TWI457136B - Ｈｉｖ-感染之預防 - Google Patents

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Description

HIV-感染之預防 發明領域
本發明係關於一包含NNRTI TMC278之非經腸胃調配物供一處於被感染HIV危險中的個體用來長期預防HIV感染的用途，其中該用途係包含以長時間間隔間歇性地投予該調配物。
 發明背景
人類免疫不全病毒(HIV)感染－其造成後天免疫缺乏症候群(AIDS)－的治療仍是主要的醫學挑戰。HIV能躲避免疫壓力，能適應多種細胞種類與生長條件並能發展出對目前可取得之藥物療法的抗性。後者包括核苷反轉錄酶抑制劑(NRTIs)、非核苷反轉錄酶抑制劑(NNRTIs)、核苷酸反轉錄酶抑制劑(NtRTIs)、HIV－蛋白酶抑制劑(PIs)及最新近的融合抑制劑。
如果單獨使用的話，該等藥物各僅能短暫地遏制病毒複製。藥效不足、未遵醫囑、有限的組織穿透力及某些細胞種類的藥物特異性限制是導致HIV不能被徹底抑止的因素。這致使引進由數種具有不同活性分佈的抗HIV藥劑所構成的組合療法。"HAART"(高效抗反轉錄病毒療法)的引進帶來了重大進展，該療法使得以其治療之HIV病患族群的發病及死亡率顯著降低。現行的抗反轉錄病毒療法指南在甚至是初期治療時即推薦該類三藥組合療法療程。然而，目前可取得的藥物療法中沒有一者能夠完全地杜絕HIV，而且長期治療係通常將病毒的複製壓制到一個不能再造成AIDS相關癥狀爆發的程度。
目前所使用的抗HIV藥物需要經常投予相對高的劑量。需要被投予的劑型數目及/或份量一般被稱為「用藥負荷(pill burden)」。有很多原因使得高用藥負荷不為所欲，例如病患必須花更多時間服用各劑且病患必須儲存及/或運送大數目或大量的藥。高用藥負荷亦增加了病患不會服用他的或她的完整劑量的風險，因而不能遵從所開立的劑量藥方。這不但降低了療法對該病患的效力，而且亦可能導致致病生物體或病毒對該藥劑產生抗性。
感染到HIV病毒的個體往往未察覺到他們攜帶病毒的事實，於是構成轉移感染給其他人的持續性危險。即使在已開發國家，實際情況仍是如此，但在許多未開發國家，這尤其是個威脅，在未開發國家，人們無法得到或僅能得到有限的醫療照護－包括HIV診斷工具。因此，HIV傳染的預防是對抗HIV散播戰役中一個重要的構成要素。目前將預防集中在避免性接觸傳染－尤其是對處於被感染危險之族群宣揚使用保險套、徹底監測血液樣本中HIV的存在以及避免接觸到可能遭感染個體的血液。
儘管有該等措施，但某些族群總是有感染到HIV的迫切危險。這對那些提供醫療照護給遭感染病患的人－例如醫師、護士和牙醫－而言尤其是如此。其他處於危險中的族群，舉例來說，有以母乳餵食的嬰兒，其中母親已遭感染，尤其是在母乳餵食替代品較不彰顯的開發中國家。
是以，對提供預防HIV傳染的另外方法係有所需求。對易於施用的有效預防方法尤有需求。提供該類預防方法是本發明之目的。
現在已發現到以一週或更長的時間間隔間歇投予NNRTI TMC278之非經腸胃調配物係產生足以針對HIV傳染提供預防的血漿含量。減少投藥數量是必要的，這對處於被感染危險中之個體的用藥負荷和藥物遵從性而言是有利的。
TMC278是目前正在臨床發展的NNRTI。此化合物是強效藥物，其展現出不僅對野生型HIV亦對其眾多突變種的顯著活性。化合物TMC278、其藥學活性及其一些製備程序已揭示於WO－03/16306。各式習用藥學劑型，包括錠劑、膠囊、滴劑、栓劑、口服溶液及注射用溶液係例示於該申請案中。
 發明概要
在一態樣中，本發明係關於一種包含有效量之TMC278或其藥學上可接受的酸式加成鹽及一載劑之非經腸胃調配物的用途，其用於製造供一處於被感染HIV之危險中的個體長期預防HIV感染的醫藥品，其中該調配物係以至少一週之時間間隔間歇性地投予。
在另一態樣中，本發明係關於一種供一處於被感染HIV之危險中的個體長期預防HIV感染的方法，該方法包含投予該個體一有效量之TMC278或其藥學上可接受的酸式加成鹽及一載劑，其中該調配物係以至少一週之時間間隔間歇性地投予。
發明詳細說明
本發明所使用的化合物是化合物TMC278(亦稱作R278474)或4－[[4－[[4－(2－氰基乙烯基)－2,6－二甲基苯基]胺基]－2－嘧啶基]－胺基]苄腈，其係目前正在臨床發展作為HIV抑制劑的習知NNRTI。此化合物、其特性及其製備係揭示於WO－03/016306。
TMC278可以鹼型或適宜的藥學上可接受的鹽型，例如，酸式加成鹽型來使用。藥學上可接受的加成鹽意謂包含治療上具有活性的無毒鹽型。酸式加成鹽型可藉由以適當的酸處理鹼型而獲得，該適當的酸係如無機酸，舉例來說，氫鹵酸，譬如氫氯酸、氫溴酸及其類似酸；硫酸；硝酸；磷酸及其類似酸；或是有機酸，舉例來說，乙酸、丙酸、羥基乙酸、2－羥基丙酸、2－酮基丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、延胡索酸、蘋果酸、酒石酸、2－羥基－1,2,3－丙烷三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4－甲基苯磺酸、環己烷胺基磺酸、2－羥基苯甲酸、4－胺基－2－羥基苯甲酸及其類似酸。供本發明用之較佳者為TMC278的鹼型。
鹽或鹽型一詞亦包含化合物TMC278能夠形成的水合物及溶劑加成型。該類形式的例子為，譬如，水合物、醇化物及其類似物。
TMC278係呈立體異構型存在，更尤其是E－與Z－異構型。兩者異構物均可用於本發明。本案無論何時提到TMC278，係意欲包括E型或Z型及該二型的任何混合物。供本發明用的TMC278較佳形式為E－異構物，亦即(E)－4－[[4－[[4－(2－氰基乙烯基)－2,6－二甲基苯基]胺基]－2－嘧啶基]－胺基]－苄腈，其可被稱作E－TMC278。亦可使用TMC278的Z－異構物，亦即(Z)－4－[[4－[[4－(2－氰基乙烯基)－2,6－二甲基苯基]胺基]－2－嘧啶基]－胺基]－苄腈，其可稱作Z－TMC278。
本案無論何時提到TMC278的E型(亦即E－TMC278)，係意欲包含純的E－異構物或是E型與Z型的異構混合物(其中E型係佔大多數)，亦即一含有多於50%或尤其多於80%E型或者甚至多於90%E型之異構混合物。特別感興趣的是實質上不含Z型的E型。就此方面而言，實質上不含指的是不含或幾乎不含Z型的E－Z混合物，譬如含有多達90%、尤其95%或甚至98%或99%E型之異構混合物。同樣地，本案無論何時提到TMC278的Z型(亦即Z－TMC278)，係意欲包含純的Z－異構物或是Z型與E型的異構混合物(其中Z型係佔大多數)，亦即一含有多於50%或尤其多於80% Z型或者甚至多於90% Z型之異構混合物。亦可使用實質上不含E型的Z型。就此而言，實質上不含指的是不含或幾乎不含E型的E－Z混合物，譬如含有多達90%、尤其95%或甚至98%或99%Z型之異構混合物。
亦意欲包括供本發明使用的是TMC278立體異構型之鹽，尤其是上文所提及的鹽類，譬如Z－TMC278鹽酸鹽及E－TMC278鹽酸鹽。
無論何時使用於本案，"TMC278"一詞係指鹼型及其任何藥學上可接受的酸式加成鹽，亦指TMC278的立體異構型及該立體異構型的任何藥學上可接受的酸式加成鹽。尤其，"TMC278"一詞指的是TMC278的E－異構物及其藥學上可接受的酸式加成鹽。
TMC278之非經腸胃調配物係以至少一週之時間間隔間歇性地投予，意思是該非經腸胃調配物係以沒有任何中間額外TMC278投藥之下投予。或者換句話說，TMC278係於與另一時間點相隔至少一週之時間週期的特定時間點投予，在該期間內並無投予TMC278。因此投藥時程很簡單，僅需極少次投藥，亦即意味著「用藥負荷」不多。這一切有利地幫助了病患對所開立服藥醫囑的遵從性。
TMC278之非經腸胃調配物係以至少一週之時間間隔投予，但亦可以較長的時間間隔投予，例如數週，譬如2、3、4、5或6個週，或者以一個月或以數月之時間間隔投予，譬如2、3、4、5或6個月或甚至更長，譬如7、8、9或12個月。在一具體例中，非經腸胃調配物係以一、二或三個月之時間間隔投予。該等介於非經腸胃調配物各次投藥之間的更長時間係在於「用藥負荷」與遵從性的更進一步改善。為進一步改善遵從性，在該調配物係以每週一次的時程投予時，可指示病患在一週的某日或者在每月一次的時程之情況下於每月的某日取用他的或她的藥。
根據本發明之用途與方法係用於HIV感染之長期預防－或換句話說－用於在一段長時間期間內之預防。
至於「長期」，舉例來說，連同「HIV感染之長期預防」使用或是「一段長時間」，意思是一段數天，譬如7、10或12天，或數週，譬如2、3或4週，或一個月，或數個月，譬如2、3、4、5或六個月或甚至更長，譬如7、8、9或12個月的時期。在較佳具體例中，根據本發明之用途與方法係用來預防如上述之一個月或數個月期間的HIV感染。
「HIV感染之預防」一詞係關於預防或避免一個體感染到HIV。感染源通常是另一個已感染HIV的個體，就此例而言，HIV感染之預防係關於防止病毒從已感染個體傳播至未感染個人，或防止病毒進入未感染個人的體內。HIV病毒的傳播可藉由任何已知的HIV轉移原因，例如藉由性接觸傳染或藉由接觸到來自已感染個體的血液，譬如醫護人員提供照護予已感染個體。HIV轉移亦可藉由接觸到已感染HIV的血液而發生，譬如在處理血液樣本或輸血時。HIV轉移亦可藉由接觸到已感染細胞，譬如在進行實驗室實驗時接觸到已感染HIV的細胞。
「有效血漿含量」意指該等可提供HIV感染之有效預防的HIV抑制劑TMC278的血漿含量。
較佳地，非經腸胃調配物係以單次投藥投予，舉例來說，在至少一週之時間間隔後注射一次，譬如每週注射一次或每月注射一次。
在以其治療之個體血漿中的TMC278濃度(或"C")一般以每單位體積的質量表示，通常是每毫升的毫微充數(毫微克/毫升)。為方便起見，在本案中此濃度可稱作「血漿藥物濃度」或「血漿濃度」。
所投予的TMC278劑量(其係供本發明用之非經腸胃調配物中TMC278的量)係挑選為俾使TMC278血漿濃度於長時間內維持在最小血漿含量之上。在本文中之「最小血漿含量」(或Cm i n )一詞係指最低有效血漿含量，後者為可提供HIV感染之有效預防的TMC278血漿含量。在HIV係由已感染HIV之個體傳播至未感染HIV之個體的情況中，此為有效抑制該傳播的最低血漿含量。
尤其，TMC278的血漿含量係維持在一約4毫微克/毫升，更尤其約5毫微克/毫升，或8毫微克/毫升，又尤其約10毫微克/毫升，再更尤其約15毫微克/毫升的最小血漿含量之上的含量，或在某些情況下維持在約20毫微克/毫升或甚至40毫微克/毫升的含量之上的含量。TMC278的血漿含量應較佳地維持在該等最小血漿含量之上，因為於較低之含量，藥物可能不再有效，因而增加HIV感染傳播的危險。TMC278的血漿含量可維持在稍高的含量，以具有安全餘裕且避免發展出突變HIV。
TMC278的一個優點是可使用TMC278至相當高的血漿含量而不會有任何顯著的副作用。這表示最大血漿含量不是那麼重要。TMC278的血漿濃度可達到相當高的含量，但就任何藥物而言都不應超過最大血漿含量(或Cm a x )，其係TMC278引起顯著副作用之血漿含量。如本案所使用者，「顯著的副作用」一詞的意思是該等副作用係存在於一定比例的病患族群中至一個該等副作用影響病患正常活動的程度。TMC278的Cm a x 可由細胞試驗的測試資料外推或由臨床測試評估決定，且較佳不應超過約500毫微克/毫升或甚至1000毫微克/毫升之值。
因此，在大部分情形中，欲被投予的TMC278有效量係挑選為俾使血漿濃度於長時間內維持在包含於最大血漿含量(或上文所明定的Cm a x )與最小血漿含量(或上文所明定的Cm i n )之間的含量。
在某些情況中，可能所欲的是將TMC278的血漿含量維持在相當低的含量，譬如儘可能接近本案所明定的最小血漿含量。這將使投藥頻率降低及/或每次投藥所投予的TMC278數量降低。亦得以避免非所欲的副作用，此將有助於大部分的目標族群－處於被感染危險中的健康人們且於是較不易忍受副作用－對該劑型的接受度。
特別感興趣的是上文所明定且本說明書及申請專利範圍中進一步明定的用途與方法，其中TMC278的最大血漿含量大約等於使RT抑制劑在治療上起作用的最低血漿含量。
在某些具體例中，TMC278的血漿含量係維持在最小血漿含量(或上文所明定的Cm i n )與TMC278的較低最大血漿含量(或C’m a x )之間，C’m a x 係定義為相當於TMC278在治療上起作用之最低血漿含量的含量。TMC278在治療上起作用之最低含量是在已感染HIV的個體中有效抑制HIV複製的最低血漿含量，所以HIV病毒量相當低，舉例來說，其中病毒量(以特定體積血清中的病毒RNA單位數量表示)係低於約200單位/毫升，尤其低於約100單位/毫升，更尤其低於50單位/毫升，特別是低於病毒偵測極限。
在其他具體例中，TMC278的血漿含量係維持在一低於約10毫微克/毫升，更尤其約l5毫微克/毫升，又尤其約20毫微克/毫升，再更尤其約40毫微克/毫升之較低最大血漿含量的含量。在一特定具體例中，TMC278的血漿含量係維持在低於約13.5毫微克/毫升之含量。在一具體例中，TMC278的血漿含量係維持在上文所明定的較低最大血液含量與本段落所提到的最小血漿含量的區間內。舉例來說，TMC278的血漿含量係維持在低於約10毫微克/毫升且大於約4毫微克/毫升之最小含量。
在其他情況中，可能所欲的是將TMC278的血漿含量維持在相當高的含量，舉例來說，其中有高感染危險而更頻繁及/或更高劑量並不是問題。在該等情況中，最小血漿含量(或Cm i n )可相等於TMC278在治療上起作用之最低血漿含量。
如上所述，TMC278的血漿含量係取決於所投予的各非經口藥劑中的活性成分量。然而，其亦取決於投藥頻率(亦即每次投藥之間的時間間隔)。該二參數可用來將血漿含量導向所欲的值。當投藥次數較少時，劑量將升高。
雖然TMC278的血漿含量應維持在低於最大值或高於最小值，但其可在相當短的時間內高於最大值或降至低於最小值，該期間應儘可能地短。最大與最小血漿含量於是可表示為某段時間內的平均血漿含量，譬如等於或大於15分鐘。
在一些情況中，投藥之後不久可能會有小的初始血漿濃度高峰，在那之後血漿含量達到上文所提及的「穩定態」。
欲投予的劑量應根據約0.2毫克/日至約50毫克/日，尤其是0.5毫克/日至約50毫克/日，更尤其約1毫克/日至約10毫克/日，或約2毫克/日至約5毫克/日，譬如約5毫克/日計算。此相當於每週劑量為約1.5毫克至約350毫克，尤其為約3.5毫克至約350毫克，尤其為約7毫克至約70毫克，或為約14毫克至約35毫克，譬如約35毫克，或者每月劑量為6毫克至約350毫克，尤其為約15毫克至約1,500毫克，更尤其為約30毫克至約300毫克，或為約60毫克至約150毫克，譬如約150毫克。其他給藥療程的劑量可藉由使每日劑量乘以各次投藥之間的天數來簡易地計算。
已發現到的是，一經投予，TMC278的血漿含量便或多或少地穩定，亦即TMC278的血漿含量會在有限幅度內波動。已發現血漿含量在一段長時間內會趨近穩定態模式。「穩定態」的意思是存在於一個體血漿中的藥物量在一段長時間內都停留在或多或少相同的含量的一種狀態。TMC278的血漿含量通常不會顯現出任何低於藥物有效之最小血漿含量的下降。「停留在或多或少相同的含量」一詞並不排除血漿濃度可在一可接受範圍內，譬如在約30 %內，尤其，在約20 %內，又尤其在約10 %內有小波動。
非經口TMC278調配物可以靜脈注射投予或者其較佳以皮下或肌肉內投藥。
本發明係以活性成分TMC278之非經腸胃調配物的用途為基礎，於是載劑的本質將挑選為必須適合非經口投藥。載劑在大部分的情況中係包含無菌水，至少佔絕大部分，儘管可包括其他成分，舉例來說，用來增加溶解度者。可製備注射用溶液，舉例來說，其中載劑包含食鹽水溶液、葡萄糖溶液或是食鹽水與葡萄糖溶液的混合物。
為增進活性化合物的溶解度，可添加具有助溶作用的額外成分，例如助溶劑與表面活性劑。助溶劑的例子有環狀糊精或環狀糊精衍生物或聚乙二醇(PEGs)，例如PEG 400。適當的環狀糊精為α－、β－、γ－環狀糊精或其醚及混合醚，其中環狀糊精的脫水葡萄糖單元的一或多個羥基係取代以C1 － 6 烷基，尤其是甲基、乙基或異丙基，譬如無序甲基化β－CD；羥基C1 － 6 烷基，尤其是羥乙基、羥基－丙基或羥丁基；羧基C1 － 6 烷基，尤其是羧甲基或羧基－乙基；C1 － 6 烷基羰基，尤其是乙醯基。尤其值得注意的錯合劑及/或助溶劑有β－CD、無序甲基化β－CD、2,6－二甲基－β－CD、2－羥乙基－β－CD、2－羥乙基－β－CD、2－羥丙基－β－CD及(2－羧基甲氧基)丙基－β－CD，且尤其是2－羥丙基－β－CD(2－HP－β－CD)。表面活性劑係包含聚乙氧基化脫水山梨糖醇醚，例如TweenT M 系列的表面活性劑，譬如Tween 20T M 。
在一些情況中，帶有TMC278的非經腸胃調配物可和適宜的控制釋放或持續釋放載劑一起調配或可於適宜的控制釋放或持續釋放載劑內且被稱作控制或持續釋放調配物。該類調配物可挑選為更佳地控制血漿含量之波動及/或延長活性成分的釋放，譬如介於各次投藥之間的時期為一個月或數個月係所欲的。
本案所使用的「控制釋放」指的是活性成分的固定釋放，在釋放活性成分的某一段時間內沒有高峰或遽降。「持續釋放」指的是活性成分的釋放係以某種方式延長以長時間維持有效血漿含量的情況。持續釋放劑型通常亦展現出在一段長時間內活性成分之控制釋放。如本說明書及申請專利範圍所使用者，「持續釋放」一詞係意指後面的情況。
在持續釋放劑型之中的是「貯藏劑型」，其包含藥學上有效量的TMC278及持續釋放載劑，其中TMC278係以使得血漿濃度維持在上文所明定之值的方式釋收。貯藏劑型係意欲包含該等若干活性成分存放在主體的一部分內之劑型，該活性成分係於一段相當長的時間內從該主體緩慢釋放。貯藏型注射劑可用來進一步促進活性成分從存放處緩慢釋放，使HIV抑制劑之有效血漿含量維持更長一段時間，例如幾個月。
舉例來說，活性成分TMC278可被裝入小聚合微粒體內，該微粒體降解得很慢且以控制速率釋收活性成分。微粒體的一種形式是該等其中活性成分被裝入生物可降解聚合物內者，例如聚交酯/聚乙醇酸交酯聚合物或共聚物。另一個基於聚合物的技術是MacroMed公司的ReGelT M 技術，其使用聚(交酯－共－乙醇酸交酯)與聚乙二醇的三嵌段共聚物。該等為熱感性及生物可降解聚合物，其加熱即變成凝膠而冷卻即回復其原始狀態。該等聚合物/水凝膠系統於投藥溫度係如同溶液施用，而在注射處變成不溶凝膠。在注射後立刻形成不溶的凝膠貯藏物且維持於該處達數週之久。藥物釋放係經由聚合物的擴散及降解之組合來控制。另一類持續釋放注射劑型係基於微脂粒系統，其可在親脂性藥物或經親脂性改質之前驅藥的情況下使用。微脂粒顆粒可包覆以，譬如，聚乙二醇以躲避免疫系統。又另一類持續釋放注射劑型是SkyePharma公司習知為DepoFoamT M 的微細球狀顆粒。該等顆粒－其本質主要為脂質－係含有許多裝有欲傳遞之藥物的小水性腔室。
TMC278之非經腸胃劑型－在根據本發明投予時－係提供有效的HIV感染預防。有限次數投藥且沒有非所欲副作用增加了病患對開立藥方的囑從性。挑選顯現良好的局部耐受性－尤其於注射處顯現極少刺激及發炎現象－之非經腸胃調配物可進一步增進病患的囑從性。
在一具體例中，TMC278之非經腸胃劑型係僅投予一次。此作法可於個體需要在特定期間內針對感染之保護的情況下建議，舉例來說，在旅行至HIV感染高度盛行的國家時或在醫護人員僅偶然地處理已感染HIV或有可能感染到HIV的病患的情況下。在該等情況中，非經腸胃調配物係較佳在曝露或可能曝露至HIV感染的危險之前投予，以作為預防措施。
因此，在又一態樣中，提供有一種包含有效量之TMC278或其藥學上可接受的酸式加成鹽及一載劑之非經腸胃調配物的用途，其係用於製造供一處於被感染HIV之危險中的個體長期預防HIV感染的醫藥品，其中該調配物係投予一次。在另一態樣中，本發明係關於一種供一處於被感染HIV之危險中的個體長期預防HIV感染的方法，該方法包含投予該個體一有效量之TMC278或其藥學上可接受的酸式加成鹽及一載劑，其中該調配物係投予一次。
根據本發明所使用的TMC278之非經腸胃調配物可以類似於疫苗的方式使用。於特定時間間隔之單次或一系列注射可提供被HIV感染的保護。冒著一次被感染風險的個體可僅處理一次。那些冒著永久性風險－例如那些處理已感染HIV病患的人－可於特定時間間隔藉由再次注射來處理，為了方便起見，可挑選相當長的時間間隔，例如3或6個月或甚至更長。
 實施例
本研究係為了研究在小獵犬內以單次肌肉內投予(IM)2.5毫克/公斤TMC278的30 %二甲基乙醯胺(DMA)/50%聚乙二醇400(PEG400)水溶液之後的TMC278血漿動力學及絕對生體可用率而進行。該等狗係以IM給藥。
兩隻雄性小獵犬(狗編號16924和16854)－在實驗階段開始時為大約3歲且體重介於11與12公斤－係用於本實驗。該等狗係以肌肉內給藥0.1毫升/公斤體重，其係藉由將該調配物注射於左(編號16924的狗)或右(編號16854的狗)股二頭肌。
在投藥前一天，將TMC278調配成25毫克/毫升之30 %(w/v)DMA/50 %(w/v)PEG400水溶液。該溶液的成分為：TMC278、DMA 30 %(w/v)、PEG 400 50 %(w/v)及無致熱原的水。調配物中的TMC278含量係使用LC確認。調配物中的TMC278濃度為25毫克/毫升。
血液樣本(4毫升於EDTA上)係於給藥之後的0(＝給藥前)、0.5、1、2、4、8、24、32、48、72、96、144、192、240與312小時從狗的頸靜脈抽取。取樣之後，立即將血液樣本置於熔化的冰上並避光。血液樣本係於5℃以1900 x g離心10分鐘以使血漿分離。緊接在分離之後，使血漿樣本避光、置於熔化的冰上並儲存於－18℃直至分析為止。將冷凍血漿樣本送到生物分析部門。由於在給藥後312小時的血漿樣本中仍可偵測到TMC278，所以在第36、50、64、78、92、106、120、134與148天對兩隻狗收集額外的血液樣本。該等樣本係相似地處理及分析。
在給藥後的第232天，在超音波圖像檢查之後，在腸骨淋巴結(注射側)上、非注射後腿的肌肉上及注射側的肌肉上進行活組織檢查(只對編號16924的狗)。儘可能地使所有組織樣本避光並儲存在熔化的冰上。使所有樣本避光並儲存於－18℃。最後，在第272天收集額外的血液樣本。此樣本係和其他血液樣本類似地處理及分析。
狗血漿中的TMC278濃度係於固相萃取(SPE)之後以合格的研究用LC－MS/MS方法測定。TMC278的血漿濃度係於適當的樣本淨化之後測定。樣本(0.1毫升的血漿等分試樣)係使用固相萃取法(Bond Elut Certify固相管柱，130毫克，SPE，Varian)萃取。該SPE管柱係以3毫升甲醇、3毫升水及1毫升的1 M乙酸調理。
在添加3毫升乙酸至0.1毫升血漿等分試樣之後，該樣本係於管柱上萃取，接著以1毫升水、1毫升1 M乙酸及3毫升甲醇沖洗管柱。以3毫升甲醇/25%NH4 OH(98：2,v/v)沖提該管柱。使該萃取物蒸發至乾燥並於150微升的0.01 M甲酸銨(以甲酸調整至pH 4)/甲醇(50/50)中復原。將20微升等分試樣以800微升/分鐘之流注入逆相LC－管柱(100 x 4.6毫米ID，裝填以3微米的Hypersil C18 BDS)中。沖提混合物為0.01 M甲酸銨(以甲酸調整至pH 4)/甲醇(40：60,v/v)。分離之後流至質譜儀的流速為約100微升/分鐘。LC－MS/MS分析係於API－3000系統(Applied Biosystems公司)進行，該系統係耦合至HPLC系統。
狗組織樣本中的TMC278濃度亦以合格的研究用LC－MS/MS方法測定。組織樣本係以Ultra－Turrax用10倍Milli－Q水稀釋而均質化。組織均質物(200微升等分試樣)係藉由添加600微升甲醇(含TMC278及/或甲醇)來萃取。在急速震盪及離心之後，將上清液傳送至HPLC小瓶中並注射20微升等分試樣。LC與MS條件係和上述者相同。定量下限為10.0毫微克/克組織。在生物分析之分析期間使樣本避光。
個別的血漿濃度－時間數據係經非分室藥物動力學分析。測定了高峰血漿濃度(Cm a x )及對應的高峰時間(Tm a x )。從時間0到時間t的AUC(AUC0 － t ，其中t是和定量極限之上的最後可測濃度相關的時間點)係以線性/對數梯形法則計算：亦即至Tm a x 用線性梯形法則：AUC0 － T m a x ＝Σ[(ti ＋ 1 －ti )．(Ci ＋Ci ＋ 1 )/2]，其餘曲線則用對數梯形：AUGT m a x － t ＝Σ[(ti ＋ 1 －ti )．(Ci －Ci ＋ 1 )/ln(Ci /Ci ＋ 1 )]，Ci 與Ci ＋ 1 分別為時間ti 與ti ＋ 1 時的血漿濃度。本調配物中TMC278外推至無窮大的曲線下面積(AUC0 － ∞ )及絕對生體可用率不能被適當地計算，因為血漿濃度在給藥後的72小時與312小時之間係相當固定或略微增加。給藥後1小時與24小時之間(t1 / 2 ， 1 － 2 4 小 時 )或8小時與24小時之間(t1 / 2 ， 8 － 2 4 小 時 )及24小時與72小時之間(t1 / 2 ， 2 4 － 7 2 小 時 )的半衰期係根據t1 / 2 ＝1n(2)/k計算，k相當於個別時間範圍內的速率常數。計算了平均(n＝2)血漿濃度及藥物動力學參數。
個別及平均(n＝2)血漿濃度及/或若干基本藥物動力學參數係記載於表1及表2。給藥後第232天所收集的組織含量(腸骨淋巴結、肌肉)係顯示於表3。
在肌肉內投予2.5毫克/公斤之TMC278的30 %DMA/50 % PEG400水溶液之後，平均高峰血漿濃度(Cm a x )係相當於31.9毫微克/毫升。個別高峰血漿含量係於給藥後的1至8小時內達到。在Cm a x 之後，血漿含量快速地下降，直到給藥後24小時為止，接著一直到給藥後的72小時係較緩慢地下降，半衰期(t1 / 2 。 2 4 － 7 2 小 時 )為63小時。在給藥後72小時之後，一直到給藥後312小時，血漿含量係相當固定或略微增加。平均AUC0 － 3 1 2 小 時 值係相當於1863 ng.h/ml。
由於血漿濃度在給藥後72小時與312小時之間係相當固定或略微增加，所以在第36、50、64、78、92、106、120、134與148天抽取額外的血液樣本。在此消除期間，血漿含量係相當固定(範圍：1.24－4.23毫微克/毫升)。於是，在腸骨淋巴結(注射側)上、非注射後腿的肌肉上及注射側的肌肉上進行活組織檢查。活組織檢查係於第232天僅對編號16924的狗進行。肌肉內的TMC278含量係低於定量極限(10.0毫微克/克)。淋巴結內的含量相當於72.6毫微克/克，此含量相對於第148天的血漿濃度(亦即平均1.33毫微克/毫升)及第272天(<1.00毫微克/毫升)而言算是高的。
1 ) t1 / 2 ， 8 － 2 4 小 時 2 ) NC：未計算。
1 ) ND：未測定。

Claims (26)

  1. 一種包含有效量之4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基]-胺基]苄腈或其藥學上可接受的酸式加成鹽及一載劑之非經腸胃調配物的用途，該載劑包含滅菌水，及一助溶劑，其中該助溶劑為環狀糊精或環狀糊精衍生物或聚乙二醇(PEGs)，或一表面活性劑，其係用於製造供一處於被感染HIV之危險中的個體長期預防HIV感染的醫藥品，其中該醫藥品係以範圍從二週至十二個月之時間間隔間歇性地經皮下或肌肉內投予。
  2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該醫藥品係每兩週投予一次。
  3. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該醫藥品係以三、四、五或六周的時間間隔投予。
  4. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該醫藥品係以一、二或三個月的時間間隔投予。
  5. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該醫藥品係每個月投予一次。
  6. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該醫藥品係每二個月投予一次。
  7. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該醫藥品係每三個月投予一次。
  8. 如申請專利範圍第1-7項中任一項之用途，其中4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基]-胺基]苄腈被投予的劑量以0.5毫克/日至50毫克/日為計算基礎。
  9. 如申請專利範圍第8項之用途，其中4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基]-胺基]苄腈被投予的劑量以1毫克/日至10毫克/日為計算基礎。
  10. 如申請專利範圍第4-7項中任一項之用途，其中4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基]-胺基]苄腈被投予的月劑量範圍從15毫克至1500毫克。
  11. 如申請專利範圍第10項之用途，其中4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基]-胺基]苄腈被投予的月劑量範圍從30毫克至300毫克。
  12. 如申請專利範圍第11項之用途，其中4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基]-胺基]苄腈被投予的月劑量範圍從60毫克至150 毫克。
  13. 如申請專利範圍第12項之用途，其中4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基]-胺基]苄腈被投予的月劑量150毫克。
  14. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該調配物為注射溶液。
  15. 如申請專利範圍第1項之用途，其中4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基]-胺基]苄腈係為鹼型。
  16. 如申請專利範圍第1或15項之用途，其中4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基]-胺基]苄腈以E-異構型存在。
  17. 一種包含有效量之4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基]-胺基]苄腈或其藥學上可接受的酸式加成鹽及一載劑之非經腸胃調配物，該載劑包含滅菌水，及一助溶劑，其中該助溶劑為環狀糊精或環狀糊精衍生物或聚乙二醇(PEGs)，或一表面活性劑，其係用於長期預防處於被感染HIV之危險中的個體的HIV感染，其中該調配物係以範圍從二週至十二個月之時間間隔間歇性地經皮下或肌肉內投予。
  18. 如申請專利範圍第17項之用於長期預防的非經腸胃調配物，其中該調配物係以每二周，或以三、四、五或六周的時間間隔，或以一、二或三個月的時間間隔投予一次。
  19. 如申請專利範圍第18項之用於長期預防的非經腸胃調配物，其中該調配物係每個月投予一次。
  20. 如申請專利範圍第18項之用於長期預防的非經腸胃調配物，其中該調配物係每二個月投予一次。
  21. 如申請專利範圍第18項之用於長期預防的非經腸胃調配物，其中該調配物係每三個月投予一次。
  22. 如申請專利範圍第17-21項中任一項之用於長期預防的非經腸胃調配物，其中4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基]-胺基]苄腈被投予的劑量以0.5毫克/日至50毫克/日為計算基礎，或以1毫克/日至10毫克/日為計算基礎。
  23. 如申請專利範圍第19-21項中任一項之用於長期預防的非經腸胃調配物，其中4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基]-胺基]苄腈被投予的月劑量範圍從15毫克至1500毫克，或範圍從30毫克至300毫克，或範圍從60毫克至150毫克，或150毫 克。
  24. 如申請專利範圍第17-21項中任一項之用於長期預防的非經腸胃調配物，其中4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基]-胺基]苄腈係為鹼型。
  25. 如申請專利範圍第17-21項中任一項之用於長期預防的非經腸胃調配物，其中4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基]-胺基]苄腈以E-異構型存在。
  26. 如申請專利範圍第24項的非經腸胃調配物，其中4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基]-胺基]苄腈鹼以E-異構型存在。
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