CN101961313B - 一种伊曲康唑纳米结晶及其制备方法和应用 - Google Patents
一种伊曲康唑纳米结晶及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101961313B CN101961313B CN2009100638191A CN200910063819A CN101961313B CN 101961313 B CN101961313 B CN 101961313B CN 2009100638191 A CN2009100638191 A CN 2009100638191A CN 200910063819 A CN200910063819 A CN 200910063819A CN 101961313 B CN101961313 B CN 101961313B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- itraconazole
- mutually
- alkali
- acid
- preparing
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明提供了一种伊曲康唑纳米结晶及其制备方法和应用。本发明将溶解有伊曲康唑的酸相滴加到碱相中，使伊曲康唑过饱和，在高分子稳定剂存在的条件下，伊曲康唑分子聚集成无定形纳米结晶颗粒，形成以伊曲康唑纳米结晶为核、高分子稳定剂为壳的稳定结构，其溶解度和溶出速率相较一般伊曲康唑纳米颗粒悬浮液均大幅提高。高分子稳定剂伸向水中的亲水片段改善了伊曲康唑纳米粒表面的疏水性，使之更容易湿润和溶出，作为壳的高分子稳定剂增了药物颗粒与胃肠道黏膜的黏附性，有利于生物利用度的提高，减少了饮食状态对生物利用度的影响。本发明方法不使用有毒溶剂，制备工艺简单，成本低，易于工业化。
Description
发明领域
本发明属于制药领域，具体涉及纳米制药技术，尤其涉及伊曲康唑纳米结晶的制备方法和应用。
发明背景
伊曲康唑(Itraconazole)为三唑类抗真菌药物，通过抑制真菌细胞色素P450依赖甾醇14α-脱甲基酶的活性、阻止真菌细胞膜重要成分麦角固醇的合成导致真菌细胞膜的通透性改变，致使其细胞膜上酶的活性和壳多糖合成受阻，从而达到抑制真菌增殖、促进真菌死亡的目的。其毒副作用少、抗菌作用强、具有广谱抗菌活性和良好的耐受性。伊曲康唑在临床上用于治疗如指甲、头发和皮肤等的真菌感染；HIV感染患者、AIDS患者、骨髓移植患者的系统性真菌感染和血液系统恶性肿瘤患者的真菌感染。
由于伊曲康唑的水溶性很差，其强疏水性影响其在胃肠道的溶出和吸收，机体对于伊曲康唑的吸收很有限，导致生物利用度低，而且饮食状态对生物利用度也有很大的影响，所以，伊曲康唑的药理活性并没有得到充分发挥。
为了提高人体对伊曲康唑的吸收，同时减少饮食状态对生物利用度的影响，研究者进行了大量的工作。目前上市的伊曲康唑制剂有将伊曲康唑制成微丸胶囊，但其具有吸收和血药浓度的不稳定性限制了它在需要持续高血药浓度的较严重系统性真菌感染中的应用，而且饮食状态对药物的吸收影响很大，同时由于有些系统性真菌感染患者的基础疾病和医疗干预的影响，更使伊曲康唑胶囊的吸收度下降。有将伊曲康唑制成口服液采用的是将亲脂性伊曲康唑用氢化丙基-β-环糊精包合的技术，虽然克服了脂类化合物溶解度低的缺点，疗效增强，但环糊精体内代谢慢，有严重的肾脏毒性，且成本高。文献报道的有将伊曲康唑制成固体分散体(见中国专利fm200610065136.6(1)；fm200480014877.0；国际专利WO99/33467，CN 1285746A；国际专利WO97/440414；国际专利WO00/76520，CN1390127A；)；制成盐酸盐(见中国专利200410016484.5)；制成自微乳(见国际专利WO2003/017986，CN 1547467A)的方法来提高改善伊曲康唑的溶出和吸收，但是效果均不理想，未见有产品研制成功上市。
也有通过制备伊曲康唑的纳米悬浮液(Nanosuspensions)来试图改善上述问题，如通过采用高压均质法、珍珠磨法等来施加能量使伊曲康唑药物颗粒粉碎并达到纳米级，纳米级药物颗粒分散在溶液中形成的胶体分散体系。体系中药物颗粒依靠表面活性剂或高分子聚合物的静电排斥效应或/和空间位阻效应稳定悬浮于溶液中，颗粒的粒径范围约在100nm～1000nm之间。上述伊曲康唑纳米悬浮液在一定程度上能够提药物的分散性、改善药物的溶解度和溶出速率，但是仍远未达到伊曲康唑的溶出吸收要求，无法通过动物和临床试验。
以上文献及专利所涉及的方法在一定程度上改善了伊曲康唑的体内吸收但仍存在很多问题，如制剂的生物利用度仍然较低且容易受摄食的影响、制备过程中使用有机溶剂如二氯甲烷、生物利用度个体差异显著、制备工艺复杂、成本高等。为了充分发挥伊曲康唑的药理活性，仍需要进一步克服现存问题。
发明内容
本发明的任务是提供一种伊曲康唑纳米结晶，
实现本发明的技术方案是：
本发明提供的这种伊曲康唑纳米结晶的制备方法，包括以下步骤：
a.用酸溶液溶解伊曲康唑制成酸相，伊曲康唑与酸的摩尔比为1∶0.1～20，优选为1∶0.5～3；
b.取碱用水配制成碱相，碱相的碱浓度为0.01～5mol/L；
c.在酸相或/和碱相中加入高分子稳定剂，并搅拌使其完全溶解，高分子稳定剂的用量按其与伊曲康唑的重量比为0.05～20∶1确定；
d.在加入了高分子稳定剂以后，将酸相和碱相相混合，即得到伊曲康唑纳米结晶悬浮液，酸相与碱相相混合的配比为使碱与酸的用量摩尔比为1∶0.2～10，优选的范围为1∶0.5～2，调节酸相与碱相混合时的用量比例，使得到的伊曲康唑纳米结晶悬浮液的pH值为2-14。
上述步骤a中制备酸相所用的酸是浓度为1-10mol/L的盐酸、浓度为1-10mol/L的乙酸、浓度为1-5mol/L的硫酸或浓度为1-10mol/L的磷酸。
上述步骤b中制备碱相所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、乙酸钠、甲酸钠或乙酸铵。碱选择的原则是能够以较少的用量即可达到中和本反应中酸的目的，使中和后体系中伊曲康唑呈现过饱和状态。
上述步骤c中所用的高分子稳定剂选自纤维素酯类衍生物、纤维素醚类衍生物和乙烯类高分子中的一种或多种，优选纤维素醚类衍生物中羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和乙烯类高分子中的聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。
上述步骤d中所述的将酸相和碱相相混合的具体方法是下述方法中的一种：
①将酸相滴加到处于搅拌状态的碱相中，搅拌速度为50r/min～8000r/min；
②将碱相滴加到处于搅拌状态的酸相中，搅拌速度为50r/min～8000r/min；
③采用逆流混合；
④高剪切混合；
⑤高射流对撞混合。
为加快伊曲康唑在酸相溶液中的溶解，可在上述步骤a配制的酸相中加入对伊曲康唑有较好溶解性的助溶剂，助溶剂加入的量按伊曲康唑与助溶剂的重量比为1∶0～50，优选1∶0～30确定，所述的助溶剂可以是乙醇、丙二醇、异丙醇、丙三醇或正丁醇，首选乙醇。
为进一步提高纳米结晶的稳定性和亲水性，可在上述酸相和/或碱相中加入表面活性剂，表面活性剂加入的量按伊曲康唑与表明活性剂的重量比为1∶0～20确定，所述的表面活性剂可以是阴离子型表面活性剂(如十二烷基硫酸钠)、阳离子型表面活性剂(如苯扎氯铵)、两性离子型表面活性剂(如卵磷脂)或非离子型表面活性剂(如poloxamer)，优选poloxamer188或十二烷基硫酸钠。
为进一步提高伊曲康唑纳米结晶体系的均匀度和降低粒径，可对得到的伊曲康唑纳米结晶悬浮液进一步实施均质化处理，均质化处理的具体方法可以采用高压均质方法、微射流化方法或超声波方法。
本发明可进一步将伊曲康唑纳米结晶悬浮液制成稳定性高的干燥形态的伊曲康唑纳米结晶，具体方法是：在制备本发明伊曲康唑纳米结晶悬浮液过程中加入保护剂，所述的保护剂选自乳糖、甘露醇、海藻糖、蔗糖、山梨醇和甘氨酸中的一种或多种，优选的是甘露醇、海藻糖或/和乳糖。
保护剂可加在酸相中，也可以加在碱相中，还可以加在制得的伊曲康唑纳米结晶悬浮液中，然后对得到的伊曲康唑纳米结晶悬浮液进行干燥，即得到稳定性高的干燥形态的伊曲康唑纳米结晶。对得到的伊曲康唑纳米结晶悬浮液进行干燥可采用喷雾干燥器、冷冻干燥机、流化床制粒/包衣机、离心制粒机或包衣锅等进行干燥。
本发明还披露了按本发明方法制备的伊曲康唑纳米结晶在制备用于治疗真菌感染药物中的应用，即以有效量的伊曲康唑纳米结晶及可药用载体和/或赋形剂制成用于治疗真菌感染的药剂，所制成的药剂可以是任何一种药剂学上所说的剂型，如片剂、分散片、泡腾片、硬胶囊、软胶囊、干混悬剂、混悬剂、颗粒剂、散剂、冲剂或丸剂，这些剂型均按常规方法制备。
上述伊曲康唑纳米结晶制剂生物利用度更高，可以用于指甲、头发和皮肤等的浅表真菌感染、系统性真菌感染；特别适用于HIV感染患者、AIDS患者、骨髓移植患者的系统性真菌感染和血液系统恶性肿瘤患者的真菌感染。
本发明的与现有技术(固体分散体、自微乳、微丸等)相比显示出如下优越性：第一，活性药物粒径小，无定形纳米结晶提高了药物颗粒表面的亲水性，溶出度提高，黏膜粘附性好，减小生理、病理状态和饮食状态对药物吸收的影响，利于药物吸收，增强药效。第二，生产过程和设备简单，避免使用复杂工艺，成本低，易于工业化。第三，使用辅料安全，毒性小，避免了使用如二氯甲烷、三氯甲烷等毒性有机溶剂可能带来的溶剂残留问题和环境污染问题。第四，可以直接作为口服混悬液使用也可作为各种其它剂型的中间体。
本发明创造性地提供了一种伊曲康唑纳米结晶药物及其制备方法，将伊曲康唑制成该种纳米结晶组合物，可显著提高溶出度和溶出数率，增加伊曲康唑的体内吸收，提高生物利用度，减少饮食状态对生物利用度的影响，从而提高伊曲康唑的药效。
本发明惊奇地发现，将溶解有伊曲康唑的酸相滴加到碱相中，由于酸碱反应使伊曲康唑过饱和，在本发明所涉及的高分子稳定剂存在的条件下，伊曲康唑分子聚集形成的无定形纳米结晶颗粒，粒径范围通常小于1000nm，同时高分子稳定剂的疏水片段与伊曲康唑纳结晶的表面相互结合，形成了以伊曲康唑纳米结晶为核、高分子稳定剂为壳的稳定结构。该形态下的伊曲康唑纳米结晶组合物其溶解度和溶出速率相较于一般伊曲康唑纳米颗粒悬浮液均大幅提高，高分子稳定剂伸向水中的亲水片段改善了伊曲康唑纳米粒表面的疏水性，使之更容易湿润和溶出，而且作为壳的高分子稳定剂增了药物颗粒与胃肠道黏膜的黏附性，有利于生物利用度的提高。利用酸碱反应在高分子稳定剂存在的条件下将伊曲康唑制成核壳结构的纳米结晶悬浮液或其成型制剂后，在提高伊曲康唑溶出度的同时能显著提高它的溶出数率，增加其在胃肠道中的吸收，提高生物利用度，而且减少饮食状态对生物利用度的影响，另外，本发明提供的制备方法不使用二氯甲烷等有毒的有机溶剂，制备工艺简单，成本低，易于工业化。
附图说明
图1是本发明制备的伊曲康唑纳米结晶透射电镜(Tecnai G2 20荷兰FEI公司)照片，结果显示伊曲康唑纳米结晶作为核，被高分子稳定剂羟丙基甲基纤维素形成的壳所包裹，图中A为高分子稳定剂形成的壳，B为伊曲康唑纳米结晶形成的核。
图2是本发明制备的伊曲康唑纳米结晶与原料对照品的X-衍射图(X’PertPRO荷兰帕纳科公司PANalytical B.V.)，结果显示伊曲康唑纳米结晶系无定形状态。
图3为本发明制备的伊曲康唑纳米结晶与原料及对比实施例的体外溶出曲线图，结果表明：采用本实施例1中方法制备得到的伊曲康唑纳米结晶悬浮液药物的体外溶出效果明显优于比较实施例(比较实施例即使用现有技术制备的伊曲康唑纳米颗粒)和伊曲康唑原料。
下面以实施例方式对本发明作进一步说明。
具体实施方式
实施例1
将100mg伊曲康唑与3ml 3mol/L的盐酸溶液及助溶剂2ml无水乙醇混合搅拌完全溶解形成酸相；
将高分子稳定剂10mg羟丙基甲基纤维素(50cp)，0.3g NaOH与10ml水混合，搅拌使各组分完全溶解形成碱相；
将酸相滴加到搅拌的条件下碱相中，搅拌速度50r/min，滴加完毕，搅匀即得到伊曲康唑纳米结晶药物混悬液。
用激光粒度仪(Nano ZS90型，英国马尔文公司)25℃时测定其有效粒径，有效粒径为309.26nm。
体外溶出：采用按《中国药典》2005版二部附录X C溶出度测定法的第二法，采用转速每分钟100转；溶出介质pH＝1.38的盐酸溶液(脱气处理)；温度(37±0.5)℃。取供试依法操作，经规定的时间取样，并立刻补充同体积等温的溶出介质。吸取溶出液经0.22μm的微孔滤膜过滤，弃去初滤液，续滤液备用。用紫外分光光度计进行检测，计算溶出百分量。结果显示45min溶出达92％，基本完全释放。
透射电镜(Tecnai G2 20荷兰FEI公司)照片见图1，结果显示伊曲康唑纳米结晶作为核，被高分子稳定剂羟丙基甲基纤维素形成的壳所包裹。
实施例2
将100mg伊曲康唑，5ml 3mol/L的盐酸溶液，混合搅拌完全溶解，再用4ml蒸馏水溶解高分子稳定剂50mg羟丙基甲基纤维素(50cp)形成的溶液与之混合形成酸相；
高分子稳定剂50mg羟丙基甲基纤维素(50cp)，0.3g NaOH与10ml水混合，搅拌使各组分完全溶解形成碱相。
将酸相滴加到搅拌条件下的碱相中，搅拌速度500r/min，即得到伊曲康唑纳米结晶药物悬浮液。
用激光粒度仪25℃时测定其有效粒径，有效粒径为287.9nm。45min体外溶出达91％。
X-衍射(X’Pert PRO荷兰帕纳科公司PANalytical B.V.)检查见图2，结果显示伊曲康唑纳米结晶系无定形状态。
实施例3
将100mg伊曲康唑，高分子稳定剂200mg聚乙烯吡咯烷酮(K30)，2ml 3mol/L的盐酸溶液，混合搅拌完全溶解形成酸相；
表面活性剂10mg poloxamer188，0.3g NaOH与10ml水混合，搅拌使各组分完全溶解形成碱相。
将酸相滴加到搅拌条件下的碱相中，搅拌速度5000r/min，即得伊曲康唑纳米结晶药物悬浮液。
用激光粒度仪25℃时测定其有效粒径，有效粒径为296.33nm。45min体外溶出达92％。
实施例4
将100mg伊曲康唑与2ml乙酸混合搅拌完全溶解，再用1ml蒸馏水溶解高分子稳定剂500mg羟丙基甲基纤维素(15cp)形成的溶液与之混合形成酸相；
将0.5g NaOH与100ml水混合，搅拌使NaOH完全溶解形成碱相。
将酸相滴加到搅拌的条件下的碱相中，搅拌速度3000r/min，即得到伊曲康唑纳米结晶药物悬浮液。
用激光粒度仪(Nano ZS90型，英国马尔文公司)25℃时测定其有效粒径，有效粒径为309.62nm。结果显示45min溶出达92％。
实施例5
将100mg伊曲康唑，高分子稳定剂50mg羟丙基甲基纤维素(6cp)，5ml 3mol/L的盐酸溶液，助溶剂1ml无水乙醇混合搅拌完全溶解形成酸相；
将高分子稳定剂950mg聚乙烯吡咯烷酮(K90)，0.5g NaOH与5ml水混合，搅拌使各组分完全溶解形成碱相。
将酸相滴加到搅拌条件下的碱相中，搅拌速度300r/min，即得到伊曲康唑纳米结晶药物悬浮液。
用激光粒度仪(Nano ZS90型，英国马尔文公司)25℃时测定其有效粒径，有效粒径为299.76nm。结果显示45min溶出达95％。
实施例6
将100mg伊曲康唑与2ml 3mol/L的硫酸溶液及助溶剂1ml无水乙醇混合搅拌完全溶解，再用3ml蒸馏水溶解高分子稳定剂100mg羟丙基甲基纤维素(100cp)形成的溶液与之混合形成酸相；
将高分子稳定剂200mg羟丙基甲基纤维素(100cp)，0.1g NaOH与2.7ml水混合，搅拌使各组分完全溶解形成碱相。
将碱相滴加到搅拌条件下的酸相中，搅拌速度50r/min，即得到伊曲康唑纳米结晶药物悬浮液。
用激光粒度仪25℃时测定其有效粒径，有效粒径为332.60nm。结果显示45min溶出达96％。
实施例7
将100mg伊曲康唑与2ml 3mol/L的盐酸溶液及助溶剂5ml无水乙醇混合搅拌完全溶解，再用1ml蒸馏水溶解表面活性剂50mg poloxamer 188形成的溶液与之混合形成酸相；
将高分子稳定剂500mg羟丙基纤维素(400cp)，3g NaOH与15ml水混合，搅拌使各组分完全溶解形成碱相。
将酸相滴加到搅拌条件下的碱相中，搅拌速度500r/min，即得到伊曲康唑纳米结晶药物悬浮液。
用激光粒度仪25℃时测定其有效粒径，有效粒径为292.10nm。结果显示45min溶出达93％。
实施例8
将100mg伊曲康唑，5ml 3mol/L的磷酸溶液，助溶剂1ml甘油，表面活性剂10mg poloxamer407混合搅拌并使各组分完全溶解形成酸相；
将高分子稳定剂300mg羟丙基甲基纤维素(400cp)，表面活性剂100mg十二烷基硫酸钠，0.5g NaOH与10ml水混合，搅拌使各组分完全溶解形成碱相。
将酸相滴加到搅拌条件下的碱相中，搅拌速度100r/min，即得到伊曲康唑纳米结晶药物悬浮液。
用激光粒度仪25℃时测定其有效粒径，有效粒径为285.10nm。结果显示45min溶出达97％。
实施例9
将100mg伊曲康唑，高分子稳定剂30mg羟丙基甲基纤维素(50cp)，0.2ml3mol/L的盐酸溶液，助溶剂1ml无水乙醇混合搅拌完全溶解形成酸相；
高分子稳定剂20mg羟丙基甲基纤维素(50cp)，表面活性剂10mgpoloxamer188，0.1g乙酸钠与10ml水混合，搅拌使各组分完全溶解形成碱相。
将酸相滴加到搅拌条件下的碱相中，搅拌速度800r/min，即得到伊曲康唑纳米结晶药物悬浮液。
用激光粒度仪25℃时测定其有效粒径，有效粒径为284.2nm。结果显示45min溶出达92％。
实施例10
将100mg伊曲康唑，1ml 3mol/L的盐酸溶液，助溶剂1ml无水乙醇混合搅拌完全溶解形成酸相；
将高分子稳定剂100mg聚乙烯吡咯烷酮(K90)，表面活性剂100mgpoloxamer407，保护剂100mg甘露醇，0.2g KOH与10ml水混合，搅拌使各组分完全溶解形成碱相。
将酸相滴加到搅拌条件下的碱相中，搅拌速度200r/min，即得到伊曲康唑纳米结晶药物悬浮液。
用激光粒度仪25℃时测定其有效粒径，有效粒径为267.3nm。结果显示45min溶出达91％。
实施例11
将实施例1的纳米结晶悬浮液倒入高压均质机，在800bar条件下均质10个循环得到伊曲康唑纳米结晶混悬液药物组合物
实施例12
取实施例1的纳米结晶悬浮液经喷雾干燥，得到固体粉末，将固体粉末压片即制得片剂。
实施例13
取实施例2的纳米结晶悬浮液100g加2g甘露醇搅拌使之溶解，经流化床包衣/制粒机干燥制粒，得到固体颗粒，将固体颗粒粉末压片制得片剂。
实施例14
取实施例2的纳米结晶悬浮液100g加8g乳糖搅拌完全溶解冷冻干燥，得到固体粉末将固体粉末装入0号胶囊即得胶囊剂
实施例15
取实施例1的纳米结晶悬浮液100g加0.5g海藻糖搅拌使之溶解，另取5g微晶纤维素空白丸心，经包衣机喷雾包衣干燥，得到固体粉末，将固体粉末压片制得片剂。
为了进一步评价本发明组合物的有效性，制备了比较实施例组合物。
比较实施例1(不含本发明涉及的高分子稳定剂)
将100mg伊曲康唑，2ml 3mol/L的盐酸溶液，2ml无水乙醇混合搅拌完全溶解，再用1ml蒸馏水溶解30mg poloxamer407形成的溶液与之混合形成酸相；
将20mg poloxamer407，0.3g NaOH与10ml水混合，搅拌使各组分完全溶解形成碱相。
在搅拌的条件下缓缓将酸相滴加到碱相中，搅拌速度100r/min，得到伊曲康唑纳米药物悬浮液。
用激光粒度仪25℃时测定其有效粒径，有效粒径为247.7nm。
比较实施例2(同样的组合物比例，未采用本发明的制备方法)
将0.75g HPMC(50cp)与150ml蒸馏水混合，搅拌使HPMC完全溶解，再加入1.5g伊曲康唑并搅拌使之分散均匀，用高压均质机在1500bar条件下均质10个循环，得到伊曲康唑纳米结晶药物悬浮液。
用激光粒度仪25℃时测定其有效粒径，有效粒径为195.1nm。
实施例16
溶出度试验
将实施例1、比较实施例1、比较实施例2制备的含有100mg伊曲康唑纳米结晶悬浮液药物组合物与100mg伊曲康唑原料药进行溶出度试验。
溶出介质中为pH＝1.38的盐酸溶液，搅拌速度为100r/min，温度37℃。分别在5，10，20，30，45，60，80，120分钟时从混合物中5ml样品(每次取完后补加等量的pH＝1.38的盐酸溶)，样品用孔径0.22μm的过滤器过滤并用紫外分光光度计进行检测，结果示于图3，结果表明：采用本实施例1中方法的制备得到的伊曲康唑纳米结晶悬浮液药物的体外溶出效果明显优于比较实施例和伊曲康唑原料。
实施例17
以斯皮仁诺胶囊为参比制剂，以实施例1制备的伊曲康唑纳米结晶悬浮液组合物为受试制剂，12只雌性SD大鼠随机分成4组，按口服15mg·kg-1的剂量分别在未禁食的状态下服用单剂量受试制剂或参比制剂，各受试大鼠分别于服药前(0h)及服药后0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、48、60h共13个时间点眼静脉丛采血约0.5ml，置于肝素抗凝管中，离心分离血浆，用高效液相色谱进行分析，各时间点的血药浓度见表1和表2，结果表明：采用本实施例1中方法的制备得到的伊曲康唑纳米结晶悬浮液药物的在未禁食大鼠单次口服给药生物利用度比较市售斯皮仁诺胶囊的效果更优。
表1 未禁食受试大鼠单次口服15mg·kg-1斯皮仁诺胶囊(对照制剂)血药浓度(ng·mL-1)
表2 未禁食受试大鼠单次口服15mg·kg-1伊曲康唑纳米悬浮液(受试制剂)血药浓度(ng·mL-1)
实施例18
以斯皮仁诺胶囊为参比制剂，以实施例1制备的伊曲康唑纳米结晶悬浮液为受试制剂，12只雌性SD大鼠随机分成4组，按口服15mg·kg-1的剂量分别在禁食的状态下服用单剂量受试制剂或参比制剂，各受试大鼠分别于服药前(0h)及服药后0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、48、60h共13个时间点眼静脉丛采血约0.5ml，置于肝素抗凝管中，离心分离血浆，用高效液相色谱进行分析，各时间点的血药浓度见表3和表4，结果表明：采用本实施例1中方法的制备得到的伊曲康唑纳米结晶悬浮液药物的在禁食大鼠单次口服给药生物利用度比较市售斯皮仁诺胶囊的效果更优。
表3 禁食受试大鼠单次口服15mg·kg-1伊曲康唑胶囊(对照制剂)血药浓度(ng·mL-1)
表4 禁食受试大鼠单次口服15mg·kg-1伊曲康唑纳米悬浮液(受试制剂)血药浓度(ng·mL-1)
Claims (23)
1.一种伊曲康唑纳米结晶的制备方法，包括以下步骤：
a.用酸溶液溶解伊曲康唑制成酸相，伊曲康唑与酸的摩尔比为1∶0.1～20；
b.取碱用水配制成碱相，碱相的碱浓度为0.01～5mol/L；
c.在酸相或/和碱相中加入高分子稳定剂，所加入的高分子稳定剂为纤维素醚类衍生物中的羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和乙烯类高分子中的聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种，并搅拌使其完全溶解，高分子稳定剂的用量按其与伊曲康唑的重量比为0.05～20∶1确定；
d.在加入了高分子稳定剂以后，将酸相和碱相相混合，即得到伊曲康唑纳米结晶悬浮液，酸相与碱相相混合的配比为使碱与酸的用量摩尔比为1∶0.5～2，调节酸相与碱相混合时的用量比例，使得到的伊曲康唑纳米结晶悬浮液的pH值为2-14。
2.根据权利要求1所述的伊曲康唑纳米结晶的制备方法，其特征在于，制备酸相中所用的酸是浓度为1-10mol/L的盐酸、浓度为1-10mol/L的乙酸、浓度为1-5mol/L的硫酸或浓度为1-10mol/L的磷酸。
3.根据权利要求1所述的伊曲康唑纳米结晶的制备方法，其特征在于，制备碱相中所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、乙酸钠、甲酸钠或乙酸铵。
4.根据权利要求1所述的伊曲康唑纳米结晶的制备方法，其特征在于，所述的将酸相和碱相相混合的具体方法是下述方法中的一种：
a.将酸相滴加到处于搅拌状态的碱相中；
b.将碱相滴加到处于搅拌状态的酸相中；
c.采用逆流混合；
d.高剪切混合；
e.高射流对撞混合。
5.根据权利要求4所述的伊曲康唑纳米结晶的制备方法，其特征在于，所述的搅拌状态的搅拌速度为50r/min～8000r/min。
6.根据权利要求1所述的伊曲康唑纳米结晶的制备方法，其特征在于，在酸相中加入助溶剂，伊曲康唑与助溶剂的重量比为1∶0～50。
7.根据权利要求6所述的伊曲康唑纳米结晶的制备方法，其特征在于，伊曲康唑与助溶剂的重量比为1∶0～30。
8.根据权利要求6所述的伊曲康唑纳米结晶的制备方法，其特征在于，所述的助溶剂是乙醇、丙二醇、异丙醇、丙三醇或正丁醇。
9.根据权利要求8所述的伊曲康唑纳米结晶的制备方法，其特征在于，所述的助溶剂是乙醇。
10.根据权利要求1所述的伊曲康唑纳米结晶的制备方法，其特征在于，在所述的酸相和/或碱相中加入表面活性剂，伊曲康唑与表明活性剂的重量比为1∶0～20。
11.根据权利要求10所述的伊曲康唑纳米结晶的制备方法，其特征在于，所述的表面活性剂为阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂、两性离子型表面活性剂或非离子型表面活性剂。
12.根据权利要求11所述的伊曲康唑纳米结晶的制备方法，其特征在于，所述的表面活性剂为阴离子型表面活性剂十二烷基硫酸钠、阳离子型表面活性剂苯扎氯铵、两性离子型表面活性剂卵磷脂或非离子型表面活性剂poloxamer。
13.根据权利要求12所述的伊曲康唑纳米结晶的制备方法，其特征在于，所述的表面活性剂为poloxamer 188或十二烷基硫酸钠。
14.根据权利要求1所述的伊曲康唑纳米结晶的制备方法，其特征在于，对得到的伊曲康唑纳米结晶悬浮液进一步实施均质化处理，均质化处理的具体方法是高压均质方法、微射流化方法或超声波方法。
15.根据权利要求1所述的伊曲康唑纳米结晶的制备方法，其特征在于，在酸相或在碱相或在得到的伊曲康唑纳米结晶悬浮液中加入保护剂，对得到的伊曲康唑纳米结晶悬浮液进行干燥，得到稳定性高的干燥形态的伊曲康唑纳米结晶。
16.根据权利要求15所述的伊曲康唑纳米结晶的制备方法，其特征在于，所述的保护剂选自乳糖、甘露醇、海藻糖、蔗糖、山梨醇和甘氨酸中的一种或多种。
17.根据权利要求16所述的伊曲康唑纳米结晶的制备方法，其特征在于，所述的保护剂选自甘露醇、海藻糖或/和乳糖。
18.根据权利要求15所述的伊曲康唑纳米结晶的制备方法，其特征在于，所述的进行干燥的具体方法是采用喷雾干燥器、冷冻干燥机、流化床制粒/包衣机、离心制粒机或包衣锅进行干燥。
19.权利要求1至18中任一项所述的伊曲康唑纳米结晶的制备方法制备的伊曲康唑纳米结晶。
20.权利要求19所述的伊曲康唑纳米结晶在制备治疗真菌感染药物中的应用。
21.一种治疗真菌感染的药物，其特征在于它是含有有效量的权利要求19所述的伊曲康唑纳米结晶及可药用载体和/或赋形剂的药剂。
22.根据权利要求17所述的治疗真菌感染的药物，其特征在于所说的药剂是任何一种药剂学上所说的剂型。
23.根据权利要求18所述的治疗真菌感染的药物，其特征在于所说的剂型是分散片、泡腾片、硬胶囊、软胶囊、混悬剂、颗粒剂、散剂或丸剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2009100638191A CN101961313B (zh) | 2009-09-04 | 2009-09-04 | 一种伊曲康唑纳米结晶及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2009100638191A CN101961313B (zh) | 2009-09-04 | 2009-09-04 | 一种伊曲康唑纳米结晶及其制备方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101961313A CN101961313A (zh) | 2011-02-02 |
| CN101961313B true CN101961313B (zh) | 2012-08-15 |
Family
ID=43514492
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2009100638191A Active CN101961313B (zh) | 2009-09-04 | 2009-09-04 | 一种伊曲康唑纳米结晶及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101961313B (zh) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104688536B (zh) * | 2015-02-03 | 2016-06-08 | 常州制药厂有限公司 | 一种伊曲康唑制剂的制备方法 |
| CN106137981B (zh) * | 2015-04-15 | 2019-10-15 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一种达比加群酯冻干纳米混悬剂及其制备方法 |
| CN105126110B (zh) * | 2015-07-29 | 2018-04-06 | 中山大学 | 伊曲康唑的固体分散体及其制备方法和应用 |
| CN106349797B (zh) * | 2016-06-12 | 2019-07-09 | 北京化工大学 | 一种用于捕获甲醛的乙烯脲复合纳米材料及制备方法 |
| CN106890337B (zh) * | 2016-12-13 | 2020-07-21 | 华中科技大学 | 蛋白仿生伊曲康唑药物体系及其制备方法 |
-
2009
- 2009-09-04 CN CN2009100638191A patent/CN101961313B/zh active Active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Michal E. Matteucci et al..Design of Potent Amorphous Drug Nanoparticles for Rapid Generation of Highly Supersaturated Media.《molecular pharmaceutics》.2007,第4卷(第5期),第782－793页. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101961313A (zh) | 2011-02-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Mohammad et al. | Drug nanocrystals: Fabrication methods and promising therapeutic applications | |
| US6623761B2 (en) | Method of making nanoparticles of substantially water insoluble materials | |
| CN101961313B (zh) | 一种伊曲康唑纳米结晶及其制备方法和应用 | |
| EP2229936B1 (en) | Nanonized testosterone formulations for improved bioavailability | |
| ES2665033T3 (es) | Liposoma que tiene una fase acuosa interna que contiene sal de sulfobutil éter ciclodextrina | |
| CN102920654B (zh) | 缬沙坦喷雾干燥纳米混悬剂及其制备方法 | |
| CA2371912A1 (en) | Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof | |
| JP2005530866A (ja) | 有機医薬とβ−シクロデキストリン誘導体との複合体、およびその調製方法 | |
| CN107320460B (zh) | 一种尼罗替尼口服纳米制剂及其制备方法 | |
| EP3278801B1 (en) | Pharmaceutical composition containing mirabegron | |
| CN110974778B (zh) | 一种高载药量的缓释微凝胶药膏及其制备方法与应用 | |
| CN104398477A (zh) | 一种松萝酸纳米混悬液及其制备方法和用途 | |
| CA2852347C (en) | Pharmaceutical nanosuspension | |
| CN102655856A (zh) | 纳米粒状奥美沙坦酯组合物、其制备方法及含有它们的药物组合物 | |
| CN103260605B (zh) | 阿齐沙坦固体分散体及其制备方法和药物组合物 | |
| CN101874775B (zh) | 盐酸瑞伐拉赞纳米混悬剂及其制备方法 | |
| CN101945670B (zh) | 用于水溶性阳离子两亲性药用活性物质给药的药物递送系统 | |
| CN101961320A (zh) | 布地奈德纳米结晶制剂及其制备方法 | |
| CN103110594A (zh) | 一种阿托伐他汀钙纳米冻干粉及其制备方法 | |
| CN101554376B (zh) | 一种高生物利用度的雷帕霉素组合物及制备方法 | |
| CN107837231A (zh) | 一种尼莫地平纳米化方法及其干混悬剂 | |
| CN110787125B (zh) | 一种阿瑞匹坦纳米制剂及其制备方法 | |
| CN116350592A (zh) | 一种司替戊醇纳米晶及其制备方法与应用 | |
| EP2201939A1 (en) | Method for producing coated spiramycin and novel formulations containing the same | |
| CN101810586B (zh) | 左旋多巴甲酯缓释微球组合物及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Free format text: FORMER OWNER: NANO PHARMACEUTICAL INDUSTRY CO., LTD., HUAZHONG SCIENCE +. TECHNOLOGY UNIV., WU Effective date: 20120321 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20120321 Address after: 430074 Hubei Province, Wuhan city Hongshan District Luoyu Road No. 1037 Applicant after: Huazhong University of Science and Technology Address before: 430074 Hubei Province, Wuhan city Hongshan District Luoyu Road No. 1037 Applicant before: Huazhong University of Science and Technology Co-applicant before: Nano Pharmaceutical Industry Co., Ltd., Huazhong Science &. Technology Univ., Wu |
|
| C53 | Correction of patent for invention or patent application | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Wan Jiangling Inventor after: Mou Dongsheng Inventor after: Zhou Xiaoshun Inventor after: Yang Xiangliang Inventor after: Chen Huabing Inventor after: Xu Huibi Inventor after: Liu Wei Inventor before: Yang Xiangliang Inventor before: Mou Dongsheng Inventor before: Zhou Xiaoshun Inventor before: Wan Jiangling Inventor before: Chen Huabing Inventor before: Xu Huibi |
|
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: YANG XIANGLIANG MOU DONGSHENG ZHOU XIAOSHUN WAN JIANGLING CHEN HUABING XU HUIBI TO: WAN JIANGLING MOU DONGSHENG ZHOU XIAOSHUN YANG XIANGLIANG CHEN HUABING XU HUIBI LIU WEI |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |