BRPI0607649B1

BRPI0607649B1 - Uso de uma formulação subcutânea ou intramuscular compreendendo uma quantidade eficaz de tmc278 e um veículo

Info

Publication number: BRPI0607649B1
Application number: BRPI0607649-1A
Authority: BR
Inventors: Lieven Elvire Colette Baert; Paulus Joannes Lewi; Jan Heeres
Original assignee: Janssen Sciences Ireland Uc
Priority date: 2005-04-04
Filing date: 2006-04-04
Publication date: 2019-08-06
Also published as: NZ556659A; TW201414495A; US20110077261A1; US20160296519A1; CA2602231C; US20080194601A1; BRPI0607649A2; US20220071997A1; US10765674B2; MX2007012277A; PT1881848E; AU2006231585B2; IL184744A0; AU2006231585A1; CN103860560A; WO2006106103A3; KR20080009051A; ZA200708454B; BRPI0607649B8; ES2402864T3

Abstract

prevenção de infecção por hiv. a presente invenção refere-se ao uso de uma formulação parenteral compreendendo o nnrti tmc728 para a prevenção a longo prazo de infecção por hiv em um indivíduo sob risco de ser infectado por hiv, o qual compreende a administração intermitente da dita formulação em intervalos de tempo longos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para USO DE UMA FORMULAÇÃO SUBCUTÂNEA OU INTRAMUSCULAR COMPREENDENDO UMA QUANTIDADE EFICAZ DE TMC278 E UM VEÍCULO.

CAMPO DA INVENÇÃO [001] A presente invenção refere-se ao uso de uma formulação parenteral compreendendo o NNRTI TMC278 para prevenção a longo prazo de infecção por HIV em um indivíduo sob risco de ser infectado por HIV, o qual compreende a administração intermitente da dita formulação em intervalos de tempo longos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [002] O tratamento da infecção pelo Vírus da I munodeficiência Humana (HIV), que é causador da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), permanece um grande desafio médico. O HIV é capaz de evadir pressão imunológica, se adaptar a uma variedade de tipos celulares e condições de crescimento e desenvolver resistência contra terapias de fármacos atualmente disponíveis. A última inclui inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo (NRTIs), inibidores de transcriptase reversa de não-nucleosídeo (NNRTIs), inibidores de transcriptase reversa de nucleotídeo (NtRTIs), inibidores de protease de HIV (PIs) e os mais recentes inibidores de fusão.

[003] Cada um desses fármacos pode reprimir apenas transientemente replicação viral se usado sozinho. Potência de fármaco insuficiente, não-obediência, penetração no tecido restrita e limitações específicas de fármaco dentro de certos tipos de célula estão dentre os fatores que são responsáveis pela supressão incompleta de HIV. Isto leva à introdução de terapia de combinação de vários agentes anti-HIV tendo um perfil de atividade diferente. Progresso significante foi feito através da introdução de HAART (Terapia Anti-retroviral Altamente Ativa - Highly Active Anti-Retroviral Therapy), que resultou em uma

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2/23 redução significante de morbidez e mortalidade em populações de paciente com HIV tratadas com ela. Orientações atuais quanto à terapia anti-retroviral recomendam tal regime de terapia de combinação tripla mesmo para tratamento inicial. No entanto, nenhuma das terapias de fármaco atualmente disponíveis é capaz de erradicar completamente HIV e tratamento a longo prazo geralmente resulta em replicação vírus para um nível onde ele não pode mais causar o surto dos sintomas associados à AIDS.

[004] Fármacos anti-HIV atualmente usados requerem administração freqüente de doses relativamente altas. O número e/ou volume de formas de dosagem que precisa ser administrado é geralmente referido como carga medicamentosa (pill burden). Uma carga medicamentosa alta é indesejável por muitas razões, de modo que o paciente tem que gastar mais tempo tomando cada dose e o paciente tendo que armazenar e/ou transportar um número ou volume grande de pílulas. Uma carga medicamentosa alta também aumenta o risco de que o paciente não tome sua dose inteira, deste modo falhando em obedecer ao regime de dosagem prescrito. Bem como reduzindo a eficácia do tratamento para este paciente, isto pode também levar ao organismo ou vírus causador da doença a se tornar resistente ao agente farmacêutico.

[005] Indivíduos infectados pelo vírus HIV freqüentemente não têm consciência do fato de que eles carregam o vírus e então constituem um risco contínuo de transferência da infecção para outros. Mesmo nos países desenvolvidos este é ainda o caso, mas em particular é uma ameaça em muitos dos países menos desenvolvidos, onde pessoas não têm nenhum acesso ou acesso limitado a cuidado médico, incluindo ferramentas de diagnóstico de HIV. Deste modo, prevenção de transmissão de HIV é um componente crucial na batalha contra a disseminação do HIV. Prevenção atualmente foca em evitar

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3/23 transmissão sexual, em particular através da promoção do uso de camisinhas em populações sob risco de serem infectadas, o monitoramento cuidadoso de amostras de sangue quanto à presença de HIV e prevenção de contato com sangue de indivíduos potencialmente infectados.

[006] Apesar dessas medidas há sempre um risco iminente de certos grupos de população serem infectados com HIV. Este é em particular o caso para aqueles provendo cuidado médico a pacientes infectados tal como médicos, enfermeiros e dentistas. Outros grupos de população sob risco, por exemplo, são crianças alimentadas no seio onde a mãe está infectada, especialmente em países em desenvolvimento onde alternativas para alimentação no seio são menos óbvias.

[007] Então existe uma necessidade quanto a meios adicionais para prover prevenção contra a transmissão de HIV. Há uma necessidade particular quanto a meios de prevenção eficazes que sejam fáceis de aplicar. Provisão de tal meio de prevenção é um objeto da presente invenção.

[008] Foi agora constatado que a administração intermitente de formulações parenterais do NNRTI TMC278 em intervalos de tempo de uma semana ou mais resulta em níveis no plasma que são suficientes para prover prevenção contra transmissão de HIV. Um número reduzido de administrações é necessário, o que é vantajoso em termos de carga medicamentosa e obediência a fármaco do indivíduo sob risco de ser infectado.

[009] TMC278 é um NNRTI que atualmente está em desenvolvimento clínico. Este composto é um fármaco altamente potente não apenas mostrando atividade pronunciada contra HIV do tipo selvagem, mas também contra muitas de suas variantes mutadas. O composto TMC278, sua atividade farmacológica, bem como o número

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4/23 de procedimentos para sua preparação foram descritos no WO 03/16306. Várias formas de dosagem farmacêuticas convencionais, incluindo comprimidos, cápsulas, gotas, supositórios, soluções orais e soluções injetáveis são exemplificadas nele.

Sumário da Invenção [0010] Em um aspecto, a presente invenção refere-se ao uso de uma formulação parenteral compreendendo uma quantidade eficaz de TMC278 ou um seu sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável, e um veículo, para a fabricação de um medicamento para a prevenção a longo prazo de infecção por HIV em um indivíduo sob risco de ser infectado por HIV, onde a formulação é administrada intermitentemente em um intervalo mínimo de pelo menos uma semana.

[0011] Em um outro aspecto a invenção refere-se a um método para a prevenção a longo prazo de infecção por HIV em um indivíduo sob risco de ser infectado por HIV, o dito método compreendendo administrar uma quantidade eficaz de TMC278 ou um seu sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável, e um veículo, ao dito indivíduo, onde a formulação é administrada intermitentemente em um intervalo de tempo de pelo menos uma semana.

Descrição Detalhada da Invenção [0012] O composto usado na invenção é o composto TMC278 (também referido como R278474) ou 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitrila que é um NNRTI conhecido atualmente em desenvolvimento clínico como inibidor de HIV. Este composto, suas propriedades e sua preparação foram descritos no WO 03/016306.

[0013] TMC278 pode ser usado em forma de base ou como uma forma de sal farmaceuticamente aceitável, tal como uma forma de sal de adição ácido. Os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis pretendem compreender as formas de sal não-tóxicas terapeuticamente

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5/23 ativas. As formas de sal de adição ácido podem ser obtidas através de tratamento da forma de base com ácidos apropriados como ácidos inorgânicos, por exemplo, ácidos hidroálicos, por exemplo, clorídrico, bromídrico e similares; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico e similares; ou ácidos orgânicos, por exemplo, acético, propanóico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanóico, 2-oxopropanóico, oxálico, malônico, succínico, maléico, fumárico, málico, tartárico, 2-hidróxi-1,2,3propanotricarboxílico, metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, 4-metilbenzenossulfônico, cicloexanossulfônico, 2hidroxibenzóico, 4-amino-2-hidroxibenzóico e ácidos similares. Preferido para uso na presente invenção é a forma de base de TMC278. [0014] O termo sal ou forma de sal também compreende os hidratos e as formas de adição de solvente que o composto TMC278 é capaz de formar. Exemplos de tais formas são, por exemplo, hidratos, alcoolatos e similares.

[0015] TMC278 acontece em formas estereoisoméricas, mais em particular como formas E- e Z-isoméricas. Ambos isômeros podem ser usados na presente invenção. Sempre que referência for feita aqui a TMC278, a forma E- ou Z- bem como qualquer mistura de ambas formas pretende ser incluída. Uma forma preferida de TMC278 para uso na invenção é o isômero E, isto é, (E)-4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6dimetilfenil]-amino]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitrila, que pode ser referido como E-TMC278. O isômero Z- de TMC278, isto é, (Z)-4-[[4-[[4(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil)-amino]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitrila, que pode ser referido como Z-TMC278, pode ser também usado.

[0016] Sempre que referência for feita aqui à forma E- de TMC278 (isto é, E-TMC278), o isômero E puro ou qualquer mistura isomérica das formas E- e Z- onde a forma E- está predominantemente presente pretende ser compreendido, isto é, uma mistura isomérica contendo mais de 50% ou em particular mais de 80% da forma E, ou até mesmo

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6/23 mais do que 90% da forma E-. De interesse particular é a forma Esubstancialmente livre da forma Z-. Substancialmente livre neste contexto refere-se às misturas E-Z com nenhuma ou quase nenhuma forma Z, por exemplo, misturas isoméricas contendo até 90%, em particular 95% ou até mesmo 98% ou 99% da forma E. Igualmente, sempre que referência for feita aqui à forma Z de TMC278 (isto é, ZTMC278), o isômero puro Z ou qualquer mistura isomérica das formas Z- e E- onde a forma Z- estiver predominantemente presente pretende ser compreendido, isto é, uma mistura isomérica contendo mais de 50% ou em particular mais de 80% da forma Z-, ou com mais preferência ainda mais de 90% da forma Z-. A forma Z substancialmente livre da forma E- pode ser também usada. Substancialmente livre neste contexto refere-se a misturas E-Z com nenhuma ou quase nenhuma forma E, por exemplo, misturas isoméricas contendo até 90%, em particular 95% ou até mesmo 98% ou 99% da forma Z.

[0017] É também pretendido que estejam incluídos para uso na presente invenção sais das formas estereoisoméricas de TMC278, em particular os sais mencionados acima, por exemplo, cloridrato de ZTMC278 e cloridrato de E-TMC278.

[0018] Sempre que aqui usado, o termo TMC278 refere-se também à forma de base bem como qualquer seu sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável, e também às formas estereoisoméricas de TMC278 bem como qualquer sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável das ditas formas estereoisoméricas. Em particular, o termo TMC278 refere-se ao isômero E de TMC278 bem como seu sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis.

[0019] As formulações parenterais de TMC278 são administradas intermitentemente em um intervalo de tempo de pelo menos uma semana, significando que a formulação parenteral é administrada sem quaisquer administrações adicionais interjacentes de TMC278. Com

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7/23 outras palavras, TMC278 é administrado em pontos particulares em tempo separados de um outro por um período de tempo de pelo menos uma semana durante o qual nenhum TMC278 é administrado. Então o programa de administração é simples, requerendo algumas administrações, isto é, envolve carga medicamentosa limitada. Tudo isso contribui beneficamente para a obediência do paciente ao regime de dosagem prescrito.

[0020] As formulações parenterais de TMC278 são administradas em intervalos de tempo de pelo menos uma semana, mas podem ser também administradas em intervalos de tempo maiores tal como várias semanas, por exemplo, 2, 3, 4, 5 ou 6 semanas, ou em intervalos de tempo de um mês, ou de vários meses, por exemplo, 2, 3, 4, 5 ou 6 mesmo ou até mais longo, por exemplo, 7, 8, 9 ou 12 meses. Em uma modalidade, a formulação parenteral é administrada em um intervalo de tempo de um, dois ou três meses. Esses períodos mais longos entre cada administração da formulação parenteral consistem em uma melhora adicional de pill burden e obediência. Para melhorar mais a obediência, o paciente pode ser instruído a tomar sua medicação em um certo dia da semana, onde a formulação é administrada em um programa semanal, ou em um certo dia do mês no caso de um programa mensal.

[0021] Os usos e métodos de acordo com a presente invenção são para a prevenção a longo prazo de infecção por HIV, ou em outras palavras para a prevenção durante um período de tempo prolongado.

[0022] Com a longo prazo, por exemplo, conforme usado em relação à prevenção de infecção por HIV a longo prazo ou período de tempo prolongado, pretende-se um período de vários dias, por exemplo, 7, 10 ou 12 dias, ou várias semanas, por exemplo, 2, 3 ou 4 semanas, ou um mês, ou vários meses, por exemplo, 2, 3, 4, 5 ou seis meses ou ainda mais longo, por exemplo, 7, 8, 9 ou 12 meses. Em

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8/23 modalidades preferidas os métodos e usos de acordo com a presente invenção são para a prevenção de infecção por HIV durante um mês, ou vários meses, conforme acima mencionado.

[0023] O termo prevenção de infecção por HIV refere-se à prevenção ou precaução de um indivíduo em ser infectado com HIV. A fonte de infecção é geralmente um outro indivíduo que está infectado com HIV e prevenção de infecção por HIV neste caso refere-se à prevenção da transmissão do vírus do indivíduo infectado para uma pessoa não-infectada, ou a prevenção do vírus de entrar no corpo de uma pessoa não-infectada. T ransmissão do vírus HIV pode ser através de qualquer causa conhecida de transferência de HIV tal como através de transmissão sexual ou através de contato com sangue de um indivíduo infectado, por exemplo, pessoal médico provendo cuidado a indivíduos infectados. Transferência de HIV pode também acontecer através de contato com sangue infectado com HIV, por exemplo, quando manuseando amostras de sangue ou com transfusão de sangue. Ela pode ser também através de contato com células infectadas, por exemplo, quando realizando experimentos de laboratório com células infectadas com HIV.

[0024] Com níveis no plasma sangüíneo eficazes pretende-se aqueles níveis no plasma sangüíneo do inibidor de HIV TMC278 que provêem prevenção eficaz de infecção por HIV.

[0025] De preferência, a formulação parenteral é administrada em uma administração única, por exemplo, através de uma injeção após um intervalo de tempo de pelo menos uma semana, por exemplo, através de uma injeção a cada semana ou através de uma injeção todo mês.

[0026] A concentração (ou C) de TMC278 no plasma sangüíneo de um indivíduo tratado com ele é geralmente expressa como volume de massa por unidade, tipicamente nanogramas por mililitro (ng/ml). Para conveniência, esta concentração pode ser referida aqui como

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9/23 concentração de fármaco no plasma sangüíneo ou concentração no plasma sangüíneo.

[0027] A dose de TMC278 administrada, que é a quantidade de TMC278 na formulação parenteral para uso na invenção, é selecionada de modo que a concentração no plasma sangüíneo de TMC278 é mantida durante um período de tempo prolongado acima de um nível no plasma sangüíneo mínimo. O termo nível no plasma sangüíneo mínimo ou (Cmin) neste contexto refere-se ao nível no plasma sangüíneo eficaz mais baixo, o último sendo aquele nível no plasma sangüíneo de TMC278 que provê prevenção eficaz de infecção por HIV. No caso de transmissão de HIV de um indivíduo infectado por HIV para um indivíduo não-infectado por HIV, este é o nível no plasma sangüíneo mais baixo que é eficaz na inibição da dita transmissão.

[0028] Em particular, o nível no plasma sangüíneo de TMC278 é mantido em um nível acima de um nível no plasma sangüíneo mínimo de cerca de 4 ng/ml, mais em particular acima de 5 ng/ml, ou 8 ng/ml, ainda em particular cerca de 10 ng/ml, mais em particular ainda cerca de 15 ng/ml, ou em certos casos acima de um nível de cerca de 20 ng/ml ou até mesmo 40 ng/ml. Os níveis no plasma sangüíneo de TMC278 devem ser de preferência mantidos acima desses níveis no plasma sangüíneo mínimos porque em níveis inferiores o fármaco pode não ser mais eficaz desse modo aumentando o risco de transmissão de infecção por HIV. Níveis no plasma de TMC278 podem ser mantidos em níveis um pouco maiores para ter uma margem de segurança e evitar o desenvolvimento de HIV mutado.

[0029] Uma vantagem de TMC278 é que ele pode ser usado até níveis no plasma sangüíneo relativamente altos sem quaisquer efeitos colaterais significantes. Isto quer dizer que o nível no plasma máximo não é tão crítico. As concentrações no plasma de TMC278 podem atingir níveis relativamente altos, mas como com qualquer fármaco não deve

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10/23 exceder um nível no plasma máximo (ou Cmax), que é o nível no plasma sangüíneo onde TMC278 causa efeitos colaterais significantes. Conforme aqui usado, o termo efeitos colaterais significantes significa que os efeitos colaterais estão presentes em uma população de paciente relevante até um ponto que os efeitos colaterais afetam o funcionamento normal do paciente. O Cmax para TMC278 pode ser determinado a partir da extrapolação de dados de teste em ensaios celulares ou a partir da avaliação de teste clínico e de preferência não deve exceder um valor de cerca de 500 ng/ml ou até mesmo 1000 ng/ml. [0030] Deste modo, na maioria dos casos, a quantidade eficaz de TMC278 a ser administrada é selecionada de modo que as concentrações no plasma sangüíneo são mantidas durante um período de tempo prolongado em um nível compreendido entre um nível no plasma máximo (ou Cmax conforme acima especificado) ou o nível no plasma sangüíneo mínimo (ou Cmin conforme acima especificado).

[0031] Em certos casos pode ser desejável manter os níveis de TMC278 no plasma em níveis relativamente baixos, por exemplo, o mais próximo possível dos níveis no plasma mínimos especificados aqui. Isto vai permitir a redução da freqüência de administrações e/ou a quantidade de TMC278 administrado com cada administração. Isto também vai evitar efeitos colaterais indesejados, que vão contribuir para a aceitação das formas de dosagem na maioria dos grupos de população alvo que são pessoas saudáveis sob risco de serem infectadas e então são menos inclinadas a tolerarem efeitos colaterais. [0032] De interesse particular são usos ou métodos conforme acima especificado e especificado mais neste relatório e reivindicações onde o nível no plasma sangüíneo máximo de TMC278 é mais ou menos igual ao nível no plasma sangüíneo mais baixo que faz com que o inibidor RT haja terapeuticamente.

[0033] Em algumas modalidades o nível no plasma sangüíneo de

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TMC278 é mantido entre o nível no plasma sangüíneo mínimo (ou Cmin conforme acima especificado) e o nível no plasma máximo menor de TMC278 (ou C’max) que é definido como o nível que corresponde ao nível no plasma sangüíneo mais baixo onde TMC278 age terapeuticamente. O nível menor onde TMC278 age terapeuticamente é o nível no plasma sangüíneo mais baixo que é eficaz na inibição de replicação de HIV em indivíduos infectados por HIV de modo que a carga viral de HIV é relativamente baixa, por exemplo, onde a carga viral (representada como o número de cópias de RNA viral em um volume de soro especificado) é abaixo de cerca de 200 cópias/ml, em particular abaixo de cerca de 100 cópias/ml, mais em particular abaixo de 50 cópias/ml, especificamente abaixo do limite de detecção do vírus.

[0034] Em outras modalidades, o nível no plasma sangüíneo de TMC278 é mantido em um nível abaixo de um nível no plasma sangüíneo máximo menor de cerca de 10 ng/ml, mais em particular cerca de 15 ng/ml, mais em particular cerca de 20 ng/ml, mais em particular ainda cerca de 40 ng/ml. Em uma modalidade particular, o nível no plasma sangüíneo de TMC278 é mantido abaixo de um nível de cerca de 13,5 ng/ml. Em uma modalidade, o nível no plasma de TMC278 é mantido em um intervalo do nível no sangue máximo menor especificado acima, e os níveis no plasma sangüíneo mínimos mencionados neste parágrafo. Por exemplo, os níveis no plasma sangüíneo de TMC278 são mantidos abaixo de cerca de 10 ng/ml e acima de um nível mínimo de cerca de 4 ng/ml.

[0035] Em outros casos, pode ser desejável manter os níveis de TMC278 no plasma em níveis relativamente mais altos, por exemplo, onde houver um alto risco de infecção e doses mais freqüentes e/ou maiores não forem uma preocupação. Nesses casos o nível no plasma sangüíneo mínimo (ou C’min) pode ser igual ao nível no plasma sangüíneo mais baixo onde TCM278 age terapeuticamente.

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12/23 [0036] Conforme acima mencionado, os níveis no plasma sangüíneo de TMC278 dependem da quantidade de ingrediente ativo em cada dose parenteral administrada. No entanto, eles também dependem da freqüência de administrações (isto é, o intervalo de tempo entre cada administração). Ambos parâmetros podem ser usados para direcionar os níveis no plasma sangüíneo para os valores desejados. A dose será maior onde administrações forem menos freqüentes.

[0037] Embora os níveis no plasma de TMC278 devam permanecer abaixo de um valor máximo ou acima de um mínimo, eles podem ultrapassar o valor máximo ou cair abaixo do valor mínimo durante períodos de tempo relativamente curtos, que devem ser o mais curto possível. Os níveis no plasma máximo e mínimo então podem ser expressos como níveis no plasma médios durante um certo período de tempo, por exemplo, por igual a ou mais do que 15 minutos.

[0038] Em alguns casos, pode haver um pico de concentração no plasma inicial pequeno um pouco após a administração, após o que os níveis no plasma atingem um estado uniforme conforme acima mencionado.

[0039] A dose a ser administrada deve ser calculada em uma base de cerca de 0,2 mg/dia a cerca de 50 mg/dia, em particular 0,5 mg/dia a cerca de 50 mg/dia, mais em particular de cerca de 1 mg/dia a cerca de 10 mg/dia ou cerca de 2 mg/dia a cerca de 5 mg/dia, por exemplo, cerca de 5 mg/dia. Isto corresponde a uma dose semanal de cerca de 1,5 mg a cerca de 350 mg, em particular de cerca de 3,5 mg a cerca de 350 mg, em particular de cerca de 7 mg a cerca de 70 mg, ou cerca de 14 mg a cerca de 35 mg, por exemplo, cerca de 35 mg, ou a uma dose mensal de a partir de 6 mg a cerca de 350 mg, em particular cerca de 15 mg a cerca de 1.500 mg, mais em particular de cerca de 30 mg a cerca de 300 mg, ou cerca de 60 mg a cerca de 150 mg, por exemplo, cerca de 150 mg. Doses para outros regimes de dosagem podem ser

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13/23 prontamente calculadas multiplicando a dose diária pelo número de dias entre cada administração.

[0040] Foi verificado que, uma vez administrado, os níveis no plasma de TMC278 são mais ou menos estáveis, isto é, eles flutuam dentro de margens limitadas. Os níveis no plasma sangüíneo foram verificados se aproximar de um modo de estado uniforme durante um período de tempo prolongado. Por estado uniforme se quer dizer a condição onde a quantidade de fármaco presente no plasma sangüíneo de um indivíduo fica mais ou menos no mesmo nível durante um período de tempo prolongado. Os níveis no plasma de TMC278 geralmente não mostram quaisquer quedas abaixo do nível no plasma mínimo no qual o fármaco é eficaz. O termo fica mais ou menos no mesmo nível não exclui que pode haver pequenas flutuações nas concentrações no plasma dentro de uma faixa aceitável, por exemplo, dentro de cerca de 30% em particular, dentro de 20%, mais em particular dentro de cerca de 10%.

[0041] As formulações de TMC278 parenterais podem ser administradas através de injeção intravenosa ou, que é preferido, através de administração subcutânea ou intramuscular.

[0042] A presente invenção é baseada no uso de formulações parenterais do ingrediente ativo TMC278 e então a natureza do veículo terá que ser selecionada de modo a se adequar à administração parenteral. O veículo na maioria dos casos vai compreender água estéril, pelo menos em grande parte, embora outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar na solubilidade, possam ser incluídos. Soluções injetáveis, por exemplo, podem ser preparadas onde o veículo compreende solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e de glicose.

[0043] Para aumentar a solubilidade do composto ativo ingredientes adicionais podem ser adicionados, os quais têm efeitos promotores de

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14/23 solubilidade tal como solubilizarrtes e tensoativos. Exemplos de solubilizantes são ciclodextrinas ou derivados de ciclodextrina ou polietileno glicóis (PEGs) tal como PEG 400. Ciclodextrinas apropriadas são α-, β-, γ-ciclodextrinas ou éteres e seus éteres misturados onde um ou mais dos grupos hidróxi das unidades anidroglicose da ciclodextrina são substituídos com C^alquila, particularmente metila, etila ou isopropila, por exemplo, β-CD aleatoriamente metilado; hidróxi C16alquila, particularmente hidroxietila, hidróxi-propila ou hidroxibutila, carbóxi C^alquila, particularmente carboximetila ou carbóxi-etila; C16alquilcarbonila, particularmente acetila. Especialmente notável como complexantes e/ou solubilizantes são β-CD, β-CD aleatoriamente metilado, 2,6-dimetil-β-CD, 2-hidroxietil-β-CD, 2-hidroxietil-β-CD, 2hidroxipropil-β-CD e (2-carboximetóxi)propil-β-CD e em particular 2hidroxipropil-β-CD (2-HP^-CD). Tensoativos compreendem éteres sorbitano polietoxilados tal como a série Tween^® de tensoativos, por exemplo, Tween 20^®.

[0044] Em alguns casos, as formulações parenterais com TMC278 podem ser formuladas com ou em um veículo de liberação controlada ou liberação sustentada adequado e são referidas como formulações de liberação controlada ou sustentada. Tais formulações podem ser selecionadas para melhor controlar flutuações nos níveis no plasma sangüíneo e/ou para prolongar a liberação do ingrediente ativo, por exemplo, onde períodos entre cada administração de um mês ou vários meses são desejados.

[0045] Conforme aqui usado, liberação controlada refere-se à liberação constante de ingredientes ativos sem picos ou quedas na liberação dos ingredientes ativos durante um certo período de tempo. Liberação sustentada refere-se à situação onde a liberação de ingrediente ativo é prolongada de algum modo a fim de manter níveis no plasma sangüíneo eficazes por um período de tempo prolongado.

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Formas de dosagem de liberação sustentada também mostram liberação controlada do ingrediente ativo durante um período de tempo prolongado. Conforme usado neste relatório e reivindicações, o termo liberação sustentada pretende se referir à última situação.

[0046] Dentre as formas de dosagem de liberação sustentada está a ‘forma de dosagem depósito’, que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de TMC278 e um veículo de liberação sustentada, onde TCM278 é liberado de tal modo que as concentrações no plasma sangüíneo são mantidas nos valores acima especificados. Formas de dosagem depósito pretendem compreender aquelas formas de dosagem onde quantidades do ingrediente ativo são depositadas em partes do corpo a partir das quais ele é lentamente liberado durante períodos de tempo relativamente longos. As injeções de dosagem depósito podem ser usadas para promover mais a liberação lenta do ingrediente ativo a partir do local de deposição, mantendo níveis no plasma sangüíneo eficazes do inibidor de HIV por períodos de tempo ainda mais longos tal como vários meses.

[0047] Por exemplo, o ingrediente ativo TMC278 pode ser encapsulado em microesferas poliméricas pequenas, que degradam lentamente e liberam o ingrediente ativo em uma taxa controlada. Uma forma de microesferas são aquelas onde o ingrediente ativo é encapsulado em um polímero biodegradável tal como polímeros ou copolímeros de polilactídeo/poliglicolídeo. Uma outra tecnologia baseada em polímero é a tecnologia ReGEl® da MacroMed que usa copolímeros tribloco de poli(lactídeo-co-glicolídeo) e polietileno glicol. Esses são polímeros termossensíveis e biodegradáveis que se transformam em um gel quando do aquecimento e retornam para seu estado original quando do esfriamento . Esses sistemas de polímeros/hidrogéis são aplicados como soluções em temperatura de administração e se tornam géis insolúveis no local de injeção. Um

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16/23 depósito de gel insolúvel é formado imediatamente quando da injeção e permanece no local por um período de tempo de várias semanas. A liberação de fármaco é controlada através de uma combinação de difusão a partir do e degradação do polímero. Um outro tipo de formas de dosagem injetáveis de liberação sustentada é baseado em sistemas lipossomais que podem ser usados no caso de fármacos lipofílicos ou pró-fármacos lipofilicamente modificados. As partículas de lipossoma podem ser revestidas, por exemplo, com polietileno glicol para evadir o sistema imune. Ainda um outro tipo de formas de dosagem injetáveis de liberação sustentada são partículas esféricas, microscópicas, conhecidas como DepoFoam^® da SkyePharma. Essas partículas, que são essencialmente lipídeo em natureza, contêm uma variedade de câmaras aquosas pequenas encapsulando o fármaco a ser liberado. [0048] As formas de dosagem parenterais de TMC278, quando administradas de acordo com a presente invenção, provêem prevenção eficaz de infecção por HIV. O número limitado de administrações de fármaco e a falta de efeitos colaterais indesejados aumenta a obediência do paciente à dosagem prescrita. A obediência do paciente pode ser melhorada quando selecionando formulações parenterais mostrando boa tolerância local, em particular mostrando irritação e inflamação mínimas no local de injeção.

[0049] Em uma modalidade, as formas de dosagem parenterais de TMC728 são administradas apenas uma vez. Isto pode ser recomendado em casos onde os indivíduos precisam de proteção contra infecção durante um período de tempo especificado, por exemplo, quando viajando para países com alta prevalência de infecção por HIV ou no caso de pessoal médico tratando apenas pacientes incidentalmente infectados ou potencialmente infectados com HIV. Nesses casos, a formulação parenteral é de preferência administrada antes da exposição ou exposição potencial ao risco de infecção por HIV,

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17/23 como uma medida de precaução.

[0050] Deste modo, em um aspecto adicional, é provido o uso de uma formulação parenteral compreendendo uma quantidade eficaz de TMC278 ou um seu sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável, e um veículo, para a fabricação de um medicamento para a prevenção a longo prazo de infecção por HIV em um indivíduo sob risco de ser infectado por HIV, onde a formulação é administrada uma vez. Em um outro aspecto a invenção refere-se a um método para a prevenção a longo prazo de infecção por HIV em um indivíduo sob risco de ser infectado por HIV, o dito método compreendendo administrar ao dito indivíduo uma quantidade eficaz de TMC278 ou um seu sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável, e um veículo, onde a formulação é administrada uma vez.

[0051] As formulações parenterais de TMC278 para uso de acordo com a presente invenção podem ser usadas de uma maneira similar como uma vacina. Uma ou uma série de injeções em intervalos de tempo específicos pode prover proteção contra infecção por HIV. Um indivíduo correndo um risco ocasional pode ser tratado apenas uma vez. Aqueles correndo um risco permanente, tal como aqueles tratando pacientes infectados por HIV, podem ser tratados através de injeções recorrentes em intervalos de tempo específicos que para conveniência podem ser selecionados para serem intervalos de tempo relativamente longos tal como 3 ou 6 meses ou ainda mais longos.

Exemplos [0052] O presente estudo foi realizado a fim de estudar a cinética no plasma e a biodisponibilidade absoluta de TMC278 em cachorros beagle após administração intramuscular única (IM) de uma solução de dimetilacetamida a 30% (DMA)/polietileno glicol 400 a 50% (PEG400) aquosa de TMC278 a 2,5 mg/kg. Os cachorros foram dosados IM.

[0053] Dois cachorros beagle machos (cachorros N°^s 16924 e

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16854), de aproximadamente 3 anos de idade e pesando entre 11 e 12 kg no início da fase de experimento, foram usados no presente experimento. Os cachorros foram dosados intramuscularmente a 0,1 ml/kg de peso do corpo através de injeção da formulação no m. biceps femoris esquerdo (cachorro N° 16924) ou direito (cachorro N° 16854). [0054] Um dia antes da administração da dose, TMC278 foi formulado em uma solução de DMA (p/v) a 30%/PEG 400 (p/v) a 50% a 25 mg/ml. Os ingredientes da solução eram: TMC278, DMA a 30% (p/v), PEG 400 a 50% (p/v) e água livre de pirogênio. O teor de TMC278 nas formulações foi checado usando LC. A concentração de TMC278 na formulação era 25 mg/ml.

[0055] Amostras de sangue (4 mg em EDTA) foram tomadas de uma veia jugular de cachorros em 0 (= pré-dose), 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 32, 48, 72, 96, 144, 192, 240 e 312 h após administração da dose. Após amostragem, as amostras de sangue foram imediatamente postas em gelo derretendo e protegidas da luz. As amostras de sangue foram centrifugadas em aproximadamente 1900 x g por 10 minutos a 5^OC para permitir separação de plasma. Imediatamente após separação, amostras de plasma foram protegidas da luz, postas em gelo derretendo e armazenadas a <-18oC até análise. Amostras de plasma congeladas foram transferidas para o Bioanalytical Department. Uma vez que TMC278 era ainda detectável em amostras de plasma em 312 h pósdose, amostras de sangue adicionais de ambos cachorros foram coletadas nos dias 36, 50, 64, 78, 92, 106, 120, 134 e 148. Essas amostras foram analogamente processadas e analisadas.

[0056] No dia 232 pós-dose, uma biópsia foi realizada (cachorro N° 16924 apenas) no linfonodo ilíaco (no local de injeção), em um músculo da perna traseira não-injetada e em um músculo no lado de injeção após exame ultra-sonográfico. Todas as amostras de tecido foram protegidas da luz o máximo possível e armazenadas em gelo derretendo. Todas as

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19/23 amostras foram protegidas da luz e armazenadas a <-18°C. Finalmente, uma amostra de sangue adicional foi coletada no dia 272. Esta amostra foi processada e analisada similarmente às outras amostras de sangue. [0057] A concentração de TMC278 em plasma de cachorro foi determinada através de um método LC-MS/MS de pesquisa qualificado após extração de fase sólida (SPE). Concentrações no plasma de TCM278 foram determinadas após limpeza apropriada da amostra. As amostras (alíquotas de 0,1 ml de plasma) foram extraídas usando um método de extração de fase sólida (colunas de fase sólida Bond Elut Certify, 130 mg, SPE, Varian). A coluna SPE foi condicionada com 3 ml de metanol, 3 ml de água e 1 ml de ácido acético a 1M.

[0058] Após adição de 3 ml de ácido acético a alíquotas de 0,1 ml de plasma, as amostras foram extraídas na coluna seguido por lavagem da coluna com 1 ml de água, 1 ml de ácido acético a 1M e 3 ml de metanol. A coluna foi eluída com 3 ml de metano/NH4OH a 25% (98:2, v/v). O extrato foi evaporado até secar e reconstituído em 150 μΙ de formato de amônio a 0,01M (ajustado para pH 4 com ácido fórmico)/metanol (50/50). Alíquotas de 20 μl foram injetadas em uma coluna LC de fase reversa (100 x 4,6 mm DI, revestida com 3 μιτι de Hypersil C18 BDS) com um fluxo de 800 μΙ/min. A mistura de eluição era formato de amônio a 0,01M (ajustado para pH 4 com ácido fórmico)/metanol (40:60, v/v). A taxa de fluxo para o espectrômetro de massa era cerca de 100 μl/min após separação. Análise de LC-MS/MS foi realizada em um sistema API-3000 (Applied Biosystems), que era acoplado a um sistema de HPLC.

[0059] A concentração de TMC278 em amostras de tecido de cachorro foi também determinada através de um método de LC-MS/MS de pesquisa qualificado. Amostras de tecido foram homogeneizadas com uma diluição de 10 vezes em água Milli-Q por meio de um UltraT urrax. Os homogenatos de tecido (alíquota de 200 μθ foram extraídos

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20/23 através da adição de 600 μΙ de metanol (contendo TMC278 e/ou metanol). Após vórtex e centrifugação, o sobrenadante foi transferido para um frasco de HPLC e alíquotas de 20 μl foram injetadas. As condições de LC e MS eram as mesmas conforme acima descrito. O limite inferior de quantificação era 10,0 ng/g de tecido. As amostras foram protegidas da luz durante a análise bioanalítica.

[0060] Perfis de concentração no plasma-tempo individuais foram submetidos a uma análise farmacocinética não-compartimental. Concentrações no plasma de pico (Cmax) e tempos de pico correspondentes (tmax) foram determinados. A AUC do tempo 0 ao tempo t (AUC0-t, onde t é o ponto de tempo associado com a última concentração mensurável acima do limite de quantificação) foi calculada por meio da regra trapezoidal linear/log: isto é, regra trapezoidal linear até Tmax: AUCü-Tmax = Σ [(ti+1 - ti) . (Ci + Ci+1)/2] e trapezoidal log para o restante da curva: AUCTmax-t = Z[(ti+1 - ti) . (Ci - Ci+1)/ 1n (C1 / Ci+1)], Ci e Ci+1 sendo as concentrações no plasma nos tempos ti e ti+1, respectivamente. A área sob a curva extrapolou para infinito (AUCü-~) e a biodisponibilidade absoluta de TMC278 na presente formulação não poderia ser calculada adequadamente uma vez que as concentrações no plasma permaneceram bem constantes ou aumentaram ligeiramente entre 72 horas e 312 horas após dosagem. A meia-vida foi calculada entre uma hora e 24 horas (t1/2, 1-24 h) ou 8 horas e 24 horas (t1/2, 8-24 h) e entre 24 horas e 72 horas pós-dose (t1/2, 24-72 h) de acordo com a t1/2 = 1n(2)/k, com k correspondendo à taxa constante nas respectivas faixas de tempo. Concentrações no plasma médias (n = 2) e parâmetros farmacocinéticos foram calculados.

[0061] Concentrações no plasma individuais e médias (n = 2) e/ou alguns parâmetros farmacocinéticos básicos são descritos na Tabela 1 e na Tabela 2. Níveis de tecido (linfonodo ilíaco, músculo), coletados no dia 232 após dosagem, são mostrados na Tabela 3.

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21/23 [0062] Após administração intramuscular de uma solução aquosa de DMA a 30%/PEG400 a 50% aquosa de TMC278 a 2,5 mg/kg, concentrações no plasma de pico médias (Cmax) atingiram 31,9 ng/ml. Os níveis no plasma de pico individuais foram atingidos dentro de 1 a 8 horas após dosagem. Após Cmax, os níveis no plasma declinaram rapidamente até 24 horas pós-dose, seguido por um declínio mais lentamente até 72 horas após dosagem com uma meia-vida (t1/2, 24-72 h) de 63 horas. Após 72 horas pós-dose, os níveis no plasma permaneceram bem constantes ou aumentaram levemente até 312 horas pós-dose. O valor de AUCü-312h médio atingiu 1863 ng.h/ml.

[0063] Uma vez que as concentrações no plasma permaneceram constantes ou aumentaram levemente entre 72 horas e 312 h pós-dose, amostras de sangue adicionais foram tomadas nos dias 36, 50, 64, 78, 92, 106, 120, 134 e 148. Durante este período de wash-out, os níveis no plasma permaneceram bem constantes (faixa: 1,24-4,23 ng/ml). Deste modo, uma biópsia foi realizada no linfonodo ilíaco (no local de injeção), no músculo da perna traseira não-injetada e no músculo no lado de injeção. A biópsia foi realizada no dia 232 no cachorro N° 16924 apenas. O nível de TMC278 nos músculos estava abaixo no limite de quantificação (10,0 ng/g). O nível no linfonodo atingiu 72,6 ng/g, que era alto com relação às concentrações no plasma no dia 148 (isto é, em média 1,33 ng/ml) e no dia 272 (<1,00 ng/ml).

TABELA 1: Concentrações no plasma individuais e médias (n = 2) (ng/ml) e alguns parâmetros farmacocinéticos básicos de TMC278 em cachorros beagle após administração intramuscular única de uma solução de DMA a 30%/PEG400 a 50% aquosa de TMC278 a 2,5 mg/kg.

Grupo de Dosagem	2,5 mg/kg
Cachorro N° Tempo (h)	16854	16924	Média
0	< 1,00	< 1,00	< 1,00

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22/23

Grupo de Dosagem	2,5 mg/kg
Cachorro N° Tempo (h)	16854	16924	Média
0,5	13,5	21,3	17,4
1	17,0	23,8	20,4
2	20,6	20,9	20,8
4	27,2	17,1	22,2
8	39,9	15,1	27,5
24	11,4	7,70	9,55
32	10,7	6,65	8,68
48	9,03	6,03	7,53
72	7,37	3,90	5,64
96	6,40	3,97	5,19
144	3,19	3,65	3,42
192	2,80	3,57	3,19
240	6,16	4,38	5,27
312	4,24	5,97	5,11
Cmax ng/ml	39,9	23,8	31,9
Tmax h	8	1	5
tl/2, 1-24h h	8,9¹⁾	15,1	NC²⁾
tl/2, 24-72 h	75,2	51,0	63,1
AUCo-312 h ng.h/ml	2122	1603	1863

1) tl/2, 8-24 h

2) NC: Não-calculado

TABELA 2: Concentrações no plasma individuais e médias (n = 2) (ng/ml) de TMC278 em cachorros beagle durante o período de wash-out após administração intramuscular única de uma solução de DMA a 30%/PEG400 a

50% aquosa de TMC278	a 2,5 mg/kg.
Grupo de Dosagem		2,5 mg/kg
N° do Cachorro Dia	16854	16924	Média
36	3,66	3,05	3,36
50	4,10	2,12	3,11
64	2,18	2,42	2,30

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Grupo de Dosagem	2,5 mg/kg
N° do Cachorro Dia	16854	16924	Média
78	2,62	1,69	2,16
92	2,32	2,51	2,42
106	2,02	1,75	1,89
120	1,87	4,23	3,05
134	1,67	1,61	1,64
148	1,41	1,24	1,33
272	ND¹⁾	<1,00	ND

¹⁾ ND: Não-determinado.

TABELA 3: Concentrações no tecido (ng/g) de TMC278 em cachorros beagle no dia 232 após administração intramuscular única de uma solução de DMA a 30%/PEG400 a 50% aquosa de TMC278 a 2,5 mg/kg.

Grupo de Dosagem	2,5 mg/kg
N° do Cachorro Tecido	16924
Linfonodo ilíaco no lado da injeção	72,6
Músculo da perna traseira não-injetada	<10,0
Músculo no lado de injeção	<10,0

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Claims

1. Uso de uma formulação subcutânea ou irrtramuscular compreendendo uma quantidade eficaz de TMC278, e um veículo compreendendo água esterilizada e um tensoativo, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para prevenção a longo prazo de infecção por HIV em um indivíduo sob risco de ser infectado por HIV, sendo que a formulação é administrada intermitentemente em um intervalo de tempo de 2 semanas a 6 meses.

2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a formulação é administrada uma vez a cada duas semanas.

3. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a formulação é administrada em intervalos de tempo de 3, 4, 5 ou 6 semanas.

4. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a formulação é administrada em intervalos de tempo de 1, 2 ou 3 meses.

5. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a formulação é administrada uma vez por mês.

6. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a formulação é administrada uma vez a cada dois meses.

7. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a formulação é administrada uma vez a cada três meses.

8. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a dose de TMC278 a ser administrada é calculada em uma base de 0,5 mg/dia a 50 mg/dia.

9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a dose de TMC278 a ser administrada é calculada em uma base de 1 mg/dia a 100 mg/dia.

10. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4

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2/2 a 7, caracterizado pelo fato de que a dose mensal de TMC278 a ser administrada está na faixa de 15 mg a 1.500 mg.

11. Uso, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a dose mensal de TMC278 a ser administrada está na faixa de 30 mg a 300 mg.

12. Uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a dose mensal de TMC278 a ser administrada está na faixa de 60 mg a 150 mg.

13. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o TMC278 ocorre na forma Eisomérica do mesmo.

14. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz de TMC278 na formulação subcutânea ou intramuscular é selecionada de modo que a concentração no plasma sanguíneo de TMC278 é mantida durante um período de tempo prolongado em um nível compreendido entre um nível no plasma sanguíneo máximo que é o nível no plasma sanguíneo que causa efeitos colaterais significantes e o nível no plasma sanguíneo mínimo que é o nível no plasma sanguíneo mais baixo que faz com que o inibidor de HIV proveja prevenção eficaz de infecção por HIV.

15. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o nível no plasma sanguíneo é mantido em um nível igual a ou acima de 15 ng/mL, em particular, igual a ou acima de 20 ng/mL.

16. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que a formulação é administrada intramuscularmente.