CN116919898B - 米诺地尔纳晶混悬液组合物、米诺地尔纳晶混悬液及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药制剂技术领域，具体涉及一种米诺地尔纳晶混悬液组合物、米诺地尔纳晶混悬液及其制备方法和应用。所述组合物包括下列以质量百分数计的组分：米诺地尔0.5‑8%、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯1‑15%、助剂1‑10%和无机溶剂67‑97.5%。本发明还涉及由上述组合物制得的米诺地尔纳晶混悬液及其制备方法和应用。由本发明提供的米诺地尔纳晶混悬液组合物制备的米诺地尔纳晶混悬液可以解决米诺地尔原料药难溶性的问题，提高生物利用度，无刺激性，无过敏性，治疗效果显著，并且制备过程操作简单，可用于治疗雄性脱发、斑秃等各种脱发问题。
Description
技术领域
本发明涉及医药制剂技术领域，具体涉及一种米诺地尔纳晶混悬液组合物、米诺地尔纳晶混悬液及其制备方法和应用。
背景技术
在日常生活中很多人都受到脱发的困扰，有多种因素均可导致脱发，例如遗传性脱发、脂溢脱发、雄性脱发。虽然脱发不会危机生命，但通过破坏形貌，严重影响人们的身心健康。随着时代的发展，脱发越来越年轻化，对人们的社会活动和日常生活带来不便。
脱发分为正常脱发和病理性脱发。雄性脱发是一种具有遗传倾向的多基因隐性遗传疾病，占总脱发的95%。目前FDA仅批准两款药物用于雄性脱发的治疗，分别为米诺地尔和非那雄胺，其中米诺地尔可口服也可局部使用。口服米诺地尔可引起全身反应，作用在毛囊区域含量较少，对心血管等有刺激性，因此局部使用是最佳选择。米诺地尔可直接刺激毛囊上皮细胞增殖，血管形成，通过钾离子通道开放增加毛囊区域局部血流量。
外用的主要剂型集中在气雾剂、搽剂、酊剂。现有产品的浓度为2%和5%。然而常见的普通液体制剂，由于米诺地尔原料药的难溶性，目前制备技术多为直接溶解在溶剂中，通常需要添加高浓度的有机试剂进行溶解，常见的有丙二醇、乙醇等。其中丙二醇作为渗透促进剂和溶解剂，浓度常常高达30-50%，如不含丙二醇，米诺地尔的溶解度很难达到2%以上。因此多数患者在使用含有高浓度的有机试剂溶液剂后会导致局部皮肤过敏刺激，从而影响头发生长状况。与此同时丙二醇还具有粘腻性质，使用后头发会油腻有异味，导致患者的顺应性差，难以坚持使用。当溶媒为乙醇溶液时，在治疗部位停留时间较短，很快挥发，药物析出黏附在头发上，达不到治疗浓度，因此需要增加给药次数。此外，乙醇也同样具有刺激性，增加患者的不适应性。
对于气雾剂，需要耐压容器和阀门系统来维持剂型，通过抛射剂来释放雾化药物。但容器和阀门系统成本较高，且罐装过程繁琐，抛射剂具有高度挥发性，操作步骤麻烦，容易导致气雾剂失效。
纳米晶体技术是一种将难溶性药物转化为纳米级粒子的方法，其主要原理是通过物理和化学方法，使药物的粒子尺寸减小到纳米级别。纳米晶体技术可以将药物的粒子尺寸减小到纳米级别，使得药物与体液接触面积增大，形成亚微米的胶体分散体系，根据Noyes-Whitney方程，可增加溶解度速度，从而促进了药物的溶解速度，提高了药物的溶解度。药物通过减小尺寸纳米处理后，表面积增加，改变药物的物理性质，从而提高了药物的稳定性，减少了药物的分解和氧化等反应，具备载药量高，制备工艺简单等优点。纳米晶体还有增加与表面黏附性的效果，增加药物透皮吸收效果，将更多的药物递送到毛囊区域及真皮层，显著提高药物疗效。由于含有少量表面活性剂作为稳定剂，同时避免了传统助溶剂带来的皮肤刺激和致敏性，因此毒副作用很小。
随着难溶性药物的发明逐渐增加，40%的药物都存在溶解度问题。难溶性药物由于其粒子尺寸较大，往往难以溶解和吸收，降低了药物的生物利用度。
因此，亟需研发一种能够提高米诺地尔溶解性、生物利用度高、成本低、安全性高、制备操作简便的米诺地尔纳晶混悬液。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术存在的上述问题，提供一种米诺地尔纳晶混悬液组合物、米诺地尔纳晶混悬液及其制备方法和应用。
为了实现上述目的，本发明第一方面提供一种米诺地尔纳晶混悬液组合物，其中，所述组合物包括下列以质量百分数计的组分：米诺地尔0.5-8%、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯1-15%、助剂1-10%和无机溶剂67-97.5%。
本发明第二方面提供一种米诺地尔纳晶混悬液，其中，所述米诺地尔纳晶混悬液由第一方面所述的组合物制得。
本发明第三方面提供一种第二方面所述的米诺地尔纳晶混悬液的制备方法，包括以下步骤：
（1）将米诺地尔和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯进行第一混合后得到第一混合料；
（2）将所述第一混合料与助剂和无机溶剂进行第二混合后得到第二混合料；
（3）将第二混合料进行超声和离心处理；
（4）将离心处理后的第二混合料进行珠磨处理，得到米诺地尔纳晶混悬液。
本发明第四方面提供第二方面所述的米诺地尔纳晶混悬液在防脱生发产品中的应用。
通过上述技术方案，本发明所取得的有益技术效果如下：
由本发明提供的米诺地尔纳晶混悬液组合物制备的米诺地尔纳晶混悬液可以解决米诺地尔原料药难溶性的问题，提高生物利用度，无刺激性，无过敏性，治疗效果显著，并且制备过程操作简单，可用于治疗雄性脱发、斑秃等各种脱发问题。
附图说明
图1是本发明实施例1所制备的米诺地尔纳晶混悬液的粒径分布图；
图2是本发明实施例1所制备的米诺地尔纳晶混悬液的zeta电位分布图；
图3是本发明实施例1所制备的米诺地尔纳晶混悬液的普通显微镜图；
图4是米诺地尔原料药的普通显微镜图；
图5是TPGS的XRD图；
图6是米诺地尔原料药的XRD图；
图7是本发明实施例1所制备的米诺地尔纳晶混悬液的XRD图；
图8是本发明实施例1所制备的米诺地尔纳晶混悬液和市售制剂的24h渗透量的对比图；
图9是本发明实施例1所制备的米诺地尔纳晶混悬液和市售制剂的累计渗透量趋势的对比图；
图10是本发明实施例1所制备的米诺地尔纳晶混悬液和市售制剂的24h皮肤药物滞留量的对比图；
图11是各组小鼠在不同时间的毛发生长情况图。
具体实施方式
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
本发明第一方面提供一种米诺地尔纳晶混悬液组合物，其中，所述组合物包括下列以质量百分数计的组分：米诺地尔0.5-8%、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯1-15%、助剂1-10%和无机溶剂67-97.5%。
在本发明中，所述米诺地尔纳晶混悬液组合物中包括特定含量的米诺地尔、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS）、助剂和无机溶剂。制备成纳晶混悬液后，其最大的特点是极大提高米诺地尔的溶解度，增加药物的生物利用度，且不含有机试剂含量极低，避免对局部皮肤的刺激性。
所述米诺地尔的质量百分数可选择0.5%、1%、2%、3%、4%、5%，6%，7%，8%，以及上述任意两个数值组成的范围中的任意值。
所述维生素E聚乙二醇琥珀酸酯的质量百分数可选择1%、3%、5%、7%、10%、12%、15%，以及上述任意两个数值组成的范围中的任意值。
所述助剂的质量百分数可选择1%、2%、4%、6%、8%和10%，以及上述任意两个数值组成的范围中的任意值。
所述无机溶剂的质量百分数可选择67%、70%、80%、85%、90%、95%、97.5%，以及上述任意两个数值组成的范围中的任意值。
在本发明的一些实施方式中，所述维生素E聚乙二醇琥珀酸酯的重均分子量为1000-2000g/mol，优选为1513g/mol。
在本发明中，重均分子量通过凝胶色谱法测得。
在本发明的一些优选实施方式中，所述助剂还包括甘露醇和海藻糖中的至少一种。
在本发明的一些优选实施方式中，所述无机溶剂选自纯水、生理盐水和PBS中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述助剂包括海藻糖2-8%。
所述海藻糖的质量百分数可选择2%、3%、4%、5%，6%，7%，8%，以及上述任意两个数值组成的范围中的任意值。
在本发明的一些实施方式中，所述组合物包括下列以质量百分数计的组分：米诺地尔5%、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯11%、海藻糖6%和无机溶剂78%。
本发明第二方面提供一种米诺地尔纳晶混悬液，其中，所述米诺地尔纳晶混悬液由第一方面所述的组合物制得。
在本发明的一些实施方式中，所述混悬液中米诺地尔纳晶的平均粒径为314.6±24.32nm。
在本发明中，平均粒径通过马尔文粒径仪测得。
本发明第三方面提供一种第二方面所述米诺地尔纳晶混悬液的制备方法，包括以下步骤：
（1）将米诺地尔和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯进行第一混合后得到第一混合料；
（2）将所述第一混合料与助剂和无机溶剂进行第二混合后得到第二混合料；
（3）将第二混合料进行超声和离心处理；
（4）将离心处理后的第二混合料进行珠磨处理，得到米诺地尔纳晶混悬液。
在本发明中，以特定质量百分数的米诺地尔、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、助剂和无机溶剂为原料，经特定操作步骤得到的米诺地尔纳晶混悬液能够提高米诺地尔的溶解性，从而提供生物利用度，并且对皮肤无刺激性，治疗脱发效果显著。
在本发明的一些实施方式中，步骤（3）所述超声处理的条件包括：超声频率为100-300W，例如100W、150W、200W、250W、300W，以及上述任意两个数值组成的范围中的任意值，优选为200W；超声时间为5-15min，例如5min、6min、7min、8min、9min、10min，11min，12min，13min，14min，15min，以及上述任意两个数值组成的范围中的任意值，优选为10min。
在本发明的一些优选实施方式中，所述离心处理的条件包括：离心速率为5000-15000rpm，例如5000rpm、6000rpm、7000rpm、8000rpm、9000rpm、10000rpm、11000rpm、12000rpm、13000rpm、140000rpm、15000rpm，以及上述任意两个数值组成的范围中的任意值，优选为10000rpm；离心时间为1-5min，例如1min、2min、3min、4min、5min，以及上述任意两个数值组成的范围中的任意值，优选为3min。
在本发明的一些实施方式中，步骤（4）所述珠磨处理的条件包括：研磨温度为0-20℃，例如0℃、5℃、10℃、15℃、20℃，以及上述任意两个数值组成的范围中的任意值，优选为10.3℃；研磨时间为0.1-3h，例如0.1h、0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h，以及上述任意两个数值组成的范围中的任意值，优选为30min；研磨频率为1-15m/s，例如1m/s、3m/s、5m/s、8m/s、10m/s、13m/s、15m/s，以及上述任意两个数值组成的范围中的任意值，优选为4m/s；填充率为50-90%，例如50%、60%、70%、80%、90%，以及上述任意两个数值组成的范围中的任意值，优选为70%；所使用的氧化锆珠直径为0.1-1.5mm，例如0.1 mm、0.3 mm、0.5 mm、0.8 mm、1.2mm、1.5 mm，以及上述任意两个数值组成的范围中的任意值，优选为0.3mm。
本发明所述的制备方法在超声及珠磨机联合使用的条件下，制备出纳晶混悬液。使用湿法制备具有更好的研磨效率、更细的粉末颗粒度和更好的均匀性。此外，该方法还可以控制研磨过程中的温度，从而更好地保护物料的性质和质量。
本发明第四方面提供第二方面所述的米诺地尔纳晶混悬液在防脱生发产品中的应用。
在本发明中，将米诺地尔制备成纳晶形式可以作为中间剂型，也可以直接应用于口服、注射、透皮等多种给药途径。本发明将米诺地尔制备成纳晶混悬液的形式，通过局部涂抹，药物透皮吸收，增加对表面的黏附性，增加饱和速度，来改善难溶性药物的生物利用度低的问题。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
以下实施例和对比例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购途径获得的常规产品。
材料来源：
米诺地尔：购自上海麦克林生化科技股份有限公司；货号：M831481-5g；Cas号：38304-91-5；
维生素E聚乙二醇琥珀酸酯：购自上海麦克林生化科技股份有限公司；货号：V819469-5g；Cas号：9002-96-4；
D-海藻糖：购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司；货号：D110019-5g; CAS号：99-20-7。
实施例1
米诺地尔纳晶混悬液组合物包括下列以质量百分数计的组分：米诺地尔5%、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯11%、D-海藻糖6%和纯水78%。
（1）将米诺地尔和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯进行第一混合得到第一混合料；
（2）将所述第一混合料与D-海藻糖和纯水进行第二混合得到第二混合料；
（3）将第二混合料在频率200W下进行超声处理10min后再进行离心处理，离心速率为10000rpm，离心时间为3min；
（4）将离心处理后的第二混合料在10.3℃下进行珠磨处理30min，研磨频率为4m/s，填充率为70%，所使用的氧化锆珠直径为0.3mm，得到米诺地尔纳晶混悬液。
实施例2
米诺地尔纳晶混悬液组合物包括下列以质量百分数计的组分：米诺地尔5%、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯4%、D-海藻糖1%和纯水90%。
（1）将米诺地尔和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯进行第一混合得到第一混合料；
（2）将所述第一混合料与D-海藻糖和纯水进行第二混合得到第二混合料；
（3）将第二混合料在频率为100W下进行超声处理15min后再进行离心处理，离心速率为5000rpm，离心时间为5min；
（4）将离心处理后的第二混合料在0℃下进行珠磨处理6min，研磨频率为1m/s，填充率为50%，所使用的氧化锆珠直径为0.1mm，得到米诺地尔纳晶混悬液。
实施例3
米诺地尔纳晶混悬液组合物包括下列以质量百分数计的组分：米诺地尔3%、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯2%、D-海藻糖0.4%和纯水94.6%。
（1）将米诺地尔和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯进行第一混合得到第一混合料；
（2）将所述第一混合料与D-海藻糖和纯水进行第二混合得到第二混合料；
（3）将第二混合料在频率为300W下进行超声处理5min后再进行离心处理，离心速率为15000rpm，离心时间为1min；
（4）将离心处理后的第二混合料在20℃下进行珠磨处理3h，研磨频率为15m/s，填充率为90%，所使用的氧化锆珠直径为1.5mm，得到米诺地尔纳晶混悬液。
实施例4
米诺地尔纳晶混悬液组合物包括下列以质量百分数计的组分：米诺地尔2%、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯1%、D-海藻糖0.6%和纯水96.4%。
（1）将米诺地尔和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯进行第一混合得到第一混合料；
（2）将所述第一混合料与D-海藻糖和纯水进行第二混合得到第二混合料；
（3）将第二混合料在频率为150w下进行超声处理12min后再进行离心处理，离心速率为8000rpm，离心时间为2min；
（4）将离心处理后的第二混合料在10℃下进行珠磨处理1h，研磨频率为10m/s，填充率为75%，所使用的氧化锆珠直径为1.2mm，得到米诺地尔纳晶混悬液。
对比例1
按照实施例1的方法制备米诺地尔纳晶混悬液，不同的是，将维生素E聚乙二醇琥珀酸酯替换为等量的泊洛沙姆F127。
对比例2
按照实施例1的方法制备米诺地尔纳晶混悬液，不同的是，米诺地尔的质量百分数为15%，维生素E聚乙二醇琥珀酸酯的质量百分数为1%，其他组分不变。
对比例3
按照实施例1的方法制备米诺地尔纳晶混悬液，不同的是，米诺地尔的质量百分数为0.4%，维生素E聚乙二醇琥珀酸酯的质量百分数为15.6%，其他组分不变。
测试例1
将实施例1和对比例1-3制备完成的米诺地尔纳晶混悬液量取500uL，加入粒径杯中，使用马尔文粒径仪检测平均粒径。重复3次取平均值。通过动态光散射法检测，结果显示实施例1中纳晶的平均粒径为314.6±24.32nm，如图1所示，PDI为0.41±0.02，粒径分布均一，zeta电位为-19.9±1.67（图2）。
而对比例1中颗粒的平均粒径为2170nm，PDI为1。从粒径和PDI数据来看，效果较差。
对比例2中颗粒的平均粒径为2650nm，PDI为0.294。相对于实施例1，虽然PDI有所下降，但粒径依旧为微米级，较纳米级纳晶相比较差。
对比例3中颗粒的平均粒径为2024nm，PDI为0.451。通过粒径和PDI的结果分析，整体效果较差。
测试例2 形态学检测
使用普通显微镜对实施例1制备的米诺地尔纳晶混悬液中纳晶和米诺地尔原料药的形貌进行表征。图像显示所有纳晶均为圆形结构，普通显微镜下纳晶为较小圆形结构颗粒（图3），而米诺地尔原料药颗粒较大（图4）。
测试例3 结晶结构学特征
为了确定纳晶的结晶结构学特征，将实施例1制备的米诺地尔纳晶混悬液中的米诺地尔纳晶、TPGS和米诺地尔原料药使用带有Cu-Kα射线的X射线衍射（XRD）进行检验（40kV电压、40 mA电流和4°/min扫描速率在2θ范围5-50°内进行），如图5、6、7所示。
XRD衍射图中尖峰的存在表明晶体结构。TPGS是一种半结晶聚合物，由PEO的结晶结构和PPO与PEO的非晶层组成，与米诺地尔原料药相比，米诺地尔纳晶显示出类似TPGS的结构，这证实了颗粒中存在TPGS。
测试例4 渗透性验证
将新鲜的离体的猪皮固定在Franz静态垂直扩散池，角质层面朝向供给池，真皮层朝向接受池。以30%乙醇-生理盐水作为接收介质，37±0.1℃恒温水浴，350rpm恒速搅拌，待稳定后，分别涂抹市售制剂-达霏欣米诺地尔搽剂作为阳性对照组，和实施例1所制备的纳晶混悬液作为纳晶组，每组设3小组。
分别在不同的时间点（0h、2h、4h、6h和24h），从接受池中吸取1.0ml透皮接受液，补充等体积的新鲜接受液。测定各个实验组渗透量。取下皮肤剪碎后，浸泡在甲醇溶液中，充分溶解药物，检测各个实验组药物滞留量（HPLC检测）。
由于考虑到米诺地尔溶解度的问题，通过添加适量的甲醇溶液，使其更好地溶解，并在285nm处具有最大吸收。在指定的流动相和流速下，有较好的峰形且基线平稳，专属性强，可作为米诺地尔检测方法。
实验结果表明，本发明的纳晶制剂第24h的渗透效果（图8）、累计渗透量趋势（图9）和24h的皮肤药物滞留量（图10）明显高于市售制剂，说明通过本发明制备的米诺地尔纳晶混悬液较市售制剂-达霏欣米诺地尔搽剂的皮肤渗透效果好，皮肤药物滞留量明显提高，具有更好的皮肤药物贮藏能力。
测试例5 AGA模型小鼠的药效学实验
购买C57BL/6小鼠后，放置在动物房进行适应性饲养2天后，先随机选出5只小鼠作为健康对照组，剩余小鼠在实验全程腹腔注射DHT溶液(1mg/kg/d)，构建AGA小鼠实验模型。注射4天后，使用4%水合氯醛麻醉所有小鼠，选取背部皮肤，使用剃毛和脱毛膏方式去除毛发。在第六天将注射DHT溶液的小鼠随机分为3组（每组5只），分别为市售制剂-达霏欣米诺地尔搽剂组、米诺地尔纳晶组和DHT对照组。
每天一次定时将溶液涂抹在C57BL/6 AGA模型小鼠背部后，拍照记录，其中第六天记为D0。
其中，市售制剂-达霏欣米诺地尔搽剂组小鼠涂抹达霏欣米诺地尔搽剂，米诺地尔纳晶组涂抹实施例1所制备的米诺地尔纳晶混悬液，DHT对照组和健康对照组不涂抹药剂。
实验结果：
我们成功构建了AGA小鼠模型，腹腔注射DHT溶液后，与健康小鼠组对比，毛发出现了生长延缓的效果。
根据图11，在给药5天或者7天时，可明显地观察到米诺地尔纳晶组及市售制剂组效果好于DHT对照组，且通过纳晶给药进一步增加了药效。相比于市售制剂组，米诺地尔纳晶组显示出较快毛发生长周期。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。
Claims (15)
1.一种米诺地尔纳晶混悬液组合物，其特征在于，所述组合物由下列以质量百分数计的组分组成：米诺地尔2-8%、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯1-15%、助剂1-10%和无机溶剂67-97.5%；
其中，所述助剂选自甘露醇和海藻糖中的至少一种；
所述无机溶剂选自纯水、生理盐水和PBS中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述维生素E聚乙二醇琥珀酸酯的重均分子量为1000-2000g/mol。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中，所述维生素E聚乙二醇琥珀酸酯的重均分子量为1513g/mol。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述助剂为海藻糖2-8%。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物由下列以质量百分数计的组分组成：米诺地尔5%、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯11%、海藻糖6%和无机溶剂78%。
6.一种米诺地尔纳晶混悬液，其特征在于，所述米诺地尔纳晶混悬液由权利要求1所述的组合物制得。
7.根据权利要求6所述的米诺地尔纳晶混悬液，其中，所述混悬液中米诺地尔纳晶的平均粒径为314.6±24.32nm。
8.一种根据权利要求6所述的米诺地尔纳晶混悬液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将米诺地尔和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯进行第一混合后得到第一混合料；
（2）将所述第一混合料与助剂和无机溶剂进行第二混合后得到第二混合料；
（3）将第二混合料进行超声和离心处理；
（4）将离心处理后的第二混合料进行珠磨处理，得到米诺地尔纳晶混悬液。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其中，步骤（3）所述超声的条件包括：超声功率为100-300W；超声时间为5-15min。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其中，步骤（3）所述超声的条件包括：超声功率为200W；超声时间为10min。
11.根据权利要求8所述的制备方法，其中，步骤（3）所述离心处理的条件包括：离心速率为5000-15000rpm；离心时间为1-5min。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其中，步骤（3）所述离心处理的条件包括：离心速率为10000rpm；离心时间为3min。
13.根据权利要求8所述的制备方法，其中，步骤（4）所述珠磨处理的条件包括：研磨温度为0-20℃；研磨时间为0.1-3h；研磨频率为1-15m/s；填充率为50-90%；所使用的氧化锆珠直径为0.1-1.5mm。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其中，步骤（4）所述珠磨处理的条件包括：研磨温度为10.3℃；研磨时间为30min；研磨频率为4m/s；填充率为70%；所使用的氧化锆珠直径为0.3mm。
15.根据权利要求6所述的米诺地尔纳晶混悬液在制备防脱生发产品中的应用。
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
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