JP6324925B2 - メタキサロンの新規製剤 - Google Patents
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Description
(a)ラクトース一水和物、又は以下からなる群より選択される少なくとも1つの物質とラクトース一水和物との組み合わせ:キシリトール;無水ラクトース;微結晶性セルロース;スクロース;グルコース;塩化ナトリウム;タルク;カオリン;炭酸カルシウム;リンゴ酸;クエン酸三ナトリウム二水和物;D,L−リンゴ酸;ペンタンスルホン酸ナトリウム;オクタデシル硫酸ナトリウム;Brij700;Brij76;n−ラウロイルサルコシン酸ナトリウム;レシチン;ドキュセートナトリウム;ポリオキシ−40−ステアレート;アエロジルR972フュームドシリカ;ラウリル硫酸ナトリウム又はC5〜C18鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤;ポリビニルピロリドン;ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール40ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール100ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG3000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG6000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG8000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG10000、ラウリル硫酸ナトリウム及びBrij700、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー407、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー338、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー188;ポロキサマー407、ポロキサマー338、ポロキサマー188、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物/リグノスルホネートブレンド;ドデシルベンゼン硫酸カルシウム(分岐);ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル;ジステアリン酸エリトリトール;直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸;ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物;ノニルフェノールエトキシレート、POE−30;リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸;ポリオキシエチレン(15)タローアルキルアミン;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物;アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム;イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム;ナトリウムメチルナフタレン;スルホン酸ホルムアルデヒド;n−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩;トリデシルアルコールエトキシレート、POE−18;トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル;トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル;トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート;ビス(2−ヒドロキシエチル)タローアルキルアミン、
(b)無水ラクトース、又は以下からなる群より選択される少なくとも1つの物質と無水ラクトースとの組み合わせ:ラクトース一水和物;キシリトール;微結晶性セルロース;スクロース;グルコース;塩化ナトリウム;タルク;カオリン;炭酸カルシウム;リンゴ酸;クエン酸三ナトリウム二水和物;D,L−リンゴ酸;ペンタンスルホン酸ナトリウム;オクタデシル硫酸ナトリウム;Brij700;Brij76;n−ラウロイルサルコシン酸ナトリウム;レシチン;ドキュセートナトリウム;ポリオキシ−40−ステアレート;アエロジルR972フュームドシリカ;ラウリル硫酸ナトリウム又はC5〜C18鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤;ポリビニルピロリドン;ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール40ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール100ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG3000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG6000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG8000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG10000、ラウリル硫酸ナトリウム及びBrij700、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー407、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー338、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー188;ポロキサマー407、ポロキサマー338、ポロキサマー188、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物/リグノスルホネートブレンド;ドデシルベンゼン硫酸カルシウム(分岐);ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル;ジステアリン酸エリトリトール;直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸;ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物;ノニルフェノールエトキシレート、POE−30;リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸;ポリオキシエチレン(15)タローアルキルアミン;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物;アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム;イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム;ナトリウムメチルナフタレン;スルホン酸ホルムアルデヒド;n−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩;トリデシルアルコールエトキシレート、POE−18;トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル;トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル;トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート;ビス(2−ヒドロキシエチル)タローアルキルアミン、
(c)マンニトール、又は以下からなる群より選択される少なくとも1つの物質とマンニトールとの組み合わせ:ラクトース一水和物;キシリトール;無水ラクトース;微結晶性セルロース;スクロース;グルコース;塩化ナトリウム;タルク;カオリン;炭酸カルシウム;リンゴ酸;クエン酸三ナトリウム二水和物;D,L−リンゴ酸;ペンタンスルホン酸ナトリウム;オクタデシル硫酸ナトリウム;Brij700;Brij76;n−ラウロイルサルコシンナトリウム;レシチン;ドキュセートナトリウム;ポリオキシ−40−ステアレート;アエロジルR972フュームドシリカ;ラウリル硫酸ナトリウム又はC5〜C18鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤;ポリビニルピロリドン;ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール40ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール100ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG3000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG6000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG8000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG10000、ラウリル硫酸ナトリウム及びBrij700、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー407、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー338、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー188;ポロキサマー407、ポロキサマー338、ポロキサマー188、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物/リグノスルホネートブレンド;ドデシルベンゼン硫酸カルシウム(分岐);ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル;ジステアリン酸エリトリトール;直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸;ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物;ノニルフェノールエトキシレート、POE−30;リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸;ポリオキシエチレン(15)タローアルキルアミン;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物;アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム;イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム;ナトリウムメチルナフタレン;スルホン酸ホルムアルデヒド;n−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩;トリデシルアルコールエトキシレート、POE−18;トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル;トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル;トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート;ビス(2−ヒドロキシエチル)タローアルキルアミン、
(d)スクロース又は以下からなる群より選択される少なくとも1つの物質とスクロースとの組み合わせ:ラクトース一水和物;無水ラクトース;マンニトール;微結晶性セルロース;グルコース;塩化ナトリウム;タルク;カオリン;炭酸カルシウム;リンゴ酸;酒石酸;クエン酸三ナトリウム二水和物;D,L−リンゴ酸;ペンタンスルホン酸ナトリウム;オクタデシル硫酸ナトリウム;Brij700;Brij76;n−ラウロイルサルコシンナトリウム;レシチン;ドキュセートナトリウム;ポリオキシ−40−ステアレート;アエロジルR972フュームドシリカ;ラウリル硫酸ナトリウム又はC5〜C18鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤;ポリビニルピロリドン;ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール40ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール100ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG3000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG6000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG8000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG10000、ラウリル硫酸ナトリウム及びBrij700、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー407、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー338、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー188;ポロキサマー407、ポロキサマー338、ポロキサマー188、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物/リグノスルホネートブレンド;ドデシルベンゼン硫酸カルシウム(分岐);ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル;ジステアリン酸エリトリトール;直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸;ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物;ノニルフェノールエトキシレート、POE−30;リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸;ポリオキシエチレン(15)タローアルキルアミン;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物;アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム;イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム;ナトリウムメチルナフタレン;スルホン酸ホルムアルデヒド;n−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩;トリデシルアルコールエトキシレート、POE−18;トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル;トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル;トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート;ビス(2−ヒドロキシエチル)タローアルキルアミン、
(e)グルコース、又は以下からなる群より選択される少なくとも1つの物質とグルコースとの組み合わせ:ラクトース一水和物;無水ラクトース;マンニトール;微結晶性セルロース;スクロース;塩化ナトリウム;タルク;カオリン;炭酸カルシウム;リンゴ酸;酒石酸;クエン酸三ナトリウム二水和物;D,L−リンゴ酸;ペンタンスルホン酸ナトリウム;オクタデシル硫酸ナトリウム;Brij700;Brij76;n−ラウロイルサルコシンナトリウム;レシチン;ドキュセートナトリウム;ポリオキシ−40−ステアレート;アエロジルR972フュームドシリカ;ラウリル硫酸ナトリウム又はC5〜C18鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤;ポリビニルピロリドン;ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール40ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール100ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG3000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG6000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG8000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG10000、ラウリル硫酸ナトリウム及びBrij700、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー407、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー338、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー188;ポロキサマー407、ポロキサマー338、ポロキサマー188、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物/リグノスルホネートブレンド;ドデシルベンゼン硫酸カルシウム(分岐);ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル;ジステアリン酸エリトリトール;直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸;ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物;ノニルフェノールエトキシレート、POE−30;リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸;ポリオキシエチレン(15)タローアルキルアミン;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物;アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム;イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム;ナトリウムメチルナフタレン;スルホン酸ホルムアルデヒド;n−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩;トリデシルアルコールエトキシレート、POE−18;トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル;トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル;トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート;ビス(2−ヒドロキシエチル)タローアルキルアミン、
(f)塩化ナトリウム、又は以下からなる群より選択される少なくとも1つの物質と塩化ナトリウムとの組み合わせ:ラクトース一水和物;無水ラクトース;マンニトール;微結晶性セルロース;スクロース;グルコース;タルク;カオリン;炭酸カルシウム;リンゴ酸;酒石酸;クエン酸三ナトリウム二水和物;D,L−リンゴ酸;ペンタンスルホン酸ナトリウム;オクタデシル硫酸ナトリウム;Brij700;Brij76;n−ラウロイルサルコシンナトリウム;レシチン;ドキュセートナトリウム;ポリオキシ−40−ステアレート;アエロジルR972フュームドシリカ;ラウリル硫酸ナトリウム又はC5〜C18鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤;ポリビニルピロリドン;ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール40ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール100ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG3000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG6000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG8000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG10000、ラウリル硫酸ナトリウム及びBrij700、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー407、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー338、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー188;ポロキサマー407、ポロキサマー338、ポロキサマー188、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物/リグノスルホネートブレンド;ドデシルベンゼン硫酸カルシウム(分岐);ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル;ジステアリン酸エリトリトール;直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸;ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物;ノニルフェノールエトキシレート、POE−30;リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸;ポリオキシエチレン(15)タローアルキルアミン;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物;アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム;イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム;ナトリウムメチルナフタレン;スルホン酸ホルムアルデヒド;n−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩;トリデシルアルコールエトキシレート、POE−18;トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル;トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル;トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート;ビス(2−ヒドロキシエチル)タローアルキルアミン、
(g)キシリトール、又は以下からなる群より選択される少なくとも1つの物質とキシリトールとの組み合わせ:ラクトース一水和物;無水ラクトース;マンニトール;微結晶性セルロース;スクロース;グルコース;塩化ナトリウム;タルク;カオリン;炭酸カルシウム;リンゴ酸;酒石酸;クエン酸三ナトリウム二水和物;D,L−リンゴ酸;ペンタンスルホン酸ナトリウム;オクタデシル硫酸ナトリウム;Brij700;Brij76;n−ラウロイルサルコシンナトリウム;レシチン;ドキュセートナトリウム;ポリオキシ−40−ステアレート;アエロジルR972フュームドシリカ;ラウリル硫酸ナトリウム又はC5〜C18鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤;ポリビニルピロリドン;ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール40ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール100ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG3000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG6000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG8000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG10000、ラウリル硫酸ナトリウム及びBrij700、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー407、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー338、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー188;ポロキサマー407、ポロキサマー338、ポロキサマー188、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物/リグノスルホネートブレンド;ドデシルベンゼン硫酸カルシウム(分岐);ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル;ジステアリン酸エリトリトール;直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸;ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物;ノニルフェノールエトキシレート、POE−30;リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸;ポリオキシエチレン(15)タローアルキルアミン;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物;アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム;イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム;ナトリウムメチルナフタレン;スルホン酸ホルムアルデヒド;n−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩;トリデシルアルコールエトキシレート、POE−18;トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル;トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル;トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート;ビス(2−ヒドロキシエチル)タローアルキルアミン、
(h)酒石酸、又は以下からなる群より選択される少なくとも1つの物質と酒石酸との組み合わせ:ラクトース一水和物;無水ラクトース;マンニトール;微結晶性セルロース;スクロース;グルコース;塩化ナトリウム;タルク;カオリン;炭酸カルシウム;リンゴ酸;クエン酸三ナトリウム二水和物;D,L−リンゴ酸;ペンタンスルホン酸ナトリウム;オクタデシル硫酸ナトリウム;Brij700;Brij76;n−ラウロイルサルコシンナトリウム;レシチン;ドキュセートナトリウム;ポリオキシ−40−ステアレート;アエロジルR972フュームドシリカ;ラウリル硫酸ナトリウム又はC5〜C18鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤;ポリビニルピロリドン;ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール40ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール100ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG3000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG6000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG8000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG10000、ラウリル硫酸ナトリウム及びBrij700、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー407、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー338、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー188;ポロキサマー407、ポロキサマー338、ポロキサマー188、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物/リグノスルホネートブレンド;ドデシルベンゼン硫酸カルシウム(分岐);ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル;ジステアリン酸エリトリトール;直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸;ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物;ノニルフェノールエトキシレート、POE−30;リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸;ポリオキシエチレン(15)タローアルキルアミン;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物;アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム;イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム;ナトリウムメチルナフタレン;スルホン酸ホルムアルデヒド;n−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩;トリデシルアルコールエトキシレート、POE−18;トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル;トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル;トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート;ビス(2−ヒドロキシエチル)タローアルキルアミン、
(i)微結晶性セルロース、又は以下からなる群より選択される少なくとも1つの物質と微結晶性セルロースとの組み合わせ:ラクトース一水和物;キシリトール;無水ラクトース;マンニトール;スクロース;グルコース;塩化ナトリウム;タルク;カオリン;炭酸カルシウム;リンゴ酸;酒石酸;クエン酸三ナトリウム二水和物;D,L−リンゴ酸;ペンタンスルホン酸ナトリウム;オクタデシル硫酸ナトリウム;Brij700;Brij76;n−ラウロイルサルコシンナトリウム;レシチン;ドキュセートナトリウム;ポリオキシ−40−ステアレート;アエロジルR972フュームドシリカ;ラウリル硫酸ナトリウム又はC5〜C18鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤;ポリビニルピロリドン;ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール40ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール100ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG3000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG6000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG8000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG10000、ラウリル硫酸ナトリウム及びBrij700、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー407、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー338、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー188;ポロキサマー407、ポロキサマー338、ポロキサマー188、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物/リグノスルホネートブレンド;ドデシルベンゼン硫酸カルシウム(分岐);ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル;ジステアリン酸エリトリトール;直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸;ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物;ノニルフェノールエトキシレート、POE−30;リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸;ポリオキシエチレン(15)タローアルキルアミン;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物;アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム;イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム;ナトリウムメチルナフタレン;スルホン酸ホルムアルデヒド;n−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩;トリデシルアルコールエトキシレート、POE−18;トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル;トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル;トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート;ビス(2−ヒドロキシエチル)タローアルキルアミン、
(j)以下からなる群より選択される少なくとも1つの物質とカオリンとの組み合わせ:ラクトース一水和物;キシリトール;無水ラクトース;マンニトール;微結晶性セルロース;スクロース;グルコース;塩化ナトリウム;タルク;カオリン;炭酸カルシウム;リンゴ酸;酒石酸;クエン酸三ナトリウム二水和物;D,L−リンゴ酸;ペンタンスルホン酸ナトリウム;オクタデシル硫酸ナトリウム;Brij700;Brij76;n−ラウロイルサルコシンナトリウム;レシチン;ドキュセートナトリウム;ポリオキシ−40−ステアレート;アエロジルR972フュームドシリカ;ラウリル硫酸ナトリウム又はC5〜C18鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤;ポリビニルピロリドン;ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール40ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール100ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG3000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG6000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG8000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG10000、ラウリル硫酸ナトリウム及びBrij700、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー407、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー338、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー188;ポロキサマー407、ポロキサマー338、ポロキサマー188、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物/リグノスルホネートブレンド;ドデシルベンゼン硫酸カルシウム(分岐);ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル;ジステアリン酸エリトリトール;直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸;ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物;ノニルフェノールエトキシレート、POE−30;リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸;ポリオキシエチレン(15)タローアルキルアミン;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物;アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム;イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム;ナトリウムメチルナフタレン;スルホン酸ホルムアルデヒド;n−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩;トリデシルアルコールエトキシレート、POE−18;トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル;トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル;トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート;ビス(2−ヒドロキシエチル)タローアルキルアミン、
(k)以下からなる群より選択される少なくとも1つの物質とタルクとの組み合わせ:ラクトース一水和物;キシリトール;無水ラクトース;マンニトール;微結晶性セルロース;スクロース;グルコース;塩化ナトリウム;カオリン;炭酸カルシウム;リンゴ酸;酒石酸;クエン酸三ナトリウム二水和物;D,L−リンゴ酸;ペンタンスルホン酸ナトリウム;オクタデシル硫酸ナトリウム;Brij700;Brij76;n−ラウロイルサルコシンナトリウム;レシチン;ドキュセートナトリウム;ポリオキシ−40−ステアレート;アエロジルR972フュームドシリカ;ラウリル硫酸ナトリウム又はC5〜C18鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤;ポリビニルピロリドン;ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール40ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール100ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG3000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG6000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG8000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG10000、ラウリル硫酸ナトリウム及びBrij700、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー407、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー338、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー188;ポロキサマー407、ポロキサマー338、ポロキサマー188、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物/リグノスルホネートブレンド;ドデシルベンゼン硫酸カルシウム(分岐);ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル;ジステアリン酸エリトリトール;直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸;ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物;ノニルフェノールエトキシレート、POE−30;リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸;ポリオキシエチレン(15)タローアルキルアミン;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物;アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム;イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム;ナトリウムメチルナフタレン;スルホン酸ホルムアルデヒド;n−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩;トリデシルアルコールエトキシレート、POE−18;トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル;トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル;トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート;ビス(2−ヒドロキシエチル)タローアルキルアミン。
当業者は、本明細書に記載される発明に、具体的に記載されているもの以外の変更及び改変を行ってもよいことを理解するであろう。本発明は、かかる変更及び改変を全て含むと理解されたい。また、本発明は、個々に又は全体的に、明細書中に言及又は指示される工程、機構、組成物、及び物質の全て、並びに前記工程又は機構のうちのいずれか及び全ての組み合わせ又は任意の2つ以上を含む。
物質の粒径を特性評価するために利用することができる広範囲に亘る技術が存在する。また、当業者は、これら技術の殆ど全てが、定規で何かを測定するときのように実際の粒径を物理的に測定するのではなく、粒径を表すと解釈される物理的現象を測定するということを理解している。解釈工程の一部として、数学的計算を行うことができるように幾つかの仮説をたてる必要がある。これら仮説によって、等価球径又は流体力学半径等の結果が得られる。
1. 微結晶性セルロース等の不溶性マトリクスが活性物質の測定を妨げている状況では、濾過又は遠心分離等の分離技術を用いて、前記活性物質粒子から前記不溶性マトリクスを分離することができる。この方法を考慮に入れることができるように、分離技術によって任意の活性物質が除去されるかどうかを判定するために他の補助的な技術が必要とされる場合もある。
2. 活性物質の水溶性が高すぎる場合、粒径を測定するために他の溶媒を評価してもよい。活性物質の可溶性は低いが、マトリクスにとっては優れた溶媒である溶媒を見出すことができた場合、測定が比較的容易になるであろう。かかる溶媒を見出すのが困難である場合、別のアプローチを用いて、マトリクス及び活性物質の両方が不溶性である溶媒(イソオクタン等)中においてマトリクス及び活性物質の集合体を測定する。次いで、活性物質は溶解するがマトリクスは溶解しない別の溶媒中において、粉末を測定する。これによって、マトリクス粒径の測定値と、マトリクス及び活性物質の粒径測定値とを用いて、活性物質の粒径に関する理解を得ることができる。
3. 幾つかの状況では、画像解析を用いて活性物質の粒径分布に関する情報を得ることができる。好適な画像測定技術としては、透過型電子顕微鏡(TEM)、走査型電子顕微鏡(SEM)、光学顕微鏡、及び共焦点顕微鏡を挙げることができる。これら標準的な技術に加えて、活性物質とマトリクス粒子との識別に並行して、幾つかの更なる技術を用いることが必要とされる。含まれている物質の化学的構成に依存して、元素分析、ラマン分光法、FTIR分光法、又は蛍光分光法が可能である場合がある。
本明細書全体を通して、文脈から他の意味であると考えられない限り、「乾式粉砕」という語句又は「乾式粉砕する」等の変形は、液体が少なくとも実質的に存在しない状態で粉砕することを指すと理解すべきである。液体が存在する場合、前記液体は、粉砕機の内容物が乾燥粉末の特徴を保持するような量で存在する。
1つの実施形態では、本発明は、組成物を作製する方法であって、少なくとも部分的に粉砕された細砕材に生物学的活性物質の粒子を分散させるのに十分な時間、複数の粉砕体を含む粉砕機内で、固体の生物学的活性物質と、粉砕可能な細砕マトリクスとを乾式粉砕する工程を含み、該方法によって作製される組成物は、前記生物学的活性物質の粒子を25v/v%の体積率以上含有することを特徴とする方法に関する。
本発明は、乾式粉砕方法によって生物学的活性物質の粒子を生産することができ、該方法によって作製される組成物が生物学的活性物質の粒子を25v/v%の体積率以上含有するという予想外の知見に関する。1つの驚くべき態様では、前記方法によって作製される粒径は、2,000nm以下である。別の驚くべき態様では、前記方法によって作製される粒径は、1,000nm以下である。これによって、より効率的且つコスト効率のよい方法を得ることができる。
前記方法によって、溶解プロファイルの改善された生物学的活性物質が得られる。溶解プロファイルの改善は、インビボにおける生物学的活性物質のバイオアベイラビリティの改善を含む顕著な利点を有する。溶解プロファイルの改善は、インビトロで観察されることが好ましい。或いは、溶解プロファイルの改善は、バイオアベイラビリティプロファイルの改善を観察することにより、インビボで観察される。インビトロにおける物質の溶解プロファイルを決定する標準的な方法は、当該技術分野において利用可能である。インビトロにおける溶解プロファイルの改善を判定するための好適な方法は、一定期間に亘って溶液中のサンプル物質の濃度を測定し、前記サンプル物質の結果を対照サンプルと比較することを含んでいてもよい。前記サンプル物質が前記対照サンプルよりも短い時間でピーク溶液濃度に達した場合(統計学的に有意であると仮定すると)、前記サンプル物質の溶解プロファイルが改善されていることを示す。本明細書において、測定サンプルは、本明細書に記載される発明の方法に付された生物学的活性物質と細砕マトリクス及び/又は他の添加剤との混合物として定義される。本明細書において、対照サンプルは、測定サンプルと同一の相対比率の活性物質、マトリクス、及び/又は添加剤を含む、測定サンプル中の成分の(本発明に記載される方法に供されていない)物理的混合物として定義される。溶解度を試験する目的のために、測定サンプルのプロトタイプ製剤を用いてもよい。この場合、対照サンプルは、同じ方法で製剤化される。インビボにおける物質の溶解プロファイルの改善を判定するための標準的な方法は、当該技術分野において利用可能である。ヒトにおける溶解プロファイルの改善を判定するための好適な方法は、一定期間に亘ってサンプル化合物の血漿濃度を測定し、前記サンプル化合物の結果を対照と比較することにより、用量送達後の活性物質の吸収速度を測定することであってもよい。前記サンプル化合物が前記対照よりも短い時間でピーク血漿濃度に達した場合(統計学的に有意であると仮定すると)、前記サンプル化合物のバイオアベイラビリティ及び溶解プロファイルが改善されていることを示す。溶解プロファイルの改善は、インビトロで観察するとき、関連する胃腸管のpHにおいて観察することが好ましい。溶解プロファイルの改善は、測定サンプルを対照化合物と比較するとき、溶解度の改善を示すのに都合のよいpHで観察される。インビトロサンプル又はインビボサンプルにおける化合物の濃度を定量するための好適な方法は、当該技術分野において広く利用可能である。好適な方法は、分光法又は放射性標識の使用を含んでいてもよい。1つの好ましい実施形態では、溶解度を定量する方法は、pH1、pH2、pH3、pH4、pH5、pH6、pH7、pH7.3、pH7.4、pH8、pH9、pH10、pH11、pH12、pH13、及びpH14からなる群より選択されるpH、又はこの群のうちのいずれかのpH単位に0.5を加えたpHの溶液中で行われる。
生物学的活性物質の結晶化プロファイルを決定する方法は、当該技術分野において広く利用可能である。好適な方法としては、X線回折法、示差走査熱量測定法、ラマン分光法、又はIR分光法を挙げることができる。
生物学的活性物質の非晶質含量を決定する方法は、当該技術分野において広く利用可能である。好適な方法としては、X線回折法、示差走査熱量測定法、ラマン分光法、又はIR分光法を挙げることができる。
次に記載するように、適切な細砕マトリクスの選択は、本発明の方法の特に有益な用途をもたらす。
本発明の方法では、粉砕体は、化学的に不活性且つ剛性であることが好ましい。用語「化学的に不活性」とは、本明細書で使用するとき、粉砕体が生物学的活性物質又は細砕マトリクスと化学的に反応しないことを意味する。
本発明の乾式粉砕プロセスでは、結晶、粉末等の形態の生物学的活性物質及び細砕マトリクスが、所定の撹拌強度で所定の時間機械的に撹拌される(即ち、かき混ぜながら又はかき混ぜずに)粉砕チャンバ内にて、複数の粉砕体と好適な比率で組み合わせられる。典型的には、外的に撹拌させて、様々な並進運動、回転運動、若しくは反転運動、又はこれらの組み合わせを粉砕チャンバ及びその内容物に適用するか、或いは末端がブレード、プロペラ、インペラ、又はパドルになっている回転軸を用いて内的に撹拌させることによるか、或いは両方の作用の組み合わせによって粉砕体を動かすために粉砕装置が用いられる。
生物学的活性物質としては、薬学的活性物質等であるがこれらに限定されない、獣医学的使用及びヒトに対して使用するための化合物を含む活性化合物が挙げられる。
本発明の方法に付された生物学的活性物質は、粒子数に基づいて測定された平均粒径が2,000nm、1,900nm、1,800nm、1,700nm、1,600nm、1,500nm、1,400nm、1,300nm、1,200nm、1,100nm、1,000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm及び100nmからなる群より選択される粒径以下である生物学的活性物質の粒子を含むことが好ましい。
生物学的活性物質の粒子であって、粒径が上記範囲内である粒子を含む凝塊体は、前記凝塊体が上記粒径範囲を超えるかどうかに関わらず、本発明の範囲内であると理解すべきである。生物学的活性物質の粒子を含む凝塊体であって、総凝塊体径が上記範囲内である凝塊体は、本発明の範囲内であると理解すべきである。
生物学的活性物質及び細砕マトリクスは、前記活性物質の溶解度が改善されるように細砕マトリクス中の前記生物学的活性物質の混合物を形成するのに必要とされる最短時間乾式粉砕して、媒体粉砕機及び/又は複数の粉砕体からの任意の夾雑の可能性を最小化することが好ましい。この時間は、生物学的活性物質及び細砕マトリクスによって大きく変動し、1分間という短時間から数時間まで変動し得る。乾式粉砕時間が2時間を超えると、生物学的活性物質の分解及び望ましくない夾雑物の量の濃度増加を導くことがある。
好ましい態様では、細砕マトリクスは、生物学的活性物質から分離されず、最終製品中に生物学的活性物質と共に維持される。細砕マトリクスは、医薬製品の場合、一般的に安全と認められる(GRAS)とみなされることが好ましい。
生物学的活性物質と細砕マトリクスとの前記混合物から細砕マトリクスの一部を除去して、生物学的活性物質の濃縮された混合物を提供する工程;及び
医薬の製造において、生物学的活性物質と細砕マトリクスとの前記混合物を使用する工程、より具体的には、医薬の製造において、生物学的活性物質の濃縮された生物学的活性物質と細砕マトリクスとの前記混合物を使用する工程;を含む。
本発明は、本発明の方法に従って生成される薬学的に許容しうる物質、粉砕助剤、促進剤、及び細砕マトリクスと共にかかる物質を含む組成物、粉砕助剤、促進剤を含まずに細砕マトリクスと共にかかる物質を含む組成物、細砕マトリクスの少なくとも一部と共にかかる物質を含む組成物、又は細砕マトリクスから分離されたかかる物質を含む組成物等が挙げられる、かかる物質を含む組成物を含む。
本発明の医薬は、1以上の薬学的に許容しうる担体、及び薬学的に許容しうる組成物の調製において一般的に用いられる他の剤と組み合わせられる、薬学的に許容しうる物質と、任意で細砕マトリクス又は細砕マトリクスの少なくとも一部とを含み、粉砕助剤、促進剤を含んでも含まなくてもよい。
(1)ポリエチレングリコール(PEG)、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリビニルアルコール、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン−ポリビニルアクリレートコポリマー、セルロース誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、尿素、糖、ポリオール、ポリオールのポリマー、乳化剤、シュガーガム、デンプン、有機酸、有機酸の塩、ビニルピロリドン、及び酢酸ビニルが挙げられるが、これらに限定されない界面活性剤及びポリマー;及び/又は
(2)様々なセルロース及び架橋ポリビニルピロリドン、微結晶性セルロース等の結合剤;
(3)ラクトース一水和物、無水ラクトース、微結晶性セルロース、及び様々なデンプン等の充填剤;
(4)コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、シリカゲルを含む、圧縮される粉末の流動性に作用する剤等の潤滑剤;
(5)スクロース、キシリトール、サッカリンナトリウム、シクラメート、アスパルテーム、及びアセスルファムKを含む任意の天然又は人工甘味剤等の甘味剤;
(6)着香剤;
(7)ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸及びその塩、ブチルパラベン等のパラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、エチル又はベンジルアルコール等のアルコール、フェノール等のフェノール化学物質、又は塩化ベンザルコニウム等の四級化合物等の保存剤;
(8)バッファ;
(9)微結晶性セルロース、ラクトース、第2リン酸カルシウム、糖及び/又は前述の物質の任意の混合物等の薬学的に許容しうる不活性充填剤等の希釈剤;
(10)コーンデンプン、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、及び化工デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、及びこれらの混合物等の湿潤剤;
(11)崩壊剤;
(12)有機酸(例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、及びアルギン酸、並びにこれらの無水物、及び酸塩)又は炭酸塩(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、グリシン炭酸ナトリウム、炭酸L−リジン、及び炭酸アルギニン)又は重炭酸塩(例えば、重炭酸ナトリウム又は重炭酸カリウム)等の発泡性カップル等の発泡剤;並びに
(13)他の薬学的に許容しうる賦形剤。
薬物動態パラメータの測定に好適な動物モデルは、先行技術に記載されており、例えば、米国特許第7,101,576号に記載のビーグル犬モデルなどがある。
本発明のメタキサロン組成物は、より速やかな治療効果を発揮する。
本発明のメタキサロン組成物は、高いバイオアベイラビリティ(AUC)を示し、同一用量で投与される従来組成物と比較して必要な用量が少ないことが好ましい。如何なる薬剤も副作用を有し得る。したがって、従来組成物をより多く投与して観察される治療効果と同一又はそれよりも良好な治療効果を、より少ない用量で達成できることが望ましい。本発明の組成物を用いることによりこのような少ない用量を実現することができる。これは、該組成物が従来の医薬製剤に比べて高いバイオアベイラビリティを示すということが、所望の治療効果を得るのに必要な薬剤の用量が少なくて済むということを意味するからである。
本発明はメタキサロン組成物を含み、該組成物の薬物動態プロファイルは、該組成物を摂取する対象が食後の状態であるか空腹の状態であるかによる影響を実質的に受けない。これは、前記組成物を食後の状態で投与した場合と空腹の状態で投与した場合とで、組成物の量又は組成物の吸収速度に実質的な差がないことを意味する。したがって、本発明の組成物は、該組成物の薬物動態に対する食物の影響を実質的に排除する。
本発明の医薬は、経口投与、直腸内投与、肺内投与、膣内投与、局所投与(粉末、軟膏、又はドロップ)、経皮投与、非経口投与、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、舌下投与、又は頬側若しくは鼻腔内スプレーとして等の任意の薬学的に許容しうる方法で、ヒトを含む動物に投与することができる。
本発明の医薬の治療用途としては、疼痛緩和、抗炎症、偏頭痛、喘息、及びバイオアベイラビリティの高い活性剤を投与する必要がある他の障害が挙げられる。
また、本発明の医薬は、眼障害の治療に用いてもよい。即ち、生理食塩水の分散液又はゲルとして目に投与するために、生物学的活性物質を製剤化することができる。更に、生物学的活性物質は、中枢神経系に急速に浸透させるために鼻を介して投与する粉末形態に調製してもよい。
薬学的活性成分は、メーカーから入手し、賦形剤は、Sigma−Aldrich等のメーカー又は小売業者のいずれかから入手し、食品成分は、小売業者から入手した。
振動Spex 8000D混合機/粉砕機を用いて小規模粉砕実験を実施した。12 3/8”のステンレス鋼のボールを細砕媒体として用いた。粉末装入物及び細砕媒体を、内部体積約75mLの焼き入れ鋼バイアルに投入した。粉砕後、粉砕された材料をバイアルから装出し、篩分けして細砕媒体を除去した。
110mLの細砕チャンバを備える1HD Union Processアトライター粉砕機を用いて小規模アトライター粉砕実験を実施した。細砕媒体は、5/16”のステンレス鋼のボール330gからなっていた。投入口から最初に乾燥材料を粉砕機に投入し、次いで、細砕媒体を投入した。粉砕工程は、10℃〜20℃に冷却されたジャケット及び500rpmで回転する軸を用いて実施した。粉砕完了時に、粉砕された材料を粉砕機から装出し、篩分けして細砕媒体を除去した。
2つの1Lの粉砕チャンバを備えるSiebtechnik GSM06(Siebtechnik,GmbH,ドイツ)においても中規模粉砕実験を実施した。各チャンバに、直径3/8”のステンレス鋼媒体2.7kgを充填した。蓋を開けて媒体及び粉末を投入した。粉砕機を周囲温度で稼働させた。振動速度は、標準的な粉砕機の設定であった。粉砕完了時に、篩分けによって粉末から媒体を分離した。
2Lの粉砕チャンバを備えるSimoloyer CM01(ZOZ GmbH,ドイツ)において中規模粉砕実験を実施した。細砕媒体は、直径5mmのステンレス鋼媒体2.5kgからなっていた。投入口から媒体を投入し、次いで、乾燥粉末を投入した。粉砕容器を約18℃の温度の水を用いて冷却した。以下のサイクルモードの粉砕速度で稼働させた:1,300rpmで2分間、及び500rpmで0.5分間等。粉砕完了時に、格子弁(grated valve)を用いて粉砕機から媒体を装出し、細砕媒体を残した。
粉末装入物480gと共に、0.25”のステンレス鋼製の細砕媒体14kgを利用して、章動Hicom粉砕機において粉砕を実施した。粉砕機に、予め混合しておいた媒体及び粉末を投入し、次いで、粉砕機の上部の投入口から細砕チャンバに前記混合物を添加した。1,000rpmで粉砕を行い、粉砕機を反転させ、投入口から装出して粉砕機を空にした。回収した材料を篩分けして、粉末から細砕媒体を分離した。
Malvern Hydro 2000Sポンプユニットを備えるMalvern Mastersizer 2000を用いて粒径分布(PSD)を測定した。以下の測定設定を用いた:測定時間:12秒間、測定サイクル:3サイクル。3回の測定値を平均することによって、最終結果を得た。粉砕した材料200mgに10mM塩酸(HCl)中1%PVP5.0mLを添加し、1分間ボルテックスし、次いで、超音波処理することによってサンプルを調製した。この懸濁液から、望ましいオブスキュレーションレベルを得るのに十分な量を分散媒(10mM HCl)に添加した。必要に応じて、測定セル内部の超音波プローブを用いて更に1分間〜2分間超音波を印加した。測定された活性成分の屈折率は、1.49〜1.73であった。この一般的な方法の任意の変形例を表Bに要約する。
粉末X線回折(XRD)パターンをDiffractometer D5000、Kristalloflex(Siemens)を用いて測定した。測定範囲は、5°〜18°2θであった。スリット幅は、2mmに設定し、陰極線管は、40kV及び35mAで作動させた。測定値は、室温で記録した。次いで、Bruker EVAソフトウェアを用いて記録したトレースを処理して、回折パターンを得た。
HCl:塩酸
Nap:ナプロキセン酸
PSD:粒径分布
PVP:ポリビニルピロリドン
RI:屈折率
Rpm:毎分回転数
SLS:ラウリル硫酸ナトリウム
SSB:ステンレス鋼のボール
XRD:X線回折
Spex粉砕機を用いて様々な組み合わせの様々な活性物質、マトリクス、及び界面活性剤を粉砕した。これら粉砕の詳細を、粉砕された活性物質の粒径分布と共に図1A〜1Gに示す。
110mLの撹拌アトライター粉砕機を用いて様々な組み合わせの様々な活性物質、マトリクス、及び界面活性剤を粉砕した。これら粉砕の詳細を、粉砕された活性物質の粒径分布と共に図2Aに示す。
この実施例では、Spex粉砕機を用いて、ナプロキセンを2つのマトリクスの混合物と共に粉砕した。これら粉砕の詳細を、粉砕された活性物質の粒径分布と共に図3Aに示す。サンプルA及びBは、主なマトリクスであるラクトース一水和物及び20%の第2のマトリクス中で粉砕した。これら粉砕物の粒径は、ラクトース一水和物のみと共に粉砕した同粉砕物よりも小さい(実施例1のサンプル番号AHを参照、図1B)。また、第2のマトリクス中で粉砕したナプロキセンよりも粒径が小さい(実施例1のサンプル番号AI及びAJを参照、図1B)。これは、混合されたマトリクスが相乗効果を有することを示す。
1Lの撹拌アトライター粉砕機を用いて、2つの活性物質を、ラクトース一水和物及びSDSの様々な組み合わせと共に粉砕した。これら粉砕の詳細を、粉砕された活性物質の粒径分布と共に図4Aに示す。
750mLの撹拌アトライター粉砕機を用いて、2つの活性物質を、様々な組み合わせの界面活性剤と共に粉砕した。これら粉砕の詳細を、粉砕された活性物質の粒径分布と共に図5Aに示す。
1/2ガロンの1S粉砕機を用いて、様々な組み合わせの様々な活性物質、マトリクス、及び界面活性剤を粉砕した。これら粉砕の詳細を、粉砕された活性物質の粒径分布と共に図6A〜6Cに示す。
様々な粉砕機を用いて、マトリクス及び界面活性剤の様々な組み合わせと共にメタキサロンを粉砕した。これら粉砕の詳細を、粉砕された活性物質の粒径分布と共に図7Aに示す。サンプルA、B、E、G、H、及びIは、Spex粉砕機で粉砕した。サンプルC、D、及びFは、750mLのアトライターで粉砕した。残りのサンプルは、1/2ガロンの1S粉砕機で粉砕した。
Hicom粉砕機を用いて、様々な組み合わせで様々な活性物質、マトリクス及び界面活性剤を粉砕した。これら粉砕の詳細を、粉砕された活性物質の粒径分布と共に図8Aに示す。
1.5ガロンの1S粉砕機を用いて、様々な組み合わせで様々な活性物質、マトリクス及び界面活性剤を粉砕した。これら粉砕の詳細を、粉砕された活性物質の粒径分布と共に図9A〜9Bに示す。
サンプルA(図10A)は、Siebtechnik粉砕機で15分間粉砕した。この時間後、粉末は、粉砕機の壁及び媒体上において完全にケーキングしていた。粉末を取り出して粒径を測定することはできなかった。この時点で0.25g(1w/w%)SLSを粉砕機のチャンバに添加し、次いで、更に15分間粉砕した。このSLS粉末の存在下における第2の粉砕期間後、もはや媒体上にはケーキングしておらず、遊離粉末も一部存在していた。SLSの添加前後に行った観察は、界面活性剤を添加することによりケーキングの問題が低減されることを示す。界面活性剤を添加すると、ケーキングした物質を回収して、再度粒径の小さな遊離粉末にすることができた。
1/2ガロンの1S粉砕機を用いて、様々な界面活性剤と共にマンニトール中でナプロキセンを粉砕した。これら粉砕の詳細を、粉砕された活性物質の粒径分布と共に図11Aに示す。
本発明で用いられる一部のマトリクス、粉砕助剤、又は促進剤は、水溶性ではない。これらの例は、微結晶性セルロース、並びにクロスカルメロース及びデンプングリコール酸ナトリウム等の崩壊剤である。これら物質と共に粉砕した後の活性物質の粒径をより容易に特性評価するために、濾過方法を用いて前記物質を除去して、活性物質の特性評価を可能にすることができる。以下の実施例では、ナプロキセンをラクトース一水和物及び微結晶性セルロース(MCC)と共に粉砕した。濾過前後に粒径を特性評価し、HPLCアッセイを用いてナプロキセンを通過させるフィルタの能力を示した。粉砕の詳細及び粒径を図12Aに示す。この表において、粉砕の詳細と共に記載されている粒径は、濾過されていないことに留意すべきである。粉砕の詳細が記載されていない列の粒径は、濾過後の粒径である。濾過したサンプルは、活性物質の欄に記載する。10ミクロンのporoplastフィルタを通して濾過する前及び濾過した後にサンプルを採取することによりHPLCアッセイを実施した。採取したサンプルは、100μg/mLの基準濃度に希釈した。HPLCアッセイのデータを表12に示す。
実施例13(a):メタキサロン(100mg)ナノ製剤カプセルの製造
カプセル充填機(Profil)を用いて、粉砕された粉末(実施例7、サンプルN)を硬質ゼラチンカプセルに用手的に封入した。
インドメタシン粉砕粉末(750.0g、実施例9、サンプルT)を、KG−5高剪断造粒機のボウルに装入した。別途、47.8gのポビドンを111.6gの純水に溶解させることにより、ポビドンK30の30%純水溶液を調製した。
2つの顆粒サブロットを別々に製造し、合わせて、インドメタシンナノ製剤カプセル(40mg)を作製した。
カプセル充填機(銅板及びカプセル投入機)を用いて、「4」号サイズの白色の不透明な硬質ゼラチンカプセルに用手的に粉砕粉末(実施例9、サンプルQ)を封入した。封入時、各カプセルは、7.5mgの活性成分を含んでおり、総充填重量は105mgであった。完成したカプセルを40ccのHDPEビンに包装し(ビン1本あたり50個)、誘導シールを用いて前記ビンを密閉した。
実施例14(a):粉砕されたメタキサロンの溶解速度
攪拌速度100rpmのUSP装置II(パドル)として設定された溶解設備を用いて、粉砕されたメタキサロン(100mg)カプセル(実施例13(a))、及び市販のSkelaxin(登録商標)800mg(メタキサロン)錠剤(King Pharmaceuticals(登録商標),Inc.、USA)の一部(100mgメタキサロンと等価)の溶解を測定した。溶解媒体は、0.01MのHCl(pH2)1,000mLであった。容器温度は、37℃であった。ワイヤシンカーを用いてカプセルを沈めた。3つ〜6つの試験物品を試験し、各時点についてデータを平均した。各時点において、各溶解容器から自動的にサンプルを採取し、1μmのフィルタを通して濾過し、フロースルー紫外可視セルで分析した。以下の表14aのデータは、特定の時点における各試験物品中の活性物質の量の溶解率(%)を報告する。
この実施例では、本発明の20mg及び40mgのナノ製剤(実施例13(b)及び13(c))と市販のレファレンスインドメタシンUSP25mgカプセル(Mylan Pharmaceuticals Inc)との溶解速度を比較する。USP<711>に従って装置I(バスケット)を用いて溶解を行った。溶解媒体(900mL、37℃)は、100mMクエン酸バッファ(pH5.5±0.05)であり、前記装置を用いて100rpmで撹拌させた。5分間後、10分間後、20分間後、30分間後、45分間後、及び60分間後に加えて、更に75分間後(250rpm)にもサンプリングを行った。8mLのサンプルを採取し、0.45μmのPVDFフィルタを通して濾過した。紫外可視分光光度計を用いて、検出波長319nmでサンプルをアッセイした。以下の表14bのデータは、特定の時点における各試験物品中の活性物質の量の溶解率(%)を報告する。
この実施例では、本発明の7.5mgナノ製剤(実施例13(d))と、2つの市販のレファレンス製品Mobicox(登録商標)7.5mg錠剤及びMobic(登録商標)7.5mgカプセル(両方ともBoehringer Ingelheim)との溶解速度を比較する。USP<711>に従って装置II(パドル)を用いて溶解を行った。溶解媒体は、0.1%w/wラウリル硫酸ナトリウムを含む10mMリン酸バッファ(pH6.1)(500mL、37℃)であった。前記装置を用いて50rpmで撹拌させた。5分間後〜60分間後の様々な時点でサンプルを採取した。採取したサンプル各1mLについて、0.45μmのフィルタを通して濾過し、検出波長362nmを用いてHPLCによってアッセイした。以下の表14cのデータは、特定の時点における各試験物品中の活性物質の量の溶解率(%)を報告する。
この実施例は、食後及び空腹条件下における、2つのメタキサロンナノ製剤(200mg及び400mg)及びSkelaxin(登録商標)800mgの単回投与5期5処理5法クロスオーバーバイオアベイラビリティ試験について記載する。
化学的に、メタキサロンは、5−[3,5−ジメチルフェノキシ)メチル]−2−オキサゾリドンである。実験式は、C12H15NO3であり、これは分子量221.25g/モルに相当する。メタキサロンは、白色〜略白色であり、クロロホルムに対する可溶性が高く、メタノール及び96%エタノールに対して可溶性であるが、エーテル又は水に対する可溶性は低い無臭の結晶質粉末である。ヒトにおけるメタキサロンの作用機序は、確立されていないが、全身性中枢神経系の抑制による可能性がある。メタキサロンは、横紋筋、運動終板、又は神経線維の収縮機構には直接作用しない。メタキサロンの血漿タンパク質結合及び絶対的バイオアベイラビリティは知られていないが、メタキサロンの見掛けの分布容積(V/F〜800L)及び親油性(logP=2.42)から、メタキサロンが組織において広範囲に分布することが示唆される。メタキサロンは、肝臓によって代謝され、未同定代謝産物として尿に排泄される。肝シトクロムP450酵素が、メタキサロンの代謝において何らかの役割を果たしている。具体的には、CYP1A2、CYP2D6、CYP2E1、及びCYP3A4に加えて、より低い程度ではあるが、CYP2C8、CYP2C9、及びCYP2FC19がメタキサロンを代謝すると考えられる。
この単回投与、非盲検、無作為化、5期5処理クロスオーバー試験は、食後及び空腹条件下における、King Pharmaceuticalsによって製造されている市販のレファレンス製品Skelaxin(登録商標)800mgの経口投与と比較して、食後及び空腹条件下における試験製剤メタキサロン400mg及び空腹条件下における試験製剤メタキサロン200mgの相対的バイオアベイラビリティ及び薬物動態を評価するためのものである。
空腹条件下で健常対象に投与したときの、800mgレファレンス錠剤に対する2×100mg及び4×100mg試験カプセル由来のメタキサロンの相対的バイオアベイラビリティを測定すること、
健常対象に投与されるメタキサロンナノ製剤の4×100mg試験カプセル製剤の単回用量の吸収速度及び吸収量に対する食事の効果を判定すること、
健常対象に投与されるメタキサロンの800mgレファレンス錠剤製剤の単回用量の吸収速度及び吸収量に対する食事の効果を判定すること、
空腹条件下で健常対象に投与されるメタキサロンナノ製剤の200mg(2×100mg試験カプセル)投与と400mg(4×100mg試験カプセル)投与との間の用量比例性を評価すること、
である。
これは、40人以下の健常成人対象に対してメタキサロンを5回別個に単回用量投与する単回投与、非盲検、無作為化、5期5処理クロスオーバー試験である。
選択基準
試験への参加を検討する対象は全員、以下の基準を満たさなければならない:
対象は、男性、又は妊婦でも授乳婦でもない女性でなければならない。
対象の年齢は、18歳以上55歳以下でなければならない。
対象の肥満度指数(BMI)は、18kg/m2以上30kg/m2以下でなければならず、且つ対象の体重は、最低50kg(110ポンド)でなければならない。
女性対象は、スクリーニングから治験完了14日間後まで以下の受胎調節のうちの1つを使用することに同意しなければならない:
パートナーの精管が切除されている(投与前少なくとも6ヶ月間)、
閉経後である(投与前少なくとも2年間)、
外科的に不妊である(両側の卵管結紮、子宮摘出、両側の卵巣摘出)(投与前少なくとも6ヶ月間)
二重バリア(ペッサリーと殺精子剤、コンドームと殺精子剤)
IUD(子宮内避妊器具)
禁欲(治験中に性的に活動的になった場合、二重バリア法を用いることに同意しなければならない)
治験前少なくとも連続6ヶ月間及び治験期間中、注入又は子宮内ホルモン避妊薬を使用する。
治験前少なくとも連続3ヶ月間及び治験期間中、経口、貼付、及び注射避妊薬を使用する。
対象は、この治験に参加することに自由意志で同意し、いずれかの治験手続きを開始する前に文書によるインフォームドコンセントを行わなければならない。
対象は、各拘束期間中治験実施機関に滞在し、その後外来通院することをいとわず且つ可能である。
対象は、食後試験期間に割り当てられた場合、必要とされる所定の時間枠内に高カロリー高脂肪朝食を全て摂取することをいとわず、且つ摂取可能である。
以下のいずれかに当てはまる対象を除外する:
臨床的に重篤な心血管、肺、肝臓、腎臓、血液、胃腸、内分泌、免疫、皮膚、神経、腫瘍、又は精神疾患の病歴又は存在、或いは、治験担当医師の意見において、対象の安全性又は試験結果の妥当性を危険にさらす任意の他の状態を有する。
具体的には、心不全、冠動脈疾患、体液鬱滞、高血圧、潰瘍疾患又は消化管の出血、活動性腎臓疾患、又は出血性障害の病歴を有するか又は罹患している対象。
スクリーニング時の身体検査、病歴、ECG、又は臨床検査結果において臨床的に重大な異常知見を有する。
メタキサロン又は関連薬に対するアレルギー反応又は有害な反応の病歴又は存在を有する。
治験薬の最初の投与前4週間の食生活が著しく異常である。
治験薬の最初の投与前30日間以内に献血又は血漿献血を行ったことがある。
治験薬の最初の投与前30日間以内に別の臨床試験に参加した。
治験薬の最初の投与前7日間以内に、栄養サプリメントを含む任意の大衆薬(OTC薬)を使用したことがある。
治験薬の最初の投与前14日間以内に、ホルモン避妊薬又はホルモン補充療法を除く任意の処方箋医薬品を使用したことがある。
治験開始前6ヶ月間に、使用してはならない注入、子宮内、又は注射ホルモン避妊薬の使用を中止していた。
治験開始前1ヶ月間に、使用してはならない経口又は貼付ホルモン避妊薬の使用を中止していた。
治験薬の最初の投与前30日間以内に、バルビツレート、フェノチアジン、シメチジン、カルバマゼピン等の薬物を変化させることが知られている任意の酵素による処理を受けたことがある。
治験薬の最初の投与前60日間以内に喫煙したか又はタバコ製品を使用したことがある。
過去2年間以内に(アルコールを含む)物質乱用又は物質乱用治療の任意の前歴を有する。
妊娠検査結果が陽性である女性。
薬物乱用(アンフェタミン、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、コカイン、カンナビノイド、アヘン)についての尿検査が陽性である。
B型肝炎、C型肝炎、又はHIV検査が陽性であるか、又は治療を受けたことがある。
対象は、評価を受け、且つ治験担当医師が認めない限り、治験薬の最初の投与7日間前から治験終了来院まで、栄養サプリメントを含む任意のOTC薬を服用してはならない。
パートナーの精管が切除されている(投与前少なくとも6ヶ月間)、
閉経後である(投与前少なくとも2年間)、
外科的に不妊である(両側の卵管結紮、子宮摘出、両側の卵巣摘出)(投与前少なくとも6ヶ月間)、
二重バリア(ペッサリーと殺精子剤、コンドームと殺精子剤)
IUD(子宮内避妊器具)
禁欲(治験中に性的に活動的になった場合、二重バリア法を用いることに同意しなければならない)
治験前少なくとも連続6ヶ月間及び治験期間中、注入又は子宮内ホルモン避妊薬を使用する。
治験前少なくとも連続3ヶ月間及び治験期間中、経口、貼付、及び注射避妊薬を使用する。
治験に参加する可能性のある対象は、各々、試験開始前28日間以内に治験担当医師又は治験協力者による以下の評価を受ける:病歴、並びに性別、年齢、人種、民族、体重(kg)、身長(cm)、BMI(kg/m2)、及び喫煙習慣を含む人口統計学的データ。治験に参加する可能性のある対象は、各々、身体検査、心電図(ECG)、並びに下記血液、肝臓、及び腎臓機能に関する臨床検査を受ける。ECGは、最低5分間対象を背臥位で安静にした後に実施する。可能性のある対象は全て、スクリーニング時にB型肝炎、C型肝炎、及びヒト免疫不全ウイルス(HIV)について検査される。可能性のある対象全てに対して、薬物スクリーニング尿検査を実施する。全ての女性対象に対して血清妊娠検査を実施する。
臨床検査改善修正法案(CLIA)による認可を受けた検査機関が、この治験の以下の臨床検査を実施する。
以下について評価する:ヘモグロビン、ヘマトクリット、合計白血球数及び白血球数分画、赤血球数(RBC)、及び血小板数。
以下を評価する:アルブミン、血液尿素窒素(BUN)、クレアチニン、総ビリルビン、アルカリホスファターゼ(ALP)、アスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)、アラニントランスアミナーゼ(ALT)、ナトリウム(Na+)、カリウム(K+)、塩化物(Cl−)、乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)、カルシウム(Ca)、尿酸、及びグルコース。
B型肝炎表面抗原、C型肝炎抗体、及びヒト免疫不全ウイルス(HIV)について血液を検査する。
自動又は手動「尿試験紙」法によって以下を評価する:pH、比重、タンパク質、グルコース、ケトン、ビリルビン、血液、亜硝酸塩、白血球エラスターゼ、及びウロビリノーゲン。タンパク質、潜血、亜硝酸塩、又は白血球エラスターゼ値が範囲外である場合、顕微鏡検査を実施する。
スクリーニング時に薬物乱用(アンフェタミン、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、カンナビノイド、コカイン、アヘン)について尿サンプルを検査する。各入所時に薬物乱用及びアルコールについて尿サンプルを検査する。
スクリーニング時に全ての女性対象に対して血清妊娠検査を実施する。入所時に全ての女性対象に対して尿妊娠検査を実施する。
対象の割り当て
40人の対象がこの治験に参加する。各対象には、治験実施施設により準備された無作為化スケジュールに基づいて処理順が割り当てられる。対象は、無作為化され、最初の治験期間中処理A、B、C、D、又はEのいずれかを受ける。最低7日間の休薬期間後、各対象をクロスオーバーさせて、別の処理を行う。治験完了時に、各対象は、処理Aの単回投与、処理Bの単回投与、処理Cの単回投与、処理Dの単回投与、及び処理Eの単回投与を受けていることになる。
全ての対象に対して、スクリーニング以降、除外基準及び制限を破っていないことを確認するために質問する。対象の回答を記録する。
確実に最低10時間絶食するために、試験薬投与前夜の適切な時刻に対象を治験実施施設に入所させる。対象は、各治験期間につき24時間の手順が完了するまで治験実施施設に滞在し、各治験期間の投与約36時間後、約48時間後、及び約72時間後に外来通院する。
食事処理(A及びD)
入所日の夜に任意で軽食が提供される。次いで、全対象は、標準的な朝食を摂取する前に少なくとも10時間絶食する必要がある。対象は、必要なFDA標準高脂肪高カロリー朝食を、最初の投与予定時刻の30分間前から食べ始め、投与5分間前までに食べ終わる(最後の一口分を飲み込む)。対象は、その後4時間絶食する。投与の約4時間後、10時間後、及びその後も適宜標準的な食事が提供される。食事/軽食のメニューは、治験期間中全て同一である。
バターで炒めた卵2個
ベーコン2切れ
バターを塗ったトースト2枚
ハッシュドポテト4オンス
全乳8オンス。
入所日の夜に任意で軽食が提供される。次いで、全対象は、予定されている投与前に少なくとも10時間絶食する必要がある。投与の約4時間後、10時間後、及びその後も適宜標準的な食事が提供される。食事/軽食のメニューは、治験期間中全て同一である。
割り当てられたメタキサロン製剤を室温の水道水240mL(8液量オンス)と共に各対象に経口投与する。対象は、治験薬をそのままの状態で嚥下しなくてはならない。治験薬を砕いたり噛んだりしてはならない。治験薬が適切に嚥下されたことを確認するために、投与直後に口内検査を実施する。
PK分析用に合計690mL(115×6mLのサンプル)を採血する。更に、スクリーニング及び治験終了時の臨床検査評価用に約40mLを採血する。採血する血液の合計体積は、730mLを超えない。
治験期間5の72時間後血液サンプルを採取する前に、バイタルサイン(血圧、脈拍数、呼吸速度、及び体温)を測定する。治験期間5の72時間後血液サンプル採取後、全ての対象が身体検査及びECGを受ける。ECGは、対象を最低5分間背臥位で安静にした後に実施する。スクリーニング中に実施した血液検査、化学検査、及び尿検査と同一の検査を行うために、血液及び尿を回収する。可能であれば、対象が治験を早期離脱した場合、治験終了手順を実施する。
スクリーニング時、メタキサロンの各投与前、及び治験終了来院時(最後のPK用血液採取前)、以下のバイタルサインを測定する:
血圧
脈拍数
呼吸速度
体温。
血圧
脈拍数。
拘束開始から治験終了来院まで、任意の有害事象について対象をモニタリングする。治験担当医師又は医学的に認定されている治験協力者が、各事象を調べ、治験薬との関連を評価する。各徴候又は症状を、重篤度、及び発生日時について分類し、中止及び対処について記録する。任意の有害事象の治療は、適宜、治験実施施設又は近傍の病院の救急治療処置室のいずれかにおいて、医師により評価し管理される。
有害事象(AE)
AEは、医薬品が投与された患者または被験者に生じたあらゆる好ましくない医療上のできごとであり、必ずしも当該医薬品の投与との因果関係が明らかなもののみを示すものではない。つまりAEとは、医薬品が投与された際に起こる、あらゆる好ましくない、或いは意図しない徴侯(臨床検査値の異常を含む)、症状、又は病気のことであり、当該医薬品との因果関係の有無は問わない。
治験を中止させる
重篤な有害事象(SAE)に関連している
臨床徴候又は症状と関連している
医師が臨床的に重要であると考える
場合、AEであると考えられる。
重篤なAE(SAE)は、医薬品が投与された(投与量にかかわらない)際に生じたあらゆる好ましくない医療上のできごとのうち,以下のものを言う:
死亡にいたるもの
生命を脅かすもの
治療のため入院又は入院期間の延長が必要となるもの
永続的又は重大な障害/機能不全に陥るもの
先天性異常をきたすもの
その他重大な医学的事象。
対象の治験番号及びイニシャル
対象の生年月日
対象の性別
治験薬の投与開始日
必要に応じて、治験薬の投与終了日
AE用語
事象の発現日時
事象の概要の説明、現在までの転帰、及び事象に対して取った行動の全て
満たしていた重篤度基準
事象の発現時における併用薬
関連する病歴情報
関連する臨床検査知見
治験薬との関連に関する治験担当医師の意見(「治験薬がSAEを引き起こしたという合理的な可能性が存在するかどうか」)
対象の処理の割り当てが非盲検であったかどうか、及び割り当て日。
治験に参加する生殖可能な女性は全員、適切な受胎調節を実施する必要性、及び治験参加中の妊娠を避けることの重要性について助言を受けるべきである。女性は、妊娠した場合又は妊娠が疑われる場合、直ちに治験担当医師又は治験協力者と接触するよう指示されるべきである。
任意のAEは、安定化するまで、又は別の既知の原因(即ち、同時に発生した症状又は併用薬)によって説明することができ、更なる評価を行う正当な理由がないと臨床的に判断されるまで、満足のいく対処が行われる。AEの最終的な転帰に至るまでの関連する全ての知見を対象の医療記録に報告しなければならない。
基本原則
この治験は、米国連邦規則21条第50章、56章、及び312章に定義されている基本原則及びヘルシンキ宣言(改訂版、ソウル、2008年)に宣言されている原則によって確立された臨床研究指針を含む治験実施計画書、医薬品の臨床試験の実施の基準(GCP)、及び適用される規制要件に従って実施される。
この治験実施計画書は、適切なIRBによって審査され、委員会が治験実施計画書又はその改訂版を承認するまで治験登録は開始されない。委員会は、米国連邦規則21条第56章(21CFR Part56)に記載されている原則及び要件に従って設置され、機能する。
任意のベースライン試験に特有の評価を実施する前に、各対象から文書によるインフォームドコンセントを得る。インフォームドコンセント文書は、治験担当医師又は治験協力者が作成し、治験依頼者が審査及び承認し、次いで、最終審査及び承認のために認定されたIRBへと送られる。IRBによって承認された文書は、最低限、インフォームドコンセントの8つの基本要素を含んでいなければならない。直近のIRB承認インフォームドコンセント文書のみを用いて、前向き研究対象の同意を得なければならない。署名と日付が記入されたインフォームドコンセント文書のコピー1枚を対象に渡し、原本は治験担当医師/治験実施施設が保管する。
対象は、いつ、如何なる理由でも自由に治験を中止することができ、或いは、必要に応じて、対象の健康及び安全又は治験データの一貫性を守るために中止されられる場合もある。総括報告書に中止の理由を記載する。
治験総括医師は、対象の安全及び福祉のために治験を終了させる権利を有する。治験依頼者は、経営上の理由で如何なる時でも治験を終了させる権利を有する。
承認された治験実施計画書のコピー、インフォームドコンセント文書のコピー、及び医療保険の相互運用性と説明責任に関する法律(HIPPA)文書、完成した症例記録(必要に応じて)、治験薬の管理及び保持記録、並びに他の治験関連文書を含む治験に関連する全ての文書は、治験実施施設の永久記録保存場所に保存される。治験依頼者又はFDAは、如何なる時にもこれらを閲覧可能である。21 CFR 312に従って、この治験の記録保管は、この被験薬がこの治験の主題である販売目的のためにFDAによって承認された日から2年間、又は承認が申請されていない場合、若しくはかかる治験に対する承認が得られていない場合、治験全体(1人超の治験担当医師が関与している場合、1人の治験担当医師による治験の一部ではない)が完了し、終了し、又は中止され、且つFDAに通知された日から2年間、この治験の記録を保存する必要がある。
分析方法
正確性、精度、再現性、及び選択性を含む、血漿中のメタキサロンについての高感度LC−MS−MSアッセイの十分な検証結果を治験依頼者に提供する。検証報告は、冷凍サンプルの安定性、定量限界、回収、及びWatson LIMSの要約表を含む。少なくとも1治験期間が完了している全ての評価可能な対象のサンプルを分析する。
メタキサロンの薬物動態パラメータは、ノンコンパートメント分析を用いて計算される。以下の薬物動態パラメータを決定する:
最高血中濃度(Cmax)及びCmax到達時間(Tmax)は、データから直接得られる。消失速度定数λzは、血漿濃度−時間曲線の終末相の対数線形部分の勾配の負の数として計算され、用いられるデータの範囲は、濃度対時間の片対数プロットを目視することにより決定される。消失半減期(T1/2)は、以下の等式に従って計算される:
T1/2=0.693/λZ
LOQ(AUClast)を超える濃度の最終サンプルに対する曲線下面積は、台形線形法を用いて計算され、以下の式を用いて無限時間への外挿によって推定される:
AUCinf=AUClast+Clast/λZ
(式中、Clastは、最終濃度 LOQである)。
F=[投与量(ref)×AUC(test)]/[投与量(test)×AUC(ref)]
(式中、投与量(ref)=800mgであり、投与量(test)=400mgであり、AUC(test)=試験製剤投与後のAUClast又はAUCinfであり、AUC(ref)=レファレンス製品投与後のAUClast又は AUCinfである)。
空腹時及び食後は、別々に評価され、各条件下における推定バイオアベイラビリティは、記述統計量を用いて要約される。
この治験を完了させるために治験薬製剤が十分な量供給される。メタキサロンナノ製剤カプセル100mg及びSkelaxin(登録商標)800mg錠剤の治験薬製剤は、治験実施施設の標準業務手順書(SOP)に従って治験実施施設に輸送される。治験用メタキサロンの保管サンプルは必要ない。治験薬製品を受け取ったら、供給業者は、目録に記入し、環境的に制御され、且つアクセスが厳重に制限されている領域に保存する。有効期限(入手可能な場合)と共に治験薬のロット番号を記録し、分析証明書(入手可能な場合)をファイルに整理して維持する。
治験担当医師は、Skelaxin(登録商標)の添付文書、治験開始外来中に提供される情報、治験のモニタリングによって提供される情報、及び治験薬に関する情報についての医薬品の臨床試験の実施に関する基準のICHガイドライン、この治験中に従うべき詳細又は一般的事項を参照する。
この実施例は、急性の痛みを伴う筋骨格症状の治療について、市販のメタキサロン錠剤に対するメタキサロンナノ製剤カプセルの第II相無作為化治験について記載する。
この治験の主な目的は、急性の痛みを伴う筋骨格症状を有する対象において、メタキサロンの標準的な製剤と比べた、メタキサロンナノ製剤カプセルが急性の痛みを伴う筋骨格症状による不快感の緩和が発現するまでの時間を評価することにある。この治験の第2の目的は、市販のメタキサロン錠剤と比べた、メタキサロンナノ製剤カプセルの鎮痛剤としての有効性及び安全性を評価することにある。
予定登録者(及び/又は完了者):約200対象(各処理群100対象)が登録される。
選択基準:
以下の選択基準を全て満たしている場合、対象の治験への参加が検討される:
1. 18歳以上80歳以下の男性又は女性である。
2. 体重45kg以上であり、且つ肥満度指数(BMI)が35kg/m2以下である。
3. 女性であり且つ出産可能である場合、授乳婦でも妊婦でもない(スクリーニング時の[血清]妊娠検査及び投与開始日の[尿]妊娠検査が陰性である)。
4. 女性である場合、出産可能ではないか(少なくとも1年前に閉経しているか、又は外科的に不妊であるか[両側の卵管結紮、両側の卵巣摘出、又は子宮摘出]と定義される)、又は以下の医学的に許容しうる受胎調節法のうちの1つを実施する:
a.治験薬投与前、(対象の通常の月経周期に基づいて)最低1サイクルの経口、注射、又は経皮避妊薬等のホルモン法
b.性行為を完全に絶つ(治験薬投与前の最後の月経時から)
c.IUD(子宮内避妊器具)
d.二重バリア法(コンドーム、ペッサリー、又は膣用リングと、殺精子剤ゼリー又はクリーム)
5. 治験担当医師の意見において健康状態が良好である
6. 治験に参加するための文書によるインフォームドコンセントを提供することができ、且つ手続き及び治験要件について理解することができる
7. 任意の治験手続きを実施する前に治験審査委員会(IRB)により承認されたインフォームドコンセント書類(ICF)に自由意志で署名及び日付を記入しなければならない
8. 治験要件に従い、疼痛の評価を完了し、治験完了後7±2日間のフォローアップ通院することをいとわず、且つ可能である
9. 任意の他の医学的に正常な理由によって治験の好適な候補である。
以下の除外基準のいずれかを満たしている場合、対象は治験に参加する資格を有しない:
1. メタキサロンに対してアレルギー反応又は臨床的に重大な不耐性の病歴を有することが知られている。
2. 薬物尿検査又はアルコール呼気分析試験のいずれかにおいて陽性になったことがある。スクリーニング時のみ試験結果が陽性であり且つ主治医が投薬の処方箋を出すことができる対象は、治験担当医師の裁量で治験登録者とみなすことができる。
3. スクリーニング前2年間以内にアルコール依存症又は薬物乱用若しくは誤用の病歴があることが分かっているか、又は疑われる、或いは治験薬の投与前に耐性又は身体依存の証拠が知られているか、又は疑われる。
4. 治験薬の投与前5半減期以内(又は、半減期が未知である場合、48時間以内)に、(ホルモン避妊薬、ビタミン、又は栄養サプリメントを除く)任意の投薬を受けたか、又は必要とする。
5. 臨床的に著しく不安定な心臓、呼吸器、神経、免疫、血液、若しくは腎臓疾患、又は治験担当医師の意見において対象の福祉を損なう恐れのある任意の他の症状を有するか、治験協力者との意思疎通能力に問題があるか、或いは他の理由で治験参加が禁忌となる。
6. 治験担当医師の意見において、治験要件に対する対象の能力に影響を及ぼす重大な精神障害の病歴があるか、又は現在診断されている。
7. 全身性化学療法を受けている、任意の種類の活動性悪性腫瘍を有している、又はスクリーニング前5年間以内に癌であると診断された(皮膚の扁平上皮又は基底細胞癌を除く)。
8. スクリーニング前6ヶ月間以内に臨床的に重大な(治験担当医師の意見)消化管(GI)事象の病歴があるか、又は消化性潰瘍、胃潰瘍若しくはGI出血のうちいずれかの病歴がある。
9. 任意の薬物の吸収、分布、又は排泄を著しく変化させる可能性のあるGI又は腎臓系の外科的又は内科的症状を有する。
10. 治験担当医師が、治験薬を投与する候補に適していない任意の理由(メタキサロンナノ製剤カプセルに関する治験薬概要書[IB]の最新版において注意、警告、及び禁忌として記載されているリスクを含むが、これらに限定されない)があると考える。
11. 治験薬の投与前6ヶ月間以内に、任意の症状に対してNSAID、アヘ製剤、又はグルココルチコイド(鼻腔内吸入ステロイド及び局所的コルチコステロイドを除く)を慢性的に使用(2週間超毎日使用と定義される)の薬歴を有する。スクリーニング前30日間以上、対象が安定な投与レジメンを行っており、且つ任意の関連する医学的問題を経験していない場合、心血管(CV)予防のための日用量325mg以下のアスピリンは許容される。
12. 臨床検査評価によって示された重大な腎臓又は肝臓疾患を有する(任意の肝機能試験において正常上限[ULN]の3倍以上、例えば、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ[AST]、アラニンアミノトランスフェラーゼ[ALT]、及び乳酸デヒドロゲナーゼ、又はクレアチニンがULNの1.5倍以上であることを含む)か、又は治験担当医師の意見において、治験参加が禁忌となるスクリーニング時の任意の臨床的に重大な検査所見を有する。
13. カプセルの嚥下が著しく困難であるか、又は経口投薬が不可能である。
14. 既にメタキサロンナノ製剤カプセルの別の治験に参加しているか、又はスクリーニング前30日間以内に任意の治験薬又は治験装置又は治験治療を受けたことがある。
15. 任意の医学的に正常な理由で治験参加に適していないとみなされる。
これは、急性の痛みを伴う筋骨格症状に関連する不快感を有する対象におけるメタキサロンナノ製剤カプセルの有効性及び安全性を評価するための第II相治験である。適格対象は、投与開始前28日間以内に全てのスクリーニング手順を終える。
メタキサロンナノ製剤カプセル
市販のメタキサロン錠剤
処理レジメンは、メタキサロンナノ製剤カプセル及び市販のメタキサロン錠剤を含む薬物動態試験の結果に基づいて決定される。
4週間のスクリーニング期間及び治験薬投与後約1週間の処理後フォローアップ来院を含み、各対象について最高約12週間。
米国(US)における2つの治験実施施設。
有効性の評価項目
有効性の主要評価項目は、急性の痛みを伴う筋骨格症状に関連する不快感の緩和が発現するまでの時間である(有意な不快感の緩和により確認される、知覚可能な不快感の緩和までの時間として測定される)。
・時間0後、0時間〜12時間に亘る全ての疼痛緩和(TOTPAR)の合計(TOTPAR−12)
・時間0後、0時間〜4時間(TOTPAR−4)及び0時間〜8時間(TOTPAR−8)に亘るTOTPAR
・時間0後の各予定時点におけるVAS疼痛強度差(VASPID)
・各予定時点におけるVAS疼痛強度スコア
・時間0後、0時間〜4時間(VASSPID−4)、0時間〜8時間(VASSPID−8)、及び0時間〜12時間(VASSPID−12)に亘るVAS合計疼痛強度差(VASSPID)
・時間0後、0時間〜4時間(SPRID−4)、0時間〜8時間(SPRID−8)、及び0時間〜12時間(SPRID−12)に亘る疼痛緩和及び強度差の合計(TOTPAR及びVASSPIDの合計[SPRID])
・時間0後の各予定時点における疼痛緩和スコア
・ピーク疼痛緩和
・ピーク疼痛緩和までの時間
・最初の知覚可能な疼痛緩和までの時間
・有意な疼痛緩和までの時間
・救済薬を投与した対象の比率
・最初に救済薬を投与するまでの時間(無痛期間)
・患者による治験薬の全体的な評価
・任意の他の臨床的に関連する評価項目
安全性評価項目は、試験治療下で発現したAE(TEAE)の発生及びバイタルサイン測定値の変化である。
分析集団:
分析集団は以下を含む:
・治療意図に基づく(ITT)集団は、治験薬で処理され、且つ時間0後少なくとも1回疼痛緩和評価を受けた全ての対象からなる。ITT集団は、有効性分析の主要集団である。
・治験実施計画書に適合した(PP)集団は、少なくとも12時間の処理期間治験に参加し、且つデータの妥当性を疑わせるような大きな治験実施計画書違反のない全てのITT対象からなる。この集団は、一次有効性分析の感度を評価するために利用される。
・安全性集団は、治験薬で処理される全ての対象を含む。安全性集団は、全ての安全性評価のための集団である。
人口統計学的及びベースライン特性評価(年齢、性別、人種、体重、身長、BMI、病歴、治験期間、及び有効性変数のベースライン値)を、記述統計量によって各処理群毎及び集団全体について要約する。正式な統計分析は実施しない。
この治験における帰無仮説は、市販のメタキサロンによる不快感の緩和発現までの時間は、メタキサロンナノ製剤カプセルによる鎮痛発現までの時間と等しいということである。処理の効果及び有意な共変量を含む共分散分析(ANCOVA)モデルを用いて分析する。性別及びベースライン疼痛強度等の潜在的な共変量の効果は、適切なANCOVAモデルを用いて評価される。解析は、有意水準を0.05とする両側検定に基づいて行われる。
データ一覧は、治験実施計画書に明示されている安全性データを備える。医薬品規制用語集(MedDRA)(バージョン9.1以上)を用いて、システムの器官別大分類及び基本語について全てのAEを分類する。有害事象の要約は、TEAEのみを含み、これは、各処理群毎に要約される。フィッシャーの両側直接検定を用いて、全てのTEAEについて市販のメタキサロン錠剤群とメタキサロンナノ製剤カプセル群との発生率を比較する。
対象数は、有効性の主要評価項目におけるメタキサロンナノ製剤カプセルと市販のメタキサロン錠剤との間の統計的に有意な差を決定するのに十分である。
Claims (30)
- メタキサロン組成物を作製する方法であって、
少なくとも部分的に粉砕された細砕マトリクスに分散されたメタキサロンの粒子を作製するのに十分な時間、粉砕機内で、メタキサロンと、粉砕助剤と、粉砕可能な細砕マトリクスとを乾式粉砕する工程を含み、
前記粉砕助剤が、界面活性剤であり、
前記界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムとポロキサマー407との組合せ、又はラウリル硫酸ナトリウムであり、
前記細砕マトリクスが、ラクトース一水和物、無水ラクトース、又はマンニトールを含み、
前記粉砕可能な細砕マトリクスの粒径が前記乾式粉砕によって低下され、
前記メタキサロンの粒子の粒子数に基づいて測定される平均粒径が、5,000nm、4,000nm、3,000nm、2,000nm、1,000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm、及び100nmからなる群より選択される粒径以下であり、
所定の時点における粉砕機内のメタキサロン、前記粉砕助剤、及び前記細砕マトリクスの合計量が、200g、500g、1kg、2kg、5kg、10kg、20kg、30kg、50kg、75kg、100kg、150kg、及び200kgからなる群より選択される質量以上であり、
前記方法により作製された組成物の単位服用量が、攪拌速度100rpmのUSP装置II(パドル)を用いて、温度37℃にてpH2の0.01Mの塩酸溶液1,000mL中で試験したときに、メタキサロンの少なくとも93質量%が60分間までに放出される溶解率を有することを特徴とする方法。 - メタキサロン組成物を作製する方法であって、
少なくとも部分的に粉砕された細砕マトリクスに分散されたメタキサロンの粒子を作製するのに十分な時間、粉砕機内で、メタキサロンと、粉砕助剤と、粉砕可能な細砕マトリクスとを乾式粉砕する工程を含み、
前記粉砕助剤が、界面活性剤であり、
前記界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムとポロキサマー407との組合せ、又はラウリル硫酸ナトリウムであり、
前記細砕マトリクスが、ラクトース一水和物、無水ラクトース、又はマンニトールを含み、
前記粉砕可能な細砕マトリクスの粒径が前記乾式粉砕によって低下され、
前記メタキサロンの粒子の粒子体積に基づいて測定される中央粒径が、5,000nm、4,000nm、3,000nm、2,000nm、1,900nm、1,800nm、1,700nm、1,600nm、1,500nm、1,400nm、1,300nm、1,200nm、1,100nm、1,000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm、及び100nmからなる群より選択される粒径以下であり、
所定の時点における粉砕機内のメタキサロン、前記粉砕助剤、及び前記細砕マトリクスの合計量が、200g、500g、1kg、2kg、5kg、10kg、20kg、30kg、50kg、75kg、100kg、150kg、及び200kgからなる群より選択される質量以上であり、
前記方法により作製された組成物の単位服用量が、攪拌速度100rpmのUSP装置II(パドル)を用いて、温度37℃にてpH2の0.01Mの塩酸溶液1,000mL中で試験したときに、メタキサロンの少なくとも93質量%が60分間までに放出される溶解率を有することを特徴とする方法。 - 粉砕機が、複数の粉砕体を含む請求項1又は2に記載の方法。
- 前記方法によって作製されるメタキサロン組成物がメタキサロンの粒子を25v/v%の体積率以上含有する請求項1から3のいずれかに記載の方法。
- 粒子体積に基づいて、
a. 5,000nm未満の粒子の割合(%<5,000nm);
b. 2,000nm未満の粒子の割合(%<2,000nm);又は
c. 1,000nm未満の粒子の割合(%<1,000nm);
が、50%、60%、70%、80%、90%、95%及び100%からなる群より選択されるか、
d. 500nm未満の粒子の割合(%<500nm);
e. 300nm未満の粒子の割合(%<300nm);又は
f. 200nm未満の粒子の割合(%<200nm);
が、0%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、及び100%からなる群より選択される請求項1から4のいずれかに記載の方法。 - 粒子体積に基づいて測定される粒径分布のDxが、5,000nm以下、4,000nm以下、3,000nm以下、2,000nm以下、1,000nm以下、900nm以下、800nm以下、700nm以下、600nm以下、500nm以下、400nm以下、300nm以下、200nm以下、及び100nm以下からなる群より選択され;xが、90以上である請求項5に記載の方法。
- 粉砕時間が、10分間〜2時間、10分間〜90分間、10分間〜1時間、10分間〜45分間、10分間〜30分間、5分間〜30分間、5分間〜20分間、2分間〜10分間、2分間〜5分間、1分間〜20分間、1分間〜10分間、及び1分間〜5分間からなる群より選択される範囲である請求項1から6のいずれかに記載の方法。
- 乾式粉砕が、機械的に撹拌されるアトライターミル(横型又は縦型)、振動ミル、又は章動ミル内で行われ、粉砕体が、1mm〜20mm、2mm〜15mm、及び3mm〜10mmからなる群より選択される直径を有する鋼製のボールである請求項3に記載の方法。
- 粉砕助剤の濃度が、0.1%w/w〜10%w/w、0.1%w/w〜5%w/w、0.1%w/w〜2.5%w/w、0.1%w/w〜2%w/w、0.1%w/w〜1%w/w、0.5%w/w〜5%w/w、0.5%w/w〜3%w/w、0.5%w/w〜2%w/w、0.5%w/w〜1.5%w/w、0.5%w/w〜1%w/w、0.75%w/w〜1.25%w/w、0.75%w/w〜1%w/w及び1%w/wからなる群より選択される請求項1から8のいずれかに記載の方法。
- 前記方法により作製された組成物が、メタキサロンを20w/w%〜45w/w%、ポロキサマー407を0w/w%〜3w/w%、ラウリル硫酸ナトリウムを0w/w%〜3w/w%、及びラクトース一水和物を50w/w%〜80w/w%含む請求項1から9のいずれかに記載の方法。
- 前記方法により作製された組成物が、メタキサロンを30w/w%、ポロキサマー407を1.5w/w%、ラウリル硫酸ナトリウムを1.5w/w%、及びラクトース一水和物を67w/w%含む請求項1から10のいずれかに記載の方法。
- 前記方法により作製された組成物の吸収速度、用量の効力、有効性、及び安全性の少なくともいずれかについて測定したとき、対象への投与時に、標準的な従来メタキサロン組成物と比較して改善された薬物動態特性及び薬力学的特性の少なくともいずれかを提供する請求項1から11のいずれかに記載の方法。
- 前記方法により作製された組成物が、医薬組成物である請求項1から12のいずれかに記載の方法。
- 前記方法により作製された医薬組成物が、薬学的に許容できる賦形剤又は担体を含む請求項13に記載の方法。
- 前記方法により作製された医薬組成物が、同一用量で投与される標準的な従来組成物のT max 100%よりも低いT max を有する請求項13から14のいずれかに記載の方法。
- 経口懸濁液、カプセル、又は錠剤の形態での、標準的な従来組成物との比較薬物動態試験において、前記方法により作製された医薬組成物のT max が、同一用量で投与される前記標準的な従来組成物が示すT max の100%未満、90%未満、80%未満、70%未満、60%未満、50%未満、40%未満、30%未満、25%未満、20%未満、15%未満、又は10%未満である請求項13から15のいずれかに記載の方法。
- 前記方法により作製された医薬組成物が、同一用量で投与される標準的な従来組成物のC max 5%よりも高いC max を有する請求項13から16のいずれかに記載の方法。
- 経口懸濁液、カプセル、又は錠剤の形態での、同等の標準的な従来組成物との比較薬物動態試験において、前記方法により作製された医薬組成物のC max が、同一用量で投与される前記標準的な従来組成物が示すC max よりも5%超、10%超、15%超、20%超、30%超、40%超、50%超、60%超、70%超、80%超、90%超、100%超、110%超、120%超、130%超、140%超、又は150%超高い請求項13から17のいずれかに記載の方法。
- 前記方法により作製された医薬組成物が、同一用量で投与される標準的な従来組成物のAUC5%よりも大きいAUCを有する請求項13から18のいずれかに記載の方法。
- 経口懸濁液、カプセル、又は錠剤の形態での、標準的な従来組成物との比較薬物動態試験において、前記方法により作製された医薬組成物のAUCは、同一用量で投与される前記標準的な従来組成物が示すAUCよりも5%超、10%超、15%超、20%超、30%超、40%超、50%超、60%超、70%超、80%超、90%超、100%超、110%超、120%超、130%超、140%超、又は150%超大きい請求項13から19のいずれかに記載の方法。
- 前記方法により作製された医薬組成物の溶解率が、メタキサロンの少なくとも93質量%が30分間までに放出される溶解率である請求項13から20のいずれかに記載の方法。
- 前記方法により作製された医薬組成物の溶解率が、メタキサロンの少なくとも88質量%が20分間までに放出される溶解率である請求項13から21のいずれかに記載の方法。
- 前記方法により作製された医薬組成物の溶解率が、メタキサロンの少なくとも75質量%が13分間までに放出される溶解率である請求項13から22のいずれかに記載の方法。
- 前記方法により作製された医薬組成物の溶解率が、メタキサロンの少なくとも43質量%が9分間までに放出される溶解率である請求項13から23のいずれかに記載の方法。
- 急性の痛みを伴う筋骨格状態を有する患者への前記方法により作製された医薬組成物の投与が、無痛開始の中央時間が1時間未満、ピーク疼痛緩和までの中央時間が4時間未満、及び有意な疼痛緩和までの中央時間が2時間未満から選択されるパラメータの結果となる請求項13から24のいずれかに記載の方法。
- かかる治療を必要としているヒトを治療する医薬の製造における請求項13から25のいずれかに記載の方法によって作製される組成物の使用。
- 治療有効量の請求項1から12のいずれかに記載の方法によって作製されるメタキサロン組成物と、薬学的に許容できる賦形剤又は担体とを合わせて、医薬組成物を作製する工程と、
前記医薬組成物を薬学的に許容できる単位剤型に加工する工程と、を含むことを特徴とする薬学的に許容できる単位剤型の製造方法。 - 治療有効量の請求項13から25のいずれかに記載の方法によって作製される医薬組成物を単位剤型に加工する工程を含むことを特徴とする薬学的に許容できる単位剤型の製造方法。
- 5,000nm以下の粒子体積に基づいて測定される粒子の中央粒径を有するメタキサロンのナノ粒子を含む薬学的に許容できる単位剤型を作製する方法であって、
少なくとも部分的に粉砕された細砕マトリクスに分散された5,000nm以下の中央粒径を有するメタキサロンのナノ粒子を含む固体の分散体を作製するのに十分な時間、粉砕機内で、メタキサロンと、界面活性剤と、粉砕可能な細砕マトリクスとを含む組成物を乾式粉砕する工程と、
前記固体の分散体と、薬学的に許容できる担体又は希釈剤とを合わせて医薬組成物を作製する工程と、
前記医薬組成物を単位剤型に加工する工程と、
を含み、
前記界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムとポロキサマー407との組合せ、又はラウリル硫酸ナトリウムであり、
前記細砕マトリクスが、ラクトース一水和物、無水ラクトース、及びマンニトールの少なくともいずれかであり、
所定の時点における粉砕機内のメタキサロン及び前記細砕マトリクスとの合計量が、200g、500g、1kg、2kg、5kg、10kg、20kg、30kg、50kg、75kg、100kg、150kg、及び200kgからなる群より選択される質量以上であることを特徴とする薬学的に許容できる単位剤型の作製方法。 - 薬学的に許容できる単位剤型が作製され、100mgのメタキサロンを含む請求項29に記載の方法。
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