CN101155599A - 用tmc278预防hiv感染 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及使用含有NNRTITMC278的肠胃外制剂在处于HIV感染危险的个体中长期预防HIV感染的方法，其包括以较长时间间隔间断给药所述制剂。

Description

用TMC278预防HIV感染
发明领域
本发明涉及使用含有NNRTI TMC278的肠胃外制剂在处于HIV感染危险的个体中长期预防HIV感染的方法，其包括以较长时间间隔间断给药所述制剂。
发明背景
导致获得性免疫缺乏综合征(AIDS)的人类免疫缺乏病毒(HIV)感染的治疗仍然是大的医学挑战。HIV能够逃避免疫压力、适于各种细胞类型和生长条件，并且对当前可供的药物治疗产生抗性。当前可供的药物治疗包括核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、核苷酸逆转录酶抑制剂(NtRTIs)、HIV蛋白酶抑制剂(PIs)以及最近的融合抑制剂。
如果单独使用，这些药物中的每一种仅仅能够短暂抑制病毒复制。不足的药效、不顺应性、有限的组织渗透和在某些细胞类型中的药物特异性限制是不完全抑制HIV的原因。这导致引入具有不同活性的几种抗HIV剂的联合治疗。通过引入“HAART”(高活性抗逆转录病毒疗法)取得了显著的进展，其在使用该疗法治疗的HIV患者群中导致发病率和死亡率的明显降低。即便是对于初步治疗，抗逆转录病毒疗法的当前原则也推荐这种三元联合治疗方案。然而，当前药物治疗都不能彻底清除HIV，并且长期治疗也不能将病毒复制抑制到不能再引起与AIDS有关症状发作的程度。
当前使用的抗HIV药物需要相对高剂量的频繁给药。需要给药的剂型的次数和/或量通常被称为“药丸负担(pill burden)”。由于种种原因，例如患者不得不需要花费更多的时间来服药，并且患者不得不储存和/或运输大量或大体积的药物，因此不希望高的药丸负担。高药丸负担还增加了患者不服用其全部剂量的风险，因此不能遵守规定的给药方案。除了降低患者的治疗效果外，还可能导致疾病产生的生物体或病毒对药物产生抗药性。
被HIV病毒感染的个体通常不知道他们携带病毒的事实，因此构成将病毒传染到他人的连续危险。即使是在发达国家情况也是如此，然而在许多不发达国家尤其是威胁，人们没有或仅具有有限的医疗护理条件，包括HIV诊断工具。因此，在与HIV传播的战斗中，HIV传播的预防成为关键部分。预防当前集中于避免性传播，特别是在感染高危人群中促进避孕套的使用，仔细监测存在HIV的血样，并且避免与潜在感染的主体的血液接触。
尽管有这些方法，但对于某些人群总是存在感染HIV的逼近危险。尤其是对感染患者提供医疗护理的那些，例如医师、护士和牙科医生。其它处于危险的人群为母亲感染的母乳喂养的婴儿，尤其是在代替母乳喂养不太明显的发展中国家。
因此，需要对HIV传播提供预防的其它方式。特别需要易于使用的有效预防方式。提供这样的预防方式为本发明的目标。
现已发现，以一星期或更长的时间间隔间断给药NNRTI TMC278的肠胃外制剂引起足以预防HIV传播的血浆水平。在处于感染危险的患者的药丸负担和药物顺应性方面，需要减少给药次数，这是有利的。
TMC278为当前处于临床研发中的NNRTI。该化合物为不仅对野生HIV显示显著活性，并且对多种其突变变种也具有活性的高效药物。化合物TMC278的药理学活性以及其多种制备方法已经公开在WO-03/16306中。并且其中举例说明了各种常规药物剂型，包括片剂、胶囊、滴剂、栓剂、口服溶液和可注射溶液。
发明概述
本发明一方面涉及含有有效量TMC278或其药学上可接受的酸加成盐和载体的肠胃外制剂在制备用于在处于HIV感染危险的个体中长期预防HIV感染的药物中的应用，其中制剂以至少一个星期的时间间隔间断给药。
本发明另一方面涉及在处于HIV感染危险的个体中长期预防HIV感染的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的TMC278或其药学上可接受的酸加成盐和载体，其中制剂以至少一个星期的时间间隔间断给药。
发明的详细说明
本发明中使用的化合物为TMC278(还称为R278474)或4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]-氨基]苄腈，其为当前临床研发中作为HIV抑制剂的已知NNRTI。该化合物、其性质和制备已经公开在WO-03/16306中。
TMC278可以碱形式或以合适的药学上可接受的盐形式，例如酸加成盐形式使用。药学上可接受的加成盐形式碱意指包括治疗活性无毒盐形式。酸加成盐形式可通过用合适的酸处理碱形式得到，酸例如无机酸，例如氢卤酸，如盐酸、氢溴酸等；硫酸；硝酸；磷酸等等。或为有机酸，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基-1，2，3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己烷氨基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等。本发明优选使用TMC278的碱形式。
术语盐或盐形式还包括化合物TMC278能够形成的水合物和溶剂加成形式。这些形式的实例例如为水合物、醇化物等。
TMC278以立体异构形式存在，特别是E-和Z-同分异构形式。全部异构体都可用于本发明。此处只要是涉及到TMC278，意图包括其E-或Z-形式以及两种形式的任意混合物。本发明使用的TMC278的优选形式为E-异构体，即(E)-4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]-氨基]苄腈，其可称为E-TMC278。还可使用Z-异构体，即(Z)-4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]-氨基]苄腈，其可称为Z-TMC278。
此处只要是涉及到TMC278的E-形式(即E-TMC278)，纯E-异构体或任意其中主要存在E-形式的E-和Z-形式的同分异构混合物都包括在内，即，含有50％以上，或特别是80％以上E-形式，甚至90％以上E-形式的同分异构体混合物。特别优选的是基本上没有Z-形式的E-形式。本文中基本上没有指的是E-Z-混合物中没有或几乎没有Z-形式，例如同分异构混合物中含有高达90％，特别是95％，甚至98％或99％的E-形式。同样，此处只要是涉及到TMC278的Z-形式(即Z-TMC278)，纯Z-异构体或任意主要存在Z-形式的Z-和E-形式的同分异构混合物都包括在内，即，含有50％以上或特别是80％以上Z-形式，甚至90％以上Z-形式的同分异构体混合物。还可使用基本上没有E-形式的Z-形式。本文中基本上没有指的是E-Z-混合物中没有或几乎没有E-形式，例如同分异构混合物中含有高达90％，特别是95％，甚至98％或99％的Z-形式。
本发明还意图使用的是TMC278立体异构形式的盐，特别是上文所述盐，例如Z-TMC278盐酸盐和E-TMC278盐酸盐。
此处使用的术语“TMC278”同样指的是碱形式及其药学上可接受的酸加成盐形式，以及TMC278的立体异构形式以及所述立体异构形式的任意药学上可接受的酸加成盐形式。特别地，术语“TMC278”指的是TMC278的E-异构体以及其药学上可接受的酸加成盐。
TMC278的肠胃外制剂以至少一个星期的时间间隔间断给药，表示肠胃外制剂给药中没有任何另外中间给药的TMC278。换句话说，TMC278以彼此之间间隔至少一个星期的时间段的时间点给药，期间没有给药TMC278。因此给药时间表简单，需要很少的给药，即，涉及有限的“药丸负担”。所有这些有助于患者对所开出的给药方案的顺应性。
TMC278的肠胃外制剂可以至少一个星期的时间间隔给药，然而还可以更长的时间间隔，如几个星期，例如2、3、4、5或6星期，或一个月，或几个月，例如2、3、4、5或6个月，或者更长时间，例如7、8、9或12个月的时间间隔给药。在一个实施方案中，肠胃外制剂以一个月、两个月或三个月的时间间隔给药。肠胃外制剂每次给药之间这些更长的时间间隔使得进一步改善了“药丸负担”和顺应性。为了进一步提高顺应性，患者可以被建议在一星期的某一天服用按周进度表给药的药物，或者在一个月的某一天服用按月进度表给药的药物。
本发明用途和方法用于长期预防HIV感染，或者换句话说用于在较长时间内的预防。
例如，与“长期预防HIV感染”或“较长时间”有关使用的“长期”指的是几天，例如7、10或12天，或者几个星期，例如2、3或4个星期，或一个月，或几个月，例如2、3、4、5或6个月，或者更长时间，例如7、8、9或12个月。在优选实施方案中，如上所述，本发明用途和方法用于在一个月或几个月期间预防HIV感染。
术语“预防HIV感染”指的是预防或避免个体被HIV感染。传染源通常为感染HIV的其它个体，并且在这种情况下HIV感染的预防涉及防止病毒从感染的个体传播到未感染的个体，或者防止病毒进入未感染的人体内。HIV病毒的传播可通过HIV转移的任何已知原因，例如性传播或与感染个体的血液接触，例如为感染患者提供护理的医务人员。HIV的传播还可通过与HIV感染的血液接触进行，例如处理血样或者进行输血时。还可通过与受感染的细胞接触进行，例如使用HIV感染的细胞进行试验时。
“有效血浆水平”指的是HIV抑制剂TMC278的血浆水平提供对HIV感染的有效预防。
肠胃外制剂优选以单次给药进行，例如在至少一个星期的时间间隔后通过一次注射，例如每星期注射一次或者每个月注射一次。
治疗的个体血浆中TMC278的浓度(或“C”)通常表示为单位容积中的物质，通常为纳克/毫升(ng/ml)。为了方便起见，该浓度此处相应于“血浆药物浓度”或“血浆浓度”。
TMC278的给药剂量，其为本发明肠胃外制剂中使用的TMC278的量，对其进行选择以使得TMC278的血浆浓度在持续时间内保持在最低血浆水平以上。此处的术语“最低血浆水平”(或Cmin)指的是最低有效血浆水平，后者为提供HIV传染有效预防的TMC278的血浆水平。在HIV由感染HIV的个体传播到没有感染HIV的个体的情况下，其为有效抑制该传播的最低血浆水平。
特别地，TMC278的血浆水平保持在约月4ng/ml，更特别约5ng/ml，或8ng/ml，另外特别约10ng/ml，还特别约15ng/ml的最低血浆水平之上的水平，或者在某些情况下为约20ng/ml甚至40ng/ml以上的水平。由于较低的药物水平将不再有效并且增加HIV感染传播的危险，TMC278的血浆水平优选保持在这些最低血浆水平以上。TMC278的血浆水平可以保持在稍微更高的水平以具有安全界限并避免突变HIV的形成。
TMC278的优点在于其可以相对较高的血浆水平使用而没有任何明显的副作用。这也表明最高血浆水平并不是非常关键。TMC278的血浆浓度可以达到较高水平，然而与任何药物一样，都不应超过最高血浆水平(Cmax)，其为TMC278产生明显副作用的血浆水平。此处使用的术语“明显的副作用”指的是副作用以一定程度存在于相应患者群中，使得副作用影响了患者的正常生活。TMC278的Cmax可由细胞测试中实验数据的外推法或者评价临床试验确定，并且优选不超过约500ng/ml乃至1000ng/ml。
因此在大多数情况下，选择给药的TMC278的有效量以使得血浆浓度在持续时间内保持在最高血浆水平(或如上所述Cmax)和最低血浆水平(或如上所述Cmin)之间的水平。
在某些情况下，可能希望将TMC278的血浆水平保持在相对较低的水平，例如尽可能与此处定义的最低血浆水平接近。这样将降低给药频率和/或每次给药时TMC278的给药量。还可以避免不希望的副反应，这将有助于在大多数处于感染危险的健康人群的目标群体中接受这种剂型，并因此更少需要忍受副作用。
特别感兴趣的是上述用途和方法，并且在说明书和权利要求中另外说明的是TMC278的最高血浆水平约等于使得RT抑制剂产生治疗作用的最低血浆水平。
在某些实施方案中，TMC278的血浆水平保持在TMC278的最低血浆水平(或如上所述Cmin)和较低最高血浆水平(或C’max)之间，其定义为与TMC278产生治疗作用的最低血浆水平相应的水平。该TMC278产生治疗作用的最低水平为在感染HIV的个体中有效抑制HIV复制的最低血浆水平，以使得HIV的病毒负荷(表示在指定体积的血浆中病毒RNA复制的数量)低于约200复制/毫升，特别是低于约100复制/毫升，更特别是低于50复制/毫升，特别是低于病毒的检测极限。
在其它实施方案中，TMC278的血浆水平保持在约10ng/ml，更特别的是约15ng/ml，另外特别的是约20ng/ml，还特别的是约40ng/ml的较低最高血浆水平以下。在一个具体实施方案中，TMC278的血浆水平保持在低于约13.5ng/ml。在一个实施方案中，TMC278的血浆水平保持在如上定义的较低最高血浆水平和这段中所提及的最低血浆水平之间。例如，TMC278的血浆水平保持在约10ng/ml以下并且在约4ng/ml的最低水平以上。
在其它情况下，可能希望将TMC278的血浆水平保持在相对较高的水平，例如在存在较高感染风险并且更加频繁和/或更高剂量没有作用的情况下。在这些情况下，最低血浆水平(或C’min)可以等于TMC278产生治疗作用的最低血浆水平。
如上所述，TMC278的血浆水平取决于每个给药的肠胃外剂量中活性组分的量。然而还取决于给药频率(即，每次给药之间的时间间隔)。两个参数都可使用以便将血浆水平控制到所需值。在给药不太频繁的情况下剂量可以更高。
虽然TMC278的血浆水平应该保持在最大值以下或者最小值以上，在相对较短的时间段内还可以超过最大值或者低于最小值，该时间段应当尽可能的短。最大和最低血浆水平由此可用来表示特定时间段内的平均血浆水平，例如等于或高于15分钟。
在某些情况下，在给药后不久可能出现较小的初始血浆浓度峰值，在此之后血浆水平达到如上所述的“稳态”。
给药的剂量应当基于约0.2毫克/天至约50毫克/天，特别是0.5毫克/天至约50毫克/天，更特别是约1毫克/天至约10毫克/天，或约2毫克/天至约5毫克/天，例如约5毫克/天的基础计算。这相应于约1.5毫克至约350毫克，特别是约3.5毫克至约350毫克，特别是约7毫克至约70毫克，或约14毫克至约35毫克，例如约35毫克的周剂量，或者相应于约6毫克至约350毫克，特别是约15毫克至约1500毫克，更特别是约30毫克至约300毫克，或约60毫克至约150毫克，例如约150毫克的月剂量。通过将日剂量乘以每次给药之间的天数，可以容易地计算其它给药方案的剂量。
现已发现，一旦给药，TMC278的血浆水平大体上稳定，即，其在限制界限之内波动。已经发现血浆水平在持续时间内达到稳态模式。“稳态”指的是主体血浆中存在的药物量在持续时间内保持在大体上相同的水平。TMC278的血浆水平通常没有显示出任何低于药物有效的最低血浆水平。术语“大体上保持在相同水平”没有排除可能在可接受的区域存在血浆浓度的小波动，例如在约30％内，特别是在约20％内，此外特别是在约10％以内。
肠胃外TMC278制剂可通过静脉内注射给药，或者优选通过皮下注射或者肌肉内注射给药。
本发明是基于活性组分TMC278的肠胃外制剂的应用，因此载体的性质应当选择以适于肠胃外给药。载体在大多数情况下将包括无菌水，至少是大部分，尽管也可以包括其它组分，例如增加溶解度的组分。例如可以制备可注射溶液，其中载体含有食盐水、葡萄糖溶液或食盐水与葡萄糖溶液的混合物。
为了增加活性化合物的溶解度，可以加入具有溶解度促进作用的其它组分，例如增溶剂和表面活性剂。增溶剂的实例为环糊精或环糊精衍生物，或聚乙二醇(PEG)例如PEG 400。合适的环糊精为α-、β-、γ-环糊精或其醚或其混合醚，其中环糊精葡糖酐单元中的一个或多个羟基被以下基团取代：C1-6烷基，特别是甲基、乙基或异丙基取代，例如随机甲基化的β-CD；羟基C1-6烷基，特别是羟乙基、羟丙基或羟丁基；羧基C1-6烷基，特别是羧甲基或羧乙基；C1-6烷基羰基，特别是乙酰基。作为配位剂和/或增溶剂尤其值得注意的是β-CD、随机甲基化的β-CD、2，6-二甲基-β-CD、2-羟乙基-β-CD、2-羟乙基-β-CD、2-羟丙基-β-CD和(2-羧甲氧基)丙基-β-CD，并且特别是2-羟丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。表面活性剂包括聚乙氧基化山梨糖醇酐醚，例如吐温TM系列表面活性剂，例如吐温20TM。
在某些情况下，具有TMC278的肠胃外制剂可以与合适的控释或缓释载体一起配制或者在合适的控释或缓释载体中配制，并且称为控释或缓释制剂。可以选择这些制剂以更好的控制血浆水平波动和/或延长活性组分的释放，例如在每次给药之间的周期需要一个或几个月的情形。
此处使用的“控释”指的是在特定时间段内活性组分的释放中没有上升或下降的活性组分的恒定释放。“缓释”指的是为了将有效血浆水平维持延长的时间段而以某种方式延长活性组分的释放。缓释剂型通常还在延长时间内显示出活性组分的控释。本说明书和权利要求中使用的术语“缓释”指的是后面一种情况。
缓释剂型之一为“贮存剂型”，其中含有药学有效量的TMC278和缓释载体，其中TMC278以这种方式释放从而使得血浆浓度保持在上面指定的值以上。贮存剂型意图包括活性组分的量沉积在身体内一部分并且在相对长时间内缓慢释放的那些剂型。可以使用贮存剂型注射剂以进一步促进活性组分从沉积位置的缓慢释放，在甚至比较长的时间例如几个月内保持HIV抑制剂有效的血浆水平。
例如，活性组分TMC278可以封装在小的聚合微球中，其缓慢降解并且以受控速率释放活性组分。微球体的一种形式为活性组分封装在可生物降解的聚合物内的情形，例如聚交酯/聚乙交酯聚合物或共聚物。另一聚合物基工艺为得自MacroMed的ReGelTM工艺，其使用聚(丙交酯-共聚-乙交酯)和聚乙二醇的三元嵌段共聚物。其为热敏并且可生物降解的聚合物，其在加热时变成凝胶并且在冷却时回到其初始状态。这些聚合物/水凝胶体系在给药温度用作溶液并且在注射部位变成不溶性凝胶。不溶性凝胶贮存体在注射时立即形成并且留在该位置几个星期。药物释放通过聚合物的扩散和降解的组合控制。另一种缓释可注射剂型基于脂质体样体系，其可在亲脂药物或亲脂性(lypophilically)改性前药的情形下使用。脂质体颗粒可以用例如聚乙二醇进行包衣以避开免疫系统。另外一种缓释可注射剂型为得自SkyePharma的已知为DepoFoamTM的微小球状颗粒。这些颗粒本质上主要为脂质，含有多个封装有给药的药物的含水小空腔。
当根据本发明给药时，TMC278的肠胃外剂型提供HIV感染的有效预防。有限的给药次数和没有不希望的副作用增加了患者对按处方剂量的顺应性。当选择显示良好局部耐受的肠胃外制剂，特别是在注射点显示最小刺激和炎症的肠胃外制剂时，可进一步提高患者的顺应性。
在一个实施方案中，TMC278的肠胃外剂型仅仅给药一次。在个体在特定时间段需要防止感染的情形，例如当旅行到HIV感染高度流行的国家，或者在仅仅偶然医学治疗感染HIV的患者或者可能感染HIV的患者时，建议给药所述剂型。在这些情况下，肠胃外制剂优选在暴露于或者可能暴露于HIV感染的危险之前，作为预防措施给药。
因此在另一方面，提供了含有有效量的TMC278或其药学上可接受的酸加成盐和载体的肠胃外制剂用于制备在处于HIV感染的危险中的患者中长期预防HIV感染的药物的应用，其中制剂给药一次。本发明另一方面涉及在处于HIV感染的危险中的患者中长期预防HIV感染的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的TMC278或其药学上可接受的酸加成盐和载体，其中制剂给药一次。
根据本发明使用的TMC278的肠胃外制剂可以以与疫苗类似的方式使用。在特定时间间隔内的一个或一系列注射剂可以提供防止HIV感染的保护。一度处于感染危险的个体可以仅仅处理一次。处于永久危险的那些个体，例如治疗HIV感染的患者的那些个体，可以在特定时间间隔重复注射处理，为了方便起见可以选择相对较长的时间例如3或6个月或者更长的时间。
实施例
进行当前研究是为了在以2.5毫克/千克单次肌肉内注射给药(IM)TMC278的含水30％二甲基乙酰胺(DMA)/50％聚乙二醇400(PEG400)溶液后，在比格尔犬中研究TMC278的血浆动力学和绝对生物利用率。比格尔犬肌肉内注射给药。
在实验开始时，约3岁并且体重为11-12千克的两只雄性比格尔犬(编号为No.16924和16854)用于本实验。通过在左(狗编号No.16924)和右(狗编号No.16854)股二头肌注射制剂，以0.1毫升/千克体重向比格尔犬肌肉内给药。
在给药前一天，TMC278以25毫克/毫升配制在含水30％(重量/体积)DMA/50％(重量/体积)PEG400溶液中。溶液的成分为：TMC278、DMA30％(重量/体积)、PEG40050％(重量/体积)和热解游离水。制剂中TMC278的含量使用LC检测。制剂中TMC278的浓度为25毫克/毫升。
在给药0(＝预剂量)、0.5、1、2、4、8、24、32、48、72、96、144、192、240和312小时后从比格尔犬的颈静脉取血样(EDTA上4毫升)。取样后，将血样立即放入融冰中并避光保存。血样在5℃以约1900x克离心10分钟以使得血浆分离。分离后，立即将血浆样品避光保存，放于融冰上并在≤-18℃储存直到分析。将冷冻的血浆样品转入生物分析部分。由于在给药312小时后仍然可在血浆样品中检测到TMC278，在第36、50、64、78、92、106、120、134和148天对两条比格尔犬另外采集血样。血样类似地进行处理和分析。
在给药后第232天，在超声波检查后在骼淋巴结(注射一侧)、非注射后腿的肌肉和注射侧的肌肉上进行活组织检查(仅仅狗编号No.16924)。所有组织样品尽可能避光保存并且储存在融冰上。所有样品避光保存并且储存在≤-18℃。最后，在第272天收集其它血样。类似于其它血样对此样品进行处理和分析。
固相萃取(SPE)后，TMC278在狗血浆中的浓度通过合格的研究LC-MS/MS方法确定。在合适的样品净化后确定TMC278的血浆浓度。样品(血浆的0.1毫升等分样品)使用固相萃取法萃取(Bond Elut Certify固相柱，130毫克，SPE，Varian)。SPE柱使用3毫升甲醇、3毫升水和1毫升1M乙酸调节。
向血浆的0.1毫升等分样品中加入3毫升乙酸后，样品在使用1毫升水、1毫升1M乙酸和3毫升甲醇冲洗柱后进行萃取。该柱使用3毫升甲醇/NH4OH 25％(98∶2，v/v)洗脱。将萃取物蒸干并在150微升甲酸铵0.01M(使用甲酸调节至pH为4)/甲醇(50/50)中重构。20微升等分样品以800微升/分钟的流速注入到反相LC-柱(100×4.6毫米内径，填充有3微米Hypersil C18 BDS)中。洗脱混合物为甲酸铵0.01M(使用甲酸调节至pH为4)/甲醇(40/6，v/v)。分离后进入质谱仪的流速为约100微升/分钟。LC-MS/MS分析在API-3000系统(AppliedBiosystems)中进行，其与HPLC系统耦合。
狗组织样品中TMC278的浓度还可通过合格的研究LC-MS/MS方法确定。组织样品通过Ultra-Turrax使用在Milli-Q水中的10倍稀释液匀化。通过加入600微升甲醇(含有TMC278和/或甲醇)萃取组织匀浆(200微升等分样品)。在涡流和离心后，将上清液装入到HPLC小瓶并注入20微升等分样品。LC和MS条件与上述相同。定量分析的下限为10.0ng/g组织。样品在生物分析期间避光保存。
单个血浆浓度-时间曲线进行非房室模型药物动力学分析。确定峰值血浆浓度(Cmax)和相应的峰值时间(Tmax)。通过线性/对数梯形法则计算从时间0到时间t的AUC(AUC0-t，其中t为与高于定量分析限制的最后可测量浓度有关的时间点)：即，线性梯形法则达到Tmax：AUC0-Tmax＝Σ[(ti+1-ti)·(Ci+Ci+1)/2]，并且其余曲线的对数梯形法则：AUCTmax-t＝Σ[(ti+1-ti)·(Ci-Ci+1)/ln(Ci/Ci+1)]，Ci和Ci+1分别为在ti和ti+1时的血浆浓度。由于给药后72小时和312小时之间血浆浓度保持相当恒定或略微升高，推广至无穷时曲线下的面积(AUC0-∞)和当前制剂中TMC27的绝对生物利用率不能精确计算。给药后1小时至24小时的半衰期(t1/2，1-24小时)，或8小时至24小时的半衰期(t1/2，8-24小时)，以及24小时至72小时的半衰期(t1/2，24-72小时)根据t1/2＝ln(2)/k计算，其中k相当于各个时间范围内的速率常数。计算平均(n＝2)血浆浓度和药物动力学参数。
个体和平均(n＝2)血浆浓度和/或某些基本药物动力学参数列于表1和表2。给药后232天收集的组织水平(髂淋巴结，肌肉)如表3所示。
以2.5毫克/千克肌肉内注射给药TMC278的含水30％DMA/50％PEG400溶液后，平均峰值血浆浓度(Cmax)等于31.9纳克/毫升。给药后单个峰值血浆水平在1-8小时内达到。Cmax之后血浆水平快速下降直到给药后24小时，然后更加缓慢的下降直到给药后72小时，具有63小时的半衰期(t1/2，24-72小时)。给药后72小时直至给药后312小时，血浆水平保持相当稳定或者略微升高。平均AUC0-312小时值等于1863纳克.小时/毫升。
由于在给药后72小时至312小时血浆浓度保持相当稳定或者略微升高，在36、50、64、78、92、106、120、134和148天另外采集血样。在此清除期，血浆水平保持相当恒定(范围：1.24-4.23纳克/毫升)。因此，在骼淋巴结(注射一侧)、非注射后腿的肌肉和注射侧的肌肉上进行活组织检查。活组织检查仅仅在狗No.16924上在第232天进行。肌肉中的TMC278水平低于定量分析极限(10.0纳克/克)。淋巴结中的水平等于72.6纳克/克，其相对于第148天的血浆浓度(即，平均1.33纳克/毫升)和第272天的血浆浓度(＜1.00纳克/毫升)是高的。
表1：以2.5毫克/千克肌肉内注射给药TMC278的含水30％DMA/50％PEG400溶液后，比格尔犬中个体和平均(n＝2)血浆浓度(纳克/毫升)和TMC278的某些基本药物动力学参数。
  给药组   2.5mg/kg
  狗编号时间(小时)   16854   16924   平均值
  00.512482432487296144192240312   ＜1.0013.517.020.627.239.911.410.79.037.376.403.192.806.164.24   ＜1.0021.323.820.917.115.17.706.656.033.903.973.653.574.385.97   ＜1.0017.420.420.822.227.59.558.687.535.645.193.423.195.275.11
  Cmax        ng/mlTmax            ht1/2，1-24h     ht1/2，24-72h    hAUC0-312h ng.h/ml   39.988.91)75.22122   23.8115.151.01603   31.95NC2)63.11863
1)t  1/2，8-24小时
2)NC：没有计算
表2：以2.5毫克/千克单次肌肉内注射给药TMC278的含水30％DMA/50％PEG400溶液后，比格尔犬中清除期内的个体和平均(n＝2)血浆浓度(纳克/毫升)和TMC278的某些基本药物动力学参数。
  给药组   2.5mg/kg
  狗编号天   16854   16924   平均值
  3650647892106120134148272   3.664.102.182.622.322.021.871.671.41ND1)   3.052.122.421.692.511.754.231.611.24＜1.00   3.363.112.302.162.421.893.051.641.33ND
1)ND：没有确定
表3：以2.5毫克/千克单次肌肉内注射给药TMC278的含水30％DMA/50％PEG400溶液后，比格尔犬第232天的TMC278组织浓度(纳克/克)
  给药组   2.5mg/kg
  狗编号组织   16924
  注射侧骼淋巴结非注射后腿的肌肉注射侧的肌肉   72.6＜10.0＜10.0

Claims (9)

1.含有有效量TMC278或其药学上可接受的酸加成盐和载体的肠胃外制剂在制备用于在处于HIV感染危险的个体中长期预防HIV感染的药物中的应用，其中制剂以至少一个星期的时间间隔间断给药。
2.根据权利要求1的应用，其中制剂每两星期给药一次。
3.根据权利要求1的应用，其中制剂每个月给药一次。
4.根据权利要求1的应用，其中选择肠胃外制剂中的有效量的TMC278以使得TMC278的血浆浓度在延长的时间内保持在导致明显副作用的最高血浆水平和使得HIV抑制剂提供对HIV感染的有效预防的最低血浆水平之间。
5.根据权利要求4的应用，其中血浆水平保持在等于或大于约15纳克/毫升的水平，特别是等于或大于约20纳克/毫升的水平。
6.根据权利要求1-5中任意一项的应用，其中所述制剂皮下或肌肉内给药。
7.根据权利要求1-6中任意一项的应用，其中TMC278为碱形式。
8.在处于HIV感染危险的个体中长期预防HIV感染的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的TMC278或其药学上可接受的酸加成盐和载体，其中制剂以至少一个星期的时间间隔间断给药。
9.根据权利要求8的方法，其中所述制剂如权利要求2或3所述给药，或者血浆浓度如权利要求4或5所述，或者制剂如权利要求6所述给药。
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