CN104758243B - 一种治疗皮肤溃疡的蒙脱石外用软膏及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗皮肤溃疡的蒙脱石外用软膏及其制备方法和应用。该外用软膏，由以下原料按质量份制成：蒙脱石50～80份、聚乙二醇10003～10份、甘油5～10份、泊洛沙姆1885～10份、山梨醇20～40份、无菌水500～800份。本发明采用蒙脱石为本发明药物的有效成分与药用辅料，通过高温干热灭菌、湿热灭菌、溶解、低速均质、高速均质、搅拌、降温、无菌灌装等工艺制成药剂。本发明还提供该制剂在制备治疗皮肤溃疡药物中的应用。经过皮肤外用药物给药，对不同时期的皮肤溃疡(褥疮、烫伤溃疡、小腿部溃疡、帯状疱疹后溃疡、糖尿病性溃疡、术后溃疡)都显示了它具有较好的临床作用。

Description

一种治疗皮肤溃疡的蒙脱石外用软膏及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种治疗皮肤溃疡的蒙脱石外用软膏及其制备方法和应用，属于医药技术领域。

背景技术

皮肤溃疡是临床上较常见的合并症之一，其形成因素多种多样。难治性溃疡常因原发疾病如烧伤、烫伤、糖尿病等病情长期得不到控制而引起，如处理方法不当，可发生局部炎症，甚至引发全身性炎症反应，病程反复，迁延难愈，给患者带来极大痛苦，严重影响其生活质量。皮肤组织缺损液化感染坏死的一种体表疾病，溃后长期不愈。由于疮面难以愈合且消耗甚大，给患者造成了很大的心理压力和经济损失，严重影响患者的身体健康及生活质量。慢性皮肤溃疡又称难治性溃疡，多见于老年人，尤其是在有糖尿病、脉管炎及下肢静脉回流障碍的老年人群中更为常见。随着人口的老龄化趋势及糖尿病、心血管疾病等发病率的增高，慢性皮肤溃疡的发病率也有所上升。临床上因动脉硬化闭塞症、糖尿病、心脑血管疾病及创伤引起的皮肤溃疡越来越多，占外科住院患者的3％左右。由于皮肤溃疡发生在体表，具有病程长、对外观影响大以及并发症多等特点，对患者的生活质量造成了极大的危害。

目前治疗皮肤溃疡·褥疮疾病分为对因处理、局部治疗、手术治疗、支持治疗、药物治疗方法等。局部治疗可分为物理治疗及药物治疗。

临床上采用的物理治疗有：特定电磁波治疗仪辐射治疗、高频电疗和直流电离子导入、WP宽谱治疗仪局部照射、热气流仪吹烤、氧气吹气疗法等。物理疗法适用于临床上Ⅰ～Ⅱ期褥疮的治疗。其功效具有消肿、消炎止痛改善褥疮局部血液微循环、促进剖面修复与再生、控制厌氧菌、加快创面干燥、提高组织含氧量，从而加速褥疮愈合。局部药物疗法临床上多采用消炎、杀菌药物，如：苯妥英、盐酸环丙沙星、高原霉素、紫草提取物等。其药物的作用机理为：苯妥英—能促进纤维细胞的增殖和胶原的沉淀，使分泌物明显减少，刺激新鲜肉芽组织向表面生长。盐酸环丙沙星—对褥疮致病菌有较强的杀菌作用，能迅速有效地控制疮面感染。高原霉素—铝离子和微量的汞离子作用于褥疮表面，能吸附毒素，使菌体蛋白沉淀凝固，起抑菌杀菌作用，并能吸收伤口创面的渗液，促其干燥，促进溃疡面结痂愈合。紫草提取物—具有清热活血、祛腐生肌、收敛止痛；有利于组织再生及疮面愈合。

综上，目前临床上一般采用传统治疗褥疮的方法即为尽可能地保持伤口干燥，以防止发生细菌感染，吸收和排除伤口渗液，但这些方法也存在缺陷，可使伤口脱水、结痂，在痂皮中混有一些表皮细胞，这些细胞被迫移向干燥痂皮下深处，从而延长了褥疮的愈合过程。

总之，以上治疗方法都存在不同程度的缺陷，使临床应用受到很大限制。为满足广大患者的临床需求，本领域技术人员多年来一直在寻求研制开发安全、高效、质量可控、使用方便的治疗皮肤溃疡的外用药物。

目前，蒙脱石制剂主要为口服制剂，临床用于成人及儿童急、慢性腹泻等。迄今为止，用于治疗皮肤溃疡(褥疮、烫伤溃疡、小腿部溃疡、帯状疱疹后溃疡、糖尿病性溃疡、术后溃疡)的蒙脱石外用软膏药物尚未有上市。

按照中国药典2010版以及欧洲药典、美国药典用于烧伤或严重创伤的乳膏剂、软膏剂、凝胶剂等,应是无菌制剂。制剂所用的原料药、辅料以及生产条件不灭菌或灭菌方法不当的话，在临床上容易产生二次染菌，造成创伤面更难愈合，治疗效果很不理想或对溃疡面产生更大的危害。此外，专用于治疗皮肤溃疡(褥疮、烫伤溃疡、小腿部溃疡、帯状疱疹后溃疡、糖尿病性溃疡、术后溃疡)的蒙脱石外用软膏药物，特别是蒙脱石软膏制剂尚未见报道。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种治疗皮肤溃疡的蒙脱石外用软膏，本发明还提供该外用软膏的制备方法和应用。

术语说明：

本发明所述的皮肤溃疡，是指褥疮溃疡、烫伤溃疡、小腿部溃疡、帯状疱疹后溃疡、糖尿病性溃疡、术后溃疡。

室温：是指实验操作所处的环境温度，控制在15～30℃范围内。

本发明的技术方案如下：

一种治疗皮肤溃疡的蒙脱石外用软膏，由以下原料按质量份制成：

根据本发明，优选的；

一种治疗皮肤溃疡的蒙脱石外用软膏，由以下原料按质量份制成：

根据本发明，进一步优选的；

一种治疗皮肤溃疡的蒙脱石外用软膏，由以下原料按质量份制成：

或者,一种治疗皮肤溃疡的蒙脱石外用软膏，由以下原料按质量份制成：

或者,一种治疗皮肤溃疡的蒙脱石外用软膏，由以下原料按质量份制成：

本发明所述的蒙脱石外用软膏，其中所述的蒙脱石为药用蒙脱石，本发明所使用的原辅料未特别说明的均为常规市购产品。

根据本发明，所述蒙脱石外用软膏制剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)按配比称取蒙脱石、聚乙二醇1000、甘油、泊洛沙姆188、山梨醇、备用；

(2)将蒙脱石放入干热灭菌柜内，温度为250～350℃灭菌，灭菌时间为120min，降至室温备用；

(3)将蒙脱石加入无菌水中搅拌均匀，继续搅拌30～50分钟进行充分溶胀后，再将搅拌均匀的混合液在搅拌状态下用超声波处理成均匀凝胶；超声波频率32～45KHz，处理时间10～20分钟；

(4)将聚乙二醇1000、甘油、泊洛沙姆188、、山梨醇加入无菌水投入溶解罐中，开启搅拌并升温至全部溶解，继续升温至135～140℃灭菌，保持60～90min；然后降温至60～70℃后，保温备用；

(5)在无菌环境条件下，将步骤(3)与步骤(4)所制得物料混合，搅拌均匀后，将所得混和物抽入剪切罐中；在温度60～70℃条件下，开启剪切机低速800～900r/min，剪切8～10分钟，然后高速2000～2400r/min，剪切4～5分钟；关闭剪切机，开启搅拌，转速为40～50r/min，继续搅拌5～10分钟，然后再在搅拌转速为20～30r/min搅拌，降温至30～35℃时停止搅拌，即得；

(6)将上述产品进行无菌包装，检验，入库。

在以上制备方法中，优选的，所有用于物料输送的管道均预先通过灭菌处理。制备方法中所使用的设备均按照现有技术。

就制备方法而言，以上是本发明的优选方法，但不限于此。本领域的技术人员根据其熟知的知识，可以适当加以调整。以上所述蒙脱石外用软膏制剂制备方法中未特别限定的，可参照现有技术。

本发明还提供蒙脱石外用软膏在制备治疗皮肤溃疡的药物中的应用。所述的皮肤溃疡，包括褥疮溃疡、烫伤溃疡、小腿部溃疡、帯状疱疹后溃疡、糖尿病性溃疡、术后溃疡。

本发明所述的蒙脱石外用软膏剂质量标准如下，但不限以下所述蒙脱石外用软膏剂标准。

蒙脱石外用软膏剂

本品含蒙脱石应为标示量的97.0％～110.0％；

【性状】蒙脱石外用软膏剂为类白色软膏；

【鉴别】取4g蒙脱石外用软膏剂，加水50ml搅拌后，过滤，取滤饼用300ml水反复冲洗三次，取滤饼在105℃烘干，将上述得到本品取适量，放入干燥器内约12小时(干燥器内盛有氯化钠饱和溶液，20℃时相对湿度约78％)，然后将上述供试品照X射线粉末衍射法(中国药典2000年版二部附录ⅨF)测定，记录图谱，供试品的X-射线衍射图谱应与对照品图谱一致。

蒙脱石的特征谱线在约1.5nm和0.45nm波长处，图谱中其他杂质吸收峰强度不得高于蒙脱石的第二个特征峰(约0.45nm)。

【检查】

粒度 照粒度和粒度分布测定法中国药典2010年版(附录ⅨE)第一法检查，均不得检出大于90μm的粒子。

黏度 取蒙脱石外用软膏，照黏度测定法中国药典2010年版(附录ⅥG)第二法，采用NDJ-1型旋转式黏度计，以4号转子，转速为每分钟6转，依法测定，在25℃时的动力黏度应为50～70Pa.s。

无菌 照无菌检查法中国药典2010年版(附录ⅪH)检查，应符合规定。

其他 应符合软膏剂项下有关的各项规定中国药典2010年版二部(附录ⅠF)。

【含量测定】蒙脱石含量 取4g蒙脱石外用软膏，加水50ml搅拌溶解后，过滤，取滤饼用300ml水反复冲洗三次，取滤饼在105℃干燥至恒重，即得供试品中所含蒙脱石的重量，计算，即得。

与现有技术相比，本发明的特点如下：

1、本发明制剂产品有效成分蒙脱石是一种安全无毒天然药物，用药后，不被皮肤所吸收，不进入血液循环，并且蒙脱石软膏局部形成负电性，而层与层之间则带正电，电荷分布呈多态微相分离结构。这样，借助静电作用，蒙脱石可与带电性生物分子及细菌、病毒、毒素产生相互作用，将其固定、清除；达到祛腐、生肌、促进溃疡愈合。

2、蒙脱石软膏为皮肤局部外用无菌制剂，制备工艺中最关键的就是灭菌技术。目前蒙脱石灭菌采用Co⁶⁰辐射方法，根据国家卫生部有关Co⁶⁰辐照灭菌剂量标准【卫药发1997第38号】通知中，Co⁶⁰辐照灭菌最大剂量为6KGY，而国内的蒙脱石均采用Co⁶⁰辐照灭菌剂量为15KGY，远远超过国家卫生部规定的6KGY最高剂量，不适合医药和食品行业使用；以及其他的灭菌方法不理想，无法实现烧伤或严重创伤以及皮肤溃疡的使用,而本发明蒙脱石软膏中蒙脱石采用干热灭菌，其他辅料各成分均采用湿热灭菌方法。

3、蒙脱石在自然界中粒径极小，粒径在2μm以内，其表面能较大，一般聚集成较大的颗粒，很难分离开；本发明利用超声波使团聚蒙脱石颗粒分散并形成悬浮液，超声波在水和蒙脱石之间产生声波空化作用，导致矿物泥浆内气泡的形成、增长和爆破压缩，使固体蒙脱石分散，从而使其蒙脱石在液相中进行粉碎，分散；而使蒙脱石与其它的辅料能够均匀地分布在软膏剂中，形成混悬状态。

4、本发明制剂经过皮肤外用途径给药，对不同时期的褥疮还是对糖尿病并发症引起的皮肤溃疡的治疗，都显示了它具有抑菌、干燥脱水作用。蒙脱石具有较强吸水性作用，并能够迅速干燥，从而能够减少组织液渗出，创面干燥，能减轻局部创口水肿程度，加速肉芽组织生成，加速愈合，能达到收敛生肌的目的。蒙脱石直接引到细菌表面从而起到较长时间的抑菌作用，其特点是抑菌力强、无味、性能稳定、无刺激性、无毒性、能抑制细菌、病毒、真菌、芽孢及原虫等，对创面愈合无干扰作用，应用胜过其他任何一种伤口护理产品。

5、本发明应用中所述的蒙脱石和聚维酮碘的联合应用从而促进褥疮的快速愈合，具有较好的临床作用。

本发明的治疗皮肤溃疡(褥疮、烫伤溃疡、小腿部溃疡、帯状疱疹后溃疡、糖尿病性溃疡、术后溃疡)的蒙脱石外用软膏制剂，采用蒙脱石为本发明药物的有效成分,与药用辅料，通过高温干热灭菌、湿热灭菌、溶解、低速均质、高速均质、搅拌、降温、无菌灌装等工艺制成药剂。经过皮肤外用药物给药，对不同时期的皮肤溃疡(褥疮、烫伤溃疡、小腿部溃疡、帯状疱疹后溃疡、糖尿病性溃疡、术后溃疡)都显示了它具有较好的临床作用。更为详细的效果实验将在实验例中予以说明。

下面结合实验例对本发明做进一步的说明，但不限于此。

实验例1：蒙脱石灭菌试验

在本发明制剂中，活性成分蒙脱石是由颗粒极细的含水铝硅酸盐构成的层状矿物，由基性火成岩在碱性环境中风化而成，也有的是海底沉积的火山灰分解后的产物，目前市场上的蒙脱石灭菌方法均采用Co⁶⁰辐射方法，国家卫生部有关Co⁶⁰辐照灭菌剂量标准【卫药发1997第38号】通知中，Co⁶⁰辐照灭菌最大剂量为6KGY。由于蒙脱石是一种矿物药物,Co⁶⁰辐照剂量6KGY无法穿透蒙脱石，造成灭菌效果较差，而只有提高Co⁶⁰辐照剂量为15KGY，远远超过国家卫生部规定的6KGY最高剂量。研究蒙脱石灭菌方法是确保蒙脱石药物符合质量标准的前提下，保证蒙脱石药物能够安全使用，具有重大的创新突破。

不同的干热温度和干热时间对蒙脱石干热灭菌效果的比较，见表1。

表1 蒙脱石干热灭菌效果比较

由表1中可分析得出：

1；干热温度在160～170℃、170～180℃，干燥时间在120～240min条件下，蒙脱石X-射线衍射图谱符合国家标准WS₁-(X-165)-2004Z规定，表明在此条件下干热未对蒙脱石化学结构发生破坏，但无菌检查，不符合规定；

2；干热温度在250～350℃，干热时间在120min，蒙脱石X-射线衍射图谱符合国家标准WS₁-(X-165)-2004Z规定，表明在此条件下干热未对蒙脱石化学结构发生破坏，无菌检查，符合规定，详见图1蒙脱石X-射线衍射图谱；

3；干热温度在250～350℃，干热时间在180～240min，无菌检查，符合规定，但对蒙脱石化学结构发生破坏，详见图2蒙脱石X-射线衍射图谱；

4；干热温度在350℃以上时，干热时间在120min，无菌检查，符合规定，但对蒙脱石化学结构发生破坏。

实验例2：辅料灭菌试验

不同的湿热灭菌温度和时间对辅料湿热灭菌效果的比较，见表2：

表2 辅料湿热灭菌效果比较

由表2中可分析得出：

1；湿热灭菌温度在121℃、131℃，时间在30～90min条件下，无菌检查，不符合规定；

2；湿热灭菌温度在135℃，时间在30min，无菌检查，不符合规定；

3；湿热灭菌温度在135℃，时间在60min、无菌检查，符合规定；

4；湿热灭菌温度在135℃，时间在90min、无菌检查，符合规定。

实验例3：蒙脱石外用软膏豚鼠封闭斑贴试验(BuehlerTest)

1、供试药物

取实施例1的蒙脱石外用软膏作为供试品做此实验；

赋形剂制备方法：按照实施例1制备方法，不加入蒙脱石；

2、4-二硝基氯苯:上海哈灵生物科技有限公司(CAS编号97-00-7)

2、实验步骤

取健康雄性豚鼠40只，按体重随即分为赋形剂对照组10只、2、4-二硝基氯苯阳性对照组10只和蒙脱石外用软膏供试品组20只，分盒饲养。药前24h将豚鼠脊柱左侧肋腹部面积约3×3cm²刮毛，阳性对照组称取2、4-二硝基氯苯0.2g，赋形剂对照组和供试品对照组分别称取蒙脱石外用软膏各0.2g，涂于豚鼠左侧脱毛区，轻柔用玻璃纸及2.5×2.5cm²二层纱布覆盖，再用固定装置将药物封闭、固定。6小时后用温水洗净涂抹区域的药物。第7天和第14天以同样方式重复致敏1次，供3次。本次致敏后14天右侧脱毛区先用温水洗净给药处皮肤，然后阳性对照组称取2、4-二硝基氯苯0.2g，赋形剂对照组和供试品对照组分别称取蒙脱石外用软膏各0.2g，涂与豚鼠右侧脱毛区，轻柔用玻璃纸及2.5×2.5cm²二层纱布覆盖，再用固定装置将药物封闭、固定。6小时用温水洗净涂抹区药物。激发去掉药物后24h、48h仔细观察皮肤红斑、水肿和其他异常反应，按表3对红斑和水肿评分，计算过敏发生率。根据表4判定过敏反应发生程度。

表3 皮肤过敏反应程度的评分标准

皮肤反应强度	分值
		红斑
无红斑	0
		轻微可见红斑	1
中度红斑	2
		严重红斑	3
肿性红斑	4
		水肿
无水肿	0
		轻度水肿	1
中度水肿	2
		严重水肿	3
最大总积分	7

反应平均值＝(红斑形成总分+水肿形成总分)/合计动物数

表4 皮肤过敏性评价标准供试品组和赋形剂对照

过敏反应发生率(％)	分级	过敏反应强度
			0～8	Ⅰ	弱敏
9～18	Ⅱ	轻度致敏
			29～64	Ⅲ	中度致敏
65～80	Ⅳ	强致敏
			81～100	Ⅴ	极强致敏

过敏反应发生率＝出现皮肤红斑或水肿的动物数/受试动物数

试验期间，每日对豚鼠进行观察，豚鼠的体外特征、精神状态、行为活动和呼吸等方面未见明显异常。第一次致敏前、末次致敏和激发时称重并计算每组每次体重的各组与赋形剂组进行比较，结果无明显差异。结果见表5：

表5 蒙脱石外用软膏对豚鼠体重增长的影响

组别	初次致敏	末次致敏	激发
				赋形剂对照组	338.8±6.7	334.0±19.3	367.3±19.1
阳性对照组	339.1±10.4	339.3±18.3	373.2±18.3
				供试品组	337.7±12.4	339.1±19.0	372.6±18.7

注：对照组n＝10、供试品组n＝20

供试品组和赋形剂对照组豚鼠激发区皮肤在各个时间点均未出现红斑和水肿，反应平均值为0，过敏反应发生率为0，致敏反应为阴性。阳性对照组豚鼠激发区皮肤在去掉药物24h、48h均出现红斑和水肿，反应平均值分别为1.7和1.8，过敏反应发生率为100％，呈极强致敏性。结果见表6：

表6 豚鼠主动皮肤过敏反应评分

本实验条件下，蒙脱石外用软膏对豚鼠无明显主动皮肤致敏作用。

实验例4：蒙脱石外用软膏家兔皮肤刺激试验

1、供试药物

取实施例1的蒙脱石外用软膏作为供试品做此实验；

赋形剂制备方法：按照实施例1制备方法，不加入蒙脱石；

2、实验动物

雌性日本大耳白兔(家兔)8只,体重2.0～2.5kg,购自山东大学试验动物中心

3、实验步骤

取健康成年的家兔8只，♀♂各半。正常皮肤于给药前24小时将动物背部脊柱两侧毛用电推脱毛，脱毛面积为3×3cm²。破损皮肤脱毛方法同正常皮肤制备。脱毛区以75％酒精局部消毒，用无菌针头脱毛局部"#"形划痕，以渗血为度。采用同体左右侧自身对比法。正常皮肤组给药时先用75％酒精局部消毒，称取供试品和赋形剂各0.5g，分别涂于家兔右、左侧脱毛区(给药面积3×3cm²)，然后用双层纱布和一层玻璃纸覆盖，再用固定装置加以封闭、固定。4小时后用温水洗净涂抹区域的药物。每次给药应连续在同一部位给药，破损皮肤组同法给予药物。每天给药1次，连续给药7天。末次给药去除受试物后1、24、48、72h观察并记录涂抹部位红斑和水肿等刺激反应情况，及上述变化的恢复情况和恢复时间。观察结束后空气栓塞法处死1/2动物，♀♂各半，然后将所取皮肤组织用4％(w/w)中性甲醛溶液固定，HE染色后进行组织病理学检查。剩余动物继续观察14天，必要时再次进行组织病理学检查。按照表7对去除药物1h及再次给药前观察记录红斑及水肿等，并对红斑和水肿评分。计算完每一观察时间点各组积分均值，然后计算观察期限内每只动物积分值，按表8进行刺激强度评价。

表7 皮肤刺激反应评分标准

刺激反应	分值
		红斑
无红斑	0
		轻度红斑(勉强可见)	1
中度红斑(明显可见)	2
		重度红斑	3
紫红色红斑到轻度焦痂形成	4
		水肿
无水肿	0
		轻度水肿(勉强可见)	1
中度水肿(明显隆起)	2
		重度水肿(皮肤隆起1mm，轮廓清楚)	3
严重水肿(皮肤隆起1mm以上并有扩大)	4
		高总积分	8

表8 皮肤刺激强度评价

分值	评价
		0～0.49	无刺激性
0.5～2.99	轻度刺激性
		3.0～5.99	中度刺激性
6.0～8.0	强刺激性

试验期间，家兔一般状况良好，每次给药前、药物去除1h后和末次给药去除药物后1、24、48和72h及恢复期观察结束后观察用药局部未见明显红斑、水肿、色素沉着、出血点、皮肤粗糙或皮肤菲薄等症状，评分分值为0。

实验结果如图3～9所示：

其中，图3，皮下组着、表皮、皮肤附属结构完整，未见充血、变性、坏死及炎症反应(头/完整皮肤用药侧)；图4，表皮完整，无充血及炎症细胞浸润(头/完整皮肤对照侧)；图5，皮下组着、表皮、皮肤附属结构完整，未见充血、变性、坏死及炎症(尾/完整皮肤用药侧)；图6，表皮完整，无充血及炎症细胞浸润(尾/完整皮肤对照侧)；图7，表皮损伤，有炎症细胞浸润和渗出物(左前/破损皮肤用药侧)；图8，表皮损伤，有炎症细胞浸润和渗出物(左前/破损皮肤对照侧)；图9，表皮损伤，有炎症细胞浸润和渗出物(右前/破损皮肤用药侧)；图10，表皮损伤，有炎症细胞浸润和渗出物(右前/破损皮肤对照侧)。

本试验条件下，蒙脱石外用软膏对家兔皮肤组织无明显刺激作用。

实验例5：蒙脱石外用软膏的长期稳定性试验

将实施例1制备的蒙脱石外用软膏在上市规定的贮存条件下进行长期稳定性试验，考察蒙脱石外用软膏在运输、保存、使用过程中的稳定性特征，从而作为确定有效期和贮存条件的依据。将采用铝塑包装的蒙脱石外用软膏样品，放置于25℃±2℃、RH60％±10％的恒温、恒湿箱中放置24个月，分别于0、3、6、9、12、18、24个月取样，检测各项质量指标。结果见表9。

表9 蒙脱石外用软膏长期稳定性试验

结果：经长期稳定性24个月的考察，结果显示与0月比较各项指标无明显变化，表明蒙脱石外用软膏在25℃±2℃、RH60％±10％条件下稳定性良好，在规定的各项条件下生产、包装、贮存、运输均不会对本品的质量产生不利影响，可保障临床用药安全有效。

实验例6：蒙脱石外用软膏临床试验

1 对象与方法

1.1 对象 符合诊断标准的皮肤溃疡患者74例,男性40例、女性34例,平均年龄68岁。其中浅度溃疡期压疮8例，臀红溃疡25例，肛周、会阴部皮肤溃疡29例，腹壁造口周围皮肤溃疡12例。溃疡面积1.5×0.8cm²～4×8cm²，深度0.2～0.8cm。74例患者按单、双住院卡号随机分为对照组36例和治疗组38例。两组年龄、性别、病情比较，差异无统计学意义。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法

对照组：采用鹅颈灯照射疮面后，以外科无菌换药法处理疮面，然后采用聚维酮碘外敷创面。

治疗组：采用鹅颈灯照射疮面后,以外科无菌换药法处理疮面，然后采用蒙脱石外用软膏(实施例1制备)、聚维酮碘外敷创面。

对照组、治疗组均为用药1～2次/天。小面积伤口可采取暴露疗法，避免局部受压，大面积伤口或感染严重伤口，则要用无菌纱块覆盖保护。

1.2.2 疗效判断标准(1)治愈：创面愈合，无渗液；(2)显效：创面缩小，渗出减少，肉芽组织新鲜，生长良好；(3)无效：治疗后创面无变化或扩大，渗出液无减少或增多。

统计学处理所得数据用SPSS 12.0统计软件进行统计学分析，计数资料采用χ²检验。

2 结果

治疗结束后,统计治疗组和对照组治疗结果,见表10。检验水准α＝0.05,治愈率比,P<0.01,差异具有非常显著性意义；有效率比较,P<O.05,差异具有显著性意义。

表10 治疗前后两组患者疗效比较

经过1个疗程(7天)对74例患者临床治疗效果的观察、统计，治疗组的治愈率及有效率均明显高于对照组，治愈率和有效率差异分别具有非常显著性意义(P<0.O1)。证明蒙脱石外用软膏和聚维酮碘外敷治疗皮肤溃疡有显著治疗效果。

附图说明

图1是干燥温度在250～350℃、干燥时间在120min，蒙脱石X-射线衍射图谱；其中，横坐标为2θ(°)，纵坐标为强度(任意单位)；

图2是干燥温度在250～350℃、干燥时间在180～240min，蒙脱石X-射线衍射图谱；其中，横坐标为2θ(°)，纵坐标为强度(任意单位)；

图3是家兔头/完整皮肤用药侧图；

图4是家兔头/完整皮肤对照侧图；

图5是家兔尾/完整皮肤用药侧图；

图6是家兔尾/完整皮肤对照侧图；

图7是家兔左前/破损皮肤用药侧图；

图8是家兔左前/破损皮肤对照侧图；

图9是家兔右前/破损皮肤用药侧图；

图10是家兔右前/破损皮肤对照侧图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，但不限于此。

实施例1～3原辅料说明：

原辅料名称	生产企业	执行标准
			蒙脱石	山东仙河药业有限公司	WS1-(X-165)-2004Z

聚乙二醇1000	天津天成制药有限公司	中国药典2010版二部
			甘油	湖南尔康制药有限公司	中国药典2010版二部
泊洛沙姆188	湖南尔康制药有限公司	中国药典2010版二部
			山梨醇	湖南尔康制药有限公司	中国药典2010版二部
无菌水	山东司邦得制药有限公司	中国药典2010版二部

实施例中所涉及的装置和设备均为目前软膏剂生产通用设备，市场可购。说明如下:干热灭菌柜(型号HDA500)南京长江药机制造有限公司有售；不锈钢溶解罐(型号100L)郑州永信搪瓷化工设备有限公司；剪切机(型号50L)温州市东顶机械制造有限公司有售；

实施例1、蒙脱石外用软膏制剂及制备

1、原辅材料投料量配比(w/w)：

2、制备

(1)按配比称取蒙脱石、聚乙二醇1000、甘油、泊洛沙姆188、山梨醇、备用；

(2)将已称取的蒙脱石在干热灭菌柜内，温度为250℃灭菌，灭菌时间为120min，降至室温备用；

(3)将蒙脱石加入无菌水中搅拌均匀，继续搅拌30分钟进行充分溶胀，再将搅拌均匀的混合液在搅拌状态下用超声波处理成均匀凝胶；超声波频率32KHz，处理时间20分钟；

(4)将称取的聚乙二醇1000、甘油、泊洛沙姆188、山梨醇加入无菌水投入溶解罐中，开启搅拌并升温，至全部溶解，继续升温至135℃灭菌，保持60min；然后降温至60℃后，保温备用；

(5)在无菌条件下，将步骤(3)与步骤(4)所制得物料混合，搅拌均匀后，将所得混和物抽入剪切罐中；在温度60℃条件下，开启剪切机低速800r/min剪切8分钟,然后高速2000r/min剪切4分钟；关闭剪切机，开启搅拌，转速为40r/min,继续搅拌5分钟，然后再在搅拌转速为20r/min缓慢搅拌，开始降温，降温至30℃时停止搅拌，制得蒙脱石外用软膏制剂产品。

(6)将上述产品进行无菌包装，检验，入库。

蒙脱石外用软膏检测结果：鉴别：符合规定；含量(w/w)：蒙脱石98.30％；蒙脱石外用软膏其它指标均符合规定。

实施例2、蒙脱石外用软膏制剂及制备

1、原辅材料投料量配比(w/w)：

2、制备

(1)按配比称取蒙脱石、聚乙二醇1000、甘油、泊洛沙姆188、山梨醇、备用；

(2)将已称取的蒙脱石在干热灭菌柜内，温度为350℃灭菌，灭菌时间为120min，降至室温备用；

(3)将蒙脱石加入无菌水中搅拌均匀，继续搅拌50分钟进行充分溶胀，再将搅拌均匀的混合液在搅拌状态下用超声波处理成均匀凝胶；超声波频率45KHz，处理时间10分钟；

(4)将称取的聚乙二醇1000、甘油、泊洛沙姆188、山梨醇加入无菌水投入溶解罐中，开启搅拌并升温，至全部溶解，继续升温至140℃灭菌，保持60分钟；然后降温至70℃后，保温备用；

(5)在无菌条件下,将步骤(3)与步骤(4)所制得物料混合，搅拌均匀后，将所得混和物抽入剪切罐中；在温度70℃条件下，开启剪切机低速900r/min剪切8分钟，然后高速2400r/min剪切5分钟；关闭剪切机，开启搅拌，转速为50r/min,继续搅拌10分钟，然后再在搅拌转速为30r/min缓慢搅拌，开始降温，降温至35℃时停止搅拌，制得蒙脱石外用软膏制剂产品。

(6)(6)将上述产品进行无菌包装，检验，入库。

蒙脱石外用软膏检测结果：鉴别：符合规定；含量(w/w)：蒙脱石98.60％；蒙脱石外用软膏其它指标均符合规定。

实施例3、蒙脱石外用软膏制剂及制备

1、原辅材料投料量配比(w/w)：

2、制备

(1)按配比称取蒙脱石、聚乙二醇1000、甘油、泊洛沙姆188、山梨醇、备用；

(2)将已称取的蒙脱石在干热灭菌柜内，温度为300℃灭菌，灭菌时间为120min，降至室温备用；

(3)将蒙脱石加入无菌水中搅拌均匀，继续搅拌40分钟进行充分溶胀，再将搅拌均匀的混合液在搅拌状态下用超声波处理成均匀凝胶；超声波频率40KHz，处理时间20分钟；

(4)将称取的聚乙二醇1000、甘油、泊洛沙姆188、山梨醇加入无菌水投入溶解罐中，开启搅拌并升温，至全部溶解，继续升温至138℃灭菌，保持75分钟；然后降温至60℃后，保温备用；

(5)在无菌条件下，将步骤(3)与步骤(4)所制得物料混合，搅拌均匀后，将所得混和物抽入剪切罐中；在温度65℃条件下，开启剪切机低速850r/min剪切8分钟，然后高速2400r/min剪切5分钟；关闭剪切机，开启搅拌，转速为50r/min,继续搅拌5分钟，然后再在搅拌转速为30r/min缓慢搅拌，开始降温，降温至35℃时停止搅拌，制得蒙脱石外用软膏制剂产品。

(6)将上述产品进行无菌包装，检验，入库。

蒙脱石外用软膏检测结果：鉴别：符合规定；含量(w/w)：蒙脱石98.39％；蒙脱石外用软膏其它指标均符合规定。

Claims (6)

1.一种治疗皮肤溃疡的蒙脱石外用软膏，其特征在于，由以下原料按质量份制成：

按照如下方法制备而成：

(1)按配比称取蒙脱石、聚乙二醇1000、甘油、泊洛沙姆188、山梨醇、备用；

(2)将蒙脱石放入干热灭菌柜内，温度为250～350℃灭菌，灭菌时间为120min，降至室温备用；

(3)将蒙脱石加入无菌水中搅拌均匀，继续搅拌30～50分钟进行充分溶胀后，再将搅拌均匀的混合液在搅拌状态下用超声波处理成均匀凝胶；超声波频率32～45KHz，处理时间10～20分钟；

(4)将聚乙二醇1000、甘油、泊洛沙姆188、山梨醇投入溶解罐中，开启搅拌并升温至全部溶解，继续升温至135～140℃灭菌，保持60～90min；然后降温至60～70℃后，保温备用；

(5)在无菌环境条件下，将步骤(3)与步骤(4)所制得物料混合，搅拌均匀后，将所得混和物抽入剪切罐中；在温度60～70℃条件下，开启剪切机低速800～900r/min，剪切8～10分钟，然后高速2000～2400r/min，剪切4～5分钟；关闭剪切机，开启搅拌，转速为40～50r/min，继续搅拌5～10分钟，然后再在搅拌转速为20～30r/min搅拌，降温至30～35℃时停止搅拌，即得；

(6)将上述产品进行无菌包装，检验，入库。

2.如权利要求1所述的蒙脱石外用软膏，其特征在于，由以下原料按质量份制成：

3.如权利要求1所述的蒙脱石外用软膏，其特征在于，由以下原料按质量份制成：

4.如权利要求1所述的蒙脱石外用软膏，其特征在于，由以下原料按质量份制成：

5.如权利要求1～4任一所述的蒙脱石外用软膏在制备治疗皮肤溃疡的药物中的应用。

6.如权利要求5所述的应用，其中所述的皮肤溃疡包括褥疮溃疡、烫伤溃疡、小腿部溃疡、帯状疱疹后溃疡、糖尿病性溃疡、术后溃疡。