BR112013026363B1

BR112013026363B1 - Nanossuspensões compreendendo 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil] amino] benzonitrila, seu processo de preparação e composição farmacêutica para administração por injeção intramuscular ou subcutânea

Info

Publication number: BR112013026363B1
Application number: BR112013026363-6A
Authority: BR
Inventors: Sabine Karine Katrien Inghelbrecht; Henning Gieseler; Jakob Andreas Beirowski
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2011-04-15
Filing date: 2012-04-13
Publication date: 2021-10-13
Also published as: US20190076428A1; EP2696848A1; WO2012140220A1; PT2696848T; HUE050970T2; JP6161593B2; AU2012241726C1; MX2013011985A; CN108210469A; CN103764117A; US20140038996A1; AU2012241726B2; US20220409616A1; RU2643062C2; US11389448B2; US20160317534A1; ES2823805T3; HRP20201241T1; AU2012241726A1; EP2696848B1

Abstract

nanossuspensões de fármaco criodessecadas. a presente invenção refere-se a uma nanossuspensão de fármaco criodessecada (também chamada liofilizada). a presente composição de nanossuspensão de fármaco criodessecada tem uma estabilidade aceitável da distribuição do tamanho das partículas durante o armazenamento, incluindo armazenamento a longo prazo.

Description

[001] A presente invenção refere-se a uma nanossuspensão de fármaco criodessecada (também chamada liofilizada). A presente composição de nanossuspensão de fármaco criodessecada tem uma estabilidade aceitável da distribuição do tamanho das partículas durante o armazenamento, incluindo armazenamento a longo prazo. A estabilidade do armazenamento a longo prazo da distribuição do tamanho das partículas inclui estabilidade durante um período de 2 semanas, em particular um período de um mês, mais em particular um período de dois meses, ainda mais em particular um período de 3 meses ou um período de 6 meses ou um período de pelo menos 6 meses até 2 anos. A estabilidade do armazenamento a longo prazo da distribuição do tamanho das partículas é uma propriedade importante porque é uma parte integral de todos os procedimentos de desenvolvimento de formulação.

[002] Nanopartículas ou nanossuspensões são conhecidas na técnica prévia, tendo sido descritas, por exemplo, na EP-A-0 499 299.

[003] A formulação de nanossuspensão de fármaco que é a formulação precursora para a formulação de nanossuspensão de fármaco criodessecada da presente invenção é uma formulação líquida em que o fármaco está suspenso na forma de nanopartículas. O meio líquido ou de dispersão é preferencialmente um meio aquoso, tal como água.

[004] A formulação precursora de nanossuspensão de fármaco compreende tipicamente um estabilizante estérico, preferencialmente um tensoativo (por exemplo, um tensoativo polimérico) ou um polímero. O estabilizante estérico está adsorvido ou anexado à superfície das nanopartículas do fármaco e proporciona uma larga e densa barreira estérica que ultrapassa forças atrativas de van der Waals e consequentemente o estabilizante estérico reduz a agregação, aglomeração ou mesmo fusão de partículas. Esta técnica permite notáveis cargas de dose elevadas da nanossuspensão (por exemplo, até 400 mg de fármaco/mL). Os estabilizantes estéricos são preferencialmente excipientes que são farmaceuticamente aceitáveis.

[005] As nanopartículas de fármaco têm tipicamente um tamanho das partículas médio abaixo de 1 μm e um valor d99 de menos do que 5 μm. Mais em particular, o valor d95 é 0,9 μm. (d99 é X ou d95 é X significa que 99% ou 95% das partículas por peso (ou por outras técnicas de medição adequadas tais como por volume ou número) estão abaixo desse tamanho X).

[006] Em particular, o tamanho das partículas médio das nanopartículas das nanossuspensões a serem criodessecadas ou da nanossuspensão resultante da reconstituição da nanossuspensão de fármaco criodessecada pode ser abaixo de cerca de 1000 nm, ou abaixo de cerca de 500 nm, ou abaixo de cerca de 400 nm, ou abaixo de cerca de 300 nm, ou abaixo de cerca de 200 nm. Preferencialmente, o tamanho das partículas médio é cerca de 200 nm ou cerca de 400 nm ou cerca de 800 nm, mais preferencialmente cerca de 200 nm.

[007] Uma possível abordagem para produzir uma nanossuspensão de fármaco é fragmentação da substância do fármaco em um moinho de meio agitado por trituração com esférulas úmida.

[008] As nanossuspensões podem melhorar a solubilidade, taxa de dissolução, biodisponibilidade. As nanossuspensões de fármaco podem ser também usadas como formulação de liberação (depot) sustentada ou atrasada. Tais formulações podem ser usadas para tratamento a longo prazo ou prevenção a longo prazo, por exemplo quando administradas parenteralmente, por exemplo, de modo intramuscular ou subcutâneo. Isto significa que a formulação é capaz de proporcionar níveis no plasma eficazes - níveis no plasma acima de uma concentração terapêutica mínima - durante um certo período, tal como durante pelo menos 1 semana, ou pelo menos duas semanas, ou pelo menos 1 mês ou pelo menos dois meses ou pelo menos três meses. A formulação é também capaz de proporcionar níveis no plasma que estão abaixo de um valor limiar de produção de efeitos secundários. O valor limiar é o nível no plasma médio durante um período de tempo considerável, por exemplo, durante mais do que 15 minutos dependendo do fármaco efetivo, acima do qual os pacientes podem experienciar efeitos secundários indesejáveis, ou reciprocamente, o valor do nível no plasma abaixo do qual a tolerância sistêmica da formulação em questão é ainda aceitável. O valor limiar não se mantém para níveis no plasma elevados e transientes durante um período de tempo curto, por exemplo, durante menos do que 15 minutos dependendo do fármaco efetivo, o que se deve, por exemplo, a liberação explosiva inesperada do ingrediente ativo.

[009] Ambas as características acima mencionadas - níveis no plasma acima de uma concentração terapêutica mínima, mas abaixo de um valor limiar de produção de efeitos secundários - são consideradas como sendo requisitos básicos que uma formulação depot contemporânea deve cumprir de modo a ser aceitável para os pacientes pretendidos. A limitação do número de administrações do fármaco e da ocorrência de efeitos secundários indesejáveis após cada administração irá indubitavelmente melhorar a cumprimento da terapia pelos pacientes. No entanto, para além destes requisitos básicos, pode ser identificado um número de desideratos adicionais que melhorariam adicionalmente o cumprimento pelos pacientes, sendo os dois mais notáveis boa tolerância local e facilidade de administração.

[0010] Para injetáveis, boa tolerância local significa irritação e inflamação mínimas no local de injeção; facilidade de administração se refere ao tamanho da agulha e duração de tempo requerida para administrar uma dose de uma formulação de fármaco particular.

[0011] Uma desvantagem significativa de uma nanossuspensão de fármaco líquida é a sua limitada estabilidade a longo prazo. Sedimentação e efeitos de maturação de Ostwald são problemas de instabilidade frequentemente reconhecidos.

[0012] Portanto, nanossuspensões de fármaco criodessecadas podem ser uma alternativa atraente. Deste modo, a vida de prateleira da formulação com o fármaco na gama das nanopartículas pode ser aumentada. Preferencialmente, a nanossuspensão de fármaco criodessecada tem ela própria uma estabilidade a longo prazo aceitável, especialmente em relação ao tamanho das partículas médio ou à distribuição do tamanho das partículas. Após armazenamento e aquando da reconstituição da nanossuspensão de fármaco criodessecada, o tamanho das partículas médio, a distribuição do tamanho média, o d50, d90, d95 ou d99 são preservados ou são ainda aceitáveis.

[0013] Estas nanossuspensões de fármacos criodessecadas podem ser reconstituídas ex tempore em uma nanossuspensão líquida que pode ser depois administrada. A administração da referida nanossuspensão reconstituída inclui administração oral ou administração parenteral, tal como por exemplo administração intravenosa, intramuscular ou subcutânea. A administração é preferencialmente administração parenteral tal como por exemplo administração intramuscular ou subcutânea. Tem de se tomar cuidado para que a suspensão reconstituída permaneça uniformemente dispersa ou que seja facilmente dispersível aquando da agitação tornando possível administração homogênea.

Figuras

[0014] Figura 1: Comparação das distribuições do tamanho das partículas de uma nanossuspensão de estoque de fármaco estabilizada com Cremóforo EL a 50 mg/mL diretamente após criodessecação e aos 3 meses de armazenamento às condições ambientais (linha pontilhada). A fronteira de 5 μm representa o limite superior do tamanho das partículas para uma nanossuspensão de fármaco parenteral.

[0015] Figura 2: Comparação das distribuições do tamanho das partículas de uma nanossuspensão de estoque de rilpivirina estabilizada com Poloxâmero 338 a 50 mg/mL diretamente após criodessecação e aos 3 meses de armazenamento às condições ambientais (linha pontilhada).

[0016] Figura 3: Comparação das distribuições do tamanho das partículas de uma nanossuspensão de estoque de fármaco estabilizada com Cremóforo EL a 50 mg/mL diretamente após condições de processo de criodessecação agressivas (linha sólida, a temperatura de prateleira durante a secagem primária foi diretamente aumentada para 40°C após congelamento) e condições de processo de criodessecação conservativas (linha pontilhada, temperatura de prateleira 0°C). Se note que durante ambos os ensaios as temperaturas do produto foram medidas bem acima da TFC (temperatura de formulação crítica, que é designada como a temperatura de transição vítrea do soluto crioconcentrado ao máximo Tg', tipicamente avaliada por calorimetria diferencial de varredura (FDDSC) (Pikal M J. 2002. Freeze drying, em: J. Swarbrick (Ed.), Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 2, Marcel Dekker, Nova Iorque (2002) 1299-1326).

[0017] Figura 4: Comparação dos índices de redispersibilidade (RDI) para uma nanossuspensão de estoque de fármaco após 3 meses de armazenamento às condições ambientais estabilizada com Cremóforo EL (Cr EL) ou Poloxâmero 338 (P338) como uma função de um conteúdo de umidade residual (U.R.) elevado ou baixo.

[0018] Figura 5: Comparação das distribuições do tamanho das partículas de uma nanossuspensão de fármacos estabilizada com Cremóforo EL a 50 mg/mL e trealose a 50 mg/mL como um lioprotetor diretamente após criodessecação e aos 3 meses de armazenamento às condições ambientais como uma função de um conteúdo de umidade residual elevado ou baixo. Se note que a estabilidade das nanopartículas inicial foi independente do conteúdo de água (linha sólida versus pontilhada) mas após armazenamento o conteúdo de umidade residual abaixo de 1% (linha pontilhada) revelou uma melhor estabilidade das partículas em comparação com um conteúdo de água acima de 1% (linha tracejada-pontilhada).

[0019] Figura 6: Comparação das distribuições do tamanho das partículas de uma nanossuspensão de fármaco altamente concentrada (rilpivirina a 200 mg/mL) estabilizada com Poloxâmero 338 a 50 mg/mL e PVP K15 a 50 mg/mL como um lioprotetor mostrando que a distribuição do tamanho das partículas original após criodessecação (linha sólida) foi completamente preservada após 3 meses de armazenamento a 25°C (linha pontilhada) bem como a 40°C (linha tracejada).

Descrição da Invenção

[0020] Consequentemente, a presente invenção se relaciona com uma nanossuspensão de fármaco criodessecada, significando uma nanossuspensão criodessecada compreendendo um fármaco e uma nanossuspensão aquosa compreendendo um fármaco e sendo criodessecada até uma composição sólida.

[0021] Fármacos ou ingredientes farmacêuticos ativos adequados que podem ser usados nas nanossuspensões criodessecadas da presente invenção incluem, sem limitação: - fármacos analgésicos e anti-inflamatórios (FAINEs, fentanila, indometacina, ibuprofeno, cetoprofeno, nabumetona, paracetamol, piroxicam, tramadol, inibidores de COX-2 tais como celecoxib e rofecoxib); - fármacos antiarrítmicos (procaínamida, quinidina, verapamil); - agentes antibacterianos e antiprotozoários (amoxicilina, ampicilina, benzatina penicilina, benzilpenicilina, cefaclor, cefadroxil, cefprozil, cefuroxima axetil, cefalexina, cloramfenicol, cloroquina, ciprofloxacina, claritromicina, ácido clavulânico, clindamicina, doxixiclina, eritromicina, sódio de flucloxacilina, halofantrina, isoniazid, sulfato de canamicina, lincomicina, mefloquina, minociclina, sódio de nafcilina, ácido nalidíxico, neomicina, norfloxacina, ofloxacina, oxacilina, potássio de fenoximetil-penicilina, pirimetamina-sulfadoxima, estreptomicina); - anticoagulantes (warfarina); - antidepressivos (amitriptilina, amoxapina, butriptilina, clomipramina, desipramina, dotiepina, doxepina, fluoxetina, reboxetina, amineptina, selegilina, gepirona, imipramina, carbonato de lítio, mianserina, milnaciprano, nortriptilina, paroxetina, sertralina; 3-[2-[3,4- diidrobenzofuro[3,2-c]piridin-2(1H)-il]etil]-2-metil-4H-pirido[1,2- a]pirimidin-4-ona); - fármacos antidiabéticos (glibenclamida, metformina); - fármacos antiepiléticos (carbamazepina, clonazepam, etosuximida, gabapentina, lamotrigina, levetiracetam, fenobarbitona, fenitoína, primidona, tiagabina, topiramato, valpromida, vigabatrina); - agentes antifúngicos (amfotericina, clotrimazole, econazole, fluconazole, flucitosina, griseofulvina, itraconazol, cetoconazole, nitrato de miconazole, nistatina, terbinafina, voriconazole); - anti-histaminas (astemizole, cinarizina, ciproheptadina, decarboetoxiloratadina, fexofenadina, flunarizina, levocabastina, loratadina, norastemizole, oxatomida, prometazina, terfenadina); - fármacos anti-hipertensivos (captopril, enalapril, cetanserina, lisinopril, minoxidil, prazosin, ramipril, reserpina, terazosina); - agentes antimuscarínicos (sulfato de atropina, hioscina); - agentes antineoplásicos e antimetabolitos (compostos de platina, tais como cisplatina, carboplatina; taxanos, tais como paclitaxel, docetaxel; tecanos, tais como camptotecina, irinotecano, topotecano; alcaloides vinca, tais como vinblastina, vindecina, vincristina, vinorelbina; derivados de nucleosídeo e antagonistas do ácido fólico tais como 5-fluorouracila, capecitabina, gemcitabina, mercaptopurina, tioguanina, cladribina, metotrexato; agentes alquilantes, tais como as mostardas de nitrogênio, por exemplo, ciclofosfamida, clorambucil, clormetina, ifosfamida, melfalano, ou as nitrosoureias, por exemplo, carmustina, lomustina, ou outros agentes alquilantes, por exemplo, busulfano, dacarbazina, procarbazina, tiotepa; antibióticos, tais como daunorrubicina, doxorrubicina, idarrubicina, epirrubicina, bleomicina, dactinomicina, mitomicina; anticorpo HER 2, tal como trastuzumab; derivados de podofilotoxina, tais como etoposídeo, teniposídeo; inibidores de fRNAesil transferase; derivados de antraquinona, tais como mitoxantrona; abiraterona ou um seu éster tal como acetato de abiraterona); - fármacos antienxaqueca (alniditano, naratriptano, sumatriptano); - fármacos anti-Parkinsonianos (mesilato de bromocriptina, levodopa, selegilina); - agentes antipsicóticos, hipnóticos e sedativos (alprazolam, buspirona, clordiazepóxido, clorpromazina, clozapina, diazepam, flupentixol, flufenazina, flurazepam, 9-hidroxirisperidona, lorazepam, mazapertina, olanzapina, oxazepam, pimozida, pipamperona, piracetam, promazina, risperidona, selfotel, seroquel, sertindole, sulpirida, temazepam, tiotixeno, triazolam, trifluperidol, ziprasidona, zolpidem); - agentes antiacidente vascular cerebral (lubeluzole, óxido de lubeluzole, riluzole, aptiganel, eliprodil, remacemida); - antitussígeno (dextrometorfano, levodropropizina); - antivíricos (aciclovir, ganciclovir, lovirida, tivirapina, zidovudina, lamivudina, zidovudina + lamivudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, abacavir, lopinavir, amprenavir, nevirapina, efavirenz, delavRDIina, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, adefovir, hidroxiureia, etravirina, dapivirina, rilpivirina, darunavir, tenofovir ou fumarato de disoproxil de tenofovir, emtricitabina ); - agentes bloqueadores do beta-adrenocetor (atenolol, carvedilol, metoprolol, nebivolol, propanolol); - agentes inotrópicos cardíacos (amrinona, digitoxina, digoxina, milrinona); - corticosteroides (dipropionato de beclometasona, betametasona, budesonida, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona, triamcinolona); - desinfetantes (clorhexidina); - diuréticos (acetazolamida, frusemida, hidroclorotiazida, isosorbida); - óleos essenciais (anetole, óleo de anis, alcaravia, cardamomo, óleo de cássia, cineole, óleo de canela, óleo de cravo, óleo de coentro, óleo de menta desmentolado, óleo de aneto, óleo de eucalipto, eugenol, gengibre, óleo de limão, óleo de mostarda, óleo de laranjeira-azeda, óleo de noz-moscada, óleo de laranja, hortelã- pimenta, sálvia, hortelã-comum, terpineol, tomilho); - agentes gastrointestinais (cimetidina, cisaprida, cleboprida, difenoxilato, domperidona, famotidina, lansoprazole, loperamida, óxido de loperamida, mesalazina, metoclopramida, mosaprida, nizatidina, norcisaprida, olsalazina, omeprazole, pantoprazole, perprazole, prucaloprida, rabeprazole, ranitidina, ridogrel, sulfasalazina); - hemostáticos (ácido aminocaproico); - agentes reguladores de lípidos (atorvastatina, lovastatina, pravastatina, probucol, simvastatina); - anestésicos locais (benzocaína, lignocaína); - analgésicos opioides (buprenorfina, codeína, dextromoramida, diidrocodeína, hidrocodona, oxicodona, morfina); - fármacos parassimpatomiméticos e antidemência (AIT- 082, eptastigmina, galantamina, metrifonato, milamelina, neostigmina, fisostigmina, tacrina, donepezil, rivastigmina, sabcomelina, talsaclidina, xanomelina, memantina, lazabemida); - hormônios sexuais (estrogênios: estrogênios conjugados, etiniloestradiol, mestranol, estradiol, estriol, estrona; progestágenos; acetato de clormadinona, acetato de ciproterona, norgestimato de 17- deacetila, desogestrel, dienogest, didrogesterona, diacetato de etinodiol, gestodeno, desogestrel de 3-ceto, levonorgestrel, linestrenol, acetato de medroxi-progesterona, megestrol, noretindrona, acetato de noretindrona, noretisterona, acetato de noretisterona, noretinodrel, norgestimato, norgestrel, norgestrienona, progesterona, acetato de quingestanol); - agentes estimulantes (sildenafil); - vasodilatador (amlodipina, buflomedil, nitrito de amila, diltiazem, dipiridamole, trinitrato de glicerila, dinitrato de isosorbida, lidoflazina, molsidomina, nicardipina, nifedipina, oxpentifilina, tetranitrato de pentaeritritol); incluindo suas formas estereoquimicamente isomêricas;

[0022] os seus N-óxidos, os seus sais de adição ácida ou básica ou os seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

[0023] Sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis compreendem as formas de sal de adição ácida que podem ser convenientemente obtidas por tratamento da forma básica do ingrediente ativo com ácidos orgânicos e anorgânicos apropriados, por exemplo, ácidos hidrohálicos, por exemplo, clorídrico, bromídrico e similares; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico e similares; ou ácidos orgânicos, por exemplo, ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanoico, 2-oxopropanoico, oxálico, malônico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, 2-hidroxi- 1,2,3-propanotricarboxílico, metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, 4-metilbenzenossulfônico, ciclohexanossulfâmico, 2-hidroxibenzoico, 4-amino-2-hidroxibenzoico e similares. Reciprocamente, a forma de sal pode ser convertida por tratamento com alcalino na forma básica livre.

[0024] Os ingredientes ativos contendo prótons ácidos podem ser convertidos nas suas formas de sal de adição de metal ou amina não tóxicas terapeuticamente ativas por tratamento com bases orgânicas e inorgânicas apropriadas. Formas de sal básicas apropriadas compreendem, por exemplo, os sais de amônio, os sais de metais alcalinos e alcalinoterrosos, por exemplo, os sais de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e similares, sais com bases orgânicas, por exemplo, aminas alifáticas e aromáticas primárias, secundárias e terciárias tais como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, os quatro isômeros da butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina, os sais de benzatina, N-metil-D-glucamina, 2-amino-2(hidroximetil)-1,3- propanodiol hidrabamina, e sais com aminoácidos tais como, por exemplo, arginina, lisina e similares. Reciprocamente, a forma de sal pode ser convertida por tratamento com um ácido na forma ácida livre.

[0025] O termo solvatos compreende os hidratos e formas de adição de solventes que os ingredientes ativos ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são capazes de formar. Exemplos de tais formas são por exemplo, hidratos, alcoolatos e similares.

[0026] As formas de N-óxido dos ingredientes ativos compreendem aqueles ingredientes ativos em que um ou vários átomos de nitrogênio terciários estão oxidados no assim chamado N- óxido.

[0027] O termo "formas estereoquimicamente isomêricas" define todas as possíveis formas estereoisomêricas que os ingredientes ativos podem possuir. Mais em particular, os centros estereogênicos podem ter a configuração R ou S, e os ingredientes ativos contendo uma ou mais ligações duplas podem ter a configuração E ou Z.

[0028] Em uma modalidade, o fármaco ou ingrediente farmacêutico ativo é um antifúngico, tal como por exemplo, itraconazol, ou um antiviral, em particular um agente anti-HIV, mais em particular um inibidor de transcriptase reversa não nucleosídeo (ITRNN), tal como por exemplo, dapivirina, etravirina ou rilpivirina.

[0029] A concentração do fármaco na nanossuspensão a ser criodessecada pode variar entre 1 e 500 mg/mL ou entre 1 e 400 mg/mL ou entre 50 e 200 mg/mL ou entre 50 e 100 mg/mL ou entre 10 e 100 mg/mL ou entre 10 e 75 mg/mL ou entre 10 e 50 mg/mL ou entre 20 e 50 mg/mL ou é cerca de 200 mg/mL ou é cerca de 300 mg/mL.

[0030] Uma elevada concentração de nanopartículas melhora a estabilidade mecânica do bolo criodessecado.

[0031] A nanossuspensão de fármaco criodessecada pode ser reconstituída em uma nanossuspensão de fármaco líquida com a mesma concentração de fármaco como na nanossuspensão que foi criodessecada ou com uma concentração de fármaco diferente (mais ou menos concentrado).

[0032] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com uma nanossuspensão de fármaco criodessecada em que o fármaco é ligeiramente solúvel, muito ligeiramente solúvel ou praticamente insolúvel de acordo com USP 33, notas gerais, 5. Componentes da monografia. Em particular, o fármaco ligeiramente solúvel, muito ligeiramente solúvel ou praticamente insolúvel é selecionado dos fármacos ligeiramente solúveis, muito ligeiramente solúveis ou praticamente insolúveis listados na lista acima. Fármacos preferenciais são selecionados de itraconazol, etravirina, dapivirina, rilpivirina. O fármaco é preferencialmente um ingrediente ativo de molécula química pequena (diferente de uma molécula grande tal como por exemplo, um peptídeo ou uma proteína ou uma sequência de DNA/RNA).

[0033] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com uma nanossuspensão criodessecada compreendendo um fármaco, em particular um fármaco ligeiramente solúvel, muito ligeiramente solúvel ou praticamente insolúvel, e compreendendo adicionalmente um estabilizante estérico. Em uma modalidade, o estabilizante estérico é um sólido à temperatura ambiente.

[0034] Em uma modalidade, o estabilizante estérico é um sólido cristalino à temperatura ambiente, em particular o estabilizante estérico é um sólido cristalino à temperatura ambiente e tem um ponto de fusão igual a ou acima de 30°C ou um ponto de fusão igual a ou acima de 50°C ou um ponto de fusão igual a ou acima de 75°C ou um ponto de fusão igual a ou acima de 90°C. Em uma modalidade, o estabilizante estérico é um sólido amorfo à temperatura ambiente, em particular o estabilizante estérico é um sólido amorfo à temperatura ambiente e tem uma temperatura de transição vítrea (Tg) igual a ou acima de 30°C ou uma Tg igual a ou acima de 50°C ou uma Tg igual a ou acima de 75°C ou uma Tg igual a ou acima de 90°C.

[0035] O estabilizante estérico proporciona uma estabilidade aceitável da distribuição do tamanho das partículas durante o armazenamento, incluindo armazenamento a longo prazo, da nanossuspensão de fármaco criodessecada. Se descobriu que a taxa de congelamento não é um fator crítico para preservar a distribuição do tamanho das partículas original das nanopartículas na nanossuspensão de fármaco criodessecada.

[0036] A determinação da estabilidade da distribuição do tamanho das partículas da nanossuspensão de fármaco criodessecada pode ser feita por cálculo do índice de redispersibilidade (RDI) ou por determinação dos valores d50 ou d90 ou d99 diretamente após criodessecação (T0) e após o período de armazenamento, por exemplo após 1 ou 2 ou 3 meses de armazenamento (T1, T2, T3). O RDI é definido como D0/D onde D0 é o volume ponderado do tamanho das partículas médio após criodessecação a T0 e D é o valor correspondente após o período de armazenamento, por exemplo, após 3 meses de armazenamento. Um RDI de 100% significaria, portanto, que a nanossuspensão de fármaco criodessecada armazenada pode ser completamente transformada no tamanho de partículas original a T0 após reidratação. Uma nanossuspensão de fármaco criodessecada tem uma estabilidade de armazenamento do tamanho das partículas aceitável se o RDI após 3 meses a 25°C for pelo menos 90%, em particular pelo menos 92% ou 94% ou 96% ou 98%. Em particular, uma nanossuspensão de fármaco criodessecada tem uma estabilidade de armazenamento de tamanho das partículas aceitável se o RDI após 3 meses a 40°C for pelo menos 90%, em particular pelo menos 92% ou 94% ou 96% ou 98%.

[0037] Em uma modalidade, o estabilizante estérico é um sólido, cristalino ou amorfo, à temperatura ambiente e é um polímero ou um tensoativo (por exemplo, um tensoativo polimérico). Em uma modalidade preferencial, o estabilizante estérico é poloxâmero 338, especialmente em nanossuspensões criodessecadas para formulações parenterais. Em uma modalidade preferencial, o estabilizante estérico é metilcelulose de hidroxipropila, especialmente em nanossuspensões criodessecadas para administração oral.

[0038] A concentração do estabilizante estérico na nanossuspensão a ser criodessecada pode variar entre 1 e 200 mg/mL ou entre 10 e 100 mg/mL ou entre 10 e 75 mg/mL ou entre 10 e 50 mg/mL ou entre 20 e 50 mg/mL ou é cerca de 33,3 mg/mL ou cerca de 50 mg/mL.

[0039] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com uma nanossuspensão de fármaco criodessecada compreendendo um estabilizante estérico como descrito em qualquer uma das modalidades acima, e compreendendo adicionalmente um crioprotetor ou um lioprotetor. Um crioprotetor é um composto que estabiliza os componentes a serem criodessecados durante o passo de congelamento. Um lioprotetor é um composto que estabiliza os componentes a serem criodessecados durante o passo de desidratação. Muitos excipientes podem ser servir como crioprotetores e como lioprotetores.

[0040] Em uma modalidade, o crioprotetor ou lioprotetor é um sacarídeo, em particular um mono- ou dissacarídeo, tal como por exemplo, sacarose, trealose, manitol. Em uma modalidade, o crioprotetor ou lioprotetor é um polímero, tal como por exemplo, polivinil pirrolidona, por exemplo, PVP K12, PVP K15 ou PVP K17, sendo PVP K15 e PVP K17 preferenciais.

[0041] Em uma modalidade, o crioprotetor ou lioprotetor é uma mistura de um sacarídeo e um polímero, por exemplo, uma mistura de PVP e trealose.

[0042] O crioprotetor ou lioprotetor pode adicionalmente melhorar a estabilidade da distribuição do tamanho das partículas durante o armazenamento, incluindo armazenamento a longo prazo, da nanossuspensão de fármaco criodessecada.

[0043] A concentração do crioprotetor ou lioprotetor na nanossuspensão a ser criodessecada pode variar entre 1 e 200 mg/mL ou entre 10 e 100 mg/mL ou entre 10 e 75 mg/mL ou entre 10 e 50 mg/mL ou entre 20 e 50 mg/mL ou é cerca de 12,5 mg/mL ou cerca de 25 mg/mL ou cerca de 50 mg/mL ou cerca de 75 mg/mL.

[0044] Em uma modalidade preferencial, a concentração de lioprotetor ou crioprotetor é tão baixa quanto possível para prevenir contração ou colapso do bolo criodessecado mas suficientemente elevada para assegurar estabilização das nanopartículas e a concentração do estabilizante estérico é uma concentração mínima que é tipicamente mais elevada do que a concentração mínima para alcançar estabilidade das nanopartículas inicial logo após trituração para obter a nanossuspensão.

[0045] Em uma modalidade, a nanossuspensão de fármaco criodessecada como descrita em qualquer uma das modalidades acima tem um conteúdo de umidade residual igual a ou abaixo de 2% em p/p ou igual a ou abaixo de 1% em p/p ou igual a ou abaixo de 0,5% em p/p. Este conteúdo de umidade residual limitado melhora adicionalmente a estabilidade da distribuição do tamanho das partículas durante o armazenamento, incluindo armazenamento a longo prazo, da nanssuspensão de fármaco criodessecada.

[0046] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com uma nanossuspensão de fármaco criodessecada como descrita em qualquer uma das modalidades acima para uso na preparação de um medicamento, em particular uma nanossuspensão de fármaco líquida, mais em particular uma nanossuspensão de fármaco aquosa para administração oral ou parenteral, em particular administração parenteral, mais em particular administração subcutânea ou intramuscular.

[0047] A presente invenção também se relaciona com uma nanossuspensão aquosa obtida por reconstituição de uma nanossuspensão de fármaco criodessecada como descrita aqui anteriormente ou doravante com um meio líquido ou de dispersão, em particular um meio de dispersão aquoso, por exemplo água ou água para injeção.

[0048] A presente invenção também se relaciona com um processo para preparação de uma nanossuspensão líquida, em particular uma nanossuspensão aquosa, caracterizada por reconstituição da nanossuspensão de fármaco criodessecada como descrita aqui anteriormente ou doravante com um meio líquido ou de dispersão, em particular com um meio de dispersão aquoso.

[0049] A nanossuspensão de fármaco criodessecada da presente invenção pode também adicionalmente compreender ingredientes farmaceuticamente aceitáveis. Estes últimos compreendem qualquer ingrediente para uso em formulações injetáveis ou em formulações de suspensão ou em formulações orais. Estes ingredientes podem ser selecionados de um ou mais de um agente de suspensão, um tampão, um agente de ajuste do pH, um conservante, um agente isotonizante, e ingredientes similares. Em uma modalidade, os referidos ingredientes são selecionados de um ou mais de um agente de suspensão, um tampão, um agente de ajuste do pH, e opcionalmente, um conservante e um agente isotonizante. Ingredientes particulares podem funcionar como dois ou mais destes agentes simultaneamente, por exemplo, se comportam como um conservante e um tampão, ou se comportam como um tampão e um agente isotonizante.

[0050] Exemplos de ingredientes farmaceuticamente aceitáveis são descritos mais em baixo.

[0051] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com uma nanossuspensão criodessecada como descrita em qualquer uma das modalidades acima em que o fármaco é um fármaco anti-HIV, em particular um inibidor da transcriptase reversa não nucleosídeo (ITRNN) tal como por exemplo dapivirina, etravirina ou rilpivirina, em particular rilpivirina. A referida nanossuspensão pode ser para uso na preparação de um medicamento, em particular uma nanossuspensão líquida do agente anti-HIV, mais em particular uma nanossuspensão aquosa do fármaco anti-HIV para administração parenteral, em particular administração subcutânea ou intramuscular, em particular para a prevenção a longo prazo ou tratamento a longo prazo da infecção pelo HIV.

[0052] Devido às suas propriedades farmacocinéticas e à necessidade de manter os níveis no plasma acima de um nível mínimo, os fármacos anti-HIV correntemente usados requerem administração frequente de doses relativamente elevadas. O número e/ou volume de formas de dosagem que necessitam de ser administrados são comummente referidos como "carga de comprimidos". Uma elevada carga de comprimidos é indesejável por muitas razões, tais como a frequência de toma, frequentemente combinada com a inconveniência de se ter de engolir formas de dosagem grandes, bem como a necessidade de armazenar e transportar um grande número ou volume de comprimidos. Uma elevada carga de comprimidos aumenta o risco dos pacientes não tomarem a sua dose inteira, deixando desse modo de cumprir com o regime de dosagem prescrito. Bem como redução da eficácia do tratamento, isto também leva à emergência de resistência viral. Os problemas associados a uma elevada carga de comprimidos são proeminentes em terapia anti-HIV onde um paciente tem de tomar um grande número de agentes anti-HIV diferentes.

[0053] Portanto, seria desejável proporcionar terapia inibidora do HIV que reduza a carga de comprimidos na medida em que envolve a administração de formas de dosagem de tamanho relativamente pequeno e adicionalmente não requer dosagem frequente. Seria atrativo proporcionar terapia anti-HIV envolvendo a administração de formas de dosagem em longos intervalos de tempo tais como uma semana ou mais longos, ou mesmo um mês ou mais longos.

[0054] Correntemente, o HIV não consegue ser completamente erradicado de modo que pessoas infectadas com o HIV representam um risco contínuo de infecção de outros. Após infecção inicial, leva um longo tempo antes do surto dos primeiros sintomas da AIDS. As pessoas podem viver durante anos com a infecção sem experienciarem quaisquer efeitos dela estando não tendo deste modo conhecimento do risco de transferência adicional do vírus para outros. A prevenção da transmissão do HIV é portanto crucial. A prevenção se foca correntemente no evitar da transmissão por contatos sexuais, em particular pelo uso de camisinhas em populações em risco de serem infectadas, na monitorização cuidadosa de amostras de sangue quanto à presença de HIV e no evitar de contato com sangue de sujeitos potencialmente infectados.

[0055] Apesar destas medidas, existe sempre um risco iminente dos indivíduos estando em contato com pessoas infectadas com o HIV se tornarem infectados. Isto em particular é o caso daqueles proporcionando cuidados médicos a pacientes infectados ou pacientes em risco de serem infectados tais como médicos, enfermeiros ou dentistas.

[0056] Consequentemente, existe uma necessidade de meios adicionais que proporcionem prevenção contra a transmissão do HIV. Existe uma necessidade particular para meios de prevenção eficazes que sejam fáceis de aplicar. Proporcionar tais meios de prevenção é outro objeto da presente invenção.

[0057] Uma modalidade da presente invenção é portanto uma nanossuspensão criodessecada como descrita em qualquer uma das modalidades acima do fármaco anti-HIV 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6- dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila ou uma sua forma estereoisomêrica; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0058] Uma modalidade da presente invenção é uma nanossuspensão criodessecada como descrita, sempre que possível, em qualquer uma das modalidades acima, do fármaco anti-HIV 4-[[4- [[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila ou uma sua forma estereoisomêrica; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, compreendendo a referida nanossuspensão criodessecada adicionalmente um estabilizante estérico, em particular poloxâmero 338, e compreendendo adicionalmente opcionalmente um crioprotetor, em particular polivinilpirrolidona, mais em particular PVP K15 ou PVP K17. Para as concentrações do fármaco anti-HIV, do estabilizante estérico e do crioprotetor na nanossuspensão a ser criodessecada de modo a se obter esta nanossuspensão criodessecada, é feita referência às secções relevantes aqui anteriormente.

[0059] A referida nanossuspensão criodessecada pode ser reconstituída em uma nanossuspensão aquosa por diluição com um meio de dispersão aquoso, em particular água ou água para injeção. A referida nanossuspensão reconstituída pode ser usada como uma formulação depot, em particular como uma formulação depot injetável, que pode encontrar uso no tratamento de infecção pelo HIV bem como na prevenção contra a transmissão do HIV.

[0060] Estas nanossuspensões reconstituídas pode ser intermitentemente administradas em intervalos de tempo de uma semana ou mais longos que resultem em níveis no plasma que possam ser suficientes para suprimir o crescimento (replicação) do HIV. Isto permite um número reduzido de administrações sendo desse modo benéfico em termos de carga de comprimidos e cumprimento do fármaco pelo paciente. As formulações de nanopartículas de 4-[[4-[[4- (2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila ou uma sua forma estereoisomêrica; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, da invenção podem ser portanto úteis no tratamento a longo prazo da infecção pelo HIV.

[0061] A administração intermitente da nanossuspensão reconstituída de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila ou uma sua forma estereoisomêrica; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; em intervalos de tempo de uma semana ou mais longos resulta além disso em níveis no plasma que podem ser suficientes para proporcionar prevenção contra a transmissão do HIV. Também neste caso, é requerido um número reduzido de administrações, o que novamente é vantajoso em termos de carga de comprimidos e cumprimento do fármaco pelo indivíduo em risco de ser infectado. As formulações de nanopartículas de 4-[[4-[[4- (2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila ou uma sua forma estereoisomêrica; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, da invenção podem ser portanto úteis na prevenção a longo prazo da infecção pelo HIV.

[0062] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a uma composição farmacêutica para administração por injeção intramuscular ou subcutânea, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6- dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila ou uma sua forma estereoisomêrica; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na forma de uma nanossuspensão reconstituída de 4-[[4-[[4-(2- cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila ou uma sua forma estereoisomêrica; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; em um transportador aquoso farmaceuticamente aceitável; em que a nanossuspensão é reconstituída a partir de uma nanossuspensão criodessecada compreendendo: (a) 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila ou uma sua forma estereoisomêrica; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e (b) um estabilizante estérico que é um sólido à temperatura ambiente; e (c ) opcionalmente um crioprotetor ou lioprotetor.

[0063] Em uma modalidade, o estabilizante estérico na nanossuspensão reconstituída acima é um sólido cristalino à temperatura ambiente, em particular o estabilizante estérico é um sólido cristalino à temperatura ambiente e tem um ponto de fusão igual a ou acima de 30°C ou um ponto de fusão igual a ou acima de 50°C ou um ponto de fusão igual a ou acima de 75°C ou um ponto de fusão igual a ou acima de 90°C.

[0064] Em uma modalidade, o estabilizante estérico na nanossuspensão reconstituída acima é um sólido amorfo à temperatura ambiente, em particular o estabilizante estérico é um sólido amorfo à temperatura ambiente e tem uma temperatura de transição vítrea (Tg) igual a ou acima de 30°C ou uma Tg igual a ou acima de 50°C ou uma Tg igual a ou acima de 75°C ou uma Tg igual a ou acima de 90°C.

[0065] Em uma modalidade, o estabilizante estérico na nanossuspensão reconstituída acima é poloxâmero 338.

[0066] Em uma modalidade, a nanossuspensão reconstituída acima compreende adicionalmente um crioprotetor ou lioprotetor, tal como por exemplo, polivinil pirrolidona, por exemplo, PVP K12, PVP K15 ou PVP K17 ou uma mistura de PVP e um sacarídeo, tal como por exemplo trealose.

[0067] A invenção diz respeito adicionalmente a um método de tratamento de um sujeito infectado com HIV, compreendendo o referido método a administração, em particular por injeção intramuscular ou subcutânea, de uma composição farmacêutica como especificado acima ou doravante. Ou, alternativamente, a invenção diz respeito ao uso de uma composição farmacêutica como especificado acima ou doravante para a fabricação de um medicamento para tratamento de infecção pelo HIV. Ou, alternativamente, a invenção diz respeito a uma composição farmacêutica como especificado acima ou doravante para uso no tratamento de infecção pelo HIV.

[0068] Em outro aspecto, é proporcionado um método para o tratamento a longo prazo de infecção pelo HIV, compreendendo o referido método a administração a um sujeito infectado com HIV de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica como especificado acima ou doravante, por injeção intramuscular ou subcutânea; em que a composição é administrada ou é para ser administrada intermitentemente em um intervalo de tempo que está na gama de uma semana a um ano, ou uma semana a dois anos. Ou, alternativamente, a invenção diz respeito ao uso de uma composição farmacêutica como especificado acima ou doravante para a fabricação de um medicamento para o tratamento a longo prazo de infecção pelo HIV e para administração por injeção intramuscular ou subcutânea, em que o medicamento é administrado ou é para ser administrado intermitentemente em um intervalo de tempo que está na gama de uma semana a um ano, ou uma semana a dois anos. Ou, alternativamente, a invenção diz respeito a uma composição farmacêutica como especificado acima ou doravante para uso no tratamento a longo prazo de infecção pelo HIV, em que a composição é para administração por injeção intramuscular ou subcutânea, e em que a composição é administrada ou é para ser administrada intermitentemente em um intervalo de tempo que está na gama de uma semana a um ano, ou uma semana a dois anos.

[0069] A invenção diz respeito adicionalmente a um método para a prevenção de infecção pelo HIV em um sujeito em risco de estar infectado pelo HIV, compreendendo o referido método a administração de uma quantidade eficaz, eficaz na prevenção da infecção pelo HIV, de uma composição farmacêutica como especificado acima ou doravante ao referido sujeito. Ou alternativamente, a invenção diz respeito ao uso de uma composição farmacêutica como especificado acima ou doravante para a fabricação de um medicamento para a prevenção da infecção pelo HIV em um sujeito em risco de estar infectado pelo HIV. Ou, alternativamente, a invenção diz respeito a uma composição farmacêutica como especificado acima ou doravante para uso na prevenção da infecção pelo HIV em um sujeito em risco de estar infectado pelo HIV.

[0070] Em outro aspecto, a invenção se relaciona com um método para a prevenção a longo prazo de infecção pelo HIV em um sujeito em risco de estar infectado pelo HIV, compreendendo o referido método a administração ao referido sujeito de uma quantidade eficaz, eficaz na prevenção da infecção pelo HIV, de uma composição farmacêutica como especificado acima ou doravante, por injeção intramuscular ou subcutânea; em que a composição é administrada ou é para ser administrada intermitentemente em um intervalo de tempo que está na gama de uma semana a um ano, ou uma semana a dois anos. Ou alternativamente, a presente invenção se relaciona com o uso de uma composição farmacêutica como especificado acima ou doravante, para a fabricação de um medicamento para a prevenção a longo prazo da infecção pelo HIV em um sujeito em risco de estar infectado pelo HIV, e para administração por injeção intramuscular ou subcutânea, em que o medicamento é administrado ou é para ser administrado intermitentemente em um intervalo de tempo que está na gama de uma semana a um ano, ou uma semana a dois anos. Ou alternativamente, a invenção se relaciona com uma composição farmacêutica como especificado acima ou doravante para uso na prevenção a longo prazo da infecção pelo HIV em um sujeito em risco de estar infectado pelo HIV, em que a composição é para administração por injeção intramuscular ou subcutânea, e em que a composição é administrada ou é para ser administrada intermitentemente em um intervalo de tempo que está na gama de uma semana a um ano, ou uma semana a dois anos.

[0071] Em uma modalidade, a invenção diz respeito a um uso ou a um método ou a uma composição farmacêutica para uso como especificado aqui, em que a composição farmacêutica é administrada ou é para ser administrada em um intervalo de tempo que está na gama de uma semana a um mês, ou na gama de um mês a três meses, ou na gama de três meses a seis meses, ou na gama de seis meses a doze meses, ou na gama de 12 meses a 24 meses.

[0072] Em outra modalidade, a invenção diz respeito a um uso ou a um método ou a uma composição farmacêutica para uso como especificado aqui, em que a composição farmacêutica é administrada ou é para ser administrada uma vez a cada duas semanas, ou uma vez a cada mês, ou uma vez a cada três meses.

[0073] A 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidi- nil]amino]benzonitrila pode ser usada na forma básica ou como uma forma de sal de adição farmaceuticamente aceitável adequada, tal como uma forma de sal de adição ácida. Os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis se destinam a compreender as formas de sal não tóxicas terapeuticamente ativas. As formas de sal de adição ácida podem ser obtidas por tratamento da forma básica com ácidos apropriados como ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido hidrohálicos, por exemplo, clorídrico, bromídrico e similares; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico e similares; ou ácidos orgânicos, por exemplo, ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanoico, 2- oxopropanoico, oxálico, malônico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxílico, metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, 4- metilbenzenossulfônico, ciclohexanossulfâmico, 2-hidroxibenzoico, 4- amino-2-hidroxibenzoico e similares. Uma forma preferencial para uso na presente invenção é o ingrediente ativo 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6- dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila na sua forma básica.

[0074] A 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila ocorre em formas estereoisomêricas, mais em particular como formas isomêricas E e Z. Ambos os isômeros podem ser usados na presente invenção. Sem que é feita referência aqui a 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila, a forma E ou Z bem como qualquer mistura de ambas as formas se destinam a ser incluídas. Uma forma preferencial de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila para uso na presente invenção é o isômero E, isto é, (E)-4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila, especialmente o isômero E na forma básica, que pode ser referido como rilpivirina. O isômero Z de 4-[[4-[[4- (2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila, isto é, (Z)-4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila, pode ser usado.

[0075] Sempre que é feita referência aqui à forma E de 4-[[4-[[4-(2- cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila, o isômero E puro ou qualquer mistura isomêrica das formas E e Z em que a forma E está predominantemente presente se destina a estar compreendido, isto é, uma mistura isomêrica contendo mais do que 50% ou em particular mais do que 80% da forma E, ou mesmo mais do que 90% da forma E. De interesse particular é a forma E substancialmente isenta da forma Z. Substancialmente isento neste contexto se refere a misturas E-Z com nenhuma ou quase nenhuma forma Z, por exemplo, misturas isomêricas contendo tanto quanto 90%, em particular 95% ou mesmo 98% ou 99% da forma E. Igualmente, sempre que é feita referência aqui à forma Z de 4-[[4-[[4- (2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila, o isômero Z puro ou qualquer mistura isomêrica das formas Z e E em que a forma Z está predominantemente presente se destina a estar compreendido, isto é, uma mistura isomêrica contendo mais do que 50% ou em particular mais do que 80% da forma Z, ou mesmo mais do que 90% da forma Z. Pode ser também usada a forma Z substancialmente isenta da forma E. Substancialmente isento neste contexto se refere a misturas E-Z com nenhuma ou quase nenhuma forma E, por exemplo, misturas isomêricas contendo tanto quanto 90%, em particular 95% ou mesmo 98% ou 99% da forma Z. Em uma modalidade, o ingrediente ativo 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6- dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila é usado na forma E, em particular a forma E da base de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6- dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila.

[0076] Também destinados a estarem incluídos para uso nesta invenção são sais das formas estereoisomêricas de 4-[[4-[[4-(2- cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila, em particular os sais mencionados acima das forma isomêrica Z ou E de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila, tais como por exemplo o sal de ácido clorídrico de E-4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila.

[0077] Sempre que usada aqui em baixo, a 4-[[4-[[4-(2- cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila compreende também uma sua forma estereoisomêrica; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, a não ser que indicado de outro modo.

[0078] Se descobriu que as propriedades fisioquímicas da 4-[[4- [[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila permitem a fabricação de nanossuspensões que têm propriedades farmacocinéticas únicas na medida em que elas podem ser usadas para o tratamento a longo prazo da infecção pelo HIV bem como para a prevenção a longo prazo da infecção pelo HIV e para este propósito somente um número de administrações limitado é requerido. Isto é benéfico em termos de carga de comprimidos bem como cumprimento do regime de dose prescrito pelo paciente.

[0079] Como usado aqui, o termo "tratamento de infecção pelo HIV" se relaciona com o tratamento de um sujeito estando infectando com HIV. O termo "tratamento de infecção pelo HIV" também se relaciona com o tratamento de doenças associadas à infecção pelo HIV, por exemplo AIDS, ou outras condições associadas à infecção pelo HIV incluindo trombocitopenia, sarcoma de Kaposi e infecção do sistema nervoso central caracterizada por desmielinização progressiva, resultando em demência e sintomas tais como disartria progressiva, ataxia e desorientação, e condições adicionais onde a infecção pelo HIV tem sido também associada, tais como neuropatia periférica, linfadenopatia generalizada progressiva (LGP), e complexo relacionado com a AIDS (CRA).

[0080] O termo "prevenção da infecção pelo HIV" se relaciona com a prevenção ou o evitar que um sujeito fique infectado com o HIV. A fonte de infecção pode ser várias, um material contendo HIV, em particular um fluido corporal que contém HIV tal como sangue ou esperma, ou outro sujeito que está infectado com HIV. A prevenção da infecção pelo HIV se relaciona com a prevenção da transmissão do vírus do material contendo HIV ou do indivíduo infectado pelo HIV para uma pessoa não infectada, ou se relaciona com a prevenção do vírus em entrar o corpo de uma pessoa não infectada. A transmissão do vírus do HIV pode ser por qualquer causa conhecida de transferência de HIV tal como por transmissão sexual ou por contato com sangue de um sujeito infectado, por exemplo, equipe médica proporcionando cuidados a sujeitos infectados. A transferência de HIV pode também ocorrer por contato com sangue infectado pelo HIV, por exemplo, quando se manuseia amostras de sangue ou com transfusão de sangue. Pode ser também por contato com células infectadas, por exemplo, quando se levam a cabo experiências laboratoriais com células infectadas por HIV.

[0081] Os termos "tratamento de infecção pelo HIV", "terapia anti HIV", bem como termos similares, se referem a um tratamento pelo qual a carga viral de HIV (representada como o número de cópias de RNA viral em um volume especificado de soro) é reduzida. Quanto mais eficaz o tratamento, mais pequena a carga viral. Preferencialmente, a carga viral deve ser reduzida para níveis tão baixos quanto possível, por exemplo, abaixo de cerca de 200 cópias/mL, em particular abaixo de cerca de 100 cópias/mL, mais em particular abaixo de 50 cópias/mL, se possível abaixo do limite de detecção do vírus. Reduções da carga viral de uma, duas ou mesmo três ordens de magnitude (por exemplo, uma redução na ordem de cerca de 10 a cerca de 102 ou mais, tal como cerca de 103) são uma indicação da eficácia do tratamento. Outro parâmetro para mediar a eficácia do tratamento anti-HIV é a contagem de FD4, que em adultos normais varia de 500 a 1500 células por μL. Contagens de FD4 diminuídas são uma indicação de infecção pelo HIV e uma vez abaixo de cerca de 200 células por μL, a AIDS pode se desenvolver. Um aumento da contagem de FD4, por exemplo, com cerca de 50, 100, 200 ou mais células por μL é também uma indicação da eficácia do tratamento anti-HIV. A contagem de FD4 em particular deve ser aumentada até um nível acima de cerca de 200 células por μL, ou acima de cerca de 350 células por μL. A carga viral ou contagem de FD4, ou ambas, podem ser usadas para diagnosticar o grau de infecção pelo HIV.

[0082] Os termos "tratamento do HIV eficaz" e termos similares se referem àquele tratamento que baixa a carga viral, ou aumenta a contagem de FD4, ou ambos, como descrito acima. Os termos "prevenção do HIV eficaz" e termos similares se referem àquela situação onde existe uma diminuição no número relativo de sujeitos recém-infectados em uma população em contato com uma fonte de infecção pelo HIV tal como um material contendo HIV, ou um sujeito infectado pelo HIV. A prevenção eficaz pode ser medida, por exemplo, por medição em uma população mista de indivíduos infectados pelo HIV e não infectados se existe uma diminuição do número relativo de indivíduos recém-infectados, quando se comparam indivíduos não infectados tratados com uma composição farmacêutica da invenção e indivíduos não infectados não tratados. Esta diminuição pode ser medida por análise estatística dos números de indivíduos infectados e não infectados em uma dada população ao longo do tempo.

[0083] Os termos "quantidade terapeuticamente eficaz", "uma quantidade eficaz", "uma quantidade, eficaz na prevenção da infecção pelo HIV", e termos similares, se referem a quantidades do ingrediente ativo 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila que resultam em níveis no plasma sanguíneo eficazes. Com "níveis no plasma sanguíneo eficazes" se significa aqueles níveis no plasma sanguíneo do inibidor do HIV 4-[[4- [[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]ben- zonitrila que proporcionam tratamento eficaz ou prevenção eficaz da infecção pelo HIV.

[0084] O termo "sujeito" em particular se relaciona com um ser humano.

[0085] O tamanho das partículas médio das nanopartículas das nanossuspensões a serem criodessecadas ou da nanossuspensão resultante da reconstituição da nanossuspensão criodessecada pode ser abaixo de cerca de 1000 nm, ou abaixo de cerca de 500 nm, ou abaixo de cerca de 400 nm, ou abaixo de cerca de 300 nm, ou abaixo de cerca de 200 nm. Preferencialmente, o tamanho das partículas médio é cerca de 200 nm ou cerca de 400 nm ou cerca de 800 nm, mais preferencialmente cerca de 200 nm.

[0086] Como usado aqui, o termo tamanho das partículas médio tem o seu significado convencional como conhecido de uma pessoa perita na técnica e pode ser medido por técnicas de medição do tamanho das partículas conhecidas na técnica tais como, por exemplo, fracionamento de campo de fluxo por sedimentação, espetroscopia de correlação de fótons, difração por laser ou centrifugação por discos. Os tamanhos das partículas médias mencionados aqui podem ser relacionados com distribuições de volume das partículas. Nesse caso, por "um tamanho de partículas médio de menos do que cerca de 50 μm" se significa que pelo menos 50% do volume das partículas tem um tamanho de partículas de menos do que cerca de 50 μm, e o mesmo se aplica a outros tamanhos de partículas mencionados. De um modo similar, os tamanhos de partículas médios podem ser relacionados com distribuições de peso das partículas. Nesse caso, por "um tamanho de partículas médio de menos do que cerca de 50 μm" se significa que pelo menos 50% do peso das partículas tem um tamanho de partículas de menos do que cerca de 50 μm, e o mesmo se aplica a outros tamanhos de partículas mencionados. Usualmente, a distribuição de volume e peso resulta no mesmo ou cerca do mesmo valor para o tamanho de partículas médio.

[0087] As composições farmacêuticas da presente invenção proporcionam liberação do ingrediente ativo 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)- 2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila ao longo de um período de tempo prolongado e portanto elas podem também ser referidas como composições de liberação sustentada ou atrasada. Após administração, as composições da invenção permanecem no corpo e liberam constantemente 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6- dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila, mantendo tais níveis deste ingrediente ativo no sistema do paciente durante um período de tempo prolongado, proporcionando desse modo, durante o referido período, terapia anti-HIV ou prevenção da infecção pelo HIV. Devido ao fato de as composições farmacêuticas da invenção permanecerem no corpo e liberarem constantemente 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6- dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila, elas podem ser referidas como composições farmacêuticas adequadas como formulações depot.

[0088] Como usado aqui com o termo "período de tempo prolongado", se significa um prazo (ou período de tempo) que pode estar na gama de uma semana até um ano ou até dois anos, ou um termo na gama de uma a duas semanas, ou duas a três semanas, ou três ou quatro semanas, ou um termo na gama de um a dois meses, ou dois a três meses, ou três a quatro meses, ou três a seis meses, ou seis meses a 12 meses, ou 12 meses a 24 meses, ou um prazo que está na gama de vários dias, por exemplo, 7, 10 ou 12 dias, ou várias semanas, por exemplo, 2, 3, ou 4 semanas, ou um mês, ou vários meses, por exemplo, 2, 3, 4, 5 ou seis meses ou mais longo, por exemplo, 7, 8, 9 ou 12 meses.

[0089] As composições farmacêuticas desta invenção podem ser aplicadas no tratamento a longo prazo ou na prevenção a longo prazo da infecção pelo HIV, ou por outras palavras elas podem ser usadas no tratamento da infecção pelo HIV, ou na prevenção da infecção pelo HIV, durante um período de tempo prolongado. As composições da invenção são eficazes na terapia anti-HIV ou na prevenção da infecção pelo HIV durante um período de tempo prolongado, por exemplo, durante pelo menos cerca de uma semana ou mais longo, ou durante cerca de 1 mês ou mais longo. Pela expressão "eficaz durante pelo menos cerca de uma semana ou mais longo", se significa que o nível no plasma do ingrediente ativo 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6- dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila deve ser acima de um valor limiar. No caso da aplicação terapêutica, o referido valor limiar é o nível no plasma mais baixo ao qual a 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)- 2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila proporciona tratamento eficaz da infecção pelo HIV. No caso da aplicação na prevenção da infecção pelo HIV, o referido valor limiar é o nível no plasma mais baixo ao qual a 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6- dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila é eficaz na prevenção da transmissão da infecção pelo HIV.

[0090] Com "a longo prazo" por exemplo como usado em relação à "prevenção a longo prazo da infecção pelo HIV" ou "tratamento a longo prazo da infecção pelo HIV", ou terminologia similar, se significa prazos que podem estar na gama de uma semana até um ano ou até dois anos, ou mais longos, tal como cinco ou 10 anos. Em particular no caso de tratamento de infecção pelo HIV, tais prazos serão longos, na ordem de um a vários anos. Tais prazos podem ser também relativamente curtos, em particular no caso da prevenção. Prazos mais curtos são aqueles de vários dias, por exemplo, 7, 10 ou 12 dias, ou várias semanas, por exemplo, 2, 3 ou 4 semanas, ou um mês, ou vários meses, por exemplo, 2, 3, 4, 5 ou seis meses ou mesmo mais longos, por exemplo, 7, 8, 9 ou 12 meses. Em uma modalidade, os métodos e usos de acordo com a presente invenção são para a prevenção de infecção pelo HIV durante um mês, ou vários meses, por exemplo, 2, 3, 4, 5 ou seis meses ou mesmo mais longo, por exemplo, 7, 8, 9 ou 12 meses. Em uma modalidade, os métodos e usos de acordo com a presente invenção são para o tratamento de infecção pelo HIV durante um mês, ou vários meses, por exemplo, 2, 3, 4, 5 ou seis meses ou mesmo mais longo, por exemplo, 7, 8, 9 ou 12 meses.

[0091] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas em vários intervalos de tempo. Quando usadas na prevenção de infecção pelo HIV, as composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas somente uma vez ou um número limitado de vezes tal como duas vezes, três, quatro, cinco ou seis vezes, ou mais. Isto pode ser recomendável quando é requerida prevenção durante um período de tempo limitado, tal como o período durante o qual existe um risco de infecção.

[0092] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas em intervalos de tempo mencionados acima, tal como em um intervalo de tempo que está na gama de uma semana a um mês, ou na gama de um mês a três meses, ou na gama de três meses a seis meses, ou na gama de seis meses a doze meses. Em uma modalidade, a composição farmacêutica pode ser administrada uma vez a cada duas semanas, ou uma vez a cada mês, ou uma vez a cada três meses. Em outra modalidade, o intervalo de tempo está na gama de uma a duas semanas, ou duas a três semanas, ou três a quatro semanas, ou o intervalo de tempo está na gama de um a dois meses, ou dois a três meses, ou três ou quatro meses, ou três a seis meses, ou seis meses a 12 meses, ou 12 meses a 24 meses. O intervalo de tempo pode ser pelo menos uma semana, mas pode ser também várias semanas, por exemplo, 2, 3, 4, 5 ou 6 semanas, ou em intervalos de tempo de um mês, ou de vários meses, por exemplo, 2, 3, 4, 5 ou 6 meses ou mesmo mais longos, por exemplo, 7, 8, 9 ou 12 meses. Em uma modalidade, as composições farmacêuticas da presente invenção são administradas em um intervalo de tempo de um, dois ou três meses. Estes períodos mais longos entre cada administração das composições farmacêuticas da invenção proporcionam melhorias adicionais em termos de carga de comprimidos e cumprimento. Para melhorar adicionalmente o cumprimento, os pacientes podem ser instruídos para tomar sua medicação a um certo dia da semana, onde a composição é administrada em um programa semanal, ou a um certo dia do mês no caso de um programa mensal.

[0093] A duração dos intervalos de tempo entre cada administração de uma composição da presente invenção pode variar. Por exemplo, os referidos intervalos de tempo podem ser selecionados em função dos níveis no plasma sanguíneo. Os intervalos podem ser mais curtos onde os níveis no plasma sanguíneo de 4-[[4-[[4-(2- cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila são considerados demasiado baixos, por exemplo, quando estes se aproximam do nível no plasma sanguíneo mínimo especificado doravante. Os intervalos podem ser mais longos onde os níveis no plasma sanguíneo de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila são considerados demasiado elevados. Em uma modalidade, as composições da invenção são administradas em intervalos de tempo iguais. As composições podem ser administradas sem quaisquer administrações adicionais intermediárias, ou por outras palavras, as composições podem ser administradas em pontos temporais particulares separados uns dos outros por um período de tempo de duração variável ou igual, por exemplo, um período de tempo de pelo menos uma semana, ou qualquer outro período de tempo especificado aqui, durante o qual nenhuma 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila adicional é administrada. Ter intervalos de tempo com a mesma duração tem a vantagem de que o programa de administração é simples, por exemplo, a administração tem lugar no mesmo dia na semana, ou no mesmo dia no mês. Tal programa de administração envolve portanto "carga de comprimidos" limitada contribuindo desse modo beneficamente para o cumprimento do regime de dosagem prescrito pelo paciente.

[0094] A concentração (ou "C") de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6- dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila no plasma sanguíneo de um sujeito tratado com ela é geralmente expressa como massa por unidade de volume, tipicamente nanogramas por mililitro (ng/mL). Por conveniência, esta concentração pode ser referida aqui como "concentração do fármaco no plasma sanguíneo" ou "concentração no plasma sanguíneo".

[0095] A dose (ou quantidade) de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6- dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila administrada depende da quantidade do fármaco nas composições farmacêuticas da invenção, ou da quantidade de uma dada composição que é administrada. Onde são desejados níveis no plasma sanguíneo mais elevados, uma ou ambas de uma composição de concentração de 4- [[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila mais elevada, ou mais de uma dada composição, pode ser administrada. Isto se aplica vice versa se são desejados níveis no plasma mais baixos. Igualmente, uma combinação de intervalos de tempo variáveis e dosagem variável pode ser selecionada para atingir certos níveis no plasma sanguíneo desejados.

[0096] A dose (ou quantidade) de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6- dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila administrada também depende da frequência das administrações (isto é, o intervalo de tempo entre cada administração). Usualmente, a dose será maior onde as administrações são menos frequentes. Todos estes parâmetros podem ser usados para direcionar os níveis no plasma sanguíneo para valores desejados.

[0097] O regime de dosagem também depende de se é prevista prevenção ou tratamento da infecção pelo HIV. No caso de terapia, a dose de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila administrada ou a frequência de dosagem, ou ambas, são selecionadas tal que a concentração no plasma sanguíneo da 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila seja mantida acima de um nível no plasma sanguíneo mínimo. O termo "nível no plasma sanguíneo mínimo" (ou Cmin) neste contexto se refere ao nível no plasma sanguíneo de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila que proporciona tratamento eficaz do HIV. Em particular, o nível no plasma sanguíneo de 4-[[4-[[4-(2- cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila é mantido a um nível acima de um nível no plasma sanguíneo de cerca de 10 ng/mL, ou acima de cerca de 15 ng/mL, ou acima de cerca de 20 ng/mL, ou acima de cerca de 40 ng/mL, ou acima de cerca de 50 ng/mL, ou acima de cerca de 90 ng/mL, ou acima de cerca de 270 ng/mL, ou acima de cerca de 540 ng/mL. Em uma modalidade, o nível no plasma sanguíneo de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6- dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila é mantido acima de um nível de cerca de 90 ng/mL. Ou o nível no plasma sanguíneo de 4- [[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila pode ser mantido dentro de certas gamas, em particular gamas começando de um nível no plasma sanguíneo mínimo selecionado daqueles mencionados acima e terminando a um nível no plasma sanguíneo mais elevado selecionado daqueles mencionados acima e selecionados de 500 ng/mL e 1000 ng/mL (por exemplo, de 10 a 15, 10 a 20, 10 a 40, etc., ou de 15 a 20, ou 15 a 40, ou 15 a 90, etc., ou 20 a 40, 20 a 90, ou 20 a 270, etc., ou 40 a 90, 40 a 270, ou 40-540, etc., cada vez de cerca do valor indicado em ng/mL a cerca do valor indicado em ng/mL). Em uma modalidade, a referida gama é de cerca de 10 a cerca de 20, de cerca de 20 a cerca de 90, de cerca de 90 a cerca de 270, de cerca de 270 a cerca de 540, de cerca de 540 a cerca de 1000, cada vez de cerca do valor indicado em ng/mL a cerca do valor indicado em ng/mL.

[0098] Os níveis no plasma de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6- dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila devem ser mantidos acima dos níveis no plasma sanguíneo mínimos acima mencionados porque a níveis mais baixos o vírus pode não ser já suficientemente suprimido de modo que pode se multiplicar com o risco adicional de emergência de mutações.

[0099] No caso da prevenção do HIV, o termo "nível no plasma sanguíneo mínimo" (ou Cmin) se refere ao nível no plasma sanguíneo mais baixo de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila que proporciona prevenção eficaz de infecção pelo HIV. No caso da transmissão do HIV de um material contendo HIV ou de um sujeito infectado por HIV para um sujeito não infectado por HIV, este é o nível no plasma sanguíneo mais baixo que é eficaz na inibição da referida transmissão.

[00100] Em particular, no caso da prevenção do HIV, o nível no plasma sanguíneo de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila pode ser mantido a um nível acima de um nível no plasma sanguíneo mínimo mencionado acima em relação à terapia. No entanto, na prevenção, o nível no plasma sanguíneo de 4- [[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila pode ser mantido a um nível mais baixo, por exemplo a um nível acima de cerca de 4 ng/mL, ou cerca de 5 ng/mL, ou cerca de 8 ng/mL. Os níveis no plasma sanguíneo de 4-[[4- [[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila devem ser preferencialmente mantidos acima destes níveis no plasma sanguíneo mínimos porque a níveis mais baixos o fármaco pode deixar de ser eficaz aumentando desse modo o risco de transmissão de infecção pelo HIV. Os níveis no plasma de TMC278 podem ser mantidos a níveis ligeiramente mais elevados para se ter uma margem de segurança. Tais níveis mais elevados começam de cerca de 50 ng/mL ou mais; ou de cerca de 90 ng/mL ou mais. O nível no plasma sanguíneo de 4-[[4-[[4-(2- cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila pode ser mantido a um nível que esteja nas gamas acima mencionadas em relação à terapia, mas onde os limites inferiores incluam os níveis no plasma sanguíneo de cerca de 4 ng/mL, ou cerca de 5 ng/mL, ou cerca de 8 ng/mL.

[00101] Uma vantagem da 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6- dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila é que ela pode ser usada até níveis no plasma sanguíneo relativamente elevados sem quaisquer efeitos secundários significativos. As concentrações no plasma de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila podem atingir níveis relativamente elevados, mas como qualquer fármaco não devem exceder um nível no plasma máximo (ou Cmax), que é o nível no plasma sanguíneo onde a 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila causa efeitos secundários significativos. Como usado aqui, o termo "efeitos secundários significativos" significa que os efeitos secundários estão presentes em uma população de pacientes relevante até um ponto em que os efeitos secundários afetam o normal funcionamento dos pacientes. A Cmax para a 4-[[4-[[4- (2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila pode ser determinada a partir da extrapolação de dados de teste em ensaios celulares ou a partir de testes clínicos e preferencialmente não deve exceder um valor de cerca de 500 ng/mL ou 1000 ng/mL. Em uma modalidade, a quantidade e a frequência de administrações de 4- [[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]ben- zonitrila a ser administrada são selecionadas tal que as concentrações no plasma sanguíneo sejam mantidas durante um longo prazo a um nível compreendido entre um nível no plasma máximo (ou Cmax como especificado acima) e um nível no plasma mínimo (ou Cmin como especificado acima).

[00102] Em certos casos, pode ser desejável manter os níveis no plasma de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila a níveis relativamente baixos, por exemplo, tão próximos quanto possíveis dos níveis no plasma sanguíneo mínimos especificados aqui. Isto permitirá a redução da frequência das administrações e/ou da quantidade de 4-[[4-[[4-(2- cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila administrada com cada administração. Também permitirá evitar efeitos secundários indesejáveis, que contribuirão para a aceitação das formas de dosagem na maioria dos grupos de populações alvo que são pessoas saudáveis em risco de serem infectadas e portanto estão menos inclinadas para tolerar efeitos secundários. Os níveis no plasma de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila podem ser mantidos a níveis relativamente baixos no caso da prevenção. Uma modalidade diz respeito a usos ou métodos para prevenção de infecção pelo HIV, como especificado acima ou doravante, em que o nível no plasma sanguíneo mínimo da 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila é como especificado aqui e o nível no plasma sanguíneo máximo é cerca de igual ao nível no plasma sanguíneo mais baixo o que faz com que o inibidor da TR atue terapeuticamente, também como especificado aqui.

[00103] Em outras modalidades, o nível no plasma sanguíneo de 4- [[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila é mantido a um nível abaixo de um nível no plasma sanguíneo máximo inferior de cerca de 10 ng/mL, mais em particular cerca de 15 ng/mL, ainda mais em particular cerca de 20 ng/mL, ainda mais em particular cerca de 40 ng/mL. Em uma modalidade particular, o nível no plasma sanguíneo de 4-[[4-[[4-(2- cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila é mantido abaixo de um nível de cerca de 13,5 ng/mL. Em uma modalidade, o nível no plasma de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6- dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila é mantido em um intervalo do nível no plasma sanguíneo máximo inferior especificado acima, e os níveis no plasma sanguíneo mínimos mencionados em relação à prevenção. Por exemplo, os níveis no plasma sanguíneo de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidi- nil]amino]benzonitrila são mantidos abaixo de cerca de 10 ng/mL e acima de um nível mínimo de cerca de 4 ng/mL.

[00104] Em outros casos, pode ser desejável manter os níveis no plasma de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila a níveis relativamente elevados, por exemplo onde existe um elevado risco de infecção e doses mais frequentes e/ou mais elevadas não são um problema. Nestes casos, o nível no plasma sanguíneo pode ser igual ao nível no plasma sanguíneo mais baixo de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6- dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila que proporciona tratamento eficaz do HIV, tal como os níveis específicos mencionados aqui.

[00105] No caso da prevenção, a dose de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)- 2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila, em particular rilpivirina, a ser administrada deve ser calculada em uma base de cerca de 0,2 mg/dia a cerca de 50 mg/dia, ou 0,5 mg/dia a cerca de 50 mg/dia, ou de cerca de 1 mg/dia a cerca de 10 mg/dia, ou de cerca de 10 mg/dia a cerca de 20 mg/dia, ou de cerca de 15 mg/dia a cerca de 25 mg/dia, ou de cerca de 20 mg/dia a cerca de 25 mg/dia, ou de cerca de 2 mg/dia a cerca de 5 mg/dia, por exemplo, cerca de 3 mg/dia ou cerca de 5 mg/dia ou cerca de 20 mg/dia. Isto corresponde a uma dose semanal de cerca de 1,5 mg a cerca de 350 mg, em particular de cerca de 3,5 mg a cerca de 350 mg, em particular de cerca de 7 mg a cerca de 70 mg, ou de cerca de 70 mg a cerca de 140 mg, ou de cerca de 105 mg a cerca de 175 mg, ou de cerca de 140 mg a cerca de 175 mg, ou de cerca de 14 mg a cerca de 35 mg, por exemplo, cerca de 21 mg ou cerca de 35 mg ou cerca de 140 mg, ou a uma dose mensal de 6 mg a cerca de 3000 mg, em particular cerca de 15 mg a cerca de 1,500 mg, mais em particular de cerca de 30 mg a cerca de 300 mg, ou cerca de 300 mg a cerca de 600 mg, ou de cerca de 450 mg a cerca de 750 mg, ou de cerca de 600 mg a cerca de 750 mg, ou de cerca de 60 mg a cerca de 150 mg, por exemplo, cerca de 90 mg ou cerca de 150 mg ou cerca de 600 mg. As doses para outros regimes de dosagem podem ser prontamente calculadas por multiplicação da dose diária pelo número de dias entre cada administração.

[00106] No caso de terapia, a dose de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6- dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila, em particular rilpivirina, a ser administrada deve ser ligeiramente mais elevada e deve ser calculada em uma base de cerca de 1 mg/dia a cerca de 150 mg/dia, ou de cerca de 2 mg/dia a cerca de 100 mg/dia, ou de cerca de 5 mg/dia a cerca de 50 mg/dia, ou de cerca de 10 mg/dia a cerca de 25 mg/dia, ou de cerca de 15 mg/dia a cerca de 25 mg/dia, ou de cerca de 20 mg/dia a cerca de 25 mg/dia, por exemplo, cerca de 15 mg/dia ou cerca de 20 mg/dia ou cerca de 25 mg/dia. As correspondentes doses semanais ou mensais podem ser calculadas como estabelecido acima. Para aplicações na prevenção, as doses podem ser mais baixas embora possa ser usada a mesma dosagem como para aplicações terapêuticas.

[00107] Em uma modalidade, a dose mensal de 4-[[4-[[4-(2- cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila, em particular rilpivirina, é 600 mg. Em uma modalidade, a concentração de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila, em particular rilpivirina, na nanossuspensão reconstituída aquosa é 200 mg/mL ou 300 mg/mL.

[00108] Descobriu-se que, uma vez administrada, os níveis no plasma sanguíneo de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila são mais ou menos estáveis, isto é, eles flutuam dentro de margens limitadas. Se descobiru que os níveis no plasma sanguíneo se aproximavam mais ou menos de um modo de estado estacionário ou se aproximavam mais ou menos de uma taxa de liberação de ordem zero durante um período de tempo prolongado. Por "estado estacionário" se significa a condição na qual a quantidade de fármaco presente no plasma sanguíneo de um sujeito permanece mais ou menos ao mesmo nível durante um período de tempo prolongado. Os níveis no plasma de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6- dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila não mostram geralmente quaisquer quedas abaixo do nível no plasma mínimo ao qual o fármaco é eficaz. O termo "permanece mais ou menos ao mesmo nível" não exclui que possam haver pequenas flutuações das concentrações no plasma dentro de uma gama aceitável, por exemplo, flutuações dentro de uma gama de cerca de +/- 30 %, ou cerca de +/20 %, ou cerca de +/- 10 %, ou cerca de +/- 10 %.

[00109] Em alguns casos, pode existir um pico de concentração no plasma inicial após a administração, após o qual os níveis no plasma alcançam um "estado estacionário", como mencionado aqui anteriormente.

[00110] As composições da invenção mostram boa tolerância local e facilidade de administração. Boa tolerância local se relaciona com irritação e inflamação mínimas no local da injeção; facilidade de administração se refere ao tamanho da agulha e duração de tempo requerida para administrar uma dose de uma formulação de fármaco particular.

[00111] Em uma modalidade, as nanopartículas nas composições da invenção compreendem principalmente 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6- dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila cristalina; e um estabilizante estérico, a quantidade combinada dos quais pode pelo menos compreender por peso cerca de 50%, ou pelo menos cerca de 80%, ou pelo menos cerca de 90%, ou pelo menos cerca de 92%, ou pelo menos cerca de 95%, ou pelo menos cerca de 98%, ou pelo menos cerca de 99%, ou pelo menos cerca de 99,5% das nanopartículas.

[00112] As composições farmacêuticas reconstituídas de acordo com a presente invenção contêm um transportador, em particular um transportador aquoso que é preferencialmente farmaceuticamente aceitável. O referido transportador aquoso compreende água estéril opcionalmente em mistura com outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis. Estes últimos compreendem quaisquer ingredientes para uso nas formulações injetáveis ou formulações de suspensão ou em formulações orais. Estes ingredientes podem ser selecionados de um ou mais de um agente de suspensão, um tampão, um agente de ajuste do pH, um conservante, um agente isotonizante, e ingredientes similares. Em uma modalidade, os referidos ingredientes são selecionados de um ou mais de um agente de suspensão, um tampão, um agente de ajuste do pH, e opcionalmente, um conservante e um agente isotonizante. Ingredientes particulares podem funcionar como dois ou mais destes agentes simultaneamente, por exemplo, se comportam como um conservante e um tampão, ou se comportam como um tampão e um agente isotonizante. Como indicado acima, os outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis podem estar também presentes na própria nanossuspensão de fármaco criodessecada. Ou os outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis podem estar presentes na própria nanossuspensão de fármaco criodessecada bem como no transportador, em particular o transportador aquoso. Preferencialmente, os outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis estão presentes na nanossuspensão de fármaco criodessecada como tal.

[00113] Agentes tamponantes e agentes de ajuste de pH adequados devem ser usados em quantidade suficiente para tornar a dispersão neutra a ligeiramente básica (até pH 8,5), preferencialmente na gama de pH de 7 a 7,5. Tampões particulares são os sais de ácidos fracos. Agentes tamponantes e de ajuste de pH que podem ser adicionados podem ser selecionados de ácido tartárico, ácido maleico, glicina, lactato de sódio/ácido láctico, ácido ascórbico, ácido cítrico, citratos de sódio/ácido cítrico, acetato de sódio/ácido acético, bicarbonato de sódio/ácido carbônico, succinato de sódio/ácido succínico, benzoato de sódio/ácido benzoico, fosfatos de sódio, tris(hidroximetil)aminometano, bicarbonato de sódio/carbonato de sódio, hidróxido de amônio, ácido benzenossulfônico, benzoato de sódio/ácido, dietanolamina, glucono delta lactona, ácido clorídrico, brometo de hidrogênio, lisina, ácido metanosulfônico, monoetanolamina, hidróxido de sódio, trometamina, glucônico, glicérico, glurático, glutâmico, etileno diamina tetraacético (EDTA), trietanolamina, incluindo suas misturas.

[00114] Conservantes compreendem antimicrobianos e antioxidantes que podem ser selecionados do grupo consistindo em ácido benzoico, álcool de benzila, hidroxianisole butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), clorbutol, um galato, um hidroxibenzoato, EDTA, fenol, clorocresol, metacresol, cloreto de benzetônio, cloreto de miristil-Y-picolínio, acetato de fenilmercúrico e timerosal. Removedores de radicais incluem BHA, BHT, Vitamina E e palmitato de ascorbila, e suas misturas. Removedores de oxigênio incluem ascorbato de sódio, sulfito de sódio, L-cisteína, acetilcisteína, metionina, tioglicerol, bissulfito de sódio e acetona, ácido isoacórbico, ciclodextrina de hidroxipropila. Agentes quelantes incluem citrato de sódio, EDTA de sódio e ácido málico. O ácido cítrico pode ser usado como antioxidante, tampão e agente isotonizante.

[00115] Um agente isotonizante ou isotonificante pode estar presente para assegurar a isotonicidade das composições farmacêuticas da presente invenção, e inclui açúcares tais como glicose, dextrose, sacarose, frutose, trealose, lactose; álcoois de açúcar poliídricos, preferencialmente álcoois de açúcar trrídricos ou superiores, tais como glicerina, eritritol, arabitol, xilitol, sorbitol e manitol. Alternativamente, podem ser usados cloreto de sódio, sulfato de sódio, ou outros sais inorgânicos apropriados para tornar as soluções isotônicas. Estes isotonificantes podem ser usados sozinhos ou em combinação. As suspensões compreendem convenientemente 0 a 10% (p/v), em particular 0 a 6% de agente isotonizante. De interesse são isotonificantes não iônicos, por exemplo, glicose ou trealose, pois os eletrólitos podem afetar a estabilidade coloidal.

[00116] Uma característica desejável para uma composição farmacêutica da invenção se relaciona com a facilidade de administração. A viscosidade das composições farmacêuticas da invenção deve ser preferencialmente suficientemente baixa para permitir a administração por injeção. Em particular, elas devem ser desenhadas tal que possam ser facilmente sorvidas para uma seringa (por exemplo, de um frasco), injetadas através de uma agulha fina (por exemplo, uma agulha 20 G 1^, 21 G 1^, 22 G 2 ou 22 G 1%) em um intervalo de tempo não muito longo. Em uma modalidade, a viscosidade das composições da invenção está abaixo de cerca de 75 mPa.s, ou abaixo de 60 mPa.s. As suspensões aquosas com tal viscosidade ou mais baixas satisfazem os critérios acima mencionados.

[00117] Idealmente, as suspensões aquosas reconstituídas de acordo com a presente invenção compreenderão tanta 4-[[4-[[4-(2- cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila quanta possa ser tolerada de modo a manter o volume injetado em um mínimo, em particular de 3 a 50% (p/v), ou de 3 a 40% (p/v), ou de 3 a 30% (p/v), ou de 3 a 20% (p/v), ou de 10 a 40% (p/v), ou de 10 a 30% (p/v), de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila. Em uma modalidade, as suspensões aquosas reconstituídas da invenção contém cerca de 10% (p/v) de 4- [[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzo- nitrila, ou cerca de 20% (p/v) de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6- dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila, ou cerca de 30% (p/v) de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila.

[00118] Em uma modalidade, as nanossuspensões aquosas reconstituídas podem compreender por peso, com base no volume total da composição: (a) de 3% a 50% (p/v), ou de 10% a 40% (p/v), ou de 10% a 30% (p/v), ou 10% (p/v), ou 20% (p/v), ou 30% (p/v) de 4-[[4-[[4- (2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila, em particular rilpivirina; (b) de 0,5% a 10 %, ou de 0,5% a 2% (p/v), ou 3% (p/v), ou 5% (p/v) de um estabilizante estérico de acordo com a presente invenção, por exemplo, um poloxâmero, por exemplo, poloxâmero 338; (c) de 0 a 20% (p/v), ou de 0 a 10% (p/v), ou 5% (p/v) de um crioprotetor ou lioprotetor, por exemplo, PVP; (d) de 0% a 10%, ou de 0% a 5%, ou de 0% a 2%, ou de 0% a 1% de um ou mais agentes tamponantes; (e) de 0% a 10 %, ou de 0% a 6% (p/v) de um agente isotonizante; (f) de 0% a 2% (p/v) de um conservante; e (g) água para injeção q.s. ad 100% (p/v).

[00119] Às suspensões pode ser adicionalmente adicionada uma quantidade de ácido ou base para levar o pH até um valor de cerca de pH 7. Ácidos ou bases adequados são quaisquer daqueles que sejam fisiologicamente aceitáveis, por exemplo, HCl, HBr, ácido sulfúrico, hidróxidos de metais alcalinos tais como NaOH.

[00120] A administração de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfe- nil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila como na presente invenção pode ser suficiente para tratar a infecção pelo HIV embora em um número de casos possa ser recomendável coadministrar outros inibidores do HIV. Estes últimos incluem preferencialmente inibidores do HIV de outras classes, em particular aqueles selecionados de NRTIs, PIs e inibidores de fusão. Em uma modalidade, o outro inibidor do HIV que é coadministrado é um inibidor PI. Inibidores do HIV que podem ser coadministrados por preferência são aqueles usados em combinações de HAART compreendendo um ITRNN. Por exemplo, podem ser coadministrados dois NRTIs adicionais ou um NRTI ou um PI. Tal coadministração pode ser por administração oral ou parenteralmente, incluindo administração parenteral para tratamento a longo prazo de infecção pelo HIV ou prevenção a longo prazo de infecção pelo HIV.

[00121] Em certos casos, o tratamento da infecção pelo HIV pode estar limitado somente à administração de uma composição de 4-[[4- [[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila de acordo com esta invenção, isto é, como monoterapia sem coadministração de inibidores do HIV adicionais. Esta opção pode ser recomendada, por exemplo, onde a carga viral seja relativamente pequena, por exemplo onde a carga viral (representada como o número de cópias de RNA viral em um volume especificado de soro) esteja abaixo de cerca de 200 cópias/mL, em particular abaixo de cerca de 100 cópias/mL, mais em particular abaixo de 50 cópias/mL, especificamente abaixo do limite de deteção do vírus. Em uma modalidade, este tipo de monoterapia é aplicado após tratamento inicial com uma combinação de fármacos contra o HIV, em particular com qualquer uma das combinações de HAART durante um certo período de tempo até a carga viral no plasma sanguíneo alcançar o nível viral baixo acima mencionado.

[00122] Em um aspecto adicional, a presente invenção se relaciona com o uso de uma composição farmacêutica reconstituída compreendendo uma quantidade efetiva em termos antivirais de 4-[[4- [[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila de acordo com a presente invenção, para a fabricação de um medicamento para terapia de manutenção de um sujeito estando infectado com HIV, em que a composição é administrada ou é para ser administrada intermitentemente em um intervalo de tempo que está na gama de uma semana a um ano, ou uma semana a dois anos.

[00123] Assim, em um aspecto adicional, a presente invenção proporciona um método para o tratamento a longo prazo de um paciente estando infectado com HIV, compreendendo o referido método (i) o tratamento do referido paciente com uma combinação de inibidores do HIV; seguido de (ii) administração intermitente de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz em termos antivirais de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila de acordo com a presente invenção, em que a composição é administrada em um intervalo de tempo de pelo menos uma semana, ou pelo menos 2 semanas ou uma vez a cada mês ou uma vez a cada 3 meses.

[00124] Como usada aqui, a palavra "substancialmente" não exclui "completamente" por exemplo, uma composição que esteja "substancialmente isenta" de Y pode estar completamente isenta de Y. Onde necessário, a palavra "substancialmente" pode estar omitida da definição da invenção. O termo "cerca de" em conexão com um valor numérico se destina a ter o seu significado usual no contexto do valor numérico. Onde necessário, a palavra "cerca de" pode estar substituída pelo valor numérico ±10%, ou ±5%, ou ±2%, ou ±1%.

[00125] Todas os documentos citados aqui são incorporados por referência na sua totalidade.

Parte experimental 1

[00126] Os seguintes exemplos se destinam a ilustrar a presente invenção e não devem ser interpretados como limitando a invenção a eles.

MATERIAIS e MÉTODOS

[00127] Dois APIs cristalinos fracamente solúveis em água: Itraconazol e Rilpivirina. Esférulas de zircónia estabilizadas por ítrio de 0,3 mm. Lutrol F108 Prill (Poloxâmero 338) e Cremóforo EL (BASF, Ludwigshafen, Alemanha). PVP K15, trealose e sacarose de grau analítico (Sigma Chemical Company, Munique, Alemanha) usados como recebidos. Água para injeção comprada da Braun (Braun- Melsungen AG, Melsungen, Alemanha) para a produção das nanossuspensões. A água desmineralizada foi filtrada através de filtros de membrana Sartobran PH2O (Sartorius stedim biotech, Alemanha) e usada para análise de difração por laser.

Material de Empacotamento Primário

[00128] Frascos 15R da Lutz GmbH (Wertheim, Alemanha) e tampas de liofilização com 20 mm West Flurotec® da West Pharmaceutical Services, Inc. (Lionville, PA, EUA) foram usados como recebidos. Todos os frascos foram colocados na prateleira usando uma bandeja sem fundo.

Produção de Nanossuspensões

[00129] Itraconazol a 100 mg/mL foi misturado com ou 50 mg/mL de Poloxâmero 338 ou 50 mg/mL de Cremóforo EL e preparado por trituração com esférulas úmida em um moinho de meio com elevado cisalhamento (Netzsch MiniCer®). Para a trituração, foram usadas esférulas de zircónia estabilizadas por ítrio com 0,3 mm. Para propósitos de comparação de dados, Rilpivirina a 100 mg/mL foi estabilizada com Poloxâmero 338 a 50 mg/mL e triturada usando o mesmo procedimento como mencionado acima. A concentração de rilpivirina foi depois adicionalmente aumentada para 200 mg/mL e estabilizada novamente com Poloxâmero 338 a 50 mg/mL. As resultantes nanossuspensões de estoque foram misturadas com PVP K15 a 50 mg/mL, trealose ou sacarose.

Análise de Difração por Laser

[00130] Um Malvern MasterSizer® foi usado para permitir uma determinação da distribuição do tamanho das partículas ao longo de uma gama na qual podem ser encontrados aglomerados uniformes. Dependendo do estabilizante estérico presente na formulação, foi usada uma solução aquosa de Poloxâmero 338 ou Cremóforo EL a 5 mg/mL como um meio uma vez que a estabilidade das partículas não foi suficiente em água pura durante uma medição. A base para o cálculo do tamanho das partículas foi a teoria de Mie com um índice refratário de produto de 1,65 e absorção do produto de 0,001. A curva de ajuste obtida alcançada pelo Software Mastersize 2000 indicou a validade do modelo ótico. Os tempos de fundo e de integração da medição foram mantidos a 60 segundos, as medições foram conduzidas em triplicado (n=3) por amostra unitária.

Procedimento de Criodessecação

[00131] 1 mL de cada formulação foi enchida em frascos 15R. Foi depois realizada liofilização em um criodessecador à escala laboratorial (VirTis Advantage Plus, SP Scientific, EUA). O congelamento foi conduzido a -40°C (temperatura de entrada da prateleira) durante 60 minutos incluindo passo de equilíbrio a +5°C e - 5°C durante 15 minutos cada. Para facilitar a cristalização do Poloxâmero 338 na formulação, foi implementado um passo de emparelhamento a -20°C (temperatura de entrada da prateleira) durante 90 minutos. As taxas de elevação da temperatura de prateleira do ponto de referência do congelamento até à definição de temperatura de temperatura da secagem primária foram de 1°C/min ao longo do estudo. O ponto de referência da temperatura de entrada da prateleira durante a secagem primária e secundária foi de 40°C. O tempo de retenção (período de infiltração) foi ou 60 minutos ou 600 minutos para permitir uma modulação no conteúdo de água nas amostras. A pressão da câmara durante a secagem primária e secundária foi controlada a 100 mTorr ao longo das experiências. Se note que os ciclos de criodessecação foram realizados em duplicado (n=2) por formulação.

[00132] As temperaturas do produto durante a criodessecação foram medidas usando termopares de cobre/constantan de tipo T com 30 gauge calibrados da Omega (Omega Engineering, Stamford, CT). Cada termopar foi introduzido através de uma tampa e posicionado no centro do fundo do frasco para obter um monitorização da temperatura representativa no produto e uma detecção do ponto final precisa da fase de sublimação do gelo.

Calorimetria Diferencial de Varredura, FDDSC

[00133] A determinação das transições térmicas em todas as misturas de formulação foi realizada usando um MettlerDSC822e (Mettler Toledo, Greifensee, Suíça). A aquisição de dados foi realizada na gama de temperaturas entre 5°C e 150°C. A taxa de aquecimento aplicada foi de 5°C/min.

Medições da Umidade Residual de Karl Fischer (KF)

[00134] A umidade residual das amostras liofilizadas foi medida usando um Coulômetro Metrohm Karl Fischer 831 KF combinado com uma unidade Metrohm Thermoprep 832. Cerca de 50 mg de produto foram pesados em um frasco de vidro personalizado e depois inseridos na unidade de forno após purga do frasco da amostra com nitrogênio seco. O produto foi aquecido até 140°C durante um período de tempo definido e a umidade foi acumulada no solvente de titulação. Dependendo do peso da amostra, o conteúdo de umidade residual foi registrado em percentagem (%).

Procedimento de Teste da Estabilidade

[00135] Diretamente após a criodessecação, os produtos (n=4) foram selados e armazenados a 25°C e a 40°C/75UR, respetivamente. Após 1, 2 e 3 meses, as amostras foram analisadas em termos de tamanho das partículas médio e distribuição do tamanho das partículas. As medições de FDDSC e Karl-Fischer foram realizadas após criodessecação bem como após 3 meses de armazenamento. Tabela 1: Valores de d50, d95 e RDI obtidos diretamente após completação da criodessecação e após 3 meses de armazenamento a 25°C e 40°C, respetivamente. Formulação: 200 mg/mL de concentração de nanopartículas de rilpivirina estabilizada com Poloxâmero 338 a 50 mg/mL sozinho ou em combinação com Polivinilpirrolidona a 50 mg/mL (PVP tipo K15), trealose a 50 mg/mL ou sacarose a 50 mg/mL. Se note que os desvios padrão calculados (n = 4) foram pequenos indicando valores de d50, d95 e RDI muito consistentes. As abreviaturas representam P338 = Poloxâmero 338, Tr = Trealose, Sa = Sacarose, PVP = PVP K15, T0 = valores de d50, d95 e RDI determinados diretamente após criodessecação, T3 = valores de d50, d95 e RDI após 3 meses de armazenamento.

[00136] Dados adicionais são mostrados nas Figuras 1 a 6. Parte experimental 2 a) Nanossuspensões de fármaco com PVP K12 ou PVPK17 ou trealose

Preparação das nanossuspensões de fármaco 1 a 5a Preparação da nanossuspensão concentrada:

[00137] 112,5 g de Poloxâmero 338 foram dissolvidos em água para injeção. 450 g de rilpivirina foram adicionados e suspensos. Foi adicionada água para injeção até ao peso final desejado (300 mg de rilpivirina e 75 mg de Poloxâmero/mL). A suspensão resultante foi triturada em um Netzsch Pharma Labstar (câmara de trituração de 526 mL) com carga de esférulas a 80% de esférulas de zircônia estabilizadas por ítrio de 300 μm. Foi realizada trituração a uma velocidade do agitador de 2000 rpm até ser alcançado o tamanho das partículas apropriado (medido em Malvern).

[00138] Após trituração:

[00139] Para a nanossuspensão de fármaco 1, foram tirados 133,3 mL (ou 144 g) da nanossuspensão concentrada e foram adicionados 50 mL de uma solução de estoque de PVP K17 a 200 mg/mL. Foi adicionada água para injeção até 200 mL (ou 212,6 g) e a mistura foi agitada até ficar homogênea.

[00140] Para a nanossuspensão de fármaco 2, foram tirados 133,3 mL (ou 144 g) da nanossuspensão concentrada e foram adicionados 25 mL de uma solução de estoque de PVP K17 a 200 mg/mL e a mistura foi agitada até ficar homogênea. Foi adicionada água para injeção até 200 mL (ou 212,6 g) e a mistura foi agitada até ficar homogênea.

[00141] Para a nanossuspensão de fármaco 3, foram tirados 133,3 mL (ou 144 g) da nanossuspensão concentrada e foram adicionados 50 mL de uma solução de estoque de PVP K12 a 200 mg/mL. Foi adicionada água para injeção até 200 mL (ou 212,6 g) e a mistura foi agitada até ficar homogênea.

[00142] Para a nanossuspensão de fármaco 4, foram tirados 133,3 mL (ou 144 g) da nanossuspensão concentrada e foram adicionados 25 mL de uma solução de estoque de PVP K12 a 200 mg/mL. Foi adicionada água para injeção até 200 mL (ou 212,6 g) e a mistura foi agitada até ficar homogênea.

[00143] Para a nanossuspensão de fármaco 5, foram tirados 133,3 mL (ou 144 g) da nanossuspensão concentrada e foram adicionados 50 mL de uma solução de estoque de trealose a 200 mg/mL. Foi adicionada água para injeção até 200 mL (ou 212,6 g) e a mistura foi agitada até ficar homogênea.

[00144] Para a nanossuspensão de fármaco 5a, foram tirados 133,3 mL (ou 144 g) da nanossuspensão concentrada e foram adicionados 25 mL de uma solução de estoque de PVP K17 a 200 mg/mL. Foram adicionados 25 mL de uma solução de estoque de trealose a 200 mg/mL. Foi adicionada água para injeção até 200 mL (ou 212,6 g) e a mistura foi agitada até ficar homogênea.

Preparação das nanossuspensões de fármaco 6 e 7 Preparação da nanossuspensão 6:

[00145] 16,65 g de Poloxâmero 338 foram dissolvidos em água para injeção. 100 g de rilpivirina foram adicionados e suspensos. Foi adicionada água para injeção até ao peso final desejado. A suspensão resultante foi triturada em um Netzsch Pharma Labstar (câmara de trituração de 137 mL) com carga de esférulas a 80% de esférulas de zircônia estabilizadas por ítrio de 300 μm. Foi realizada trituração a uma velocidade do agitador de 2000 rpm até ser alcançado o tamanho das partículas apropriado (medido em Malvern). Foram adicionados 25 g de pó de PVP K17 e agitados até ficarem dissolvidos.

Preparação da nanossuspensão 7:

[00146] 25 g de Poloxâmero 338 foram dissolvidos em água para injeção. 150 g de rilpivirina foram adicionados e suspensos. Foi adicionada água para injeção até ao peso final desejado. A suspensão resultante foi triturada em um Netzsch Pharma Labstar (câmara de trituração de 137 mL) com carga de esférulas a 80% de esférulas de zircônia estabilizadas por ítrio de 300 μm. Foi realizada trituração a uma velocidade do agitador de 2000 rpm até ser alcançado o tamanho das partículas apropriado (medido em Malvern). A 215,92 mL da referida suspensão, 10,80 g de pó de PVP K17 foram adicionados e agitados até ficarem dissolvidos.

Preparação da nanossuspensão 7a:

[00147] 25 g de Poloxâmero 338 foram dissolvidos em água para injeção. 150 g de rilpivirina foram adicionados e suspensos. Foi adicionada água para injeção até ao peso final desejado. A suspensão resultante foi triturada em um Netzsch Pharma Labstar (câmara de trituração de 137 mL) com carga de esférulas a 80% de esférulas de zircônia estabilizadas por ítrio de 300 μm. Foi realizada trituração a uma velocidade do agitador de 2000 rpm até ser alcançado o tamanho das partículas apropriado (medido em Malvern). A 206,92 mL da referida suspensão, 15,52 g de pó de PVP K17 foram adicionados e agitados até ficarem dissolvidos.

[00148] As nanossuspensões de fármaco 1 a 7a foram criodessecadas como se segue:

[00149] 3 mL de cada formulação (para a nanossuspensão de fármaco 7 e 7a foi usado um volume de enchimento de 2 mL) foram enchidos em frascos lio de 8 mL. Foi então realizada liofilização em um criodessecador à escala piloto HOF. O ciclo de criodessecação foi conduzido como se segue: carga a 20°C; congelamento durante 45 min a 5°C, 20 min a -5°C, 2h40min a -40°C, 2h10min a -20°C, 40 min a -40°C; sob vácuo (0,08 mbar), após período de 2 min a -40°C, secagem durante 110h21min a 40°C e 40 min de secagem adicional a 20°C.

[00150] Os d10, d50, d90 e d99 (μm) determinados antes da criodessecação (FD) e determinados diretamente após a criodessecação (T0) e após armazenamento de 2 semanas, 1 mês, 3 meses e 5 meses a 40oC estão registrados na Tabela 2. A reconstituição foi feita em água (até e incluindo estabilidade de 1 mês) ou água com glicose a 5% (estabilidade de 3 e 5 meses). Tabela 2

b) Rastreio das diferentes concentrações de PVPK17

Preparação das nanossuspensões 8 a 11 Preparação da nanossuspensão concentrada:

[00151] 50 g de Poloxâmero 338 foram dissolvidos em água para injeção. 300 g de rilpivirina foram adicionados e suspensos. Foi adicionada água para injeção até ao peso final desejado (300 mg de rilpivirina e 50 mg de Poloxâmero/mL). A suspensão resultante foi triturada em um Netzsch Pharma Labstar (câmara de trituração de 526 mL) com carga de esférulas a 80% de esférulas de zircônia estabilizadas por ítrio de 300 μm. Foi realizada trituração a uma velocidade do agitador de 2000 rpm até ser alcançado o tamanho das partículas apropriado (medido em Malvern).

[00152] Após trituração:

[00153] Para a nanossuspensão de fármaco 8, foram tirados 65 mL (ou 70,4 g) da nanossuspensão concentrada e foram adicionados 6,1 mL de uma solução de estoque de PVP K17 a 200 mg/mL e a mistura foi agitada até ficar homogênea. Foi adicionada água para injeção até um volume final (97,5 mL) ou peso final (103,6 g).

[00154] Para a nanossuspensão de fármaco 9, foram tirados 65 mL (ou 70,4 g) da nanossuspensão concentrada e foram adicionados 12,2 mL de uma solução de estoque de PVP K17 a 200 mg/mL e a mistura foi agitada até ficar homogênea. Foi adicionada água para injeção até um volume final (97,5 mL) ou peso final (103,6 g).

[00155] Para a nanossuspensão de fármaco 10, foram tirados 65 mL (ou 70,4 g) da nanossuspensão concentrada e foram adicionados 18,3 mL de uma solução de estoque de PVP K17 a 200 mg/mL e a mistura foi agitada até ficar homogênea. Foi adicionada água para injeção até um volume final (97,5 mL) ou peso final (103,6 g).

[00156] Para a nanossuspensão de fármaco 11, foram tirados 65 mL (ou 70,4 g) da nanossuspensão concentrada e foram adicionados 24,4 mL de uma solução de estoque de PVP K17 a 200 mg/mL e a mistura foi agitada até ficar homogênea. Foi adicionada água para injeção até um volume final (97,5 mL) ou peso final (103,6 g).

[00157] As nanossuspensões 8 a 11 foram criodessecadas como se segue:

[00158] 3 mL de cada formulação foram enchidos em frascos lio de 8 mL. Foi então realizada liofilização em um criodessecador à escala piloto HOF. O ciclo de criodessecação foi conduzido como se segue: carga a 20°C; congelamento durante 45 min a 5°C, 20 min a -5°C, 2h40min a -50°C, 2h10min a -20°C, 40 min a -50°C; sob vácuo (0,08 mbar), após período de 2 min a -50°C, secagem durante 42h21min a 40°C e 40 min de secagem adicional a 20°C.

[00159] Os d10, d50, d90 e d99 (μm) determinados antes da criodessecação (FD) e determinados diretamente após a criodessecação (T0) e após armazenamento de 1 e 3 meses a 40oC estão registrados na Tabela 3.

[00160] As nanossuspensões foram reconstituídas em água com glicose a 5% até uma concentração correspondente de 300 mg de rilpivirina/mL. Tabela 3

c) Rastreio dos diferentes agentes tonificantes

Preparação das nanossuspensões de fármaco 12 a 15 Preparação da nanossuspensão concentrada:

[00161] 50 g de Poloxâmero 338 foram dissolvidos em água para injeção. 300 g de rilpivirina foram adicionados e suspensos. Foi adicionada água para injeção até ao peso final desejado (300 mg de rilpivirina e 50 mg de Poloxâmero/mL). A suspensão resultante foi triturada em um Netzsch Pharma Labstar (câmara de trituração de 526 mL) com carga de esférulas a 80% de esférulas de zircônia estabilizadas por ítrio de 300 μm. Foi realizada trituração a uma velocidade do agitador de 2000 rpm até ser alcançado o tamanho das partículas apropriado (medido em Malvern).

[00162] Após trituração:

[00163] Para a nanossuspensão de fármaco 12, foram tirados 65 mL (ou 70,4 g) da nanossuspensão concentrada e foram adicionados 12,2 mL de uma solução de estoque de PVP K17 a 200 mg/mL e a mistura foi agitada até ficar homogênea. Foram adicionados 16,3 mL de uma solução de estoque de glicose a 200 mg/mL (220 mg/mL de glicose monoidratada) e a mistura foi agitada até ficar homogênea. Foi adicionada água para injeção até um volume final (97,5 mL) ou peso final (103,6 g).

[00164] Para a nanossuspensão de fármaco 13, foram tirados 65 mL (ou 70,4 g) da nanossuspensão concentrada e foram adicionados 12,2 mL de uma solução de estoque de PVP K17 a 200 mg/mL e a mistura foi agitada até ficar homogênea. Foram adicionados 11,2 mL de uma solução de estoque de glicose a 200 mg/mL (220 mg/mL de glicose monoidratada) e a mistura foi agitada até ficar homogênea. Foram adicionados 1,6 mL de uma solução de estoque de ácido cítrico a 300 mg/mL pH 5,5 e a mistura foi agitada até ficar homogênea. Foi adicionada solução de NaOH até pH 6. Foi adicionada água para injeção até um volume final (97,5 mL) ou peso final (103,6 g).

[00165] Para a nanossuspensão de fármaco 14, foram tirados 65 mL (ou 70,4 g) da nanossuspensão concentrada e foram adicionados 12,2 mL de uma solução de estoque de PVP K17 a 200 mg/mL e a mistura foi agitada até ficar homogênea. Foram adicionados 5,2 mL de uma solução de estoque de ácido cítrico a 300 mg/mL pH 5,5 e a mistura foi agitada até ficar homogênea. Foi adicionada solução de NaOH até pH 6. Foi adicionada água para injeção até um volume final (97,5 mL) ou peso final (103,6 g).

[00166] Para a nanossuspensão de fármaco 15, foram tirados 65 mL (ou 70,4 g) da nanossuspensão concentrada e foram adicionados 12,2 mL de uma solução de estoque de PVP K17 a 200 mg/mL e a mistura foi agitada até ficar homogênea. Foram adicionados 5,9 mL de uma solução de estoque de NaCl a 100 mg/mL e a mistura foi agitada até ficar homogênea. Foi adicionada água para injeção até um volume final (97,5 mL) ou peso final (103,6 g).

[00167] As nanossuspensões de fármaco 12 a 15 foram criodessecadas como se segue:

[00168] 3 mL de cada formulação foram enchidos em frascos lio de 8 mL. Foi então realizada liofilização em um criodessecador á escala piloto HOF. O ciclo de criodessecação foi conduzido como se segue: carga a 20°C; congelamento durante 45 min a 5°C, 20 min a -5°C, 2h40min a -50°C, 2h10min a -20°C, 40 min a -50°C; sob vácuo (0,08 mbar), após período de 2 min a -50°C, secagem durante 42h21min a 40°C e 40 min de secagem adicional a 20°C.

[00169] Os d10, d50, d90 e d99 (μm) determinados antes da criodessecação (FD) e determinados diretamente após a criodessecação (T0) e após armazenamento de 1 e 3 meses a 40oC estão registrados na Tabela 4.

[00170] As nanossuspensões foram reconstituídas em água até uma concentração correspondente de 300 mg de rilpivirina/mL. (hipertônica). Tabela 4

Claims

1. Nanossuspensão criodessecada, caracterizada pelo fato de que compreende 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila ou uma sua forma estereoisomêrica; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e um estabilizante estérico que é um sólido à temperatura ambiente, e polivinilpirrolidona.

2. Nanossuspensão criodessecada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o estabilizante estérico é um sólido cristalino à temperatura ambiente.

3. Nanossuspensão criodessecada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o estabilizante estérico é um sólido amorfo à temperatura ambiente.

4. Nanossuspensão criodessecada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o estabilizante estérico é selecionado de um polímero ou um tensoativo.

5. Nanossuspensão criodessecada de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o estabilizante estérico é um tensoativo.

6. Nanossuspensão criodessecada de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o tensoativo é um poloxâmero.

7. Nanossuspensão criodessecada de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o poloxâmero é poloxâmero 338.

8. Nanossuspensão criodessecada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que compreende a base de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]- 2-pirimidinil]amino]benzonitrila.

9. Nanossuspensão criodessecada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que compreende E-4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila.

10. Nanossuspensão aquosa, caracterizada pelo fato de que é obtida por reconstituição de uma nanossuspensão criodessecada como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, com um meio de dispersão aquoso.

11. Nanossuspensão aquosa, caracterizada pelo fato de que é obtida por reconstituição de uma nanossuspensão criodessecada como definida na reivindicação 1, com um meio de dispersão aquoso, em que a nanossuspensão reconstituída compreende em peso com base no volume total da composição: (a) de 3% a 50% (p/v), ou de 10% a 40% (p/v), ou de 10% a 30% (p/v), ou 10% (p/v), ou 20% (p/v), ou 30% (p/v) de 4-[[4-[[4-(2- cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila, em particular rilpivirina; (b) de 0,5% a 10 %, ou de 0,5% a 2% (p/v), ou 3% (p/v), ou 5% (p/v) de um estabilizante estérico de acordo com a presente invenção, por exemplo, um poloxâmero, por exemplo, poloxâmero 338; (c) de 5 a 20% (p/v), ou de 5 a 10% (p/v), ou 5% (p/v) de polivinilpirrolidona; (d) de 0% a 10%, ou de 0% a 5%, ou de 0% a 2%, ou de 0% a 1% de um ou mais agentes tamponantes; (e) de 0% a 10 %, ou de 0% a 6% (p/v) de um agente isotonizante; (f) de 0% a 2% (p/v) de conservantes; e (g) água para injeção q.s. ad 100%.

12. Nanossuspensão aquosa de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que compreende rilpivirina.

13. Processo para preparação de uma nanossuspensão, caracterizado pelo fato de que é por reconstituição da nanossuspensão criodessecada como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, com um meio de dispersão aquoso.

14. Composição farmacêutica para administração por injeção intramuscular ou subcutânea, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de 4-[[4-[[4-(2- cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila ou uma sua forma estereoisomêrica; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na forma de uma nanossuspensão reconstituída de 4-[[4-[[4- (2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila ou uma sua forma estereoisomêrica da mesma; ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; em um transportador aquoso farmaceuticamente aceitável; em que a nanossuspensão é reconstituída a partir de uma nanossuspensão criodessecada como definida na reivindicação 1.

15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que compreende rilpivirina.

16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que compreende poloxâmero 338.