composição ativa de droga convencional padrão.
Além disso, preferencialmente a composição de metaxalona tem um AUC maior do que aquele da composição convencional equivalente administrada na mesma dosagem. Uma composição preferida da invenção exibe em testes farmacocinéticos comparativos com uma composição ativa de droga convencional padrão, em forma de suspensão oral, cápsula ou comprimido, um AUC que é maior do que cerca de 5%, maior do que cerca de 10%, maior do que cerca de 15%, maior do que cerca de 20%, maior do que cerca de 30%, maior do que cerca de 40%, maior do que cerca de 50%, maior do que cerca de 60%, maior do que cerca de 70%, maior do que cerca de 80%, maior do que cerca de 90%, maior do que cerca de 100%, maior do que cerca de 110%, maior do que cerca de 120%, maior do que cerca de 130%, maior do que cerca de 140%, ou maior do que cerca de 150% do que o AUC exibido pela composição ativa de droga convencional padrão.
Qualquer protocolo farmacocinético padrão pode ser usado para determinar o perfil de concentração de plasma sangüineo em humanos após administração de uma composição, e assim estabelecer se a composição satisfaz os critérios farmacocinéticos aqui estabelecidos. Por exemplo, um estudo de cruzamento de dose única randomizado pode ser realizado usando um grupo de indivíduos humanos adultos saudáveis. O número de indivíduos deve ser suficiente para fornecer controle adequado de variação em uma análise estatística, e é geralmente cerca de 10 ou superior, embora para certos fins um grupo menor possa ser suficiente. Cada indivíduo recebe através de administração oral no tempo zero uma dose única (e.g. 300 mg) de uma formulação de teste de composição, normalmente em torno de 8 da manhã após jejum durante a noite. O indivíduo continua em jejum e permanece em posição vertical por cerca de 4 horas após administração da composição. As amostras sangüíneas são coletadas de cada indivíduo antes da administração (e.g. 15 minutos) e em diversos intervalos após a administração. Para o presente propósito é preferível tomar diversas amostras na primeira hora, e tomar amostras com menos freqüências posteriormente. Ilustrativamente, as amostras sangüíneas podem ser coletadas em 15, 30, 45, 60 e 90 minutos após administração, depois a cada hora de 2 a 10 horas após administração. Amostras sangüíneas adicionais também podem ser tiradas depois, por exemplo, 12 e 24 horas após a administração. Se os mesmos indivíduos tiverem de ser usados para estudo de uma segunda formulação de teste, um período de pelo menos 7 dias deve se passar antes da administração da segunda formulação. O plasma é separado das amostras sangüíneas por centrifugação e o plasma separado é analisado para composição por um procedimento de cromatografia líquida de alto desempenho validado (HPLC) ou espectrometria de massa de cromatografia líquida. As concentrações de plasma da composição aqui referidas significam as concentrações totais incluindo tanto composição livre como ligada.
Qualquer formulação fornecendo o perfil farmacocinético adequado é adequada para administração de acordo com os presentes métodos. Exemplos de tipos de formulações que fornecem tais perfis são dispersões líquidas e formas de dose sólida da composição. Se o meio de dispersão líquida for um em que a composição tem solubilidade muito baixa, as partículas estarão presentes como partículas suspensas. Quanto menor as partículas maior a probabilidade de a formulação exibir o perfil farmacocinético desejado.
Assim, uma composição de metaxalona da invenção, após administração a um indivíduo, fornece propriedades farmacocinéticas e/ou farmacodinâmicas melhoradas em comparação a uma composição de indometacina de referência padrão conforme medida por pelo menos um dentre velocidade de absorção, potência de dosagem, eficácia e segurança.
Modos de administração de medicamentos compreendendo materiais biologicamente ativos
Medicamentos da invenção podem ser administrados a animais, incluindo o ser humano, de qualquer maneira farmaceuticamente aceitável, como por via oral, retal, pulmonar, intravaginal, local (pós, pomadas, ou gotas), administração transdérmica, parenteral, por via intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, sublingual, ou como spray bucal ou nasal.
Formas de dose sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós, pelotas e grânulos. Além disso, incorporando-se qualquer um dos excipientes normalmente utilizados, como os listados anteriormente e, geralmente, 5 a 95% do agente biologicamente ativo e, mais de preferência na concentração de 10% a 75%, se formará uma composição oral não-tóxica farmaceuticamente aceitável.
Medicamentos da invenção podem ser administrados por via parenteral como uma solução do agente biologicamente ativo suspenso em um carreador aceitável, de preferência um carreador aquoso. Uma variedade de carreadores aquosos pode ser usada, por exemplo, água, água tamponada, 0,4% salina, 0,3% glicina, ácido hialurônico e similares. Estas composições podem ser esterilizadas por técnicas de esterilização convencionais bem conhecidas, ou podem ser filtradas estéreis. As soluções aquosas resultantes podem ser embaladas para uso como são, ou liofilizadas, a preparação liofilizada sendo combinada com uma solução estéril antes da administração.
Para administração de aerossóis, os medicamentos da invenção são de preferência fornecidos juntamente com um surfactante ou polímero propulsor. O surfactante ou polímero deve, naturalmente, ser não-tóxico e, de preferência, solúvel no propulsor. Representantes destes agentes são os ésteres ou ésteres parciais de ácidos graxos contendo de 6 a 22 átomos de carbono, como ácido capróico, octanóico, láurico, palmítico, esteárico, linoléico, linolênico, olestérico e ácidos oléicos com um álcool alifático poliídrico ou seu anidrido cíclico. Ésteres mistos, como glicerídeos mistos ou naturais, podem ser empregados. O surfactante ou polímero pode constituir 0,1%-20% por peso da composição, de preferência 0,25-5%. O equilíbrio da composição é ordinariamente propulsor. Um carreador também pode ser incluído, conforme desejado, como acontece com, por exemplo, lecitina para liberação intranasal.
Medicamentos da invenção também podem ser administrados através de lipossomas, que servem para direcionar o agente ativo a um determinado tecido, como o tecido linfóide, ou direcionados seletivamente para as células. Lipossomas incluem emulsões, espumas, micelas, monocamadas insolúveis, cristais líquidos, dispersões de fosfolipídios, camadas lamelares e similares. Nessas preparações a composição de microestrutura composta é incorporada como parte de um lipossoma, sozinho ou em conjunto com uma molécula que se liga com outras composições terapêuticas ou imunogênicas.
Como descrito acima, o material biologicamente ativo pode ser formulado em uma forma de dosagem sólida (por exemplo, para administração oral, ou supositório), junto com a matriz de moagem, ou pelo menos uma parte dela.
Neste caso, pode haver pouca ou nenhuma necessidade de adicionar agentes estabilizadores, já que a matriz de moagem pode agir efetivamente como um estabilizador de estado sólido.
No entanto, se o material biologicamente ativo deve ser utilizado em uma suspensão líquida, as partículas constituídas pelo material biologicamente ativo podem exigir estabilização adicional, uma vez que o carreador sólido tem sido substancialmente removido para assegurar a eliminação, ou pelo menos a minimização de aglomeração de partículas.
Usos terapêuticos
Usos terapêuticos dos medicamentos da invenção incluem o alívio da dor, anti-inflamatórios, migraina, asma e outros distúrbios que exigem que o agente ativo seja administrado com uma alta biodisponibilidade.
Uma das principais áreas quando rápida biodisponibilidade de um material biologicamente ativo é necessária é no alívio da dor. Os analgésicos menores, como inibidores da ciclooxgenase (drogas relacionadas a aspirina) podem ser preparados como medicamentos de acordo com a presente invenção.
Medicamentos da invenção também podem ser usados para o tratamento de distúrbios oculares. Ou seja, o material biologicamente ativo pode ser formulado para a administração nos olhos como uma suspensão aquosa em soro fisiológico, ou um gel. Além disso, o material biologicamente ativo pode ser preparado em forma de pó para administração através do nariz para penetração rápida no sistema nervoso central.
O tratamento de doenças cardiovasculares também pode se beneficiar de materiais biologicamente ativos de acordo com a invenção, como tratamento da angina pectoris e, em particular, molsidomina pode se beneficiar de uma melhor biodisponibilidade.
Outros usos terapêuticos dos medicamentos da presente invenção incluem o tratamento de perda de cabelo, disfunção sexual, ou o tratamento cutâneo de psoríase.
A presente invenção será agora descrita com referência aos seguintes exemplos não limitantes. A descrição dos exemplos não é limitante nos parágrafos anteriores do presente relatório descritivo, mas é fornecida para exemplificação dos métodos e composições da invenção.
Exemplos
Ficará evidente para aqueles versados na técnica de moinho e farmacêutica que inúmeras modificações e melhorias podem ser feitas aos processos acima descritos, sem se afastar dos conceitos inventivos básicos. Por exemplo, em algumas aplicações o material biologicamente ativo pode ser pré- tratado e fornecido ao processo na forma pré-tratada. Todas essas melhorias e modificações são consideradas como estando no escopo da presente invenção, cuja natureza deve ser determinada a partir da descrição acima e das reivindicações anexadas. Além disso, os exemplos a seguir são fornecidos apenas para fins ilustrativos, e não se destinam a limitar o escopo dos processos ou composições da invenção.
Os seguintes materiais foram utilizados nos exemplos
Ingredientes farmacêuticos ativos foram adquiridos de fornecedores comerciais, excipientes de fornecedores comerciais, como Sigma-Aldrich ou varejistas, enquanto ingredientes alimentares foram adquiridos de varejistas.
Os moinhos seguintes foram usados para os experimentos de moagem Moinho tipo Spex:
Experimentos de moagem em pequena escala foram realizados utilizando um misturador/moinho vibratório Spex 8000D. Doze bolas de aço inoxidável 3/8” foram usadas como meio de moagem. A carga de pó e o meio de moagem foram carregados em um frasco de aço endurecido com um volume interno de aproximadamente 75 ml_. Após a moagem, o material moído foi dispensado do frasco e peneirado para remover o meio de moagem.
Moinho do tipo Atritor:
Experimentos de moagem de atritor em pequena escala foram realizados usando um moinho de atrito 1HD Union Process com uma câmara de trituração de 110 ml_. O meio de trituração consistia em 330g de esferas de aço inoxidável de 5/16”. O moinho foi carregado através da porta de carregamento, com materiais secos inicialmente adicionados, seguidos pelo meio de trituração. O processo de moagem foi realizado com o invólucro resfriado a 10-20°C e o eixo girando a 500 rpm. Mediante a conclusão da moagem, o material moído foi descarregado do moinho e peneirado para remover o meio de trituração.
Experimentos de moagem de atritor de média escala foram realizados usando um moinho de atrito 1HD Union Process com uma câmara de trituração de 1 L ou um moinho de atrito 1S Union Process com uma câmara de trituração de 750 ml_. O meio de trituração consistia em 3 kg de esferas de aço inoxidável de 5/16” ou 1,5 kg de 3/8” esferas de aço inoxidável para o atritor 1S. O moinho 1HD foi carregado através da porta de carregamento, com materiais secos inicialmente adicionados, seguidos pelo meio de trituração, enquanto o meio de trituração foi inicialmente adicionados, seguido por materiais secos no moinho de atrito 1S. O processo de moagem foi realizado com o invólucro resfriado a 10- 20°C com o eixo girando a 350 rpm no atritor 1HD ou 550 rpm no atritor 1S. Mediante a conclusão da moagem, o material moído foi descarregado do moinho e peneirado para remover o meio de trituração.
Experimentos de moagem de atritor de média a grande escala foram realizados usando um moinho de atritor 1S Union Process com uma câmara de trituração de % galão. O meio de trituração consistia em 7 kg de esferas de aço inoxidável de 3/8”. O moinho foi carregado através da porta de carregamento, com o meio de trituração inicialmente adicionados, seguido por pós secos. O processo de moagem foi realizado com o invólucro resfriado a 18°C e o eixo girando a 550-555 rpm. Mediante a conclusão da moagem, o pó moído foi descarregado do moinho através da porta de descarga de fundo a 77rpm oor 5min.
Experimentos de moagem de atritor de grande escala foram realizados usando um moinho de atrito 1S Union Process com uma câmara de trituração de 1>2 galão. O meio de trituração consistia em 20 kg de esferas de aço inoxidável de 3/8”. O moinho foi carregado através da porta de carregamento, com o meio de trituração inicialmente adicionado, depois seguido pelos pós secos. O processo de moagem foi realizado com o invólucro resfriado a temperatura ambiente e o eixo girando a 300 rpm. Mediante a conclusão da moagem, o pó moído foi descarregado do moinho através da porta de descarga de fundo a 77rpm por 5 min.
As moagens em atritor de maior escala foram feitas em um moinho 30S Union Process com uma câmara de trituração de 25 galões (Union Process, Akron OH, USA). O meio de trituração consistia em 454kg de esferas de aço inoxidável 3/8”. O moinho foi carregado através de sua tampa superior dividida, com o meio de trituração inicialmente adicionados, depois seguido pelo pós secos (25kg). O processo de moagem foi realizado com o o invólucro resfriado para 10°C e o eixo girando a 130 rpm. Mediante a conclusão da moagem, o pó moído foi descarregado do moinho através da porta de descarga de fundo a 77 rpm por 5 min.
Moinho de Siebtechnik
Experimentos de moagem em média escala também foram realizados em um Siebtechnik GSM06 (Siebtechnik ,GmbH, Germany) com duas câmeras de moagem de 1L. Cada câmara foi preenchida com 2,7 kg de meio de aço inoxidável media com um diâmetro de 3/8”. O meio e o pó foram carregados com sem tampa. O moinho foi operado a temperatura ambiente. A velocidade de vibração foi a das configurações do moinho padrão. Mediante a conclusão da moagem o meio foi separado do pó por peneiramento.
Moinho de Simoloyer
Experimentos de moagem em média escala foram realizados em um Simoloyer CM01 (ZOZ GmbH, Germany) com uma câmara de moagem de 2L. O meio de trituração consistia em 2,5 kg de meio de aço inoxidável com um diâmetro de 5 mm. O meio foi carregado através da porta de carregamento seguido por materiais secos. O recipiente de moagem foi resfriado usando água a uma temperatura de cerca de 18°C. A velocidade do moinho foi operada no modo de ciclo: a 1300 rpm por dois minutos e a 500 rpm por 0,5 min e assim por diante. Mediante a conclusão da moagem o meio foi descarregado do moinho usando uma válvula graduada para reter o meio de trituração.
Experimentos de moagem em grande escala foram realizados em um Simoloyer CM100 (ZOZ GmbH, Germany) com uma câmara de moagem de 100 L. O meio de trituração consistia em 100 kg de meio de aço inoxidável com um diâmetro de 3/16”. A carga de pó (11 kg) foi adicionada à câmara de moagem, que já continha o meio de trituração, através de uma porta de carregamento. A câmara de moagem foi resfriada para 18°C e o pó foi moído para um total de 20 minutos using um modo de ciclagem equivalente a um velocidade de ponta a 1300/500 rpm por 2/0,5 min no moinho tipo CM-01. Mediante a conclusão da moagem o moinho foi descarregado pela sucção do pó em um ciclone.
Moinho de Hicom
As moagens realizadas em um moinho de nutação Hicom utilizaram 14kg de aço inoxidável e meio de trituração de 0,25” junto com a carga de pó de 480g. O moinho foi carregado pela pré-mistura do meio e pó, depois pela adição da mistura à câmara de trituração através da porta de carregamento no topo do moinho. A moagem foi feita a 1000 rpm e o moinho descarregado pela inversão do moinho e esvaziamento através da porta de carregamento. O material recuperado foi peneirado para separar o meio de trituração do pó.
As variações para as condições de moagem definidas acima são indicadas na coluna de variações nas tebelas de dados. A chave para estas variações é mostrada na Tabela A.
Medição do Tamanho de Partícula:
A distribuição do tamanho de partícula (PSD) foi determinada usando a Malvern Mastersizer 2000 ajustado com uma unidade de bomba Malvern Hydro 2000S. Configurações de medição usadas: Tempo de medição: 12 segundos, Ciclos de medição: 3. O resultado final gerado pela média das três medições. As amostras foram preparadas pela adição de 200 mg de material moído a 5,0 ml_ de PVP a 1% em 10mM de ácido clorídrico (HCI), vortização por 1 min e, em seguida, sonicação. A partir desta suspensão suficiente foi adicionada ao dispersante (10 mM HCI) para atingir um nível de obscurecimento desejado. Se necessário mais 1-2 minutos de sonicação foi aplicado utilizando a sonda de sonicação interna na célula de medição. O índice de refração do ingrediente ativo a ser medido estava na faixa de 1,49-1,73. Quaisquer variações a este método geral estão resumidas na Tabela B.
Análise de XRD:
Padrões de difração de raio X de pós (XRD) foram medidos com um Diffractometer D 5000, Kristalloflex (Siemens). A faixa de medição foi de 5-18 graus 2-Theta. A largura da fenda foi ajustada para 2 mm e o tubo de raios catódicos foi operado a 40 kV e 35 mA. As medições foram registradas a temperatura ambiente. Os traços gravados foram posteriormente processados usando software Bruker EVA para obter o padrão de difração.
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Tabela A. Variações para as condições de moagem. Somente as condições relatadas na tabela foram modificadas em comparação às condições relatadas acima.
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Tabela B. Variações para as condições de medição do tamanho de partícula. Abreviações: HCI: Ácido clorídrico 5 Nap: Ácido de naproxen PSD: Distribuição de tamanho de partícula PVP: Polivinil pirrolidona RI: índice de Retração Rpm: Revoluções por minuto 10 SLS: Sulfato de lauril sódio SSB: esferas de esferas de aço inoxidável XRD: Difração de Raio-X
Outras abreviações usadas nas tabelas de dados são listados abaixo na Tabela C (para ativos), Tabela D (para matrizes) e Tabela E (para surfactantes). 15 Nas tabelas de dados a única letra com abreviações de número de exemplo têm sido usadas para identificar números específicos de amostra dentro da tabela. As tabelas de dados mostram nas figuras o uso de surfactante, matriz são intercambiáveis e não necessariamente define a natureza desse material.
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 Tabela C. Abreviações usadas para ingredientes farmacêuticos ativos.
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Tabela D. Abreviações usadas para excipientes.
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Tabela E. Abreviações usadas para surfactantes
Exemplo 1: Moagem Spex
Uma gama de ativos, matrizes e surfactantes, em uma variedade de combinações, foram moídas utilizando um moinho Spex. Os detalhes dessas moagens são mostrados nas Figuras 1A-1G, juntamente com as distribuições de tamanho de partículas dos ativos que foram moídos.
Essas moagens demonstram que a adição de uma pequena quantidade de surfactante na matriz de moagem resulta em um tamanho de partícula menor em comparação com as moagens de apenas um ativo e uma única matriz. Alguns exemplos disso são as amostras de Z e AA em comparação com a amostra Y; amostra AB em comparação com amostra AC; amostra AE em relação à amostra AD; amostra AG em comparação com amostra AF; amostra AP em comparação com amostra AO; amostra AR em comparação com amostra AQ, amostra AT comparada a amostra AS; amostras AX, AY e AZ em comparação com amostra AW; amostra BC comparada com amostra BD; amostra BI em relação a amostra BH; amostras BL-BR comparadas com a amostra BK; amostras CS-DB em comparação com a amostra DC. Este último exemplo é particularmente notável, como estas moagens foram realizadas a 45% v/v. Isso demonstra a ampla aplicabilidade desta invenção. Alguns outros exemplos que demonstram que a adição de surfactantes é benéfica para a redução de tamanho são as amostras DD-DI DG e-DK em comparação com amostra DH; amostra DM em comparação com amostra DL. Outras amostras, tais como amostras DY-CE em comparação com a amostra DX; amostra AV em comparação com a amostra UA; amostras BH em comparação com amostra A e amostras KM comparação com a amostra J, demonstram esta conclusão também ser verdadeira quando as estatísticas de tamanho de partículas, tais como % a <1 micron, são usadas.
Note que isso também se aplica a moagem de matriz mecanoquímica. Isso é demonstrado pela amostra BI, onde o naproxeno sódico é moído com ácido tartárico e se converte em naproxeno ácido. A Figura 1H mostra os dados de difração de raios X que demonstram a transformação.
Outras amostras, como as CB-CR, mostram exemplos em que os surfactantes adequados para uso com formulações IV podem ser usados para a fabricação de partículas muito pequenas.
É também de salientar que as amostras DS e DT podem ser dimensionada usando uma solução saturada do ativo (salbutamol) demonstrando que ativos com alta solubilidade em água pode ser medidos, desde que seja tomado cuidado ao medir o tamanho.
Dois conjuntos de dados, amostras N-Q e amostras R-U, também demonstram que a invenção aqui descrita é única. Nestas amostras o ativo é moído com uma matriz e um surfactante produzindo pequenas partículas. Quando moído com a matriz sozinho, os tamanhos de partículas são maiores, no caso da amostra Q, eles não são sequer nanopartículas. Quando o ativo é moído com apenas 1% do surfactante, o tamanho da partícula resultante é muito grande. Mesmo quando um surfactante 80% é utilizado ,o tamanho da partícula é grande.
Exemplo 2: 110ml Attritor
Uma gama de ativos, matrizes e surfactantes, em uma variedade de combinações, foram moídos usando o moinho de atrito com agitação de 110 ml. Os detalhes dessas moagens são mostrados na Figura 2A, juntamente com as distribuições de tamanho de partículas dos ativos que foram moídos.
Essas moagens também demonstram que a adição de uma pequena quantidade de surfactante na matriz de moagem resulta em um tamanho de partícula menor em comparação com moagens de apenas um ativo e uma matriz única em um moinho com agitação de pequena escala, bem como no moinho Spex vibratório. A amostra F também demonstra que as partículas pequenas podem ser obtidas a uma alta % de ativos, quando um surfactante está presente. As amostras D e E mostram também que a adição do surfactante também aumentou o rendimento de pó do moinho.
Exemplo 3: Segunda Matriz
Neste exemplo o naproxeno foi moído com uma mistura de duas matrizes usando o moinho Spex. Os detalhes dessas moagens são mostrados na Figura 3A, juntamente com as distribuições de tamanho de partículas dos ativos que foram moídos. Amostras A e B foram moídas em uma matriz primária de monohidrato de lactose e 20% de uma segunda matriz. O tamanho das partículas dessas moagens é menor do que o tamanho das partículas advindas da moagem apenas com monohidrato de lactose (veja o exemplo 1, amostra AH, Figura 1B). O tamanho das partículas também é menor do que o naproxeno moído nas matrizes secundárias (veja o exemplo 1, amostras Al e AJ, Figura 1B). Isto demonstra que a mistura de matrizes têm sinergia quando juntas.
Amostras C-E foram moídas em lactose anidra com 20% de uma segunda matriz. Todas essas amostras tinham um tamanho de partícula muito menor do que o naproxeno moído em lactose anidra sozinho (veja o exemplo 1, amostra AK, Figura 1B).
Essas moagens demonstram que a adição de uma segunda matriz na matriz de moagem primária oferece um tamanho de partícula menor em comparação com moagens com apenas uma única matriz.
Exemplo 4: Attritor 1L
Dois ativos com várias combinações de lactose e SDS foram moídos utilizando o moinho de atrito agitado de 1L. Os detalhes dessas moagens são mostrados na Figura 4A, juntamente com as distribuições de tamanho de partículas dos ativos que foram moídos.
As amostras A e B são moagens de meloxicam a 20%. Enquanto a amostra B tem um tamanho de partícula ligeiramente menor do que a amostra A, há uma diferença dramática na quantidade de material recuperado a partir da moagem. A amostra A, moída com 3% de SDS tem um alto rendimento de 90%, enquanto que a amostra B, sem surfactante, praticamente não tem rendimento com todo o pó endurecido no moinho.
Nas amostras C-F, a moagem de 13% de indometacina mostra que o uso de uma segunda matriz (ácido tartárico) em combinação com 1% de SDS oferece o melhor resultado de um tamanho de partícula bom e de alto rendimento. A amostra D que possui apenas a matriz mista tem tamanho de partícula muito bom, mas um rendimento baixo.
Estes resultados mostram que a adição de uma pequena quantidade de surfactante melhora o desempenho da moagem.
Exemplo 5: Attritor 750ml_
Dois ativos com várias combinações de surfactantes foram moídos usando o moinho de atrito agitado de 750 ml. Os detalhes dessas moagens são mostrados na Figura 5A, juntamente com as distribuições de tamanho de partículas dos ativos que foram moídos.
Nas amostras A-C três moagens de naproxeno são mostradas. A amostra A tem apenas 1% de SDS como surfactante. As amostras B e C têm um segundo surfactante e estas amostras têm um tamanho de partícula menor medido pelo % <500 nm, <% WOOnm e %<2.000 nm.
Nas amostras D-F três moagens de indometacina são mostradas. Amostra D tem apenas 1% de SDS como surfactante. As amostras E e F tem um segundo surfactante e estas amostras têm um tamanho de partícula menor em comparação com a amostra D.
Estes exemplos demonstram que o uso da combinação de surfactantes pode ser útil para conseguir uma melhor redução no tamanho das partículas.
Exemplo 6: 7z Galão 1S
Uma gama de ativos, matrizes e surfactantes, em uma variedade de combinações, foram moídos utilizando o moinho % galão 1S. Os detalhes dessas moagens são mostrados nas Figuras 6A-C, juntamente com as distribuições de tamanho de partículas dos ativos que foram moídos.
Os exemplos a seguir demonstram que um maior rendimentoé obtido quando um ativo é moido em moinho % galão 1S com o uso de um surfactante, em comparação com o uso de nenhum surfactante, em que todos os outros parâmetros sendo idênticos. As amostra C e D (Figura 6A) mostram o ácido Naproxen moído em Manitol, com rendimentos de 92% e 23%, com e sem surfactante. Aa amostra S e AL (Figura 6B e C) mostram o mesmo para o glifosato, com rendimentos de 95% e 26%, respectivamente. As amostra Al e AJ (Figura 6B) mostram rendimentos de ciprofloxacina de 94% e 37% com e sem surfactante, enquanto uma amostra AM e AN (Figura 6C) mostram rendimentos de Celecoxib de 86% e 57% com e sem surfactantes. Finalmente, as amostras AP e AQ (Figura 6C) mostram a moagem de Mancozeb com ou sem surfactantes resultando em rendimentos de 90% e 56%, respectivamente.
Os exemplos a seguir ilustram que a moagem de um ativo em um moinho % galão 1S com um surfactante, em comparação com sem surfactante, em que todos os outros parâmetros são idênticos, leva ao menor tamanho de partícula após a moagem. As amostra C e D (Figura 6A) mostram um D (0,5) de 0,181 e 0,319, com ou sem surfactante, enquanto que a amostra AM e AN (Figura 6C) mostra D (0,5) de 0,205 e 4,775 com e sem surfactantes.
A série de amostras Q-S são tomadas ao longo de uma única moagem de glifosato. Os dados demonstram que o tamanho dos ativos diminui com o tempo de moagem.
Outras amostras, como as V-AA, mostram exemplos em que os surfactantes adequados para o uso com formulações IV podem ser usado para a fabricação de partículas muito pequenas.
Alguns dos dados de tamanho de partículas nas Figuras 6A-C foram convertidos para um tamanho de partícula média e é mostrado nas tabelas. Este número foi calculado da seguinte maneira. A distribuição de volume foi transformada em distribuição de números usando o software Mastersizer Malvern. Para cada lote de tamanho, o tamanho do lote foi multiplicado pelo% de partículas no lote. Estes números foram somados e divididos por 100 para dar o número de tamanho de partícula médio.
Exemplo 7: Metaxalona
A Metaxalona foi moído com várias combinações de matrizes e surfactantes, utilizando uma variedade de moinhos. Os detalhes dessas moagens são mostrados na Figura 7A, juntamente com as distribuições de tamanho de partículas dos ativos que foram moídos. As amostras A, B, E, G, H e I foram moídas em moinho Spex. As amostras C, D e F foram moídas no atrittor 750 ml. As demais amostras foram moídas no moinho % galão 1S.
A amostra A comparada com a amostra B e a amostra H comparada com a amostra G, demonstram que a adição de um ou mais surfactantes permite a produção de pequenas partículas ativas. Outras moagens, tais como as amostras C-F mostram que o Metaxalona pode ser moído finamente em altas cargas de ativo. A amostra I mostra que desintegrantes podem ser adicionados durante a moagem, sem resultar no efeito da produção de pequenas partículas ativas. Note que o tamanho das partículas na amostra I é obtido após a filtração através de um filtro de 10 micron. A amostra N mostra uma forma alternativa para a fabricação de uma formulação com pequenas partículas e desintegrantes. Neste exemplo, o pó da amostra M foi deixado no moinho e um agente umectante (PVP) e desintegrante foram adicionados. O pó foi moído por mais 2 minutos e depois descarregado, obtendo um rendimento muito elevado de 97%.
A série de amostras J-M foram tomadas a partir de uma única moagem. Os dados demonstram que o tamanho dos ativos diminui com o tempo de moagem.
Exemplo 8: Hicom
Uma gama de ativos, matrizes e surfactantes em uma variedade de combinações foram moídos utilizando um moinho Hicom. Os detalhes dessas moagens são mostrados na Figura 8A, juntamente com as distribuições de tamanho de partículas dos ativos que foram moídos.
Os dados mostram que a invenção aqui descrita pode ser usada com o moinho Hicom com a sua ação de nutação. Os dados da Figura 8A mostram que uma variedade de ativos podem ser moídos finamente em tempos muito curtos e com bons rendimentos a uma escala de 500 gramas.
As amostras N e O mostram que o cacau em pó pode ser reduzido a tamanhos muito finos, em tempos curtos, usando a invenção descrita em combinação com o moinho de nutação Hicom. Da mesma forma, a amostra P mostra que isso também se aplica a aparas de cacau.
Exemplo 9: 1,5 Gallon 1S
Uma gama de ativos, matrizes e surfactantes em uma variedade de combinações foram moídos utilizando o moinho 1,5 Gallon 1S. Os detalhes dessas moagens são mostrados nas Figuras 9A-B, juntamente com as distribuições de tamanho de partículas dos ativos que foram moídos.
Os exemplos a seguir demonstram o maior rendimento obtido quando se moe um ativo em um moinho de atrito 1.5 gallon 1S com um surfactante, em comparação com nenhum surfactante, em que todos os outros parâmetros são idênticos. As amostras J e N (Figura 9A) mostram os rendimentos de 51% e 80%, com e sem surfactante. Amostra de K e P (Figura 9A) mostram rendimentos de 27% e 80%, com e sem surfactante, enquanto a amostra L (Figura 9A) mostram um rendimento de 94% com surfactante e o controle sem surfactante (amostra M, Figura 9A) resultou em nenhum rendimento devido à aglutinação dentro do moinho.
Os exemplos seguintes ilustram que a moagem de um ativo em um moinho de atrito 1.5 gallon 1S com um surfactante, em comparação com sem surfactante, em que todos os outros parâmetros são idênticos, leva a um menor tamanho de partícula após a moagem. Amostra F e G (Figura 9A) mostra um D (0,5) de 0,137 e 4,94, com ou sem surfactante, enquanto a amostra K e P (Figura 9A) mostra D (0,5) de 0,242 e 0,152, sem e com surfactantes.
A série de amostras AI-AL são tomadas ao longo de uma única moagem de meloxicam. Os dados demonstram que o tamanho dos ativos diminui com o tempo de moagem.
Outras amostras, tais como as A-E mostram exemplos de que surfactantes adequados para uso com formulações IV pode ser usado para a fabricação de partículas muito pequenas.
A amostra M foi uma moagem de meloxicam em monohidrato de lactose sem surfactante. Após 3 minutos de moagem, o moinho se recusou a girar. A moagem foi suspensa e reiniciada, mas só funcionou por mais 3 minutos antes de parar novamente. Neste ponto, o moinho se desmontou e nenhuma evidência de aglutinamento foi encontrada. No entanto, o pó tinha um aspécto áspero e estancado, de forma que não era possível girar. O meio foi pesado e apurou-se que 150 gramas de pó estava no meio, indicando que estava aderido no meio ao meio e tornando-se difícil de se mover. Neste ponto, o moinho foi re-montado e o pó e o meio colocados de volta. 30,4 gramas de SDS foram incluídas na moagem tornando-a semelhante a moagem L. Após a adição do surfactante o moinho foi acionado por mais 14 minutos (dando um total de 20 minutos) sem qualquer incidente. Depois de descarregar o pó, o meio foi pesado e o peso de pó no meio foi de apenas 40,5 gramas. Isso indica que a adição do surfactante melhorou o desempenho de moagem e capacidade para moer o pó.
Alguns dos dados de tamanho de partículas nas Figuras 9A-B foram convertidos para um tamanho de partícula média e são mostrados nas tabelas. Este número foi calculado da seguinte maneira. A distribuição de volume foi transformada para a distribuição de números usando o software Mastersizer Malvern. Para cada lote de tamanho, o tamanho do lote foi multiplicado pelo% de partículas no lote. Estes números foram somados e divididos por 100 para dar o número de tamanho de partícula médio.
Exemplo 10: Grande escala 25/11 kg
A amostra A (Figura 10A) foi moída no moinho Siebtechnik por 15 minutos. Após este tempo, o pó foi completamente endurecido nas paredes do moinho e do meio. Nenhum pó pode ser removido para medir o tamanho das partículas. Neste ponto, 0,25 g (1% w/w) de SLS foi adicionado a câmara do moinho e a moagem foi então realizada por mais 15 minutos. Após o segundo período de moagem na presença de SLS, o pó não estava mais aglutinado no meio e algum pó livre também estava presente. As observações feitas antes e após a adição do SLS demonstram que a adição do surfactante diminui o problema da aglutinação. Com a adição do surfactante o material aglutinado pôde ser recuperado para se transformar em pó livre novamente, com pequeno tamanho de partícula.
A amostra B-E foi moída em moinhos Simoloyer horizontal. Os detalhes dessas moagens são mostrados na Figura 10A, juntamente com as distribuições de tamanho de partículas dos ativos que foram moídos.
Os dados mostram que a invenção aqui descrita pode ser usada com moinhos Simoloyer com sua ação attritor horizontal. Ressaltamos o exemplo E que foi moído em escala de 11 kg. Isso demonstra que a invenção aqui descrita é adequada para moagem em escala comercial.
A amostra F foi moída em um moinho de atrito vertical (Processo União S- 30). Os detalhes desta moagem são mostrados na Figura 10A juntamente com a distribuição de tamanho de partícula do ativo moído.
Os dados mostram que a invenção aqui descrita pode ser usada com moinhos S-30 com a sua ação attritor vertical. É importante destacar que esta moagem foi realizada em escala de 25kg. Isso demonstra que a invenção aqui descrita é adequada para moagem em escala comercial.
Exemplo 11: Naproxeno
Naproxeno foi moído em manitol com uma gama de surfactantes, utilizando o moinho 14 GallonIS. Os detalhes dessas moagens são mostrados nas Figuras 11A, juntamente com as distribuições de tamanho de partículas dos ativos que foram moídos.
Ácido naproxeno moído em Manitol com um surfactante (Amostra A, D-J, na Figura 11A) leva a rendimentos mais elevados, em comparação com ácido Naproxeno moído em Manitol sem surfactante (Amostra K, Figura 11A). Ácido naproxeno moído em Manitol e celulose microcristalina ou o primellose desintegrante (amostra L ou M, Figura 11 A) leva a um tamanho de partícula pequeno com D (0,5) em torno de 0,25 em ambos os casos.
Exemplo 12: Filtragem
Algumas matrizes, moinhos auxiliares ou agentes facilitadores que são utilizados nesta invenção não são solúveis em água. Exemplos destes são: celulose microcristalina e desintegrantes, como croscarmelose e amido glicolato de sódio. A fim de mais facilmente caracterizar o tamanho das partículas do ativo após moagem com estes materiais, métodos de filtragem podem ser usado para removê-los, permitindo uma melhor caracterização dos ativos. Nos exemplos a seguir, o naproxeno foi moído com lactose e celulose microcristalina (MCC). O tamanho das partículas foi caracterizado antes e após a filtração e a capacidade dos filtros para deixar passar o naproxeno foi demonstrada usando testes de HPLC. Os detalhes de moagem e do tamanho das partículas são mostrados na Figura 12a. Note que nesta tabela os tamanhos de partícula que possuem os detalhes de moagem são não-filtrados. Os tamanhos de partículas nas linhas que não contém os detalhes de moagem são após a filtração. A amostra que foi filtrada é indicada na seção de material ativo. Os ensaios HPLC foram realizados através de amostras, antes e após a filtração, através de filtros poroplast de 10 micron. As amostras colhidas foram diluídas para obter uma concentração nominal de 100 mcg/ml. Os dados do ensaio HPLC são mostrados na Tabela 12.
A amostra foi moída com o MCC 5%. Antes da filtração, o D50 foi de 2,5 mM, após a filtração (amostra B), o D50 foi de 183 nm. Quando a amostra B foi analisada, a concentração foi de 94 mg/ml, indicando que o processo de filtração reteve pouco naproxeno. A segunda moagem (amostra C) foi realizada sem MCC. A D50 foi de 160nm, como seria de esperar. Após a filtração (amostra D), o tamanho das partículas não foi alterado, indicando que se o processo de filtração removeu algum naproxeno, , este foi removido de forma contínua. Algumas das amostras C forão então moídas com MCC por 1 minuto. Este é o tempo suficiente para incorporar o MCC no pó, mas não o suficiente para afetar a distribuição de tamanho de partícula. Duas moagens foram realizadas. A amostra E incorporou de 5% p/p de MCC no pó, e a amostra F 9% w/w. Após a incorporação do MCC, o tamanho das partículas aumentou drasticamente. Estas amostras foram então filtrada (amostra E e F) e o tamanho reavaliado. Após a filtragem, o tamanho das partículas foi o mesmo da amostra C, que foi o material de partida. O ensaio de amostras E-H indica que a filtração não remove qualquer naproxeno de forma significativa. A combinação de tamanho de partícula e os dados do ensaio mostram claramente que o material, tal como MCC, pode facilmente e com sucesso ser removido permitindo que o tamanho de partícula real do ativo seja medido.
As amostras I e J foram conduzidas em moagens com 10 e 20% p/p de MCC. A tamanho de partícula após a filtragem é mostrado como amostras K e L. Novamente, a filtração resultou em uma redução no tamanho das partículas, devido à remoção do componente MCC. E, mais uma vez, o ensaio de HPLC para as amostras l-L mostra que pouco naproxeno foi perdido durante a filtração.
Este dado também demonstra que o MCC pode ser usado com sucesso como co-matriz na invenção aqui divulgada.
Figure img0008
Tabela 12: O ensaio de HPLC de naproxeno, antes e após a filtração das amostras.
Exemplo 13: Fabricação de de Cápsulas de Nanoformulação
Exemplo 13(a) Fabricação de Cápsulas de Nanoformulação de Metaxalona (100 mg).
Pó moído (Exemplo 7, Amostra N) foi manualmente encapsulado usando um dispositivo de preenchimento de cápsula (Profil) em cápsulas de gelatina dura.
Exemplo 13(b): Fabricação de Cápsulas de Nanoformulação de indometacina (20 mg)
O pó moído de indometacina (750.0 g, Exemplo 9, Amostra T) foi carregado na tigela de um granulador de alto cisalhamento KG-5. Separadamente, uma solução a 30% de povidona K30 em água purificada foi preparada pela dissolução de 47,8 g de povidona em 111,6 g de água purificada.
O granulador de alto cisalhamento foi operado com uma velocidade de impulsor de 250 rpm e uma velocidade de pulsador de 2500 rpm. Uma porção da solução de povidona (80,3 g) foi introduzida no granulador durante um período de aproximadamente 8 minutos usando uma bomba peristáltica. Mais 30 g de água purificada foram então adicionadas ao granulador.
Após as adições da solução de povidona e água serem concluídas, os grânulos úmidos foram espalhados sobre bandejas revestidas com papel para uma espessura de aproximadamente %”, e foram secos em um forno a 70°C por aproximadamente 1 hora. Os grânulos foram então manualmente peneirados através de uma tela de mão de malha 10, e espalhados sobre bandejas revestidas com papel para secagem adicional. Os grânulos foram secos por uma segunda hora, e então testados para perda na secagem; o valor de LOD foi 1,987%.
Os grânulos secos foram processados em um Quadro CoMill (tela de malha 20, espaçador de 0,225 polegada) a 2500 rpm, rendendo 689,9 g dos grânulos moídos tendo a composição final de 12,60% de indometacina, 62,50% de lactose monoidratada, 20,86% de ácido tartárico, 0,95% de sulfato de lauril sódio, 3,09% de povidona K30.
Os grânulos foram manualmente preenchidos em cápsulas de gelatina dura opacas brancas de tamanho 4 usando uma Máquina de Preenchimento de Cápsula MiniCap 100 ajustada com partes de mudança de cápsula de tamanho 4. O peso de preenchimento alvo de cada cápsula foi 158,7 mg e o peso da casca da cápsula vazia médio foi 38 mg.
As cápsulas foram preenchidas manualmente usando um raspador e periodicamente testadas para peso bruto. A obstrução e vibração foram ajustadas como necessário para atingir o peso de preenchimento alvo.
As cápsulas preenchidas foram polidas em uma Máquina de Polimento de Cápsula, rendendo um peso líquido de 803 g das cápsulas preenchidas (aproximadamente 4.056 cápsulas).
Exemplo 13(c): Fabricação de Cápsulas de Nanoformulação de indometacina (40 mg)
Dois sublotes de granulação separados foram fabricados e combinados para produzir Cápsulas de Nanoformulação de Indometacina de 40 mg.
O sublote de granulação A foi preparado pelo carregamento de pó moído de indometacina (750,0 g, Exemplo 9, Amostra U) na tigela de um granulador de alto cisalhamento KG-5. Separadamente, uma solução a 30% de povidona K30 em água purificada foi preparada pela dissolução de 47,8 g de povidona em 111,5 g de água purificada. O granulador foi operado com uma velocidade de impulsor de 250 rpm e uma velocidade de pulsador de 2500 rpm. Uma porção da solução de povidona (80.3 g) foi introduzida no granulador durante um período de aproximadamente 9 minutos, usando uma bomba peristáltica. Mais 20 g de água purificada foram então adicionadas ao granulador.
Após as adições da solução de povidona e água serem concluídas, os grânulos úmidos foram espalhados sobre bandejas revestidas com papel para uma espessura de aproximadamente %”.
O sublote de granulação B foi preparado pelo carregamento de pó moído de indometacina (731,6 g, Exemplo 9, Amostra V e 18,4 g, Exemplo 9, Amostra U) na tigela de um granulador de alto cisalhamento KG-5. Separadamente, uma solução a 30% de povidona K30 em água purificada foi preparada pela dissolução de 47,8 g de povidona em 111,5 g de água purificada. O granulador foi operado com uma velocidade de impulsor de 250 rpm e uma velocidade de pulsador de 2500 rpm. Uma porção da solução de povidona (80,3 g) foi introduzida no granulador durante um período de aproximadamente 10 minutos, usando uma bomba peristáltica. Mais 20 g de água purificada foram então adicionadas ao granulador. Após as adições da solução de povidona e água serem concluídas, os grânulos úmidos foram espalhados sobre bandejas revestidas com papel para uma espessura de aproximadamente 1/4”. Os grânulos úmidos de ambos sublotes foram secos em um forno a 70°C por aproximadamente 2,5 horas. Os grânulos foram então manualmente peneirados através de uma tela de mão de malha 10, e espalhados sobre bandejas revestidas com papel para secagem adicional. Os grânulos foram secos por mais 1,5 hora, até o valor de LOD ser 1,699%.
Os grânulos secos foram processados em um Quadro CoMill (tela de malha 20, espaçador de 0,225 polegada) a 2500 rpm. Os grânulos moídos foram então adicionados a um misturador V de 8 qt e misturador por 5 minutos, rendendo 1390,7 g de grânulos com uma composição final de 12,60% de indometacina, 62,50% de lactose monoidratada, 20,86% de ácido tartárico, 0,95% de sulfato de lauril sódio, 3,09% de povidona K30.
Uma máquina de preenchimento de cápsula autiomático IN-CAP® (Dott. Bonapace & C., Milano, Italy) foi ajustada com disco de dose de 16 mm tamanho (2) e pinos de obstrução de tamanho (2). Os grânulos moídos foram carregados no encapsulador, junto com cascas de cápsula de gelatina dura opacas brancas de tamanho 1. O peso de preenchimento de cápsula alvo foi 317,7 mg, e o peso da casca da cápsula vazia médio foi 75 mg. Os pinos de obstrução 1 a 4 foram todos ajustados para 9 mm, e o encapsulador foi executado na velocidade 2. Verigficações de peso, verificações de fechamento, e verificações de aparência foram realizadas a cada 15 minutos. As cápsulas preenchidas foram polidas em uma máquina de polimento de cápsula. O peso líquido das cápsulas preenchidas e polidas foi 1225,5 g (aproximadamente 3.183 cápsulas).
Exemplo 13(d): Fabricação de Cápsulas de Nanoformulação de meloxicam (7,5 mg)
O pó moído (Exemplo 9, Amostra Q) foi encapsulado manualmente utilizando um dispositivo de enchimento de cápsula (prato de cobre e enchedor de cápsula) em cápsulas de gelatina dura branco opaco tamanho "4". Após o encapsulamento, cada cápsula contém 7,5 mg de ingrediente ativo, com um peso total de preenchimento de 105mg. As cápsulas acabadas foram embaladas em
garrafas de HDPE 40cc (50 contagens por garrafa) com as garrafas sendo fechadas por um selo de indução.
Exemplo 14: Dissolução
Exemplo 14(a): Taxa de Dissolução da metaxalona moída
A dissolução das cápsulas de Metaxalona moída (100 mg) (Exemplo 13(a)), e uma porção (equivalente a 100 mg de Metaxalona) dos comprimidos de Skelaxin® 800 mg (Metaxalona) comerciais (King Pharmaceuticals®, Inc., USA) foram determinados usando equipamento de dissolução ajustado como USP Apparatus II (espátulas) com uma velocidade de agitador de 100 rpm. O meio de dissolução foi 1000 ml de 0,01 M HCL (pH 2). A temperatura do frasco era 37°C. As cápsulas foram pesadas ainda com uma chumbada com fio. Três a seis artigos de teste foram testados e os dados tiveram as médias calculadas para cada ponto de tempo. Em cada ponto de tempo cada recipiente de dissolução foi automaticamente amostrado através de um filtro de 1 pm e analisado em fluxo através de células UV/Vis. Os dados na Tabela 14a abaixo relatam o percentual dissolvido da quantidade de ativo em cada artigo de teste, para os pontos de tempo especificados.
Figure img0009
Tabela 14a. Perfis de dissolução de comprimidos de Skelaxin (porção de 100 mg) e Cápsulas de Nanoformulação de Metaxalona de 100 mg.
Os resultados demonstram que as cápsulas de metaxalona moídas se dissolvem mais rapidamente e mais completamente do que a metaxalona de referência comercial. Aqueles versados na técnica irão prontamente apreciar as vantagens conferidas pela dissolução mais rápida -- mais agente ativo está disponível em qualquer dado ponto de tempo. Colocado de outra forma, uma quantidade igual da metaxalona dissolvida pode ser obtida com uma quantidade de dose menor inicialmente de metaxalona moída, em oposição à dose inicial maior necessária para a metaxalona de referência alcançar a mesma quantidade de metaxalona dissolvida. Adicionalmente, como os resultados deixam claro, a metaxalona de referência não atinge a dissolução completa mesmo pelo ponto de tempo final, enquanto a metaxalona moída atinge cerca de 87% de dissolução dentro de 20 minutos. Outra vez, uma dose menor da metaxalona moída rende uma quantidade de metaxalona dissolvida para a qual uma dose maior de metaxalona de referência poderia ser necessária para igualar.
Na Publicação de Pedido de Patente US 2005/0063913, formulações de metaxalona de nanopartículas com pesos de partícula médios pelo peso de 381 nm e 139 nm, respectivamente, doram comparadas aos comprimidos de Skelaxin microparticulados em um estudo animal in vivo (ver Exemplo 5 do mesmo). O estudo mostrou que as nanoformulações de Metaxalona resultaram em Tmax, Cmax e AUC muito superiores em comparação à Skelaxin. Como os dados de dissolução acima indicam que a nanoformulação fabricada com esta invenção tem comportamente de dissolução in vitro muito superior uma pessoa versada na técnica esperaria que tais nanoformulações tivessem similarmente desempenho in vivo superior em comparação às microformulações de referência.
Exemplo 14(b): Taxa de dissolução da indometacina moída
Neste exemplo, a taxa de dissolução é comparada entre naonoformulações de 20mg e 40mg da invenção (Exemplo 13(b) e 13(c)), e cápsulas USP de 25 mg de indometacina de referência comercial (Mylan Pharmaceuticals Inc). A dissolução foi realizada usando o Apparatus I (cestas) de acordo com o USP <711>. O meio de dissolução (900 ml a 37°C) foi 100 mM de tampão de ácido cítrico (pH 5,5 ± 0,05); o aparelho foi agitado a 100 rpm. Os tempos de amostragem foram 5, 10, 20, 30, 45, e 60 min mais um ponto de tempo adicional a 75 min (250 rpm). As amostras de 8 ml_ foram tomadas e filtradas através de um filtro de 0,45 pm PVDF. As amostras foram ensaiadas por espectroscopia de UV-visível com um comprimento de onda de detecção = 319 nm. Os dados na
Tabela 14b abaixo relatam o percentual dissolvido da quantidade de ativo em cada artigo de teste, para os pontos de tempo especificados.
Figure img0010
Tabela 14b. Perfis de dissolução de Cápsulas de Indometacina USP (25 mg) e Cápsulas de Nanoformulação de Indometacina (20 mg e 40 mg)
Os resultados demonstram que as cápsulas de indometacina nanomoídas se dissolvem mais rapidamente e mais completamente do que a indometacina de referência comercial. Estas mesmas cápsulas também foram testadas em uma tentativa clínica humana in-vivo (como descrito no pedido de patente, “A novel formulation of indomethacin”, depositado como PCT/AU2010Z reivindicando a prioridade para o pedido provisório AU 2009901740) Esta tentativa (fasted leg) demonstrou que a indometacina nanomoída de 20 e 40 mg teve início mais rápido em comparação com a referência comercial (50 mg) (Tmax = 1,1 hora para 20 mg nano, 1,25 hora para 40 mg nano e 2,0 horas para 50 mg de referência) e que 40 mg de indometacina nanomoída teve Cmax cada vez maior em comparação à referência comercial (50 mg) (Cmax = 2995 ng/ml para 40 mg nano e 2652 ng/ml para 50 mg de referência). Estes dados in-vivo demonstram que o teste de dissolução in-vitro é indicativo do comportamento de um produto farmacêutico ativo fabricado usando este invenção.
Exemplo 14(c): Taxa de dissolução do meloxicam moído
Neste exemplo, a taxa de dissolução é comparada entre uma nanoformulação de 7,5 mg desta invenção (Exemplo 13 (d)), e dois produtos de referência comercial Mobicox® 7,5 mg Comprimidos e Mobic® 7,5 mg Cápsulas (ambos Boehringer Ingelheim). A dissolução foi realizada usando o Dispositivo II (pedais) de acordo com USP <711>. O meio de dissolução foi 10 mM de tampão de fosfato (pH 6,1) com 0,1% p/p de sulfato de lauril sódico (500 ml a 37°C). O dispositivo foi agitado a 50 rpm. As amostras foram tomadas em vários pontos no tempo de 5 a 60 minutos. Para cada amostra foi tirado 1 ml_, filtrado através de um filtro de 0,45 pm e analisado por HPLC usando um comprimento de onda de detecção de 362 nm. Os dados na Tabela 14c abaixo relatam o percentual dissolvido da quantidade de ativo em cada artigo de teste, para os pontos no tempo especificados.
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Tabea 14C. Perfis de dissolução de Comprimidos e Cápsulas de Meloxicam Comercial e Cápsulas de Nanoformulação de Meloxicam
Os resultados demonstram que as cápsulas de meloxicam moído dissolvem mais rapidamente e mais completamente do que o meloxicam de referência comercial. As cápsulas testadas neste estudo de dissolução também foram testadas em uma tentativa clínica humana in-vivo (como descrito no pedido de patente, “A novel formulation of meloxicam”, PCT/AU2010/, reivindicando a prioridade para o pedido provisório AU 2009901742). Esta tentativa (fase em jejum) demonstrou que 7,5 mg de meloxicam nanomoído teve início mais rápido em comparação à referência comercial (Tmax = 2,0 horas para nano, 5,0 horas de referência) e que o meloxicam nanomoído teve Cmax cada vez maior em comparação à referência comercial (Cmax = 1087 ng/ml para nano e 628 ng/ml para referência). Estes dados in-vivo demonstram que o teste de dissolução in-vitro é indicativo do comportamento de um produto farmacêutico ativo fabricado usando esta invenção.
Exemplo 15: Biodisponibilidade da metaxalona moída.
Este Exemplo descreve um Estudo de Biodisponibilidade de Cruzamento de -5-Vias, 5-período, 5- tratamento, de Dose Única de 2 Nanoformulações de Metaxalona (200 mg e 400 mg) e Skelaxin® 800 mg sob Condições Alimentada ou em Jejum.
Ao fase I do estudo farmacocinético descrito neste exemplo usa Cápsulas de Nanoformulação de Metaxalona, as mesmas ou similares àquelas descritas no Exemplo 13(a) e é realizada de acordo com o seguinte protocolo.
INTRODUÇÃO
Quimicamente, a Metaxalona é 5-[3,5-dimetilfenoxi)metil]-2-oxazolidona. A fórmula empírica é C12H15NO3, a qual corresponde a um peso molecular de 221,25 g/mol. A Metaxalona é um pó cristalino branco a quase branco, inodoro solúvel em clorofórmio, solúvel em metanol e em etanol a 96%, mas praticamente insolúvel em éter ou água. O mecanismo de ação da Metaxalona em humanos não foi estabelecido, mas pode ser devido à depressão do sistema nervoso central em geral. A Metaxalona não tem ação direta sobre o mecanismo contrátil do músculo estriado, a placa motora, ou a fibra nervosa. Embora a ligação às proteínas plasmáticas e biodisponibilidade absoluta da metaxalona não sejam conhecidas, 0 volume de distribuição aparente (V/F ~ 800 L) e lipofilicidade (log P = 2,42) da metaxalona sugere que a droga é extensamente distribuída nos tecidos. A Metaxalona é metabolizada pelo fígado e excretada na urina como metabólitos não identificados. As enzimas hepáticas do citocromo P450 desempenham um papel no metabolismo da metaxalona. Especificamente, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4 e, em menor grau, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2FC19 parecem metabolizara metaxalona.
A metaxalona não inibe significativamente as enzimas CYP principais como CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, e CYP3A4. A Metaxalona não induz significativamente as enzimas CYP principais como CYP1A2, CYP2B6, e CYP3A4 in vitro.
OBJETIVOS
O objetivo deste estudo de cruzamento de única dose, aberto, randomizado, de período 5, de tratamento 5 é avaliar a biodisponibilidade relativa e farmacocinética de uma formulação de teste de metaxalona de 400 mg sob condições alimentadas e de jejum, e uma formulação de teste de metaxalona de 200 mg em jejum, em comparação com uma dose de 800 mg por via oral do medicamento de referência disponível comercialmente, Skelaxin ® fabricado pela King Pharmaceuticals sob condições alimentada e em jejum.
Os objetivos principais do estudo são:
Determinar a biodisponibilidade relativa de metaxalona de cápsulas de teste de 2 x 100 mg e 4 x 100 mg versus o comprimido de Referência de 800 mg, quando administrado à indivíduos saudáveis em condições de jejum.
Determinar o efeito dos alimentos sobre a taxa e extensão da absorção de uma dose única da formulação da cápsula de teste de 4 x 100 mg da nanoformulação de metaxalona administrada à indivíduos saudáveis.
Determinar o efeito dos alimentos sobre a taxa e extensão da absorção de uma dose única do comprimidos de Referência de Metaxalona de 800 mg administrados aos indivíduos saudáveis.
Avaliar a proporcionalidade da dose entre uma de 200 mg (cápsulas de Teste de 2 x 100 mg) e uma dose de 400 mg (cápsulas de 4 x 100 mg) de nanoformulação de Metaxalona administrada aos indivíduos saudáveis em jejum.
RESUMO DO PROJETO DO ESTUDO
Este é um estudo de cruzamento de dose única, aberto, randomizado, de período 5, de tratamento 5 no qual até 40 indivíduos adultos saudáveis receberão 5 administrações de dose única separadas de metaxalona.
Os indivíduos que recebem os tratamentos de alimentação serão administrados com a droga em estudo após um jejum noturno de pelo menos 10 horas, seguido pelo consumo de uma refeição de café da manhã de alta-caloria do padrão FDA, de alto teor de gordura começando 30 minutos antes de cada dose.
Os indivíduos que receberam os tratamentos em jejum serão administrados com a droga em estudo após um jejum noturno de pelo menos 10 horas.
Aos indivíduos serão atribuídos números em uma ordem ascendente, com base na conclusão bem sucedida do processo de triagem.
Os indivíduos receberão cada um dos tratamentos indicados abaixo, aleatoriamente, durante os cinco períodos de tratamento:
Tratamento A: Formulação de teste Condições de Metaxalona alimentação Dose = cápsula de 4 x 100 mg Tratamento B: Formulação de teste Condições jejum de Metaxalona Dose = cápsula de 4 x 100 mg Tratamento C Condições jejum de Formulação de teste Metaxalona Dose = cápsula de 1 x 200 mg Tratamento D Condições alimentação de Produto de referência Skelaxin® Dose = comprimido de 1 x 800 mg King Pharmaceuticals Tratamento E Condições jejum de Produto de referência Skelaxin® Dose = comprimido de 1 x 800 mg King Pharmaceuticals
Cada administração da enfraquecimentode pelo menos droga serão separadas por um i de 7 dias. Os tratamentos A período de e D serão administrados por via oral, juntamente com 240 mL (8 fl oz) de água de torneira a 5 temperatura ambiente após um jejum de 10 horas durante a noite e administração de café da manhã de alta caloria, alta gordura padrão. Os Tratamentos B, C e E serão administrados por via oral, juntamente com 240 mL (8 fl oz) de água de torneira a temperatura ambiente após um jejum de 10 horas durante a noite.
Após a administração, nenhum alimento será permitido até 4 horas após a 10 dose. Exceto para 240 mL de água da torneira a temperatura ambiente fornecidos com a dose, nenhuma água pode ser consumida por 1 hora antes até 1 hora após a administração. O consumo de água seguirá as orientações na Seção 5.4. Com exceção da referição de café da amanhã com alta gordura e alta caloria padrão, servida com os tratamentos A e D, as refeições serão as mesmas e programadas 15 em aproximadamente o mesmo horário em relação à dose para cada período do estudo.
Indivíduos que saírem do estudo não serão substituídos.
Durante cada período de estudo, amostras de sangue de 6 mL serão obtidas antes de cada dosagem e após cada dose, por vezes, selecionadas através de 72 horas após a dose. Um total de 115 amostras de sangue farmacocinética (PK) serão coletadas de cada indivíduo, 23 amostras em cada período de estudo. As amostras farmacocinéticas de plasma serão analisadas para metaxalona usando um método analítico validado. Os parâmetros farmacocinéticos apropriados serão calculados para cada formulação utilizando métodos não-compartimentais. Além disso, o sangue será retirado e urina será coletada para análises laboratoriais de triagem clínica e no final do estudo.
SELEÇÃO DOS INDIVÍDUOS Critérios de inclusão
Todos os indivíduos devem satisfazer os seguintes critérios a serem considerados para participação no estudo:
O indivíduo deve ser um homem ou mulheres não grávidas, que não amamentem.
O indivíduo deve ter entre 18 e 55 anos de idade (inclusive).
O índice de Massa Corporal (IMC) do indivíduo deve estar entre 18 e 30 kg/m2 (inclusive), e o indivíduo deve pesar um mínimo de 50 kg (110 Ibs).
Os indivíduos do sexo feminino devem concordar em usar uma das seguintes formas de controle de natalidade de rastreio até 14 dias após a conclusão do estudo:
Parceiro vasectomizado (pelo menos 6 meses antes da dosagem) Pós-menopausa (pelo menos 2 anos antes da dosagem)
Cirurgicamente estéreis (ligadura tubária bilateral, histerectomia, ooforectomia bilateral), pelo menos, 6 meses antes da dosagem
Dupla barreira (diafragma com espermicida, preservativos com espermicida)
DIU (dispositivo intra-uterino)
Abstinência (deve concordar em usar um método de barreira dupla se eles se tornarem sexualmente ativos durante o estudo)
Contraceptives hormonais implantados ou intra-uterinos em uso por pelo menos 6 meses consecutivos antes da dosagem de estudo e durante toda a duração do estudo
Anticoncepcionais em adesivo, orais e injetáveis em uso por pelo menos 3 meses consecutivos antes de estudar a dosagem e durante toda a duração do estudo.
O indivíduo deve voluntariamente consentir a participação neste estudo e fornecer o seu consentimento informado por escrito antes do início de qualquer procedimentos específicos do estudo.
O indivíduo está disposto e capaz de permanecer na unidade de estudo para toda a duração de cada período de confinamento e voltar para consultas externas.
O indivíduo está disposto e capaz de consumir a refeição de café da manhã de alto teor calórico, alto teor de gordura inteira no período designado necessário quando atribuído a um período de estudo de período de estudo alimentado.
Critérios de exclusão
Os participantes serão excluídos por qualquer dos seguintes:
Histórico ou presença de doença cardiovascular, hepática, pulmonar, renal, hematológica, endócrina, gastrointestinal, imunológica, dermatológica, neurológica, oncológica, ou psiquiátrica clinicamente significativa, ou qualquer outra condição que, na opinião do investigador, colocaria em risco a segurança do indivíduo ou a validade dos resultados do estudo.
Especificamente, os indivíduos com histórico ou presença de insuficiência cardíaca congestiva, doença arterial coronariana, retenção de líquidos, hipertensão, úlcera ou sangramento gastrointestinal, doença renal ativa, ou hemorragias.
Tiver uma descoberta clinicamente significativa anormal no exame físico, histórico clínico, ECG, ou resultados de laboratório clínico na triagem.
Histórico ou presença de resposta alérgica ou adversa para metaxalona ou drogas afins.
Estava em uma dieta significativamente anormal durante as 4 semanas anteriores à primeira dose da medicação em estudo.
Doou sangue ou plasma nos 30 dias anteriores à primeira dose da medicação em estudo.
Tem participado de outro teste clínico nos 30 dias anteriores à primeira dose da medicação em estudo.
Tenha usado qualquer medicamento vendido sem prescrição médica (OTC), incluindo suplementos nutricionais, dentro de 7 dias antes da primeira dose da medicação em estudo.
Usou qualquer medicamento de prescrição, salvo a terapia de reposição hormonal ou contraceptive hormonal, dentro de 14 dias antes da primeira dose da medicação em estudo.
Indivíduos que tenham interrompido o uso de contraceptives hormonais implantados, intra-uterinos, ou injetados não devem ter usado nenhum por 6 meses antes do estudo começar.
Indivíduos que tenham interrompido o uso de contraceptives orais ou de adesivo hormonal não devem ter usado qualquer um 1 mês antes do estudo começar.
Tiver sido tratado com qualquer droga de alteração de enzima conhecida, como barbitúricos, fenotiazinas, cimetidina, carbamazepina, etc, dentro de 30 dias antes da primeira dose da medicação em estudo.
Fumou ou usou produtos de tabaco dentro de 60 dias antes da primeira dose da medicação em estudo.
Tem algum histórico anterior de abuso de substância ou tratamento (incluindo álcool) nos últimos dois anos.
É um indivíduo feminino com um resultado positivo de teste de gravidez.
Tem uma triagem de urina positiva para drogas viciantes (anfetaminas, barbitúricos, benzodiazepínicos, cocaína, canabinóides, opiáceos).
Teve um teste positivo para, ou que tenham recebido para a hepatite B, hepatite C ou HIV.
Restrições
O indivíduo não deve tomar qualquer medicamento vendido sem prescrição médica, incluindo suplementos nutricionais, dentro de 7 dias antes da primeira dose da medicação do estudo até a visita de fim de estudo, sem avaliação e aprovação pelo investigador do estudo.
O indivíduo não deve tomar qualquer medicamento de prescrição, com exceção dos contraceptives hormonais ou terapia de reposição hormonal femininos, a partir de 14 dias antes da primeira dose da medicação do estudo até a visita de fim de estudo, sem avaliação e aprovação pelo investigador do estudo.
O indivíduo não deve consumir bebidas e alimentos que contenham álcool, toranja, ou cafeína/xantina de 48 horas antes da primeira dose da medicação do estudo até a visita de fim de estudo. Os participantes serão instruídos a não consumir nenhum dos produtos acima referidos, no entanto, o subsídio para o consumo isolado incidental pode ser avaliado e aprovado pelo investigador do estudo com base no potencial de interação com a droga em estudo.
O indivíduo não deve doar sangue ou plasma 30 dias antes da primeira dose da medicação do estudo até a visita de fim de estudo. Recomenda-se que nenhuma doação de sangue/plasma seja feita por pelo menos 30 dias depois da visita de final de estudo.
O indivíduo não deve usar produtos do tabaco a partir de 60 dias antes da primeira dose da medicação do estudo até a visita de fim de estudo.
O indivíduo não deve se engajar em exercício extenuante de 48 horas antes da primeira dose da medicação do estudo até a visita de fim de estudo.
Os indivíduos do sexo feminino deve utilizar uma das seguintes formas de contracepção, se sexualmente ativos com um parceiro do sexo masculino, provenientes da triagem até 14 dias após a conclusão do estudo. As formas aprovadas de contracepção são:
Parceiro vasectomizado (pelo menos 6 meses antes da dosagem) Pós-menopausa (pelo menos 2 anos antes da dosagem)
Cirurgicamente estéreis (ligadura tubária bilateral, histerectomia, ooforectomia bilateral), pelo menos, 6 meses antes da dosagem
Dupla barreira (diafragma com espermicida, preservativos com espermicida)
DIU (dispositivo intra-uterino)
Abstinência (deve concordar em usar um método de barreira dupla se eles se tornarem sexualmente ativos durante o estudo)
Contraceptivos hormonais implantados ou intra-uterinos em uso por pelo menos 6 meses consecutivos antes da dosagem de estudo e durante toda a duração do estudo
Anticoncepcionais em adesivo, orais e injetáveis em uso por pelo menos 3 meses consecutivos antes de estudar a dosagem e durante toda a duração do estudo.
Indivíduos que interromperam o uso de contraceptivos hormonais implantados, intra-uterinos, ou injetados não devem ter usado nenhum por 6 meses antes do estudo começar.
Indivíduos que interromperam o uso de contraceptivos orais ou adesivo hormonal não devem ter usado qualquer um por 1 mês antes do estudo começar.
Triagem
Cada participante do estudo em potencial terá as seguintes avaliações pelo pesquisador ou pessoa designada, no prazo de 28 dias antes do estudo começar: histórico clínico e dados demográficos, incluindo sexo, idade, raça, etnia, peso corporal (kg), altura (cm), IMC (kg/m2), e tabagismo. Cada participante em potencial receberá um exame físico, eletrocardiograma (ECG), e os testes de laboratório para as funções hepática, hematológica e renal abaixo. Os ECGs serão realizados após o indivíduo ter ficado em posição supina por um mínimo de 5 minutos. Todos os indivíduos em potencial serão testados para hepatite B, hepatite C e vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) na triagem. Os testes de triagem de droga pela urina serão realizados em todos os indivíduos possíveis. Testes de gravidez séricos serão realizados em todos os indivíduos do sexo feminino.
Apenas indivíduos clinicamente saudáveis com perfis laboratoriais e ECGs clinicamente aceitáveis serão incluídos no estudo. Os documentos de consentimento informados serão discutidos com cada participante em potencial, e cada indivíduo vai assinar um documento de consentimento informado para o estudo antes de qualquer procedimentos específicos do estudo que está sendo executado.
Um resultado positivo do teste de gravidez, HIV, hepatite B, hepatite C ou triagem de drogas na urina irá finalizar o processo de triagem.
Testes de laboratório
Um laboratório dertificado pelas Emendas de Melhoria de Laboratório Clínico (CLIA) irá realizar as seguintes testes laboratoriais clínicos para este estudo:
Hematologia
Os seguintes serão avaliados: hemoglobina, hematócrito, contagem de leucócitos total e diferencial, contagem de glóbulos vermelhos (RBC), e a contagem de plaquetas.
Química do Soro
Os seguintes serão avaliados: albumina, nitrogênio de uréia no sangue (BUN), creatinina, bilirrubina total, fosfatase alcalina (ALP), aspartato transaminase (AST), alanina transaminase (ALT), sódio (Na+), potássio (K+), cloreto (Ck), lactato desidrogenase (LDH), cálcio (Ca), ácido úrico e glicose.
Sorologia
O sangue será testado para antígeno de Superfície da Hepatite B, Anticorpo da Hepatite C e Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).
Exame de urina
A seguir serão avaliados por um método de "vareta" de urina automatizado ou manual: pH, gravidade específica, proteína, glicose, cetonas, bilirrubina, sangue, nitrite, esterase leucocitária e urobilinogênio. Se proteína, valores de sangue oculto, nitrito ou leucócitos de estearase estiverem fora da faixa, um exame microscópico será realizado.
Triagens de Urina para Drogas e Álcool
Amostras de urina serão testadas para drogas viciantes (anfetaminas, benzodiazepínicos, barbitúricos, canabinóides, cocaína, opiáceos) na triagem. As amostras de urina serão testadas para drogas viciantes e álcool em cada verificação.
Teste de Gravidez (Indivíduo Feminino Somente)
Um teste de gravidez sérico será realizado em todos os indivíduos do sexo feminino na triagem. Um teste de urina para gravidez será realizado em todos os indivíduos do sexo feminino em cada verificação.
PROCEDIMENTOS DO ESTUDO Designação do Indivíduo
Quarenta indivíduos serão dosados neste estudo. Cada indivíduo receberá uma seqüência de tratamento designada com base na programação de randomização preparada pelo sítio clínico. Os indivíduos serão randomizados para receber tratamento A, B, C, D ou E, durante o primeiro período de estudo. Após um mínimo enfraquecimento de 7 dias, cada indivíduo será cruzado para receber um tratamento alternativo. Na conclusão do estudo, cada participante terá recebido uma dose única do Tratamento A, uma dose única do Tratamento B, uma dose única do Tratamento C, uma dose única do Tratamento D, e uma dose única do Tratamento E.
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A duração máxima do estudo para triagem para a saída do estudo será de aproximadamente 59 dias.
Procedimentos de Verificação
Todos os indivíduos serão convidados a afirmar que os critérios de exclusão e as restrições não foram violados desde a triagem. As respostas dos indivíduos serão documentadas.
Uma amostra de urina será coletada de todos os indivíduos em cada verificação do estudo para triagem de drogas viciantes (UDS) e álcool. Se em algum momento do teste de drogas ou álcool for positivo, o indivíduo será descontinuado da participação no estudo.
Uma amostra de urina será coletada de todos os indivíduos do sexo feminino para um teste de urina para gravidez em cada verificação. Este teste deve ser negativo para o indivíduo continuar a participação no estudo.
Confinamento
Os indivíduos serão admitidos no centro de pesquisa em momento oportuno na noite anterior para estudar a administração de medicamentos para garantir um jejum de no mínimo 10 horas. Os indivíduos permanecerão no centro de pesquisa até a conclusão dos procedimentos de 24 horas para cada período de estudo e retorno para visitas ambulatoriais em cerca de 36, 48 e 72 horas após a dose, em cada período de estudo.
Jejum/Refeições/Bebidas Tratamentos Alimentados (A e D)
Um lanche opcional será servido na noite da verificação. Todos os indivíduos serão, então, obrigados a jejuar durante pelo menos 10 horas antes de consumir um café da manhã padrão. Os indivíduos receberão um café da manhã padrão de alto teor de gordura, alto teor calórico de FDA necessário para começar 30 minutos antes da administração programada da dose e para acabar (última mordida tomada) no prazo de 5 minutos antes da dosagem. Os indivíduos vão jejuar por 4 horas depois. As refeições padrão serão fornecidas em aproximadamente 4 e 10 horas após a administração da drogas e em momentos adequados depois. Os cardápios da refeição/lanche serão os mesmos para todos os períodos de estudo.
O seguinte café da manhã de alto teor de gordura (cerca de 50% do valor calórico total da refeição), de alto teor calórico (cerca de 1000 calorias) vai ser ingerido cerca de 30 minutos antes da administração da droga. 2 ovos fritos na manteiga 2 tiras de bacon 2 fatias de pão com manteiga 4 onças de batata picada e frita 8 onças de leite integral
Essa refeição contém aproximadamente 150 calorias de proteína, 250 calorias de carboidratos, e 500-600 calorias de gordura. Uma refeição equivalente pode ser substituída com a documentação do cardápio e teor calórico.
A água será permitida ad lib durante o estudo, exceto por 1 hora antes até 1 hora após a administração.
Tratamentos de Jejum (B, C e E)
Um lanche opcional será servido na noite da verificação. Todos os indivíduos serão, então, obrigados a jejuar durante pelo menos 10 horas antes da administração programada da dose. As refeições padrão serão fornecidas em aproximadamente 4 e 10 horas após a administração de drogas e em momentos adequados depois. Os cardápios da refeição/lanche serão os mesmos para todos os períodos de estudo.
Água será permitido ad líd durante o estudo, exceto por 1 hora antes até 1 hora após a administração.
Administração da Droga
Cada indivíduo receberá a dose oral da formulação de metaxalona atribuída com 240 ml (8 fl oz) de água de torneira a temperatura ambiente. Os indivíduos devem engolir a medicação do estudo intacta. A medicação não deve ser esmagada ou mastigada. Uma verificação da boca será feita imediatamente após a dose para garantir que o medicamento foi ingerido adequadamente.
Os indivíduos vão permanecer sentados, exceto se exigido para os procedimentos de estudo ou necessidades pessoais, pelas primeiras 4 horas após a administração. Não será permitido que os indivíduos se deitem, exceto conforme indicado pela equipe clínica secundário a eventos adversos, pelas primeiras 4 horas após a administração.
Coleta de sangue, Processamento e Expedição
Um total de 690 mL (amostras de 115 x 6 mL) serão coletados para análise de PK. Além disso, aproximadamente 40 mL de sangue serão coletados para triagem e avaliações de laboratório clínico de fim-de-estudo. O volume total de sangue coletado não deverá exceder 730 mL.
As amostras de sangue (1x6 mL) serão coletadas em tubos Vacutainer contendo K2EDTA como conservante, em 0 (pré-dose) e em 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 1,75, 2, 2,25, 2,5, 2,75 , 3, 3,5, 4, 5, 8, 12, 16, 24, 36, 48 e 72 horas após a administração. A amostra de sangue da pré-dose será recolhida no prazo de 60 minutos antes de cada dose da droga em estudo. As amostras de sangue da pré-dose obtidas a partir de indivíduos reservas que são escolhidos aleatoriamente para o estudo pode exceder a janela de coleta da pré-dose. A hora e a data da coleta para cada amostra serão registradas.
As amostras de sangue serão centrifugadas a aproximadamente 3000 rpm por 10 minutos a 4 graus centígrados. As amostras de plasma resultantes serão coletadas e transferidas para tubos com tampa de rosca de polipropileno devidamente rotulados. As amostras de PK serão colocadas em um freezer de armazenamento a menos 20 graus centígrados ou menos no prazo de 60 minutos da retirada do sangue. As amostras permanecerão congeladas até serem ensaiadas. Uma descrição mais detalhada dos requisitos de preparação de amostra de plasma pode ser fornecida pelo laboratório analítico. Se tal descrição for fornecida, o método de preparação da amostra fornecido pelo laboratório substitui o previsto neste protocolo e documentação apropriada deve ser colocada no arquivo mestre do estudo.
As amostras serão transferidas para o laboratório de análises após a conclusão do estudo ou em pontos de tempo mutuamente acordados durante a condução do estudo clínico. Antes da expedição, as amostras serão devidamente embaladas em um refrigerador Styrofoam® contendo gelo seco. Gelo seco suficiente será adicionado para garantir que as amostras permanecerão congeladas por pelo menos 24 horas para embarques locais e por pelo menos 72 horas para embarques remotos. A remessa será acompanhada por documentação contendo as seguintes informações: nome do medicamento do estudo, número de protocolo, número de indivíduos e o número de amostras incluídas na remessa.
Procedimentos de Fim-de-estudo
Os sinais vitais (pressão arterial, pulso, freqüência respiratória e temperatura) serão medidos antes da coleta da amostra de sangue de 72 horas no período de estudo 5. Após a coleta da amostra de sangue de 72 horas no período do estudo 5, todos os indivíduos serão submetidos a um exame físico e ECG. O ECG será realizado após o indivíduo ter ficado na posição supina por um mínimo de 5 minutos. Sangue e urina serão coletados para os mesmos testes de hematologia, químicos e de urina realizados durante a triagem. Quando possível, no fim dos estudos, os procedimentos serão realizados em caso de rescisão antecipada de um indivíduo do estudo.
Monitoramento e Procedimentos de Segurança
Na triagem, antes de cada administração de Metaxalona, e na visita de final do estudo (antes da última coleta de sangue de PK) os seguintes sinais vitais serão medidos: pressão arterial taxa de pulso taxa de respiração temperatura
Para fins de qualificação de qualquer dado indivíduo para participação no estudo, os sinais vitais fora da faixa podem ser repetidos uma vez.
Em cerca de 2, 4, 24 e 72 horas após cada dose da droga de estudo os seguintes sinais vitais serão coletados: pressão arterial taxa de pulso
Medições adicionais de sinais vitais podem ser realizadas quando julgado medicamente necessário pela equipe de investigação. Todas as medições de sinais vitais serão tomadas depois que o indivíduo tiver completado um mínimo de 3 minutos sentado.
Os indivíduos serão acompanhados de perto durante cada período de confinamento no centro de pesquisa. Os indivíduos permanecerão sentados, exceto se exigido para os procedimentos de estudo ou necessidades pessoais, pelas primeiras quatro horas após a administração. Em caso de necessidade de movimentar-se durante as primeiras quatro horas após cada dose, os indivíduos podem ser escoltados para tais procedimentos ou atividades da equipe da investigação se considerados como clinicamente necessários.
Os participantes serão instruídos a informar ao médico do estudo e/ou equipe de pesquisa sobre quaisquer eventos adversos (EAs) que ocorrerem a qualquer momento durante o estudo.
A equipe de emergência médica treinada em suporte da vida cardíaca avançado estará no local para monitorar os pacientes durante o período de confinamento no centro de pesquisa. Os equipamentos de emergência médicos, incluindo mas não limitado aos equipamentos de intubação e oximetria de pulso devem ser mantidos no local para administrar cuidados médicos apropriados, caso sejam exigidos. Um médico irá permanecer no local por um período mínimo de 4 horas após cada administração de dose e estará disponível imediatamente por telefone celular ou pager depois.
EVENTOS ADVERSOS
Os participantes serão monitorados para quaisquer eventos adversos desde o início do confinamento até a visita de fim-de-estudo. O investigador ou uma pessoa designada medicamente qualificada irá rever cada evento e avaliar sua relação com a droga em estudo. Cada sinal ou sintoma serão classificados por severidade e, a data e a hora do início, parada e resolução serão registradas. O tratamento de quaisquer reações adversas será avaliado e gerenciado por um médico, quer no local de estudo ou em uma sala de emergência do hospital mais próximo, conforme o caso.
Definições Evento adverso (AE)
Um AE é qualquer ocorrência médica indesejável em um paciente ou indivíduo da investigação clínica que foi administrado com um produto farmacêutico que não tem necessariamente uma relação causal com o produto. Um AE pode ser qualquer sinal desfavorável e não intencional (incluindo uma nova descoberta laboratorial, clinicamente importante anormal), sintoma ou doença, temporalmente associado com o produto, seja ou não relacionado com o produto.
Resultados anormais dos processos de diagnóstico, incluindo descobertas laboratoriais, são considerados eventos adversos se a anormalidade: resulta na retirada de estudo está associada a um evento adverso grave (SAE) está associada com sinais ou sintomas clínicos é considerado pelo médico por ter significado clínico
A relação com o tratamento em estudo é caracterizada como:
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Eventos Adversos Sérios (SAE)
Um AE grave (SAE) é qualquer ocorrência médica indesejável que, em qualquer dose:
Resulta em morte
É uma ameaça à vida
Requer a hospitalização ou o prolongamento da hospitalização Resulta em inaptidão/incapacidade persistente ou significativa É uma anomalia congênita
É um importante evento médico
A avaliação médica e científica deve ser exercida para decidir se é apropriado considerar outras situações graves, como eventos médicos importantes que não podem ser imediatamente fatais ou resultar em morte ou hospitalização, mas podem comprometer o indivíduo ou pode requerer intervenção para prevenir outro dos resultados listados na definição acima.
Exemplos de tais eventos são tratamento intensivo na sala de emergência ou em casa para broncoespasmo alérgico, discrasias sanguíneas ou convulsões que não resultam em hospitalização, ou o desenvolvimento de dependência de drogas ou abuso de drogas.
Uma internação eletiva para tratar uma condição presente antes da exposição à droga em estudo, ou uma internação para uma avaliação diagnóstica de um AE, não qualifica a condição ou evento como um SAE.
A gravidez recém-diagnosticada em um indivíduo que tenha recebido um medicamento em estudo não é considerada um SAE, a menos que se suspeite que a droga do estudo interagiu com um método contraceptive e levou à gravidez. A anomalia congênita em uma criança nascida de uma mãe que foi exposta à droga do estudo durante a gravidez é um SAE.
O investigador deve relatar todos os SAEs imediatamente, e o mais tardar 24 horas após a primeira tomada de consciência do evento, preenchendo o formulário de SAE.
No momento da primeira notificação de um SAE, as seguintes informações devem ser fornecidas pelo local de estudo se disponível: Número de estudo do indivíduo e iniciais Data de nascimento do indivíduo Gênero do indivíduo Data da primeira dose da droga(s) em estudo Data da última dose da droga(s) em estudo, se aplicável Prazo do AE Hora e data da ocorrência do evento Uma breve descrição do evento, resultado até à data, e qualquer ação tomada O critério(s) de gravidade que foi atendido Medicação concomitante com o início do evento Informações sobre o histórico médico relevante Resultados de teste de laboratório relevantes
Opinião do pesquisador da relação para a drogas de estudo. ("Há uma possibilidade razoável de que a droga do estudo tenha causado o SAE? Sim ou não?").
Se e quando a atribuição do tratamento do indivíduo não foi identificada
Qualquer informação em falta ou adicionais pertinentes sobre o AE grave (ou inesperada) deve ser fornecida por escrito em um relatório de acompanhamento.
O investigador é obrigado a cumprir com os regulamentos aplicáveis com relação à notificação de seu IRB ou IEC.
Gravidez
Todas as mulheres em idade fértil que participam do estudo devem ser aconselhadas sobre a necessidade de praticar o controle de natalidade adequado e sobre a importância de evitar a gravidez durante a participação no estudo. As mulheres devem ser instruídas a entrar em contato com a equipe investigadora ou estudar imediatamente se ocorrer gravidez ou suspeita.
Acompanhamento de indivíduos com um Evento Adverso
Qualquer AE será seguido para uma resolução satisfatória, até que se torne estável, ou até que possa ser explicado por outra causa(s) conhecida (isto é, condição concomitante ou medicação) e avaliação clínica indica que a avaliação ainda não se justifica. Todos os resultados relevantes para o resultado final de um AE deve ser relatado no prontuário do indivíduo.
CONSIDERAÇÕES GERAIS Princípios Básicos
Esta pesquisa será realizada de acordo com o protocolo, boas práticas clínicas (GCPs), e os requisito(s) regulamentar aplicável, incluindo as orientações de pesquisa clínica estabelecidas pelos Princípios Básicos definidos na U.S. 21 CFR Parts 50, 56, e 312 e os princípios enunciados na Declaração de Helsinki (versão revista de Seul 2008).
Conselho de Revisão Institucional
Este protocolo será revisto por um IRB apropriado e a entrada no estudo não começará até que o Conselho tenha aprovado o protocolo ou uma alteração do mesmo. O Conselho é constituído e opera de acordo com os princípios e requisitos descritos no Código dos EUA de Regulamentos Federais (21 CFR Part 56).
Consentimento Informado
O consentimento informado por escrito será obtido a partir de cada indivíduo antes de realizar qualquer estudo específico de estudo de linha de base. O documento de consentimento informado é preparado pelo investigador ou seu representante, sejueito à revisão e aprovação pelo Patrocinador, e encaminhado para um IRB qualificado para revisão final e aprovação. O documento aprovado pelo IRB deve conter, no mínimo, os oito elementos básicos do consentimento informado. Apenas o documento de consentimento informado, mais recentemente aprovado pelo IRB deve ser usado para o consentimento dos indivíduos do estudo prospective. Uma cópia do documento de consentimento informado assinada e datada, será dada ao indivíduo e o original retido pelo Investigador/local.
Indicações para a retirada Indivíduo
Os indivíduos serão livres para se retirarem a qualquer momento por qualquer razão, ou podem ser retirados, se necessário, para proteger sua saúde e segurança ou a integridade dos dados do estudo. O relatório final incluirá razões das retiradas.
Término do Estudo
O investigador principal reserva-se o direito de rescindir o estudo no interesse da segurança e bem-estar do indivíduo. O Patrocinador reserva-se o direito de rescindir o estudo a qualquer momento por razões administrativas.
Documentação
Todos os documentos pertinentes ao estudo, incluindo uma cópia do protocolo aprovado, cópia do documento de consentimento informado e documentos de Ato de Portabilidade e de Responsabilidade de Seguros de Saúde (HIPAA), formulários de relato de caso completos (quando aplicável), prestação de contas das drogas e registros de retenção, e outros documentos relacionados com o estudo serão mantidos nos arquivos permanentes da área de estudo. Estes estarão disponíveis para inspeção a qualquer momento pelo Patrocinador ou FDA. Pelo 21 CFR 312, a retenção de registros para este estudo é necessária por um período de dois anos a contar da data em que este agente de estudo é aprovado pelo FDA para efeitos de comercialização que foram objeto desta investigação, ou, se nenhum pedido for depositado ou se o pedido não for aprovado para essa indicação, até 2 anos após a data em que todo o estudo (e não apenas a parte do Investigador do estudo, se envolveram mais de um investigador) seja finalizado, cancelado ou interrompido, e o FDA é notificado.
ANÁLISE FARMACOCINÉTICA Metodologia Analítica
A validação completa de um ensaio de LC-MS-MS sensível para metaxalona no plasma, incluindo precisão, exatidão, reprodutibilidade e seletividade, será fornecida ao Patrocinador. O relatório de validação incluirá a estabilidade das amostras congeladas, limite de quantificação, recuperação e tabelas de resumo de Watson LIMS. As amostras de todos os indivíduos avaliáveis completando pelo menos um período de estudo serão analisadas.
Análise Farmacocinética
Os parâmetros farmacocinéticos para metaxalona serão calculados utilizando a análise não-compartimental. Os seguintes parâmetros farmacocinéticos serão determinados:
A concentração plasmática máxima (Cmax) e tempo para Cmax (Tmax) será tomado diretamente a partir dos dados. A taxa de eliminação constante, Àz, será calculada como o negativo da inclinação do segmento de log-linear terminal da curva de tempo-concentração plasmática, o intervalo de dados a ser utilizado será determinado por inspeção visual de uma plotagem semi-logarítmica de concentração versus tempo. Meia vida de eliminação (T%) será calculada de acordo com a seguinte equação:
Figure img0015
A área sob a curva para a amostra final com uma concentração maior do que a LOQ (AUCúltimo) será calculada usando o método trapezoidal linear e extrapolado para a infinidade usando:
Figure img0016
onde Cúitimo é a concentrai final > LOQ.
Todos os indivíduos avaliáveis concluindo pelo menos um período de estudo serão incluídos na análise farmacocinética e estatística. Os cálculos farmacocinéticos serão realizados usando software apropriado,e.g. WinNonlin (Pharsight Corporation) e/ou SAS® for Windows® (SAS Institute).
A biodisponibilidade relativa da formulação de teste de Metaxalona será avaliada sob condições de jejum e alimentação usando AUCúltimo e AUCinf após os tratamentos de 4 x 100 mg (Tratamento A-alimentado, Tratamento B-jejum), em comparação aos tratamentos de Skelaxin 1 x 800 mg (Tratamento D-alimentado, Tratamento E-jejum). A biodisponibilidade relativa será calculada para sujeitos individuais de acordo com a seguinte equação. F = [Dose(ref)*AUC(test)] / [Dose(test)*AUC(ref)], onde Dose(ref) = 800 mg, Dose(teste) = 400 mg, AUC(teste) = AUCúltimo ou AUCinf após administração da formulação de teste, e AUC(ref) = AUCúltimo ou AUCinf após administração do produto de referência. Os tratamentos de alimentação e jejum serão avaliados separadamente e as estimativas de biodisponibilidade sob cada condição serão resumidas usando as estatísticas descritivas.
A proporcionalidade de dose de Metaxalona na formulação de teste será avaliada usando dados obtidos após administração de Tratamento B (4 x 100 mg, jejum) e Tratamento C (2 x 100 mg, jejum). Os parâmetros de exposição farmacocinéticos Cmax, AUCiast, de AUCinf para sujeitos individuais terão dose normalizada por divisão da dose administrada (200 mg ou 400 mg). Os parâmetros de dose normalizada serão em seguida comparados usando um modelo ANOVA, como descrito na seção 8.3.
Análise Estatística
A comparação dos parâmetros farmacocinéticos transformados por log Cmax, AUCiast, e AUCinf para Metaxalona nos tratamentos será realizada usando uma análise de modelo de variância (ANOVA) e o procedimento de testes-t de dois lados. O modelo ANOVA incluirá os fatores para seqüência, indivíduo dentro de seqüência, tratamento e período. As razões das médias geométricas (teste para referência) e 90% de intervalos de confiança serão relatados. As análises estatísticas serão realizadas usando o software apropriado, e.g. WinNonlin (Pharsight Corporation) e/ou SAS® for Windows® (SAS Institute).
FORNECIMENTOS DE DROGA
Quantidades suficientes da formulação de droga de estudo para permitir conclusão deste estudo serão fornecidas. As formulações da droga de estudo de Metaxalona Cápsulas de Nanoformulação 100 mg e comprimidos de Skelaxin® 800 serão encaminhadas para o local de pesquisa clínica de acordo com os Procedimentos Operacionais Padrão do local (SOPs). As amostras de de retenção de Metaxalona investigacional não serão necessárias. Após recebimento dos produtos da droga de estudo, os fornecimentos serão inventariados e armazenados em uma área de acesso limitada, segura e ambientalmente controlada. Os números de lote das drogas junto com as datas de expiração (quando disponível) serão registrados e as cópias do Certificado de Análise (quando disponível) serão mantidas em arquivo.
Os registros serão mantidos do recebimento e a distribuição das drogas fornecida. Na conclusão do estudo, qualquer droga de estudo não-usada será retomada para o patrocinador e destruída pelo local de acordo com autorização por escrito pelo patrocinador e regulamentos federais e estaduais.
QUESTÕES ADMINISTRATIVAS
O investigador é referido à inserção do pacote de Skelaxin®, informações fornecidas durante a visita de início de estudo, informações fornecidas pelo monitor do estudo, e Orientações de ICH para Boa Prática Clínica para informações relativas à droga de estudo, detalhes ou considerações gerais a serem seguidas durante o curso deste estudo.
PROGRAMAÇÃO DE EVENTOS
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Referir ao texto de protocolo para detalhes. Exemplo 16: Eficácia e segurança da metaxalona moída
Este Exemplo descreve uma Fase II, de estudo aleatório de Cápsulas de 5 Nanoformulação de Metaxalona versus comprimidos de Metaxalona comercial para o tratamento de condições muscoesqueletais agudas, dolorosas.
A fase II do estudo de eficácia descrita neste exemplo usa Cápsulas de Nanoformulação de Metaxalona iguais ou similares àquelas descritas no Exemplo 13(a), e é realizada de acordo com o seguinte protocolo; no entanto, a dose das 10 Cápsulas de Nanoformulação de Metaxalona podem ser ajustadas a partir daquela descrita no Exemplo 13(a) com base nos resultados dos estudos farmacocinéticos intermediários.
Objetivos:
O objetivo principal deste estudo é avaliar o tempo para iniciar o alívio do 15 desconforto a partir das condições muscoesqueletais agudas, dolorosas para Cápsulas de Nanoformulação de Metaxalona em comparação com a formulação padrão de Metaxalona em indivíduos com condições muscoesqueletais agudas, dolorosas. O objetivo secundário deste estudo é avaliar a eficácia analgésica e segurança das Cápsulas de Nanoformulação de Metaxalona em comparação com os compimidos de Metaxalona comercial.
NÚMERO DE INDIVÍDUOS:
Recrutamento palnejado (e/ou conclusão): Aproximadamente 200 indivíduos (100 em cada grupo de tratamento) serão recrutados.
POPULAÇÃO DE INDIVÍDUOS: Critérios de Inclusão:
Um indivíduo será elegível para entrar no estudo se todos os seguintes critérios de inclusão forem satisfeitos:
1. Homem ou mulher > 18 e <80 anos de idade.
2. Tiver um peso corporal de > 45 kg e um índice de massa corporal de (BMI) < 35 kg/m2
3. Se mulher e em idade fértil, for não-lactante e não estiver grávida (tiver teste de gravidez negativo em varredura [soro] e no dia do início da dosagem [urina]).
4. Se mulher, não estando em idade fértil (definida como pós- menopausa por pelo menos 1 ano ou cirurgicamente estéril [ligação tubal bilateral, ooforectomia bilateral, ou histerectomia]) ou praticando 1 dos seguintes métodos medicinalmente aceitáveis de controle de natalidade:
a. Métodos hormonais tais como contraceptives orais, implantáveis, injetáveis ou transdérmicos por um mínimo de 1 ciclo completo (com base no período de ciclo menstrual comum do indivíduo) antes de administração da droga de estudo.
b. Total abstinência de relação sexual (desde as últimas menstruações antes da administração da droga de estudo).
c. Dispositivo intrauterino (IUD).
d. Método de barreira dupla (camisinhas, diafragma ou anel vaginal com geléias ou cremes espermicidas).
5. Estiver em boa saúde, na opinião do investigador.
6. For capaz de fornecer consentimento informado por escrito para participar do estudo e for capaz de entender os procedimentos e exigências do estudo.
7. Deve assinar voluntariamente e datar um formulário de consentimento informado (ICF) que é aprovado por um Conselho de revisão Institucional (IRB) antes de conduzir qualquer procedimento de estudo.
8. Estiver disposta e capaz de cumprir as exigências do estudo (incluindo dieta e restrições a fumo), completar as avaliações de dor, permanecer no local de estudo durante a noite e retornar para acompanhamento 7 ± 2 após a conclusão do estudo.
9. Ser um candidato adequado para o estudi por quaisquer outras razões clinicamente sadias.
Critérios de Exclusão:
Um indivíduo não será elegível para entrar no estudo se qualquer um dos seguintes critérios de exclusão não forem satisfeitos:
1. Tiver um histórico conhecido de reação alérgica ou intolerância clinicamente significativa a metaxalona.
2. Tiver teste positivo na varredura de droga de urina ou no teste de bafômetro para álcool. Os indivíduos com resultado positivo na varredura e podendo obter uma receita para o medicamento com seu médico podem ser considerados para recrutamento para o estudo a critério do investigador.
3. Tiver histórico conhecido ou suspeito de alcoolismo ou abuso de drogas ou uso indevido em 2 anos de varredura ou evidência de tolerância ou dependência física antes da dosagem com a droga de estudo.
4. Tiver recebido ou necessitará de qualquer medicamento (exceto contraceptives hormonais, vitaminas ou suplementos nutricionais) em 5 meia- vidas (ou, se a meia-vida for desconhecida, em 48 horas) antes de dosagem com a droga de estudo.
5. Tiver qualquer doença cardíaca, respiratória, neurológica, imunológica, hematológica ou renal instável clinicamente significativa ou qualquer outra condição que, na opinião do investigador, possa comprometer o bem estar do indivíduo, capacidade de se comunicar com o staff do estudo ou de outra forma contra-indicar a participação no estudo.
6. Tiver um histórico ou diagnóstico atual de um distúrbio psiquiátrico significativo que, na opinião do investigador, afetaria a capacidade do indivíduo de cumprir as exigências do estudo.
7. Estiver recebendo quimioterapia sistêmica, tiver uma malignância ativa de qualquer tipo, ou tiver sido diagnosticado com câncer com 5 anos de varredura (excluindo carcinoma celular escamoso ou basal da pele).
8. Tiver um histórico de evento gastrointestinal (Gl) clinicamente significativo (opinião do investigador) em 6 meses antes da varredura ou tiver qualquer histórico de úlceras pépticas ou gástricas ou sangramento gastrointestinal.
9. Tiver uma condição cirúrgica ou médica do sisindivíduo gastrointestinal ou renal que pode significativamente após a absorção, distribuição ou excreção de qualquer substância de droga.
10. For considerado pelo investigador, por qualquer razão (incluindo, mas não são limitada aos riscos descritos como precauções, avisos e contra- indicações na versão atual do Panfleto do Investigador [IB] para Cápsulas de Nanoformulação de Metaxalona), um candidato inadequado para receber a droga do estudo.
11. Tiver histórico de uso crônico (definido como uso diário por > 2 semanas) de NSAIDs, opiáceos, ou glicocorticóides (exceto estróides nasais inalados e corticoesteróides tópicos), para qualquer condição em 6 meses antes da dosagem com a droga de estudo. Aspirina em uma dose diária de < 325 mg é permitida para profilaxia cardiovascular (CV) se o indivíduo estiver em um regime de dose estável por > 30 dias antes da varredura e não tiver sofrido qualquer problema médico significativo.
12. Tiver uma doença renal ou hepática significativa, conforme indicado pela avaliação laboratorial clínica (resultados > 3 vezes o limite superior de [ULN] normal para qualquer teste de função hepática, incluindo aspartato aminotransferase [AST], alanina aminotransferase [ALT], e lactato dehidrogenase, ou creatinina > 1,5 vezes o ULN) ou tiver quaisquer descobertas laboratoriais clinicamente significativas na opinião do investigador que possam contra-indicar a participação no estudo.
13. Tiver dificuldades significativas para engolir capsular ou for incapaz de tolerar medicação oral.
14. Tiver participado anteriormente em outro estudo de Cápsulas de Nanoformulação de Metaxalona, ou tiver recebido qualquer droga ou dispositivo investigacional ou terapia investigacional em 30 dias antes da varredura.
15. Ser julgado inadequado para a participação no estudo por qualquer razão clinicamente sadia.
PROJETO:
Este é um estudo de fase II para avaliar a eficácia e segurança de Cápsulas de Nanoformulação de Metaxalona em indivíduos com desconfortas associados com condições muscoesqueletais dolorosas, agudas. Os indivíduos que podem ser eleitos concluirão todos os procedimentos de varredura em 28 dias antes do inínio da dosagem.
Os indivíduos avaliarão sua intensidade de dor de linha de base (VAS) antes de receber a droga de estudo (pré-dose, Tempo 0) e sua intensidade de dor (VAS) e alívio de dor (escala categórica de 5 pontos) nos pontos de tempo apropriados após o Tempo 0.
DROGA DE ESTUDO:
Cápsulas de Nanoformulação de Metaxalona
PRODUTOS DE REFERÊNCIA:
Comprimidos de metaxalona comercialmente disponíveis
REGIMES DE TRATAMENTO
Os regimes de tratamento serão determinados com base nos resultados dos estudos farmacocinéticos comparando as Cápsulas de Nanoformulação de Metaxalona e comprimidos de metaxalona comerciais.
DURAÇÃO DO ESTUDO:
Até aproximadamente 12 semanas para cada indivíduo, incluindo um período de varredura de 4 semanas e uma visita de acompanhamento pós- tratamento aproximadamente 1 semana após a dosagem com a droga de estudo.
LOCAIS OU PAÍSES DE INVESTIGAÇÃO::
Dois locais de estudo nos Estados Unidos (EUA).
PONTOS FINAIS DE ESTUDO: Pontos Finais de Eficácia:
O ponto final de eficácia primário é o tempo para começar o alívio dos desconfortes associados com as condições muscoesqueletais dolorosas, agudas (medido como o tempo para o alívio do desconforto perceptível confirmado pelo alívio do desconforto significativo.
Os pontos finais secundários são os seguintes: • A soma do alívio da dor total (TOTPAR) durante 0 a 12 horas (TOTPAR-12) após o Tempo 0. • TOTPAR em 0 a 4 horas (TOTPAR-4) e em 0 a 8 horas (TOTPAR-8) após o Tempo 0. • Diferença de intensidade de dor VAS (VASPID) a cada ponto no tempo programado após o Tempo 0. • Classificação da intensidade da dor de VAS em cada ponto de tempo programado. • Diferença da intensidade da dor somada de VAS (VASSPID) durante 0 a 4 horas (VASSPID-4), durante 0 a 8 horas (VASSPID-8), e durante 0 a 12 horas (VASSPID-12) após o Tempo 0. • Alívio da dor somado e diferença da intensidade (soma de TOTPAR e VASSPID [SPRID]) durante 0 a 4 horas (SPRID-4), durante 0 a 8 horas (SPRID- 8), e durante 0 a 12 horas (SPRID-12) após o Tempo 0. • Classificação do alívio da dor em cada ponto de tempo programado após o Tempo 0. • Pico do alívio da dor • Tempo para o início do pico do alívio da dor • Tempo para o primeiro alívio da dor perceptível • Tempo para o alívio da dor significativo • Proporção de indivíduos usando medicação de resgate. • Tempo para primeiro uso de medicação de resgate (duração de analgesia). • Avaliação global de paciente de droga de estudo. • Quaisquer outros pontos finais clinicamente relevantes.
Pontos finais de segurança:
Os pontos finais de segurança são a incidência de AEs de tratamento emergente (TEAEs) e mudanças nas medições de sinais vitais.
SUMÁRIO DE MÉTODOS ESTATÍSTICOS: Populações de análise:
As populações de análise incluem as seguintes: • A população destinada a tratamento (ITT) consistirá de todos os indivíduos que são tratados com a droga de estudo e que tem pelo menos uma avaliação de alívio de dor após o Tempo 0. A população ITT é a população primária para a análise de eficácia. • A população por protocolo (PP) consistirá de todos os indivíduos ITT que permanecem no estudo por pelo menos 12 horas de tratamento e que não incorrem em uma violação de protocolo principal que desafiaria a validade de seus dados. Esta população será utilizada para avaliar a sensibilidade da análise de eficácia primária. • A população de segurança incluirá todos os indivíduos que são tratados com a droga de estudo. A população de segurança é a população para todas as avaliações de segurança.
Características dos indivíduos:
As características demográficas e de linha de base (incluindo idade, sexo, raça, peso, BMI, histórico médico, duração do estudo e valores de linha de base de variáveis e eficácia) serão resumidas para cada grupo de tratamento e para a população geral pelas estatísticas descritivas. Nenhuma análise estatística formal será realizada.
Análises de eficácia:
A hipótese nula neste estudo é que o tempo do início do alívio do desconforto para a metaxalona comercialmente disponível é igual ao tempo de início da analgesia para Cápsulas de Nanoformulação de Metaxalona. Este será analisado usando análise de modelos de covariância (ANCOVA), que incliem efeito de tratamento e co-variantes significativas. Os efeitos de co-variantes em potencial, tais como sexo, intensidade de dor de linha de base e classificação de trauma cirúrgico serão avaliados usando modelos ANCOVA apropriados. A análise será baseada em um teste de 2 lados como o nível de significância de 0,05.
Outras comparações entre os regimes de tratamento serão consideradas secundárias. Nenhum ajuste de valor P será feito para pontos finais múltiplos ou comparações múltiplas. Cada ponto final de eficácia será resumido descritivamente pelo grupo de tratamento.
Para pontos finais secundários contínuos tais como pontuação de intensidade de dor, VASPID em cada ponto no tempo programado, intensidade de pico de dor, TOTPAR-4, TOTPAR-8, VASSPID-4, VASSPID-8, VASSPID-12, SPRID-4, SPRID-8, e SPRID-12, estatísticas descritivas (tais como meio, erro padrão, médio, mínimo e máximo) serão fornecidas para cada regime de tratamento. Valores P nominais de testes de 2 amostras comparando o grupo placebo com outros grupos de tratamentos serão fornecidos, mas nenhuma inferência estatística formal será determinada com base nestes testes.
Para pontos finais secundários ordinais, tais como alívio de dor em cada ponto no tempo programado, alívio de pico de dor e avaliação global de droga de estudo, resumos descritivos serão fornecidos para incluir o número e percentual de indivíduos em cada categoria de grupo de tratamento. Os valores P nominais de testes exatos de Fisher (ou testes chi-quadrado, conforme apropriado) comparando o grupo placebo com outros grupos de tratamento serão fornecidos, mas nenhuma inferência estatística formal será determinada com base nestes testes.
Para cada ponto final de tempo-para-evento, o método Kaplan-Meier será usado para avaliar o efeito do tratamento. O tempo para início do alívio dos desconfortes (medido como o tempo para alívio do desconforto perceptível confirmado por alívio de desconforto significativo) será baseado em dados coletados usando o método de 2 cronômetros. O tempo para início de analgesia será censurado à direita em 12 horas para indivíduos que não passaram por alívio de desconforto perceptível e alívio de desconforto significativo durante o intervalo de tempo de 12 horas após o Tempo 0. A tabela de resumo fornecerá o número de indivíduos analisados, o número de indivíduos censurados, estimativas para os quartis, e intervalos de confiança de 95% (CIs) para mediana estimada e estimativa estimativa média restrita. Os valores P dos testes Wilcoxon ou log-rank (conforme apropriado) serão usados para examinar o efeito de tratamento. Os modelos nocivos proporcionais Cox serão usados para explorar tais co-variantes potenciais como sexo, intensidade de dor de linha de base, e classificação de trauma cirúrgico, se apropriado.
Para a proporção de indivíduos usando medicação de resgate, um modelo de regressão logística que ajusta a intensidade de dor de linha de base, se apropriado, será usado para avaliar o efeito do tratamento. A análise do subgrupo por sexo poderá ser realizada se for conformada como uma co-variante estatisticamente significativa para TOTPAR-12. Os valores de linha de base são definidos como as últimas medições tiradas antes de dosagem com uma droga de estudo.
Para intensidade de dor, as observações que faltam serão imputadas usando observação de linha de base realizada (BOCF) para indivíduos que abandonaram o estudo devido à falta de eficácia ou uma AE/intolerância à droga de estudo. A imputação de BOCF será aplicada no lugar de todas as avaliações programadas após o tempo de término precoce devido à falta de eficácia ou uma AE/intolerância à droga de estudo usando a observação de linha de base tirada antes do Tempo 0.
Para indivíduos que abandonaram o estudo devido a razões exceto falta de eficácia ou uma AE/intolerância à droga de estudo, as observações que faltam para intensidade de dor e alívio de dor serão imputadas usando última observação realizada (LOCF). A imputação de LOCF será aplicada no lugar de todas as avaliações programas após o tempo de término precoce devido a razões exceto falta de eficácia ou uma AE/intolerância à droga de estudo.
Para indivíduos que tomam qualquer dose de medicação de resgate, as medições subseqüentes após a primeira dose de medicação de resgate serão desconsideradas. Em vez disso, todas as avaliações programas após a primeira dose de medicação de resgate serão imputadas usando BOCF usando a observação de linha de base tirada antes do Tempo 0. Os pontos de dados únicos que faltam serão imputados usando interpolação linear, se não ocorrerem no final do estudo. Para outras condições antes do término precoce ou medicação de resgate, os dados que faltam serão imputados usando LOCF.
Análise de segurança:
As listagens de dados serão fornecidas para dados de segurança especificados por protocolo. O Dicionário Médico para Atividades Regulatórias (MedDRA) (Versão 9.1 ou superior) será usado para classificar todos os AEs com relação à classe de órgão do sisindivíduo e prazo preferencial. Os resumos de eventos adversos incluirão apenas TEAEs, que serão resumidas apenas para cada grupo de tratamento. O teste exato de 2 lados de Fisher será usado para comparar as taxas de ocorrência entre os grupos de comprimidos de metaxalona disponíveis comercialmente e Cápsulas de Nanoformulação de Metaxalona para todas as TEAEs.
Tamanho de Amostra:
O tamanho de amostra será suficiente para determinar estatisticamente diferenças significativas entre Cápsulas de Nanoformulação de Metaxalona e comprimidos de metaxalona comercialmente disponíveis no ponto final de eficácia primário.

Claims (23)

1. Método para produzir uma forma de dosagem, caracterizado por compreender: moagem a seco de um material sólido biologicamente ativo, pelo menos um adjuvante de moagem e uma matriz de moagem moível em um moinho, por um período de tempo suficiente para produzir partículas moídas do material biologicamente ativo dispersas em uma matriz de moagem pelo menos parcialmente moído, em que o material biologicamente ativo é metaxalona; em que as partículas moídas de metaxalona possuem um tamanho médio de partícula determinado com base de volume de partícula, ou em um tamanho médio de partícula determinado com base no número de partículas, igual a ou menor que 5000 nm; e em que a quantidade total combinada de metaxalona, o pelo menos um adjuvante de moagem e a matriz de moagem no moinho em um dado tempo é igual a ou superior a massa de 200 gramas
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as partículas moídas de metaxalona possuem um tamanho médio de partícula, determinado com base em um número de partículas, ou um tamanho médio de partícula determinado com base no volume de partícula, que é igual a ou menor do que um tamanho selecionado do grupo consistindo em: 5000 nm, 4000 nm, 3000 nm, 2000 nm, 1900 nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200 nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400 nm, 300nm, 200nm e 100 nm.
3. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o Dx da distribuição de tamanho de partículas, conforme medido com base em um volume de partículas, é selecionado do grupo consistindo em menor do que ou igual a W.OOOnm, 5000nm, 3000nm, 2000nm, 1900 nm, 1800nm, 1700nm, WOOnm, 1500nm, 1400nm, WOOnm, 1200 nm, HOOnm, WOOnm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400 nm, 300nm, 200nm, e 100 nm; em que x é maior ou igual a 90.
4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por compreender moagem a seco do material sólido biologicamente ativo, o pelo menos um adjuvante de moagem e a matriz de moagem moível no moinho por um período de tempo na faixa selecionada do grupo consistindo em: entre 10 minutos e 2 horas, entre 10 minutos e 90 minutos, entre 10 minutos e 1 hora, entre 10 minutos e 45 minutos, entre 10 minutos e 30 minutos, entre 5 minutos e 30 minutos, entre 5 minutos e 20 minutos, entre 2 minutos e 10 minutos, entre 2 minutos e 5 minutos, entre 1 minuto e 20 minutos, entre 1 minuto e 10 minutos, e entre 1 minuto e 5 minutos.
5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a moagem a seco é realizada em um moinho a jato, moinho de haste, moinho de rolo, moinho triturador, moinho atritor horizontal ou vertical mecanicamente agitado, moinho vibratório ou moinho de nutação.
6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a moagem compreende uma pluralidade de corpos de moagem.
7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a quantidade total combinada de material biologicamente ativo, o pelo menos um adjuvante de moagem e a matriz de moagem no moinho, a um tempo dado, é igual ou maior do que a massa selecionada do grupo consistindo em: 500 gramas, 1 kg, 2kg, 5 kg, 10 kg, 20 kg, 30 kg, 50 kg, 75 kg, 100kg, 150 kg e 200 kg.
8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a matriz de moagem compreende um material único ou uma combinação de dois ou mais materiais em qualquer proporção.
9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a matriz de moagem é selecionada do grupo consistindo em: polióis, álcoois de açúcar, monossacarídeos, dissacarídeos, trissacarídeos, polissacarídeos, carboidratos, revestimentos de polímero entérico, produtos de leite, ácidos orgânicos e sais conjugados de ácidos orgânicos, carbonatos de hidrogênio de metais alcalinos farmaceuticamente aceitáveis, sais de amónio e substâncias inorgânicas.
10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a matriz de moagem é pelo menos um material selecionado do grupo que consiste em: manitol, sorbitol, isomalte, xilitol, maltitol, lactitol, eritritol, arabitol, ribitol, glucose, frutose, manose, galactose, lactose anidra, lactose monoidrato, sacarose, maltose, trealose, maltodextrina, dextrina, inulina, dextratos, polidextrose, amido, farinha de trigo, farinha de milho, farinha de arroz, amido de arroz, farinha de tapioca, amido de tapioca, farinha de batata, fécula de batata, outras farinhas e amidos, leite em pó, leite em pó desnatado, outros sólidos de leite e outros derivados, pó de soro, farinha de soja, farelo de soja ou outros produtos de soja, celulose, celulose microcristalina, materiais corn isturados à base de celulose microcristalina, amido pré-gelatinizado, amido parcialmente pré-gelatinizado, HPMC, CMC, HPC, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido ascórbico, ácido succínico, citrato de sódio, tartarato de sódio, malato de sódio, ascorbato de sódio, citrato de potássio, tartarato de potássio, malato de potássio, ascorbato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de magnésio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio e carbonato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio tribásico, sulfato de sódio, cloreto de sódio, metabissulfito de sódio, tiossulfato de sódio, cloreto de amónio, sal de Glauber, carbonato de amónio, bissulfato de sódio, sulfato de magnésio, alume de potássio, cloreto de potássio, sulfato de hidrogênio de sódio, hidróxido de sódio, hidróxidos cristalinos, carbonatos de hidrogênio, cloreto de amónio, cloridrato de metilamina, brometo de amónio, sílica, sílica térmica, alumina, dióxido de titânio, talco, giz, mica, caulim, bentonita, hectorita, trissílicato de magnésio, materiais à base de argila ou de sílicatos de alumínio, lauril sulfato de sódio, sulfato estearílico de sódio, sulfato cetílico de sódio, sulfato cetoestearílico de sódio, docusato de sódio, desoxicolato de sódio, N-lauroilsarcosina sal sódico, monoestearato de glicerila, diestearato de glicerol, palmitostearato de glicerila, behenato de glicerila, caprilato de glicerila, oleato de glicerila, cloreto de benzalcônio, CTAB, CTAC, cetrimida, cloreto de cetilpirídinio, brometo de cetilpirídinio, cloreto de benzetônio, estearato de PEG 40, estearato de PEG 100, poloxâmero 188, poloxâmero 338, poloxâmero 407, éter polioxil 2 estearílico, éter polioxil 100 estearílico, éter polioxil 20 estearílico, éter polioxil 10 estearílico, éter polioxil 20 cetílico, polissorbato 20, polissorbato 40, polissorbato 60, polissorbato 61, polissorbato 65, polissorbato 80, polioxil óleo de rícino 35, polioxil óleo de rícino 40, polioxil óleo de rícino 60, polioxil óleo de rícino 100, polioxil óleo de rícino 200, polioxil 40 óleo de rícino hidrogenado, polioxil 60 óleo de rícino hidrogenado, polioxil 100 óleo de rícino hidrogenado, polioxil 200 óleo de rícino hidrogenado, álcool cetoestearílico, macrogel hidroxiestearato 15, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, trioleato de sorbitano, palmitato de sacarose, estearato de sacarose, diestearato de sacarose, laurato de sacarose, ácido glicocólico, glicolato de sódio, ácido cólico, colato de sódio, desoxicolato de sódio, ácido deoxicólico, taurocolato de sódio, ácido taurocólico, taurodesoxicolato de sódio, ácido taurodesoxicólico, lecitina de soja, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, PEG4000, PEG6000, PEG8000, PEG10000, PEG20000, alquila naftaleno sulfonato condensado/mistura de lignosulfonato, dodecilbenzeno sulfonato de cálcio, dodecilbenzeno sulfonato de sódio, diisopropil naftalenosulfonato, eritritol diestearato, naftaleno sulfonato formaldeído condensado, nonilfenol etoxilado (POE-30), tristirilfenol etoxilado, polioxietileno (15) seboalquilaminas, alquil naftaleno sulfonato de sódio, alquil naftaleno sulfonato de sódio condensado, alquil benzeno sulfonato de sódio, isopropil naftaleno sulfonato de sódio, metil naftaleno formaldeído sulfonato de sódio, n-butil naftaleno sulfonato de sódio, álcool tridecílico etoxilado (POE-18), trietanolamina isodecanol, fosfato éster, trietanolamina tristirifosfato éster, tristirilfenol sulfato etoxilado, bis(2- hidroxietil)seboalquilaminas, celulose microcristalina, citrato trissódico dihidratado; ácido D,L-málico; sulfato de sódio pentano; sulfato de sódio octadecil; Brij700; Brij76; N-lauroil sacrosina de sódio; lecitina; docusato de sódio; polioxil- 40-estearato; Aerosil R972 sílica coloidal; lauril sulfato de sódio ou outros surfactantes alquil sulfato com um comprimento de cadeia entre C5 a C18; polivinil pirrolidona; lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 40 estearato, lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 100 estearato, lauril sulfato de sódio e PEG 3000, lauril sulfato de sódio e PEG 6000, lauril sulfato de sódio e PEG 8000, lauril sulfato de sódio e PEG 10000, lauril sulfato de sódio e Brij700, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 407, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 338, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 188, dodecilbenzeno sulfonato de cálcio ramificado; diisopropil naftalenosulfonato, ácidos dodecilbenzênico sulfônicos lineares e ramificados, ésteres de fosfato, ácido livre, metil naftaleno de sódio, sulfonato de formaldeído e sal de sódio de n-butil naftaleno sulfonato.
11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que pelo menos um adjuvante de moagem é selecionado do grupo em: um surfactante, sílica coloidal, um polímero, um ácido esteárico e derivados dos mesmos.
12. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o adjuvante de moagem é um surfactante, opcionalmente em que o surfactante é selecionado do grupo consistindo em um sólido surfactante, um semi-sólido surfactante, um surfactante líquido, um surfactante que pode ser transformado em um sólido ou semi-sólido, polioxietileno alquil éteres, polioxietileno estearatos, poloxâmeros, surfactantes à base de sarcosina, polissorbatos, alquil sulfatos e outros surfactantes de sulfato, óleo de rícino etoxilado, polivinilpirrolidonas, surfactantes à base de desoxicolato, surfactantes à base de trimetil amónio, lecitina e outros fosfolipídios, sais biliares, lauril sulfato de sódio, docusato de sódio, desoxicolato de sódio, sal de N-lauroil sacrosina de sódio, cloreto de benzalcônio, cloreto de cetilpiridínio, brometo de cetilpiridínio, cloreto de benzetônio, estearato de PEG 40, estearato de PEG 100, poloxâmero 188, Brji 72, Brji 700, Brji 78, Brji 76, Cremophor EL, Cremophor RH-40, Dehscofix920, Kollidon 25, Kraftsperse 1251, lecitina, poloxâmero 407, polietilenoglicol 3000, polietilenoglicol 8000, polivinilpirrolidona, ácido dodecil benzenosulfônico de sódio, sulfato de sódio octadecil, sulfonato de sódio pentano, Soluplus HS15, Teric305, Tersperse 2700, Terwet 1221, Terwet 3785, Tween 80 e polissorbato 61.
13. Método, de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que o surfactante é lauril sulfato de sódio ou Poloxâmero 407, ou ambos; e/ou a matriz de moagem compreende lactose anidra e/ou lactose monoidrato e/ou manitol.
14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que a concentração total do(s) adjuvante(s) de moagem usado(s) ser selecionada do grupo consistindo em: 0,1 -10 % p/p, 0,1 -5 % p/p, 0,1 -2,5 % p/p, de 0,1 - 2% p/p, 0,1 -1 %, 0,5 -5% p/p, 0,5 -3% p/p, 0,5 -2% p/p, 0,5 - 1,5% p/p, 0,5 -1 % p/p, 0,75 - 1,25 % p/p, 0,75 -1 % p/p e 1 % p/p.
15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que um ou mais agente(s) facilitador(es) é/são selecionado(s) do grupo consistindo em: surfactantes, polímeros, agentes ligantes, agentes de enchimento, agentes lubrificantes, adoçantes, condimentos, conservantes, tampões, agentes umectantes, desintegrantes, agentes efervescentes, agentes que formam parte de um medicamento Povidona (PVP), PVP reticulado, carmelose reticulada, glicolato de amido de sódio, Povidona K12, Povidona K17, Povidona k25, Povidona k29/32 e Povidona k30.
16. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por compreender adicionar o um ou mais agentes facilitadores durante a moagem a seco em um momento selecionado do grupo consistindo em: com 1-100% do tempo total de moagem remanescente, com 1-5 % do tempo total de moagem remanescente, com 1-10 % do tempo total de moagem remanescente, com 1-20 % do tempo total de moagem remanescente, com 1-30 % do tempo total de moagem remanescente, com 2-5% do tempo total de moagem remanescente, com 2-10% do tempo total de moagem remanescente, com 5-20% do tempo total de moagem remanescente e com 5-20% do tempo total de moagem remanescente.
17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que a fração em volume do material biologicamente ativo no moinho durante a moagem é em ou acima da fração em volume de 15 v/v% ou 25 v/v% ou 30v/v%.
18. Forma de dosagem caracterizada por compreender partículas moídas de metaxalona dispersas em pelo menos matrix de moagem parcialmente moídas, produzidas por meio da realização do método conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17.
19. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada por ser formulada como uma forma de dosagem única ou multi- doses.
20. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 18 ou 19, caracterizada por compreender 100 mg, 200 mg, 225 mg, 400 mg ou 450 mg de partículas de metaxalona moídas.
21. Composição farmacêutica caracterizada por compreender a forma de dosagem, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 18 a 20, e um carreador farmaceuticamente aceitável e/ou excipiente.
22. Forma de dosagem, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 20, ou a composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada por ser formulada como uma cápsula ou um tablete.
23. Uso da forma de dosagem, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 18 a 20, ou da composição farmacêutica, como definida na reivindicação 21, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de um humano necessitando de tal tratamento.
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Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 23/04/2010 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF

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